Febuxostat Mylan

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

18-05-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
febuxostat
Pieejams no:
Mylan S.A.S
ATĶ kods:
M04AA03
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
febuxostat
Ārstniecības grupa:
Antigut preparāti
Ārstniecības joma:
Hiperurikēmiju, Artrīta, Podagras, Podagra
Ārstēšanas norādes:
Febuxostat Mylan indicēts profilaksi un ārstēšanu pieaugušiem pacientiem veikta ķīmijterapija haematologic malignancies starpproduktu ar augsta riska audzēju līzes sindroms (TLS) hyperuricaemia. Febuxostat Mylan ir indicēts, lai ārstētu hronisku hyperuricaemia apstākļos, kad urate uzklāšanas jau ir noticis (tai skaitā vēsturē, vai klātbūtne, tophus un/vai podagras artrīta). Febuxostat Mylan ir norādīts pieaugušie.
Produktu pārskats:
Revision: 4
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/004374
Autorizācija datums:
2017-06-15
EMEA kods:
EMEA/H/C/004374

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

18-05-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

18-05-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

18-05-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

18-05-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

19-10-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

18-05-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

18-05-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

18-05-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

18-05-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

19-10-2017

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg febuksostata (

febuxostatum

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 236,0 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltena, abpusēji izliekta, aptuveni 16 x 7 mm liela kapsulas formas tablete, kurai vienā pusē ir

iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “FX3”.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs) ārstēšana, ja urīnskābe jau uzkrājas

organismā (tai skaitā, ja pacientam ir konstatēti urīnskābes depozīti un/vai podagra). Febuxostat Mylan

ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Febuxostat Mylan ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja urīnskābes

līmenis serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg Febuxostat Mylan

lietošanu vienu reizi dienā.

Febuxostat Mylan darbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2

nedēļām. Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs

6 mg/dl (357 µmol/l).

Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts.

Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh

C klase) nav pētīts.

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati par pacientiem ar

vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.

Pediatriskā populācija

Febuksostata drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Febuxostat Mylan jālieto perorāli, to var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt

arī 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi

Pacientiem ar nozīmīgām kardiovaskulārām slimībām (piemēram, miokarda infarktu, insultu vai

nestabilu stenokardiju) jāizvairās no ārstēšanas ar febuksostatu, ja vien nav citas atbilstošas terapijas

iespējas.

APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma

veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas

APTC

formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un ne-

letāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret

0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā).

Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes

pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu

pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto

APTC

notikumu sastopamība febuksostata un

allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika

konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska

faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts vai

sastrēguma sirds mazspēja.

Pēcreģistrācijas CARES pētījumā (detalizētu pētījuma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) MACE

Major Adverse Cardiovascular Event

) gadījumu skaits ar febuksostatu un allopurinolu ārstētiem

pacientiem bija līdzīgs (riska attiecība [RA] 1,03; 95% divpusējais atkārtotais ticamības intervāls [TI]

0,87–1,23), bet febuksostata grupā biežāk novērota kardiovaskulāra (KV) nāve (4,3% salīdzinājumā ar

3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73).

Alerģija pret zālēm / paaugstināta jutība

Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības

reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un

akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā

febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības

traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas

paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcijas pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

(DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu) pazīmes un simptomi jādara zināmi

pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja

rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo, laikus

pārtraucot zāļu lietošanu, pacientam ir labāka prognoze. Febuksostatu nedrīkst atkārtoti lietot pacienti,

kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas

anafilaktiskas reakcijas/šoks.

Akūtas podagras lēkmes (podagras saasinājumi)

Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi.

Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā un tā rezultātā tiek mobilizēta

audos izgulsnējusies urīnskābe, var attīstīties podagras saasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse,

lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja podagras saasinājums attīstās febuksostata terapijas laikā, zāļu lietošana nav jāpārtrauc. Podagras

saasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā, atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot

febuksostatu, podagras saasinājumu biežums un intensitāte samazinās.

Ksantīna uzkrāšanās

Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgo slimību un

to ārstēšanas laikā vai slimojot ar Leša-Nihana sindromu) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos

gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tā kā pieredzes

par febuksostata lietošanu nav, ārstējot šādus cilvēkus, zāles izmantot nav ieteicams.

Merkaptopurīns/azatioprīns

Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar

merkaptopurīnu/azatioprīnu, jo ksantīna oksidāzes inhibēšana, febuksostata dēļ, var paaugstināt

merkaptopurīna/azatioprīna plazmas koncentrāciju, kas var izraisīt smagu toksicitāti. Mijiedarbības

pētījumi cilvēkiem nav veikti.

Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, merkaptopurīna/azatioprīna devas ir

ieteicams samazināt. Balstoties uz preklīnisko pētījumu datu modelēšanas un simulācijas analīzi

žurkām, lietojot vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai

mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām

(skatīt 4.5. un 5.3. apakšpunktu).

Pacienti rūpīgi jānovēro, un pēc tam jāpielāgo merkaptopurīna/azatioprīna deva, pamatojoties uz

terapeitiskās atbildes novērtējumu un iespējamo toksisko iedarbību.

Orgānu transplantātu recipienti

Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu

grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Teofilīns

Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām

pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa

paaugstināšanās plazmā. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0%), tika

konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir

ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta

viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Paaugstināts TSH līmenis (> 5,5 µIU/m) tika konstatēts pacientiem, kas febuksostatu bija lietojuši

ilgstoši (5,5%) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos.

Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera

darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Palīgvielas

Febuxostat Mylan tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu

galaktozes nepanesība, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Febuxostat Mylan tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju

nesaturošas”.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Merkaptopurīns/azatioprīns

Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav

ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izsaukt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā

un izraisīt toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm (izņemot teofilīnu), kuras

tiek metabolizētas ar XO, cilvēkiem nav veikti.

Ar žurkām iegūtie modelēšanas un simulācijas dati norāda, ka, vienlaikus lietojot febuksostatu,

merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās devas (skatīt

4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citiem citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti.

Datu par febuksostata drošumu citas citotoksiskas terapijas laikā nav.

Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti

Pierādīts, ka

in vitro

febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām

vienlaikus lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg perorālu rosiglitazona devu,

nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona

farmakokinētiku, kas liecina, ka

in vivo

febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav

paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas

gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.

Teofilīns

Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO

inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas

gadījumā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienreiz dienā kopā ar vienu

400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, 80 mg

febuksostata un teofilīnu lietojot vienlaicīgi, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg

febuksostata dati nav pieejami.

Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori

Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmiem.

Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, kā, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt

febuksostata elimināciju. Veselīgiem indivīdiem, kas vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg

naproksēna 2 reizes dienā, pieauga febuksostata iedarbība uz organismu (C

28%, AUC 41% un t

26%). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar

klīniski nozīmīgu nevēlamu blakusparādību sastopamības pieaugumu.

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, nemainot ne febuksostata, ne naproksēna devu.

Glikuronizācijas inducētāji

Spēcīgi UGT enzīmu inducētāji var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti.

Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas inducētāja lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt

urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot inducētāja lietošanu, var paaugstināties febuksostata

līmenis plazmā.

Kolhicīns/indometacīns/hidrohlortiazīds/varfarīns

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otru

zāļu devu.

Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlorotiazīdu, febuksostata devu koriģēt nav nepieciešams.

Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg

vai 120 mg 1 reizi dienā) lietošana vienlaikus ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna

farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.

Desipramīns/CYP2D6 substrāti.

In vitro

konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors

.

Veseliem indivīdiem, kas lietoja

120 mg febuksostata QD (1 reizi dienā), desipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga par 22%,

tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru

in vivo

Tāpēc, febuksostatu lietojot kopā ar citiem CYP2D6 substrātiem, to devas mainīt nav nepieciešams.

Antacīdi

Vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu vai alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata

absorbciju (apmēram par 1 stundu) un par 32% samazina C

, taču būtiskas AUC izmaiņas nav

novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no tā, vai pacients lieto antacīdus.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu

nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav

atklājuši tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Iespējamais cilvēka apdraudējums nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot

grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai febuksostats izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā

viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Iespējams, ka mātes lietotās zāles var apdraudēt

zīdaini. Febuksostatu nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumos par ietekmi uz vairošanos dzīvniekiem (lietojot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no

devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Febuksostata ietekme uz

cilvēka fertilitāti nav zināma.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi.

Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamos

pasākumos līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka febuksostats neietekmēs sniegumu.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos (4072 subjekti, kuri ārstēti ar

vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir podagras uzliesmojumi,

aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska. Šīs blakusparādības

visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas smagas paaugstinātas

jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem simptomiem, un reti

novēroti pēkšņas kardiālas nāves gadījumi.

Blakusparādību saraksts tabulā

Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (no ≥ 1/1 000 līdz

< 1/100) un retas (no

1/10 000 līdz < 1/1 000) blakusparādības, kas konstatētas ar febuksostatu

ārstētiem pacientiem.

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos

pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Reti

Pancitopēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs

Acu bojājumi

Reti

Neskaidra redze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži***

Podagras uzliesmojumi

Retāk

Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa

masas palielināšanās

Reti

Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs

Reti

Nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Retāk

Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas

pārmaiņas, hipoestēzija, hiposmija

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes

Reti

Pēkšņa kardiāla nāve*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi

Retāk

Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja**, slikta dūša

Retāk

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība,

vemšana, mutes sausums, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera

izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģī un zarnu traktā

Reti

Pankreatīts, čūlas mutes dobumā

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu darbības novirzes**

Retāk

Holelitiāze

Reti

Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži;

skatīt tālāk)

Retāk

Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi,

petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi

izsitumi

Reti

Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*,

angioneirotiskā tūska*, reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un

sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*,

eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi

izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi

izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Retāk

Locītavu sāpes, artrīts, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums,

muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts

Reti

Rabdomiolīze, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Retāk

Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija

Reti

Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

Retāk

Erektilā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska

Retāk

Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī

Reti

Slāpes

Izmeklējumi

Retāk

Amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita

samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita

samazināšanās, kreatīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna

koncentrācijas pazemināšanās, urīnvielas koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu koncentrācijas paaugstināšanās

asinīs, holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Glikozes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā

tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita

samazināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs*

Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze).

Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar

kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītas neinfekciozas caurejas un aknu funkcionālo testu

rezultātu novirzes.

Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto

kontrolēto pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret

febuksostatu, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiskas

reakcijas/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar

progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem, un acu kairinājumu. Paaugstinātas

jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi

makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi,

sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena

vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā.

Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse

(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ

kods: M04AA03

Darbības mehānisms

Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns

→ ksantīns → urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO).

Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un

līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NP-

SIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki)

in vitro

ir mazāka par vienu nanomolu.

Saskaņā ar novēroto, febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās

koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas

ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi,

orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Febuksostata efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos

pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101

pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos febuksostats urīnskābes līmeni

asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX

un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā

konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā,

kura rezultāti kļuva pieejami pēc febuksostata reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais

efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu

koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem

orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

APEX pētījums

: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 28 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), febuksostats 80 mg QD

(1 reizi dienā) (n=267), febuksostats 120 mg QD (n=269), febuksostats 240 mg QD (n=134) vai

allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

≤ 1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

> 1,5 mg/dl un ≤ 2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg

febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).

APEX pētījumā gan febuksostats 80 mg QD, gan febuksostats 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258)

/100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par

6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2. tabulu un 1. attēlu).

FACT pētījums

: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols, (FACT) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 52 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīts septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: febuksostats 80 mg QD (n=256),

febuksostats C 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).

FACT pētījumā gan febuksostats 80 mg QD, gan febuksostats 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja

samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.

2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.

2. tabula

To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trīs ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes

līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Pētījums

Febuksostats

80 mg QD

Febuksostats

120 mg QD

Allopurinols

300 /

100 mg QD

1

APEX

(28 nedēļas)

48% *

(n=262)

65% *

(n=269)

(n=268)

FACT

(52 nedēļas)

(n=255)

62% *

(n=250)

(n=251)

Kombinētie

rezultāti

51% *

(n=517)

63% *

(n=519)

(n=519)

analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg

QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un

≤ 2,0 mg/dl), vai 300 mg QD (n=509).

* p < 0,001 pret allopurinolu,

p < 0.001 pret 80 mg

Febuksostats urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes līmeņa

serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās

visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie

urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.

1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos

Piebilde:

509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola QD; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā

bija > 1,5 un ≤ 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg QD (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā).

Lai novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza lielāko

ieteicamo devu.

CONFIRMS pētījums. Šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai

vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar

podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. 2269

pacienti tika randomizēti febuksostata 40 mg QD (n = 757), febuksostata 80 mg QD (n = 756) vai

allopurinola 300/200 mg QD (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65% pacientu bija viegli līdz vidēji smagi

nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti

jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse.

Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa

40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45%, 67% un

42%.

BL = sākuma līmenis, SEM = vidējās vērtības standarta kļūda

Vidējais (±SEM) urīnskābes līmenis serumā (mg/dl)

Placebo

Allopurinols

Febuksostats 80 mg

Febuksostats 120 mg

Febuksostats 240 mg

Nedēļa

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar

sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5 mg/dl un ≤ 2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg QD.

febuksostata primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD)

un 60% (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupā tas notika

0% gadījumu.

Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās

urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58% grupā, kurā

bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju, un 55% grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar

smagiem nieru funkciju traucējumiem).

CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas

iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka

pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65% pētīto pacientu)

febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg

lielām allopurinola devām.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl

Apmēram 40% pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥10 mg/dl. Šajā apakšgrupā

febuksostats primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva

sasniegt 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) un 66% (240 mg QD) pacientu, savukārt

300 mg/100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9%, bet placebo lietotāju grupā - 0%

gadījumu.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija

10 mg/dl, daļa,

kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās,

kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata QD, 80 mg febuksostata QD un 300/200 mg allopurinola QD, bija

attiecīgi 27% (66/249), 49% (125/254) un 31% (72/230).

Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums

APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36%) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(28%), 300 mg allopurinola (23%) un placebo (20%) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu

sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras

uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55% pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. - 28. nedēļā)

podagras uzliesmojumi tika novēroti 15% 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14% 300 mg

allopurinola devu un 20% placebo grupas indivīdu.

FACT pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36%) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(22%) un 300 mg allopurinola (22%) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda

uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu

uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70% indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā)

podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8% 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11% 300 mg

allopurinola devu grupas indivīdu.

To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija

skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no

20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama

podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās

bija attiecīgi 31 un 25%. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē

podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.

Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi

EXCEL pētījums (C02-021). Šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar

allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem,

kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti 1086 pacienti,

kuri saņēma 80 mg febuksostata QD (n = 649), 120 mg febuksostata QD (n = 292) vai 300/100 mg

allopurinola QD (n = 145). Aptuveni 69% pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas sasniegšanai

ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija > 6,0 mg/dl,

no pētījuma tika izslēgti.

Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91% un 93% pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar

attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).

Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras saasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4%

pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96% pacientu

saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.

46% un 38% pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata

devām QD, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu

izgulsnējumi.

FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums,

lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu

lietošanu pētījumā TMX-00-004.

Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg febuksostata QD. 62% pacientu sUA

< 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38% pacientu galīgās stabilās devas sasniegšanai bija

jāpielāgo deva.

Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis

serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80% (81 – 100%).

3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0% pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas

patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu

ar allopurinolu (4,2%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos 5,5%

pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8% pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika

novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas ilgtermiņa pētījumi

Pētījums CARES bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, vismaz līdzvērtīgas

efektivitātes pētījums, kurā salīdzināja KV iznākumus, lietojot febuksostatu un allopurinolu

podagras slimniekiem, kuriem anamnēzē bija kāda no nozīmīgām KV slimībām, tai skaitā MI,

hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ, koronāras vai cerebrālas revaskularizācijas

procedūra, insults, pārejoša išēmijas lēkme ar hospitalizāciju, perifēro asinsvadu slimība vai

cukura diabēts ar pierādītu mikrovaskulāru vai makrovaskulāru slimību. Lai panāktu sUS līmeni

zem 6 mg/dl, febuksostata deva titrēta no 40 mg līdz 80 mg (neatkarīgi no nieru darbības

rādītājiem), un allopurinola deva, palielinot par 100 mg, titrēta no 300 līdz 600 mg pacientiem

ar normāliem nieru darbības rādītājiem vai viegliem nieru darbības traucējumiem un no 200 līdz

400 mg pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Primārais mērķa kritērijs pētījumā CARES bija laiks līdz pirmajam MACE (

Major Adverse

Cardiovascular Event

) gadījumam: šajā kombinācijā ietilpst neletāls MI, neletāls insults, KV nāve un

nestabila stenokardija ar neatliekamu koronāru revaskularizāciju.

Mērķa kritērijus (primāro un sekundāros) analizēja ārstēt paredzēto pacientu (

intention-to-treat

, ITT)

populācijā, un analīzē tika iekļautas visas pētāmās personas, kuras bija randomizētas un saņēmušas

vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu.

Kopumā 56,6% pacientu priekšlaicīgi pārtrauca dalību šajā pētījumā, un 45% neieradās uz visām

pētījuma vizītēm.

Kopumā novēroja 6190 pacientus, un novērošanas ilguma mediāna bija 32 mēneši, savukārt zāļu

iedarbības ilguma mediāna bija 728 dienas pacientiem febuksostata grupā (n = 3098) un 719 dienas

allopurinola grupā (n = 3092).

Primāro MACE mērķa kritēriju ar līdzīgu biežumu konstatēja gan febuksostata, gan allopurinola

grupās (attiecīgi 10,8% un 10,4% pacientu; riska attiecība [RA] 1,03; divpusējais atkārtotais

ticamības intervāls [TI] 0,87–1,23).

Atsevišķu MACE komponentu analīzē KV nāve biežāk bija konstatējama febuksostata nekā

allopurinola grupā (4,3% salīdzinājumā ar 3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73). Citu MACE

notikumu biežums febuksostata un allopurinola grupā bija līdzīgs; t. i., neletāls MI (3,6%

salīdzinājumā ar 3,8% pacientu; RA 0,93; 95% TI 0,72–1,21), neletāls insults (2,3% salīdzinājumā ar

2,3% pacientu; RA 1,01; 95% TI 0,73–1,41) un neatliekama revaskularizācija nestabilas stenokardijas

dēļ (1,6% salīdzinājumā ar 1,8% pacientu; RA 0,86; 95% TI 0,59–1,26). Febuksostata grupā

salīdzinājumā ar allopurinola grupu lielāks bija arī jebkāda cēloņa mirstības rādītājs (7,8%

salīdzinājumā ar 6,4% pacientu; RA 1,22; 95% TI 1,01–1,47), ko galvenokārt noteica lielāks KV

nāves rādītājs šajā grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hospitalizācijas konstatētas sirds mazspējas dēļ, stacionēšanas ar išēmiju nesaistītas aritmijas dēļ,

venozas trombembolijas un hospitalizācijas pārejošu išēmijas lēkmju dēļ rādītāji febuksostata un

allopurinola grupās bija līdzīgi.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (C

) un laiks, kurā zāles

saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās

proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā

proporcionāli devai. Zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta.

Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t

) ir apmēram 5-8 stundas.

Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar

hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg QD febuksostata. Kopumā šajās analīzēs

konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus

subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras

slimnieku organismā.

Uzsūkšanās

Febuksostats tiek absorbēts strauji (t

ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84%). Pēc vienas vai vairākām

perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām C

bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,0-

5,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.

Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar

ļoti treknu maltīti, C

samazinājās attiecīgi par 49% un 38%, bet AUC - par 18% un 16%. Tomēr

testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika

konstatētas. Tāpēc febuksostatu var lietot neatkarīgi no maltītēm.

Izkliede

Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (V

/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir 29-

75 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2% febuksostata, un šī

proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar

plazmas proteīniem saistās apmēram 82-91% aktīvo metabolītu.

Biotransformācija

Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes

(UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski

aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā.

In vitro

pētījumi, izmantojot

cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1,

CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un

1A9.

Eliminācija

Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar

iezīmēta febuksostata, apmēram 49% devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3%), aktīvās

vielas acilglikuronīda (30%), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13%) un nezināmu

metabolītu veidā (3%). Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45% devas izdalījās izkārnījumos

neizmanīta febuksostata (12%), aktīvās vielas acilglikuronīda (1%), zināmo oksidatīvo metabolītu un

to konjugātu (25%) un nezināmu metabolītu veidā (7%).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši

vairākas 80 mg febuksostata devas, febuksostata C

bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru

funkciju. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5 µg

h/ml indivīdiem

ar normālu nieru funkciju līdz 13,2 µg

h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aktīvo metabolītu C

un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai

vidēji smagu nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības

traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg febuksostata devas, febuksostata un to metabolītu C

un AUC bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi

aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.

Vecums

Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas febuksostata devas, febuksostata un tā

metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.

Dzimums

Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas febuksostata devas, C

un AUC bija attiecīgi par 24%

un 12% augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot C

AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana

atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās

cilvēkiem paredzētās devas.

Ar žurkām iegūtie farmakokinētiskās modelēšanas un simulācijas dati liecina, ka, vienlaikus lietojot

febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās

devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi

Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11 reižu lielākas nekā cilvēki) un kam bija

ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un

karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju

sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma

izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.

Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.

Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku

tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.

Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika

konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta

toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas

pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu

lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktoze

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Hidroksipropilceluloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Krospovidons

Talks

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Etilceluloze

Dzelzs oksīds, dzeltenais (E172)

Triacetīns

Dzelzs oksīds, melnais (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pudelēm: pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

(PVH/oPA/Al)/Al (ar mitruma absorbētāju) blisteri ar 14, 28, 84 tabletēm, kalendāra blisteri ar 28,

84 tabletēm un perforēti dozējamu vienību blisteri ar 28 × 1 tableti.

(PVH/oPA/Al)/Al blisteri ar 14, 28, 42 tabletēm, kalendāra blisteri ar 28 tabletēm un perforēti

dozējamu vienību blisteri ar 28 × 1 tableti un vairāku kastīšu iepakojums ar 84 (2 kastītes pa 42)

tabletēm.

ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna (PP) vāciņu, mitruma absorbētāju un 28 vai 84 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/001

EU/1/17/1194/002

EU/1/17/1194/003

EU/1/17/1194/004

EU/1/17/1194/005

EU/1/17/1194/006

EU/1/17/1194/007

EU/1/17/1194/008

EU/1/17/1194/017

EU/1/17/1194/018

EU/1/17/1194/019

EU/1/17/1194/020

EU/1/17/1194/021

EU/1/17/1194/022

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 15. jūnijs

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 120 mg febuksostata (

febuxostatum

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 354,0 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltena, abpusēji izliekta, aptuveni 18 x8 mm liela kapsulas formas tablete, kurai vienā pusē ir

iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “FX4”.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Febuxostat Mylan paredzēts hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs)

ārstēšanai, ja urīnskābe jau uzkrājas organismā (tai skaitā, ja pacientam ir konstatēti urīnskābes

depozīti un/vai podagra).

Febuxostat Mylan paredzēts hiperurikēmijas profilaksei un ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem

veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku)

ķīmijterapiju.

Febuxostat Mylan ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Podagras gadījumā

Febuxostat Mylan ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja urīnskābes

līmenis serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg Febuxostat Mylan

lietošanu vienu reizi dienā.

Febuxostat Mylan darbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2

nedēļām. Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs

6 mg/dl (357 µmol/l).

Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tumora līzes sindroma gadījumā

Febuxostat Mylan ieteicamā deva ir 120 mg vienu reizi dienā neatkarīgi no ēšanas.

Febuxostat Mylan jāsāk lietot divas dienas pirms citotoksiskās terapijas sākšanas un jāturpina vismaz

7 dienas; ārstēšanu var pagarināt līdz 9 dienām saskaņā ar klīniski novērtēto ķīmijterapijas ilgumu.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts.

Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh

C klase) nav pētīts.

Podagras gadījumā pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati

par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.

Tumora līzes sindroma gadījumā no dalības 3. fāzes klīniskajā pamatpētījumā (FLORENCE) tika

izslēgtas tikai pētāmās personas ar smagu aknu mazspēju. Aknu darbības pārmaiņu dēļ pētījumā

iekļautajiem pacientiem deva nebija jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Febuksostata drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Febuxostat Mylan jālieto perorāli, to var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt

arī 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi

Hroniskas hiperurikēmijas ārstēšana

Pacientiem ar nozīmīgām kardiovaskulārām slimībām (piemēram, miokarda infarktu, insultu vai

nestabilu stenokardiju) jāizvairās no ārstēšanas ar febuksostatu, ja vien nav citas atbilstošas terapijas

iespējas.

APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma

veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas

APTC

formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un ne-

letāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret

0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā).

Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes

pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu

pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto

APTC

notikumu sastopamība febuksostata un

allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika

konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska

faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts vai

sastrēguma sirds mazspēja.

Pēcreģistrācijas CARES pētījumā (detalizētu pētījuma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) MACE

Major Adverse Cardiovascular Event

) gadījumu skaits ar febuksostatu un allopurinolu ārstētiem

pacientiem bija līdzīgs (riska attiecība [RA] 1,03; 95% divpusējais atkārtotais ticamības intervāls [TI]

0,87–1,23), bet febuksostata grupā biežāk novērota kardiovaskulāra (KV) nāve (4,3% salīdzinājumā ar

3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73).

Hiperurikēmijas profilakse un ārstēšana pacientiem ar TLS risku

Pacientiem, kam veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma risku)

ķīmijterapiju un kas tiek ārstēti ar febuksostatu, atbilstoši klīniskai nepieciešamībai jāveic

sirdsdarbības uzraudzība.

Alerģija pret zālēm / paaugstināta jutība

Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības

reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un

akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā

febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības

traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas

paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

(DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu) pazīmes un simptomi jādara zināmi

pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja

rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo, laikus

pārtraucot zāļu lietošanu, pacientam ir labāka prognoze. Febuksostatu nedrīkst atkārtoti lietot pacienti,

kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas

anafilaktiskas reakcijas/šoks.

Akūtas podagras lēkmes (podagras saasinājumi)

Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi.

Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā un tā rezultātā tiek mobilizēta

audos izgulsnējusies urīnskābe, var attīstīties podagras saasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse,

lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja podagras saasinājums attīstās febuksostata terapijas laikā, preparāta lietošana nav jāpārtrauc.

Podagras saasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā, atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot

febuksostatu, podagras saasinājumu biežums un intensitāte samazinās.

Ksantīna uzkrāšanās

Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgo slimību un

to ārstēšanas laikā vai slimojot ar Leša-Nihana sindromu) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos

gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tas netika

novērots febuksostata klīniskajā pamatpētījumā, ārstējot tumora līzes sindromu. Tā kā pieredzes par

febuksostata lietošanu nav, ārstējot pacientus ar Leša-Nihana sindromu, zāles izmantot nav ieteicams.

Merkaptopurīns/azatioprīns

Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar

merkaptopurīnu/azatioprīnu, jo ksantīna oksidāzes inhibēšana, febuksostata dēļ, var paaugstināt

merkaptopurīna/azatioprīna plazmas koncentrāciju, kas var izraisīt smagu toksicitāti. Mijiedarbības

pētījumi cilvēkiem nav veikti.

Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, merkaptopurīna/azatioprīna devas

ieteicams samazināt. Balstoties uz preklīnisko pētījumu datu modelēšanas un simulācijas analīzi

žurkām, lietojot vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai

mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām

(skatīt 4.5. un 5.3. apakšpunktu).

Pacienti rūpīgi jānovēro, un pēc tam jāpielāgo merkaptopurīna /azatioprīna deva, pamatojoties uz

terapeitiskās atbildes novērtējumu un iespējamo toksisko iedarbību.

Orgānu transplantātu recipienti

Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu

grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Teofilīns

Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām

pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa

paaugstināšanās plazmā.

Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0%), tika

konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir

ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta

viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Paaugstināts TSH līmenis (> 5.5 µIU/m) tika konstatēts pacientiem, kas febuksostatu bija lietojuši

ilgstoši (5,5%) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos.

Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera

darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Palīgvielas

Febuxostat Mylan tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu

galaktozes nepanesība, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Febuxostat Mylan tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju

nesaturošas”.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Merkaptopurīns/azatioprīns

Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav

ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izsaukt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā

un izraisīt toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm (izņemot teofilīnu), kuras

tiek metabolizētas ar XO cilvēkiem, nav veikti.

Klīniskie pētījumi ar žurkām veikto datu modelēšanu un simulācijas analīzi, liecina, ka, lietojot

vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no

iepriekš izrakstītās devas (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citiem citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti.

Tumora līzes sindroma pamatpētījumā pacienti, kuriem tika veikta dažādu shēmu ķīmijterapija, arī ar

monoklonālām antivielām, saņēma 120 mg febuksostata dienā. Taču zāļu-zāļu un zāļu-slimības

mijiedarbība šajā pētījumā netika pārbaudīta. Tāpēc nevar izslēgt iespējamu mijiedarbību ar jebkuru

vienlaikus lietotu citotoksisku līdzekli.

Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti

Pierādīts, ka

in vitro

febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām

vienlaikus lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg perorālu rosiglitazona devu,

nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona

farmakokinētiku, kas liecina, ka

in vivo

febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav

paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas

gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.

Teofilīns

Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO

inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas

gadījumā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienreiz dienā kopā ar vienu

400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, 80 mg

febuksostata un teofilīnu lietojot vienlaicīgi, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg

febuksostata dati nav pieejami.

Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori

Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmiem.

Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, kā, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt

febuksostata elimināciju. Veselīgiem indivīdiem, kas vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg

naproksēna 2 reizes dienā, pieauga febuksostata iedarbība uz organismu (C

28%, AUC 41% un t

26%). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar

klīniski nozīmīgu nevēlamu blakusparādību sastopamības pieaugumu.

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, nemainot ne febuksostata, ne naproksēna devu.

Glikuronizācijas inducētāji

Spēcīgi UGT enzīmu inducētāji var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti.

Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas inducētāja lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt

urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot inducētāja lietošanu, var paaugstināties febuksostata

līmenis plazmā.

Kolhicīns/indometacīns/hidrohlorotiazīds/varfarīns

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otru

zāļu devu.

Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlorotiazīdu, febuksostata devu koriģēt nav nepieciešams.

Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg

vai 120 mg 1 reizi dienā) lietošana vienlaikus ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna

farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.

Desipramīns/CYP2D6 substrāti

In vitro

konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors

.

Veseliem indivīdiem, kas lietoja

120 mg febuksostata QD (1 reizi dienā), desipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga par 22%,

tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru

in vivo

. Tāpēc, febuksostatu

lietojot kopā ar citiem CYP2D6 substrātiem, to devas mainīt nav nepieciešams.

Antacīdi

Vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu vai alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata

absorbciju (apmēram par 1 stundu) un par 32% samazina C

, taču būtiskas AUC izmaiņas nav

novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no tā, vai pacients lieto antacīdus.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu

nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav

atklājuši tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Iespējamais cilvēka apdraudējums nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot

grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai febuksostats izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā

viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Iespējams, ka mātes lietotās zāles var apdraudēt

zīdaini. Febuksostatu nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumos par ietekmi uz vairošanos dzīvniekiem (lietotjot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no

devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Febuksostata ietekme uz

cilvēka fertilitāti nav zināma.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi.

Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamos

pasākumos līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka febuksostats neietekmēs sniegumu.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar podagru klīniskajos pētījumos (4072

subjekti, kuri ārstēti ar vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir

podagras uzliesmojumi, aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska.

Šīs blakusparādības visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas

smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem

simptomiem, un reti novēroti pēkšņas kardiālas nāves gadījumi.

Blakusparādību saraksts tabulā

Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (no ≥ 1/1000 līdz

< 1/100) un retas (no

1/10 000 līdz < 1/1 000) blakusparādības, kas konstatētas ar febuksostatu

ārstētiem pacientiem.

Sastopamības biežums norādīts, ņemot vērā pētījumu rezultātus un pēcreģistrācijas lietošanas pieredzi

pacientiem ar podagru.

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos

pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē pacientiem ar podagru

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Reti

Pancitopēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs

Acu bojājumi

Reti

Neskaidra redze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži***

Podagras uzliesmojumi

Retāk

Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa

masas palielināšanās

Reti

Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs

Reti

Nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Retāk

Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas

izmaiņas, hipoestēzija, hiposmija

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes, kreisās

kājiņas zaru blokāde (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu),

sinusa tahikardija (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu)

Reti

Pēkšņa kardiāla nāve*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi, hemorāģija (skatīt sadaļā

par tumora līzes sindromu)

Elpošanas sistēmas traucējumi

Retāk

Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja**, slikta dūša

Retāk

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība,

vemšana, mutes sausums, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera

izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģī un zarnu traktā

Reti

Pankreatīts, čūlas mutes dobumā

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu darbības novirzes**

Retāk

Holelitiāze

Reti

Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži;

skatīt tālāk)

Retāk

Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi,

petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi

izsitumi

Reti

Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*,

angioneirotiskā tūska*, reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un

sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*,

eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi

izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi

izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Retāk

Locītavu sāpes, artrīts, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums,

muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts

Reti

Rabdomiolīze, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Retāk

Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija

Reti

Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

Retāk

Erektilā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska

Retāk

Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī

Reti

Slāpes

Izmeklējumi

Retāk

Amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita

samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita

samazināšanās, kreatīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna

koncentrācijas pazemināšanās, urīnvielas koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu koncentrācijas paaugstināšanās

asinīs, holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Glikozes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā

tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita

samazināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs*

Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze).

Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar

kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītas neinfekciozas caurejas un aknu funkcionālo testu

rezultātu novirzes.

Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto kontrolēto

pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret

febuksostatu, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiskas

reakcijas/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar

progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem, un acu kairinājumu. Paaugstinātas

jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi

makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi,

sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena

vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā.

Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse

(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Tumora līzes sindroms

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Randomizētā, dubultmaskētā, 3. fāzes pamatpētījumā FLORENCE (FLO-01), kur tika salīdzināts

febuksostats un allopurinols (346 pacienti, kuriem tika veikta ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju

vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku) ķīmijterapija), kopumā tikai 22 (6,4%) pacientiem bija

blakusparādības, proti, 11 (6,4%) pacientiem katrā ārstēšanas grupā. Vairums blakusparādību bija

vieglas vai vidēji smagas.

FLORENCE pētījumā kopumā netika konstatēti īpaši ar drošumu saistīti apsvērumi papildus jau

iepriekš ar febuksostatu pieredzētajiem, ārstējot podagru, izņemot trīs blakusparādības, kas minētas 1.

tabulā iepriekš.

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: kreisās kājiņas zaru blokāde, sinusa tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: hemorāģija

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ

kods: M04AA03

Darbības mehānisms

Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns

→ ksantīns → urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO).

Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un

līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NP-

SIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki)

in vitro

ir mazāka par vienu nanomolu.

Saskaņā ar novēroto, febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās

koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas

ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi,

orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Podagra

Febuksostats efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos

pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101

pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos febuksostats urīnskābes līmeni

asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX

un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā

konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā,

kura rezultāti kļuva pieejami pēc febuksostata reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais

efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu

koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem

orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

APEX pētījums

: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 28 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), febuksostats 80 mg QD

(1 reizi dienā) (n=267), febuksostats 120 mg QD (n=269), febuksostats 240 mg QD (n=134) vai

allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

> 1,5 mg/dl un

2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg

febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).

APEX pētījumā gan febuksostats 80 mg QD, gan febuksostats 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258)

/100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par

6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2.tabulu un 1. attēlu).

FACT pētījums

: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols, (FACT) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 52 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīts septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: febuksostats 80 mg QD (n=256),

febuksostats 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).

FACT pētījumā gan febuksostats 80 mg QD, gan febuksostats 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja

samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.

2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.

2. tabula

To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trīs ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes

līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Pētījums

Febuksostats

80 mg QD

Febuksostats

120 mg QD

Allopurinols

300 /

100 mg QD

1

APEX

(28 nedēļas)

48% *

(n=262)

65% *

(n=269)

(n=268)

FACT

(52 nedēļas)

53% *

(n=255)

62% *

(n=250)

(n=251)

Kombinētie

rezultāti

51% *

(n=517)

63% *

(n=519)

(n=519)

analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg

QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un ≤ 2,0

mg/dl), vai 300 mg QD (n=509).

* p < 0,001 pret allopurinolu,

p < 0.001 pret 80 mg.

Febuksostats urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes līmeņa

serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās

visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie

urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.

1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos

Piebilde:

509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola QD; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā

bija > 1,5 un ≤ 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg QD (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā). Lai

novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza

lielāko ieteicamo devu.

CONFIRMS pētījums. Šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai

vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar

podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. 2269

pacienti tika randomizēti febuksostata 40 mg QD (n = 757), febuksostata 80 mg QD (n = 756) vai

allopurinola 300/200 mg QD (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65% pacientu bija viegli līdz vidēji smagi

nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti

jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse.

BL = sākuma līmenis, SEM = vidējās vērtības standarta kļūda

Vidējais (±SEM) urīnskābes līmenis serumā (mg/dl)

Placebo

Allopurinols

Febuksostats 80 mg

Febuksostats 120 mg

Febuksostats 240 mg

Nedēļa

Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa

40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45%, 67% un

42%.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar

sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5 mg/dl un ≤ 2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg QD.

Febuksostats primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD)

un 60% (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupā tas notika

0% gadījumu.

Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās

urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58% grupā, kurā

bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju, un 55% grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar

smagiem nieru funkciju traucējumiem).

CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas

iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka

pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65% pētīto pacientu)

febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg

lielām allopurinola devām.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl

Apmēram 40% pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥ 10 mg/dl. Šajā apakšgrupā

febuksostats primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva

sasniegt 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) un 66% (240 mg QD) pacientu, savukārt

300 mg/100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9%, bet placebo lietotāju grupā - 0%

gadījumu.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija

10 mg/dl, daļa,

kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās,

kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata QD, 80 mg febuksostata QD un 300/200 mg allopurinola QD, bija

attiecīgi 27% (66/249), 49% (125/254) un 31% (72/230).

Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums

APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36%) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(28%), 300 mg allopurinola (23%) un placebo (20%) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu

sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras

uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55% pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. līdz

28. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 15% 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14%

300 mg allopurinola devu un 20% placebo grupas indivīdu.

FACT pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36%) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(22%) un 300 mg allopurinola (22%) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda

uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu

uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70% indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā)

podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8% 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11% 300 mg

allopurinola devu grupas indivīdu.

To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija

skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no

20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama

podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās

bija attiecīgi 31 un 25%. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē

podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.

Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi

EXCEL pētījums (C02-021). Šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar

allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem,

kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti

1 086 pacienti, kuri saņēma 80 mg febuksostata QD (n = 649), 120 mg febuksostata QD (n = 292) vai

300/100 mg allopurinola QD (n = 145). Aptuveni 69% pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas

sasniegšanai ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija

> 6,0 mg/dl, no pētījuma tika izslēgti.

Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91% un 93% pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar

attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).

Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras saasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4%

pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96% pacientu

saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.

46% un 38% pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata

devām QD, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu

izgulsnējumi.

FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums,

lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu

lietošanu pētījumā TMX-00-004. Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg

febuksostata QD. 62% pacientu sUA < 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38% pacientu

galīgās stabilās devas sasniegšanai bija jāpielāgo deva.

Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis

serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80% (81 – 100%).

3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0% pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas

patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu

ar allopurinolu (4,2%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos 5,5%

pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8% pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika

novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas ilgtermiņa pētījumi

Pētījums CARES bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, vismaz līdzvērtīgas

efektivitātes pētījums, kurā salīdzināja KV iznākumus, lietojot febuksostatu un allopurinolu

podagras slimniekiem, kuriem anamnēzē bija kāda no nozīmīgām KV slimībām, tai skaitā MI,

hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ, koronāras vai cerebrālas revaskularizācijas

procedūra, insults, pārejoša išēmijas lēkme ar hospitalizāciju, perifēro asinsvadu slimība vai

cukura diabēts ar pierādītu mikrovaskulāru vai makrovaskulāru slimību. Lai panāktu sUS līmeni

zem 6 mg/dl, febuksostata deva titrēta no 40 mg līdz 80 mg (neatkarīgi no nieru darbības

rādītājiem), un allopurinola deva, palielinot par 100 mg, titrēta no 300 līdz 600 mg pacientiem

ar normāliem nieru darbības rādītājiem vai viegliem nieru darbības traucējumiem un no 200 līdz

400 mg pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Primārais mērķa kritērijs pētījumā CARES bija laiks līdz pirmajam MACE (

Major Adverse

Cardiovascular Event

) gadījumam: šajā kombinācijā ietilpst neletāls MI, neletāls insults, KV nāve un

nestabila stenokardija ar neatliekamu koronāru revaskularizāciju.

Mērķa kritērijus (primāro un sekundāros) analizēja ārstēt paredzēto pacientu (

intention-to-treat

, ITT)

populācijā, un analīzē tika iekļautas visas pētāmās personas, kuras bija randomizētas un saņēmušas

vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu.

Kopumā 56,6% pacientu priekšlaicīgi pārtrauca dalību šajā pētījumā, un 45% neieradās uz visām

pētījuma vizītēm.

Kopumā novēroja 6190 pacientus, un novērošanas ilguma mediāna bija 32 mēneši, savukārt zāļu

iedarbības ilguma mediāna bija 728 dienas pacientiem febuksostata grupā (n = 3098) un 719 dienas

allopurinola grupā (n = 3092).

Primāro MACE mērķa kritēriju ar līdzīgu biežumu konstatēja gan febuksostata, gan allopurinola

grupās (attiecīgi 10,8% un 10,4% pacientu; riska attiecība [RA] 1,03; divpusējais atkārtotais

ticamības intervāls [TI] 0,87–1,23).

Atsevišķu MACE komponentu analīzē KV nāve biežāk bija konstatējama febuksostata nekā

allopurinola grupā (4,3% salīdzinājumā ar 3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73). Citu MACE

notikumu biežums febuksostata un allopurinola grupā bija līdzīgs; t. i., neletāls MI (3,6%

salīdzinājumā ar 3,8% pacientu; RA 0,93; 95% TI 0,72–1,21), neletāls insults (2,3% salīdzinājumā ar

2,3% pacientu; RA 1,01; 95% TI 0,73–1,41) un neatliekama revaskularizācija nestabilas stenokardijas

dēļ (1,6% salīdzinājumā ar 1,8% pacientu; RA 0,86; 95% TI 0,59–1,26). Febuksostata grupā

salīdzinājumā ar allopurinola grupu lielāks bija arī jebkāda cēloņa mirstības rādītājs (7,8%

salīdzinājumā ar 6,4% pacientu; RA 1,22; 95% TI 1,01–1,47), ko galvenokārt noteica lielāks KV

nāves rādītājs šajā grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hospitalizācijas konstatētas sirds mazspējas dēļ, stacionēšanas ar išēmiju nesaistītas aritmijas dēļ,

venozas trombembolijas un hospitalizācijas pārejošu išēmijas lēkmju dēļ rādītāji febuksostata un

allopurinola grupās bija līdzīgi.

Tumora līzes sindroms

Febuksostata efektivitāti un lietošanas drošumu tumora līzes sindroma profilaksē un ārstēšanā vērtēja

FLORENCE (FLO-01) pētījumā. Febuksostatam C konstatēja labāku un ātrāku urātu līmeni

pazeminošu iedarbību nekā allopurinolam.

FLORENCE bija randomizēts (1:1), dubultmaskēts, 3. fāzes pamatpētījums, kurā tika salīdzināta

febuksostata pa 120 mg reizi dienā un allopurinola pa 200 – 600 mg dienā (vidējā allopurinola dienas

deva [+ standarta novirze]: 349,7 + 112,90 mg) spēja pazemināt urīnskābes līmeni serumā.

Piemērotiem pacientiem bija jābūt kandidātiem uz allopurinola terapiju vai nebija jābūt pieejamai

rasburikāzei. Primārie mērķa kritēriji bija urīnskābes zemlīknes laukums serumā (AUC sUA

) un

seruma kreatinīna (sC) līmeņa pārmaiņa no sākumstāvokļa līdz 8. dienai.

Kopumā tika iekļauti 346 pacienti ar ļaundabīgiem asins šūnu audzējiem, kam tiek veikta

ķīmijterapija, un vidēju/lielu tumora līzes sindroma risku. Lietojot febuksostatu, vidējais AUC sUA

(mg x h/dl) bija nozīmīgi mazāks (514,0 ± 225,71, salīdzinot ar 708,0 ± 234,42; mazāko kvadrātu

vidējo raksturlielumu atšķirība: -196,794 [95% ticamības intervāls: -238,600; -154,988]; p < ,0001).

Turklāt, lietojot febuksostatu, pirmajās 24 ārstēšanas stundās un jebkurā brīdī vēlāk vidējais

urīnskābes līmenis serumā bija nozīmīgi zemāks. Febuksostata un allopurinola lietošanas gadījumā

nebija nozīmīgu vidējā seruma kreatinīna līmeņa pārmaiņu atšķirību (%) (attiecīgi -0,83 ± 26,98,

salīdzinot ar -4.92 ± 16,70; mazāko kvadrātu vidējo raksturlielumu atšķirība: 4,0970 [95% ticamības

intervāls: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Attiecībā uz sekundārajiem mērķa kritērijiem – nekonstatēja ne

nozīmīgu laboratoriska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 8,1% un 9,2% febuksostata un

allopurinola grupās; relatīvais risks: 0,875 [95% ticamības intervāls: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488), ne

klīniska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 1,7% un 1,2% febuksostata un allopurinola grupās;

relatīvais risks: 0,994 [95% ticamības intervāls: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Kopējais ārstēšanas

izraisīto pazīmju un simptomu un nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums bija 67,6%,

salīdzinot ar 64,7%, un 6,4%, salīdzinot ar 6,4%, attiecīgi febuksostata un allopurinola lietošanas

gadījumā. FLORENCE pētījumā febuksostatam pierādīta labāka spēja pazemināt urīnskābes līmeni

serumā nekā allopurinolam pacientiem, kas pretendē uz ārstēšanu ar allopurinolu. Pašlaik nav

febuksostatu un rasburikāzi salīdzinošu datu. Febuksostata lietošanas efektivitāte un drošums

pacientiem ar smagu TLS, piemēram, pacientiem, kam cita urātu līmeni pazeminoša terapija bijusi

neveiksmīga, nav noskaidrots.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (C

) un laiks, kurā zāles

saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās

proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā

proporcionāli devai. Zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta.

Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t

) ir apmēram 5-8 stundas.

Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar

hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg QD febuksostata. Kopumā šajās analīzēs

konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus

subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras

slimnieku organismā.

Uzsūkšanās

Febuksostats tiek absorbēts strauji (t

ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84%). Pēc vienas vai vairākām

perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām C

bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,0-

5,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.

Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar

ļoti treknu maltīti, C

samazinājās attiecīgi par 49% un 38%, bet AUC - par 18% un 16%. Tomēr

testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika

konstatētas. Tāpēc febuksostatu var lietot neatkarīgi no maltītēm.

Izkliede

Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (V

/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir 29-

75 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2% febuksostata, un šī

proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar

plazmas proteīniem saistās apmēram 82-91% aktīvo metabolītu.

Biotransformācija

Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes

(UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski

aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā.

In vitro

pētījumi, izmantojot

cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1,

CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un

1A9.

Eliminācija

Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar

iezīmēta febuksostata, apmēram 49% devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3%), aktīvās

vielas acilglikuronīda (30%), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13%) un nezināmu

metabolītu veidā (3%). Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45% devas izdalījās izkārnījumos

neizmanīta febuksostata (12%), aktīvās vielas acilglikuronīda (1%), zināmo oksidatīvo metabolītu un

to konjugātu (25%) un nezināmu metabolītu veidā (7%).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši

vairākas 80 mg febuksostata devas, febuksostata C

bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru

funkciju. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5 µg

h/ml indivīdiem

ar normālu nieru funkciju līdz 13,2 µg

h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aktīvo metabolītu C

un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai

vidēji smaga nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības

traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg febuksostata devas, febuksostata un to metabolītu C

un AUC bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi

aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.

Vecums

Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas febuksostata devas, febuksostata un tā

metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.

Dzimums

Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas febuksostata devas, C

un AUC bija attiecīgi par 24%

un 12% augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot C

AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana

atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās

cilvēkiem paredzētās devas.

Ar žurkām iegūtie farmakokinētiskās modelēšanas un simulācijas dati liecina, ka, vienlaikus lietojot

febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās

devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi

Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11 reižu lielākas nekā cilvēki) un kam bija

ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un

karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju

sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma

izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.

Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.

Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku

tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.

Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika

konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta

toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas

pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu

lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktoze

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Hidroksipropilceluloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Krospovidons

Talks

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Etilceluloze

Dzelzs oksīds, dzeltenais (E172)

Triacetīns

Dzelzs oksīds, melnais (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pudelēm: pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

(PVH/oPA/Al)/Al (ar mitruma absorbētāju) blisteri ar 14, 28, 84 tabletēm, kalendāra blisteri ar 28,

84 tabletēm un perforēti dozējamu vienību blisteri ar 28 × 1 tableti.

(PVH/oPA/Al)/Al blisteri ar 14, 28, 42 tabletēm, kalendāra blisteri ar 28 tabletēm un perforēti

dozējamu vienību blisteri ar 28 × 1 tableti un vairāku kastīšu iepakojums ar 84 (2 kastītes pa 42)

tabletēm.

ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna (PP) vāciņu, mitruma absorbētāju un 28 vai 84 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/009

EU/1/17/1194/010

EU/1/17/1194/011

EU/1/17/1194/012

EU/1/17/1194/013

EU/1/17/1194/014

EU/1/17/1194/015

EU/1/17/1194/016

EU/1/17/1194/023

EU/1/17/1194/024

EU/1/17/1194/025

EU/1/17/1194/026

EU/1/17/1194/027

EU/1/17/1194/028

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 15. jūnijs

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

I PIELIKUMS

A.

RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

B.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

C.

CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

D.

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ

DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

A.

RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese

Mylan Hungary Kft

Mylan utca 1

H-2900 Komárom

Ungārija

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road

Dublin 13

Īrija

Mylan Germany GmbH

Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1

Bad Homburg v. d. Hoehe

Hessen, 61352,

Vācija

Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums

un adrese.

B.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

Recepšu zāles.

C.

CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums (PSUR)

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas

Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (

EURD

sarakstā),

kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta

atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D.

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU

LIETOŠANU

Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi,

kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos

turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:

pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;

ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,

kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai

nozīmīgu (farmakovigilances vai riska

mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā

.

III PIELIKUMS

MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

A. MARĶĒJUMA TEKSTS

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS (BLISTERI UN PUDELES)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 80 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Apvalkotās tabletes

[Blisteri]

14 apvalkotās tabletes

28 apvalkotās tabletes

42 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

28 x 1 apvalkotā tablete

28 apvalkotās tabletes (kalendāra)

84 apvalkotās tabletes (kalendāra)

[Pudeles]

28 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

Pudelēm: Pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/001

EU/1/17/1194/002

EU/1/17/1194/003

EU/1/17/1194/004

EU/1/17/1194/005

EU/1/17/1194/006

EU/1/17/1194/007

EU/1/17/1194/008

EU/1/17/1194/017

EU/1/17/1194/018

EU/1/17/1194/019

EU/1/17/1194/020

EU/1/17/1194/021

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 80 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS (WITH BLUE BOX)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 80 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Vairāku kastīšu iepakojums: 84 (2 kastītes pa 42) apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/022

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 80 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA IEKŠĒJAIS IEPAKOJUMS (WITHOUT BLUE BOX)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 80 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

42 apvalkotās tabletes

Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļu nedrīkst pārdot atsevišķi.

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/022

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 80 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA

PUDELES MARĶĒJUMS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 80 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Apvalkotās tabletes

28 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

Pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/007

EU/1/17/1194/008

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES

BLISTERI

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS

Mylan S.A.S.

3.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

4.

SĒRIJAS NUMURS

5.

CITA

[Tikai kalendāra blisteriem]:

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS (BLISTERI UN PUDELES)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 120 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Apvalkotās tabletes

[Blisteri]

14 apvalkotās tabletes

28 apvalkotās tabletes

42 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

28 x 1 apvalkotā tablete

28 apvalkotās tabletes (kalendāra)

84 apvalkotās tabletes (kalendāra)

[Pudeles]

28 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

Pudelēm: Pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/009

EU/1/17/1194/010

EU/1/17/1194/011

EU/1/17/1194/012

EU/1/17/1194/013

EU/1/17/1194/014

EU/1/17/1194/015

EU/1/17/1194/016

EU/1/17/1194/023

EU/1/17/1194/024

EU/1/17/1194/025

EU/1/17/1194/026

EU/1/17/1194/027

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 120 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS (WITH BLUE BOX)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 120 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Vairāku kastīšu iepakojums: 84 (2 kastītes pa 42) apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/028

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 120 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA IEKŠĒJAIS IEPAKOJUMS (WITHOUT BLUE BOX)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 120 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

42 apvalkotās tabletes

Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļu nedrīkst pārdot atsevišķi.

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/028

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 120 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA

PUDELES MARĶĒJUMS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 120 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Apvalkotās tabletes

28 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

Pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/015

EU/1/17/1194/016

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES

BLISTERI

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS

Mylan S.A.S.

3.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

4.

SĒRIJAS NUMURS

5.

CITA

[Tikai kalendāra blisteriem]:

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir Febuxostat Mylan, un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Febuxostat Mylan lietošanas

Kā lietot Febuxostat Mylan

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Febuxostat Mylan

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Febuxostat Mylan, un kādam nolūkam to lieto

Febuxostat Mylan tabletes satur aktīvo vielu febuksostatu un tās lieto, lai ārstētu podagru, ko izraisa

pārāk liels ķīmiska savienojuma, tā sauktās urīnskābes (urāta), daudzums ķermenī. Dažiem cilvēkiem

urīnskābe uzkrājas asinīs, un tās koncentrācija var kļūt pārāk liela, lai viela paliktu šķīstoša. Ja tā

notiek, locītavās, nierēs un ap tām var veidoties urīnskābes kristāli. Šie kristāli var izraisīt pēkšņas,

stipras sāpes locītavās, kā arī locītavas apsārtumu, siltumu un pietūkumu (podagras lēkmi). Ja slimību

neārstē, ap locītavām var izveidoties lielāki urīnskābes depozīti (nogulsnējumi). Šie depozīti var radīt

locītavu un kaulu bojājumus.

Febuxostat Mylan darbojas, samazinot urīnskābes līmeni. Saglabājot zemu urīnskābes līmeni, kas ir

panākams, vienu reizi dienā lietojot Febuxostat Mylan, kristāli vairs neveidojas, un ar laiku simptomi

samazinās. Ja pietiekami zems urīnskābes līmenis tiek saglabāts pietiekami ilgu laiku, arī depozīti var

samazināties.

Febuxostat Mylan 120 mg tabletes lieto arī, lai ārstētu un novērstu paaugstinātu urīnskābes līmeni

asinīs, kas var rasties, ja Jums sāk veikt ķīmijterapiju asins vēža ārstēšanai.

Veicot ķīmijterapiju, vēža šūnas tiek iznīcinātas un palielinās urīnskābes līmenis asinīs, ja vien

urīnskābes veidošanās netiek novērsta.

Febuxostat Mylan ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

2.

Kas Jums jāzina pirms Febuxostat Mylan lietošanas

Nelietojiet Febuxostat Mylan šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret febuksostatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Febuxostat Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu:

ja Jums ir vai ir bijusi sirds mazspēja, sirds slimības vai insults,

ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība un/vai smaga alerģiska reakcija pret allopurinolu (zālēm

podagras ārstēšanai),

ja Jums ir vai ir bijusi aknu slimība vai patoloģiskas pārmaiņas aknu analīžu rezultātos,

ja Jūs tiekat ārstēts, lai pazeminātu Leša-Nihana sindroma (reta, iedzimta slimība, kad asinīs ir

pārāk daudz urīnskābes) izraisītu augstu urīnskābes līmeni asinīs,

ja Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi.

Pārtrauciet lietot Febuxostat Mylan, ja Jums rodas alerģiskas reakcijas pret šīm zālēm (skatīt arī

4. punktu). Alerģisku reakciju simptomi var būt šādi:

izsitumi, arī smagas formas izsitumi (piemēram, čūlas, mezgliņi, niezoši izsitumi vai izsitumi ar

ādas lobīšanos), nieze,

roku, kāju vai sejas pietūkums,

elpošanas traucējumi,

drudzis ar palielinātiem limfmezgliem,

arī smagi, dzīvībai bīstami alerģiski stāvokļi ar sirds un asinsrites apstāšanos.

Jūsu ārsts var izlemt pavisam pārtraukt ārstēšanu ar Febuxostat Mylan.

Febuksostata lietošanas gadījumā reti saņemti ziņojumi par dzīvību iespējami apdraudošiem ādas

izsitumiem (Stīvensa-Džonsona sindromu), kas sākumā parādās uz ķermeņa (rumpja) kā sarkanīgi,

mērķim līdzīgi laukumi vai apaļi plankumi, bieži ar čūlu centrā. Var būt arī čūlas mutē, rīklē, degunā,

uz dzimumorgāniem, kā arī konjunktivīts (sarkanas un pietūkušas acis). Izsitumi var progresēt, un āda

plašos apvidos var čūloties vai lobīties.

Ja Jums Febuxostat Mylan lietošanas gadījumā attīstījies Stīvensa-Džonsona sindroms, febuksostatu

nekad vairs nevarēsit lietot. Ja Jums rodas izsitumi vai minētie ādas simptomi, nekavējoties meklējiet

ārsta palīdzību un pasakiet, ka lietojat šīs zāles.

Ja Jums ir podagras saasinājums (pēkšņas un stipras sāpes locītavā, kas ir jutīga, apsārtusi, karsta un

pietūkusi), nogaidiet, līdz podagras lēkme būs norimusi, un tikai tad sāciet lietot Febuxostat Mylan.

Dažiem cilvēkiem podagras lēkmes var uzliesmot, kad viņi sāk lietot urīnskābes līmeni kontrolējošas

zāles. Tas nenotiek ar visiem, taču saasinājums ir iespējams arī tad, ja Jūs lietojat Febuxostat Mylan,

un jo īpaši terapijas pirmajās nedēļās vai mēnešos. Febuxostat Mylan ir jāturpina lietot arī tad, ja Jums

ir saasinājums, jo Febuxostat Mylan turpinās pazemināt urīnskābes līmeni. Laika gaitā podagras

saasinājumi kļūs retāki un mazāk sāpīgi, ja lietosit Febuxostat Mylan katru dienu.

Jūsu ārsts var parakstīt citas zāles, ja uzskatīs, ka tas ir nepieciešams, lai novērstu vai arī ārstētu

saasinājumu simptomus, kā sāpes un locītavu pietūkumu.

Pacientiem ar ļoti augstu urīnskābes līmeni (piemēram, tiem, kuriem veic ķīmijterapiju) ārstēšana ar

urīnskābi pazeminošiem līdzekļiem var izraisīt ksantīna uzkrāšanos urīnceļos ar iespējamu akmeņu

veidošanos, kaut arī tā nav tikusi novērota pacientiem, kuriem ar febuksostatu ārstēja tumora līzes

sindromu.

Ārsts var Jūs lūgt izdarīt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jūsu aknas darbojas normāli.

Bērni un pusaudži

Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo drošums un efektivitāte nav pierādīta.

Citas zāles un Febuxostat Mylan

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu

lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.

Īpaši svarīgi ir informēt ārstu vai farmaceitu, ja lietojat zāles, kas satur kādu no turpmāk uzskaitītajām

vielām, jo šīs vielas var mijiedarboties ar Febuxostat Mylan un Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies veikt

nepieciešamos piesardzības pasākumus:

merkaptopurīnu (lieto vēža ārstēšanai),

azatioprīnu (lieto, lai apspiestu imūnsistēmas reakciju),

teofilīnu (lieto astmas ārstēšanai).

Grūtniecība un barošana ar krūti

Tas, vai febuksostats var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam, nav zināms. Febuxostat Mylan

nevajadzētu lietot grūtniecības laikā. Tas, vai febuksostats izdalās mātes pienā, nav zināms. Ja barojat

bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, Febuxostat Mylan lietot nevajadzētu.

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat

grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Neaizmirstiet, ka Jums var būt reibonis, miegainība, neskaidra redze un nejutīgums, vai arī tirpoņa,

tāpēc, ja tā ir noticis, nevajadzētu vadīt mašīnas vai apkalpot mehānismus.

Febuxostat Mylan satur laktozi un nātriju

Febuxostat Mylan tabletes satur laktozi (cukura veidu). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura

nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

Febuxostat Mylan satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju

nesaturošas”.

3.

Kā lietot Febuxostat Mylan

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet

ārstam vai farmaceitam.

Parastā deva ir viena tablete dienā. Kalendāra blistera mugurpusē ir atzīmētas nedēļas dienas, lai

Jums būtu vieglāk pārliecināties, ka esat lietojis devu katru dienu.

Tabletes jālieto iekšķīgi, un to var darīt ar pārtiku vai bez.

Podagra

Febuxostat Mylan ir pieejams vai nu kā 80 mg tabletes, vai 120 mg tabletes. Jūsu ārsts parakstīs Jums

vispiemērotākā stipruma tabletes.

Turpiniet lietot Febuxostat Mylan katru dienu arī tad, ja Jums nav podagras saasinājuma.

Paaugstināta urīnskābes līmeņa profilakse un ārstēšana pacientiem, kuriem veic pretvēža

ķīmijterapiju

Febuxostat Mylan ir pieejams 120 mg tabletēs.

Sāciet lietot Febuxostat Mylan divas dienas pirms ķīmijterapijas sākšanas un turpiniet lietošanu

saskaņā ar Jūsu ārsta norādījumiem. Ārstēšana parasti ir īslaicīga.

Ja esat lietojis vairāk Febuxostat Mylan nekā noteikts

Nejauši pārdozējot zāles, vaicājiet ārstam, kā rīkoties, vai arī vērsieties sev tuvākajā neatliekamās

palīdzības nodaļā.

Ja esat aizmirsis lietot Febuxostat Mylan

Ja esat aizmirsis iedzert Febuxostat Mylan, izdariet to, tiklīdz esat atcerējies, ja vien drīzumā nav

pienācis laiks iedzert nākamo devu: tādā gadījumā izlaidiet aizmirsto devu un nākamo iedzeriet

parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Febuxostat Mylan

Febuxostat Mylan neatkarīgi no Jūsu pašsajūtas drīkst pārtraukt lietot tikai, ja to ir atļāvis ārsts. Ja Jūs

pārtrauksit lietot Febuxostat Mylan, urīnskābes līmenis var sākt paaugstināties un simptomi var

pastiprināties, jo Jūsu locītavās, nierēs un ap tām veidosies jauni urīnskābes kristāli.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Pārtrauciet lietot šīs zāles un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, vai dodieties uz tuvāko

neatliekamās palīdzības punktu, ja Jums rodas tālāk minētās reti sastopamās blakusparādības (var skart

mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem), jo vēlāk iespējama nopietna alerģiska reakcija:

anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība pret zālēm (skatīt arī 2. sadaļu „Brīdinājumi un

piesardzība lietošanā”),

iespējami dzīvībai bīstami ādas izsitumi, ko raksturo ādas un ķermeņa dobumu iekšējās virsmas

čūlošanās un lobīšanās (piemēram, mutē vai uz dzimumorgāniem), sāpošas čūlas mutē un/vai

dzimumorgānu apvidū vienlaikus ar drudzi, iekaisušu kaklu un nogurumu (Stīvensa-Džonsona

sindroms/toksiska epidermas nekrolīze), vai palielināti limfmezgli, aknu palielināšanās, hepatīts

(līdz pat aknu mazspējai), balto asins šūnu skaita palielināšanās asinīs (reakcija pret zālēm ar

eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem – DRESS) (skatīt 2. punktu),

ādas izsitumi pa visu ķermeni.

Pārējās blakusparādības, kas netika minētas iepriekš, norādītas tālāk.

Bieži sastopamas blakusparādības

(var skart mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

patoloģiskas izmaiņas aknu analīžu rezultātos,

caureja,

galvassāpes,

izsitumi (dažādu veidu izsitumi; lūdzu, skatīt tālāk sadaļu „retāk” un „reti”),

slikta dūša,

podagras simptomu pastiprināšanās,

lokalizēts pietūkums šķidruma aiztures dēļ (tūska).

Retāk sastopamas blakusparādības

(var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem):

ēstgribas samazināšanās, cukura līmeņa izmaiņas asinīs (diabēts), kura simptomi var būt

pārmērīgas slāpes, tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs, ķermeņa masas palielināšanās,

dzimumtieksmes zudums,

miega traucējumi, miegainība,

reibonis, nejutīgums, tirpoņa, sajūtu zudums vai to traucējumi (hipoestēzija, hemiparēze vai

parestēzija), traucēta garšas sajūta, pavājināta oža (hiposmija),

patoloģiskas izmaiņas EKG, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība, sirdspukstu jušana

(sirdsklauves),

karstuma viļņi vai pietvīkums (piemēram, sejas vai kakla piesārtums), asinsspiediena

paaugstināšanās, asiņošana (jeb hemorāģija; novērota tikai pacientiem, kuriem veic ķīmijterapiju

asins slimības ārstēšanai),

klepus, elpas trūkums, diskomforta sajūta vai sāpes krūšu kurvī, deguna eju un/vai rīkles

iekaisums (augšējo elpceļu infekcijas), bronhīts,

sausums mutē, sāpes vēderā/nepatīkamas sajūtas vai gāzes, grēmas/gremošanas traucējumi,

aizcietējums, biežāka vēdera izeja, vemšana, diskomforta sajūta vēderā,

nieze, nātrene, ādas iekaisums, ādas izbalēšana, mazi, sarkani vai violeti plankumi uz ādas, mazi,

gludi, sarkani plankumi uz ādas, gludi, sarkani ādas laukumi ar saplūstošiem mezgliņveida

izsitumiem, izsitumi, apsārtušas vai plankumainas ādas laukumi, citas ādas izmaiņas,

muskuļu krampji, muskuļu vājums, sāpes/sūrstēšana muskuļos/locītavās, bursīts (locītavas

somiņas iekaisums) vai artrīts (locītavu iekaisums, kas parasti saistīts ar sāpēm, pietūkumu

un/vai stīvumu), sāpes ekstremitātēs, muguras sāpes, muskuļu spazmas,

asinis urīnā, nenormāla bieža urinēšana, patoloģiskas izmaiņas urīna analīžu rezultātos

(paaugstināts olbaltumvielu līmenis urīnā), nieru funkciju pasliktināšanās,

savārgums, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūškurvī,

akmeņi žultspūslī vai žultsceļos (žultsakmeņu slimība),

tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmeņa paaugstināšanās asinīs,

izmaiņas asins ķīmiskajā sastāvā vai šūnu vai trombocītu skaitā (patoloģiskas izmaiņas asins

analīžu rezultātos),

nierakmeņi,

erekcijas traucējumi.

Reti sastopamas blakusparādības

(var skart mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem):

muskuļa bojājums, kas atsevišķos gadījumos var būt nopietns. Var rasties muskuļu problēmas,

īpaši tad, ja vienlaicīgi jūtaties slikti vai Jums ir paaugstināta temperatūra, kas var izraisīt pat

patoloģisku muskuļaudu sabrukumu.

Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas

muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums,

smags pietūkums, kas skar dziļākos ādas slāņus, īpaši ap lūpām, acīm, dzimumorgāniem, rokām,

kājām vai mēli, ar iespējamu pēkšņu apgrūtinātu elpošanu,

stiprs drudzis apvienojumā ar masalām līdzīgiem ādas izsitumiem, palielinātiem limfmezgliem,

aknu palielināšanos, hepatītu (līdz pat aknu mazspējai), balto asins šūnu skaita palielināšanās

asinīs (leikocitoze ar eozinofiliju vai bez tās),

ādas apsārtums (eritēma), dažādu veidu izsitumi, piemēram, niezoši, ar baltiem plankumiem,

čūlaini (ar vai bez strutām), izsitumi ar ādas lobīšanos vai masalu veida izsitumi, plašs

apsārtums, nekroze un pūšļveida ādas virskārtas un gļotādu atslāņošanās, kas izraisa ādas

lobīšanos un iespējamu asins saindēšanos (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas

nekrolīze),

nervozitāte,

slāpes,

troksnis ausīs,

neskaidra redze, redzes pārmaiņas,

matu izkrišana,

čūlas mutes dobumā,

aizkuņģa dziedzera iekaisums: bieži simptomi ir sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana,

pastiprināta svīšana,

ķermeņa masas samazināšanās, pastiprināta ēstgriba, nekontrolējams ēstgribas zudums

(anoreksija),

muskuļu un/vai locītavu stīvums,

patoloģiski mazs asins šūnu (leikocītu, eritrocītu vai trombocītu) skaits,

neatliekama urinācijas tieksme,

urīna daudzuma pārmaiņas vai samazināšanās nieru iekaisuma (tubulointersticiāla nefrīta) dēļ,

aknu iekaisums (hepatīts),

ādas dzelte,

aknu bojājums,

kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (tas ir muskuļu bojājuma indikators),

pēkšņa kardiāla nāve.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.* Ziņojot

par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Febuxostat Mylan

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc „EXP”. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Pudelēm: pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Febuxostat Mylan satur

Aktīvā viela ir febuksostats.

Katra tablete satur 80 mg vai 120 mg febuksostata.

Citas sastāvdaļas ir:

Tabletes kodolā:

laktoze (skatīt 2. punktu “Febuxostat Mylan satur laktozi un nātriju”),

mikrokristāliskā celuloze, magnija stearāts, hidroksipropilceluloze, kroskarmelozes nātrija sāls,

hidratēts koloidālais silīcija dioksīds, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, krospovidons un talks.

Tabletes apvalkā:

hipromeloze, titāna dioksīds (E171), etilceluloze, dzeltenais dzelzs oksīds (E172),

triacetīns un melnais dzelzs oksīds (E172).

Febuxostat Mylan ārējais izskats un iepakojums

Febuxostat Mylan apvalkotās tabletes ir dzeltenas, abpusēji izliektas, kapsulas formas tabletes. 80 mg

tablešu vienā pusē ir iespiests burts “M”, bet otrā pusē — “FX3”. 120 mg tablešu vienā pusē ir

iespiests burts “M”, bet otrā pusē “FX4”.

Febuxostat Mylan 80 mg un 120 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas 14, 28, 42 un 84 tablešu blisteru

iepakojumā, 28 un 84 tablešu kalendāra blisteru iepakojumā un perforētu dozējamu vienību blisteru

iepakojumā ar 28 × 1 tableti un vairāku kastīšu iepakojumā ar 84 apvalkotām tabletēm 2 kastītēs, kur

katrā ir 42 apvalkotās tabletes.

Febuxostat Mylan 80 mg un 120 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas plastmasas pudelēs ar 28 vai

84 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

Ražotājs

Mylan Hungary Kft

Mylan utca 1

H-2900 Komárom

Ungārija

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road

Dublin 13

Īrija

Mylan Germany GmbH

Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1

Bad Homburg v. d. Hoehe

Hessen, 61352,

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva

BGP Products UAB

Tel: +370 5 205 1288

България

Майлан ЕООД

Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tel: + 32 (0)2 658 61 00

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Mylan Healthcare CZ.s.r.o.

Tel: +420 222 004 400

Magyarország

Mylan EPD Kft

Tel: + 36 1 465 2100

Danmark

Mylan Denmark ApS

Tel: +45 28 11 69 32

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Mylan Healthcare GmbH

Tel: +49 800 0700 800

Nederland

Mylan BV

Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti

BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal

Tel: + 372 6363 052

Norge

Mylan Healthcare Norge AS

Tel: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH

Tel: +43 1 416 2418

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L

Tel: + 34 900 102 712

Polska

Mylan Healthcare Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 546 64 00

France

Portugal

Mylan S.A.S

Tel: +33 4 37 25 75 00

Mylan, Lda.

Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska

Mylan Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 23 50 599

România

BGP Products SRL

Tel: +40 372 579 000

Ireland

Mylan Ireland Limited

Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija

Mylan Healthcare d.o.o

Tel: + 386 1 23 63 180

Ísland

Icepharma hf

Tel: +354 540 8000

Slovenská republika

Mylan s.r.o.

Tel: +421 2 32 199 100

Italia

Mylan Italia S.r.l

Tel: + 39 02 612 46921

Suomi/Finland

Mylan Finland OY

Puh/Tel: +358 20 720 9555

Κύπρος

Varnavas Hadjipanayis Ltd

Τηλ: +357 2220 7700

Sverige

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

Latvija

Mylan Healthcare SIA

Tel: +371 676 055 80

United Kingdom

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg febuksostata (

febuxostatum

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 236,0 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltena, abpusēji izliekta, aptuveni 16 x 7 mm liela kapsulas formas tablete, kurai vienā pusē ir

iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “FX3”.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs) ārstēšana, ja urīnskābe jau uzkrājas

organismā (tai skaitā, ja pacientam ir konstatēti urīnskābes depozīti un/vai podagra). Febuxostat Mylan

ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Febuxostat Mylan ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja urīnskābes

līmenis serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg Febuxostat Mylan

lietošanu vienu reizi dienā.

Febuxostat Mylan darbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2

nedēļām. Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs

6 mg/dl (357 µmol/l).

Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts.

Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh

C klase) nav pētīts.

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati par pacientiem ar

vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.

Pediatriskā populācija

Febuksostata drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Febuxostat Mylan jālieto perorāli, to var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt

arī 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi

Pacientiem ar nozīmīgām kardiovaskulārām slimībām (piemēram, miokarda infarktu, insultu vai

nestabilu stenokardiju) jāizvairās no ārstēšanas ar febuksostatu, ja vien nav citas atbilstošas terapijas

iespējas.

APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma

veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas

APTC

formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un ne-

letāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret

0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā).

Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes

pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu

pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto

APTC

notikumu sastopamība febuksostata un

allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika

konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska

faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts vai

sastrēguma sirds mazspēja.

Pēcreģistrācijas CARES pētījumā (detalizētu pētījuma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) MACE

Major Adverse Cardiovascular Event

) gadījumu skaits ar febuksostatu un allopurinolu ārstētiem

pacientiem bija līdzīgs (riska attiecība [RA] 1,03; 95% divpusējais atkārtotais ticamības intervāls [TI]

0,87–1,23), bet febuksostata grupā biežāk novērota kardiovaskulāra (KV) nāve (4,3% salīdzinājumā ar

3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73).

Alerģija pret zālēm / paaugstināta jutība

Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības

reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un

akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā

febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības

traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas

paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcijas pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

(DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu) pazīmes un simptomi jādara zināmi

pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja

rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo, laikus

pārtraucot zāļu lietošanu, pacientam ir labāka prognoze. Febuksostatu nedrīkst atkārtoti lietot pacienti,

kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas

anafilaktiskas reakcijas/šoks.

Akūtas podagras lēkmes (podagras saasinājumi)

Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi.

Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā un tā rezultātā tiek mobilizēta

audos izgulsnējusies urīnskābe, var attīstīties podagras saasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse,

lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja podagras saasinājums attīstās febuksostata terapijas laikā, zāļu lietošana nav jāpārtrauc. Podagras

saasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā, atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot

febuksostatu, podagras saasinājumu biežums un intensitāte samazinās.

Ksantīna uzkrāšanās

Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgo slimību un

to ārstēšanas laikā vai slimojot ar Leša-Nihana sindromu) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos

gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tā kā pieredzes

par febuksostata lietošanu nav, ārstējot šādus cilvēkus, zāles izmantot nav ieteicams.

Merkaptopurīns/azatioprīns

Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar

merkaptopurīnu/azatioprīnu, jo ksantīna oksidāzes inhibēšana, febuksostata dēļ, var paaugstināt

merkaptopurīna/azatioprīna plazmas koncentrāciju, kas var izraisīt smagu toksicitāti. Mijiedarbības

pētījumi cilvēkiem nav veikti.

Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, merkaptopurīna/azatioprīna devas ir

ieteicams samazināt. Balstoties uz preklīnisko pētījumu datu modelēšanas un simulācijas analīzi

žurkām, lietojot vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai

mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām

(skatīt 4.5. un 5.3. apakšpunktu).

Pacienti rūpīgi jānovēro, un pēc tam jāpielāgo merkaptopurīna/azatioprīna deva, pamatojoties uz

terapeitiskās atbildes novērtējumu un iespējamo toksisko iedarbību.

Orgānu transplantātu recipienti

Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu

grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Teofilīns

Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām

pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa

paaugstināšanās plazmā. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0%), tika

konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir

ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta

viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Paaugstināts TSH līmenis (> 5,5 µIU/m) tika konstatēts pacientiem, kas febuksostatu bija lietojuši

ilgstoši (5,5%) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos.

Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera

darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Palīgvielas

Febuxostat Mylan tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu

galaktozes nepanesība, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Febuxostat Mylan tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju

nesaturošas”.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Merkaptopurīns/azatioprīns

Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav

ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izsaukt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā

un izraisīt toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm (izņemot teofilīnu), kuras

tiek metabolizētas ar XO, cilvēkiem nav veikti.

Ar žurkām iegūtie modelēšanas un simulācijas dati norāda, ka, vienlaikus lietojot febuksostatu,

merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās devas (skatīt

4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citiem citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti.

Datu par febuksostata drošumu citas citotoksiskas terapijas laikā nav.

Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti

Pierādīts, ka

in vitro

febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām

vienlaikus lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg perorālu rosiglitazona devu,

nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona

farmakokinētiku, kas liecina, ka

in vivo

febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav

paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas

gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.

Teofilīns

Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO

inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas

gadījumā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienreiz dienā kopā ar vienu

400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, 80 mg

febuksostata un teofilīnu lietojot vienlaicīgi, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg

febuksostata dati nav pieejami.

Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori

Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmiem.

Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, kā, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt

febuksostata elimināciju. Veselīgiem indivīdiem, kas vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg

naproksēna 2 reizes dienā, pieauga febuksostata iedarbība uz organismu (C

28%, AUC 41% un t

26%). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar

klīniski nozīmīgu nevēlamu blakusparādību sastopamības pieaugumu.

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, nemainot ne febuksostata, ne naproksēna devu.

Glikuronizācijas inducētāji

Spēcīgi UGT enzīmu inducētāji var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti.

Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas inducētāja lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt

urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot inducētāja lietošanu, var paaugstināties febuksostata

līmenis plazmā.

Kolhicīns/indometacīns/hidrohlortiazīds/varfarīns

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otru

zāļu devu.

Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlorotiazīdu, febuksostata devu koriģēt nav nepieciešams.

Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg

vai 120 mg 1 reizi dienā) lietošana vienlaikus ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna

farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.

Desipramīns/CYP2D6 substrāti.

In vitro

konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors

.

Veseliem indivīdiem, kas lietoja

120 mg febuksostata QD (1 reizi dienā), desipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga par 22%,

tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru

in vivo

Tāpēc, febuksostatu lietojot kopā ar citiem CYP2D6 substrātiem, to devas mainīt nav nepieciešams.

Antacīdi

Vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu vai alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata

absorbciju (apmēram par 1 stundu) un par 32% samazina C

, taču būtiskas AUC izmaiņas nav

novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no tā, vai pacients lieto antacīdus.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu

nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav

atklājuši tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Iespējamais cilvēka apdraudējums nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot

grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai febuksostats izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā

viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Iespējams, ka mātes lietotās zāles var apdraudēt

zīdaini. Febuksostatu nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumos par ietekmi uz vairošanos dzīvniekiem (lietojot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no

devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Febuksostata ietekme uz

cilvēka fertilitāti nav zināma.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi.

Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamos

pasākumos līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka febuksostats neietekmēs sniegumu.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos (4072 subjekti, kuri ārstēti ar

vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir podagras uzliesmojumi,

aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska. Šīs blakusparādības

visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas smagas paaugstinātas

jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem simptomiem, un reti

novēroti pēkšņas kardiālas nāves gadījumi.

Blakusparādību saraksts tabulā

Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (no ≥ 1/1 000 līdz

< 1/100) un retas (no

1/10 000 līdz < 1/1 000) blakusparādības, kas konstatētas ar febuksostatu

ārstētiem pacientiem.

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos

pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Reti

Pancitopēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs

Acu bojājumi

Reti

Neskaidra redze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži***

Podagras uzliesmojumi

Retāk

Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa

masas palielināšanās

Reti

Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs

Reti

Nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Retāk

Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas

pārmaiņas, hipoestēzija, hiposmija

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes

Reti

Pēkšņa kardiāla nāve*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi

Retāk

Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja**, slikta dūša

Retāk

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība,

vemšana, mutes sausums, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera

izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģī un zarnu traktā

Reti

Pankreatīts, čūlas mutes dobumā

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu darbības novirzes**

Retāk

Holelitiāze

Reti

Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži;

skatīt tālāk)

Retāk

Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi,

petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi

izsitumi

Reti

Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*,

angioneirotiskā tūska*, reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un

sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*,

eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi

izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi

izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Retāk

Locītavu sāpes, artrīts, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums,

muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts

Reti

Rabdomiolīze, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Retāk

Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija

Reti

Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

Retāk

Erektilā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska

Retāk

Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī

Reti

Slāpes

Izmeklējumi

Retāk

Amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita

samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita

samazināšanās, kreatīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna

koncentrācijas pazemināšanās, urīnvielas koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu koncentrācijas paaugstināšanās

asinīs, holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Glikozes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā

tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita

samazināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs*

Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze).

Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar

kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītas neinfekciozas caurejas un aknu funkcionālo testu

rezultātu novirzes.

Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto

kontrolēto pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret

febuksostatu, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiskas

reakcijas/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar

progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem, un acu kairinājumu. Paaugstinātas

jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi

makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi,

sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena

vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā.

Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse

(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ

kods: M04AA03

Darbības mehānisms

Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns

→ ksantīns → urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO).

Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un

līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NP-

SIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki)

in vitro

ir mazāka par vienu nanomolu.

Saskaņā ar novēroto, febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās

koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas

ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi,

orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Febuksostata efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos

pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101

pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos febuksostats urīnskābes līmeni

asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX

un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā

konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā,

kura rezultāti kļuva pieejami pēc febuksostata reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais

efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu

koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem

orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

APEX pētījums

: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 28 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), febuksostats 80 mg QD

(1 reizi dienā) (n=267), febuksostats 120 mg QD (n=269), febuksostats 240 mg QD (n=134) vai

allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

≤ 1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

> 1,5 mg/dl un ≤ 2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg

febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).

APEX pētījumā gan febuksostats 80 mg QD, gan febuksostats 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258)

/100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par

6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2. tabulu un 1. attēlu).

FACT pētījums

: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols, (FACT) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 52 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīts septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: febuksostats 80 mg QD (n=256),

febuksostats C 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).

FACT pētījumā gan febuksostats 80 mg QD, gan febuksostats 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja

samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.

2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.

2. tabula

To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trīs ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes

līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Pētījums

Febuksostats

80 mg QD

Febuksostats

120 mg QD

Allopurinols

300 /

100 mg QD

1

APEX

(28 nedēļas)

48% *

(n=262)

65% *

(n=269)

(n=268)

FACT

(52 nedēļas)

(n=255)

62% *

(n=250)

(n=251)

Kombinētie

rezultāti

51% *

(n=517)

63% *

(n=519)

(n=519)

analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg

QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un

≤ 2,0 mg/dl), vai 300 mg QD (n=509).

* p < 0,001 pret allopurinolu,

p < 0.001 pret 80 mg

Febuksostats urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes līmeņa

serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās

visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie

urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.

1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos

Piebilde:

509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola QD; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā

bija > 1,5 un ≤ 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg QD (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā).

Lai novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza lielāko

ieteicamo devu.

CONFIRMS pētījums. Šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai

vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar

podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. 2269

pacienti tika randomizēti febuksostata 40 mg QD (n = 757), febuksostata 80 mg QD (n = 756) vai

allopurinola 300/200 mg QD (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65% pacientu bija viegli līdz vidēji smagi

nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti

jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse.

Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa

40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45%, 67% un

42%.

BL = sākuma līmenis, SEM = vidējās vērtības standarta kļūda

Vidējais (±SEM) urīnskābes līmenis serumā (mg/dl)

Placebo

Allopurinols

Febuksostats 80 mg

Febuksostats 120 mg

Febuksostats 240 mg

Nedēļa

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar

sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5 mg/dl un ≤ 2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg QD.

febuksostata primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD)

un 60% (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupā tas notika

0% gadījumu.

Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās

urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58% grupā, kurā

bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju, un 55% grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar

smagiem nieru funkciju traucējumiem).

CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas

iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka

pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65% pētīto pacientu)

febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg

lielām allopurinola devām.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl

Apmēram 40% pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥10 mg/dl. Šajā apakšgrupā

febuksostats primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva

sasniegt 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) un 66% (240 mg QD) pacientu, savukārt

300 mg/100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9%, bet placebo lietotāju grupā - 0%

gadījumu.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija

10 mg/dl, daļa,

kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās,

kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata QD, 80 mg febuksostata QD un 300/200 mg allopurinola QD, bija

attiecīgi 27% (66/249), 49% (125/254) un 31% (72/230).

Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums

APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36%) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(28%), 300 mg allopurinola (23%) un placebo (20%) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu

sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras

uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55% pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. - 28. nedēļā)

podagras uzliesmojumi tika novēroti 15% 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14% 300 mg

allopurinola devu un 20% placebo grupas indivīdu.

FACT pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36%) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(22%) un 300 mg allopurinola (22%) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda

uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu

uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70% indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā)

podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8% 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11% 300 mg

allopurinola devu grupas indivīdu.

To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija

skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no

20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama

podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās

bija attiecīgi 31 un 25%. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē

podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.

Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi

EXCEL pētījums (C02-021). Šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar

allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem,

kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti 1086 pacienti,

kuri saņēma 80 mg febuksostata QD (n = 649), 120 mg febuksostata QD (n = 292) vai 300/100 mg

allopurinola QD (n = 145). Aptuveni 69% pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas sasniegšanai

ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija > 6,0 mg/dl,

no pētījuma tika izslēgti.

Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91% un 93% pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar

attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).

Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras saasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4%

pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96% pacientu

saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.

46% un 38% pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata

devām QD, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu

izgulsnējumi.

FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums,

lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu

lietošanu pētījumā TMX-00-004.

Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg febuksostata QD. 62% pacientu sUA

< 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38% pacientu galīgās stabilās devas sasniegšanai bija

jāpielāgo deva.

Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis

serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80% (81 – 100%).

3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0% pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas

patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu

ar allopurinolu (4,2%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos 5,5%

pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8% pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika

novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas ilgtermiņa pētījumi

Pētījums CARES bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, vismaz līdzvērtīgas

efektivitātes pētījums, kurā salīdzināja KV iznākumus, lietojot febuksostatu un allopurinolu

podagras slimniekiem, kuriem anamnēzē bija kāda no nozīmīgām KV slimībām, tai skaitā MI,

hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ, koronāras vai cerebrālas revaskularizācijas

procedūra, insults, pārejoša išēmijas lēkme ar hospitalizāciju, perifēro asinsvadu slimība vai

cukura diabēts ar pierādītu mikrovaskulāru vai makrovaskulāru slimību. Lai panāktu sUS līmeni

zem 6 mg/dl, febuksostata deva titrēta no 40 mg līdz 80 mg (neatkarīgi no nieru darbības

rādītājiem), un allopurinola deva, palielinot par 100 mg, titrēta no 300 līdz 600 mg pacientiem

ar normāliem nieru darbības rādītājiem vai viegliem nieru darbības traucējumiem un no 200 līdz

400 mg pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Primārais mērķa kritērijs pētījumā CARES bija laiks līdz pirmajam MACE (

Major Adverse

Cardiovascular Event

) gadījumam: šajā kombinācijā ietilpst neletāls MI, neletāls insults, KV nāve un

nestabila stenokardija ar neatliekamu koronāru revaskularizāciju.

Mērķa kritērijus (primāro un sekundāros) analizēja ārstēt paredzēto pacientu (

intention-to-treat

, ITT)

populācijā, un analīzē tika iekļautas visas pētāmās personas, kuras bija randomizētas un saņēmušas

vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu.

Kopumā 56,6% pacientu priekšlaicīgi pārtrauca dalību šajā pētījumā, un 45% neieradās uz visām

pētījuma vizītēm.

Kopumā novēroja 6190 pacientus, un novērošanas ilguma mediāna bija 32 mēneši, savukārt zāļu

iedarbības ilguma mediāna bija 728 dienas pacientiem febuksostata grupā (n = 3098) un 719 dienas

allopurinola grupā (n = 3092).

Primāro MACE mērķa kritēriju ar līdzīgu biežumu konstatēja gan febuksostata, gan allopurinola

grupās (attiecīgi 10,8% un 10,4% pacientu; riska attiecība [RA] 1,03; divpusējais atkārtotais

ticamības intervāls [TI] 0,87–1,23).

Atsevišķu MACE komponentu analīzē KV nāve biežāk bija konstatējama febuksostata nekā

allopurinola grupā (4,3% salīdzinājumā ar 3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73). Citu MACE

notikumu biežums febuksostata un allopurinola grupā bija līdzīgs; t. i., neletāls MI (3,6%

salīdzinājumā ar 3,8% pacientu; RA 0,93; 95% TI 0,72–1,21), neletāls insults (2,3% salīdzinājumā ar

2,3% pacientu; RA 1,01; 95% TI 0,73–1,41) un neatliekama revaskularizācija nestabilas stenokardijas

dēļ (1,6% salīdzinājumā ar 1,8% pacientu; RA 0,86; 95% TI 0,59–1,26). Febuksostata grupā

salīdzinājumā ar allopurinola grupu lielāks bija arī jebkāda cēloņa mirstības rādītājs (7,8%

salīdzinājumā ar 6,4% pacientu; RA 1,22; 95% TI 1,01–1,47), ko galvenokārt noteica lielāks KV

nāves rādītājs šajā grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hospitalizācijas konstatētas sirds mazspējas dēļ, stacionēšanas ar išēmiju nesaistītas aritmijas dēļ,

venozas trombembolijas un hospitalizācijas pārejošu išēmijas lēkmju dēļ rādītāji febuksostata un

allopurinola grupās bija līdzīgi.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (C

) un laiks, kurā zāles

saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās

proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā

proporcionāli devai. Zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta.

Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t

) ir apmēram 5-8 stundas.

Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar

hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg QD febuksostata. Kopumā šajās analīzēs

konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus

subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras

slimnieku organismā.

Uzsūkšanās

Febuksostats tiek absorbēts strauji (t

ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84%). Pēc vienas vai vairākām

perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām C

bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,0-

5,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.

Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar

ļoti treknu maltīti, C

samazinājās attiecīgi par 49% un 38%, bet AUC - par 18% un 16%. Tomēr

testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika

konstatētas. Tāpēc febuksostatu var lietot neatkarīgi no maltītēm.

Izkliede

Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (V

/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir 29-

75 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2% febuksostata, un šī

proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar

plazmas proteīniem saistās apmēram 82-91% aktīvo metabolītu.

Biotransformācija

Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes

(UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski

aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā.

In vitro

pētījumi, izmantojot

cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1,

CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un

1A9.

Eliminācija

Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar

iezīmēta febuksostata, apmēram 49% devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3%), aktīvās

vielas acilglikuronīda (30%), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13%) un nezināmu

metabolītu veidā (3%). Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45% devas izdalījās izkārnījumos

neizmanīta febuksostata (12%), aktīvās vielas acilglikuronīda (1%), zināmo oksidatīvo metabolītu un

to konjugātu (25%) un nezināmu metabolītu veidā (7%).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši

vairākas 80 mg febuksostata devas, febuksostata C

bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru

funkciju. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5 µg

h/ml indivīdiem

ar normālu nieru funkciju līdz 13,2 µg

h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aktīvo metabolītu C

un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai

vidēji smagu nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības

traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg febuksostata devas, febuksostata un to metabolītu C

un AUC bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi

aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.

Vecums

Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas febuksostata devas, febuksostata un tā

metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.

Dzimums

Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas febuksostata devas, C

un AUC bija attiecīgi par 24%

un 12% augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot C

AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana

atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās

cilvēkiem paredzētās devas.

Ar žurkām iegūtie farmakokinētiskās modelēšanas un simulācijas dati liecina, ka, vienlaikus lietojot

febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās

devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi

Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11 reižu lielākas nekā cilvēki) un kam bija

ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un

karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju

sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma

izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.

Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.

Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku

tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.

Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika

konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta

toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas

pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu

lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktoze

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Hidroksipropilceluloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Krospovidons

Talks

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Etilceluloze

Dzelzs oksīds, dzeltenais (E172)

Triacetīns

Dzelzs oksīds, melnais (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pudelēm: pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

(PVH/oPA/Al)/Al (ar mitruma absorbētāju) blisteri ar 14, 28, 84 tabletēm, kalendāra blisteri ar 28,

84 tabletēm un perforēti dozējamu vienību blisteri ar 28 × 1 tableti.

(PVH/oPA/Al)/Al blisteri ar 14, 28, 42 tabletēm, kalendāra blisteri ar 28 tabletēm un perforēti

dozējamu vienību blisteri ar 28 × 1 tableti un vairāku kastīšu iepakojums ar 84 (2 kastītes pa 42)

tabletēm.

ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna (PP) vāciņu, mitruma absorbētāju un 28 vai 84 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/001

EU/1/17/1194/002

EU/1/17/1194/003

EU/1/17/1194/004

EU/1/17/1194/005

EU/1/17/1194/006

EU/1/17/1194/007

EU/1/17/1194/008

EU/1/17/1194/017

EU/1/17/1194/018

EU/1/17/1194/019

EU/1/17/1194/020

EU/1/17/1194/021

EU/1/17/1194/022

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 15. jūnijs

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 120 mg febuksostata (

febuxostatum

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 354,0 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltena, abpusēji izliekta, aptuveni 18 x8 mm liela kapsulas formas tablete, kurai vienā pusē ir

iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “FX4”.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Febuxostat Mylan paredzēts hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs)

ārstēšanai, ja urīnskābe jau uzkrājas organismā (tai skaitā, ja pacientam ir konstatēti urīnskābes

depozīti un/vai podagra).

Febuxostat Mylan paredzēts hiperurikēmijas profilaksei un ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem

veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku)

ķīmijterapiju.

Febuxostat Mylan ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Podagras gadījumā

Febuxostat Mylan ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja urīnskābes

līmenis serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg Febuxostat Mylan

lietošanu vienu reizi dienā.

Febuxostat Mylan darbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2

nedēļām. Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs

6 mg/dl (357 µmol/l).

Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tumora līzes sindroma gadījumā

Febuxostat Mylan ieteicamā deva ir 120 mg vienu reizi dienā neatkarīgi no ēšanas.

Febuxostat Mylan jāsāk lietot divas dienas pirms citotoksiskās terapijas sākšanas un jāturpina vismaz

7 dienas; ārstēšanu var pagarināt līdz 9 dienām saskaņā ar klīniski novērtēto ķīmijterapijas ilgumu.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts.

Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh

C klase) nav pētīts.

Podagras gadījumā pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati

par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.

Tumora līzes sindroma gadījumā no dalības 3. fāzes klīniskajā pamatpētījumā (FLORENCE) tika

izslēgtas tikai pētāmās personas ar smagu aknu mazspēju. Aknu darbības pārmaiņu dēļ pētījumā

iekļautajiem pacientiem deva nebija jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Febuksostata drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Febuxostat Mylan jālieto perorāli, to var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt

arī 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi

Hroniskas hiperurikēmijas ārstēšana

Pacientiem ar nozīmīgām kardiovaskulārām slimībām (piemēram, miokarda infarktu, insultu vai

nestabilu stenokardiju) jāizvairās no ārstēšanas ar febuksostatu, ja vien nav citas atbilstošas terapijas

iespējas.

APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma

veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas

APTC

formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un ne-

letāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret

0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā).

Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes

pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu

pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto

APTC

notikumu sastopamība febuksostata un

allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika

konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska

faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts vai

sastrēguma sirds mazspēja.

Pēcreģistrācijas CARES pētījumā (detalizētu pētījuma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) MACE

Major Adverse Cardiovascular Event

) gadījumu skaits ar febuksostatu un allopurinolu ārstētiem

pacientiem bija līdzīgs (riska attiecība [RA] 1,03; 95% divpusējais atkārtotais ticamības intervāls [TI]

0,87–1,23), bet febuksostata grupā biežāk novērota kardiovaskulāra (KV) nāve (4,3% salīdzinājumā ar

3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73).

Hiperurikēmijas profilakse un ārstēšana pacientiem ar TLS risku

Pacientiem, kam veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma risku)

ķīmijterapiju un kas tiek ārstēti ar febuksostatu, atbilstoši klīniskai nepieciešamībai jāveic

sirdsdarbības uzraudzība.

Alerģija pret zālēm / paaugstināta jutība

Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības

reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un

akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā

febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības

traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas

paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

(DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu) pazīmes un simptomi jādara zināmi

pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja

rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo, laikus

pārtraucot zāļu lietošanu, pacientam ir labāka prognoze. Febuksostatu nedrīkst atkārtoti lietot pacienti,

kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas

anafilaktiskas reakcijas/šoks.

Akūtas podagras lēkmes (podagras saasinājumi)

Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi.

Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā un tā rezultātā tiek mobilizēta

audos izgulsnējusies urīnskābe, var attīstīties podagras saasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse,

lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja podagras saasinājums attīstās febuksostata terapijas laikā, preparāta lietošana nav jāpārtrauc.

Podagras saasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā, atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot

febuksostatu, podagras saasinājumu biežums un intensitāte samazinās.

Ksantīna uzkrāšanās

Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgo slimību un

to ārstēšanas laikā vai slimojot ar Leša-Nihana sindromu) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos

gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tas netika

novērots febuksostata klīniskajā pamatpētījumā, ārstējot tumora līzes sindromu. Tā kā pieredzes par

febuksostata lietošanu nav, ārstējot pacientus ar Leša-Nihana sindromu, zāles izmantot nav ieteicams.

Merkaptopurīns/azatioprīns

Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar

merkaptopurīnu/azatioprīnu, jo ksantīna oksidāzes inhibēšana, febuksostata dēļ, var paaugstināt

merkaptopurīna/azatioprīna plazmas koncentrāciju, kas var izraisīt smagu toksicitāti. Mijiedarbības

pētījumi cilvēkiem nav veikti.

Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, merkaptopurīna/azatioprīna devas

ieteicams samazināt. Balstoties uz preklīnisko pētījumu datu modelēšanas un simulācijas analīzi

žurkām, lietojot vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai

mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām

(skatīt 4.5. un 5.3. apakšpunktu).

Pacienti rūpīgi jānovēro, un pēc tam jāpielāgo merkaptopurīna /azatioprīna deva, pamatojoties uz

terapeitiskās atbildes novērtējumu un iespējamo toksisko iedarbību.

Orgānu transplantātu recipienti

Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu

grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Teofilīns

Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām

pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa

paaugstināšanās plazmā.

Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0%), tika

konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir

ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta

viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Paaugstināts TSH līmenis (> 5.5 µIU/m) tika konstatēts pacientiem, kas febuksostatu bija lietojuši

ilgstoši (5,5%) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos.

Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera

darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Palīgvielas

Febuxostat Mylan tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu

galaktozes nepanesība, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Febuxostat Mylan tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju

nesaturošas”.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Merkaptopurīns/azatioprīns

Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav

ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izsaukt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā

un izraisīt toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm (izņemot teofilīnu), kuras

tiek metabolizētas ar XO cilvēkiem, nav veikti.

Klīniskie pētījumi ar žurkām veikto datu modelēšanu un simulācijas analīzi, liecina, ka, lietojot

vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no

iepriekš izrakstītās devas (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citiem citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti.

Tumora līzes sindroma pamatpētījumā pacienti, kuriem tika veikta dažādu shēmu ķīmijterapija, arī ar

monoklonālām antivielām, saņēma 120 mg febuksostata dienā. Taču zāļu-zāļu un zāļu-slimības

mijiedarbība šajā pētījumā netika pārbaudīta. Tāpēc nevar izslēgt iespējamu mijiedarbību ar jebkuru

vienlaikus lietotu citotoksisku līdzekli.

Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti

Pierādīts, ka

in vitro

febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām

vienlaikus lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg perorālu rosiglitazona devu,

nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona

farmakokinētiku, kas liecina, ka

in vivo

febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav

paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas

gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.

Teofilīns

Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO

inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas

gadījumā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienreiz dienā kopā ar vienu

400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, 80 mg

febuksostata un teofilīnu lietojot vienlaicīgi, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg

febuksostata dati nav pieejami.

Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori

Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmiem.

Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, kā, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt

febuksostata elimināciju. Veselīgiem indivīdiem, kas vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg

naproksēna 2 reizes dienā, pieauga febuksostata iedarbība uz organismu (C

28%, AUC 41% un t

26%). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar

klīniski nozīmīgu nevēlamu blakusparādību sastopamības pieaugumu.

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, nemainot ne febuksostata, ne naproksēna devu.

Glikuronizācijas inducētāji

Spēcīgi UGT enzīmu inducētāji var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti.

Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas inducētāja lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt

urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot inducētāja lietošanu, var paaugstināties febuksostata

līmenis plazmā.

Kolhicīns/indometacīns/hidrohlorotiazīds/varfarīns

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otru

zāļu devu.

Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlorotiazīdu, febuksostata devu koriģēt nav nepieciešams.

Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg

vai 120 mg 1 reizi dienā) lietošana vienlaikus ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna

farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.

Desipramīns/CYP2D6 substrāti

In vitro

konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors

.

Veseliem indivīdiem, kas lietoja

120 mg febuksostata QD (1 reizi dienā), desipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga par 22%,

tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru

in vivo

. Tāpēc, febuksostatu

lietojot kopā ar citiem CYP2D6 substrātiem, to devas mainīt nav nepieciešams.

Antacīdi

Vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu vai alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata

absorbciju (apmēram par 1 stundu) un par 32% samazina C

, taču būtiskas AUC izmaiņas nav

novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no tā, vai pacients lieto antacīdus.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu

nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav

atklājuši tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Iespējamais cilvēka apdraudējums nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot

grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai febuksostats izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā

viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Iespējams, ka mātes lietotās zāles var apdraudēt

zīdaini. Febuksostatu nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumos par ietekmi uz vairošanos dzīvniekiem (lietotjot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no

devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Febuksostata ietekme uz

cilvēka fertilitāti nav zināma.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi.

Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamos

pasākumos līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka febuksostats neietekmēs sniegumu.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar podagru klīniskajos pētījumos (4072

subjekti, kuri ārstēti ar vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir

podagras uzliesmojumi, aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska.

Šīs blakusparādības visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas

smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem

simptomiem, un reti novēroti pēkšņas kardiālas nāves gadījumi.

Blakusparādību saraksts tabulā

Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (no ≥ 1/1000 līdz

< 1/100) un retas (no

1/10 000 līdz < 1/1 000) blakusparādības, kas konstatētas ar febuksostatu

ārstētiem pacientiem.

Sastopamības biežums norādīts, ņemot vērā pētījumu rezultātus un pēcreģistrācijas lietošanas pieredzi

pacientiem ar podagru.

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos

pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē pacientiem ar podagru

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Reti

Pancitopēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs

Acu bojājumi

Reti

Neskaidra redze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži***

Podagras uzliesmojumi

Retāk

Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa

masas palielināšanās

Reti

Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs

Reti

Nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Retāk

Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas

izmaiņas, hipoestēzija, hiposmija

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes, kreisās

kājiņas zaru blokāde (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu),

sinusa tahikardija (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu)

Reti

Pēkšņa kardiāla nāve*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi, hemorāģija (skatīt sadaļā

par tumora līzes sindromu)

Elpošanas sistēmas traucējumi

Retāk

Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja**, slikta dūša

Retāk

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība,

vemšana, mutes sausums, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera

izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģī un zarnu traktā

Reti

Pankreatīts, čūlas mutes dobumā

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu darbības novirzes**

Retāk

Holelitiāze

Reti

Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži;

skatīt tālāk)

Retāk

Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi,

petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi

izsitumi

Reti

Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*,

angioneirotiskā tūska*, reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un

sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*,

eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi

izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi

izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Retāk

Locītavu sāpes, artrīts, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums,

muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts

Reti

Rabdomiolīze, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Retāk

Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija

Reti

Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

Retāk

Erektilā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska

Retāk

Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī

Reti

Slāpes

Izmeklējumi

Retāk

Amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita

samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita

samazināšanās, kreatīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna

koncentrācijas pazemināšanās, urīnvielas koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu koncentrācijas paaugstināšanās

asinīs, holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Glikozes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā

tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita

samazināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs*

Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze).

Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar

kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītas neinfekciozas caurejas un aknu funkcionālo testu

rezultātu novirzes.

Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto kontrolēto

pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret

febuksostatu, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiskas

reakcijas/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar

progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem, un acu kairinājumu. Paaugstinātas

jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi

makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi,

sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena

vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā.

Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse

(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Tumora līzes sindroms

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Randomizētā, dubultmaskētā, 3. fāzes pamatpētījumā FLORENCE (FLO-01), kur tika salīdzināts

febuksostats un allopurinols (346 pacienti, kuriem tika veikta ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju

vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku) ķīmijterapija), kopumā tikai 22 (6,4%) pacientiem bija

blakusparādības, proti, 11 (6,4%) pacientiem katrā ārstēšanas grupā. Vairums blakusparādību bija

vieglas vai vidēji smagas.

FLORENCE pētījumā kopumā netika konstatēti īpaši ar drošumu saistīti apsvērumi papildus jau

iepriekš ar febuksostatu pieredzētajiem, ārstējot podagru, izņemot trīs blakusparādības, kas minētas 1.

tabulā iepriekš.

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: kreisās kājiņas zaru blokāde, sinusa tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: hemorāģija

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ

kods: M04AA03

Darbības mehānisms

Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns

→ ksantīns → urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO).

Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un

līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NP-

SIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki)

in vitro

ir mazāka par vienu nanomolu.

Saskaņā ar novēroto, febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās

koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas

ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi,

orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Podagra

Febuksostats efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos

pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101

pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos febuksostats urīnskābes līmeni

asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX

un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā

konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā,

kura rezultāti kļuva pieejami pēc febuksostata reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais

efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu

koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem

orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

APEX pētījums

: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 28 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), febuksostats 80 mg QD

(1 reizi dienā) (n=267), febuksostats 120 mg QD (n=269), febuksostats 240 mg QD (n=134) vai

allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

> 1,5 mg/dl un

2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg

febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).

APEX pētījumā gan febuksostats 80 mg QD, gan febuksostats 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258)

/100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par

6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2.tabulu un 1. attēlu).

FACT pētījums

: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols, (FACT) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 52 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīts septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: febuksostats 80 mg QD (n=256),

febuksostats 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).

FACT pētījumā gan febuksostats 80 mg QD, gan febuksostats 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja

samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.

2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.

2. tabula

To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trīs ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes

līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Pētījums

Febuksostats

80 mg QD

Febuksostats

120 mg QD

Allopurinols

300 /

100 mg QD

1

APEX

(28 nedēļas)

48% *

(n=262)

65% *

(n=269)

(n=268)

FACT

(52 nedēļas)

53% *

(n=255)

62% *

(n=250)

(n=251)

Kombinētie

rezultāti

51% *

(n=517)

63% *

(n=519)

(n=519)

analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg

QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un ≤ 2,0

mg/dl), vai 300 mg QD (n=509).

* p < 0,001 pret allopurinolu,

p < 0.001 pret 80 mg.

Febuksostats urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes līmeņa

serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās

visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie

urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.

1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos

Piebilde:

509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola QD; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā

bija > 1,5 un ≤ 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg QD (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā). Lai

novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza

lielāko ieteicamo devu.

CONFIRMS pētījums. Šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai

vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar

podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. 2269

pacienti tika randomizēti febuksostata 40 mg QD (n = 757), febuksostata 80 mg QD (n = 756) vai

allopurinola 300/200 mg QD (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65% pacientu bija viegli līdz vidēji smagi

nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti

jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse.

BL = sākuma līmenis, SEM = vidējās vērtības standarta kļūda

Vidējais (±SEM) urīnskābes līmenis serumā (mg/dl)

Placebo

Allopurinols

Febuksostats 80 mg

Febuksostats 120 mg

Febuksostats 240 mg

Nedēļa

Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa

40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45%, 67% un

42%.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar

sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5 mg/dl un ≤ 2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg QD.

Febuksostats primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD)

un 60% (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupā tas notika

0% gadījumu.

Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās

urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58% grupā, kurā

bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju, un 55% grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar

smagiem nieru funkciju traucējumiem).

CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas

iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka

pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65% pētīto pacientu)

febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg

lielām allopurinola devām.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl

Apmēram 40% pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥ 10 mg/dl. Šajā apakšgrupā

febuksostats primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva

sasniegt 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) un 66% (240 mg QD) pacientu, savukārt

300 mg/100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9%, bet placebo lietotāju grupā - 0%

gadījumu.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija

10 mg/dl, daļa,

kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās,

kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata QD, 80 mg febuksostata QD un 300/200 mg allopurinola QD, bija

attiecīgi 27% (66/249), 49% (125/254) un 31% (72/230).

Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums

APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36%) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(28%), 300 mg allopurinola (23%) un placebo (20%) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu

sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras

uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55% pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. līdz

28. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 15% 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14%

300 mg allopurinola devu un 20% placebo grupas indivīdu.

FACT pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36%) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(22%) un 300 mg allopurinola (22%) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda

uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu

uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70% indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā)

podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8% 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11% 300 mg

allopurinola devu grupas indivīdu.

To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija

skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no

20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama

podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās

bija attiecīgi 31 un 25%. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē

podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.

Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi

EXCEL pētījums (C02-021). Šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar

allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem,

kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti

1 086 pacienti, kuri saņēma 80 mg febuksostata QD (n = 649), 120 mg febuksostata QD (n = 292) vai

300/100 mg allopurinola QD (n = 145). Aptuveni 69% pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas

sasniegšanai ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija

> 6,0 mg/dl, no pētījuma tika izslēgti.

Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91% un 93% pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar

attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).

Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras saasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4%

pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96% pacientu

saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.

46% un 38% pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata

devām QD, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu

izgulsnējumi.

FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums,

lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu

lietošanu pētījumā TMX-00-004. Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg

febuksostata QD. 62% pacientu sUA < 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38% pacientu

galīgās stabilās devas sasniegšanai bija jāpielāgo deva.

Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis

serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80% (81 – 100%).

3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0% pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas

patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu

ar allopurinolu (4,2%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos 5,5%

pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8% pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika

novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas ilgtermiņa pētījumi

Pētījums CARES bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, vismaz līdzvērtīgas

efektivitātes pētījums, kurā salīdzināja KV iznākumus, lietojot febuksostatu un allopurinolu

podagras slimniekiem, kuriem anamnēzē bija kāda no nozīmīgām KV slimībām, tai skaitā MI,

hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ, koronāras vai cerebrālas revaskularizācijas

procedūra, insults, pārejoša išēmijas lēkme ar hospitalizāciju, perifēro asinsvadu slimība vai

cukura diabēts ar pierādītu mikrovaskulāru vai makrovaskulāru slimību. Lai panāktu sUS līmeni

zem 6 mg/dl, febuksostata deva titrēta no 40 mg līdz 80 mg (neatkarīgi no nieru darbības

rādītājiem), un allopurinola deva, palielinot par 100 mg, titrēta no 300 līdz 600 mg pacientiem

ar normāliem nieru darbības rādītājiem vai viegliem nieru darbības traucējumiem un no 200 līdz

400 mg pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Primārais mērķa kritērijs pētījumā CARES bija laiks līdz pirmajam MACE (

Major Adverse

Cardiovascular Event

) gadījumam: šajā kombinācijā ietilpst neletāls MI, neletāls insults, KV nāve un

nestabila stenokardija ar neatliekamu koronāru revaskularizāciju.

Mērķa kritērijus (primāro un sekundāros) analizēja ārstēt paredzēto pacientu (

intention-to-treat

, ITT)

populācijā, un analīzē tika iekļautas visas pētāmās personas, kuras bija randomizētas un saņēmušas

vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu.

Kopumā 56,6% pacientu priekšlaicīgi pārtrauca dalību šajā pētījumā, un 45% neieradās uz visām

pētījuma vizītēm.

Kopumā novēroja 6190 pacientus, un novērošanas ilguma mediāna bija 32 mēneši, savukārt zāļu

iedarbības ilguma mediāna bija 728 dienas pacientiem febuksostata grupā (n = 3098) un 719 dienas

allopurinola grupā (n = 3092).

Primāro MACE mērķa kritēriju ar līdzīgu biežumu konstatēja gan febuksostata, gan allopurinola

grupās (attiecīgi 10,8% un 10,4% pacientu; riska attiecība [RA] 1,03; divpusējais atkārtotais

ticamības intervāls [TI] 0,87–1,23).

Atsevišķu MACE komponentu analīzē KV nāve biežāk bija konstatējama febuksostata nekā

allopurinola grupā (4,3% salīdzinājumā ar 3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73). Citu MACE

notikumu biežums febuksostata un allopurinola grupā bija līdzīgs; t. i., neletāls MI (3,6%

salīdzinājumā ar 3,8% pacientu; RA 0,93; 95% TI 0,72–1,21), neletāls insults (2,3% salīdzinājumā ar

2,3% pacientu; RA 1,01; 95% TI 0,73–1,41) un neatliekama revaskularizācija nestabilas stenokardijas

dēļ (1,6% salīdzinājumā ar 1,8% pacientu; RA 0,86; 95% TI 0,59–1,26). Febuksostata grupā

salīdzinājumā ar allopurinola grupu lielāks bija arī jebkāda cēloņa mirstības rādītājs (7,8%

salīdzinājumā ar 6,4% pacientu; RA 1,22; 95% TI 1,01–1,47), ko galvenokārt noteica lielāks KV

nāves rādītājs šajā grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hospitalizācijas konstatētas sirds mazspējas dēļ, stacionēšanas ar išēmiju nesaistītas aritmijas dēļ,

venozas trombembolijas un hospitalizācijas pārejošu išēmijas lēkmju dēļ rādītāji febuksostata un

allopurinola grupās bija līdzīgi.

Tumora līzes sindroms

Febuksostata efektivitāti un lietošanas drošumu tumora līzes sindroma profilaksē un ārstēšanā vērtēja

FLORENCE (FLO-01) pētījumā. Febuksostatam C konstatēja labāku un ātrāku urātu līmeni

pazeminošu iedarbību nekā allopurinolam.

FLORENCE bija randomizēts (1:1), dubultmaskēts, 3. fāzes pamatpētījums, kurā tika salīdzināta

febuksostata pa 120 mg reizi dienā un allopurinola pa 200 – 600 mg dienā (vidējā allopurinola dienas

deva [+ standarta novirze]: 349,7 + 112,90 mg) spēja pazemināt urīnskābes līmeni serumā.

Piemērotiem pacientiem bija jābūt kandidātiem uz allopurinola terapiju vai nebija jābūt pieejamai

rasburikāzei. Primārie mērķa kritēriji bija urīnskābes zemlīknes laukums serumā (AUC sUA

) un

seruma kreatinīna (sC) līmeņa pārmaiņa no sākumstāvokļa līdz 8. dienai.

Kopumā tika iekļauti 346 pacienti ar ļaundabīgiem asins šūnu audzējiem, kam tiek veikta

ķīmijterapija, un vidēju/lielu tumora līzes sindroma risku. Lietojot febuksostatu, vidējais AUC sUA

(mg x h/dl) bija nozīmīgi mazāks (514,0 ± 225,71, salīdzinot ar 708,0 ± 234,42; mazāko kvadrātu

vidējo raksturlielumu atšķirība: -196,794 [95% ticamības intervāls: -238,600; -154,988]; p < ,0001).

Turklāt, lietojot febuksostatu, pirmajās 24 ārstēšanas stundās un jebkurā brīdī vēlāk vidējais

urīnskābes līmenis serumā bija nozīmīgi zemāks. Febuksostata un allopurinola lietošanas gadījumā

nebija nozīmīgu vidējā seruma kreatinīna līmeņa pārmaiņu atšķirību (%) (attiecīgi -0,83 ± 26,98,

salīdzinot ar -4.92 ± 16,70; mazāko kvadrātu vidējo raksturlielumu atšķirība: 4,0970 [95% ticamības

intervāls: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Attiecībā uz sekundārajiem mērķa kritērijiem – nekonstatēja ne

nozīmīgu laboratoriska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 8,1% un 9,2% febuksostata un

allopurinola grupās; relatīvais risks: 0,875 [95% ticamības intervāls: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488), ne

klīniska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 1,7% un 1,2% febuksostata un allopurinola grupās;

relatīvais risks: 0,994 [95% ticamības intervāls: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Kopējais ārstēšanas

izraisīto pazīmju un simptomu un nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums bija 67,6%,

salīdzinot ar 64,7%, un 6,4%, salīdzinot ar 6,4%, attiecīgi febuksostata un allopurinola lietošanas

gadījumā. FLORENCE pētījumā febuksostatam pierādīta labāka spēja pazemināt urīnskābes līmeni

serumā nekā allopurinolam pacientiem, kas pretendē uz ārstēšanu ar allopurinolu. Pašlaik nav

febuksostatu un rasburikāzi salīdzinošu datu. Febuksostata lietošanas efektivitāte un drošums

pacientiem ar smagu TLS, piemēram, pacientiem, kam cita urātu līmeni pazeminoša terapija bijusi

neveiksmīga, nav noskaidrots.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (C

) un laiks, kurā zāles

saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās

proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā

proporcionāli devai. Zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta.

Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t

) ir apmēram 5-8 stundas.

Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar

hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg QD febuksostata. Kopumā šajās analīzēs

konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus

subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras

slimnieku organismā.

Uzsūkšanās

Febuksostats tiek absorbēts strauji (t

ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84%). Pēc vienas vai vairākām

perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām C

bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,0-

5,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.

Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar

ļoti treknu maltīti, C

samazinājās attiecīgi par 49% un 38%, bet AUC - par 18% un 16%. Tomēr

testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika

konstatētas. Tāpēc febuksostatu var lietot neatkarīgi no maltītēm.

Izkliede

Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (V

/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir 29-

75 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2% febuksostata, un šī

proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar

plazmas proteīniem saistās apmēram 82-91% aktīvo metabolītu.

Biotransformācija

Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes

(UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski

aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā.

In vitro

pētījumi, izmantojot

cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1,

CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un

1A9.

Eliminācija

Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar

iezīmēta febuksostata, apmēram 49% devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3%), aktīvās

vielas acilglikuronīda (30%), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13%) un nezināmu

metabolītu veidā (3%). Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45% devas izdalījās izkārnījumos

neizmanīta febuksostata (12%), aktīvās vielas acilglikuronīda (1%), zināmo oksidatīvo metabolītu un

to konjugātu (25%) un nezināmu metabolītu veidā (7%).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši

vairākas 80 mg febuksostata devas, febuksostata C

bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru

funkciju. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5 µg

h/ml indivīdiem

ar normālu nieru funkciju līdz 13,2 µg

h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aktīvo metabolītu C

un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai

vidēji smaga nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības

traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg febuksostata devas, febuksostata un to metabolītu C

un AUC bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi

aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.

Vecums

Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas febuksostata devas, febuksostata un tā

metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.

Dzimums

Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas febuksostata devas, C

un AUC bija attiecīgi par 24%

un 12% augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot C

AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana

atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās

cilvēkiem paredzētās devas.

Ar žurkām iegūtie farmakokinētiskās modelēšanas un simulācijas dati liecina, ka, vienlaikus lietojot

febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās

devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi

Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11 reižu lielākas nekā cilvēki) un kam bija

ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un

karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju

sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma

izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.

Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.

Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku

tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.

Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika

konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta

toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas

pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu

lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktoze

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Hidroksipropilceluloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Krospovidons

Talks

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Etilceluloze

Dzelzs oksīds, dzeltenais (E172)

Triacetīns

Dzelzs oksīds, melnais (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pudelēm: pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

(PVH/oPA/Al)/Al (ar mitruma absorbētāju) blisteri ar 14, 28, 84 tabletēm, kalendāra blisteri ar 28,

84 tabletēm un perforēti dozējamu vienību blisteri ar 28 × 1 tableti.

(PVH/oPA/Al)/Al blisteri ar 14, 28, 42 tabletēm, kalendāra blisteri ar 28 tabletēm un perforēti

dozējamu vienību blisteri ar 28 × 1 tableti un vairāku kastīšu iepakojums ar 84 (2 kastītes pa 42)

tabletēm.

ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna (PP) vāciņu, mitruma absorbētāju un 28 vai 84 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/009

EU/1/17/1194/010

EU/1/17/1194/011

EU/1/17/1194/012

EU/1/17/1194/013

EU/1/17/1194/014

EU/1/17/1194/015

EU/1/17/1194/016

EU/1/17/1194/023

EU/1/17/1194/024

EU/1/17/1194/025

EU/1/17/1194/026

EU/1/17/1194/027

EU/1/17/1194/028

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 15. jūnijs

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

I PIELIKUMS

A.

RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

B.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

C.

CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

D.

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ

DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

A.

RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese

Mylan Hungary Kft

Mylan utca 1

H-2900 Komárom

Ungārija

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road

Dublin 13

Īrija

Mylan Germany GmbH

Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1

Bad Homburg v. d. Hoehe

Hessen, 61352,

Vācija

Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums

un adrese.

B.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

Recepšu zāles.

C.

CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums (PSUR)

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas

Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (

EURD

sarakstā),

kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta

atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D.

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU

LIETOŠANU

Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi,

kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos

turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:

pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;

ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,

kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai

nozīmīgu (farmakovigilances vai riska

mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā

.

III PIELIKUMS

MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

A. MARĶĒJUMA TEKSTS

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS (BLISTERI UN PUDELES)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 80 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Apvalkotās tabletes

[Blisteri]

14 apvalkotās tabletes

28 apvalkotās tabletes

42 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

28 x 1 apvalkotā tablete

28 apvalkotās tabletes (kalendāra)

84 apvalkotās tabletes (kalendāra)

[Pudeles]

28 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

Pudelēm: Pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/001

EU/1/17/1194/002

EU/1/17/1194/003

EU/1/17/1194/004

EU/1/17/1194/005

EU/1/17/1194/006

EU/1/17/1194/007

EU/1/17/1194/008

EU/1/17/1194/017

EU/1/17/1194/018

EU/1/17/1194/019

EU/1/17/1194/020

EU/1/17/1194/021

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 80 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS (WITH BLUE BOX)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 80 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Vairāku kastīšu iepakojums: 84 (2 kastītes pa 42) apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/022

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 80 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA IEKŠĒJAIS IEPAKOJUMS (WITHOUT BLUE BOX)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 80 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

42 apvalkotās tabletes

Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļu nedrīkst pārdot atsevišķi.

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/022

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 80 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA

PUDELES MARĶĒJUMS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 80 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Apvalkotās tabletes

28 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

Pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/007

EU/1/17/1194/008

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES

BLISTERI

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS

Mylan S.A.S.

3.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

4.

SĒRIJAS NUMURS

5.

CITA

[Tikai kalendāra blisteriem]:

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS (BLISTERI UN PUDELES)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 120 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Apvalkotās tabletes

[Blisteri]

14 apvalkotās tabletes

28 apvalkotās tabletes

42 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

28 x 1 apvalkotā tablete

28 apvalkotās tabletes (kalendāra)

84 apvalkotās tabletes (kalendāra)

[Pudeles]

28 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

Pudelēm: Pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/009

EU/1/17/1194/010

EU/1/17/1194/011

EU/1/17/1194/012

EU/1/17/1194/013

EU/1/17/1194/014

EU/1/17/1194/015

EU/1/17/1194/016

EU/1/17/1194/023

EU/1/17/1194/024

EU/1/17/1194/025

EU/1/17/1194/026

EU/1/17/1194/027

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 120 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS (WITH BLUE BOX)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 120 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Vairāku kastīšu iepakojums: 84 (2 kastītes pa 42) apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/028

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 120 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA IEKŠĒJAIS IEPAKOJUMS (WITHOUT BLUE BOX)

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 120 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

42 apvalkotās tabletes

Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļu nedrīkst pārdot atsevišķi.

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/028

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Febuxostat Mylan 120 mg

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA

PUDELES MARĶĒJUMS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra tablete satur 120 mg febuksostata.

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozi.

Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

Apvalkotās tabletes

28 apvalkotās tabletes

84 apvalkotās tabletes

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

Pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1194/015

EU/1/17/1194/016

13.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES

BLISTERI

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

2.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS

Mylan S.A.S.

3.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

4.

SĒRIJAS NUMURS

5.

CITA

[Tikai kalendāra blisteriem]:

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Febuxostat Mylan 80 mg apvalkotās tabletes

Febuxostat Mylan 120 mg apvalkotās tabletes

febuxostatum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir Febuxostat Mylan, un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Febuxostat Mylan lietošanas

Kā lietot Febuxostat Mylan

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Febuxostat Mylan

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Febuxostat Mylan, un kādam nolūkam to lieto

Febuxostat Mylan tabletes satur aktīvo vielu febuksostatu un tās lieto, lai ārstētu podagru, ko izraisa

pārāk liels ķīmiska savienojuma, tā sauktās urīnskābes (urāta), daudzums ķermenī. Dažiem cilvēkiem

urīnskābe uzkrājas asinīs, un tās koncentrācija var kļūt pārāk liela, lai viela paliktu šķīstoša. Ja tā

notiek, locītavās, nierēs un ap tām var veidoties urīnskābes kristāli. Šie kristāli var izraisīt pēkšņas,

stipras sāpes locītavās, kā arī locītavas apsārtumu, siltumu un pietūkumu (podagras lēkmi). Ja slimību

neārstē, ap locītavām var izveidoties lielāki urīnskābes depozīti (nogulsnējumi). Šie depozīti var radīt

locītavu un kaulu bojājumus.

Febuxostat Mylan darbojas, samazinot urīnskābes līmeni. Saglabājot zemu urīnskābes līmeni, kas ir

panākams, vienu reizi dienā lietojot Febuxostat Mylan, kristāli vairs neveidojas, un ar laiku simptomi

samazinās. Ja pietiekami zems urīnskābes līmenis tiek saglabāts pietiekami ilgu laiku, arī depozīti var

samazināties.

Febuxostat Mylan 120 mg tabletes lieto arī, lai ārstētu un novērstu paaugstinātu urīnskābes līmeni

asinīs, kas var rasties, ja Jums sāk veikt ķīmijterapiju asins vēža ārstēšanai.

Veicot ķīmijterapiju, vēža šūnas tiek iznīcinātas un palielinās urīnskābes līmenis asinīs, ja vien

urīnskābes veidošanās netiek novērsta.

Febuxostat Mylan ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

2.

Kas Jums jāzina pirms Febuxostat Mylan lietošanas

Nelietojiet Febuxostat Mylan šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret febuksostatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Febuxostat Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu:

ja Jums ir vai ir bijusi sirds mazspēja, sirds slimības vai insults,

ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība un/vai smaga alerģiska reakcija pret allopurinolu (zālēm

podagras ārstēšanai),

ja Jums ir vai ir bijusi aknu slimība vai patoloģiskas pārmaiņas aknu analīžu rezultātos,

ja Jūs tiekat ārstēts, lai pazeminātu Leša-Nihana sindroma (reta, iedzimta slimība, kad asinīs ir

pārāk daudz urīnskābes) izraisītu augstu urīnskābes līmeni asinīs,

ja Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi.

Pārtrauciet lietot Febuxostat Mylan, ja Jums rodas alerģiskas reakcijas pret šīm zālēm (skatīt arī

4. punktu). Alerģisku reakciju simptomi var būt šādi:

izsitumi, arī smagas formas izsitumi (piemēram, čūlas, mezgliņi, niezoši izsitumi vai izsitumi ar

ādas lobīšanos), nieze,

roku, kāju vai sejas pietūkums,

elpošanas traucējumi,

drudzis ar palielinātiem limfmezgliem,

arī smagi, dzīvībai bīstami alerģiski stāvokļi ar sirds un asinsrites apstāšanos.

Jūsu ārsts var izlemt pavisam pārtraukt ārstēšanu ar Febuxostat Mylan.

Febuksostata lietošanas gadījumā reti saņemti ziņojumi par dzīvību iespējami apdraudošiem ādas

izsitumiem (Stīvensa-Džonsona sindromu), kas sākumā parādās uz ķermeņa (rumpja) kā sarkanīgi,

mērķim līdzīgi laukumi vai apaļi plankumi, bieži ar čūlu centrā. Var būt arī čūlas mutē, rīklē, degunā,

uz dzimumorgāniem, kā arī konjunktivīts (sarkanas un pietūkušas acis). Izsitumi var progresēt, un āda

plašos apvidos var čūloties vai lobīties.

Ja Jums Febuxostat Mylan lietošanas gadījumā attīstījies Stīvensa-Džonsona sindroms, febuksostatu

nekad vairs nevarēsit lietot. Ja Jums rodas izsitumi vai minētie ādas simptomi, nekavējoties meklējiet

ārsta palīdzību un pasakiet, ka lietojat šīs zāles.

Ja Jums ir podagras saasinājums (pēkšņas un stipras sāpes locītavā, kas ir jutīga, apsārtusi, karsta un

pietūkusi), nogaidiet, līdz podagras lēkme būs norimusi, un tikai tad sāciet lietot Febuxostat Mylan.

Dažiem cilvēkiem podagras lēkmes var uzliesmot, kad viņi sāk lietot urīnskābes līmeni kontrolējošas

zāles. Tas nenotiek ar visiem, taču saasinājums ir iespējams arī tad, ja Jūs lietojat Febuxostat Mylan,

un jo īpaši terapijas pirmajās nedēļās vai mēnešos. Febuxostat Mylan ir jāturpina lietot arī tad, ja Jums

ir saasinājums, jo Febuxostat Mylan turpinās pazemināt urīnskābes līmeni. Laika gaitā podagras

saasinājumi kļūs retāki un mazāk sāpīgi, ja lietosit Febuxostat Mylan katru dienu.

Jūsu ārsts var parakstīt citas zāles, ja uzskatīs, ka tas ir nepieciešams, lai novērstu vai arī ārstētu

saasinājumu simptomus, kā sāpes un locītavu pietūkumu.

Pacientiem ar ļoti augstu urīnskābes līmeni (piemēram, tiem, kuriem veic ķīmijterapiju) ārstēšana ar

urīnskābi pazeminošiem līdzekļiem var izraisīt ksantīna uzkrāšanos urīnceļos ar iespējamu akmeņu

veidošanos, kaut arī tā nav tikusi novērota pacientiem, kuriem ar febuksostatu ārstēja tumora līzes

sindromu.

Ārsts var Jūs lūgt izdarīt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jūsu aknas darbojas normāli.

Bērni un pusaudži

Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo drošums un efektivitāte nav pierādīta.

Citas zāles un Febuxostat Mylan

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu

lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.

Īpaši svarīgi ir informēt ārstu vai farmaceitu, ja lietojat zāles, kas satur kādu no turpmāk uzskaitītajām

vielām, jo šīs vielas var mijiedarboties ar Febuxostat Mylan un Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies veikt

nepieciešamos piesardzības pasākumus:

merkaptopurīnu (lieto vēža ārstēšanai),

azatioprīnu (lieto, lai apspiestu imūnsistēmas reakciju),

teofilīnu (lieto astmas ārstēšanai).

Grūtniecība un barošana ar krūti

Tas, vai febuksostats var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam, nav zināms. Febuxostat Mylan

nevajadzētu lietot grūtniecības laikā. Tas, vai febuksostats izdalās mātes pienā, nav zināms. Ja barojat

bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, Febuxostat Mylan lietot nevajadzētu.

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat

grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Neaizmirstiet, ka Jums var būt reibonis, miegainība, neskaidra redze un nejutīgums, vai arī tirpoņa,

tāpēc, ja tā ir noticis, nevajadzētu vadīt mašīnas vai apkalpot mehānismus.

Febuxostat Mylan satur laktozi un nātriju

Febuxostat Mylan tabletes satur laktozi (cukura veidu). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura

nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

Febuxostat Mylan satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju

nesaturošas”.

3.

Kā lietot Febuxostat Mylan

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet

ārstam vai farmaceitam.

Parastā deva ir viena tablete dienā. Kalendāra blistera mugurpusē ir atzīmētas nedēļas dienas, lai

Jums būtu vieglāk pārliecināties, ka esat lietojis devu katru dienu.

Tabletes jālieto iekšķīgi, un to var darīt ar pārtiku vai bez.

Podagra

Febuxostat Mylan ir pieejams vai nu kā 80 mg tabletes, vai 120 mg tabletes. Jūsu ārsts parakstīs Jums

vispiemērotākā stipruma tabletes.

Turpiniet lietot Febuxostat Mylan katru dienu arī tad, ja Jums nav podagras saasinājuma.

Paaugstināta urīnskābes līmeņa profilakse un ārstēšana pacientiem, kuriem veic pretvēža

ķīmijterapiju

Febuxostat Mylan ir pieejams 120 mg tabletēs.

Sāciet lietot Febuxostat Mylan divas dienas pirms ķīmijterapijas sākšanas un turpiniet lietošanu

saskaņā ar Jūsu ārsta norādījumiem. Ārstēšana parasti ir īslaicīga.

Ja esat lietojis vairāk Febuxostat Mylan nekā noteikts

Nejauši pārdozējot zāles, vaicājiet ārstam, kā rīkoties, vai arī vērsieties sev tuvākajā neatliekamās

palīdzības nodaļā.

Ja esat aizmirsis lietot Febuxostat Mylan

Ja esat aizmirsis iedzert Febuxostat Mylan, izdariet to, tiklīdz esat atcerējies, ja vien drīzumā nav

pienācis laiks iedzert nākamo devu: tādā gadījumā izlaidiet aizmirsto devu un nākamo iedzeriet

parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Febuxostat Mylan

Febuxostat Mylan neatkarīgi no Jūsu pašsajūtas drīkst pārtraukt lietot tikai, ja to ir atļāvis ārsts. Ja Jūs

pārtrauksit lietot Febuxostat Mylan, urīnskābes līmenis var sākt paaugstināties un simptomi var

pastiprināties, jo Jūsu locītavās, nierēs un ap tām veidosies jauni urīnskābes kristāli.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Pārtrauciet lietot šīs zāles un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, vai dodieties uz tuvāko

neatliekamās palīdzības punktu, ja Jums rodas tālāk minētās reti sastopamās blakusparādības (var skart

mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem), jo vēlāk iespējama nopietna alerģiska reakcija:

anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība pret zālēm (skatīt arī 2. sadaļu „Brīdinājumi un

piesardzība lietošanā”),

iespējami dzīvībai bīstami ādas izsitumi, ko raksturo ādas un ķermeņa dobumu iekšējās virsmas

čūlošanās un lobīšanās (piemēram, mutē vai uz dzimumorgāniem), sāpošas čūlas mutē un/vai

dzimumorgānu apvidū vienlaikus ar drudzi, iekaisušu kaklu un nogurumu (Stīvensa-Džonsona

sindroms/toksiska epidermas nekrolīze), vai palielināti limfmezgli, aknu palielināšanās, hepatīts

(līdz pat aknu mazspējai), balto asins šūnu skaita palielināšanās asinīs (reakcija pret zālēm ar

eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem – DRESS) (skatīt 2. punktu),

ādas izsitumi pa visu ķermeni.

Pārējās blakusparādības, kas netika minētas iepriekš, norādītas tālāk.

Bieži sastopamas blakusparādības

(var skart mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

patoloģiskas izmaiņas aknu analīžu rezultātos,

caureja,

galvassāpes,

izsitumi (dažādu veidu izsitumi; lūdzu, skatīt tālāk sadaļu „retāk” un „reti”),

slikta dūša,

podagras simptomu pastiprināšanās,

lokalizēts pietūkums šķidruma aiztures dēļ (tūska).

Retāk sastopamas blakusparādības

(var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem):

ēstgribas samazināšanās, cukura līmeņa izmaiņas asinīs (diabēts), kura simptomi var būt

pārmērīgas slāpes, tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs, ķermeņa masas palielināšanās,

dzimumtieksmes zudums,

miega traucējumi, miegainība,

reibonis, nejutīgums, tirpoņa, sajūtu zudums vai to traucējumi (hipoestēzija, hemiparēze vai

parestēzija), traucēta garšas sajūta, pavājināta oža (hiposmija),

patoloģiskas izmaiņas EKG, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība, sirdspukstu jušana

(sirdsklauves),

karstuma viļņi vai pietvīkums (piemēram, sejas vai kakla piesārtums), asinsspiediena

paaugstināšanās, asiņošana (jeb hemorāģija; novērota tikai pacientiem, kuriem veic ķīmijterapiju

asins slimības ārstēšanai),

klepus, elpas trūkums, diskomforta sajūta vai sāpes krūšu kurvī, deguna eju un/vai rīkles

iekaisums (augšējo elpceļu infekcijas), bronhīts,

sausums mutē, sāpes vēderā/nepatīkamas sajūtas vai gāzes, grēmas/gremošanas traucējumi,

aizcietējums, biežāka vēdera izeja, vemšana, diskomforta sajūta vēderā,

nieze, nātrene, ādas iekaisums, ādas izbalēšana, mazi, sarkani vai violeti plankumi uz ādas, mazi,

gludi, sarkani plankumi uz ādas, gludi, sarkani ādas laukumi ar saplūstošiem mezgliņveida

izsitumiem, izsitumi, apsārtušas vai plankumainas ādas laukumi, citas ādas izmaiņas,

muskuļu krampji, muskuļu vājums, sāpes/sūrstēšana muskuļos/locītavās, bursīts (locītavas

somiņas iekaisums) vai artrīts (locītavu iekaisums, kas parasti saistīts ar sāpēm, pietūkumu

un/vai stīvumu), sāpes ekstremitātēs, muguras sāpes, muskuļu spazmas,

asinis urīnā, nenormāla bieža urinēšana, patoloģiskas izmaiņas urīna analīžu rezultātos

(paaugstināts olbaltumvielu līmenis urīnā), nieru funkciju pasliktināšanās,

savārgums, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūškurvī,

akmeņi žultspūslī vai žultsceļos (žultsakmeņu slimība),

tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmeņa paaugstināšanās asinīs,

izmaiņas asins ķīmiskajā sastāvā vai šūnu vai trombocītu skaitā (patoloģiskas izmaiņas asins

analīžu rezultātos),

nierakmeņi,

erekcijas traucējumi.

Reti sastopamas blakusparādības

(var skart mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem):

muskuļa bojājums, kas atsevišķos gadījumos var būt nopietns. Var rasties muskuļu problēmas,

īpaši tad, ja vienlaicīgi jūtaties slikti vai Jums ir paaugstināta temperatūra, kas var izraisīt pat

patoloģisku muskuļaudu sabrukumu.

Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas

muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums,

smags pietūkums, kas skar dziļākos ādas slāņus, īpaši ap lūpām, acīm, dzimumorgāniem, rokām,

kājām vai mēli, ar iespējamu pēkšņu apgrūtinātu elpošanu,

stiprs drudzis apvienojumā ar masalām līdzīgiem ādas izsitumiem, palielinātiem limfmezgliem,

aknu palielināšanos, hepatītu (līdz pat aknu mazspējai), balto asins šūnu skaita palielināšanās

asinīs (leikocitoze ar eozinofiliju vai bez tās),

ādas apsārtums (eritēma), dažādu veidu izsitumi, piemēram, niezoši, ar baltiem plankumiem,

čūlaini (ar vai bez strutām), izsitumi ar ādas lobīšanos vai masalu veida izsitumi, plašs

apsārtums, nekroze un pūšļveida ādas virskārtas un gļotādu atslāņošanās, kas izraisa ādas

lobīšanos un iespējamu asins saindēšanos (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas

nekrolīze),

nervozitāte,

slāpes,

troksnis ausīs,

neskaidra redze, redzes pārmaiņas,

matu izkrišana,

čūlas mutes dobumā,

aizkuņģa dziedzera iekaisums: bieži simptomi ir sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana,

pastiprināta svīšana,

ķermeņa masas samazināšanās, pastiprināta ēstgriba, nekontrolējams ēstgribas zudums

(anoreksija),

muskuļu un/vai locītavu stīvums,

patoloģiski mazs asins šūnu (leikocītu, eritrocītu vai trombocītu) skaits,

neatliekama urinācijas tieksme,

urīna daudzuma pārmaiņas vai samazināšanās nieru iekaisuma (tubulointersticiāla nefrīta) dēļ,

aknu iekaisums (hepatīts),

ādas dzelte,

aknu bojājums,

kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (tas ir muskuļu bojājuma indikators),

pēkšņa kardiāla nāve.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.* Ziņojot

par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Febuxostat Mylan

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc „EXP”. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Pudelēm: pēc pirmās atvēršanas izlietot 180 dienu laikā.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Febuxostat Mylan satur

Aktīvā viela ir febuksostats.

Katra tablete satur 80 mg vai 120 mg febuksostata.

Citas sastāvdaļas ir:

Tabletes kodolā:

laktoze (skatīt 2. punktu “Febuxostat Mylan satur laktozi un nātriju”),

mikrokristāliskā celuloze, magnija stearāts, hidroksipropilceluloze, kroskarmelozes nātrija sāls,

hidratēts koloidālais silīcija dioksīds, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, krospovidons un talks.

Tabletes apvalkā:

hipromeloze, titāna dioksīds (E171), etilceluloze, dzeltenais dzelzs oksīds (E172),

triacetīns un melnais dzelzs oksīds (E172).

Febuxostat Mylan ārējais izskats un iepakojums

Febuxostat Mylan apvalkotās tabletes ir dzeltenas, abpusēji izliektas, kapsulas formas tabletes. 80 mg

tablešu vienā pusē ir iespiests burts “M”, bet otrā pusē — “FX3”. 120 mg tablešu vienā pusē ir

iespiests burts “M”, bet otrā pusē “FX4”.

Febuxostat Mylan 80 mg un 120 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas 14, 28, 42 un 84 tablešu blisteru

iepakojumā, 28 un 84 tablešu kalendāra blisteru iepakojumā un perforētu dozējamu vienību blisteru

iepakojumā ar 28 × 1 tableti un vairāku kastīšu iepakojumā ar 84 apvalkotām tabletēm 2 kastītēs, kur

katrā ir 42 apvalkotās tabletes.

Febuxostat Mylan 80 mg un 120 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas plastmasas pudelēs ar 28 vai

84 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

Ražotājs

Mylan Hungary Kft

Mylan utca 1

H-2900 Komárom

Ungārija

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road

Dublin 13

Īrija

Mylan Germany GmbH

Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1

Bad Homburg v. d. Hoehe

Hessen, 61352,

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva

BGP Products UAB

Tel: +370 5 205 1288

България

Майлан ЕООД

Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tel: + 32 (0)2 658 61 00

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Mylan Healthcare CZ.s.r.o.

Tel: +420 222 004 400

Magyarország

Mylan EPD Kft

Tel: + 36 1 465 2100

Danmark

Mylan Denmark ApS

Tel: +45 28 11 69 32

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Mylan Healthcare GmbH

Tel: +49 800 0700 800

Nederland

Mylan BV

Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti

BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal

Tel: + 372 6363 052

Norge

Mylan Healthcare Norge AS

Tel: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH

Tel: +43 1 416 2418

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L

Tel: + 34 900 102 712

Polska

Mylan Healthcare Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 546 64 00

France

Portugal

Mylan S.A.S

Tel: +33 4 37 25 75 00

Mylan, Lda.

Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska

Mylan Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 23 50 599

România

BGP Products SRL

Tel: +40 372 579 000

Ireland

Mylan Ireland Limited

Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija

Mylan Healthcare d.o.o

Tel: + 386 1 23 63 180

Ísland

Icepharma hf

Tel: +354 540 8000

Slovenská republika

Mylan s.r.o.

Tel: +421 2 32 199 100

Italia

Mylan Italia S.r.l

Tel: + 39 02 612 46921

Suomi/Finland

Mylan Finland OY

Puh/Tel: +358 20 720 9555

Κύπρος

Varnavas Hadjipanayis Ltd

Τηλ: +357 2220 7700

Sverige

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

Latvija

Mylan Healthcare SIA

Tel: +371 676 055 80

United Kingdom

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/275310/2017

EMEA/H/C/004374

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Febuxostat Mylan

febuksostats

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Febuxostat Mylan. Tajā ir

paskaidrots, kā aģentūra ir vērtējusi šīs zāles, lai ieteiktu tās reģistrēt Eiropas Savienībā un sniegtu

lietošanas nosacījumus. Tas nav paredzēts kā praktiski ieteikumi par Febuxostat Mylan lietošanu.

Lai saņemtu praktisku informāciju par Febuxostat Mylan lietošanu, pacientiem jāizlasa zāļu lietošanas

instrukcija vai jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu.

Kas ir Febuxostat Mylan un kāpēc tās lieto?

Febuxostat Mylan ir zāles, kuras lieto, lai ārstētu pieaugušos ar ilgtermiņa hiperurikēmiju (paaugstinātu

urīnskābes līmeni asinīs). Hiperurikēmija var izraisīt urīnskābes kristālu veidošanos un uzkrāšanos

locītavās un nierēs. Ja tā notiek locītavās un tas izraisa sāpes, to sauc par podagru. Febuxostat Mylan

lieto pacientiem, kuriem ir kristālu uzkrāšanās pazīmes, tostarp podagras artrīts (sāpes un iekaisums

locītavās) vai nogulsnējumi (akmeņi, lielāki urīnskābes kristālu depozīti, kas var izraisīt locītavu un

kaulu bojājumus).

Febuxostat Mylan izmanto arī tam, lai ārstētu un novērstu augstu urīnskābes līmeni asinīs

pieaugušajiem ar asins vēzi, kuri saņem ķīmijterapiju (zāles vēža ārstēšanai) un kuriem ir tumora līzes

sindroma risks (komplikācija, ko izraisa vēža šūnu dalīšanās, paaugstinot urīnskābes līmeni asinīs, kas

izraisa nieru bojājumus).

Febuxostat Mylan satur aktīvo vielu febuksostatu un ir „ģenēriskas zāles”. Tas nozīmē, ka Febuxostat

Mylan sastāvā ir tā pati aktīvā viela un tās darbojas līdzīgi „atsauces zālēm”, kas jau ir reģistrētas

Eiropas Savienībā (ES) ar nosaukumu Adenuric. Sīkāku informāciju par ģenēriskām zālēm skatīt

jautājumu un atbilžu dokumentā šeit

Febuxostat Mylan

EMA/275310/2017

Page 2/3

Kā lieto Febuxostat Mylan?

Febuxostat Mylan ir pieejamas tabletēs (80 un 120 mg), un tās var iegādāties tikai pret recepti.

Ilgtermiņa hiperurikēmijas ārstēšanai ieteicamā Febuxostat Mylan deva ir 80 mg vienreiz dienā. Parasti

zāles pazemina urīnskābes līmeni asinīs divu nedēļu laikā, taču devu var palielināt līdz 120 mg vienreiz

dienā, ja pēc divām līdz četrām nedēļām urīnskābes līmenis asinīs vēl joprojām ir augsts (pārsniedz

6 mg decilitrā). Pirmajos ārstēšanas mēnešos joprojām ir iespējamas podagras lēkmes, tādēļ vismaz

pirmajos sešos Febuxostat Mylan terapijas mēnešos pacientiem podagras lēkmju novēršanai ir

ieteicams lietot citas zāles. Febuxostat Mylan terapiju nedrīkst pārtraukt arī tad, ja rodas podagras

lēkme.

Hiperurikēmijas profilaksei un ārstēšanai pacientiem, kam veic ķīmijterapiju, ieteicamā deva ir 120 mg

vienreiz dienā. Febuxostat Mylan jāsāk lietot 2 dienas pirms ķīmijterapijas un jāturpina vismaz

7 dienas.

Febuxostat Mylan darbojas?

Febuxostat Mylan aktīvā viela febuksostats mazina urīnskābes veidošanos. Tā darbojas, bloķējot

fermentu, ko sauc par ksantīna oksidāzi un kas ir nepieciešams urīnskābes veidošanai organismā.

Mazinot urīnskābes veidošanos, Febuxostat Mylan pazemina un saglabā zemu urīnskābes līmeni asinīs,

apturot kristālu veidošanos. Tādējādi var mazināt podagras simptomus. Pietiekami zema urīnskābes

līmeņa saglabāšana var arī samazināt urātu nogulsnējumus. Pacientiem, kuriem veic ķīmijterapiju,

paredzams, ka urīnskābes līmeņa samazinājums pamazinās tumora līzes sindroma risku.

Kā noritēja Febuxostat Mylan izpēte?

Pētījumi par aktīvās vielas ieguvumiem un risku apstiprinātai lietošanai jau ir veikti atsauces zālēm

Adenuric, un tie nav jāatkārto ar Febuxostat Mylan.

Tāpat kā katrām zālēm, uzņēmums nodrošināja pētījumus par Febuxostat Mylan kvalitāti. Uzņēmums

arī veica pētījumu, lai pierādītu, ka šīs zāles ir „bioekvivalentas” atsauces zālēm. Divas zāles ir

bioekvivalentas, ja tās organismā nodrošina vienādu aktīvās vielas līmeni un tādēļ ir sagaidāms, ka

tām būs vienāda iedarbība.

Kāda ir Febuxostat Mylan ieguvumu un riska attiecība?

Tā kā Febuxostat Mylan ir ģenēriskas zāles un bioekvivalentas atsauces zālēm, to ieguvumu un riska

attiecību uzskata par līdzvērtīgu atsauces zāļu ieguvumu un riska attiecībai.

Kāpēc Febuxostat Mylan tika apstiprinātas?

Aģentūras Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) secināja, ka saskaņā ar ES prasībām Febuxostat

Mylan ir pierādīta ar Adenuric salīdzināma kvalitāte un bioekvivalence. Tāpēc CHMP uzskatīja, ka, tāpat

Adenuric gadījumā, ieguvums pārsniedz identificēto risku. Komiteja ieteica apstiprināt Febuxostat

Mylan lietošanai ES.

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Febuxostat Mylan lietošanu?

Zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā tika ietverti ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas jāievēro

veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu Febuxostat Mylan

lietošanu.

Febuxostat Mylan

EMA/275310/2017

Page 3/3

Cita informācija par Febuxostat Mylan

Pilns Febuxostat Mylan EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Lai saņemtu sīkāku informāciju par

ārstēšanu ar Febuxostat Mylan, izlasiet zāļu lietošanas instrukciju (kas arī ir EPAR daļa) vai sazinieties

ar ārstu vai farmaceitu.

Pilns atsauces zāļu EPAR teksts arī pieejams aģentūras tīmekļa vietnē.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju