Erivedge

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

14-11-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
vismodegib
Pieejams no:
Roche Registration GmbH
ATĶ kods:
L01XX43
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
vismodegib
Ārstniecības grupa:
Antineoplastiskie līdzekļi,pārstāvji,
Ārstniecības joma:
Karcinoma, bazālā šūna
Ārstēšanas norādes:
Erivedge ir norādīts ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar:- simptomātiska metastātisku bazālo šūnu karcinomu - lokāli papildu bazālo šūnu karcinomu nepiemērotu operācijas vai radioterapijas.
Produktu pārskats:
Revision: 12
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/002602
Autorizācija datums:
2013-07-12
EMEA kods:
EMEA/H/C/002602

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

17-11-2016

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

17-11-2016

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Erivedge 150 mg cietās kapsulas

vismodegibum

Erivedge var izraisīt smagus iedzimtus defektus. Tas var izraisīt bērna nāvi pirms dzemdībām vai drīz

pēc tām. Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība. Jums jāievēro šajā lietošanas

instrukcijā aprakstītie ieteikumi par kontracepciju.

Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas

slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Erivedge un kādam nolūkam tās/to lieto

Kas Jums jāzina pirms Erivedge lietošanas

Kā lietot Erivedge

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Erivedge

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Erivedge un kādam nolūkam tās/to lieto

Kas ir Erivedge

Erivedge ir zāles vēža ārstēšanai un satur aktīvo vielu vismodegibu.

Kādam nolūkam Erivedge lieto

Erivedge lieto, lai ārstētu pieaugušos ar ādas vēža veidu, ko sauc par progresējošu bazālo šūnu

karcinomu. Tās lieto, kad vēzis:

ir izplatījies uz citām Jūsu ķermeņa daļām (sauc par „metastātisku” bazālo šūnu karcinomu);

ir izplatījies uz tuvākajiem apvidiem (sauc par „lokāli progresējošu” bazālo šūnu karcinomu) un

Jūsu ārsts nolemj, ka ārstēšanai nav piemērota operācija vai apstarošana.

Kā Erivedge darbojas

Bazālo šūnu karcinoma attīstās tad, kad tiek bojāta normālo ādas šūnu DNS, un organisms nespēj

novērst bojājumus. Šie bojājumi var izmainīt dažu olbaltumvielu darbību šūnās. Bojātās šūnas kļūst

par vēža šūnām, kas sāk augt un dalīties. Erivedge ir pretvēža līdzeklis, kas darbojas, kontrolējot vienu

no galvenajām ar bazālo šūnu karcinomu saistītajām olbaltumvielām. Tas var palēnināt vai apturēt

vēža šūnu augšanu vai tās nonāvēt. Līdz ar to var samazināties Jūsu ādas vēža lielums.

2.

Kas Jums jāzina pirms Erivedge lietošanas

Izlasiet specifiskos no ārsta saņemtos norādījumus, īpaši par Erivedge ietekmi uz nedzimušu bērnu.

Rūpīgi izlasiet un ievērojiet no sava ārsta saņemtajā pacienta brošūrā un atgādinājuma kartītē sniegtos

norādījumus.

Nelietojiet Erivedge šādos gadījumos:

ja Jums ir

alerģija

pret vismodegibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir

grūtniecība

, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību

ārstēšanas laikā vai 24 mēnešu laikā pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas, jo Erivedge var kaitēt

Jūsu bērnam vai izraisīt vēl nedzimušā bērna nāvi;

barojat bērnu ar krūti

vai plānojat to darīt ārstēšanas laikā, vai 24 mēnešu laikā pēc pēdējās

šo zāļu devas lietošanas, jo nav zināms, vai Erivedge var izdalīties Jūsu pienā un kaitēt Jūsu

bērnam;

ja Jums var iestāties grūtniecība, bet Jūs nespējat vai nevēlaties ievērot nepieciešamos

grūtniecības nepieļaušanas pasākumus, kas uzskaitīti

Erivedge grūtniecības nepieļaušanas

programmā

ja lietojat arī asinszāles (

Hypericum perforatum

) preparātus – ārstniecības augu preparātu, ko

lieto depresijas ārstēšanai (skatīt “Citas zāles un Erivedge”).

Vairāk informācijas par šiem jautājumiem ir sadaļās “Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte” un

“Kontracepcija — vīriešiem un sievietēm”.

Nelietojiet šīs zāles, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts,

konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms Erivedge lietošanas.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms Erivedge lietošanas, ja Jums ir jautājumi par šajā sadaļā

sniegto informāciju:

Jūs nedrīkstat nodot asinis ārstēšanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas lietošanas;

ja esat vīrietis, Jūs ārstēšanas laikā un divus mēnešus pēc pēdējās devas saņemšanas nedrīkstat

būt spermas donors;

ziņots par nopietnām ādas blakusparībām saistībā ar Erivedge terapiju. Ja Jūs ievērojat kādu no

4. punktā aprakstītajām blakusparādībām, pārtrauciet lietot Erivedge un nekavējoties meklējiet

medicīnisko palīdzību;

ārstam regulāri jāpārbauda Jūsu āda attiecībā uz vēža formu, ko dēvē par “ādas plakanšūnu

karcinomu” (

SCC

). Nav zināms, vai

SCC

ir saistīta ar Erivedge lietošanu. Parasti šāda veida

bojājumi rodas uz saules staru iedarbības rezultātā bojātas ādas. Tie paliek lokāli un ir ārstējami.

Ja pamanāt kādas ādas pārmaiņas, pastāstiet par tām savam ārstam;

nekad nedodiet šīs zāles nevienam citam. Ārstēšanas beigās Jums ir jāatdod neizlietotās

kapsulas. Par to, kur nodot šīs kapsulas, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.

Bērni un pusaudži

Erivedge lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav ieteicama, jo nav zināms, vai

tas ir drošs vai efektīvs šajā vecuma grupā. Erivedge var nomākt kaulu augšanu un izraisa pāragru

pubertātes rašanos ( meitenēm – pirms 8 gadu vecuma un zēniem – pirms 9 gadu vecuma).Tas var

turpināties arī pēc Erivedge lietošanas pārtraukšanas. Šo zāļu pētījumos ar dzīvniekiem novērotas ar

augošiem zobiem un kauliem saistītas problēmas.

Citas zāles un Erivedge

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu

lietot. Tas attiecas arī uz recepšu un bezrecepšu zālēm, vitamīniem un augu izcelsmes zālēm.

Dažas zāles var ietekmēt Erivedge iedarbību vai palielināt blakusparādību iespējamību. Erivedge var

arī ietekmēt citu zāļu iedarbību.

Īpaši svarīgi ir pastāstīt savam ārstam, ja lietojat jebkuras no tālāk minētajām zālēm:

rifampicīns – lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai;

karbamazepīns un fenitoīns – lieto epilepsijas gadījumā;

ezetimibs un tādi statīni kā atorvastatīns, fluvastatīns, pravastatīns, rosuvastatīns un simvastatīns

– lieto paaugstināta holesterīna līmeņa gadījumā;

bosentāns, glibenklamīds, repaglinīds, valsartāns;

topotekāns – lieto noteiktu vēža veidu ārstēšanai;

sulfasalazīns – lieto noteiktu iekaisuma slimību ārstēšanai; un īpaši

asinszāle (

Hypericum perforatum

) – ārstniecības augu preparāts, ko lieto depresijas ārstēšanai,

jo to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Erivedge.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Grūtniecība

Nelietojiet Erivedge, ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat

grūtniecību ārstēšanas laikā, vai 24 mēnešu laikā pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas.

Jums nekavējoties jāpārtrauc ārstēšanās un jāinformē ārsts, ja Jums ir izpalikušas mēnešreizes vai

Jums šķiet, ka tās ir izpalikušas, kā arī tad, ja Jums ir neparasta menstruālā asiņošana vai, ja Jums ir

aizdomas, ka Jums ir iestājusies grūtniecība. Ja ārstēšanās laikā ar Erivedge Jums iestājas grūtniecība,

Jums nekavējoties jāpārtrauc zāļu lietošana un jāinformē ārsts.

Erivedge var izraisīt smagus iedzimtus defektus. Tas var izraisīt nedzimuša bērna bojāeju. No ārsta

saņemtajos īpašajos norādījumos (Erivedge grūtniecības nepieļaušanas programmā) ir precīza

informācija par Erivedge ietekmi uz nedzimušo bērnu.

Barošana ar krūti

Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā un 24 mēnešus pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas. Nav

zināms, vai Erivedge var izdalīties mātes pienā un kaitēt bērnam.

Fertilitāte

Erivedge var ietekmēt sievietes spēju radīt bērnus. Dažām sievietēm, kuras lietoja Erivedge, izzuda

mēnešreizes. Ja tā notiek arī Jums, nav zināms, vai mēnešreizes varētu atjaunoties.

Konsultējieties

ārstu, ja nākotnē vēlaties bērnus.

Kontracepcija – vīriešiem un sievietēm

Sievietēm

, kuras lieto Erivedge

Pirms ārstēšanas uzsākšanas pajautājiet ārstam, vai Jums var iestāties grūtniecība. Pat, ja Jums vairs

nav mēnešreižu, ir svarīgi pajautāt ārstam, vai ir kāda iespējamība, ka Jums varētu iestāties

grūtniecība.

Ja Jums var iestāties grūtniecība:

Jums jāveic piesardzības pasākumi, lai Jums neiestātos grūtniecība Erivedge lietošanas laikā;

jālieto

divi kontracepcijas līdzekļi – viena ļoti efektīva metode un viena barjermetode (lūdzu,

skatīt piemērus tālāk);

Jums jāturpina lietot kontracepcijas līdzekļus 24 mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas lietošanas,

jo Erivedge var saglabāties Jūsu organismā līdz 24 mēnešiem ilgi pēc pēdējās devas lietošanas.

Ieteicamā kontracepcijas metode: konsultējieties ar ārstu par divām piemērotākajām kontracepcijas

metodēm.

Izmantojiet vienu augsti efektīvu metodi, piemēram,

kontracepcijas līdzekļa depo injekciju;

intrauterīnu ierīci (spirāli jeb IUI);

ķirurģisku sterilizāciju.

Jums jāizmanto arī barjermetode, piemēram:

prezervatīvs (ar spermicīdu, ja pieejams);

diafragma (ar spermicīdu, ja pieejama).

Ārsts Jums veiks grūtniecības testu:

ne agrāk, kā septiņas dienas pirms ārstēšanas uzsākšanas – lai pārliecinātos, ka Jums jau nav

grūtniecība;

reizi mēnesī ārstēšanas laikā.

Jums nekavējoties jāpastāsta ārstam, ja ārstēšanas laikā vai 24 mēnešu laikā pēc pēdējās šo zāļu devas

lietošanas:

Jūs domājat, ka Jūsu lietotā kontracepcijas metode kāda iemesla dēļ nav nodrošinājusi

pietiekamu aizsardzību;

Jums izzūd mēnešreizes;

Jūs pārtraucat pretapaugļošanās līdzekļu lietošanu;

Jums jāmaina pretapaugļošanās līdzeklis.

Vīriešiem

, kuri lieto Erivedge

Erivedge var nonākt spermā. Stājoties dzimumattiecībās ar sievieti, vienmēr lietojiet prezervatīvu (ar

spermicīdu, ja pieejams), pat tad, ja ir veikta vazektomija. Lietojiet to ārstēšanas laikā un divus

mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas lietošanas.

Visā ārstēšanās laikā un divus mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas lietošanas, Jūs nedrīkstat būt

spermas donors.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Erivedge nav raksturīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli, lietot dažādus instrumentus vai

apkalpot mehānismus. Neskaidrību gadījumā konsultējieties ar ārstu.

Erivedge satur laktozi un nātriju

Erivedge satur cukura veidu, ko sauc par laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība,

pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija katrā kapsulā, t. i., tās ir nātriju nesaturošas.

3.

Kā lieto Erivedge

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Šo zāļu lietošana

Ieteicamā deva ir viena kapsula katru dienu.

Norijiet kapsulu veselā veidā, uzdzerot ūdeni.

Nesaspiediet, neatveriet un nesakodiet kapsulu, lai izvairītos no neparedzētas kapsulas satura

iedarbības.

Erivedge var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Ja esat lietojis Erivedge vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis Erivedge vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar ārstu.

Ja esat aizmirsis lietot Erivedge

Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, bet atsāciet lietošanu ar nākamo plānoto devu.

Ja pārtraucat lietot Erivedge

Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, pirms tam nekonsultējoties ar ārstu, jo tas var mazināt ārstēšanas

efektivitāti.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā citas zāles, Erivedge var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Erivedge var izraisīt smagas iedzimtas patoloģijas. Tas var izraisīt arī bērna nāvi pirms dzemdībām vai

drīz pēc tām. Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība (skatīt 2. apakšpunktu

“Nelietojiet Erivedge šādos gadījumos” un “Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte”).

Pārējās blakusparādības uzskaitītas atkarībā no to smaguma un biežuma:

Ļoti bieži

(var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

menstruāciju izzušana reproduktīvā vecuma sievietēm;

ēstgribas zudums un ķermeņa masas zudums;

nogurums;

muskuļu spazmas;

caureja;

matu izkrišana (alopēcija);

izsitumi;

garšas sajūtas pārmaiņas vai pilnīgs garšas sajūtas zudums;

aizcietējums;

vemšana vai slikta dūša;

kuņģa darbības vai gremošanas traucējumi;

locītavu sāpes;

sāpes (vispārējas) vai sāpes rokās, kājās;

nieze.

Bieži

(var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

sāpes krūškurvī, mugurā vai sānos;

enerģijas trūkums vai vājums (astēnija);

organisma šķidruma zudums (dehidratācija);

muskuļu, cīpslu, saišu un kaulu sāpes;

sāpes vēderā;

garšas sajūtas zudums;

patoloģiska matu augšana;

skropstu izkrišana (madaroze);

izmaiņas asins analīžu rezultātos, kas ietver paaugstinātus aknu analīžu rezultātus vai

paaugstinātus kreatīnfosfokināzes (galvenokārt muskuļaudos esošas olbaltumvielas) analīžu

rezultātus.

Biežums nav zināms

nomākta kaulu augšana (epifīžu priekšlaicīga slēgšanās);

priekšlaicīga pubertāte (pāragra pubertāte);

aknu bojājums;

nopietnas ādas reakcijas:

sarkani, mērķim līdzīgi plankumi vai cirkulāri laukumi, bieži ar pūslīti centrā, ādas lobīšanās,

čūlas mutē, rīklē, degunā, uz ārējiem dzimumorgāniem un acīs. Pirms šādām ādas reakcijām

parasti rodas drudzis un gripai līdzīgi simptomi (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā

epidermas nekrolīze);

plaši izsitumi, drudzis un palielināti

limfmezgli

(DRESS sindroms vai paaugstināta jūtība pret

zālēm);

plaši sarkani, zvīņveida izsitumi ar zemādas pacēlumiem un pūšļiem, kopā ar drudzi, kas rodas

terapijas sākumā (akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze).

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu

5.

Kā uzglabāt Erivedge

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc "EXP"

vai „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Uzglabāt zāles cieši noslēgtā pudelē, lai sargātu no mitruma.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos.

Ārstēšanas beigās visas neizlietotās kapsulas jāatdod. Tas novērsīs neatbilstošu lietošanu un

palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi. Par to, kur nodot šīs zāles, konsultējieties ar savu farmaceitu

vai ārstu.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Erivedge satur

Aktīvā viela ir vismodegibs. Viena cietā kapsula satur 150 mg vismodegiba.

Citas sastāvdaļas ir:

Kapsulas saturs: mikrokristāliska celuloze, laktozes monohidrāts, nātrija laurilsulfāts, povidons

(K29/32), nātrija cietes glikolāts (A tips), talks un magnija stearāts.

Kapsulas apvalks: sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds,

želatīns.

Apdrukas tinte: šellakas glazūra un melnais dzelzs oksīds (E172).

Erivedge ārējais izskats un iepakojums

Kapsulām ir sārtas krāsas necaurspīdīgs korpuss ar apzīmējumu „150 mg” un pelēks vāciņš ar melnas

pārtikas tintes uzdruku „VISMO”. Tās ir pieejamas pudelēs ar bērniem neatveramu vāciņu pa 28

kapsulām. Katrā iepakojumā ir viena pudele.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

Ražotājs

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o

Tel: +385 1 4722 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7 039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē:

http://www.ema.europa.eu

Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

Erivedge grūtniecības nepieļaušanas programmas ietvaros visi pacienti saņems:

pacienta brošūru;

pacienta atgādinājuma karti.

Lūdzam meklēt papildinformāciju šajos dokumentos.

IV PIELIKUMS

ZINĀTNISKIE

SECINĀJUMI

UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU

IZMAIŅU

PAMATOJUMS

Zinātniskie secinājumi

Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (

Pharmacovigilance Risk Assessment

Committee — PRAC

) novērtējuma ziņojumu par vismodegiba PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu

komitejas (

Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP

) zinātniskie secinājumi ir

šādi:

Kopumā ziņots par septiņiem smagu ādas nevēlamo blakusparādību (

severe cutaneous adverse

reactions

; SCAR) gadījumiem. Pamatojoties uz klīniskām un pataloģiskām iezīmēm, un saderīgu

saistību laikā, vismaz vienam Stīvensa-Džonsona sindroma/ toksiskās epidermas nekrolīzes

(SJS/TEN) gadījumam, diviem zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju

un sistēmiskiem simptomiem

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms

; DRESS) gadījumiem un vienam akūtas

ģeneralizētas eksantematozas pustulozes (AGEP) gadījumam pastāv cēloņsakarība ar ārstēšanu. Kaut

identificēto gadījumu skaits ir ierobežots, reakcijas ir nopietnas un to saistība ar vismodegibu ir

ticama. Tāpēc PRAC iesaka attiecīgi atjaunot zāļu informāciju.

CHMP

piekrīt

PRAC

sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem.

Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums

Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par vismodegibu,

CHMP

uzskata, ka ieguvuma un riska

līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu vismodegibu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas

zāļu informācijā.

CHMP

iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU

NOSAUKUMS

Erivedge 150 mg cietās kapsulas

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur 150 mg vismodegiba (

vismodegibum

Palīgviela

ar zināmu iedarbību:

Viena cietā kapsula satur 71,5 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Cieta kapsula (kapsula).

Sārtas krāsas necaurspīdīgs korpuss ar apzīmējumu „150 mg” un pelēkas krāsas necaurspīdīgs vāciņš

ar apzīmējumu „VISMO” melnā krāsā. Pirmā izmēra kapsulas (izmēri: 19,0 x 6,6 mm).

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Erivedge ir indicēts pieaugušiem pacientiem, lai ārstētu:

simptomātisku metastātisku bazālo šūnu karcinomu;

lokāli progresējošu bazālo šūnu karcinomu, kuras ārstēšanai nav piemērota operācija vai staru

terapija (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Erivedge drīkst parakstīt tikai ārsts-speciālists, kuram ir pieredze apstiprinātās indikācijas ārstēšanā,

vai cits speciālists šāda ārsta uzraudzībā.

Devas

Ieteicamā deva ir viena 150 mg kapsula vienu reizi dienā.

Izlaistas devas

Ja ir izlaista deva, pacientiem jānorāda nelietot izlaisto devu, bet atsākt lietošanu ar nākamo plānoto

devu.

Ārstēšanas ilgums

Klīniskajos pētījumos ārstēšanu ar Erivedge turpināja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai

toksicitātei. Ņemot vērā individuālo panesību, bija atļauti līdz četrām nedēļām ilgi ārstēšanas

pārtraukumi.

Regulāri jāvērtē ieguvums, ko nodrošina ārstēšanas turpināšana, jo optimālais terapijas ilgums katram

konkrētam pacientam ir atšķirīgs.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem

≥ 65 gadu vecumā devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Četros

Erivedge klīniskos pētījumos par progresējošas bazālo šūnu karcinomas (

basal cell carcinoma -BCC

ārstēšanu no kopumā 138 pacientiem aptuveni 40 % pacientu bija ≥ 65 gadus veci, un vispārējas

drošuma un efektivitātes atšķirības starp šiem un jaunākiem pacientiem nenovēroja.

Nieru darbības traucējumi

Vieglu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu ietekme uz vismodegiba elimināciju nav gaidāma,

un tā deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ļoti

ierobežoti. Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nerodas

nevēlamas blakusparādības.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo,

ņemot vērā Nacionālā Vēža institūta Orgānu disfunkcijas darba grupas (

NCI-ODWG

) aknu darbības

traucējumu kritērijus:

viegli: kopējais bilirubīns (KB) ≤ normas augšējā robeža (NAR), aspartāta aminotransferāze

(ASAT) > NAR vai NAR < KB

≤ 1,5 x NAR, jebkāds ASAT;

vidēji smagi: 1,5 x NAR < KB < 3 x NAR, jebkāds ASAT;

smagi: 3 x NAR < KB < 10 x NAR, jebkāds ASAT.

(skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Erivedge drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim

nav pierādīta.

Drošuma apsvērumu dēļ šīs zāles nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam (skatīt

4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Erivedge ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni, kopā ar uzturu vai

bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lai izvairītos no nejaušas iedarbības uz pacientiem un veselības

aprūpes speciālistiem, kapsulas nedrīkst atvērt.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtnieces un sievietes, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Reproduktīvā vecuma sievietes, kuras neatbilst Erivedge grūtniecības nepieļaušanas

programmas kritērijiem (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi

ar asinszāli (

Hypericum perforatum)

(skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Embrija-augļa bojāeja vai smagi iedzimti defekti

Lietojot grūtniecības laikā, Erivedge var izraisīt embrija-augļa bojāeju vai smagus iedzimtus defektus

(skatīt 4.6. apakšpunktu). Pierādīts, ka

Hedgehog

signālceļa inhibitori (skatīt 5.1. apakšpunktu),

piemēram, vismodegibs, ir embriotoksiski un/vai teratogēni vairākām dzīvnieku sugām un var izraisīt

smagas anomālijas, tai skaitā galvaskausa un sejas anomālijas, ķermeņa viduslīnijas un ekstremitāšu

defektus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Erivedge nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Kritēriji reproduktīvā vecuma sievietēm (RVS)

Erivedge grūtniecības nepieļaušanas programmā izmantota šāda RVS definīcija:

seksuāli nobriedusi sieviete, kurai:

kādā brīdī ir bijušas menstruācijas secīgi iepriekšējo 12 mēnešu laikā;

nav veikta histerektomija vai abpusēja ovarektomija vai kurai nav medicīniski

apstiprināta pastāvīga priekšlaicīga olnīcu mazspēja;

nav XY genotips, Tērnera sindroms vai dzemdes aģenēze;

sākas amenoreja pēc vēža ārstēšanas, tai skaitā ar Erivedge.

Konsultācijas

RVS

Erivedge ir kontrindicēts RVS, kuras neatbilst Erivedge grūtniecības nepieļaušanas programmas

kritērijiem.

RVS jāsaprot, ka

Erivedge pakļauj teratogēnam riskam vēl nedzimušu bērnu,

viņa nedrīkst lietot Erivedge, ja viņai ir grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību;

viņai jābūt negatīvam veselības aprūpes speciālista veikta grūtniecības testa rezultātam septiņu

dienu laikā pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Erivedge;

viņai jābūt negatīvam ārstēšanas laikā reizi mēnesī veikta grūtniecības testa rezultātam, pat ja

sievietei ir amenoreja;

viņai nedrīkst iestāties grūtniecība Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās devas

lietošanas;

viņai jāspēj lietot efektīvas kontracepcijas metodes,

viņai Erivedge lietošanas laikā jāizmanto divas ieteicamas kontracepcijas metodes (skatīt tālāk

4.6. apakšpunktu, sadaļu „Kontracepcija”), izņemot gadījumus, kad viņa apņemas atturēties no

seksuālām attiecībām (atturēties no dzimumdzīves);

viņai jāpastāsta savam veselības aprūpes speciālistam, ja ārstēšanas laikā vai 24 mēnešus pēc

pēdējās devas lietošanas novēro jebko no tālāk minētā:

ja viņai iestājas grūtniecība vai viņa kāda iemesla dēļ domā, ka viņai ir iestājusies

grūtniecība,

ja viņai iztrūkst gaidītās menstruācijas,

ja viņa pārtrauc pretapaugļošanās līdzekļu lietošanu, ja vien viņa neapņemas nedzīvot

dzimumdzīvi (atturēties no dzimumsakariem),

ja viņai ārstēšanas laikā jāmaina pretapaugļošanās līdzeklis,

viņa nedrīkst barot bērnu ar krūti Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās devas

lietošanas.

Vīriešiem

Vismodegibs ir konstatējams spermā. Lai izvairītos no iespējamās iedarbības uz augli grūtniecības

laikā, vīrietim jāsaprot, ka

Erivedge pakļauj teratogēnam riskam vēl nedzimušu bērnu, ja viņš stājas neaizsargātos

dzimumsakaros ar grūtnieci,

viņam vienmēr jāizmanto ieteicamās kontracepcijas metodes (skatīt tālāk sadaļu

“Kontracepcija” un 4.6. apakšpunktu),

viņam jāpastāsta savam veselības aprūpes speciālistam, ja viņa partnerei iestājas grūtniecība

laikā, kamēr viņš lieto Erivedge vai divu mēnešu laikā pēc pēdējās devas lietošanas.

Veselības aprūpes speciālistiem (VAS)

VAS jāizglīto

pacienti, lai viņi izprastu un atzītu visus Erivedge grūtniecības nepieļaušanas

programmas nosacījumus.

Kontracepcija

RVS

Sievietēm Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas jāizmanto divas no

ieteiktajām kontracepcijas metodēm, tai skaitā viena ļoti efektīva metode un barjermetode (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Vīrieši

Vīriešiem Erivedge lietošanas laikā un divus mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas dzimumattiecību

laikā ar partneri sievieti vienmēr jālieto prezervatīvs (ar spermicīdu, ja pieejams), pat ja ir veikta

vazektomija (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Grūtniecības testi

RVS medicīniski kontrolēts grūtniecības tests, kuru veic veselības aprūpes speciālists, jāveic septiņu

dienu laikā pirms ārstēšanas uzsākšanas un reizi mēnesī ārstēšanas laikā. Grūtniecības testa

minimālam jutīgumam jābūt 25 mSV/ml atkarībā no vietēji pieejamiem testiem. Pacientēm, kurām

Erivedge lietošanas laikā rodas amenoreja, ārstēšanas laikā jāturpina vienu reizi mēnesī veikt

grūtniecības testus.

Zāļu parakstīšanas un izsniegšanas ierobežojumi RVS

Sākotnējā Erivedge parakstīšana un izsniegšana jāveic ne vēlāk, kā septiņu dienu laikā pēc negatīva

grūtniecības testa rezultāta iegūšanas (grūtniecības testa veikšanas diena = 1. diena). Erivedge drīkst

parakstīt ne vairāk kā uz 28 ārstēšanas dienām; lai turpinātu ārstēšanu, nepieciešama jauna recepte.

Izglītojošais

materiāls

Lai veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem palīdzētu izvairīties no Erivedge iedarbības uz

embriju vai augli, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās izglītojošus materiālus (Erivedge

grūtniecības nepieļaušanas programmu), lai uzsvērtu iespējamo risku saistībā ar Erivedge lietošanu.

Ietekme uz postnatālo attīstību

Ziņots par epifīžu priekšlaicīgas slēgšanās gadījumiem un pāragru pubertāti pediatriskiem pacientiem,

kuri saņēma Erivedge. Sakarā ar ilgu zāļu eliminācijas pusperiodu, epifīžu slēgšanās var notikt vai

progresēt arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dzīvniekiem pierādīts, ka vismodegibs izraisa smagas

neatgriezeniskas augošu zobu pārmaiņas (odontoblastu deģenerāciju/nekrozi, ar šķidrumu pildītu cistu

veidošanos zoba pulpā, saknes kanāla pārkaulošanos un asiņošanu) un epifizeālās augšanas plātnītes

slēgšanos. Šādas epifīžu priekšlaicīgas slēgšanās atrades liecina par iespējamu neliela auguma un zobu

deformāciju risku zīdaiņiem un bērniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Asins nodošana

Pacienti nedrīkst nodot asinis Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas.

Spermas donori

Erivedge lietošanas laikā un divus mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas vīrieši nedrīkst būt par

spermas donoriem.

Mijiedarbība

Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem CYP induktoriem (piemēram, rifampicīnu,

karbamazepīnu vai fenitoīnu), jo nevar izslēgt risku, ka samazināsies vismodegiba koncentrācija

plazmā un efektivitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Smagas ādas nevēlamās blakusparādības

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagām ādas nevēlamām blakusparādībām (

severe cutaneous

adverse reactions

; SCAR), tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindroma/ toksiskās epidermas nekrolīzes

(SJS/TEN), zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju

un sistēmiskiem simptomiem (

Drug reaction with

eosinophilia and systemic symptoms

; DRESS) un akūtas ģeneralizētas eksantematozas pustulozes

gadījumiem (AGEP) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja lietojot vismodegibu pacientam rodas kāda no

minētajām reakcijām, šim pacientam vismodegiba lietošana pilnīgi jāpārtrauc un to nedrīkst atsākt.

Ādas plakanšūnu karcinoma (

cuSCC

Pacientiem ar progresējošu bazālo šūnu karcinomu ir paaugstināts

cuSCC

risks. Ar Erivedge

ārstētajiem pacientiem, kuriem ir progresējoša

BCC

, ir aprakstīti

cuSCC

gadījumi. Nav noteikts, vai

pastāv saistība starp

cuSCC

un ārstēšanu ar Erivedge. Tādēļ Erivedge lietošanas laikā visi pacienti

regulāri jānovēro, un

cuSCC

jāārstē saskaņā ar aprūpes standartiem.

Papildu piesardzība

Pacientiem jānorāda, ka nekādā gadījumā šīs zāles nedrīkst dot citam cilvēkam. Ārstēšanas beigās

pacientam visas neizlietotās kapsulas nekavējoties jāiznīcina saskaņā ar vietējām prasībām (ja

iespējams, atdodot kapsulas savam farmaceitam vai ārstam).

Palīgvielas

Erivedge kapsulas satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu

galaktozes nepanesību,

Lapp

laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Viena šo zāļu deva satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, tātad būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīgi lietotu zāļu ietekme uz vismodegibu

Klīniski nozīmīga farmakokinētiskā (FK) vismodegiba mijiedarbība ar pH paaugstinošiem līdzekļiem

nav gaidāma. Klīniskā pētījuma rezultāti liecina, ka pēc vismodegiba lietošanas 7 dienas kopā ar

20 mg rabeprazola (protonu sūkņa inhibitoru), ko lietoja 2 stundas pirms vismodegiba lietošanas, brīvā

vismodegiba koncentrācija samazinājās par 33 %. Nav paredzams, ka šī mijiedarbība būtu klīniski

nozīmīga.

Klīniski nozīmīga FK vismodegiba mijiedarbība ar CYP450 inhibitoriem nav gaidāma. Klīniskā

pētījuma rezultāti liecina, ka pēc vismodegiba lietošanas 7 dienas kopā ar 400 mg flukonazola dienā

(vidēji spēcīgs CYP2C9 inhibitors), brīvā vismodegiba koncentrācija palielinājās par 57 %, bet nav

gaidāms, ka šī mijiedarbība būtu klīniski nozīmīga. Itrakonazols (spēcīgs CYP2C9 inhibitors) devā

200 mg dienā neietekmēja vismodegiba AUC

0-24 h

pēc 7 dienas ilgas vienlaicīgas lietošanas veseliem

brīvprātīgajiem.

Klīniski nozīmīga FK vismodegiba mijiedarbība ar P-gp inhibitoriem nav gaidāma. Klīniskā pētījuma

rezultāti liecina, ka veseliem brīvprātīgajiem nav klīniski nozīmīgas FK vismodegiba mijiedarbības ar

itrakonazolu (spēcīgu P-glikoproteīna inhibitoru).

Ja vismodegibu lieto kopā ar CYP induktoriem (rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu vai asinszāles

preparātiem), vismodegiba iedarbība var kļūt vājāka (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vismodegiba ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm

Kontraceptīvie steroīdi

Ar vēža slimniecēm veikta zāļu mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina, ka vienlaicīga vismodegiba

lietošana neietekmē etinilestradiola un noretindrona sistēmisko iedarbību.

Tomēr mijiedarbības pētījums ilga tikai 7 dienas, un nevar izslēgt, ka vismodegibs, ilgstošas lietošanas

gadījumā, inducē kontracepcijā izmantoto steroīdu metabolizējošos enzīmus. Indukcija var vājināt

kontraceptīvā steroīda sistēmisko iedarbību un samazināt kontraceptīvo efektivitāti.

Ietekme uz specifiskiem enzīmiem un transportvielām

In vitro

pētījumu rezultāti liecina, ka vismodegibs var inhibēt krūts vēža rezistences proteīnu (

BCRP

Dati par mijiedarbību

in vivo

nav pieejami. Nevar izslēgt, ka vismodegibs var pastiprināt šī proteīna

transportēto zāļu, piemēram, rosuvastatīna, topotekāna un sulfasalazīna iedarbību. Vienlaicīgas

lietošanas laikā jāievēro piesardzība, un var būt jāpielāgo deva.

Klīniski nozīmīga FK vismodegiba mijiedarbība ar CYP450 substrātiem nav gaidāma.

In vitro

CYP2C8 bija pret vismodegiba inhibīciju jutīgākā CYP izoforma. Tomēr ar vēža slimniekiem veikta

zāļu mijiedarbības pētījuma rezultāti vēža pacientiem liecina, ka vienlaicīga vismodegiba un citu zāļu

lietošana neietekmē roziglitazona (CYP2C8 substrāts) sistēmisko iedarbību. Tādēļ var izslēgt

vismodegiba izraisītu CYP grupas enzīmu inhibīciju

in vivo

In vitro

vismodegibs ir OATP1B1 inhibitors. Nevar izslēgt, ka vismodegibs var pastiprināt OATP1B1

substrātu, piemēram, bosentāna, ezetimiba, glibenklamīda, repaglinīda, valsartāna un statīnu iedarbību.

Īpaši piesardzība jāievēro, lietojot vismodegibu kombinācijā ar jebkādu statīnu.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes (RVS)

Vismodegiba izraisīta embrija-augļa bojāejas vai smagu iedzimtu defektu riska dēļ to nedrīkst lietot

grūtniecēm, un grūtniecība nedrīkst arī iestāties ārstēšanas laikā ar Erivedge vai 24 mēnešus pēc

pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Erivedge ir kontrindicēts RVS, kuras neatbilst Erivedge grūtniecības nepieļaušanas programmas

kritērijiem.

Rīcība grūtniecības gadījumā vai tad, ja iztrūkst menstruācijas

Ja pacientei iestājas grūtniecība, iztrūkst menstruācijas vai jebkāda iemesla dēļ rodas aizdomas, ka

viņai varētu būt iestājusies grūtniecība, viņai nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts.

Ārstēšanas laikā ar Erivedge, kamēr nav veikta medicīniska novērtēšana un grūtniecības

apstiprināšana, pastāvīgs menstruāciju trūkums jāuzskata par grūtniecības pierādījumu.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma sievietes (RVS)

RVS jāspēj izmantot efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Viņām, Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus

pēc pēdējās devas lietošanas, jāizmanto divas ieteiktās kontracepcijas metodes, ieskaitot vienu ļoti

efektīvu metodi un barjermetodi. RVS, kurām ir neregulāras vai izbeigušās menstruācijas, jāievēro visi

ieteikumi par efektīvu kontracepciju.

Vīrieši

Vismodegibs ir konstatējams spermā. Lai izvairītos no iespējamās iedarbības uz augli grūtniecības

laikā, vīriešiem, Erivedge lietošanas laikā un divus mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas,

dzimumattiecību laikā ar partneri sievieti vienmēr jālieto prezervatīvs (ar spermicīdu, ja pieejams), pat

ja ir veikta vazektomija.

Tālāk minētas ieteicamās augsti efektīvās kontracepcijas metodes:

hormonāla depo injekcija,

sterilizācija, nosienot olvadus,

vazektomija,

intrauterīna spirāle (IUS).

Tālāk minēti ieteicamie barjermetožu veidi

jebkāds vīrieša prezervatīvs (ar spermicīdu, ja pieejams),

diafragma (ar spermicīdu, ja pieejams).

Grūtniecība

Lietojot grūtniecības laikā, Erivedge var izraisīt embrija-augļa bojāeju vai smagus iedzimtus defektus

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Pierādīts, ka

Hedgehog

signālceļa inhibitori (skatīt 5.1. apakšpunktu),

piemēram, vismodegibs, ir embriotoksiski un/vai teratogēni vairākām dzīvnieku sugām un var izraisīt

smagas anomālijas, tai skaitā galvaskausa un sejas anomālijas, ķermeņa viduslīnijas un ekstremitāšu

defektus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja ar Erivedge ārstētai sievietei iestājas grūtniecība, zāļu lietošana

nekavējoties jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Daudzums, kādā vismodegibs izdalās mātes pienā, nav zināms. Tā kā tas var izraisīt nopietnus

attīstības traucējumus, sieviete nedrīkst barot bērnu ar krūti Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus

pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktus).

Fertilitāte

Ārstēšana ar Erivedge var ietekmēt sievietes fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Par fertilitātes

traucējumu atgriezeniskumu datu nav. Turklāt RVS klīniskajos pētījumos ir novērota amenoreja (skatīt

4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas ar Erivedge uzsākšanas ar RVS jāpārrunā fertilitātes saglabāšanas

stratēģijas.

Nav sagaidāmi fertilitātes traucējumi vīriešiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Erivedge neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības (ZBP), kas radušās ≥ 30 % pacientu, bija muskuļu

spazmas (74,6 %), alopēcija (65,9 %), disgeizija (58,7 %), ķermeņa masas samazināšanās (50,0 %),

nespēks (47,1 %), slikta dūša (34,8 %) un caureja (33,3%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk 1. tabulā ZBP uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK) un absolūtajam

sastopamības biežumam.

Biežums definēts šādi:

ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (> 1/100 līdz < 1/10);

retāk (> 1/1 000 līdz < 1/100);

reti (> 1/10 000 līdz <1/1 000);

ļoti reti (<1/10 000);

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā ZBP sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Erivedge drošums ir vērtēts klīniskos pētījumos 138 pacientiem, kuriem ārstēta progresējoša bazālo

šūnu karcinoma (

advanced basal cell carcinoma

aBCC

), kas ietver gan metastātisku

BCC

mBCC

gan lokāli progresējušu

BCC

laBCC

). Četros atklātos 1. un 2. fāzes klīniskos pētījumos pacientus

ārstēja ar vismaz vienu Erivedge monoterapijas devu

mg. Klīniskos pētījumos par 150 mg

lielākas devas neizraisīja augstāku koncentrāciju plazmā un pacientus, kas lietoja par 150 mg lielākas

devas, iekļāva analīzē. Drošums tika vērtēts arī pēcreģistrācijas pētījumā, kurā bija iekļauti 1215

pacienti ar

aBCC

, kuri bija piemēroti drošuma analīzei un tika ārstēti ar 150 mg devu. Kopumā

novērotais drošuma profils gan pacientiem ar

mBCC

, gan pacientiem ar

laBCC

visos pētījumos bija

līdzīgs tam, kas aprakstītas tālāk.

1. tabula.

ZBP, kas radušās ar Erivedge ārstētiem pacientiem

MedDRA OSK

Ļoti bieži

Bieži

Nav zināmi

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Samazināta ēstgriba

Dehidratācija

Nervu sistēmas

traucējumi

Disgeizija

Ageizija

Hipogeizija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša

Caureja

Aizcietējums

Vemšana

Dispepsija

Sāpes vēdera augšdaļā

Sāpes vēderā

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Paaugstināts aknu

enzīmu līmenis**

Zāļu izraisīts aknu

bojājums*****

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija

Nieze

Izsitumi

Madaroze

Patoloģiska matu

augšana

Stīvensa-Džonsona

sindroms (SJS),

Toksiskā epidermas

nekrolīze (TEN),

Zāļu izraisīta

reakcija ar

eozinofīliju un

sistēmiskiem

simptomiem

(DRESS) un akūta

ģeneralizēta

eksantematoza

pustuloze

(AGEP)******

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Muskuļu spazmas

Artralģija

Sāpes ekstremitātēs

Muguras sāpes

Muskuļu un kaulu

sāpes krūšu kurvī

Mialģija

Sāpes sānos

Sāpes kaulos un

skeleta muskuļos

Paaugstināts

kreatīnfosfokināzes

līmenis asinīs***

Epifīžu

priekšlaicīga

slēgšanās****

Endokrīnās sistēmas

traucējumi

Pāragra

pubertāte****

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts

slimības

Amenoreja*

MedDRA OSK

Ļoti bieži

Bieži

Nav zināmi

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Ķermeņa masas

samazināšanās

Nespēks

Sāpes

Astēnija

Visos ziņojumos ir ietvertas jebkādas smaguma pakāpes ZBP, izmantojot Nacionālā Vēža institūta vispārējos

nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijus (

Common Terminology Criteria for Adverse Events

) v 3.0,

izņemot gadījumus, kad norādīts citādi.

*No 138 pacientiem ar progresējošu

BCC

desmit bija RVS. No šīm sievietēm amenoreju novēroja trīs

pacientēm (30 %).

MedDRA

Medicīniskā vārdnīca reglamentējošo pasākumu īstenošanai (

Medical Dictionary for Regulatory

Activities

**Ietver vēlamos terminus: patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs,

paaugstināts gamma-glutamil transferāzes līmenis, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis,

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, paaugstināts aknu enzīmu līmenis.

*** Novērots pacientiem pēcreģistrācijas pētījumā, kurā bija iekļauti 1215 drošuma analīzei piemēroti

pacienti.

****Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem gadījumiem pacientiem ar meduloblastomu (skatīt 4.4.

apakšpunktu).

*****Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par zāļu izraisītiem aknu bojājumu gadījumiem pacientiem.

******Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par SCAR (tai skaitā SJS/TEN, DRESS un AGEP) gadījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Erivedge ir lietots devā, kas 3,6 reizes pārsniedz ieteikto dienas devu 150 mg. Šajos klīniskajos

pētījumos nenovēroja paaugstinātu vismodegiba koncentrāciju plazmā vai toksicitāti.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX43

Darbības mehānisms

Vismodegibs -

Hedgehog

signālceļa inhibitors - ir iekšķīgi

lietojama, mazā molekula.

Hedgehog

signālceļā signāli tiek pārvadīti caur nogludinātiem transmembrānu proteīniem (

Smoothened

transmembrane protein - SMO

), kas ierosina ar gliomu saistīto onkogēnu (

Glioma-Associated

Oncogene

- GLI) transkripcijas faktoru aktivizēšanos un nukleāru lokalizāciju un

Hedgehog

mērķa

gēnu indukciju. Daudzi no šiem gēniem ir iesaistīti proliferācijas, izdzīvošanas un diferenciācijas

procesā. Vismodegibs piesaistās pie

SMO

proteīna un inhibē to, tādējādi bloķējot

Hedgehog

signālu

pārvadi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pivotālais pētījums ERIVANCE BCC

(SHH4476g) bija starptautisks, viena grupas, daudzcentru, divu

paraugkopu pētījums. Metastātisku

BCC

definēja kā

BCC

, kas izplatījusies ārpus ādas uz citām

ķermeņa daļām, tai skaitā limfmezgliem, plaušām, kauliem un/vai iekšējiem orgāniem. Pacietiem ar

laBCC

bija ādas bojājumi, kuriem nebija piemērota ķirurģiska ārstēšana (neoperējami, daudzreiz

recidivējoši, kad radikāla rezekcija nav iespējama vai kad operācija izraisītu nozīmīgu deformāciju vai

saslimstību) un kuriem staru terapija bija neveiksmīga, kontrindicēta vai nepiemērota. Pirms

iekļaušanas pētījumā

BCC

diagnozi apstiprināja histoloģiski. Dalībai

pētījumā bija piemēroti pacienti

ar Gorlina (

Gorlin

) sindromu, kuriem bija vismaz viens

aBCC

bojājums un kas atbilda iekļaušanas

kritērijiem. Pacientus ārstēja ar iekšķīgi lietojamu Erivedge devu 150 mg dienā.

Populācijā, kurā vērtēja efektivitāti, vecuma mediāna bija 62 gadi (46 % bija vismaz 65 gadus veci),

61 % bija vīrieši un 100 % bija baltās rases pārstāvji.

mBCC

paraugkopā 97 % pacientu bija iepriekš

veikta ārstēti, tai skaitā operēti (97 %), saņēmuši staru terapiju (58 %) un sistēmisku terapiju (30 %).

LaBCC

paraugkopā (n = 63) 94 % pacientu bija iepriekš ārstēti, tai skaitā operēti (89 %), saņēmuši

staru terapiju (27 %) un sistēmisku/lokālu terapiju (11 %). Ārstēšanas ilguma mediāna bija

12,9 mēneši (no 0,7 līdz 47,8 mēnešiem).

Primārais mērķa kritērijs bija objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (

objective response rate

ORR

) pēc

neatkarīgas iestādes vērtējuma, kā apkopots 2. tabulā. Objektīva atbildes reakcija bija definēta kā

pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, kas noteikta divas reizes pēc kārtas ar vismaz četras nedēļas ilgu

starplaiku.

mBCC

paraugkopā audzēja atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar Norobežotu audzēju atbildes

reakcijas vērtēšanas kritēriju (

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; RECIST

) 1.0 versiju.

LaBCC

paraugkopā audzēju atbildes reakciju vērtēja, pamatojoties uz ārēja audzēja un čūlas vizuālu

novērtējumu, audzēja attēldiagnostiku (kad tas piemērojams) un audzēja biopsiju.

LaBCC

paraugkopā

uzskatīja, ka pacientam ir atbildes reakcija, ja bija izpildīts

vismaz viens no šiem kritērijiem

pacientam nenovēroja slimības progresēšanu: (1) bojājuma izmēra samazināšanās par ≥ 30 % [garāko

diametru summa (

sum of the longest diameter

SLD

)], salīdzinot ar sākotnējo mērķa bojājumu

radiogrāfisku vērtējumu; (2)

SLD

samazināšanās par ≥ 30 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, vērtējot

ārēji redzamo mērķa bojājumu izmēru; (3) pilnīga čūlu izzušana visos mērķa bojājumos. Galvenie dati

ir apkopoti 2. tabulā.

2. tabula.

SHH4476g pētījumā iegūtie Erivedge efektivitātes rezultāti (Neatkarīgas iestādes

novērtējums pēc 21 mēnesi ilgas novērošanas un pētnieka novērtējums pēc 39

mēnešu ilgas novērošanas pēc pēdējā pacienta iekļaušanas) – attiecībā uz

efektivitāti vērtējamie pacienti*

,†

Neatkarīgas iestādes vērtējums

Pētnieka vērtējums

mBCC

laBCC

mBCC

laBCC

Pacienti ar atbildes

reakciju

11 (33,3 %)

30 (47,6 %)

16 (48,5 %)

38 (60,3 %)

Kopējā atbildes

reakcija 95 % TI

(19,2 %; 51,8 %)

(35,5 %; 60,6 %)

(30,8 %; 66,2 %)

(47,2 %; 71,7 %)

Pilnīga atbildes

reakcija

14 (22,2 %)

20 (31,7 %)

Daļēja atbildes

reakcija

11 (33,3 %)

16 (25,4 %)

16 (48,5 %)

18 (28,6 %)

Stabila slimība

Progresējoša slimība

Atbildes reakcijas

ilguma mediāna

(mēneši)

14,8

26,2

(95 % TI)

(5,5; 9,4)

(7,4; 21,4)

(5,6; 17,0)

(9,0; 37,6)

Mediānā dzīvildze bez

slimības

progresēšanas

(mēneši)

12,9

(95 % TI)

(7,4;11,1)

(7,4; 14,8)

(7,4; 16,6)

(10,2; 28,0)

Mediānā kopējā

dzīvildze

(mēneši)

(95 % TI)

33,4

(18,1; NA)

(NA; NA)

Viena gada dzīvildzes

rādītājs

(95 % TI)

78,7 %

(64,7; 92,7)

93,2 %

(86,8; 99,6)

NA – nav aprēķināms.

*Attiecībā uz efektivitāti vērtējamo pacientu populācija definēta kā visi iekļautie jebkādu Erivedge daudzumu

saņēmušie pacienti, kuriem neatkarīga patologa veiktas arhivēto audu vai pirmās biopsijas paraugu

interpretācijas rezultāti atbilda

BCC

†Dati par vienu

mBCC

pacientu un četriem

laBCC

pacientiem nebija vērtējami vai trūka.

laBCC

paraugkopā slimības progresēšana definēta kā atbilstība jebkuram no šādiem kritērijiem: 1) mazāko

mērķa bojājumu garāko dimensiju summas (

SLD

) palielināšanās par ≥ 20 % (noteikta radiogrāfiski vai pēc ārēji

redzamiem izmēriem); 2) jaunas mērķa bojājumu čūlas, kas bez dzīšanas pazīmēm saglabājas vismaz divas

nedēļas; 3) jauni radiogrāfiski vai fizikālās izmeklēšanas laikā atklāti bojājumi; 4) nemērķa bojājumu

progresēšana saskaņā ar

RECIST

**54 %

laBCC

pacientu pēc 24 nedēļām nebija histopatoloģisku

BCC

pazīmju.

Kā parādīts diagrammās 1. un 2. attēlā, kas atspoguļo maksimālo mērķa bojājuma(-u) izmēra

samazināšanos katram pacientam, lielākajai daļai pacientu abās paraugkopās konstatēja audzēja

izmēra samazināšanos pēc neatkarīgas iestādes vērtējuma.

1. attēls.

SHH4476g metastātiskas BCC paraugkopa

Piezīme: audzēja izmērs ir noteikts pēc mērķa bojājumu garāko izmēru summas. PS = progresējoša slimība, SS =

stabila slimība, DAR = daļēja atbildes reakcija. Trim pacientiem labākā procentuālā audzēja izmēra pārmaiņa

bija 0; tie attēlā ir parādīti ar minimālām pozitīvām joslām. Četri pacienti šajā attēlā nav iekļauti: trīs pacientiem

ar stabilu slimību bija novērtēti tikai ne-mērķa bojājumi un vienu pacientu nebija iespējams novērtēt.

2. attēls.

SHH4476g lokāli progresējošas BCC paraugkopa

Piezīme: audzēja izmērs ir noteikts pēc mērķa bojājumu garāko izmēru summas. PS = progresējoša slimība, SS =

stabila slimība, AR

atbildes reakcija, * = pilnīga čūlas(-u) izzušana. Atbildes reakcijas novērtējums pamatojās

uz saliktu mērķa kritēriju, kas definēts iepriekš. Četriem pacientiem nebija veikti bojājuma mērījumi un tie

netika iekļauti diagrammā.

Laiks līdz maksimālajam audzēja samazinājumam

Pacientiem, kuriem panāca audzēja samazināšanos, laika mediāna līdz maksimālajam audzēja

samazinājumam bija 5,6 un 5,5 mēneši (pamatojoties uz neatkarīgas iestādes vērtējumu) attiecīgi

pacientiem ar

laBCC

mBCC

. Saskaņā ar pētnieka vērtējumu laika mediāna

vidējais

laiks līdz

maksimālajam audzēja samazinājumam bija 6,7 un 5,5 mēneši attiecīgi pacientiem ar

laBCC

mBCC

Sirds elektrofizioloģija

Visaptverošā QTc pētījumā 60 veselām personām Erivedge terapeitiskās devas neietekmēja QTc

intervālu.

Pēcreģistrācijas pētījuma rezultāti

Tika veikts pēcreģistrācijas, atklāts, ne-salīdzinājuma, daudzcentru 2. fāzes klīniskais pētījums

(MO25616), kurā tika iekļauti 1232 pacienti ar progresējošu

BCC

, no kuriem 1215 pacienti ar

laBCC

(n = 1119) vai

mBCC

(n = 96) bija piemēroti efektivitātes un drošuma analīzei.

LaBCC

tika definēta

kā ādas bojājumi, kas nebija piemēroti ķirurģiskai operācijai (neoperējami vai gadījumi, kad

ķirurģiskas operācijas rezultātā rastos būtiskas deformācijas) un kuriem staru terapija bija neveiksmīga

vai kontrindicēta. Metastātiska

BCC

tika definēta kā histoloģiski apstiprinātas distālas metastāzes.

Pirms iekļaušanas klīniskā pētījumā

BBC

diagnoze tika apstiprināta histoloģiski. Pacientus ārstēja ar

iekšķīgi lietojamu Erivedge devu 150mg dienā.

Visu pacientu vecuma mediāna bija 72 gadi. Vairums pacientu bija vīrieši (57 %); 8 % bija

mBCC

, bet

92 % -

laBCC

. Metastātiskas karcinomas paraugkopā vairums pacientu iepriekš jau bija saņēmuši

ārstēšanu, tai skaitā ķirurģisku ārstēšanu (91 %), staru terapiju (62 %) un sistēmisku terapiju (16 %).

Lokālās progresējošas karcinomas paraugkopā vairums pacientu iepriekš jau bija saņēmuši ārstēšanu,

tai skaitā ķirurģisku ārstēšanu (85 %), staru terapiju (28 %) un sistēmisku terapiju (7 %). Terapijas

ilguma mediāna visiem pacientiem bija 8,6 mēneši (robežās no 0 līdz 44,1).

Pacientiem ar izmērāmu un histoloģiski pierādītu slimību, kuri bija piemēroti efektivitātes

izvērtēšanai, atbildes reakciju uz terapiju, izmantojot RECIST v1.1 kritērijus, novēroja 68,5 % un

36,9 % gadījumu attiecīgi

laBCC

mBCC

paraugkopās. Pacientiem ar apstiprinātu atbildes reakciju

(pilnīgu vai daļēju), atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 23,0 mēneši (95 % TI: 20,4, 26,7)

laBCC

paraugkopā un 13,9 mēneši (95 % TI: 9,2, NN)

mBCC

paraugkopā. Pilnīgu atbildes reakciju sasniedza

4,8 % pacientu

mBCC

paraugkopā un 33,4 %

laBCC

paraugkopā. Daļēju atbildes reakciju sasniedza

32,1 % pacientu

mBCC

paraugkopā un 35,1 %

laBCC

paraugkopā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Erivedge visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās bazālo šūnu karcinomas gadījumā (informāciju par lietošanu

bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Erivedge ir augsti caurlaidīgs savienojums ar vāju šķīdību ūdenī (

BCS

2. klase). Erivedge vienreizējas

devas vidējā (CV %) absolūtā biopieejamība ir 31,8 (14,5) %. Uzsūkšanās ir piesātināma, par ko

liecina devai proporcionālas iedarbības palielināšanās trūkums pēc vienreizējas Erivedge 270 mg un

540 mg devas lietošanas. Klīniski nozīmīgos apstākļos (līdzsvara stāvoklī) uzturs neietekmē

vismodegiba FK. Tādēļ Erivedge drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Vismodegiba izkliedes tilpums ir neliels, robežās no 16,4 līdz 26,6 l.

In vitro

vismodegiba saistīšanās

ar cilvēka plazmas olbaltumvielām klīniski nozīmīgā koncentrācijā ir izteikta (97 %). Vismodegibs

saistās gan ar cilvēka seruma albumīnu, gan alfa-1 skābo glikoproteīnu (

alpha-1-acid glycoprotein;

AAG

In vitro

saistīšanās ar

AAG

klīniski nozīmīgās koncentrācijās ir piesātināma.

Ex vivo

saistīšanās

ar plazmas olbaltumvielām cilvēkiem ir > 99 %. Vismodegiba koncentrācija spēcīgi korelē ar

AAG

līmeni, kas liecina par paralēlām

AAG

un kopējā vismodegiba daudzuma svārstībām laika gaitā un par

pastāvīgi zemu brīvā vismodegiba līmeni.

Biotransformācija

Vismodegiba eliminācija

notiek lēnām, īstenojoties pamatsavienojuma metabolismam un izvadīšanai.

Vismodegibs ir atrodams galvenokārt plazmā, tā koncentrācija veido vairāk nekā 98 % no kopējā

cirkulējošā daudzuma (ieskaitot saistītos metabolītus). Vismodegiba metabolisma ceļš cilvēkiem ietver

oksidāciju, glikuronidāciju un retāk piridīna gredzena šķelšanu. Domājams, ka vismodegiba

metabolismu

in vivo

daļēji nodrošina CYP2C9.

Eliminācija

Pēc radioloģiski iezīmētu zāļu devas iekšķīgas lietošanas vismodegibs uzsūcas un tiek lēnām izvadīts,

notiekot pamatzāļu metabolismam un ekskrēcijai, lielākā daļa no tā tiek konstatēta izkārnījumos (82 %

lietotās devas), 4,4 % lietotās devas konstatē urīnā. Vismodegiba un ar to saistīto metabolītu

eliminācija notiek galvenokārt caur aknām.

Pēc ilgstošas lietošanas vienu reizi dienā vismodegiba farmakokinētika ir nelineāra, jo uzsūkšanās un

saistīšanās ar proteīniem ir piesātināma. Pēc vienas devas iekšķīgas lietošanas vismodegiba terminālais

eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 dienas. Aprēķināts, ka stabilas koncentrācijas apstākļos pēc

nepārtrauktas vismodegiba lietošanas katru dienu tā šķietamais eliminācijas pusperiods ir četras

dienas. Lietojot nepārtraukti, vismodegiba kopējā koncentrācija plazmā uzkrājas trīskārši.

Vismodegibs

in vitro

inhibē UGT2B7, un nevar izslēgt, ka šāda inhibīcija

in vivo

ir iespējama zarnu

traktā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Dati par gados vecākiem cilvēkiem ir ierobežoti.

aBCC

klīniskos pētījumos aptuveni 40 % pacientu

bija geriatriska vecuma (≥ 65 gadus veci). Populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka vecums

klīniski nozīmīgi neietekmēja vismodegiba līdzsvara koncentrāciju.

Dzimums

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā izmantoja kombinētus datus par 121 vīrieti

un 104 sievietēm, dzimums, domājams, neietekmēja vismodegiba farmakokinētiku.

Rase

Dati par pacientiem, kas nepieder baltajai rasei, ir ierobežoti. Tā kā personas, kas nepiederēja baltajai

rasei, veidoja tikai < 3 % no kopējās populācijas (seši melnās rases pārstāvji, 219 baltās rases

pārstāvji), rase netika vērtēta kā kovariante populācijas farmakokinētikas analīzē.

Nieru darbības traucējumi

Pēc iekšķīgas lietošanas vismodegiba ekskrēcijas caur nierēm ir neliela (< 5 %). Tāpēc maz iespējams,

ka viegli

vai vidēji

smagi nieru darbības traucējumi klīniski nozīmīgi ietekmēs vismodegiba

farmakokinētiku. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi pacientiem ar viegliem (pēc ĶVL koriģētais

indeksētais CrCl no 50 līdz 80 ml/min, n=58) un vidēji smagiem (pēc ĶVL koriģētais CrCl no 30 līdz

50 ml/min, n=16) nieru darbības traucējumiem, viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi

klīniski

nozīmīgi neietekmējavismodegiba farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pieejamie dati

par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ļoti ierobežoti.

Aknu darbības traucējumi

Vismodegiba galvenais eliminācijas ceļš ir metabolisms aknās un sekrēcija žultī/zarnās. Klīniskā

pētījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (traucējumu smaguma pakāpi noteica pēc

personas ASAT un kopējā bilirubīna līmeņa), pēc vairākām vismodegiba devām pierādīts, ka

pacientiem ar viegliem (NCI-ODWG kritēriji, n=8), vidēji smagiem (NCI-ODWG kritēriji, n=8) un

smagiem (NCI-ODWG kritēriji, n=3) aknu darbības traucējumiem vismodegiba farmakokinētiskās

īpašības bija līdzīgas tā īpašībām personām ar normālu aknu darbību (n=9) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dati par farmakokinētiku pediatriskiem pacientiem nav pietiekami.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Erivedge preklīniskās drošuma profilu vērtēja pelēm, žurkām un suņiem.

Atkārtotu devu toksicitāte

Kopumā Erivedge panesamību atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem ierobežoja

nespecifiskas toksicitātes izpausmes, tai skaitā samazināts ķermeņa masas pieaugums un uztura

patēriņš. Papildu atrades klīniski nozīmīga iedarbības līmeņa gadījumā ietver izkārnījumu pārmaiņas;

skeleta muskuļu raustīšanos vai trīci; alopēciju; pietūkumu; folikulāru hiperkeratozi un ķepas

spilventiņu iekaisumu, kā arī paaugstinātu ZBL un ABL holesterīna līmeni. Dažiem suņiem klīniski

nozīmīga iedarbības līmeņa gadījumā novēroja samazinātu hematokrītu vai trombocītu skaitu, taču

nebija pierādījumu par primāru ietekmi uz kaulu smadzenēm skartajiem dzīvniekiem.

Kancerogenitāte

Kancerogenitātes pētījumi tika veikti ar pelēm un žurkām. Iespējama kancerogenitāte konstatēta tikai

žurkām, novērojot vienīgi labdabīgus folikulāros audzējus, tai skaitā pilomatrikomas un

keratoakantomas, ja iedarbība bija attiecīgi ≥ 0,1 reizes un ≥ 0,6 reizes lielāka par AUC (0-24h)

līdzsvara koncentrācijā no ieteicamās devas cilvēkiem. Nevienai sugai netika konstatēti ļaundabīgi

audzēji. Erivedge klīniskos pētījumos par labdabīgiem folikulāriem audzējiem nav ziņots, un šīs

atrades nozīme cilvēkiem nav skaidra.

Mutagenitāte

In vitro

testos (reversās baktēriju mutaģenēzes [Eimsa] un cilvēka limfocītu hromosomu aberāciju

testā) vai

in vivo

žurku kaulu smadzeņu kodoliņu testā genotoksicitāti nekonstatēja.

Fertilitāte

Īpaši šim mērķim veiktā vismodegiba 26 nedēļu žurku fertilitātes pētījumā novēroja būtiski palielinātu

sēklas pūslīšu absolūto masu un samazinātu prostatas absolūto masu. Turklāt tādiem orgāniem kā

sēklinieka piedēklis, sēklinieka piedēkļa aste, sēklinieki un sēklas pūslīši

būtiski bija

palielināta

attiecība starp orgāna masu un ķermeņa galīgo masu. Tajā pašā pētījumā, lietojot 100 mg/kg dienā,

dozēšanas vai atlabšanas fāzes noslēgumā (kas atbilst 1,3 reizes lielākam laukumam par līdzsvara

stāvokļa AUC0-24 h, lietojot cilvēkam ieteicamo devu) nekonstatēja tēviņu reproduktīvo orgānu

histopatoloģiskas pārmaiņas un nenovēroja ietekmi uz tēviņu fertilitātes mērķa kritērijiem, tai skaitā

uz kustīgo spermatozoīdu procentuālo daudzumu. Arī vismodegiba vispārējās toksicitātes pētījumos

līdz 26. nedēļai dzimumbriedumu sasniegušām žurkām un suņiem nekonstatēja nekādu ietekmi uz

tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Palielinātajam deģenerētu dzimumšūnu skaitam un hipospermijai

dzimumbriedumu nesasniegušiem suņiem, ko novēroja, lietojot ≥50 mg/kg dienā, 4 nedēļu vispārējās

toksicitātes pētījumā, bija nenoskaidrota saistība ar vismodegiba lietošanu.

Speciālā 26 nedēļu vismodegiba pētījumā par ietekmi uz žurku fertilitāti, ar vismodegibu saistītu

ietekmi uz mātīšu reproduktīvajiem orgāniem, piemēram, samazinātu implantēšanās skaitu,

procentuāli palielinātu pirmsimplantēšanās bojāeju skaitu un samazinātu mātīšu skaitu ar

dzīvotspējīgiem embrijiem, novēroja, lietojot 100 mg/kg dienā, uzreiz pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Līdzīgas atrades netika konstatētas pēc 16 nedēļu atlabšanas perioda. Nenovēroja korelējošas

histopatoloģiskas pārmaiņas. Kopējā iedarbība žurku mātītēm, lietojot 100 mg/kg, 1,2 reizes pārsniedz

līdzsvara stāvokļa AUC0-24h, lietojot ieteikto devu cilvēkam. Vismodegiba vispārējās toksicitātes

26 nedēļu pētījumā, lietojot 100 mg/kg dienā, novēroja arī samazinātu dzelteno ķermeņu skaitu;

ietekme 8 nedēļu atlabšanas perioda beigās nebija izzudusi.

Teratogenitāte

Embriofetālās attīstības pētījumā, kurā grūsnām žurkām vismodegibu lietoja katru dienu

organoģenēzes laikā, tas šķērsoja placentu un bija ļoti toksisks auglim. Lietojot devu, kas atbilst 20 %

no parastā iedarbības apjoma cilvēkam līdzsvara koncentrācijā, mātīšu augļiem novēroja anomālijas,

tai skaitā kraniofaciālas anomālijas, atvērtu starpeni un iztrūkstošus un/vai saplūdušus pirkstus, lietojot

lielākas devas embriju mirstība bija 100 %.

Postnatāla attīstība

Speciāli pētījumi, lai novērtētu vismodegiba spēju ietekmēt postnatālu attīstību nav veikti. Taču

augušo zobu neatgriezeniski defekti un augšstilba kaulu epifizeālo plātnīšu priekšlaicīga slēgšanās, kas

novērota toksicitātes pētījumos ar žurkām, klīniski nozīmīga iedarbības līmeņa gadījumā rada risku

postnatālās attīstības laikā.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliska celuloze

Laktozes monohidrāts

Nātrija laurilsulfāts

Povidons (K29/32)

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Talks

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Titāna dioksīds (E171)

Želatīns

Apdrukas tinte

Šellakas glazūra

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Uzglabāt zāles cieši noslēgtā pudelē, lai sargātu no mitruma.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudele ar bērniem neatveramu vāciņu, kas satur 28 cietās kapsulas. Katrā iepakojumā ir viena

pudele. Pudeles vāciņš izgatavots no polipropilēna. Pudeles vāciņa iekšējais ieliktnis izgatavots no

vaskotas celulozes un apvilkts ar alumīnija

foliju.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Ārstēšanas beigās pacientam visas neizlietotās zāles nekavējoties jāiznīcina saskaņā ar vietējām

prasībām (ja iespējams, atdodot kapsulas farmaceitam vai ārstam).

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/848/001

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013. gada 12. jūlijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 26. maijs

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/635913/2016

EMEA/H/C/002602

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Erivedge

vizmodegibs

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Erivedge. Tajā ir paskaidrots,

kā aģentūra ir novērtējusi šīs zāles, lai ieteiktu to reģistrāciju Eiropas Savienībā un sniegtu lietošanas

nosacījumus. Tas nav paredzēts kā praktiski ieteikumi par Erivedge lietošanu.

Lai iegūtu praktisku informāciju par Erivedge lietošanu, pacientiem jāizlasa zāļu lietošanas instrukcija

vai jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu.

Kas ir Erivedge un kāpēc tās lieto?

Erivedge ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu vizmodegibu. Tās lieto, lai pieaugušajiem ārstētu

bazālo šūnu karcinomu (lēni augošu ādas vēža veidu) vēlīnās stadijās, kad vēzis ir metastazējis

(izplatījies uz citām ķermeņa daļām) un izraisa simptomus vai kad tas ir izplatījies lokāli (sācis

izplatīties tuvējā apkārtnē) un to nevar ārstēt ķirurģiski vai ar radioterapiju (apstarojot).

Kā lieto Erivedge?

Erivedge var iegādāties tikai pret recepti. Tās drīkst parakstīt tikai tāds ārsts vai tāda ārsta uzraudzībā,

kuram ir pieredze bazālo šūnu karcinomas ārstēšanā. Tās ir pieejamas kapsulās (150 mg). Ieteicamā

deva ir viena kapsula reizi dienā. Ieguvums no ārstēšanas turpināšanas ir regulāri jānovērtē, un

vispiemērotākais ārstēšanas ilgums būs atkarīgs no ieguvuma un nevēlamajām blakusparādībām

katram pacientam. Plašāka informācija atrodama zāļu lietošanas instrukcijā.

Erivedge darbojas?

Erivedge aktīvā viela vizmodegibs darbojas, bloķējot tā dēvēto “Hedgehog signālceļu”, kas normālos

apstākļos ir iesaistīts šūnu agrīno attīstības stadiju regulācijā vēl nedzimušam mazulim, kā arī

noteiktos šūnu procesos pieaugušajiem. Bazālo šūnu karcinomas gadījumā signālceļš kļūst patoloģiski

aktīvs un izraisa vēža šūnu augšanu un izplatīšanos. Vizmodegibs piesaistās par SMO dēvētai

Erivedge

EMA/635913/2016

2. lappuse no 3

olbaltumvielai, kas ir iesaistīta “Hedgehog signālceļa” aktivēšanā. Piesaistoties pie SMO, vizmodegibs

bloķē šo ceļu, tā palēninot bazālo šūnu karcinomas vēža šūnu augšanu un izplatīšanos

Kādas bija Erivedge priekšrocības šajos pētījumos?

Erivedge tika pētītas vienā pamatpētījumā, iesaistot 104 pacientus ar metastātisku vai lokāli izplatītu

bazālo šūnu karcinomu. Pacientiem deva Erivedge, līdz viņu slimība pasliktinājās vai viņi vairs nespēja

panest ārstēšanu, vai arī izstājās no pētījuma. Erivedge netika salīdzinātas ar citu ārstēšanas veidu.

Galvenais efektivitātes rādītājs bija atbildes reakcija uz ārstēšanu, ko pamatoja ar vismaz 30 % vēža

apjoma samazināšanos vai visu vēža pazīmju izzušanu (objektīvais atbildes reakcijas rādītājs). Uz

ārstēšanu atbildes reakcija bija apmēram 33 % (11 no 33) pacientu ar metastātisku slimību un 48 %

(30 no 63) pacientu ar lokāli izplatītu slimību.

Kāds risks pastāv, lietojot Erivedge?

Visbiežāk novērotās Erivedge blakusparādības (kas var rasties vairāk nekā 3 no 10 cilvēkiem) ir

muskuļu spazmas, alopēcija (matu izkrišana), disgeizija (garšas sajūtas izmaiņas), svara zudums,

nogurums, nelabums (slikta dūša) un caureja. Pilns visu Erivedge izraisīto blakusparādību saraksts ir

atrodams zāļu lietošanas instrukcijā.

Erivedge nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā vai barojot mazuli ar krūti, kā arī sievietes, kurām

iespējama grūtniecība un kuras neievēro īpašo grūtniecības profilakses programmu attiecība uz

Erivedge. Tās nedrīkst lietot kopā ar asinszāli (homeopātisku līdzekli depresijas ārstēšanai). Pilns

ierobežojumu saraksts ir atrodams zāļu lietošanas instrukcijā

Kāpēc Erivedge tika apstiprinātas?

Aģentūras Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) nolēma, ka pacientu ieguvums, lietojot Erivedge,

pārsniedz šo zāļu radīto risku, un ieteica tās apstiprināt lietošanai ES. Komiteja uzskatīja, ka ieguvums,

lietojot Erivedge, ir pierādīts pacientiem ar lokāli izplatītu un metastātisku slimību. Tā arī uzskatīja, ka

blakusparādības bija kontrolējamas. Tā kā Erivedge pārtrauc mehānismu, kas saistīts ar agrīno

attīstību vēl nedzimušiem mazuļiem, CHMP secināja, ka gan vīriešiem, gan sievietēm, kurus ārstē ar

Erivedge, ir nepieciešami atbilstoši pasākumi, lai izsargātos no grūtniecības ārstēšanas laikā un pēc tās

pārtraukšanas.

Erivedge iesākumā tika piemērota “reģistrācija ar nosacījumiem”, jo par šīm zālēm bija sagaidāmi

papildu dati. Tā kā uzņēmums ir iesniedzis visu vajadzīgo papildinformāciju, reģistrāciju ar

nosacījumiem nomainīja uz pilnu reģistrāciju.

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Erivedge lietošanu?

Uzņēmums īstenos grūtniecības profilakses programmu, nodrošinot izglītojošus materiālus par risku vēl

nedzimušam mazulim, ietverot atgādinājuma karti pacientiem un veselības aprūpes speciālistiem, kuri,

domājams, parakstīs Erivedge un ar tām ārstēs pacientus. Uzņēmums ziņos par jebkuru grūtniecību,

kas iestājusies ārstēšanās laikā ar Erivedge, un uzraudzīs tās iznākumu.

Zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā ir iekļauti arī ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas jāievēro

veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem drošai un efektīvai Erivedge lietošanai.

Erivedge

EMA/635913/2016

3. lappuse no 3

Cita informācija par Erivedge

Eiropas Komisija 2013. gada 12. jūlijā izsniedza Erivedge reģistrācijas apliecību, kas derīga visā

Eiropas Savienībā. Pilns Erivedge EPAR teksts ir pieejams aģentūras tīmekļa vietnē

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. Plašāka

informācija par ārstēšanu ar Erivedge atrodama zāļu lietošanas instrukcijā (kas arī ir EPAR daļa) vai

sazinoties ar ārstu vai farmaceitu.

Šis kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 10.2016.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju