Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Latvija - latviešu - Zāļu valsts aģentūra

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

30-05-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

30-05-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
Darunavīrs
Pieejams no:
Sandoz d.d., Slovenia
ATĶ kods:
J05AE10
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
Darunavir
Deva:
400 mg
Zāļu forma:
Apvalkotā tablete
Receptes veids:
Pr.
Ražojis:
Salutas Pharma GmbH, Germany; Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia; Remedica Ltd., Cyprus
Produktu pārskats:
Lietošana bērniem: Ir apstiprināta
Autorizācija statuss:
23-APR-22
Autorizācija numurs:
17-0072

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

Darunavirum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu

informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja

šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4.

punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Darunavir Sandoz un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Darunavir Sandoz lietošanas

Kā lietot Darunavir Sandoz

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Darunavir Sandoz

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Darunavir Sandoz un kādam nolūkam to lieto

Kas ir Darunavir Sandoz

Darunavir Sandoz satur aktīvo vielu darunavīru. Darunavir Sandoz ir pretretrovīrusu līdzeklis,

ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder pie zāļu grupas, ko

sauc par proteāzes inhibitoriem. Darunavir Sandoz darbojas, samazinot HIV daudzumu Jūsu

organismā. Tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību

attīstības risku.

Kādam nolūkam to lieto

Darunavir Sandoz lieto, lai ārstētu pieaugušos un bērnus (no 3 gadu vecuma, kuru

ķermeņa masa ir vismaz 40 kilogramu),

kuri ir inficēti ar HIV un iepriekš nav lietojuši zāles pret retrovīrusiem;

noteiktiem pacientiem, kuri iepriekš ir lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts

to noteiks).

Darunavir Sandoz jālieto kombinācijā ar mazām kobicistata vai ritonavīra devām un citām

zālēm HIV infekcijas ārstēšanai. Jūsu ārsts apspriedīsies ar Jums, lai noteiktu Jums

piemērotāko zāļu kombināciju.

2.

Kas Jums jāzina pirms Darunavir Sandoz lietošanas

Nelietojiet Darunavir Sandoz šādos gadījumos

Ja Jums ir alerģija pret darunavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu,

kobicistatu vai ritonavīru;

ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi. Pajautājiet ārstam, ja neesat pārliecināts par

Jūsu aknu slimības smagumu. Var būt nepieciešami daži papildus izmeklējumi.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Nelietojiet Darunavir Sandoz kombinācijā ar kādām no šīm zālēm

Ja lietojat kādas no šīm zālēm, vaicājiet ārstam, vai terapija nav jānomaina ar citām zālēm.

Zāles

Šo zāļu lietošanas mērķis

Avanafils

erektilās disfunkcijas ārstēšanai

Astemizols vai terfenadīns

alerģijas simptomu ārstēšanai

Triazolāms un perorāls (iekšķīgi lietojams)

midazolāms

iemigšanas atvieglošanai un/vai trauksmes

mazināšanai

Cisaprīds

dažu kuņģa darbības traucējumu ārstēšanai

Kolhicīns (ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības

traucējumi)

podagras vai pārmantota Vidusjūras drudža

ārstēšanai

Pimozīds, kvetiapīns vai sertindols

psihisku slimību ārstēšanai

Melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram,

ergotamīns, dihidroergotamīns, ergometrīns un

metilergonovīns

migrēnas un galvassāpju ārstēšanai

Amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns,

ranolazīns

dažu sirds slimību, piemēram, patoloģiskas

sirdsdarbības, ārstēšanai

Lovastatīns, simvastatīns un lomitapīds

holesterīna līmeņa pazemināšanai

Rifampicīns

dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes ārstēšanai

Kombinētais lopinavīra/ritonavīra līdzeklis

līdzeklis pret HIV, kas pieder pie tās pašas zāļu

grupas, kurai pieder Darunavir Sandoz

Elbasvīrs/grazoprevīrs

C hepatīta infekcijas ārstēšanai

Alfuzosīns

palielinātas prostatas ārstēšanai

Sildenafils

lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu

asinsritē

Dabigatrāns, Tikagrelors

lai palīdzētu apturēt trombocītu salipšanu, ārstējot

pacientus, kuriem bijusi sirdslēkme

Nelietojiet Darunavir Sandoz kombinācijā ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)

saturošām zālēm.

Ja Jūs lietojat Darunavir Sandoz kombinācijā ar kobicistatu, Jūs nedrīkst papildus lietot zāles,

kas satur karbamazepīnu, fenitoīnu vai fenobarbitālu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Darunavir Sandoz lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Darunavir Sandoz nevar izārstēt HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas

rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā.

Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku

inficēšanas.

Lietojot Darunavir Sandoz, aizvien var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas

slimības. Jums regulāri jākonsultējas ar savu ārstu.

Darunavir Sandoz lietotājiem uz ādas var rasties izsitumi. Retāk izsitumi var būt izteikti vai,

iespējams, dzīvībai bīstami. Ja Jums rodas izsitumi, sazinieties ar savu ārstu.

Pacientiem, kuri lieto Darunavir Sandoz un raltegravīru (pret HIV infekciju), izsitumi (parasti

viegli vai mēreni izteikti) var rasties biežāk nekā pacientiem, kuri kādas no šīm zālēm lieto

atsevišķi.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Pastāstiet ārstam par savu situāciju PIRMS ārstēšanas un ĀRSTĒŠANAS LAIKĀ

Pārliecinieties, ka esat pārbaudījis turpmāk minētos punktus, un pastāstiet savam ārstam, ja

kaut kas no turpmāk minētā attiecas uz Jums.

Pastāstiet savam ārstam, ja Jums iepriekš bijuši aknu darbības traucējumi, tai skaitā

B vai C hepatīta. infekcijas Pirms pieņemt lēmumu, vai nozīmēt Jums Darunavir

Sandoz, Jūsu ārsts var izvērtēt, cik smaga ir Jūsu aknu slimība.

Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir diabēts. Darunavir Sandoz var paaugstināt cukura

līmeni asinīs.

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no infekcijas simptomiem

(piemēram, palielinātus limfmezglus un drudzi). Dažiem pacientiem ar progresējošu

HIV infekciju un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē drīz pēc HIV infekcijas

terapijas uzsākšanas var parādīties iepriekšējās infekcijas slimības iekaisuma simptomi

un pazīmes. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes uzlabošanās,

kas dod iespēju organismam cīnīties ar infekciju, kas līdz šim pastāvēja bez redzamiem

simptomiem.

Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas papildus

oportūnistiskajām infekcijām var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad

imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var

parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas

infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas

plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai

hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo

ārstēšanu.

Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir hemofīlija. Darunavir Sandoz var paaugstināt

asiņošanas risku.

Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret sulfonamīdiem (lieto, piemēram, lai ārstētu

noteiktas infekcijas).

Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkādi

skeleta-muskuļu bojājumi.

Dažiem

pacientiem, lietojot pretretrovīrusu terapijas kombinācijas, var attīstīties kaulu slimība,

ko sauc par kaulu nekrozi (kaulaudu bojāeja, ko rada asinsplūsmas samazināšanās

kaulā).

Cita

starpā

pretretrovīrusu

terapijas

kombinācijas

lietošanas

ilgums,

kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa

masas indekss var būt kāds no daudziem riska faktoriem šīs slimības attīstībai. Kaulu

nekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, sāpes (īpaši gūžā, celī un plecā) un apgrūtinātas

kustības. Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.

Gados vecāki cilvēki

Darunavir Sandoz lietots nelielam skaitam 65 gadus vecu vai vecāku pacientu. Ja Jūs esat šajā

vecuma grupā, lūdzu, konsultējieties ar ārstu par Darunavir Sandoz lietošanu.

Bērni un pusaudži

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes nav paredzētas bērniem līdz triju gadu

vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 40 kilogramiem.

Citas zāles un Darunavir Sandoz

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pašlaik vai esat lietojis

pēdējā laikā.

Ir dažas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar Darunavir Sandoz. Tās uzskaitītas

iepriekš punktā ”Nelietojiet Darunavir Sandoz kombinācijā ar kādām no šīm zālēm:".

Vairumā gadījumu Darunavir Sandoz var kombinēt ar zālēm pret HIV, kas pieder pie citas

grupas [piemēram, NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), NNRTI (ne-

nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), CCR5 antagonisti un FI (fūzijas inhibitori)].

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Darunavīrs kopā ar kobicistatu vai ritonavīru nav pārbaudīts ar visiem PI (proteāzes

inhibitoriem) un tādēļ to nedrīkst lietot ar citiem HIV PI. Dažos gadījumos var būt jāmaina

citu zāļu devas. Tādēļ vienmēr pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat citas zāles pret HIV,

un rūpīgi sekojiet ārsta norādījumiem par iespējamām zāļu kombinācijām.

Darunavir Sandoz iedarbība var mazināties, ja lietojat kādu no turpmāk minētiem

medikamentiem. Pastāstiet ārstam, ja lietojat:

fenobarbitālu, fenitoīnu (novērš krampjus);

deksametazonu (kortikosteroīds);

efavirenzu (HIV infekcijas ārstēšanai);

oceprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai);

rifapentīnu, rifabutīnu (zāles dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai);

sahinavīru (HIV infekcijas ārstēšanai).

Darunavir Sandoz var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Pastāstiet ārstam, ja lietojat:

amlodipīnu, diltiazemu, dizopiramīdu, karvedilolu, felodipīnu, flekainīdu, lidokaīnu,

metoprololu, meksiletīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, propafenonu, timololu, verapamilu

(sirds slimību ārstēšanai), jo var pastiprināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai

blakusparādības;

apiksabānu, edoksabānu, rivaroksabānu, varfarīnu (asins recēšanas aizkavēšanai), jo

var mainīties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; Jūsu ārsts var

pārbaudīt Jūsu asinis;

estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus un hormonaizstājterapiju.

Darunavir Sandoz var samazināt to efektivitāti. Dzimstības kontrolei ieteicams

izmantot citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes;

etinilestradiolu/drospirenonu. Darunavir Sandoz var palielināt drospirenona izraisīta

paaugstināta kālija līmeņa risku;

atorvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu (holesterīna līmeņa pazemināšanai). Var

palielināties muskuļu bojājumu risks. Jūsu ārsts novērtēs, kura holesterīna līmeņa

pazemināšanas shēma ir vislabākā Jūsu konkrētajā situācijā;

-

klaritromicīnu (antibiotisks līdzeklis);

ciklosporīnu,

everolīmu,

takrolīmu,

sirolīmu

(Jūsu

imūnsistēmas

aktivitātes

mazināšanai), jo var pastiprināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības.

Jūsu ārsts, iespējams, gribēs veikt papildu izmeklējumus;

-

kortikosteroīdus, arī betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu,

triamcinolonu.. Šīs zāles lieto alerģijas, astmas, zarnu iekaisuma slimību, acu

iekaisuma slimību, locītavu, muskuļu un citu iekaisumu gadījumā. Ja nav citas

alternatīvas, to lietošana var būt iespējama tikai pēc rūpīgas medicīniskas novērtēšanas

un Jūsu ārstam stingri kontrolējot kortikosteroīdu blakusefektus;

buprenorfīnu/naloksonu (zāles, lai ārstētu atkarību no opioīdiem);

salmeterolu (zāles astmas ārstēšanai);

artemeteru/lumefantrīnu (kombinēts līdzeklis malārijas ārstēšanai);

dazatinibu, everolīmu, nilotinibu, vinblastīnu, vinkristīnu (vēža ārstēšanai);

sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai sirds un plaušu darbības

traucējuma, ko sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai);

glekaprevīru/pibrentasvīru, simeprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai);

fentanilu, oksikodonu, tramadolu (sāpju ārstēšanai).

Var rasties nepieciešamība mainīt citu zāļu devu, jo kombinējot var mainīties to vai Darunavir

Sandoz terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības.

Pastāstiet ārstam, ja lietojat:

alfentanilu

(spēcīgas un īslaicīgas iedarbības injicējams pretsāpju līdzeklis, kuru

izmanto ķirurģiskās procedūrās);

digoksīnu (noteiktu sirds slimību ārstēšanai);

klaritromicīnu (antibiotisks līdzeklis);

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

itrakonazolu, izavukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrimazolu (sēnīšu infekciju

ārstēšanai). Vorikonazolu drīkst lietot tikai pēc medicīniskas izvērtēšanas;

rifabutīnu (pret bakteriālām infekcijām);

sildenafilu,

vardenafilu,

tadalafilu

(erektilās

disfunkcijas

paaugstināta

asinsspiediena plaušu asinsritē ārstēšanai);

amitriptilīnu,

dezipramīnu,

imipramīnu,

nortriptilīnu,

paroksetīnu,

sertralīnu,

trazodonu (depresijas un nemiera ārstēšanai);

maraviroku (HIV infekcijas ārstēšanai);

metadonu (atkarības ārstēšanai no opiātiem);

karbamazepīnu, klonazepāmu (novērš krampjus vai ārstē noteikta veida nervu sāpes);

kolhicīnu (podagras vai Vidusjūras drudža ārstēšanai ārstēšanai);

bosentānu (lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē);

buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, midazolāmu, ko lieto

injekcijas veidā, zoldipēmu (sedatīvie līdzekļi);

perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu (psihisku traucējumu ārstēšanai);

metformīnu (2. tipa diabēta ārstēšanai).

Šis nav pilnīgs zāļu saraksts. Pastāstiet veselības aprūpes speciālistam par visām zālēm,

kādas Jūs lietojat.

Darunavir Sandoz kopā ar uzturu un dzērienu

Skatīt 3. punktā ”Kā lietot Darunavir Sandoz".

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar

krūti. Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot Darunavir Sandoz ar

ritonavīru, ja vien to nav licis darīt ārsts. Grūtnieces un mātes, kuras baro bērnu ar krūti,

nedrīkst lietot Darunavir Sandoz ar kobicistatu.

Ar HIV inficētās sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo pastāv gan iespēja, ka zīdainis var

tikt inficēts ar HIV no mātes piena, gan viņam var izpausties vēl nezināma zāļu iedarbība.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc Darunavir Sandoz lietošanas

Jums ir reibonis.

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes satur saulrieta dzelteno FCF (E110), kas

var izraisīt alerģiskas reakcijas.

3.

Kā lietot Darunavir Sandoz

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai kā ārsts, farmaceits vai

medmāsa Jums teikusi. Neskaidrību gadījumā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai

medmāsu.

Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Sandoz un kobicistatu vai ritonavīru

bez ārsta atļaujas.

Pēc terapijas sākšanas zāļu devu un zāļu formu nedrīkst mainīt un terapiju nedrīkst

pārtraukt, ja to nav norādījis ārsts.

800 mg apvalkotās tabletes ir paredzētais lietošanai tikai vienu reizi dienā.

Deva pieaugušajiem, kuri iepriekš nav lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to

noteiks)

Darunavir Sandoz parastā deva ir 800 miligramu (divas Darunavir Sandoz 400 miligramu

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

tabletes vai viena Darunavir Sandoz 800 miligramu tablete) vienreiz dienā.

Darunavir Sandoz jālieto katru dienu un vienmēr kombinācijā ar 150 miligramiem kobicistata

vai 100 miligramiem ritonavīra un ēdienu. Nelietojot kopā ar kobicistatu vai ritonavīru un

ēdienu, Darunavir Sandoz nespēj pilnvērtīgi darboties. Jums jāietur maltīte vai jāapēd uzkoda

30 minūšu laikā pirms Darunavir Sandoz un kobicistata vai ritonavīra lietošanas. Pārtikas

veidam nav nozīmes. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Sandoz un

kobicistatu vai ritonavīru bez ārsta atļaujas.

Norādījumi pieaugušajiem

Lietojiet uzreiz divas 400 miligramu tabletes vienreiz dienā katru dienu.

- Lietojiet vienu 800 miligramu tableti vienreiz dienā katru dienu.

Vienmēr lietojiet Darunavir Sandoz kopā ar 150 miligramiem kobicistata vai

100 miligramiem ritonavīra.

Lietojiet Darunavir Sandoz ēšanas laikā.

Norijiet tabletes, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu.

Citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai, kuras lietojat kombinācijā ar Darunavir Sandoz,

un kobicistatu vai ritonavīru lietojiet atbilstoši ārsta ieteikumiem.

Deva pieaugušajiem, kuri iepriekš ir lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to

noteiks)

Deva ir šāda:

800 miligrami Darunavir Sandoz (2 tabletes pa 400 miligramiem Darunavir Sandoz vai

viena Darunavir Sandoz 800 miligramu tablete) kopā ar 150 miligramiem kobicistata

vai 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā.

600 miligrami Darunavir Sandoz (2 tabletes pa 300 miligramiem Darunavir Sandoz vai

viena Darunavir Sandoz 600 miligramu tablete) kopā ar 100 miligramiem ritonavīra

divas reizes dienā

Par Jums piemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.

Devas bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 40

kilogramiem un kuri iepriekš nav lietojuši pretretrovīrusu līdzekļus (to noteiks

bērna ārsts)

Darunavir

Sandoz

parastā

deva

800 miligramu

(divas

Darunavir

Sandoz

400 miligramu tabletes vai viena Darunavir Sandoz 800 miligramu tablete) kopā ar

100 miligramiem ritonavīra vienreiz dienā.

Devas bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 40

kilogramiem un kuri iepriekš ir lietojuši pretretrovīrusu līdzekļus (to noteiks bērna

ārsts)

Deva ir šāda:

800 miligrami Darunavir Sandoz (2 tabletes pa 400 miligramiem Darunavir Sandoz vai

viena Darunavir Sandoz 800 miligramu tablete) kopā ar 100 miligramiem ritonavīra

vienu reizi dienā.

600 miligrami Darunavir Sandoz (2 tabletes pa 300 miligramiem Darunavir Sandoz vai

viena Darunavir Sandoz 600 miligramu tablete) kopā ar 100 miligramiem ritonavīra

divas reizes dienā.

Par Jums piemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.

Norādījumi bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 40 kilogramiem

Lietojiet Darunavir Sandoz 800 miligramu reizes devu (2 tabletes pa 400 miligramiem

Darunavir Sandoz vai vienu Darunavir Sandoz 800 miligramu tableti) vienreiz dienā

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

katru dienu.

Vienmēr lietojiet Darunavir Sandoz kopā ar 100 miligramiem ritonavīra.

Lietojiet Darunavir Sandoz ēšanas laikā.

Norijiet tabletes, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu.

Citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai, kuras lietojat kombinācijā ar Darunavir Sandoz

un ritonavīru, lietojiet atbilstoši ārsta ieteikumiem.

Bērniem neatveramā vāciņa noņemšana

Plastmasas pudelei ir vāciņš, kas bērniem nav atverams. Tas jāatver

šādi:

Uzspiediet uz skrūvējamā plastmasas vāciņa, vienlaikus griežot to

pretēji pulksteņrādītāja virzienam.

Noņemiet atskrūvēto vāciņu.

Ja esat lietojis Darunavir Sandoz vairāk nekā noteikts

Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Ja esat aizmirsis lietot Darunavir Sandoz

Ja to pamanāt 12 stundu laikā, Jums nekavējoties jālieto tabletes. Vienmēr lietojiet to kopā ar

kobicistatu vai ritonavīru un ēdienu. Ja to pamanāt pēc 12 stundām, izlaidiet devu un nākamo

devu lietojiet kā parasti. Nelietojiet divkāršu devu, lai kompensētu aizmirsto devu.

Nepārtrauciet Darunavir Sandoz lietošanu, ja pirms tam neesat konsultējies ar ārstu

Darunavir Sandoz. Pat tad, ja Jūs jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Sandoz.

Vispirms jautājiet savam ārstam.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un

glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu

līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai

atklātu šīs izmaiņas.

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām.

Ir aprakstīti aknu darbības traucējumi, kas reizēm var būt smagi. Pirms Jūs sākt lietot

Darunavir Sandoz, ārstam jāizdara asins analīzes. Ja Jums ir hronisks B vai C hepatīts, ārsts

biežāk veiks asins analīzes, jo Jums ir lielāka aknu darbības traucējumu attīstības iespējamība.

Konsultējieties ar ārstu par aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem. Tie var

izpausties kā ādas un acu baltumu dzelte, tumšs (tējas krāsas) urīns, bālgani izkārnījumi, slikta

dūša, vemšana, ēstgribas zudums vai sāpīgums vai sāpes un nepatīkamas sajūtas labajā paribē.

Ādas izsitumi (biežāk, ja zāles tiek lietotas kombinācijā ar raltegravīru), nieze. Izsitumi

parasti ir viegli vai mēreni izteikti. Ādas izsitumi var būt arī reta un smaga stāvokļa simptoms.

Tādēļ tad, ja Jums rodas izsitumi, ir svarīgi aprunnāties ar ārstu. Jūsu ārsts ieteiks, kā jāārstē

simptomi un vai ir jāpārtrauc lietot Darunavir Sandoz.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Citas smagas blakusparādības ir diabēts (bieži) un aizkuņģa dziedzera iekaisums (retāk).

Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

caureja.

Bieži sastopamas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem)

vemšana, slikta dūša, sāpes vai nepatīkama sajūta vēderā, gremošanas traucējumi,

vēdera pūšanās;

galvassāpes, nogurums, reibonis, miegainība, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās

vai pēdās, spēku zudums, grūtības iemigt.

Retāk sastopamas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem)

sāpes krūtīs, novirzes elektrokardiogrammā, ātra sirdsdarbība;

samazināts vai patoloģisks ādas jutīgums, durstīšanas sajūta, uzmanības traucējumi,

atmiņas zudums, līdzsvara traucējumi;

elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums;

kuņģa vai mutes iekaisums, grēmas, rīstīšanās, mutes sausums, diskomforta sajūta

vēderā, aizcietējums, atraugas;

nieru mazspēja, nierakmeņi, apgrūtināta urinēšana, bieža vai apjomīga urinēšana,

dažkārt naktī;

nātrene, smags ādas un citu audu (visbiežāk lūpu vai acu) pietūkums, ekzēma,

pastiprināta svīšana, svīšana naktī, matu izkrišana, pinnes, zvīņaina āda, nagu

krāsošanās;

muskuļu sāpes, muskuļu krampji vai vājums, sāpes ekstremitātēs, osteoporoze;

vairogdziedzera darbības pavājināšanās. To var redzēt asins analīzē;

paaugstināts asinsspiediens, pietvīkums;

apsārtušas vai sausas acis;

drudzis, šķidruma izraisīta apakšējo ekstremitāšu tūska, savārgums, aizkaitināmība,

sāpes;

infekcijas simptomi, herpes simplex;

erektilā disfunkcija, krūšu dziedzeru palielināšanās;

miega traucējumi, miegainība, depresija, trauksme, patoloģiski sapņi, pavājināta

dzimumtieksme.

Reti sastopamas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 1 000 cilvēkiem)

reakcija, kas tiek saukta par DRESS [smagi izteikti izsitumi, iespējams, kopā ar drudzi,

nespēku, sejas vai limfmezglu tūsku, eozinofilo liekocītu (leikocītu veids) skaita

palielināšanās, ietekme uz aknām, nierēm vai plaušām];

sirdslēkme, lēna sirdsdarbība, sirdsklauves;

redzes traucējumi;

drebuļi, patoloģiskas sajūtas;

apjukuma vai dezorientācijas sajūta, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers;

ģībšana, epileptiski krampji, garšas sajūtas pārmaiņas vai zudums;

čūlas mutē, asiņu vemšana, lūpu iekaisums, lūpu sausums, mēles aplikums;

izdalījumi no deguna;

ādas bojājumi, sausa āda;

muskuļu vai locītavu stīvums, locītavu sāpes kopā ar iekaisumu vai bez tā;

dažas asiņu vai to bioķīmisko parametru pārmaiņas. Tās ir redzamas asiņu un/vai urīna

analīžu rezultātos. To Jums paskaidros ārsts. Piemērs – dažu veidu leikocītu skaita

palielināšanās.

Dažas no nevēlamajām blakusparādībām ir tipiskas visām tās grupas zālēm, pie kurām pieder

arī Darunavir Sandoz un ko izmanto HIV infekcijas ārstēšanai. Tās ir:

muskuļu sāpīgums, jutīgums vai vājums. Retos gadījumos muskuļu bojājumi var būt

nopietni (rabdomiolīze).

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo

zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Darunavir Sandoz

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc “Derīgs līdz”/

“EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Pēc pudeles pirmās atvēršanas reizes: 6 mēneši, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest

zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Darunavir Sandoz satur

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Aktīvā viela ir darunavīrs.

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg darunavīra.

Citas sastāvdaļas ir:

Tabletes kodols: mikrokristāliska celuloze (E460), koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

(E551), krospovidons (A tips) (E1202), magnija stearāts (E470b).

Tabletes apvalks: poli(vinilspirts) (E1203), makrogols (3350) (E1521), titāna dioksīds

(E171), talks (E553b), saulrieta dzeltenais FCF (E110).

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

Aktīvā viela ir darunavīrs.

Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra.

Citas sastāvdaļas ir:

Tabletes kodols: mikrokristāliska celuloze (E460), koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

(E551), krospovidons (A tips) (E1202), magnija stearāts (E470b).

Tabletes apvalks: poli(vinilspirts) (E1203), makrogols (3350) (E1521), titāna dioksīds

(E171), talks (E553b), sarkanais dzelzs oksīds (E172).

Darunavir Sandoz ārējais izskats un iepakojums

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Gaiši oranža, ovālas formas apvalkota tablete ar iespiedumu ‘400’ vienā pusē un gludu otru

pusi.

Izmēri: aptuveni 17,1 mm x 8,6 mm.

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Tumši sarkana, ovālas formas apvalkota tablete ar iespiedumu ‘800’ vienā pusē un gludu otru

pusi.

Izmēri: aptuveni 20,2 x 10,1 mm.

Darunavir Sandoz ir iepakots alumīnija-PVH/PE/PVDH perforētos blisteros vai ABPE

pudelēs ar polipropilēna (PP) aizbāzni un bērniem neatveramu aizdari.

Iepakojuma lielums:

Pudeļu iepakojumi 400 mg: 60, 120 (2x60) apvalkoto tablešu

Pudeļu iepakojumi 800 mg: 30, 60 (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) apvalkoto

tablešu

Perforēti blisteriepakojumi 400 mg: 10, 30, 60, 90, 120 apvalkoto tablešu

Perforēti dozējamu vienību blisteriepakojumi 400 mg: 60x1 apvalkotās tabletes

Perforēti blisteriepakojumi 800mg: 10, 30, 60, 90, 120 apvalkoto tablešu

Perforēti dozējamu vienību blisteriepakojumi 800 mg: 30x1 apvalkotās tabletes

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

Ražotāji

LEK Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 57,

1526 Ljubljana

Slovēnija

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

Sachsen-Anhalt, 39179 Barleben

Vācija

Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate

Limassol 3056

Kipra

Šīs zāles EEZ dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Lielbritānija:

Darunavir Sandoz 800mg film-coated tablets

Austrija:

Darunavir Sandoz 800 mg – Filmtabletten

Beļģija:

Darunavir Sandoz 400 mg filmomhulde tabletten

Darunavir Sandoz 800 mg filmomhulde tabletten

Čehija:

Darunavir Sandoz

Dānija:

Darunavir Sandoz 800 mg filmovertrukne tabletter

Francija:

Darunavir Sandoz 400 mg, comprimé pelliculé

Darunavir Sandoz 800 mg, comprimé pelliculé

Horvātija:

Darunavir Sandoz 800 mg filmom obložene tablete

Igaunija:

Darunavir Sandoz

Īrija:

Darunavir Rowex 400 mg, 800 mg Film-coated tablets

Lietuva:

Darunavir Sandoz 400 mg plėvele dengtos tabletės

Darunavir Sandoz 800 mg plėvele dengtos tabletės

Latvija:

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

Nīderlande:

Darunavir Sandoz 400 mg, filmomhulde tabletten

Darunavir Sandoz 800 mg, filmomhulde tabletten

Portugāle:

Darunavir Sandoz

Polija:

Darunavir Sandoz

Rumānija:

Darunavir Sandoz 400 mg comprimate filmate

Darunavir Sandoz 800 mg comprimate filmate

Slovēnija:

Darunavir Sandoz 400 mg filmsko obložene tablete

Darunavir Sandoz 800 mg filmsko obložene tablete

Somija:

Darunavir Sandoz 800 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Spānija:

Darunavir Sandoz 400 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Darunavir Sandoz 800 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Ungārija:

Darunavir Sandoz 400 mg filmtabletta

Darunavir Sandoz 800 mg filmtabletta

Vācija:

Darunavir – 1 A Pharma 400 mg Filmtabletten

Darunavir – 1 A Pharma 800 mg Filmtabletten

Zviedrija:

Darunavir Sandoz 600mg filmdragerade tabletter

Darunavir Sandoz 800 mg filmdragerade tabletter

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 05/2019

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg darunavīra (darunavirum).

Palīgviela(-as) ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 0,258 mg saulrieta dzeltenā FCF (E110).

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra (darunavirum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Gaiši oranža, ovālas formas apvalkota tablete ar iespiedumu ‘400’ vienā pusē un gludu otru pusi.

Izmēri: aptuveni 17,1 mm x 8,6 mm.

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

Tumši sarkana, ovālas formas apvalkota tablete ar iespiedumu ‘800’ vienā pusē un gludu otru pusi.

Izmēri: aptuveni 20,2 x 10,1 mm.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Darunavir Sandoz, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru mazā devā, indicēts kombinācijā ar citiem

antiretrovirāliem līdzekļiem, lai ārstētu pacientus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju.

Darunavir Sandoz, lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, indicēts kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem

līdzekļiem, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju (skatīt

4.2. apakšpunktu).

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Darunavir Sandoz tabletes var lietot, lai nodrošinātu piemērotas dozēšanas shēmas, ārstējot HIV- 1

infekciju šādiem pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem no 3 gadu vecuma un ķermeņa masu

vismaz 40 kg:

antiretrovirālu terapiju (ART) iepriekš nesaņēmušiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu);

ART saņēmušiem pacientiem, kam nav ar rezistenci pret darunavīru saistītas mutācijas (DRV-

RAM), kam HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopijas/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥

100 šūnas x 10

Lemjot par to, vai sākt šādu ART jau saņēmušu pacientu ārstēšanu ar Darunavir Sandoz,

jāvadās pēc genotipa testēšanas rezultātiem (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Terapiju drīkst uzsākt tikai HIV infekcijas terapijā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista

uzraudzībā. Pēc tam, kad sākta ārstēšana ar Darunavir Sandoz, pacientiem jāiesaka nemainīt devu,

zāļu formu un nepārtraukt ārstēšanos, pirms tam to nepārrunājot ar savu veselības aprūpes

speciālistu.

Darunavīra mijiedarbības raksturojums atkarīgs no tā, vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju lieto

ritonavīru vai kobicistatu. Tāpēc darunavīram var būt atšķirīgas kontrindikācijas un ieteikumi par

vienlaikus lietotām zālēm atkarībā no tā, vai šīs vielas iedarbību pastiprina ar ritonavīru vai

kobicistatu (skatīt 4.3, 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Devas

Darunavir Sandoz vienmēr jālieto iekšķīgi kopā ar kobicistatu vai ritonavīru mazā devā, kas darbojas

kā farmakokinētikas pastiprinātājs, un kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Tāpēc

pirms terapijas uzsākšanas ar Darunavir Sandoz jāiepazīstas ar attiecīgi kobicistata vai ritonavīra

zāļu aprakstu. Kobicistats nav indicēts lietošanai divreiz dienā lietojamās shēmās vai pediatriskajā

populācijā.

ART nelietojuši pieauguši pacienti

Ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 800 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar 150 mg kobicistata vai

100 mg ritonavīra vienu reizi dienā, kopā ar uzturu. Darunavir Sandoz 800 mg tabletes var izmantot,

lai izveidotu lietošanas shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā.

ART lietojuši pieauguši pacienti

Ieteicamā dozēšanas shēma ir šāda:

ART jau saņēmušiem pacientiem bez mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru

(DRV-RAM)*, kuru plazmā HIV-1 RNS koncentrācija ir < 100 000 kopijas/ml un kam CD4+

šūnu skaits ir ≥ 100 šūnas x 10

/l (skatīt 4.1. apakšpunktu), zāles var lietot pa 800 mg vienreiz

dienā kopā ar 150 mg kobicistata vai 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ēšanas laikā. Darunavir

Sandoz <400 mg> <800 mg> tabletes var izmantot, lai izveidotu lietošanas shēmu pa 800 mg

vienu reizi dienā.

Visiem citiem ART jau saņēmušajiem pacientiem vai tad, ja HIV-1 genotipa testēšanas rezultāti

nav pieejami, ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 600 mg divas reizes dienā kopā ar 100 mg

ritonavīra divas reizes dienā ēšanas laikā. Skatīt darunavīra 75 mg, 150 mg, 300 mg vai 600 mg

tablešu zāļu aprakstu.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

ART nelietojuši pediatriskie pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40

kg)

Ieteicamā deva ir 800 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā, kopā

ar uzturu. Ar darunavīru lietojamā kobicistata deva par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav

noskaidrota.

ART lietojuši pediatriskie pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg)

Ar darunavīru lietojamā kobicistata deva par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav noskaidrota.

Ieteicamā dozēšanas shēma ir šāda:

ART saņēmuši pacienti, kam nav GRV-RAM* un HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100

000 kopiju/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnu x 10

/l (skatīt 4.1. apakšpunktu), var lietot pa

800 mg vienu reizi dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā kopā ar ēdienu. Darunavir

Sandoz 800 mg tabletes var izmantot, lai izveidotu lietošanas shēmu pa 800 mg vienu reizi

dienā.

Visiem citiem ART saņēmušiem pacientiem vai ja nav iespējama pārbaude attiecībā uz HIV-1

genotipu ieteicamā devu shēma ir aprakstīta darunavīra 75, 150, 300 vai 600 mg tablešu zāļu

aprakstā.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Ieteikums par aizmirstām devām

Ja kopš Darunavir Sandoz un/vai kobicistata vai ritonavīra vienreiz dienā lietojamās devas parastā

lietošanas brīža ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas, pacientiem jāieteic ieņemt aizmirstā Darunavir

Sandoz un kobicistata vai ritonavīra deva kopā ar pārtiku, cik ātri vien iespējams. Ja kopš parastā

devas lietošanas brīža pagājušas vairāk nekā 12 stundas, aizmirstā deva nav jālieto un pacientam zāļu

lietošana jāturpina atbilstoši parastajai lietošanas shēmai.

Šis norādījums ir balstīts uz darunavīra eliminācijas pusperiodu kobicistata vai ritonavīra klātienē un

uz ieteicamo aptuveni 24 stundu intervālu starp devām.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Informācija par lietošanu šai populācijai ir ierobežota, tādēļ šīs vecuma grupas pacientiem Darunavir

Sandoz jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Darunavīrs tiek metabolizēts aknu sistēmā. Pacientiem ar viegliem (A pakāpe pēc Child-Pugh

klasifikācijas) vai vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības

traucējumiem devu neiesaka pielāgot, tomēr Darunavir Sandoz šiem pacientiem jālieto uzmanīgi.

Farmakokinētikas dati pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Smagi

aknu darbības traucējumi var izraisīt darunavīra kopējās iedarbības pastiprināšanos un tā drošuma

profila pasliktināšanos. Šī iemesla dēļ Darunavir Sandoz nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu

darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2.

apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem darunavīra/ritonavīra deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu). Kobicistats nav pētīts pacientiem, kam tiek veikta dialīze, tāpēc šiem pacientiem

nevar sniegt ieteikumus par darunavīra/kobicistata lietošanu.

Kobicistats inhibē kreatinīna sekrēciju kanāliņos un var izraisīt mērenu kreatinīna līmeņa

paaugstināšanos serumā un mērenu kreatinīna klīrensa samazināšanos. Tāpēc kreatinīna klīrensa

izmantošana nieru izvadīšanas kapacitātes novērtēšanai var būt maldinoša. Tāpēc kobicistata kā

darunavīra farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu nedrīkst sākt pacientiem, kam kreatinīna

klīrenss ir mazāks par 70 ml/min, ja kādu vienlaikus lietotu zāļu deva ir jāpielāgo atkarībā no

kreatinīna klīrensa, piemēram, emtricitabīna, lamivudīna, tenofovīra dizoproksila (fumarāta

, fosfāta

vai sukcināta)

vai adefovīra dipovoksila deva.

Informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Pediatriskā populācija

Darunavir Sandoz nedrīkst lietot pediatriskiem pacientiem līdz triju gadu vecumam vai ar ķermeņa

masu, kas mazāka par 15 kg (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

ART nesaņēmuši pediatriski pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40

kg)

Ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 800 mg vienreiz dienā kopā ar ritonavīru pa 100 mg vienreiz dienā

ēšanas laikā.

ART lietojuši pediatriskie pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg)

ART jau saņēmušiem pacientiem bez DRV-RAM*, kuriem HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir

< 100 000 kopiju/ml, un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 x 106/l, var lietot devu shēmu pa 800 mg vienu

reizi dienā kopā ar ritonavīru pa 100 mg vienu reizi dienā ēšanas laikā.* DRV-RAM: V11I, V32I,

L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Ieteicamās devas bērniem skatīt Darunavir Sandoz 75 mg, 150 mg, 300 mg vai 600 mg tablešu zāļu

aprakstā.

Ar Darunavir Sandoz lietojamā kobicistata deva šai pacientu grupā nav noskaidrota.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana nav

nepieciešama. Darunavir Sandoz lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais

ieguvums attaisno iespējamo risku (skatīt 4.4., 4.6. un 5.2. apakšpunktu).

Darunavīru/kobicistatu 800/150 mg lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema

(skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ Darunavir Sandoz /kobicistata terapiju grūtniecības laikā sākt

nav atļauts, un sievietēm, kurām Darunavir Sandoz /kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība,

terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu shēmu (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Par alternatīvu

terapijas shēmu var uzskatīt Darunavir Sandoz /ritonavīru.

Lietošanas veids

Pacientiem jānorāda lietot Darunavir Sandoz un kobicistatu vai mazas devas ritonavīru 30 minūšu

laikā pēc maltītes beigām. Pārtikas veids neietekmē darunavīra kopējo iedarbību (skatīt 4.4., 4.5. un

5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Lietošana vienlaicīgi ar kādām no tālāk minētajām zālēm, jo var būt pazemināta darunavīra,

ritonavīra un kobicistata koncentrācija plazmā un iespējams terapeitiskās iedarbības zudums (skatīt

4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta vai nu ar ritonavīru, vai kobicistatu.

kombinēts lopinavīra/ritonavīra preparāts (skatīt 4.5. apakšpunktu);

spēcīgs CYP3A induktors rifampicīns un ārstniecības augu preparāti, kuru sastāvā ir asinszāle

(Hypericum perforatum). Paredzams, ka vienlaicīga lietošana pazeminās darunavīra, ritonavīra

un kobicistata koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt terapeitiskās iedarbības zudumu un

iespējamu rezistences veidošanos (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, bet ne ar ritonavīru::

darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju nekā

darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru. Lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A

induktoriem ir kontrindicēta, jo tas var mazināt kobicistata un darunavīra kopējo iedarbību,

izraisot terapeitiskās darbības zudumu. Spēcīgi CYP3A induktori ir, piemēram, karbamazepīns,

fenobarbitāls un fenitoīns (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar vai nu ritonavīru, vai kobicistatu, inhibē tādu aktīvo vielu

elimināciju, kuru klīrenss būtiski atkarīgs no CYP3A; tas izraisa vienlaicīgi lietoto zāļu kopējās

iedarbības pastiprināšanos Tāpēc vienlaicīga ārstēšana ar zālēm, kuru paaugstināta koncentrācija

plazmā saistīta ar smagiem un/vai dzīvībai bīstamiem notikumiem, ir kontrindicēta (attiecas uz

darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu). Šīs aktīvās vielas ir, piemēram:

alfuzosīns,

amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns,

astemizols, terfenadīns,

kolhicīns, lietots pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.5.

apakšpunktu),

melnā rudzu grauda atvasinājumi (piemēram, dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns,

metilergonovīns),

elbasvīrs/grazoprevīrs,

cisaprīds,

lurazidons,pimozīds, kvetiapīns, sertindols (skatīt 4.5. apakšpunktu),

triazolāms, midazolāms iekšķīgai lietošanai (par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli,

skatīt 4.5. apakšpunktā),

sildenafils, lietojot pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, avanafils,

simvastatīns, lovastatīns un lomitapīds (HMG-CoA reduktāzes inhibitori) (skatīt 4.5.

apakšpunktu),

dabigatrāns, tikagrelors (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina

seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi

transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Ieteicams regulāri novērtēt viroloģisko atbildes reakciju. Ja viroloģiskās atbildes reakcijas nav vai tā

ir zudusi, jāveic rezistences pārbaudes.

Darunavir Sandoz vienmēr jālieto perorāli kopā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru kā

farmakokinētikas pastiprinātājiem un kombinācijā ar citām antiretrovirālām zālēm (skatīt 5.2.

apakšpunktu). Tāpēc pirms terapijas uzsākšanas ar Darunavir Sandoz jāiepazīstas ar attiecīgi

kobicistata vai ritonavīra zāļu aprakstu.

Ritonavīra devas palielināšana virs ieteiktās devas, kas norādīta 4.2. apakšpunktā, būtiski neietekmē

darunavīra koncentrāciju. Kobicistata vai ritonavīra devu nav ieteicams mainīt.

Darunavīrs piesaistās galvenokārt pie α

-skābā glikoproteīna. Šī piesaistīšanās pie olbaltumvielas ir

atkarīga no zāļu koncentrācijas, un tas liecina par piesaistīšanās piesātināmību. Tādēļ nevar izslēgt to

zāļu izspiešanu no saistības ar olbaltumvielu, kas stipri saistās pie α

-skābā glikoproteīna (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

ART jau saņēmuši pacienti – lietošana vienu reizi dienā

ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret

darunavīru (DRV-RAM), ≥100 000 HIV-1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x

/l, lietot Darunavir Sandoz kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru vienu reizi

dienā nav atļauts (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kombinācijas ar optimizētu pamatterapijas shēmu

(OPTS), kas neparedz ≥ 2 NRTI lietošanu, šajā populācijā nav pētītas. Pieejamie dati par pacientiem

ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Darunavir Sandoz lietošana nav ieteicama pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem vai ar

ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Darunavir Sandoz/ritonavīra lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums

attaisno iespējamo risku. Grūtniecēm, kuras vienlaicīgi tiek ārstētas ar zālēm, kas var turpināt

darunavīra iedarbības samazināšanos, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Ir pierādīts, ka grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī darunavīra/kobicistata lietošana pa 800/150 mg

vienreiz dienā panāk zemu darunavīra kopējo iedarbību un ka darunavīra Cmin līmenis samazinās

par aptuveni 90 % (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pazeminās arī kobicistata līmenis, un darunavīra

iedarbības farmakokinētiskais pastiprinājums var nebūt pietiekams. Darunavīra kopējās iedarbības

būtisks samazinājums var izraisīt virusoloģisku neveiksmi un palielināt risku, ka māte nodos HIV

infekciju bērnam. Tādēļ grūtniecības laikā nedrīkst sākt terapiju ar Darunavir Sandoz /kobicistatu, un

sievietēm, kurām Darunavir Sandoz /kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma

jāmaina pret alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.6. apakšpunktu). Par alternatīvu shēmu var

uzskatīt Darunavir Sandoz lietošanu kopā ar ritonavīru mazā devā.

Gados vecāki cilvēki

Tā kā informācija par darunavīra lietošanu pacientiem virs 65 gadu vecumam ir ierobežota, jāievēro

piesardzība, lietojot Darunavir Sandoz gados vecākiem pacientiem, kuriem biežāk novēro pavājinātu

aknu darbību un pavadslimības, un kuri biežāk lieto citu terapiju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Smagas ādas reakcijas

Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas laikā (N=3 063) 0,4% pacientu ziņots par

smagām ādas reakcijām, kas var noritēt vienlaicīgi ar drudzi un/vai transamināžu līmeņa

paaugstināšanos. Par DRESS (zāļu izraisīti izsitumi kopā ar eozinofiliju un sistēmiskiem

simptomiem) un Stīvensa-Džonsona sindromu ziņots reti (< 0,1%), bet pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā saņemti ziņojumi par toksisko epidermālo nekrolīzi un akūtu ģeneralizētu eksantematozu

pustulozi. Ja rodas smagas ādas reakcijas izpausmes vai simptomi, nekavējoties jāpārtrauc Darunavir

Sandoz lietošana. Šādas pazīmes var būt smagi izsitumi vai izsitumi, ko pavada drudzis, vispārējs

savārgums, nespēks, muskuļu vai locītavu sāpes, pūšļi, mutes gļotādas bojājumi, konjunktivīts,

hepatīts un/vai eozinofilija, taču ne tikai tie.

Iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru + raltegravīru ietverošas ārstēšanas

shēmas, izsitumi radās biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru bez raltegravīra

vai raltegravīru bez darunavīra (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Darunavīrs satur sulfonamīda grupu. Darunavir Sandoz jālieto uzmanīgi pacientiem ar zināmu

alerģiju pret sulfonamīdiem.

Hepatotoksicitāte

Darunavīra lietotājiem ziņots par zāļu izraisītu hepatītu (piemēram, akūtu hepatītu, citolītisku

hepatītu). Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas (N=3 063) laikā par hepatītu ziņots

0,5% pacientu, kuri saņēmuši kombinētu antiretrovirālo terapiju ar darunavīru/ritonavīru. Palielināts

aknu darbības traucējumu, tai skaitā smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību, risks ir

pacientiem, kuriem jau pirms terapijas ir aknu disfunkcija, tai skaitā hronisks aktīvs B vai C hepatīts.

Ja vienlaicīgi tiek veikta pretvīrusu terapija pret B vai C hepatītu, sīkāku informāciju par lietotajām

zālēm meklējiet atbilstošā zāļu aprakstā.

Pirms sākt terapiju ar Darunavir Sandoz kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru,

jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi, bet terapijas laikā pacienti jāuzrauga. Pacientiem ar

hronisku hepatītu, cirozi vai pacientiem, kuriem pirms terapijas ir paaugstināts transamināžu līmenis,

jāapsver pastiprināta AsAT/AlAT līmeņa kontrole, īpaši dažu sākotnējo Darunavir Sandoz, lietota

kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru, terapijas mēnešu laikā.

Ja Darunavir Sandoz kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru lietotājiem rodas

pazīmes, kas liecina par no jaunu radušos aknu disfunkciju vai esošas disfunkcijas pastiprināšanos

(tai skaitā klīniski nozīmīga aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai noteikti simptomi,

piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, dzelte, tumšs urīns, aknu jutība, hepatomegālija), ātri

jāapsver iespēja terapiju pārtraukt uz laiku vai pavisam.

Pacienti ar pavadslimībām

Aknu darbības traucējumi

Darunavīra drošums un efektivitāte nav noteikta pacientiem ar smagu aknu pamatsaslimšanu, un

tādēļ Darunavir Sandoz ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Nesaistīta darunavīra koncentrācijas paaugstināšanās dēļ plazmā Darunavir Sandoz jālieto

piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3.

un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama īpaša piesardzība vai

darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Tā kā darunavīrs un ritonavīrs lielā mērā saistās ar plazmas

olbaltumvielām, tos nav iespējams nozīmīgā daudzumā izvadīt hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes

ceļā. Tādēļ šiem pacientiem nav nepieciešama īpaša piesardzība vai devas pielāgošana (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu). Kobicistats nav pētīts pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, tāpēc šiem

pacientiem nevar sniegt ieteikumus par darunavīra/kobicistata lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kobicistats samazina aprēķināto kreatinīna klīrensu, jo tiek inhibēta kreatinīna sekrēcija kanāliņos.

Tas jāņem vērā, kad darunavīru ar kobicistatu lieto pacientiem, kuriem aprēķināto kreatinīna klīrensu

izmanto, lai pielāgotu vienlaicīgi lietoto zāļu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu un kobicistata zāļu

aprakstu).

Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai noteiktu, vai vienlaicīga tenofovīra dizoproksila un kobicistata

lietošana ir saistīta ar lielāku nieru blakusparādību risku salīdzinājumā ar to, kāds ir, lietojot shēmas

ar tenofovīra dizoproksila bez kobicistata.

Hemofīlijas pacienti

No pacientiem ar A un B tipa hemofīliju, kuri ārstēti ar PI, tika saņemti ziņojumi par pastiprinātu

asiņošanu, ieskaitot spontānas ādas hematomas un hemartrozes. Dažiem pacientiem papildus

ordinēja VIII asinsreces faktoru. Vairāk nekā pusē no ziņotajiem terapijas pārtraukšanas gadījumiem

terapija ar PI tika turpināta vai atsākta. Cēloņsakarība ir iespējama, kaut arī darbības mehānisms nav

skaidrs. Hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu pastiprinātu asiņošanu.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Antivirālās terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes

līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos

gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu,

kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un

glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV infekcijas ārstēšanas vadlīnijām.

Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Kaulu nekroze

Lai arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, alkohola

lietošanu, smagu imūnsupresiju, augstu ķermeņa masas indeksu), par kaulu nekrozes gadījumiem

ticis ziņots pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai kombinētas antiretrovirālās terapijas

(combination antiretroviral therapy; CART) ilgstošu lietošanu. Pacientiem jāiesaka meklēt

medicīnisku palīdzību, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.

Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms

Uzsākot kombinētu antiretrovirālu terapiju (CART) HIV inficētiem pacientiem ar smagu

imūndeficītu, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskās

infekcijas izraisītājiem, rezultātā izraisot smagu klīnisku stāvokli vai esošo simptomu

pasliktināšanos. Tipiskos gadījumos šādu reakciju novēro pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART

uzsākšanas. Nozīmīgi piemēri ir citomegalovīrusa retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju

infekcijas un Pneumocystis jirovecii (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija.

Jāizvērtē jebkurš iekaisuma simptoms, ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Papildus, klīniskos

pētījumos ar darunavīra un ritonavīra mazu devu līdztekus lietošanu, tika novērotas herpes simplex

un herpes zoster reaktivācija.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība

un autoimūns

hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir

mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8.

apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Vairāki mijiedarbības pētījumi tika veikti ar darunavīra devām, kas bija mazākas nekā ieteicams.

Tādēļ zāļu vienlaicīgas lietošanas iedarbība var būt nepietiekami novērtēta, un var būt nepieciešama

zāļu drošuma klīniskā uzraudzība. Pilnu informāciju par mijiedarbību ar citām zālēm skatīt

4.5. apakšpunktā.

Farmakokinētikas pastiprinātājs un vienlaicīgi lietotās zāles

Darunavīram ir atšķirīgs mijiedarbības raksturojums atkarībā no tā, vai vielas iedarbība ir

pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu:

Darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju: tāpēc

vienlaicīga darunavīra/kobicistata un spēcīgu CYP3A induktoru lietošana ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu) un lietošana vienlaikus ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem

nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ir kontrindicēta vienlaicīga darunavīra/ritonavīra un

darunavīra/kobicistata, ko lieto kopā ar lopinavīru/ritonavīru, un rifampicīna un augu izcelsmes

zāļu, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), lietošana (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Atšķirībā no ritonavīra kobicistats neinducē enzīmus vai transporta proteīnus (skatīt 4.5.

apakšpunktu). Ja farmakopastiprinātāju maina no ritonavīra uz kobicistatu, pirmajās divās

ārstēšanas nedēļās ar darunavīru/kobicistatu jāievēro piesardzība, īpaši ja kādu vienlaikus lietoto

zāļu devas titrētas vai pielāgotas ritonavīra kā farmakopastiprinātāja lietošanas laikā. Šādos

gadījumos var būt jāsamazina vienlaicīgi lietoto zāļu deva.

Efavirenzs kombinācijā ar vienu reizi dienā lietotu darunavīra devu var izraisīt suboptimālu

darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar darunavīru, jāizmanto shēma, kas paredz

600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā. Skatīt Darunavir Sandoz 75 mg,

150 mg, 300 mg un 600 mg tablešu zāļu aprakstu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes satur saulrieta dzelteno FCF (E110), kas var izraisīt

alerģisku reakciju.

Ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem ārstētiem pacientiem ir

aprakstīta dzīvībai bīstama un letāla zāļu mijiedarbība (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu)

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Darunavīra mijiedarbības raksturojums var atšķirties atkarībā no tā, vai kā farmakopastiprinātājs

izmantots ritonavīrs vai kobicistats. Tāpēc ieteikumi par darunavīra lietošanu vienlaicīgi ar citām

zālēm var atšķirties atkarībā no tā, vai darunavīra iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu

(skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), piesardzība jāievēro pirmajā ārstēšanas periodā pēc

farmakopastiprinātāja nomaiņas no ritonavīra uz kobicistatu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Zāles, kas ietekmē darunavīra iedarbību (lietojot ritonavīru kā farmakokinētikas

pastiprinātāju)

Darunavīrs un ritonavīrs metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Paredzams, ka zāles, kas inducē

CYP3A aktivitāti, palielinās darunavīra un ritonavīra klīrensu, izraisot pazeminātu šo vielu, tātad arī

darunavīra, koncentrāciju plazmā, kas rada terapeitiskās iedarbības zudumu un iespējamu rezistences

veidošanos (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Kontrindicētie CYP3A induktori ir, piemēram,

rifampicīns, asinszāle un lopinavīrs.

Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm, kas inhibē CYP3A, var samazināt

darunavīra un ritonavīra klīrensu, kas var izraisīt darunavīra un ritonavīra koncentrācijas

paaugstinašānos plazmā. Nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, kā arī

jāievēro piesardzība, šīs mijiedarbības aprakstītas mijiedarbības tabulā tālāk (piemēram, ar

indinavīru, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, tādiem kā klotrimazols).

Zāles, kas ietekmē darunavīra iedarbību (lietojot kobicistatu kā farmakokinētikas

pastiprinātāju)

Darunavīru un kobicistatu metabolizē CYP3A, un tāpēc lietošana vienlaicīgi ar CYP3A induktoriem

var izraisīt subterapeitisku kopējo darunavīra līmeni plazmā. Darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta

ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju nekā darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar

ritonavīru: darunavīra/kobicistata lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori

(piemēram, ar asinszāli, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu) ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Darunavīra/kobicistata lietošana vienlaicīgi ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem

(piemēram, ar efavirenzu, etravirīnu, nevirapīnu, boceprevīru, flutikazonu un bosentānu) nav

ieteicama (skatīt mijiedarbības tabulu tālāk).

Uz lietošanu vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem attiecas tie paši ieteikumi neatkarīgi no

tā, vai darunavīra iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu (skatīt apakšpunktā iepriekš).

Zāles, kuras var ietekmēt ar ritonavīru pastiprināts darunavīrs

Darunavīrs un ritonavīrs ir CYP3A, CYP2D6 un P-gp inhibitori. Ordinējot darunavīra/ritonavīra

kombināciju vienlaicīgi ar zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A un/vai CYP2D6

starpniecību vai ko transportē P-gp, var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība, pastiprinot vai

paildzinot to terapeitisko efektu un blakusparādības.

Lietojot kombinācijā ar ritonavīru mazā devā, darunavīru nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kuru

klīrenss galvenokārt atkarīgs no CYP3A un kā dēļ palielināta sistēmiskā iedarbība var izraisīt

nopietnus un/vai dzīvībai bīstamus notikumus (šaurs terapeitiskais indekss; skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietojot perorāli darunavīra reizes devu 600 mg kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā,

ritonavīrs pastiprināja farmakokinētisko efektu, palielinot darunavīra sistēmisko iedarbību vidēji 14

reizes. Tāpēc darunavīrs jālieto kombinācijā ar farmakokinētisko pastiprinātāju (skatīt 4.4 un 5.2.

apakšpunktu).

Klīniskā pētījumā, lietojot zāļu, ko metabolizē citohromi CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6, kokteili,

novēroja CYP2C9 un CYP2C19 aktivitātes palielināšanos un CYP2D6 aktivitātes kavēšanu

darunavīra/ritonavīra klātbūtnē, ko var attiecināt uz mazas ritonavīra devas ietekmi. Darunavīra un

ritonavīra lietošana vienlaicīgi ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2D6 (piemēram, flekainīds,

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

propafenons, metoprolols), var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju plazmā, kas var pastiprināt vai

paildzināt to terapeitisko darbību un blakusparādības. Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaicīgi

ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C9 (piemēram, varfarīns) un CYP2C19 (piemēram,

metadons) var samazināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko

darbību.

Lai gan ietekme uz CYP2C8 pētīta tikai in vitro, darunavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar

zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C8 (piemēram, paklitaksels, rosiglitazons, repaglinīds), var

pavājināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.

Ritonavīrs inhibē transporta P-glikoproteīnu, OATP1B1 un OATP1B3, un lietošana vienlaicīgi ar šo

transporta olbaltumu substrātiem var izraisīt šo vielu (piemēram, dabigatrāna eteksilāta, digoksīna,

statīnu un bosentāna) koncentrācijas paaugstināšanos plazmā (skatīt mijiedarbības tabulu tālāk).

Zāles, kuras var ietekmēt ar kobicistatu pastiprināts darunavīrs

Ieteikumi saistībā ar ritonavīra pastiprinātu darunavīru ir piemēroti arī ar kobicistatu pastiprinātam

darunavīram, kas attiecas uz CYP3A4, CYP2D6, P-glikoproteīna, OATP1B1 un OATP1B3

substrātiem (skatīt kontrindikācijas un ieteikumus šajā apakšpunktā iepriekš). 150 mg kobicistata,

lietoti kopā ar 800 mg darunavīra reizi dienā, pastiprina darunavīra farmakokinētiskos

raksturlielumus līdzīgi ritonavīram (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Atšķirībā no ritonavīra kobicistats neinducē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai

UGT1A1. Papildu informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Tabula par mijiedarbību

Mijiedarbības pētījumi ir veikti vienīgi pieaugušajiem.

Vairāki mijiedarbības pētījumi (atzīmēti ar

turpmāk tabulā) ir veikti ar mazāku devu par darunavīra

ieteicamo devu vai izmantojot atšķirīgu dozēšanas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu "Devas"). Tādēļ

zāļu vienlaicīgas lietošanas iedarbība var būt nepietiekami novērtēta, un var būt nepieciešama zāļu

drošuma klīniskā uzraudzība.

Darunavīra mijiedarbības raksturojums atkarīgs no tā, vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju lieto

ritonavīru vai kobicistatu. Šī iemesla dēļ ieteikumi par vienlaicīgi ar darunavīru lietojamām zālēm

var būt atšķirīgi atkarībā no tā, vai tā darbība ir pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu. Tabulā

minētie mijiedarbības pētījumi nav veikti ar darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu. Ja

vien nav īpašu norādījumu, attiecināmi tie paši ieteikumi. Papildu informāciju par kobicistatu lasiet

kobicistata zāļu aprakstā.

Mijiedarbība starp darunavīru/ritonavīru un antiretrovirāliem un ne-antiretrovirāliem līdzekļiem

atspoguļota turpmāk tabulā (nav noteikts – „NN”). Visu farmakokinētisko parametru raksturojošo

bultiņu virziens noteikts 90% ticamības intervālā pēc vidējās ģeometriskās attiecības, kas 80 – 125%

robežās norādīts kā “↔”(ietilpst), “↓” (zem) vai “↑” (virs).

Tālāk sniegtajā tabulā norādīts konkrēts farmakokinētikas pastiprinātājs, kad ieteikumi atšķiras. Kad

ieteikumi Darunavir Sandoz lietošanai vienlaicīgi ar mazas devas ritonavīru vai kobicistatu ir

vienādi, lietots termins “pastiprināts Darunavir Sandoz”.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

MIJIEDARBĪBA UN IETEIKTĀ DEVA, LIETOJOT KOMBINĀCIJĀ AR CITĀM ZĀLĒM

Zāles pēc terapijas jomas

Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās pārmaiņas (%)

Ieteikumi par vienlaicīgu

lietošanu

HIV ANTIRETROVIRĀLIE LĪDZEKĻI

Integrāzes ķēdes pārneses inhibitori

Dolutegravīrs

dolutegravīra AUC ↓ 22%

dolutegravīra C

dolutegravīra C

↓ 11%

darunavīrs ↔*

* Izmantojot starppētījumu

salīdzinājumus ar vēsturiskajiem

farmakokinētikas datiem

Pastiprināto Darunavir Sandoz un

dolutegravīru var lietot bez devu

pielāgošanas.

Raltegravīrs

Dažu klīnisko pētījumu rezultāti liecina,

ka raltegravīrs mēreni pazemina

darunavīra koncentrāciju plazmā.

Pašlaik tiek uzskatīts, ka

raltegravīra ietekme uz darunavīra

koncentrāciju nav klīniski

nozīmīga. Pastiprināto Darunavir

Sandoz un raltegravīru var lietot

bez devu pielāgošanas.

Nukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Didanozīns

400 mg vienu reizi dienā

didanozīna AUC ↓ 9%

didanozīna C

didanozīna C

↓ 16%

darunavīra AUC ↔

darunavīra C

darunavīra C

Pastiprināto Darunavir Sandoz un

didanozīnu var lietot bez devu

pielāgošanas.

Didanozīns jālieto tukšā dūšā, tādēļ

tas jālieto 1 stundu pirms vai

2 stundas pēc pastiprinātā

Darunavir Sandoz lietošanas kopā

ar uzturu.

Tenofovīra disoproksila

245 mg vienu reizi dienā

tenofovīra AUC ↑ 22%

tenofovīra C

↑ 37%

tenofovīra C

↑ 24%

darunavīra AUC ↑ 21%

darunavīra C

↑ 24%

darunavīra C

↑ 16%

(tenofovīra ↑ izraisa ietekmi uz MDR-1

transportu nieru kanāliņos)

Lietojot pastiprinātu Darunavir

Sandoz vienlaikus ar tenofovīra

disoproksilu, īpaši pacientiem ar

sistēmisku vai nieru slimību vai

pacientiem, kuri lieto

nefrotoksiskus līdzekļus, var būt

nepieciešama nieru darbības

kontrole.

Darunavir Sandoz, lietots

vienlaicīgi ar kobicistatu, samazina

kreatinīna klīrensu. Skatiet 4.4.

apakšpunktu, ja kreatinīna klīrensu

izmanto tenofovīra disoproksila

devas pielāgošanai.

Emtricitabīns/tenofovīr a

alafenamīds

Tenofovīra alafenamīds ↔

Tenofovīrs ↑

Vienlaicīgas lietošanas ar

pastiprinātu

Darunavir Sandoz

gadījumā ieteicamā

emtricitabīna/tenofovīra

alafenamīda deva ir 200/10 mg

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

reizi dienā.

Abakavīrs

Emtricitabīns

Lamivudīns

Stavudīns

Zidovudīns

Nav pētīta. Tā kā citiem NRTI –

zidovudīnam, emtricitabīnam,

stavudīnam un lamivudīnam – ir atšķirīgs

eliminācijas ceļš un tie tiek izvadīti

galvenokārt caur nierēm, bet abakavīra

metabolisms nav atkarīgs no CYP450,

nav sagaidāma mijiedarbība, lietojot šos

līdzekļus vienlaicīgi ar pastiprinātu

Darunavir Sandoz.

Pastiprinātu Darunavir Sandoz var

lietot vienlaicīgi ar šiem NRTI,

devu nepielāgojot.

Darunavir Sandoz, lietots

vienlaicīgi ar kobicistatu, samazina

kreatinīna klīrensu. Skatiet 4.4.

apakšpunktu, ja kreatinīna klīrensu

izmanto emtricitabīna vai

lamivudīna devas pielāgošanai.

Nenukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs

600 mg vienu reizi dienā

efavirenza AUC ↑ 21%

efavirenza C

↑ 17%

efavirenza C

↑ 15%

darunavīra AUC ↓ 13%

darunavīra C

↓ 31%

darunavīra C

↓ 15%

(efavirenza ↑ izraisa CYP3A inhibīcija)

(darunavīra ↓ izraisa CYP3A inducēšana)

Lietojot Darunavir Sandoz un

ritonavīra mazas devas

kombināciju vienlaicīgi ar

efavirenzu, var būt indicēta ar

pastiprinātu efavirenza sistēmisko

iedarbību saistītas centrālās nervu

sistēmas toksicitātes pazīmju

klīniska uzraudzība.

Efavirenzs kombinācijā ar vienu

reizi dienā lietotu Darunavir

Sandoz/ritonavīra 800/100 mg

devu var izraisīt

suboptimālu darunavīra Cmin. Ja

efavirenzs jālieto kombinācijā ar

Darunavir Sandoz/ritonavīru,

jāizmanto shēma, kas paredz

600/100 mg Darunavir

Sandoz/ritonavīra lietošanu divas

reizes dienā (skatīt 4.4.

apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar Darunavir

Sandoz, ko lieto vienlaicīgi ar

kobicistatu, nav ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Etravirīns

100 mg divas reizes dienā

etravirīna AUC ↓ 37%

etravirīna C

↓ 49%

etravirīna C

↓ 32%

darunavīra AUC ↑ 15%

darunavīra C

darunavīra C

Darunavir Sandoz kombināciju ar

mazas devas ritonavīru un 200 mg

etravirīna divas reizes dienā var

lietot, devu nepielāgojot.

Lietošana vienlaicīgi ar Darunavir

Sandoz, ko lieto vienlaicīgi ar

kobicistatu, nav ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Nevirapīns

nevirapīna AUC ↑ 27%

Darunavir Sandoz kopā ar

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

200 mg divas reizes dienā

nevirapīna C

↑ 47%

nevirapīna C

↑ 18%

darunavīrs: koncentrācijas bija

atbilstošas vēsturiskiem datiem

(nevirapīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija)

ritonavīru nelielās devās un

nevirapīnu var lietot bez devu

pielāgošanas.

Lietošana vienlaicīgi ar Darunavir

Sandoz, ko lieto vienlaicīgi ar

kobicistatu, nav ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Rilpivirīns

150 mg vienu reizi dienā

rilpivirīna AUC ↑ 130%

rilpivirīna C

↑ 178%

rilpivirīna C

↑ 79%

darunavīra AUC ↔

darunavīra Cm

↓ 11%

darunavīra C

Pastiprināto Darunavir Sandoz un

rilpivirīnu var lietot bez devu

pielāgošanas.

HIV proteāzes inhibitori (PI) –nelietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā†

Atazanavīrs

300 mg vienu reizi dienā

atazanavīra AUC ↔

atazanavīra C

↑ 52%

atazanavīra C

↓ 11%

darunavīra AUC ↔

darunavīra C

darunavīra C

Atazanavīrs: salīdzinot

atazanavīru/ritonavīru pa 300/100 mg

vienu reizi dienā un 300 mg atazanavīra

vienu reizi dienā kombinācijā ar

darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas

reizes dienā. Darunavīrs: salīdzinot

darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg

divas reizes dienā un

darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas

reizes dienā kombinācijā ar 300 mg

atazanavīra vienu reizi dienā.

Darunavir Sandoz kopā ar

ritonavīru nelielās devās un

atazanavīru var lietot bez devu

pielāgošanas.

Darunavir Sandoz, ko lieto

vienlaicīgi ar kobicistatu, nedrīkst

lietot kombinācijā ar citiem

antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru

farmakokinētika ir jāpastiprina,

vienlaicīgi lietojot CYP3A4

inhibitoru (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Indinavīrs

800 mg divas reizes dienā

indinavīra AUC ↑ 23%

indinavīra C

↑ 125%

indinavīra C

darunavīra AUC ↑ 24%

darunavīra C

↑ 44%

darunavīra C

↑ 11%

Indinavīrs: salīdzinot

indinavīru/ritonavīru 800/100 mg divas

reizes dienā ar

indinavīru/darunavīru/ritonavīru

800/400/100 mg divas reizes dienā.

Darunavīrs: salīdzinot

darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg

divas reizes dienā un

Lietojot vienlaicīgi ar Darunavir

Sandoz un ritonavīra mazas devas

kombināciju, nepanesības

gadījumā indinavīra deva var būt

jāpielāgo no 800 mg divas reizes

dienā līdz 600 mg divas reizes

dienā.

Darunavir Sandoz, ko lieto

vienlaicīgi ar kobicistatu, nedrīkst

lietot kombinācijā ar citiem

antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru

farmakokinētika ir jāpastiprina,

vienlaicīgi lietojot CYP3A4

inhibitoru (skatīt 4.5.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas

reizes dienā kombinācijā ar 800 mg

indinavīra divas reizes dienā.

apakšpunktu).

Sahinavīrs

1 000 mg divas reizes dienā

darunavīra AUC ↓ 26%

darunavīra C

↓ 42%

darunavīra C

↓ 17%

sahinavīra AUC ↓ 6%

sahinavīra C

↓ 18%

sahinavīra C

↓ 6%

Sahinavīrs: salīdzinot

sahinavīru/ritonavīru 1000/100 mg divas

reizes dienā ar

sahinavīru/darunavīru/ritonavīru

1000/400/100 mg divas reizes dienā

Darunavīrs: salīdzinot

darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg

divas reizes dienā un

darunavīru/ritonavīru 400/100 mg

kombinācijā ar 1000 mg sahinavīra divas

reizes dienā

Darunavir Sandoz un ritonavīra

mazas devas kombināciju nav

ieteicams lietot vienlaicīgi ar

sahinavīru.

Darunavir Sandoz, ko lieto

vienlaicīgi ar kobicistatu, nedrīkst

lietot kombinācijā ar citiem

antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru

farmakokinētika ir jāpastiprina,

vienlaicīgi lietojot CYP3A4

inhibitoru (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

HIV proteāzes inhibitori (PI) –nelietojot vienlaicīgi ar ritonavīru mazā devā†

Lopinavīrs/ritonavīrs

400/100 mg divas reizes

dienā

Lopinavīrs/ritonavīrs

533/133,3 mg divas reizes

dienā

lopinavīra AUC ↑ 9%

lopinavīra C

↑ 23%

lopinavīra C

↓ 2%

darunavīra AUC ↓ 38%‡

darunavīra C

↓ 51%‡

darunavīra C

↓ 21%‡

lopinavīra AUC ↔

lopinavīra C

↑ 13%

lopinavīra C

↑ 11%

darunavīra AUC ↓ 41%

darunavīra C

↓ 55%

darunavīra C

↓ 21%

‡ pamatojoties uz vērtībām, kas nav

normalizētas pēc devas

Tā kā darunavīra sistēmiskā

iedarbība (AUC) mazinās par 40%,

precīzas šīs kombinācijas devas

nav noteiktas. Tādēļ pastiprināta

Darunavir Sandoz lietošana

vienlaicīgi ar kombinēto

lopinavīra/ritonavīra preparātu ir

kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

CCR5 ANTAGONISTS

Maraviroks

150 mg divas reizes dienā

maraviroka AUC ↑ 305%

maraviroka C

maraviroka C

↑ 129%

darunavīra, ritonavīra koncentrācijas bija

atbilstošas vēsturiskiem datiem

Lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto

Darunavir Sandoz, maraviroka

devai ir jābūt 150 mg divas reizes

dienā.

α1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

apsvērumiem, paredzams, ka Darunavir

Sandoz palielinās alfuzosīna

koncentrāciju plazmā.

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

alfuzosīna vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

ANESTĒZIJAS LĪDZEKLIS

Alfentanils

Nav pētīta. Alfentanila metabolismu

Lietojot vienlaikus ar pastiprināto

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

mediē CYP3A, tāpēc pastiprinātais

Darunavir Sandoz to varētu inhibēt.

Darunavir Sandoz, var būt

nepieciešams samazināt alfentanila

devu un monitorēt ilgstoša vai

vēlīna elpošanas nomākuma risku.

PRETSTENOKARDIJAS/ANTIARITMISKI LĪDZEKĻI

Dizopiramīds

Flekainīds

Lidokaīns (sistēmiski)

Meksiletīns

Propafenons

Amiodarons

Bepridils

Dronedarons

Hinidīns

Ranolazīns

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais

Darunavir Sandoz varētu paaugstināt šo

antiaritmisko līdzekļu koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)

Lietojot pastiprināto Darunavir

Sandoz kopā ar šiem

antiaritmiskajiem līdzekļiem,

ieteicams ievērot piesardzību un, ja

iespējams, kontrolēt to terapeitisko

koncentrāciju.

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

amiodarona, bepridila,

dronedarona, hinidīna vai

ranolazīna vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

Digoksīns

0,4 mg viena reizes deva

digoksīna AUC ↑ 61%

digoksīna C

digoksīna C

↑ 29%

(digoksīna ↑ izraisa iespējama P-gp

inhibīcija)

Digoksīnam ir šaurs terapeitiskās

darbības platums, tādēļ tad, ja

pacients vienlaicīgi lieto

pastiprināto Darunavir Sandoz

terapiju, ieteicams sākt ar

iespējami mazāko digoksīna devu.

Digoksīna deva jāpalielina ļoti

uzmanīgi, līdz rodas vēlamā

klīniskā iedarbība, un vienlaicīgi

jāvērtē pacienta vispārējais

klīniskais stāvoklis.

ANTIBIOTIKAS

Klaritromicīns

500 mg divas reizes dienā

klaritromicīna AUC ↑ 57%

klaritromicīna C

↑ 174%

klaritromicīna C

↑ 26%

#darunavīra AUC ↓ 13%

#darunavīra C

↑ 1%

#darunavīra C

↓ 17%

maks.

14-OH-klaritromicīna koncentrācija,

lietojot to kombinācijā ar Darunavir

Sandoz/ritonavīru, nebija nosakāma.

(klaritromicīna ↑ izraisa CYP3A

inhibīcija un iespējama P-gp inhibīcija)

Klaritromicīnu lietojot vienlaicīgi

ar pastiprināto Darunavir Sandoz,

jāievēro piesardzība.

Informācija par ieteicamo devu

pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem atrodama

klaritromicīna zāļu aprakstā.

ANTIKOAGULANTI/ANTIAGREGANTI

Apiksabāns

Edoksabāns Rivaroksabāns

Nav pētīta. Pastiprinātā Darunavir

Sandoz un šo antikoagulantu vienlaicīgas

lietošanas gadījumā var būt paaugstināta

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

šo antikoagulantu vienlaicīga

lietošana nav ieteicama.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

antikoagulantu koncentrācija, kas var

palielināt asiņošanas risku.

(CYP3A un/vai P-gp inhibīcija).

Dabigatrāns Tikagrelors

Nav pētīta. Lietošana vienlaikus ar

pastiprināto

Darunavir Sandoz

izraisīt būtisku dabigatrāna vai

tikagrelora iedarbības pastiprināšanos.

Pastiprinātā

Darunavir Sandoz

dabigatrāna vai tikagrelora

vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

Ieteicams lietot citus

antiagregantus, kurus neietekmē

CYP inhibīcija vai indukcija

(piemēram, prazugrelu).

Varfarīns

Nav pētīta. Varfarīna koncentrācija,

lietojot to vienlaicīgi ar pastiprināto

Darunavir Sandoz, var mainīties.

Lietojot pastiprināto Darunavir

Sandoz vielaicīgi ar varfarīnu,

ieteicams kontrolēt starptautisko

standartizēto koeficientu (INR).

ANTIKONVULSANTI

Fenobarbitāls

Fenitoīns

Nav pētīta. Sagaidāms, ka fenobarbitāls

un fenitoīns pazeminās darunavīra un tā

farmakokinētikas pastiprinātāja

koncentrāciju plazmā.

(CYP450 enzīmu inducēšana)

Darunavir Sandoz un ritonavīra

mazas devas kombināciju nedrīkst

lietot vienlaicīgi ar šīm zālēm.

Šo zāļu un Darunavir

Sandoz/kobicistata vienlaicīga

lietošana ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Karbamazepīns

200 mg divas reizes dienā

karbamazepīna AUC ↑ 45%

karbamazepīna C

↑ 54%

karbamazepīna C

↑ 43%

darunavīra AUC ↔

darunavīra C

↓ 15%

darunavīra C

Darunavir Sandoz/ritonavīra devas

pielāgošana nav ieteicama. Ja

Darunavir Sandoz/ritonavīrs jālieto

vienlaicīgi ar karbamazepīnu,

pacientiem jāuzrauga iespējamo ar

karbamazepīna lietošanu saistīto

nevēlamo blakusparādību rašanās.

Jānosaka karbamazepīna

koncentrācija, un tā deva

jāpalielina, līdz panākta adekvāta

atbildes reakcija. Pamatojoties uz

analīzes rezultātiem,

karbamazepīna deva

Darunavir Sandoz/ritonavīra

lietošanas gadījumā var būt

jāmazina par 25 - 50%.

Karbamazepīna un kopā ar

kobicistatu lietota Darunavir

Sandoz lietošana ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Klonazepāms

Nav pētīta. Pastiprinātā

Darunavir

Sandoz

vienlaicīga lietošana ar

klonazepāmu var paaugstināt

klonazepāma koncentrāciju. (CYP3A

inhibīcija)

Pastipinātā

Darunavir Sandoz

klonazepāma vienlaicīgas

lietošanas gadījumā ieteicama

klīniska uzraudzība.

ANTIDEPRESANTI

Paroksetīns

20 mg vienu reizi dienā

Sertralīns

50 mg vienu reizi dienā

Amitriptilīns Dezipramīns

Imipramīns Nortriptilīns

Trazodons

paroksetīna AUC ↓ 39%

paroksetīna C

↓ 37%

paroksetīna C

↓ 36%

darunavīra AUC ↔

darunavīra C

darunavīra C

sertralīna AUC ↓ 49%

sertralīna C

↓ 49%

sertralīna C

↓ 44%

darunavīra AUC ↔

darunavīra C

↓ 6%

darunavīra C

Atšķirībā no datiem par Darunavir

Sandoz/ritonavīru, Darunavir

Sandoz/kobicistats var paaugstināt šo

antidepresantu koncentrāciju plazmā

(CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija).

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un šo

antidepresantu vienlaicīgas lietošanas

gadījumā var būt paaugstināta

antidepresanta koncentrācija. (CYP2D6

un/vai CYP3A inhibīcija).

Ja vienlaicīgi ar pastiprināto

Darunavir Sandoz lieto

antidepresantus, ieteicamā pieeja ir

antidepresanta devas titrēšana,

pamatojoties uz atbildes reakcijas

uz antidepresantu klīnisku

novērtējumu. Turklāt atbildes

reakcija uz antidepresantu jāvēro

arī pacientiem, kuri lieto kādu no

šiem antidepresantiem stabilā devā

un kuriem tiek sākta pastiprinātā

Darunavir Sandoz terapija.

Pastiprinātā Darunavir Sanodz un

šo antidepresantu vienlaicīgas

lietošanas gadījumā ieteicams

klīnisks monitorings, un var būt

nepieciešama antidepresanta devas

pielāgošana.

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

Metformīns

Nav pētīta. Pamatojoties uz teorētiskiem

apsvērumiem, kopā ar kobicistatu lietots

Darunavir Sandoz varētu paaugstināt

metformīna koncentrāciju plazmā.

(MATE1 inhibīcija)

Pacientus, kuri lieto Darunavir

Sandoz kopā ar kobicistatu,

ieteicams rūpīgi novērot, un viņiem

ieteicams pielāgot metformīna

devu.

(Tas neattiecas uz Darunavir

Sandoz kopā ar ritonavīru)

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Vorikonazols

Nav pētīta. Ritonavīrs var pazemināt

vorikonazola koncentrāciju plazmā.

(CYP450 enzīmu inducēšana)

Lietojot vienlaicīgi ar Darunavir Sandoz,

ko lieto kopā ar kobicistatu, var

paaugstināties vai pazemināties

vorikonazola koncentrācija.

Vorikonazolu nedrīkst lietot

vienlaicīgi ar pastiprināto

Darunavir Sandoz, ja vien to

neattaisno sagaidāmā ieguvuma un

iespējamā riska vērtējums.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

(CYP450 enzīmu inhibīcija)

Flukonazols

Izavukonazols

Itrakonazols

Posakonazols

Klotrimazols

Nav pētīta. Pastiprinātais Darunavir

Sandoz var paaugstināt pretsēnīšu

līdzekļu koncentrāciju plazmā un

posakonazols, izavukonazols,

itrakonazols vai flukonazols var

paaugstināt darunavīra koncentrāciju.

(CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Nav pētīta. Sistēmiska klotrimazola

lietošana vienlaicīgi ar pastiprināto

Darunavir Sandoz var paaugstināt

darunavīra un/vai klotrimazola

koncentrāciju plazmā.

darunavīra AUC

↑ 33% (pamatojoties

uz populācijas farmakokinētisko modeli)

Jāievēro piesardzība un ieteicama

klīniska novērošana. Ja

nepieciešama lietošana vienlaicīgi

ar klotrimazolu, itrakonazola

dienas deva nedrīkst pārsniegt

200 mg.

ZĀLES PRET PODAGRU

Kolhicīns

Nav pētīta. Vienlaicīga kolhicīna un

pastiprinātā Darunavir Sandoz lietošana

var pastiprināt kolhicīna iedarbību.

(CYP3A un/vai P-gpinhibīcija).

Ja pacientiem ar normālu nieru vai

aknu darbību nepieciešama

ārstēšana ar pastiprināto Darunavir

Sandoz, ieteicams samazināt

kolhicīna devu vai ārstēšanu ar

kolhicīnu pārtraukt. Pacientiem ar

nieru vai aknu darbības

traucējumiem kolhicīna un

pastiprinātā Darunavir Sandoz

vienlaicīga ordinēšana ir

kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4

apakšpunktus).

ZĀLES PRET MALĀRIJU

Artemeters/Lumefantrīns

80/480 mg, 6 devas pēc 0,

8, 24, 36, 48 un

60 stundām

artemetera AUC ↓ 16%

artemetera C

artemetera C

↓ 18%

dihidroartemizinīna AUC ↓ 18%

dihidroartemizinīna C

dihidroartemizinīna C

↓ 18%

lumefantrīna AUC ↑ 175%

lumefantrīna C

↑ 126%

lumefantrīna C

↑ 65%

darunavīra AUC ↔

darunavīra C

↓ 13%

darunavīra C

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

artemetera/lumefantrīna

kombināciju var lietot,

nepielāgojot devu; taču, ievērojot

lumefantrīna kopējās iedarbības

palielināšanos, kombinācijas

lietošanas laikā jāievēro

piesardzība.

LĪDZEKĻI PRET MIKOBAKTĒRIJĀM

Rifampicīns

Rifapentīns

Nav pētīta. Rifapentīns un rifampicīns ir

spēcīgi CYP3A induktori un pierādīts, ka

tie izraisa citu proteāzes inhibitoru

koncentrācijas stipru pazemināšanos, kas

Rifapentīna un pastiprinātā

Darunavir Sandoz kombinācija nav

ieteicama

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

var radīt viroloģiski neveiksmīgu

ārstēšanas rezultātu un rezistences

veidošanos (CYP450 enzīmu indukcija).

Rifampicīna lietošanas gadījumā,

cenšoties pārvarēt iedarbības

samazināšanos, palielinot citu, ar

ritonavīru kopā lietoto proteāzes

inhibitoru devu, bieži radās aknu

reakcijas.

Rifampicīna lietošana vienlaikus ar

pastiprināto Darunavir Sandoz ir

kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

Rifabutīns

150 mg katru otro dienu

rifabutīna AUC** ↑ 55%

rifabutīna C

** ↑ NN

rifabutīna C

** ↔

darunavīra AUC ↑ 53%

darunavīra C

↑ 68%

darunavīra C

↑ 39%

** rifabutīna aktīvo formu (pirmzāles

+ 25-O-dezacetilmetabolīts) summa

Mijiedarbības pētījums liecināja par

salīdzināmu rifabutīna dienas devas

sistēmisko iedarbību, ārstējot tikai ar

300 mg vienu reizi dienā un 150 mg

katru otro dienu (reizi divās dienās)

kombinācijā ar Darunavir

Sandoz/ritonavīru (600/100 mg divreiz

dienā), un aktīvā metabolīta 25-O-

dezacetilrifabutīna dienas devas iedarbība

palielinājās aptuveni 10 reizes. Bez tam

rifabutīna aktīvo formu (priekšzāles + 25-

O-dezacetilmetabolīts) summas AUC

palielinājās 1,6 reizes, bet

Cmax

bija

salīdzināma.

Datu par salīdzinājumu ar references

devu pa 150 mg vienu reizi dienā nav.

(Rifabutīns ir CYP3A induktors un

substrāts.) Tika novērota darunavīra

sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja

Darunavir Sandoz, ko lietoja vienlaicīgi

ar 100 mg ritonavīra, tika lietots

vienlaicīgi ar rifabutīnu (pa 150 mg katru

otro dienu (reizi divās dienās)).

Pacientiem, kuri lieto zāles

kombinācijā ar Darunavir Sandoz,

ko lieto kopā ar ritonavīru,

rifabutīna deva jāsamazina par

75% parastās devas 300 mg dienā

[t.i. 150 mg rifabutīna katru otro

dienu (reizi divās dienās)] un

jāpastiprina ar rifabutīna lietošanu

saistīto blakusparādību uzraudzība.

Ja rodas problēmas ar lietošanas

drošību, jāapsver nākamā

rifabutīna dozēšanas intervāla

palielināšana un/vai rifabutīna

līmeņa kontrole. Jāievēro oficiālās

vadlīnijas par atbilstošu

tuberkulozes ārstēšanu pacientiem,

kuri inficēti ar HIV.

Pamatojoties uz Darunavir Sandoz/

ritonavīra drošības īpašībām,

darunavīra sistēmiskās iedarbības

palielināšanās dēļ rifabutīna

klātbūtnē nav noteikti

nepieciešama Darunavir

Sandoz/ritonavīra devas

pielāgošana.

Pamatojoties uz

farmakokinētiskajiem modeļiem,

šāds devas samazinājums, proti,

par 75%, piemērojams arī tad, ja

pacienti saņem citādas rifabutīna

devas, nevis 300 mg dienā.

Darunavir Sandoz, ko lieto kopā ar

kobicistatu, un rifabutīna

vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

PRETAUDZĒJU LĪDZEKĻI

Dasatinibs

Nilotinibs

Vinblastīns

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais

Darunavir Sandoz paaugstinās šo

pretaudzēju zāļu koncentrāciju plazmā.

Lietojot kopā ar pastiprināto

Darunavir Sandoz, var būt

paaugstināta šādu zāļu

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Vinkristīns

Everolims

(CYP3A inhibīcija)

koncentrācija, kā rezultātā var

pastiprināties ar šādu līdzekļu

lietošanu parasti saistītās

nevēlamās blakusparādības.

Kombinējot kādu no šiem

pretaudzēju līdzekļiem ar

pastiprināto Darunavir Sandoz,

jāievēro piesardzība.

Everolima un pastiprinātā

Darunavir Sandoz vienlaicīga

lietošana nav ieteicama.

ANTIPSIHOTISKIE/NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais

Darunavir Sandoz paaugstinās šo

antipsihotisko līdzekļu koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

kvetiapīna vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta, jo var pastiprināties

ar kvetiapīnu saistītā toksicitāte.

Paaugstināta kvetiapīna

koncentrācija plazmā var izraisīt

komu.

Perfenazīns

Risperidons

Tioridazīns

Lurazidons

Pimozīds

Sertindols

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais

Darunavir Sandoz paaugstinās šo

antipsihotisko līdzekļu koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A, CYP2D6 inhibīcija un/vai P-

Lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto

Darunavir Sandoz, var būt

nepieciešams samazināt šādu zāļu

devu.

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

lurazidona, pimozīda vai setindola

vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

β-BLOKATORI

Karvedilols

Metoprolols

Timolols

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais

Darunavir Sandoz paaugstinās šo β-

blokatoru koncentrāciju plazmā.

(CYP2D6 inhibīcija)

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

β-blokatoru vienlaicīgas lietošanas

gadījumā ieteicams klīnisks

monitorings. Jāapsver iespēja lietot

mazāku β-blokatora devu.

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

Amlodipīns

Diltiazems

Felodipīns

Nikardipīns

Nifedipīns

Verapamils

Nav pētīta. Sagaidāms, ka pastiprinātā

Darunavir Sandoz lietošana paaugstinās

kalcija kanālu blokatoru koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar

pastiprināto Darunavir Sandoz,

ieteicama terapeitiskās iedarbības

un nevēlamo blakusparādību

klīniskā uzraudzība.

KORTIKOSTEROĪDI

Kortikosteroīdi, ko

galvenokārt metabolizē

CYP3A (arī

betametazons,

budezonīds,

Flutikazons: klīniskā pētījumā, kurā

veseli cilvēki lietoja ritonavīra kapsulas

pa 100 mg divas reizes dienā vienlaicīgi

ar 50 μg flutikazona propionāta

intranazāli (4 reizes dienā) 7 dienas,

Pastiprinātā Darunavir Sandoz

lietošana vienlaikus ar

kortikosteroīdiem, kurus

metabolizē CYP3A (piemēram,

flutikazona propionātu vai citiem

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

flutikazons,

mometazons,

prednizons,

triamcinolons)

flutikazona propionāta koncentrācija

plazmā nozīmīgi paaugstinājās, bet

endogēnā kortizola līmenis pazeminājās

par aptuveni 86% (90% TI: 82-89%).

Stiprāka ietekme gaidāma, ja flutikazons

tiek lietots inhalācijās. Pacientiem, kuri

lietojuši ritonavīru un flutikazonu

inhalācijās vai intranazāli, ziņots par

kortikosteroīdu sistēmisku iedarbību, tai

skaitā Kušinga sindromu un nomāktu

virsnieru darbību. Lielas flutikazona

sistēmiskās iedarbības ietekme uz

ritonavīra līmeni plazmā nav zināma.

Citi kortikosteroīdi: mijiedarbība nav

pētīta. Šo zāļu koncentrācija plazmā var

palielināties, ja tās lieto vienlaikus ar

pastiprināto Darunavir Sandoz, radot

samazinātu kortizola koncentrāciju

serumā.

inhalējamiem vai nazāliem

kortikosteroīdiem) var palielināt

sistēmiskas kortikosteroīdu

iedarbības, arī Kušinga sindroma

un virsnieru nomākuma, risku.

Vienlaicīga lietošana ar CYP3A

metabolizētiem kortikosteroīdiem

nav ieteicama, ja vien pacientam

iespējamā labvēlīgā iedarbība

nepārsniedz risku, kura dēļ

pacientus jākontrolē, vai nerodas

sistēmiska kortikosteroīdu ietekme.

Jāapsver citu kortikosteroīdu, kas ir

mazāk atkarīgi no CYP3A

metabolisma, piemēram,

beklometazona intranazāli vai

inhalācijās, lietošana, īpaši

ilgstošam periodam.

Deksametazons

(sistēmiski)

Nav pētīta. Deksametazons var

pazemināt darunavīra koncentrāciju

plazmā. (CYP3A indukcija)

Deksametazons sistēmiski

vienlaicīgi ar pastiprināto

Darunavir Sandoz lietojams

piesardzīgi.

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

Nav pētīta. Vienlaicīga bosentāna un

pastiprinātā darunavīra lietošana var

paaugstināt bosentāna koncentrāciju

plazmā. Paredzams, ka bosentāns

pazeminās darunavīra un/vai tā

farmakopastiprinātāja koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A indukcija)

Bosentānu lietojot vienlaicīgi ar

Darunavir Sandoz un mazu

ritonavīra devu, jākontrolē, kā

pacients panes bosentānu.

Darunavir Sandoz, ko lieto kopā ar

kobicistatu, un bosentāna

vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI, KAS TIEŠI IEDARBOJAS UZ C HEPATĪTA VĪRUSU (HCV)

NS3-4A proteāzes inhibitori

Elbasvīrs/grazoprevīrs

Pastiprinātais Darunavir Sandoz var

pastiprināt grazoprevīra iedarbību.

(CYP un OATP1B inhibīcija)

Vienlaicīga Darunavir Sandoz

lietošana ar elbasvīru/grazoprevīru

ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Boceprevīrs

800 mg trīsreiz dienā

boceprevīra AUC ↓ 32%

boceprevīra C

↓ 35%

boceprevīra C

↓ 25%

darunavīra AUC ↓ 44%

darunavīra C

↓ 59%

darunavīra C

↓ 36%

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

boceprevīra kombinācijas lietošana

nav ieteicama.

Glekaprevīrs/pibrentas

vīrs

Pamatojoties uz teorētiskiem

apsvērumiem, sagaidāms, ka

pastiprinātais

Darunavir Sandoz

pastiprināt glekaprevīra un

Pastiprinātā

Darunavir Sandoz

glekaprevīra/pibrentasvīra

vienlaicīga lietošana nav

ieteicama.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

pibrentasvīra iedarbību. (P-gp, BCRP

un/vai OATP1B1/3 inhibīcija).

Simeprevīrs

simeprevīra AUC ↑ 159%

simeprevīra C

↑ 358%

simeprevīra C

↑ 79%

darunavīra AUC ↑ 18%

darunavīra C

↑ 31%

darunavīra C

Šajā mijiedarbības pētījumā simeprevīra

deva, lietojot to kombinācijā ar

darunavīru/ritonavīru, bija 50 mg, bet

tikai simepravīra terapijas grupā tā bija

150 mg.

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

simperevīra kombinācijas lietošana

nav ieteicama.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Divšķautņu asinszāle

(Hypericum perforatum)

Nav pētīta. Sagaidāms, ka asinszāle

pazeminās darunavīra vai tā

farmakopastiprinātāju koncentrāciju

plazmā. (CYP450 indukcija)

Pastiprināto Darunavir Sandoz

nedrīkst lietot vienlaicīgi ar

asinszāli (Hypericum perforatum)

saturošiem preparātiem (skatīt 4.3

apakšpunktu). Ja pacients jau lieto

divšķautņu asinszāles preparātus,

jāpārtrauc to lietošana un, ja

iespējams, jānosaka vīrusu līmenis.

Pārtraucot divšķautņu asinszāles

preparātu lietošanu, var

palielināties darunavīra (un arī

ritonavīra) sistēmiskā iedarbība.

Inducējošā ietekme var ilgt vismaz

2 nedēļas pēc divšķautņu

asinszāles terapijas pārtraukšanas.

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Lovastatīns

Simvastatīns

Nav pētīta. Sagaidāms, ka, lietojot

vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir

Sandoz, izteikti paaugstināsies

lovastatīna un simvastatīna koncentrācija

plazmā. (CYP3A inhibīcija)

Paaugstināta lovastatīna vai

simvastatīna koncentrācija plazmā

var izraisīt miopātiju, tai skaitā

rabdomiolīzi. Tādēļ pastiprinātā

Darunavir Sandoz lietošana

vienlaicīgi ar lovastatīnu un

simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Atorvastatīns

10 mg vienu reizi dienā

atorvastatīna AUC ↑ 3-4 reizes

atorvastatīna C

↑ ≈5,5-10 reizes

atorvastatīna C

↑ ≈2 reizes

darunavīrs/ritonavīrs

atorvastatīna AUC ↑ 290% Ω

atorvastatīna Cmax ↑ 319% Ω

atorvastatīna Cmin NN Ω

Ω ar darunavīru/kobicistatu 800/150 mg

Ja vēlama atorvastatīna lietošana

vienlaicīgi ar pastiprināto

Darunavir Sandoz, terapiju

ieteicams sākt ar atorvastatīna devu

10 mg reizi dienā. Atorvastatīna

deva pakāpeniski jāpalielina, līdz

tiek panākta vēlamā klīniskā

atbildes reakcija.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Pravastatīns

40 mg viena reizes deva

pravastatīna AUC ↑ 81%

pravastatīna Cmin NN

pravastatīna Cmax ↑ 63%

ierobežotā pētījuma dalībnieku

apakšgrupā tika novērots pieckārtīgs

pieaugums.

Ja nepieciešama pravastatīna

lietošana vienlaikus ar pastiprināto

Darunavir Sandoz, terapiju

ieteicams sākt ar mazāko

iespējamo pravastatīna devu un to

palielināt, līdz panākta vēlamā

klīniskā iedarbība, vienlaicīgi

kontrolējot drošumu.

Rosuvastatīns

10 mg vienu reizi dienā

rosuvastatīna AUC ↑ 48%║

rosuvastatīna Cmax ↑ 144%║

║ pamatojoties uz publicētajiem datiem

par darunavīru/ritonavīru

rosuvastatīna AUC ↑ 93%§ rosuvastatīna

Cmax ↑ 277%§ rosuvastatīna Cmin NN§

§ ar darunavīru/kobicistatu 800/150 mg

Ja nepieciešama rosuvastatīna

lietošana vienlaikus ar pastiprināto

Darunavir Sandoz, terapiju

ieteicams sākt ar mazāko

iespējamo rosuvastatīna devu un to

palielināt, līdz panākta vēlamā

klīniskā iedarbība, vienlaikus

kontrolējot drošumu.

CITI LIPĪDUS MODIFICĒJOŠIE LĪDZEKĻI

Lomitapīds

Pamatojoties uz teorētiskiem

apsvērumiem, sagaidāms, ka

vienlaicīgas lietošanas gadījumā

pastiprinātais Darunavir Sandoz varētu

paaugstināt lomitapīda koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

Vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu)

H

2

-RECEPTORU ANTAGONISTI

Ranitidīns

150 mg divas reizes dienā

darunavīra AUC ↔

darunavīra C

darunavīra C

Pastiprinātu Darunavir Sandoz var

lietot vienlaicīgi ar H

-receptoru

antagonistiem, devu nepielāgojot.

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns

Sirolims

Takrolims

Everolims

Nav pētīta. Lietojot vienlaikus ar

pastiprināto Darunavir Sandoz, šo

imūnsupresantu sistēmiskā iedarbība

pastiprinās.

(CYP3A inhibīcija)

Ja šie līdzekļi tiek lietoti

vienlaicīgi, jānoteic imūnsupresīvā

līdzekļa koncentrācija asinīs.

Everolima un pastiprinātā

Darunavir Sandoz vienlaicīga

lietošana nav ieteicama

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

Salmeterols

Nav pētīta. Vienlaicīga bosentāna un

pastiprinātā darunavīra lietošana var

paaugstināt salmeterola koncentrāciju

plazmā.

Salmeterola un pastiprinātā

Darunavir Sandoz vienlaicīga

lietošana nav ieteicama. Šī

kombinācija var palielināt

salmeterola izraisīto

kardiovaskulāro blakusparādību,

tai skaitā arī QT intervāla

pagarināšanās, sirdsklauvju un

sinusa tahikardijas risku.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI / ATKARĪBAS NO OPIOĪDIEM ĀRSTĒŠANA

Metadons

individuāla deva no 55 mg

līdz 150 mg vienu reizi

dienā

R(-) metadona AUC ↓ 16%

R(-) metadona C

↓ 15%

R(-) metadona C

↓ 24%

Darunavir Sandoz/kobicistats turpretim

paaugstina metadona koncentrāciju

plazmā (skatīt kobicistata zāļu aprakstu).

Sākot lietot metadonu vienlaicīgi

ar pastiprināto Darunavir Sandoz,

nav nepieciešama metadona devas

pielāgošana. Taču, vienlaicīgi

lietojot ilgāku laiku, var būt

nepieciešama metadona devas

pielāgošana. Tādēļ ieteicama

klīniska uzraudzība, jo dažiem

pacientiem balstterapija var būt

jāpielāgo.

Buprenorfīns/naloksons

8/2 mg–16/4 mg vienu reizi

dienā

buprenorfīna AUC ↓ 11%

buprenorfīna C

buprenorfīna C

↓ 8%

norbuprenorfīna AUC ↑ 46%

norbuprenorfīna C

↑ 71%

norbuprenorfīna C

↑ 36%

naloksona AUC ↔

naloksona C

naloksona C

Norbuprenorfīna farmakokinētikas

parametrus raksturojošo vērtību

palielināšanās klīniskā nozīme nav

noteikta Lietojot vienlaicīgi ar

pastiprināto Darunavir Sandoz,

buprenorfīna devas pielāgošana var

nebūt nepieciešama, tomēr

ieteicama rūpīga klīniska kontrole

attiecībā uz opiātu toksicitātes

pazīmēm.

Fentanils Oksikodons

Tramadols

Pamatojoties uz teorētiskiem

apsvērumiem, paredzams, ka

pastiprināts

Darunavir Sandoz

paaugstināt šo pretsāpju līdzekļu

koncentrāciju plazmā. (CYP2D6

un/vai CYP3A inhibīcija)

Pastiprinātā

Darunavir Sandoz

šo pretsāpju līdzekļu

vienlaicīgas lietošanas gadījumā

ieteicama klīniska uzraudzība.

ESTROGĒNU SATUROŠI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Drospirenons

Etinilestradiols

(3 mg/0,02 mg reizi

dienā)

Etinilestradiols

Noretindrons

35 µg/1 mg vienu reizi

dienā

drospirenona AUC ↑ 58%€

drospirenona

drospirenona

↑ 15%

etinilestradiola

AUC ↓ 30%

etinilestradiola

etinilestradiola

↓ 14%

€ ar darunavīru/kobicistatu

etinilestradiola AUC ↓ 44%

etinilestradiola C

↓ 62%

etinilestradiola C

↓ 32%

noretindrona AUC ↓ 14%

noretindrona C

↓ 30%

noretindrona C

ar darunavīru/ritonavīru

Darunavir Sandoz un drospirenonu

saturoša preparāta vienlaicīgas

lietošanas gadījumā ieteicama

klīniska uzraudzība, jo iespējama

hiperkaliēmija.

Estrogēnus saturošus

kontracepcijas līdzekļus lietojot

vienlaikus ar pastiprināto

Darunavir Sandoz, jāiesaka

izmantot alternatīvu

pretapaugļošanās metodi vai

papildu pretapaugļošanās līdzekļus.

Pacientēm, kas estrogēnus lieto

hormonaizstājterapijā, klīniski

jāuzrauga estrogēnu deficīta

klīniskās izpausmes.

5. TIPA FOSFODIESTERĀZES (PDE-5) INHIBITORI

Erektilās disfunkcijas

ārstēšanai

Mijiedarbības pētījumā

pēc 100 mg

sildenafila vienas devas lietošanas un pēc

Avanafila un pastiprinātā

Darunavir Sandoz kombinācija ir

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Avanafils

Sildenafils

Tadalafils

Vardenafils

25 mg sildenafila vienas devas lietošanas

vienlaicīgi ar Darunavir Sandoz un

ritonavīra mazas devas kombināciju

novēroja salīdzināmu sildenafila

sistēmisko iedarbību.

kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu). Citi PDE-5

inhibitori erektilās disfunkcijas

ārstēšanai vienlaicīgi ar

pastiprināto Darunavir Sandoz

jālieto piesardzīgi. Ja pastiprinātais

Darunavir Sandoz jālieto

vienlaicīgi ar sildenafilu,

vardenafilu vai tadalafilu,

ieteicams lietot sildenafila reizes

devu, kas nepārsniedz 25 mg

48 stundās, vardenafila reizes

devu, kas nepārsniedz 2,5 mg

72 stundās vai tadalafilu reizes

devā, kas nepārsniedz 10 mg

72 stundās.

Pulmonālas arteriālas

hipertensijas

ārstēšanai

Sildenafils

Tadalafils

Nav pētīta. Vienlaicīga sildenafila vai

tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas

hipertensijas ārstēšanai un pastiprinātā

Darunavir Sandoz lietošana var

paaugstināt sildenafila vai tadalafila

koncentrāciju plazmā. (CYP3A

inhibīcija)

Droša un efektīva sildenafila deva

pulmonālas arteriālas hipertensijas

ārstēšanai, to lietojot vienlaicīgi ar

pastiprināto Darunavir Sandoz, nav

noteikta. Pastāv lielāka ar

sildenafila lietošanu saistītu

nevēlamu blakusparādību (tai

skaitā arī redzes traucējumu,

hipotensijas, ilgstošas erekcijas un

ģīboņa) iespēja. Tādēļ pastiprinātā

Darunavir Sandoz lietošana kopā

ar sildenafilu pulmonālas arteriālas

hipertensijas ārstēšanai ir

kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu). Vienlaicīga

tadalafila lietošana pulmonālas

arteriālas hipertensijas ārstēšanai

un pastiprinātā Darunavir Sandoz

lietošana nav ieteicama.

PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols

20 mg vienu reizi dienā

darunavīra AUC ↔

darunavīra C

darunavīra C

Pastiprināto Darunavir Sandoz var

lietot vienlaicīgi ar protonsūkņa

inhibitoriem, nepielāgojot devu.

SEDATĪVIE/ MIEGA LĪDZEKĻI

Buspirons

Klorazepāts

Diazepāms

Estazolāms

Flurazepāms

Midazolāms (parenterāli)

Zoldipēms

Nav pētīta. Sedatīvos/ miega līdzekļus

plaši metabolizē CYP3A. Lietojot

vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir

Sandoz, var ievērojami paaugstināties

šādu zāļu koncentrācija.

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

sedatīvo/ miega līdzekļu

vienlaicīgas lietošanas gadījumā

ieteicama klīniska uzraudzība un

jāapsver iespēja lietot mazāku

sedatīvā/ miega līdzekļa devu.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Midazolāms (perorāli)

Triazolāms

Ja parenterālu midazolāmu lieto

vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir

Sandoz, var būtiski paaugstināties šī

benzodiazepīna koncentrācija. Dati par

parenterāla midazolāma un citu proteāžu

inhibitoru vienlaicīgu lietošanu liecina

par iespējamu midazolāma koncentrācijas

plazmā paaugstināšanos 3–4 reizes.

Ja parenterālu midazolāmu lieto

vienlaicīgi ar pastiprināto

Darunavir Sandoz, tam jānotiek

intensīvās terapijas nodaļā (ITN)

vai līdzīgos apstākļos ar

nodrošinātu rūpīgu klīnisku

uzraudzību un atbilstošu

medicīnisko aprīkojumu, ja rastos

elpošanas nomākums un/vai

ilgstoša sedācija. Jāapsver iespēja

pielāgot midazolāma devu, it īpaši,

ja lieto vairāk par vienu

midazolāma devu.

Pastiprinātā Darunavir Sandoz un

triazolāma vai perorāla

midazolāma

vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

# pētījumi tika veikti, izmantojot mazākas darunavīra devas par ieteiktajām vai citu devu shēmu

(skatīt 4.2. apakšpunktu “Devas”).

† Darunavir Sandoz lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar 100 mg ritonavīra un jebkuru

citu PI (piemēram, (fos)amprenavīru, nelfinavīru un tipranavīru) HIV pacientiem nav noskaidrots.

Atbilstoši aktuālām terapijas vadlīnijām divkārša terapija ar proteāzes inhibitoriem kopumā nav

ieteicama.

‡ Pētījums tika veikts, izmantojot 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta reizi dienā.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parasti, pieņemot lēmumu par antiretrovirālo līdzekļu lietošanu HIV infekcijas terapijā grūtniecēm

un šāda veida HIV vertikālās nodošanas riska mazināšanu jaundzimušajam, jāņem vērā gan dati no

pētījumiem ar dzīvniekiem, gan klīniskā pieredze ar grūtniecēm.

Atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par grūtniecības iznākumu, lietojot darunavīru grūtniecības

laikā, nav veikti. Dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par tiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību,

embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzimšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Darunavir Sandoz un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana grūtniecības laikā pieļaujama

tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku.

Lietojot darunavīru/kobicistatu 800/150 mg grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema

(skatīt 5.2. apakšpunktu), un tas var būt saistīts ar palielinātu risku, ka terapija būs neveiksmīga un

ka HIV tiks nodots bērnam. Tādēļ terapiju ar Darunavir Sandoz /kobicistatu grūtniecības laikā sākt

nav atļauts, un sievietēm, kurām Darunavir Sandoz /kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība,

terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Nav zināms, vai darunavīrs izdalās cilvēka krūts pienā. Pētījumi ar žurkām liecina, ka darunavīrs

izdalās pienā un augstā līmenī (1000 mg/kg dienā) rada toksicitāti. Mātes, kurām barošanas ar krūti

laikā jālieto Darunavir Sandoz, jāinformē, ka viņas nekādā gadījumā nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo

zīdainim iespējama gan HIV transmisija, gan nevēlamās blakusparādības.

Fertilitāte

Dati par darunavīra ietekmi uz cilvēka auglību nav pieejami. Žurkām, kuras saņēma darunavīru,

nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Darunavīrs kombinācijā ar kobicistatu vai ritonavīru neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt

transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem darunavīra un kobicistata vai

ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošanas laikā novērots reibonis; tas jāņem vērā, apsverot

pacienta spējas vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskās izstrādes programmas (N=2613 terapiju iepriekš saņēmuši pacienti, kas sāka

darunavīra/ritonavīra lietošanu pa 600/100 mg divas reizes dienā) laikā vismaz viena nevēlama

blakusparādība radās 51,3% pētījuma dalībnieku. Kopējais vidējais terapijas ilgums pētījuma

dalībniekiem bija 95,3 nedēļas. Klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos biežākās ziņotās

nevēlamās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, izsitumi, galvassāpes un vemšana. Biežākās

nopietnās blakusparādības bija akūta nieru mazspēja, miokarda infarkts, imūnās sistēmas

rekonstitūcijas iekaisuma sindroms, trombocitopēnija, osteonekroze, caureja, hepatīts un pireksija.

Saskaņā ar 96. nedēļā veiktās analīzes rezultātiem, darunavīra/ritonavīra drošuma dati terapiju

iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 800/100 mg vienreiz dienā, bija līdzīgi

darunavīra/ritonavīra drošuma datiem terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem, to lietojot pa

600/100 mg divas reizes dienā. Izņēmums ir slikta dūša, kas biežāk radās terapiju nesaņēmušiem

pētījuma dalībniekiem. To noteica vieglas intensitātes slikta dūša. 192. nedēļā analizējot datus, kas

iegūti par terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kas vidēji 162,5 nedēļas tika ārstēti ar

800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā, jauna informācija par drošuma datiem netika

iegūta.

3. fāzes klīniskā pētījuma GS-US-216-130 laikā ar darunavīru/kobicistatu (N=313 iepriekš neārstētas

un iepriekš ārstētas pētāmās personas) 66,5% pētāmo personu radās vismaz viena nevēlama

blakusparādība. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 58,4 nedēļas. Biežāk ziņotās nevēlamās

blakusparādības bija caureja (28%), slikta dūša (23%) un izsitumi (16%). Smagas nevēlamas

blakusparādības ir cukura diabēts, paaugstināta jutība (pret zālēm), imūnsistēmas rekonstitūcijas

iekaisuma sindroms, izsitumi un vemšana.

Informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmas klasēm (SOC) un biežuma

kategorijām. Katrā biežuma grupā zāļu nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (1/100 līdz < 1/10), retāk

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

(1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) un nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem).

Darunavīra/ritonavīra lietošanas laikā novērotās blakusparādības klīniskajos pētījumos un

pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

retāk

herpes simplex

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

retāk

reti

trombocitopēnija, neitropēnija, anēmija,

leikopēnija

palielināts eozinofilo leikocītu skaits

Imūnās sistēmas traucējumi

retāk

imūnās sistēmas reaktivēšanās iekaisuma sindroms,

paaugstināta jutība (pret zālēm)

Endokrīnās sistēmas traucējumi

retāk

hipotireoze, paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona

līmenis asinīs

Vielmaiņas un uztures traucējumi

bieži

cukura diabēts, hipertrigliceridēmija,

hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija

retāk

podagra, anoreksija, samazināta ēstgriba,

samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa

masa, hiperglikēmija, insulīnrezistence, pazemināts

augsta blīvuma lipoproteīnu līmenis, palielināta

ēstgriba, polidipsija, paaugstināts

laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs

Psihiskie traucējumi

bieži

retāk

reti

bezmiegs

depresija, dezorientācija, trauksme, miega

traucējumi, patoloģiski sapņi, nakts murgi,

pavājināta dzimumtieksme

apjukuma stāvoklis, noskaņojuma pārmaiņas,

nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

retāk

reti

galvassāpes, perifērā neiropātija, reibonis

letarģija, parestēzijas, hipoestēzija, garšas sajūtas

pārmaiņas, uzmanības traucējumi, atmiņas

traucējumi, miegainība

sinkope, krampji, ageizija, miega fāzu ritma

traucējumi

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Acu bojājumi

retāk

reti

konjunktīvas hiperēmija, sausas acis

redzes traucējumi;

Ausu un labirinta bojājumi

retāk

vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

retāk

reti

miokarda infarkts, stenokardija, pagarināts

elektrokardiogrammas QT intervāls, tahikardija

akūts miokarda infarkts, sinusa bradikardija,

sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

retāk

hipertensija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

retāk

reti

elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles

kairinājums

rinoreja

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži

bieži retāk

reti

caureja

vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, paaugstināts

amilāzes līmenis asinīs, dispepsija, nepatīkama

sajūta vēderā, flatulence

pankreatīts, gastrīts, gastroezofageālā atviļņa

slimība, čūlainais stomatīts, rīstīšanās, sausums

mutē, diskomforta sajūta vēderā, aizcietējums,

paaugstināts lipāzes līmenis, atraugas, mutes

dizestēzija

stomatīts, asiņu vemšana, heilīts, sausas lūpas,

mēles aplikums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži

retāk

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

hepatīts, citolītisks hepatīts, aknu steatoze,

hepatomegālija, paaugstināts transamināžu līmenis,

paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis,

paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts

sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts

gamma glutamiltransferāzes līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži

retāk

izsitumi (arī makulozi, makulopapulozi, papulozi,

eritematozi un niezoši izsitumi), nieze

angioedēma, ģeneralizēti izsitumi, alerģisks

dermatīts, nātrene, ekzēma, eritēma, hiperhidroze,

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

reti

nav zināms

svīšana naktī, alopēcija, pinnes, sausa āda, nagu

pigmentācija

DRESS, Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā

eritēma, dermatīts, seborejisks dermatīts, ādas

bojājumi, kserodermija

toksiskā epidermālā nekrolīze, akūta ģeneralizēta

eksantematoza pustuloze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

retāk

reti

mialģija, osteonekroze, muskuļu spazmas, muskuļu

vājums, artralģija, sāpes ekstremitātē, osteoporoze,

paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

skeleta muskuļu stīvums, artrīts, locītavu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

retāk

reti

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, nierakmeņi,

kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs,

proteinūrija, bilirubinūrija, dizūrija, niktūrija,

pollakūrija

samazināts kreatinīna klīrenss nierēs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk

erektilā disfunkcija, ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži

retāk

reti

astēnija, nogurums

drudzis, sāpes krūtīs, perifēra tūska, savārgums,

karstuma sajūta, aizkaitināmība, sāpes

drebuļi, patoloģiskas sajūtas, kseroze

Pieaugušiem pacientiem novērotās darunavīra/kobicistata izraisītās blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Imūnās sistēmas traucējumi

bieži

retāk

paaugstināta jutība (pret zālēm)

Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

bieži

anoreksija, cukura diabēts, hiperholesterinēmija,

hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija

Psihiskie traucējumi

bieži

patoloģiski sapņi

Nervu sistēmas traucējumi

ļoti bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

ļoti bieži

bieži

retāk

caureja, slikta dūša

vemšana, sāpes vēderā, vēdera pūšanās, dispepsija,

flatulence, aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa

paaugstināšanās

akūts pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži

retāk

paaugstināts aknu enzīmu līmenis

hepatīts*, citolītisks hepatīts*

Ādas un zemādas audu bojājumi

ļoti bieži

bieži

reti

nav zināms

izsitumi (arī makulāri, makulopapulāri, papulāri,

eritematozi, niezoši izsitumi, ģeneralizēti izsitumi

un alerģisks dermatīts)

angioedēma, nieze, nātrene

reakcija uz zālēm ar tādām izpausmēm kā

eozinofilija un sistēmiski simptomi*, Stīvensa-

Džonsona sindroms*

toksiskā epidermālā nekrolīze*, akūta ģeneralizēta

eksantematoza pustuloze*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

bieži

muskuļu sāpes

retāk

osteonekroze*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk

ginekomastija*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži

retāk

nespēks

astēnija

Izmeklējumi

bieži

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

* šīs zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības nav aprakstītas darunavīra un kobicistata

kombinācijas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas darunavīra un ritonavīra kombinācijas lietošanas

laikā, tādēļ ir paredzamas arī darunavīra un kobicistata kombinācijas lietošanas laikā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Izsitumi

Klīniskos pētījumos izsitumi bija galvenokārt viegli vai vidēji izteikti, bieži radās pirmo četru

terapijas nedēļu laikā un, turpinot zāļu lietošanu, izzuda. Smagu ādas reakciju gadījumā skatīt

brīdinājumu 4.4. apakšpunktā. Vienas grupas pētījumā, kurā tika pētīta darunavīra lietošana pa

800 mg reizi dienā kombinācijā ar kobicistatu pa 150 mg reizi dienā un citiem antiretrovirāliem

līdzekļiem, 2,2% pacientu pārtrauca ārstēšanu izsitumu dēļ.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Raltegravīra klīniskās izstrādes programmā izsitumi neatkarīgi no to cēloņa biežāk radās terapiju

iepriekš saņēmušiem pacientiem darunavīra/ritonavīra un raltegravīru saturošu shēmu grupās nekā

pacientiem, kuri lietoja darunavīru/ritonavīru bez raltegravīra vai raltegravīru bez

darunavīra/ritonavīra. Izsitumi, kas pēc pētnieka uzskata bija saistīti ar zāļu lietošanu, radās līdzīgi

bieži. Pēc zāļu kopējās iedarbības standartizēts izsitumu (visu cēloņu izraisītu) biežums bija attiecīgi

10,9, 4,2 un 3,8 gadījumi uz 100 pacientgadiem (PG); savukārt ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu

biežums bija attiecīgi 2,4, 1,1 un 2,3 gadījumi uz 100 PG. Klīniskos pētījumos novērotie izsitumi

bija viegli vai vidēji izteikti, un to dēļ terapija netika pārtraukta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālās terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes

līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Skeleta-muskuļu sistēmas patoloģijas

Lietojot proteāzes inhibitorus, īpaši kombinācijā ar NRTI, ziņots par paaugstinātu

kreatīnfosfokināzes līmeni, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.

Ticis ziņots par kaulu nekrozes gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar vispārēji zināmiem riska

faktoriem, progresējošu HIV slimību vai antiretrovirālās terapijas kombināciju (KART) ilgstošu

lietošanu. Šo gadījumu biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovirālas terapijas (KART)

sākumā var novērot iekaisuma atbildes reakciju uz asimptomātisku vai reziduālu oportūnistisku

infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) arī ir

saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties

daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asiņošana pacientiem ar hemofīliju

Ir bijuši ziņojumi par palielinātu spontānas asiņošanas biežumu hemofīlijas pacientiem, kuri saņem

antiretrovirālos proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošuma vērtējums pediatriskiem pacientiem ir balstīts uz 48 nedēļu drošuma datu analīzi trijos II

fāzes klīniskajos pētījumos. Tika vērtētas šādas pacientu populācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu):

80 ART lietojuši ar HIV-1 inficēti pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem un ar

ķermeņa masu vismaz 20 kg, kas divas reizes dienā lietoja darunavīra tabletes un ritonavīru

mazā devā kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem.

21 ART iepriekš lietojis, ar HIV-1 inficēts pediatrisks pacients vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un

ar ķermeņa masu no 10 kg līdz < 20 kg (16 dalībnieku ķermeņa masa bija no 15 kg līdz < 20 kg)

divas reizes dienā lietoja darunavīra suspensiju iekšķīgai lietošanai ar mazas devas ritonavīru

kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem.

12 ar HIV-1 inficēti, ART nesaņēmuši bērni vecumā no 12 līdz 17 gadiem, kuriem ķermeņa

masa ir vismaz 40 kg. Šie pacienti kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem vienu reizi

dienā saņēma darunavīra tabletes un mazu ritonavīra devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kopumā drošuma īpašības šiem pediatriskajiem pacientiem līdzinājās pieaugušo populācijā

novērotajām drošuma īpašībām.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti, kuri vienlaikus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu

Starp 1968 ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīra un ritonavīra kombināciju 600/100 mg

divas reizes dienā, 236 pacienti bija inficēti arī ar B vai C hepatītu. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem

vairāk iespējama sākotnēja aknu transamināžu paaugstināšanās, kam nepieciešama terapija, nekā

tiem, kuriem nav hronisks vīrusu hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot

par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā,

LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9.

Pārdozēšana

Cilvēkiem akūtas pārdozēšanas pieredze ar darunavīra un kobicistata vai ritonavīra mazas devas

kombināciju ir ierobežota. Veseliem brīvprātīgajiem pēc līdz pat 3200 mg iekšķīgi lietojama

darunavīra šķīduma reizes devas saņemšanas un līdz pat 1600 mg darunavīra tablešu formas

saņemšanas kopā ar ritonavīru nevēlamus simptomātiskus efektus nekonstatēja.

Darunavir Sandoz pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Darunavir Sandoz pārdozēšanas

terapija sastāv no vispārējiem uzturošiem pasākumiem, ieskaitot vitālo pazīmju monitorēšanu un

pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Tā kā darunavīrs lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, dialīzei

nav lielas nozīmes aktīvās vielas izvadīšanā.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods:

J05AE10.

Darbības mehānisms

Darunavīrs ir HIV-1 proteāzes dimerizācijas un katalītiskās aktivitātes inhibitors (KD 4,5 x 10

Tas selektīvi inhibē HIV kodēto Gag-Pol poliproteīnu šķelšanos ar vīrusu inficētās šūnās, tādējādi

novēršot nobriedušu infekciozu vīrusu daļiņu veidošanos.

Pretvīrusu aktivitāte

in vitro

Darunavīrs ir efektīvs pret HIV-1 laboratoriskiem celmiem un klīniskiem izolātiem, HIV-2

laboratoriskiem celmiem akūti inficētās T-šūnu līnijās, cilvēka perifērisko asiņu mononukleārajās

šūnās un cilvēka monocītos/makrofāgos ar vidējiem EC

rādītājiem robežās no 1,2 līdz 8,5 nM (0,7

– 5,0 ng/ml). Darunavīram piemīt pretvīrusu aktivitāte in vitro pret plašu HIV-1 grupas M paneli (A,

B, C, D, E, F, G) un O grupas primāriem izolātiem ar EC

rādītājiem robežās no <0,1 līdz 4,3 nM.

Šie EC

rādītāji atrodas zem 50% šūnu toksicitātes koncentrācijas robežām 87 μM līdz >100 μM.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Rezistence

Pret darunavīru rezistentu vīrusa formu selekcija no HIV-1 savvaļas tipa vīrusa in vitro prasīja ilgu

laiku (>3 gadiem). Selekcionētie vīrusi darunavīra klātbūtnē, koncentrācijā, kas pārsniedza 400 nM,

nebija spējīgs augt.

Šādos apstākļos selekcionētiem vīrusiem ar pazeminātu jutību pret darunavīru (robežās: 23-50-

kārtīgi) bija raksturīga proteāzes gēna 2 līdz 4 aminoskābju aizstāšana.. Selekcijas eksperimentā

izplatošos vīrusu samazināto jutību pret darunavīru nevar skaidrot ar šādu proteāžu mutāciju rašanos.

Klīnisko pētījumu dati (pētījuma TITAN, kā arī apvienoto pētījuma POWER 1, 2 un 3 un pētījuma

DUET 1 un 2 rezultātu analīzes dati) par pacientiem, kas jau saņēmuši ART, norāda, ka viroloģiskā

atbildreakcija uz darunavīru, to lietojot kopā ar mazu ritonavīra devu, bija vājāka gadījumos, kad

pacientiem pirms terapijas sākuma bija vai terapijas laikā attīstījās 3 vai vairākas darunavīra RAM

(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V un L89V).

Sākotnējās darunavīra EC

(FC) kārtas palielināšana bija saistīta ar vājāku viroloģisko

atbildreakciju. Tika identificēta augstākā un zemākā klīniskā robeža – 10 un 40. Izolāti, kuriem

sākotnējā FC nepārsniedz 10, ir jutīgi. Izolāti, kuru FC ir robežās no 10 līdz 40, ir mazāk jutīgi.

Izolāti, kuru FC pārsniedz 40, ir rezistenti (skatīt klīniskos rezultātus).

Pirms terapijas sākuma pret tipranavīru jutīgi vīrusi, kas pēc rikošeta reakcijas izraisītas viroloģiskas

neveiksmes izolēti no pacientiem, kas lietoja pa 600/100 mg darunavīra/ritonavīra divas reizes dienā,

pēc šādas ārstēšanas lielākajā daļā gadījumu joprojām bija jutīgi pret tipranavīru.

HIV vīrusu rezistences attīstība visretāk novērota ART vēl nesaņēmušiem pacientiem, kas pirmo

reizi ārstēti ar darunavīru kombinācijā ar citiem ART līdzekļiem.

Turpmākajā tabulā atbilstoši pētījuma ARTEMIS, ODIN un TITAN rezultātiem parādīta HIV-1

proteāzes mutāciju attīstība un jutības pret PI zudums viroloģiskas neveiksmes gadījumos.

ARTEMIS 192.

nedēļa

ODIN 48. nedēļa

TITAN 48. nedēļa

Darunavīrs/

ritonavīrs

800/100 mg

vienreiz dienā

N=343

Darunavīrs/

ritonavīrs

800/100 mg vienreiz

dienā N=294

Darunavīrs/

ritonavīrs

600/100 mg

divreiz dienā

N=296

Darunavīrs/

ritonavīrs

600/100 mg divreiz

dienā N=298

Kopējais viroloģisko

neveiksmju skaits

Pacienti, kam novērots

rikošets

Pacienti, kam nekad nav

novērots vīrusu

nomākums

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma

sākuma un tā beigās, attīstījušās mutācijas

pētījuma beigās, n/N

Primārās (nozīmīgās) PI 0/43

1/60

0/42

6/28

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

mutācijas

PI RAM

4/43

7/60

4/42

10/28

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma

sākuma un tā beigās, kas uzrāda jutības pret PI zudumu pētījuma beigās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli,

darunavīrs

amprenavīrs

atazanavīrs

indinavīrs

lopinavīrs

sahinavīrs

tipranavīrs

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

Pēc VN nekoriģēto TLOVR algoritmu pamato HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopijas/ml,

izņemot pētījumu TITAN (HIV-1 RNS koncentrācija < 400kopijas/ml)

IAS-USA saraksti

ART iepriekš nelietojušiem pacientiem, kas pirmo reizi tika ārstēti ar darunavīru/kobicistatu reizi

dienā kombinācijā ar citiem ART, un ART iepriekš saņēmušiem pacientiem bez darunavīra RAM,

kas saņēma darunavīru/kobicistatu kombinācijā ar citiem ART, novērota rezistentu HIV-1 vīrusu

veidošanās nelielā daudzumā. Tabulā tālāk parādīta HIV-1 proteāzes mutāciju un rezistences pret PI

veidošanās viroloģiski neveiksmīgas terapijas gadījumā GS-US-216-130 pētījuma beigās.

GS-US-216-130

48. nedēļa

Iepriekš neārstēti

darunavīrs/kobicistats 800/150 mg

vienu reizi dienā

N=295

Iepriekš ārstēti darunavīrs/kobicistats

800/150 mg vienu reizi dienā N=18

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme

un dati par genotipu, kad attīstījušās mutācijas

Primārās (nozīmīgās) PI

mutācijas

PI RAM

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme

un dati par fenotipu, kad bijusi rezistence pret PI

HIV PI darunavīrs

amprenavīrs atazanavīrs

indinavīrs lopinavīrs

sahinavīrs tipranavīrs

Viroloģiska neveiksme bija definēta kā: nekad nenomākts: apstiprināta HIV-1 RNS < 1 log

samazināšanās, salīdzinot ar sākumstāvokli un ≥ 50 kopiju/ml 8. nedēļā; rikošeta:

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml, pēc tam apstiprināts HIV-1 RNS līdz ≥ 400 kopiju/ml vai

apstiprināta > 1 log10 HIV-1 RNS palielināšanās, salīdzinot ar zemāko līmeni; lietošanas

pārtraukšana ar HIV-1 RNS ≥ 400 kopijas/ml pēdējā vizītē

IAS-USA saraksti

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

GS-US216-130 pētījumā sākotnējais fenotips nebija pieejams

Krustotā rezistence

Darunavīra FC bija mazāk kā 10 90% no 3309 klīniskajiem izolātiem, kas rezistenti pret

amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru un/vai

tipranavīru, liecinot, ka vairums pret PI rezistento vīrusu saglabā jutību pret darunavīru.

Pētījumā ARTEMIS viroloģiskās neveiksmes gadījumos netika novērota krustota rezistence pret

citiem PI. Viroloģiskās neveiksmes gadījumos GS-US-216-130 pētījumā netika novērota krustota

rezistence ar citiem HIV PI.

Klīniskie rezultāti

Kobicistata darunavīra farmakokinētiku pastiprinošā iedarbība vērtēta 1. fāzes pētījumā veselām

pētāmām personām, kuras saņēma 800 mg darunavīra ar vai nu kobicistatu pa 150 mg, vai ritonavīru

pa 100 mg vienu reizi dienā. Darunavīra līdzsvara stāvokļa farmakokinētikas raksturlielumi bija

līdzīgi, pastiprinot ar kobicistatu un ritonavīru. Informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu

aprakstā.

Pieauguši pacienti

800

mg darunavīra, lietota reizi dienā kopā ar 150

mg kobicistata reizi dienā, efektivitāte ART

iepriekš nesaņēmušiem un ART saņēmušiem pacientiem

GS-US-216-130 ir vienas grupas, atklāts, 3. fāzes pētījums, kurā vērtēta darunavīra farmakokinētika,

drošums, panesamība un efektivitāte, lietojot kopā ar kobicistatu, 313 HIV-1 inficētiem pieaugušiem

pacientiem (295 iepriekš neārstētiem un 18 iepriekš ārstētiem). Šie pacienti saņēma darunavīru pa

800 mg reizi dienā kombinācijā ar kobicistatu pa 150 mg reizi dienā kopā ar pētnieka izvēlētu fona

shēmu, kas sastāvēja no 2 aktīviem NRTI.

HIV-1 inficētiem pacientiem, kas bija piemēroti šim pētījumam, bija skrīninga genotips, kas

liecināja, ka nav darunavīra RAM un plazmā ir HIV-1 RNS ≥ 1 000 kopiju/ml. Tabulā tālāk parādīti

efektivitātes dati no 48 nedēļu analīzēm GS-US-216-130 pētījumā.

GS-US-216-130

Iznākumi 48. nedēļā

Iepriekš neārstēti

darunavīrs/kobicistats

800/150 mg vienu reizi

dienā

+ OPTS N=295

Iepriekš ārstēti

darunavīrs/kobicistats

800/150 mg vienu reizi

dienā

+ OPTS N=18

Visi pacienti

darunavīrs/kobicistats

800/150 mg vienu reizi

dienā

+ OPTS N=313

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

vidējā HIV-1 RNS log

pārmaiņa, salīdzinot ar

sākumstāvokli

(log

kopijas/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

CD4+ šūnu skaita vidējā

pārmaiņa, salīdzinot ar

sākumstāvokli

+174

+102

+170

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Pieņemts saskaņā ar TLOVR algoritmu

Pēdējais novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu

Darunavīra 800

mg vienu reizi dienā kombinācijas ar 100

mg ritonavīru vienu reizi dienā

efektivitāte pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART

Darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā lietošanas efektivitāti pierāda analīzes dati par

rezultātiem, kas randomizēta, kontrolēta nemaskēta III fāzes pētījuma ARTEMIS 192 nedēļu laikā

iegūti par antiretrovirālu terapiju agrāk nesaņēmušiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, salīdzinot

darunavīra/ritonavīra 800/100 mg lietošanu vienu reizi dienā un lopinavīra/ritonavīra 800/200 mg

lietošanu (lietojot vienu vai divas reizes dienā). Abās grupās tika lietota fiksēta fona shēma – pa

300 mg tenofovīra dizoproksila fumarāta un 200 mg emtricitabīna vienu reizi dienā.

Turpmākajā tabulā parādīti pētījuma ARTEMIS 48. un 96. nedēļā veiktās efektivitātes analīzes dati.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

ARTEMIS

48. nedēļa

96. nedēļa

Iznākumi

Darunavīrs/

ritonavīrs

800/100 mg

vienreiz dienā

N=343

Lopinavīrs/

ritonavīrs

800/200 mg

vienreiz dienā

N=346

Terapijas

atšķirība

(atšķirības

95% TI)

Darunavīrs/

ritonavīrs

800/100 mg

vienreiz dienā

N=343

Lopinavīrs/

ritonavīrs

800/200 mg

vienreiz

dienā N=346

Terapijas

atšķirība

(atšķirības

95% TI)

HIV-1 RNS

< 50 kopijas /ml

Visi pacienti

Pirms terapijas

HIV RNS

<100 000

Pirms terapijas

HIV RNS

≥ 100 000

Pirms terapijas

CD4+ šūnu skaits

< 200

Pirms terapijas

CD4+ šūnu skaits

≥ 200

83,7% (287)

85,8%

(194/226)

79,5%

(93/117)

79,4%

(112/141)

86,6%

(175/202)

78,3% (271)

84,5%

(191/226)

66,7%

(80/120)

70,3%

(104/148)

84,3%

(167/198)

5,3%

(-0,5; 11,2)

1,3%

(-5,2; 7,9)

12,8%

(1,6; 24,1)

9,2%

(-0,8; 19,2)

2,3%

(-4,6; 9,2)

79,0% (271)

80,5%

(182/226)

76,1%

(89/117)

78,7%

(111/141)

79,2%

(160/202)

70,8% (245)

75,2%

(170/226)

62,5%

(75/120)

64,9%

(96/148)

75,3%

(149/198)

8,2%

(1,7; 14,7)

5,3%

(-2,3; 13,0)

13,6%

(1,9; 25,3)

13,9%

(3,5; 24,2)

4,0%

(-4,3; 12,2)

vidējās CD4+ šūnu

skaita izmaiņas

kopš pētījuma

sākuma (x 10

Datus pamato 48. nedēļā veiktās analīzes

Datus pamato 96. nedēļā veiktās analīzes

Pieņemts saskaņā ar TLOVR algoritmu

Pamato parastais % atbildes reakcijas atšķirības tuvinājums

Attiecībā uz pacientiem, kuri nepabeidza dalību, pastāv pieņēmums par neveiksmi. Attiecībā

uz pacientiem, kuri priekšlaikus pārtrauca dalību pētījumā, pastāv pieņēmums, ka izmaiņas

vienādas ar nulli.

Tas, ka terapija ar darunavīru/ritonavīru nodrošina viroloģisko atbildreakciju, kas nav sliktāka un

definēta kā pacientu, kuru plazmā HIV-1 RNS koncentrācija mazāka par 50 kopijām/ml,

procentuālais daudzums, ar 48. nedēļā veiktās analīzes rezultātiem tika pierādīts (izmantojot iepriekš

definētu 12% līdzvērtības robežu) gan ārstēto pacientu (ITT), gan protokola (OP) populācijā. Šos

rezultātus apstiprināja datu analīzes rezultāti pēc 96 nedēļas ilgas terapijas pētījuma ARTEMIS laikā.

Pētījumā ARTEMIS šie rezultāti saglabājās līdz 192 nedēļas ilgas terapijas laikā.

Darunavīra 800

mg vienu reizi dienā kombinācijas ar 100

mg ritonavīru vienu reizi dienā

efektivitāte pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši ART

ODIN ir randomizēts, nemaskēts III fāzes pētījums, kura laikā tiek salīdzināta 800/100 mg

darunavīra/ritonavīra lietošana vienu reizi dienā un 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošana divas

reizes dienā ART jau saņēmušiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, attiecībā uz ko genotipa

rezistences skrīninga laikā nav konstatēta RAM (t.i., V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

T74P, L76V, I84V vai L89V), kas saistīta ar rezistenci pret darunavīru, un HIV-1 RNS kopiju

koncentrācija

> 1000 kopijas/ml. Efektivitātes analīzes rezultāti pamatojas uz 48 nedēļas ilgu ārstēšanu (skatīt

turpmāko tabulu). Abās grupās tika izmantota optimizēta pamatterapijas shēma (OPTS) ar ≥ 2 NRTI.

ODIN

Iznākumi

Darunavīrs/ritonavīrs

800/100 mg vienreiz

dienā + OPTS

N=294

Darunavīrs/ritonavīrs

600/100 mg divreiz dienā

+ OPTS

N=296

Terapijas atšķirība

(atšķirības 95% TI)

HIV-1 RNS

< 50 kopijas /ml

HIV-1

RNS pirms pētījuma

sākuma (kopijas/ml)

<100 000

≥ 100 000

CD4+ šūnu skaits pirms

pētījuma sākuma

(x 10

≥ 100

<100

Pēc HIV-1 vīrusa celma

B tips

AE tips C tips

Cits

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

1,2% (-6,1; 8,5)

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0; -5,3)

vidējās CD4+ šūnu skaita

izmaiņas kopš pētījuma

sākuma (x 10

(-25; 16)

Pieņemts saskaņā ar TLOVR algoritmu

Pamato parastais % atbildes reakcijas atšķirības tuvinājums

Celmi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF un CRF06_CPX

Vidējās atšķirības

Pēdējais novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu

Tika pierādīts, ka pēc 48 nedēļas ilgas 800/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanas vienu reizi dienā,

salīdzinot ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā, viroloģiskā

atbildreakcija, kas definēta kā pacientu procentuālā daļa, kam HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir <

50 kopijas/ml, gan ITT, gan OP populācijā ir līdzvērtīga (izmantojot iepriekš definēto 12%

līdzvērtības robežu).

ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret

darunavīru (DRV-RAM), ≥100000 HIV-1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 10

l, lietot 800/100 mg darunavīru/ritonavīru vienu reizi dienā nav atļauts (skatīt 4.2. un 4.4.

apakšpunktu). Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti.

Pediatriskie pacienti

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

ART iepriekš nelietojuši pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem un ar ķermeņa masu

vismaz 40 kg.

DIONE ir nemaskēts II fāzes pētījums, kurā vērtēta kopā ar nelielām ritonavīra devām lietota

darunavīra farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte 12 ar HIV-1 inficētiem

pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz mazāk nekā 18 gadiem un ķermeņa masu vismaz

40 kg, kuri iepriekš nebija saņēmuši ART. Šie pacienti saņēma darunavīru/ritonavīru devā

800/100 mg vienreiz dienā kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Viroloģisko

atbildreakciju definēja kā HIV-1 RNS vīrusu slodzes samazinājumu plazmā par vismaz 1,0 log10

salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli.

DIONE

Iznākums 48. nedēļā

Darunavīrs/ritonavīrs

N=12

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml

83,3% (10)

CD4+ šūnu skaita procentuālais izmaiņas, salīdzinot ar

sākumstāvokli

CD4+ šūnu skaita vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar

sākumstāvokli

Plazmā novērotās vīrusu slodzes samazināšanās par

≥ 1,0 log10 salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

100%

Pieņēmumi saskaņā ar TLOVR algoritmu.

Attiecībā uz pacientiem, kuri nepabeidza dalību, pastāv pieņēmums par neveiksmi. Attiecībā

uz pacientiem, kuri priekšlaikus pārtrauca dalību pētījumā, pastāv pieņēmums, ka izmaiņas

vienādas ar nulli.

Informāciju par pārējiem klīnisko pētījumu rezultātiem, kas iegūti par ART jau saņēmušiem

pieaugušajiem, kā arī bērniem, skatīt Darunavir Sandoz 75 mg, 150 mg, 300 mg vai 600 mg tablešu

un 100 mg/ml perorālās suspensijas zāļu aprakstā.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Klīniskajā pētījumā ar 34 grūtniecēm (17 katrā grupā) tika izvērtēta darunavīra/ritonavīra (600/100

mg divas reizes dienā vai 800/100 mg vienu reizi dienā) lietošana kombinācijā ar pamata terapiju

otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā un pēcdzemdību periodā. Viroloģiskā atbildes reakcija

saglabājās abās grupās visu pētījuma periodu. 29 grūtniecēm, kuras turpināja antiretrovirālo terapiju

līdz dzemdībām, piedzimušajiem zīdaiņiem nenovēroja transmisiju no mātes uz bērnu. Klīniski

nozīmīgas drošuma atrades, salīdzinot ar zināmo darunavīra/ritonavīra drošuma profilu HIV-1

inficētiem pieaugušajiem, netika konstatētas (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Darunavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot kopā ar kobicistatu vai ritonavīru, tika izvērtētas

veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un ar HIV-1 inficētiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem

pacientiem darunavīra iedarbība bija spēcīgāka nekā veseliem brīvprātīgajiem. Pastiprinātu

darunavīra iedarbību uz HIV-1 inficētiem pacientiem, salīdzinot ar veseliem subjektiem, var

izskaidrot ar augstāku α1-skābā glikoproteīna koncentrāciju HIV-1 inficētiem pacientiem, rezultātā

palielinās darunavīra saistība ar plazmas α1-skābo glikoproteīnu un paaugstinās plazmas

koncentrācija.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Darunavīrs primāri metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Kobicistats un ritonavīrs inhibē CYP3A,

tādējādi būtiski palielinot darunavīra plazmas koncentrāciju.

Informāciju par kobicistata farmakokinētiskajām īpašībām lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Uzsūkšanās

Darunavīrs ātri uzsūcas pēc perorālas lietošanas. Darunavīra maksimālā koncentrācija plazmā, ja

vienlaikus tiek lietots ritonavīrs nelielā devā, parasti tiek sasniegta 2,5-4,0 stundu laikā.

Absolūtā perorālās 600 mg darunavīra (viena paša) reizes devas biopieejamība bija apmēram 37%,

100 mg ritonavīra divreiz dienā klātbūtnē tā palielinājās līdz apmēram 82%. Vidējais ritonavīra

farmakokinētiskā pastiprinājuma efekts bija apmēram 14-kārtīga darunavīra sistēmiskās iedarbības

pastiprināšanās, ja 600 mg darunavīra reizes deva tika lietota perorāli kopā ar 100 mg ritonavīra

divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot tukšā dūšā, darunavīra relatīvā biopieejamība kobicistata vai zemas devas ritonavīra

klātbūtnē ir zemāka, nekā lietojot ēšanas laikā. Tāpēc darunavīra tabletes jālieto kopā ar kobicistatu

vai ritonavīru ēšanas laikā. Ēdiena veids neietekmē darunavīra iedarbību.

Izkliede

95% darunavīra saistās ar plazmas olbaltumvielām. Darunavīrs saistās galvenokārt ar plazmas α1-

skābo glikoproteīnu.

Ievadot intravenozi, darunavīra izkliedes daudzums vienam bija 88,1 ± 59,0 l (vidēji ± SD) un

palielinājās par 131 ± 49,9 l (vidēji ± SD), ja pievienoja 100 mg ritonavīra divas reizes dienā.

Biotransformācija

Eksperimentos ar cilvēka aknu mikrosomām (CAM) in vitro konstatēja, ka darunavīrs metabolizējas

galvenokārt oksidācijas ceļā. Darunavīra metabolisms notiek galvenokārt ar hepātiskās CYP sistēmas

starpniecību un gandrīz ekskluzīvi ar šīs sistēmas izoformu CYP3A4.

C-darunavīra pētījums ar

veseliem brīvprātīgajiem pierādīja, ka lielāko radioaktivitātes daļu plazmā pēc 400/100 mg

darunavīra ar ritonavīru reizes devas nodrošina sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam identificēti vismaz 3

oksidatīvie darunavīra metabolīti. Visiem konstatēta aktivitāte pret savvaļas HIV, kas ir 10 reizes

mazāka par darunavīra aktivitāti.

Eliminācija

Pēc 400/100 mg

C-darunavīra un ritonavīra devas, apmēram 79,5% un 13,9% no lietotās

darunavīra devas var atrast izkārnījumos un urīnā. Neizmainītā veidā izkārnījumos un urīnā atrod

apmēram 41,2% un attiecīgi 7,7% darunavīra devas. Lietojot kopā ar ritonavīru, darunavīra

terminālās eliminācijas pusperiods bija apmēram 15 stundas.

Darunavīra viena paša (150 mg) intravenozais klīrenss bija 32,8 l/h, bet kopā ar zemas devas

ritonavīru – 5,9 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Darunavīra farmakokinētikās īpašības, to divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru,

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

74 terapiju saņēmušiem pediatriskiem pacientiem, kas bija 6 - 17 gadus veci un kuru ķermeņa masa

bija vismaz 20 kg, liecināja, ka pēc ķermeņa masas noteiktās darunavīra/ritonavīra lietotās devas

radīja darunavīra kopējo iedarbību, kas pielīdzināma tā iedarbībai pieaugušajiem, kas lieto

darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Terapiju iepriekš saņēmušiem 14 pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar

ķermeņa masu no vismaz 15 kg līdz < 20 kg darunavīra farmakokinētika, to divas reizes dienā

lietojot kombinācijā ar ritonavīru, liecināja, ka atkarībā no ķermeņa masas noteiktas devas panāca

darunavīra kopējo iedarbību, kas bija pielīdzināma tā kopējai iedarbībai pieaugušajiem, kuri lieto

darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kombinācijā ar ritonavīru lietota darunavīra farmakokinētika, kas tika novērota ART nesaņēmušiem

12 bērniem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, parādīja, ka darunavīra/ritonavīra lietošana pa 800/100

mg vienu reizi dienā izraisa darunavīra iedarbības intensitāti, kas sasniegta pieaugušajiem, kuri vienu

reizi dienā lieto darunavīru/ritonavīru pa 800/100 mg. Tādēļ tādas pašas vienu reizi dienā lietojamas

devas var izmantot jau ārstētiem 12–< 18 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg,

kuriem nav ar rezistenci pret darunavīru saistītu mutāciju (DRV-RAM)* un HIV-1 RNS

koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopiju/ml, un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 x 10

/l (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Kombinācijā ar ritonavīru vienu reizi dienā lietota darunavīra farmakokinētika 10 jau iepriekš

ārstētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 14

kg līdz < 20 kg liecina, ka devas, pamatojoties uz ķermeņa masu, nodrošināja līdzīgu darunavīra

kopējo iedarbību kā pieaugušajiem, kuri lietoja darunavīru/ritonavīru 800/100 mg devās vienu reizi

dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt farmakokinētiskie modeļi un darunavīra kopējās iedarbības

simulācija pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 18 gadiem apstiprināja tādu darunavīra

kopējo iedarbību, kāda novērota klīniskajos pētījumos, un ļāva noteikt darunavīra/ritonavīra

lietošanas shēmu vienu reizi dienā ar devu atkarībā no ķermeņa masas pediatriskajiem pacientiem ar

ķermeņa masu vismaz 15 kg, kuri vai nu iepriekš nav saņēmuši ART, vai ir jau iepriekš ārstēti,

kuriem nav DRV-RAM* un kuriem HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir < 100 000, bet CD4+ šūnu

skaits ir ≥ 100 šūnām x 10

/l (skatīt 4.2. apakšpunktu).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Gados vecāki cilvēki

Ar HIV-inficēto pacientu populācijas (18-75 gadu robežās) farmakokinētikas analīze liecina, ka

darunavīra farmakokinētika vecuma ietekmē būtiski nemainās (n = 12, vecums ≥65 gadi) (skatīt 4.4.

apakšpunktu). Tomēr, tikai ierobežoti dati ir pieejami par pacientiem vecumā virs 65 gadiem.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka darunavīra iedarbība HIV-inficētām sievietēm ir

nedaudz augstāka (16,8%) nekā vīriešiem. Šī atšķirība ir klīniski nenozīmīga

Nieru darbības traucējumi

Masas līdzsvara pētījumā ar

C-darunavīru ar ritonavīru konstatēja, ka apmēram 7,7% no ievadītā

darunavīra devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā.

Kaut arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem darunavīrs nav pētīts, populācijas

farmakokinētiskā analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika HIV-inficētiem pacientiem ar

mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min, n=20) nav būtiski

izmainīta (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Aknu darbības traucējumi

Darunavīrs galvenokārt tiek metabolizēts un izdalīts caur aknām. Atkārtotu devu pētījums ar

darunavīru kombinācijā ar ritonavīru (600/100 mg) divreiz dienā, uzrādīja, ka darunavīra kopējā

koncentrācija plazmā subjektiem ar viegliem (Child-Pugh klase A, n=8) un vidēji smagiem (Child-

Pugh klase B, n=8) aknu darbības traucējumiem bija salīdzināma ar koncentrāciju veseliem

subjektiem. Tomēr nesaistīta darunavīra koncentrācija bija attiecīgi par 55% (Child-Pugh klase A) un

100% (Child-Pugh klase B) augstāka. Šīs palielināšanās klīniskā nozīme nav zināma, tāpēc

darunavīrs jālieto uzmanīgi. Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz darunavīra

farmakokinētiku nav pētīta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Kopējā darunavīra un ritonavīra iedarbība pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas reizes dienā

un darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas

sastāvdaļas kopumā bija zemāka grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu. Tomēr,

saistībā ar palielināto nesaistītā darunavīra daļu grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību

periodu, nesaistītā (t.i. aktīvā) darunavīra farmakokinētiskie parametri bija mazāk samazināti

grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas

reizes dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā

trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra

farmakokinētika (vidēji

± SN)

Grūtniecības otrais

trimestris (n=12)a

Grūtniecības trešais

trimestris

(n=12)

Pēcdzemdību periods

(6-12 nedēļas)

(n=12)

Cmax, ng/ml

4 668 ± 1 097

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

AUC12h, ng.h/ml

39 370 ± 9 597

45 880 ± 17 360

56 890 ± 26 340

Cmin, ng/ml

1 922 ± 825

2 661 ± 1 269

2 851 ± 2 216

n=11 ar AUC

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu

reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā

trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra

farmakokinētika

(vidēji ± SN)

Grūtniecības otrais

trimestris

Grūtniecības trešais

trimestris

Pēcdzemdību periods

(6-12 nedēļas)

, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

, ng.h/ml

62 289 ± 16 234

61 112 ± 13 790

92 116 ± 29 241

, ng/ml

1 248 ± 542

1 075 ± 594

1 473 ± 1 141

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 600/100 mg divas reizes

dienā, kopējā darunavīra C

, AUC

un C

vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par

28%, 26% un 26% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā

darunavīra C

, AUC

un C

bija attiecīgi par 18% un 16% zemākas un par 2% augstākas,

salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 800/100 mg vienu reizi

dienā, kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi

par 33%, 31% un 30% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin bija attiecīgi par 29%, 32% un 50% zemākas, salīdzinot

ar pēcdzemdību periodu.

Darunavīru/kobicistatu 800/150 mg lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema.

Sievietēm, kas darunavīru/kobicistatu lietoja grūtniecības otrajā trimestrī, vidējās kopējā darunavīra

Cmax, AUC24h un Cmin vērtības vienam pētījuma dalībniekam bija par attiecīgi 49%, 56% un 92%

Kopējā darunavīra

farmakokinētika (vidējā

vērtība ± SN)

Grūtniecības otrais

trimestris

(n=7)

Grūtniecības trešais

trimestris

(n=6)

Pēcdzemdību periods

(6-12 nedēļas)

(n=6)

Cmax, ng/ml

4 340 ± 1 616

4 910 ± 970

7 918 ± 2 199

AUC24h, ng.h/ml

47 293 ± 19 058

47 991 ± 9 879

99 613 ± 34 862

Cmin, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1 538 ± 1 344

Grūtniecības laikā kobicistata kopējā iedarbība bija mazāka, un, iespējams, tādēļ

pastiprinošā ietekme uz darunavīra iedarbību bija vājāka par optimālo. Grūtniecības otrajā

trimestrī kobicistata C

, AUC

un C

bija par attiecīgi 50%, 63% un 83% mazāka

nekā pēc dzemdībām. Grūtniecības trešajā trimestrī kobicistata C

, AUC

un C

bija

par attiecīgi 27%, 49% un 83% mazāka nekā pēc dzemdībām.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Viena paša darunavīra toksicitātes pētījumi ar dzīvniekiem, ekspozīcijā līdz klīniskās ekspozīcijas

līmenim, tika veikti pelēm, žurkām un suņiem, bet kombinācijā ar ritonavīru — žurkām un suņiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem novēroja ierobežotu darunavīra

ietekmi. Grauzējiem identificētie mērķa orgāni bija asinsrades sistēma, asins koagulācijas sistēma,

aknas un vairogdziedzeris. Novēroja mainīgu, bet ierobežotu ar eritrocītiem saistīto parametru

samazināšanos vienlaikus ar aktivētā parciālā tromboplastīna laika palielināšanos.

Novērotas izmaiņas aknās (hepatocītu hipertrofija, vakuolizācija, paaugstināts aknu enzīmu līmenis)

un vairogdziedzerī (folikulārā hipertrofija). Salīdzinot ar viena paša darunavīra terapiju, darunavīra

kombinācija ar ritonavīru žurkām radīja nelielu eritrocītu raksturlielumu un aknu un vairogdziedzera

funkcionālo rādītāju paaugstināšanos, kā arī palielināja aizkuņģa dziedzera saliņu fibrozes

sastopamības biežumu (tikai žurku tēviņiem). Suņiem, kad kopējā iedarbība bija atbilstoša klīniskajai

kopējai iedarbībai pēc ieteicamās devas lietošanas, būtiskas toksicitātes pazīmes vai mērķa orgānu

bojājumus nekonstatēja.

Pētījumā ar žurkām bija samazināts dzelteno ķermeņu un augļa ieligzdošanās gadījumu skaits, ja

pastāvēja toksicitāte mātītei. Citādi, lietojot darunavīru devās līdz 1000 mg/kg/dienā (AUC vērtības

– 0,5 kārtīgas), kad kopējā iedarbība bija vājāka nekā cilvēkiem, kuri lieto ieteicamo klīnisko devu,

ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti nekonstatēja. Lietojot darunavīru vienu pašu žurkām un trušiem

un kopā ar ritonavīru pelēm, šajā devu līmenī teratogēniska iedarbība netika konstatēta. Kopējā

iedarbība bija mazāka, nekā lietojot ieteicamās klīniskās devas cilvēkam. Vērtējot prenatālo un

postnatālo attīstību žurkām, darunavīrs viens pats un kombinācijā ar ritonavīru dzīvnieku mazuļiem

pirms atšķiršanas no mātes izraisīja pārejošu dzīvsvara pieauguma samazinājumu, turklāt bija

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

nedaudz aizkavēta acu un ausu atvēršanās. Darunavīrs kombinācijā ar ritonavīru samazināja tādu

mazuļu skaitu, kas laktācijas 15. dienā reaģēja uz izbiedēšanu, kā arī samazināja laktācijas periodā

izdzīvojušo mazuļu skaitu. Šie efekti var būt sekundāri aktīvās vielas iedarbībai uz mazuļiem pēc tās

uzņemšanas ar mātes pienu un/vai toksiskai iedarbībai mātītes organismā. Darunavīrs viens pats vai

kombinācijā ar ritonavīru neizraisīja funkciju traucējumus pēc mazuļu atšķiršanas mātes. Jaunajām

žurkām, kuras līdz 23. – 26. dzīves dienai saņēma darunavīru, novēroja palielinātu mirstību, dažiem

dzīvniekiem — ar konvulsijām. Pēc salīdzināmu (izsakot mg/kg) devu ievadīšanas laikā no 5. līdz

11. dzīves dienai ekspozīcija plazmā, aknās un galvas smadzenēs bija būtiski lielāka nekā

pieaugušām žurkām. Pēc 23. dzīves dienas ekspozīcija bija līdzīga kā pieaugušām žurkām.

Palielināto ekspozīciju, domājams, vismaz daļēji izraisīja nenobriedušie zāļu metabolisma enzīmi

jaunajiem dzīvniekiem. Jaunajām žurkām, kurām ievadīja 1000 mg/kg darunavīra (vienu devu) 26.

dzīves dienā vai 500 mg/kg (atkārtotas devas) no 23. līdz 50. dzīves dienai, nekonstatēja nekādu ar

ārstēšanu saistītu mirstību, un ekspozīcijas un toksicitātes raksturojums bija līdzīgs tam, kāds

novērots pieaugušām žurkām.

Tā kā ir neskaidrības par cilvēka hematoencefāliskās barjeras un aknu enzīmu attīstības ātrumu,

Darunavir Sandoz kombinācijā ar ritonavīru nelielā devā nedrīkst lietot pediatriskajiem pacientiem

vecumā līdz 3 gadiem.

Darunavīra kancerogēnais potenciāls tika novērtēts, līdz 104 nedēļu garumā iekšķīgi lietojot to pelēm

un žurkām. Pelēm tika lietotas 150, 450 un 1000 mg/kg lielas dienas devas, bet žurkām tika lietotas

50, 150 un 500 mg/kg lielas dienas devas. Abu dzīvnieku sugu tēviņiem un mātītēm novēroja aknu

šūnu adenomas un karcinomas sastopamības biežuma pieaugumu, kas korelēja ar devu. Žurku

tēviņiem novēroja vairogdziedzera folikulāro šūnu adenomas. Darunavīra lietošana neizraisīja

statistiski nozīmīgu citu labdabīgu vai ļaundabīgu audzēju sastopamības biežuma pieaugumu pelēm

un žurkām. Uzskata, ka informācijai par grauzējiem novērotajiem aknu šūnu un vairogdziedzera

audzējiem ir tikai ierobežota nozīme attiecībā uz cilvēkiem. Atkārtota darunavīra lietošana žurkām

izraisīja aknu mikrosomālo enzīmu indukciju un pastiprināja tireoīdā hormona elimināciju, kas

žurkām izraisa predispozīciju pret tireoīdajiem audzējiem, bet cilvēkiem savukārt nē. Lietojot

vislielākās pārbaudītās devas, darunavīra kopējā sistēmiskā iedarbība (pēc AUC) pelēm atbilda no

0,4 līdz 0,7 reizēm, bet žurkām — no 0,7 līdz 1,0 reizei, salīdzinot ar to, kāda novērota cilvēkiem,

kuri lieto ieteiktās terapeitiskās devas.

Pēc 2 gadus ilgas darunavīra lietošanas, kad tā kopējā iedarbība līdzinājās kopējai iedarbībai

cilvēkiem vai bija vājāka par to, novērotas izmaiņas nierēs pelēm (nefroze) un žurkām (hroniska

progresējoša nefropātija).

Darunavīrs nebija mutagēns vai genotoksisks in vitro un in vivo pētījumos, ieskaitot baktēriju

atgriezeniskās mutācijas (Eimsa), hromosomu aberācijas cilvēka limfocītos un mikrokodolu testos in

vivo pelēm.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliska celuloze (E460)

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Krospovidons (A tips) (E1202)

Bezūdens koloidāls silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks:

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Poli(vinilspirts) (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350 (E1521)

Talks (E553b)

Saulrieta dzeltenais FCF (E110)

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

Poli(vinilspirts) (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350 (E1521)

Talks (E553b)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Blisterim: 2 gadi

Pudelēm: 30 mēneši

Pēc pudeles pirmās atvēršanas reizes: 6 mēneši, uzglabājot temperatūrā līdz 25

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Pudelei: Uzglabāšanas nosacījumus pēc šo zāļu iepakojuma pirmās atvēršanas skatīt 6.3.

apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudeles ar polipropilēna (PP), bērniem neatveramu aizdari

Perforēti alumīnija-PVH/PE/PVDH blisteri

Iepakojuma lielums:

Pudeļu iepakojumi 400 mg: 60, 120 (2x60) apvalkoto tablešu

Pudeļu iepakojumi 800 mg: 30, 60 (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) apvalkoto tablešu

Perforēti blisteriepakojumi 400 mg: 10, 30, 60, 90, 120 apvalkoto tablešu

Perforēti dozējamu vienību blisteriepakojumi 400 mg: 60x1 apvalkotās tabletes

Perforēti blisteriepakojumi 800 mg: 10, 30, 60, 90, 120 apvalkoto tablešu

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Perforēti dozējamu vienību blisteriepakojumi 800 mg: 30x1 apvalkotās tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes: 17-0072

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes: 17-0074

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2017. gada 24. aprīlis

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2019

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju