Crysvita

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

06-03-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
Burosumabs
Pieejams no:
Kyowa Kirin Holdings B.V.
ATĶ kods:
M05BX05
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
burosumab
Ārstniecības grupa:
Zāles kaulu slimību ārstēšanai
Ārstniecības joma:
Hypophosphatemia, Ģimenes, Hypophosphatemic Rickets, X-Saistīta Dominējošā
Ārstēšanas norādes:
Ārstēšana X-saistīta hypophosphataemia ar radiogrāfisko pierādījumi par kaulu slimību, jo bērniem līdz 1 gada vecumam un vecākiem un pusaudžiem ar pieaugošo skeleti.
Produktu pārskats:
Revision: 5
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/004275
Autorizācija datums:
2018-02-19
EMEA kods:
EMEA/H/C/004275

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

26-02-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

26-02-2020

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

CRYSVITA 10 mg šķīdums injekcijām

CRYSVITA 20 mg šķīdums injekcijām

CRYSVITA 30 mg šķīdums injekcijām

burosumab

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām

blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām

blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir CRYSVITA un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms CRYSVITA lietošanas

Kā lietot CRYSVITA

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt CRYSVITA

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir CRYSVITA un kādam nolūkam to lieto

Kas ir CRYSVITA

CRYSVITA satur aktīvo vielu burosumabu. Tās ir zāles, ko sauc par cilvēka monoklonālu antivielu.

Kādam nolūkam CRYSVITA lieto

CRYSVITA lieto ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas (

X-linked hypophosphataemia

XLH

ārstēšanai. To lieto 1 gadu veciem un vecākiem bērniem un aizvien augošiem pusaudžiem.

Kas ir ar X hromosomu saistīta hipofosfatēmija (XLH)

Ar X hromosomu saistīta hipofosfatēmija (

XLH

) ir ģenētiska slimība.

Cilvēkiem ar

XLH

ir hormona, ko sauc par fibroblastu augšanas faktoru 23 (

fibroblast growth

factor 23

, FGF23), augstāka koncentrācija.

FGF23 samazina fosfātu daudzumu asinīs.

Fosfātu zemā koncentrācija var izraisīt kaulu nespēju augt un pienācīgi sacietēt.

Kā CRYSVITA iedarbojas

CRYSVITA piesaistās pie FGF23 asinīs, tādējādi pārtraucot FGF23 darbību un paaugstinot fosfātu

koncentrāciju asinīs, lai varētu sasniegt fosfātu normālu koncentrāciju.

2.

Kas Jums jāzina pirms CRYSVITA lietošanas

Nelietojiet CRYSVITA šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret burosumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jūs lietojat fosfātu uztura bagātinātājus vai noteiktus D vitamīna uztura bagātinātājus (kas

satur tā dēvēto aktīvo D vitamīnu, piem., kalcitriolu);

ja Jums jau ir fosfātu augsta koncentrācija asinīs („hiperfosfatēmija”);

ja Jums ir smaga nieru slimība vai nieru mazspēja.

Alerģiskas reakcijas

Pārtrauciet lietot CRYSVITA un nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir kāda no šīm

blakusparādībām, jo tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes:

izsitumi un nieze pa visu ķermeni;

spēcīgs plakstiņu, mutes vai lūpu pietūkums (angioneirotiskā tūska);

elpas trūkums;

ātra sirdsdarbība;

svīšana.

Nelietojiet CRYSVITA, ja kāds no iepriekš nosauktajiem stāvokļiem attiecas uz Jums. Neskaidrību

gadījumā pirms CRYSVITA lietošanas konsultējieties ar ārstu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ādas reakcijas

Injekcijas vietā var rasties ādas reakcijas, plašāku informāciju skatīt 4. punktā. Ja šīs reakcijas ir

smagas, pastāstiet ārstam.

Analīzes un pārbaudes

Ārstēšanās laikā ārsts pārbaudīs fosfātu un kalcija koncentrāciju asinīs un urīnā un var arī veikt

ultrasonogrāfisku nieru izmeklējumu, lai mazinātu hiperfosfatēmijas (pārāk daudz fosfātu asinīs) un

ektopiskas mineralizācijas (kalcija uzkrāšanās audos, piemēram, nierēs) risku. Laiku pa laikam Jums

pārbaudīs arī paratireoīdā hormona koncentrāciju serumā.

Par 1 gadu jaunāki bērni

Crysvita nedrīkst dot par 1 gadu jaunākiem bērniem, jo šajā vecuma grupā zāļu drošums un iedarbība

nav pētīta.

Citas zāles un CRYSVITA

Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Nelietojiet CRYSVITA un pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat:

fosfātu uztura bagātinātājus;

noteiktus D vitamīna uztura bagātinātājus (kas satur tā dēvēto aktīvo D vitamīnu, piem.,

kalcitriolu). Ir pieejami daži D vitamīna uztura bagātinātāji, kurus varat turpināt lietot vai sākt

lietot, un ārsts ieteiks Jums atbilstošos.

Pirms CRYSVITA lietošanas konsultējieties ar ārstu, ja Jūs lietojat:

zāles, kas organismā iedarbojas tieši tāpat kā kalcijs („kalcimimētiskie līdzekļi”). Tās lietojot

kopā, var samazināties kalcija koncentrācija asinīs.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat

grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas jādara tāpēc, ka nav

zināms, vai CRYSVITA ietekmēs bērnu.

CRYSVITA grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.

Ja Jums iespējama grūtniecība, CRYSVITA lietošanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas

(pretapaugļošanās) metode. Tas Jums jāapspriež ar ārstu.

Nav zināms, vai CRYSVITA izdalās mātes pienā, tāpēc nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai

zīdaiņiem. Tas Jums jāapspriež ar ārstu.

Transportlīdzekļu vadīšana, braukšana ar velosipēdu un mehānismu apkalpošana

CRYSVITA, iespējams, var izraisīt reiboni un ietekmēt spēju braukt ar velosipēdu, lietot darbarīkus

vai apkalpot mehānismus, vai vadīt transportlīdzekli. Ja domājat, ka Jums ir šāda ietekme, nebrauciet

ar velosipēdu, nelietojiet darbarīkus vai neapkalpojiet mehānismus, vai nevadiet transportlīdzekli un

pastāstiet ārstam.

CRYSVITA satur sorbītu.

Šis zāles satur 45,91 mg sorbīta katrā flakonā, kas ir līdzvērtīgi 45,91 mg/ml.

3.

Kā lietot CRYSVITA

Apmācītam veselības aprūpes sniedzējam CRYSVITA jāinjicē Jums zem ādas rokā, vēderā, sēžā vai

ciskā.

Cik daudz CRYSVITA Jums ievadīs

Deva būs atkarīga no ķermeņa masas. Ārsts noteiks, kāda ir Jums pareizā deva.

CRYSVITA injicēs ik pēc divām nedēļām.

Ārsts veiks pārbaudes, lai Jūs noteikti saņemtu pareizo devu, un nepieciešamības gadījumā var mainīt

devu.

Maksimālā ievadāmā deva ir 90 mg.

Ja Jums ievadīts CRYSVITA vairāk nekā noteikts

Ja domājat, ka Jums ievadīts pārāk daudz CRYSVITA, nekavējoties pastāstiet ārstam.

Ja esat izlaidis CRYSVITA devu

Ja deva ir izlaista, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Izlaistā deva jāievada iespējami drīz, un ārsts

attiecīgi pārplānos nākamās devas.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Blakusparādības

Ļoti bieži (var attīstīties vairāk nekā 1 bērnam no 10)

Zoba abscess (infekcija)

Klepus

Galvassāpes

Vemšana

Slikta dūša

Caureja

Aizcietējums

Zobu kariess vai caurumi zobos

Izsitumi

Sāpes muskuļos (mialģija), rokās un kājās

Reakcijas injekcijas vietā, kas var būt, piemēram,

apsārtums vai izsitumi;

sāpes vai nieze;

pietūkums;

asiņošana vai zilumu veidošanās.

Šīs reakcijas injekcijas vietā parasti ir vieglas, rodas dienas laikā pēc injekcijas, un parasti

stāvoklis uzlabojas apmēram 1–3 dienās.

Drudzis

Zema D vitamīna koncentrācija asinīs

Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 bērnam no 10)

Reibonis

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt CRYSVITA

Uzglabāt CRYSVITA bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot CRYSVITA pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un marķējuma.

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Nelietojiet CRYSVITA, ja tas satur redzamas daļiņas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko CRYSVITA satur

Aktīvā viela ir burosumabs. Katrā flakonā ir 10, 20 vai 30 mg burosumaba.

Citas sastāvdaļas ir L-histidīns, D-sorbīts (E420), polisorbāts 80, L-metionīns, 10% sālsskābe un ūdens

injekcijām. (Plašāku informāciju skatīt sadaļā „CRYSVITA satur sorbītu” 2. punktā).

CRYSVITA ārējais izskats un iepakojums

CRYSVITA ir caurspīdīgs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens/brūns šķīdums

injekcijām mazā stikla flakonā. Katrā iepakojumā ir 1 flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Kyowa Kirin Holdings B.V.

Bloemlaan 2$

2132NP Hoofddorp

Nīderlande

medinfo@kyowakirin.com

Ražotājs

Piramal Healthcare UK Limited

Whalton Road

Morpeth

NE61 3YA

Lielbritānija

allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH

Hildebrandstr. 10-12

37081 Göttingen

Vācija

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra vismaz reizi gadā pārbaudīs visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un

vajadzības gadījumā atjauninās šo lietošanas instrukciju.

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to

ārstēšanu.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām

iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām

blakusparādībām.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

CRYSVITA 10 mg šķīdums injekcijām

CRYSVITA 20 mg šķīdums injekcijām

CRYSVITA 30 mg šķīdums injekcijām

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

CRYSVITA 10 mg šķīdums injekcijām

Katrā flakonā ir 10 mg burosumaba (

Burosumab

) 1 mililitrā šķīduma.

CRYSVITA 20 mg šķīdums injekcijām

Katrā flakonā ir 20 mg burosumaba (

Burosumab

)1 mililitrā šķīduma.

CRYSVITA 30 mg šķīdums injekcijām

Katrā flakonā ir 30 mg burosumaba (

Burosumab

) 1 mililitrā šķīduma.

Burosumabs ir rekombinēta cilvēka monoklonāla IgG1 antiviela pret FGF23, kas iegūta ar

rekombinētas DNS tehnoloģiju, izmantojot zīdītāju – Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) – šūnu kultūru.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs flakons satur 45,91 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Caurspīdīgs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai gaiši brūngandzeltenīgs šķīdums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

CRYSVITA ir paredzēts ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas ar rentgenogrāfiski pierādītu

kaulu slimību ārstēšanai 1 gadu veciem vai vecākiem bērniem un pusaudžiem ar augošu skeletu.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze pacientu ar vielmaiņas kaulu slimībām ārstēšanā.

Devas

Iekšķīgi lietojamu fosfātu un aktīvu D vitamīna analogu (piemēram, kalcitriola) lietošana jāpārtrauc

1 nedēļu pirms ārstēšanas sākuma. D vitamīna aizstāšanu vai papildināšanu (ar neaktīvām formām) var

uzsākt vai turpināt saskaņā ar vietējām vadlīnijām, kontrolējot kalcija un fosfātu līmeni serumā. Sākot

ārstēšanu, fosfātu koncentrācijai serumā tukšā dūšā jābūt mazākai par vecuma grupai attiecīgo

atsauces intervālu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ieteicamā sākumdeva ir 0,8 mg/kg ķermeņa masas, ko ievada ik pēc divām nedēļām. Devas jānoapaļo

līdz tuvākajiem 10 mg. Maksimālā deva ir 90 mg.

Pēc ārstēšanas ar burosumabu sākuma fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā jānosaka ik pēc

2 nedēļām ārstēšanas pirmajā mēnesī, ik pēc 4 nedēļām nākamajos 2 mēnešos, bet pēc tam – atbilstoši

situācijai. Fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā jānosaka arī 4 nedēļas pēc katras devas

pielāgošanas reizes. Ja fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā atbilst vecuma grupai atbilstīgajam

atsauces intervālam, jāsaglabā tāda pati deva.

Lai mazinātu ektopiskas mineralizācijas risku, ieteicams, lai fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā

būtu tuvāk vecuma grupai atbilstīgā normālā atsauces intervāla mazākajai vērtībai (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Devas palielināšana

Ja fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā ir zemāka par vecuma grupai atbilstīgo atsauces intervālu,

devu var palielināt pakāpeniski par 0,4 mg/kg līdz maksimālai devai 2,0 mg/kg (maksimālā deva

90 mg). Fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā jānosaka 4 nedēļas pēc devas pielāgošanas.

Burosumaba devu drīkst pielāgot ne biežāk kā ik pēc 4 nedēļām.

Devas samazināšana

Ja fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā ir augstāka par vecuma grupai atbilstīgo atsauces intervālu,

nākamā deva jāatliek, un 4 nedēļu laikā vēlreiz jānovērtē fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā. Lai

atsāktu burosumaba lietošanu ar devu, kas ir uz pusi mazāka par iepriekš lietoto devu, pacienta fosfātu

koncentrācijai serumā tukšā dūšā jābūt zemākai par vecuma grupai atbilstīgo atsauces intervālu,

noapaļojot daudzumu, kā aprakstīts iepriekš.

Izlaistas vai novēlotas devas

Lai izvairītos no devu izlaišanas, zāles var ievadīt 3 dienas pirms vai pēc plānotā zāļu ievadīšanas

datuma. Ja pacients izlaidis devu, burosumaba lietošana ar parakstīto devu jāatsāk iespējami drīz.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Burosumabs nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Burosumabu nedrīkst ievadīt

pacientiem ar smagu nieru slimību vai terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Burosumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, kas ir jaunāki par vienu gadu, nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Subkutānai lietošanai.

Burosumabs jāinjicē rokā, vēderā, sēžā vai ciskā.

Maksimālais zāļu tilpums vienā injekcijas vietā ir 1,5 ml. Ja konkrētā zāļu ievadīšanas dienā

nepieciešams vairāk par 1,5 ml, zāļu kopējais tilpums jāsadala un jāievada divās vai vairākās dažādās

injekcijas vietās. Injekciju vietas jāmaina un rūpīgi jānovēro, vai nerodas iespējamu reakciju pazīmes

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Norādījumus par rīkošanos ar burosumabu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaikus ar iekšķīgi lietojamiem fosfātiem, aktīviem D vitamīna analogiem (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā augstāka par vecuma grupai atbilstīgo normālo atsauces

intervālu, jo ir hiperfosfatēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai terminālu nieru mazspēju.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ektopiska mineralizācija

Ektopiska mineralizācija, kas izpaužas kā nefrokalcinoze, novērota pacientiem, kam ir ar

X hromosomu saistīta hipofosfatēmija (

X-linked hypophosphataemia

XLH

) un kas ārstēti ar iekšķīgi

lietojamiem fosfātiem un aktīviem D vitamīna analogiem; šo zāļu lietošana jāpārtrauc vismaz 1 nedēļu

pirms tam, kad sāk ārstēšanu ar burosumabu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ārstēšanas sākumā un ārstēšanas pirmajos 12 mēnešos ik pēc 6 mēnešiem, pēc tam reizi gadā

pacientus ieteicams novērot, piemēram, ar nieru ultrasonogrāfiju, lai konstatētu, vai nerodas

nefrokalcinozes pazīmes un simptomi. Ik pēc 6 mēnešiem (1–2 gadus veciem bērniem ik pēc

3 mēnešiem) vai atbilstoši indikācijām ieteicams kontrolēt sārmainās fosfatāzes, kalcija, paratireoīdā

hormona (PTH) un kreatinīna koncentrāciju plazmā.

Kalcija un fosfātu koncentrāciju urīnā ieteicams kontrolēt ik pēc 3 mēnešiem.

Hiperfosfatēmija

Pacientam jākontrolē fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā, jo ir hiperfosfatēmijas risks. Lai

mazinātu ektopiskas mineralizācijas risku, ieteicams, lai fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā būtu

tuvāk vecuma grupai atbilstīgā normālā atsauces intervāla mazākajai vērtībai. Iespējams, devu

lietošana jāpārtrauc un/vai deva jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ieteicams periodiski noteikt

fosfātu koncentrāciju serumā pēcpusdienā.

Paratireoīdā hormona koncentrācija serumā

Dažiem pacientiem ar

XLH

ārstēšanas ar burosumabu laikā novērota paratireoīdā hormona

koncentrācijas serumā paaugstināšanās. Ieteicams periodiski noteikt paratireoīdā hormona

koncentrāciju serumā.

Reakcijas injekcijas vietā

Burosumaba ievadīšana var izraisīt vietējas reakcijas injekcijas vietā. Visiem pacientiem, kam rodas

smagas reakcijas injekcijas vietā (skatīt 4.8. apakšpunktu), jāpārtrauc šo zāļu ievadīšana un jālieto

atbilstošas zāles.

Paaugstināta jutība

Ja rodas būtiskas paaugstinātas jutības reakcijas un jāsāk piemērota ārstēšana, burosumaba lietošana

jāpārtrauc.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Šis zāles satur 45,91 mg sorbīta katrā flakonā, kas ir līdzvērtīgi 45,91 mg/ml.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Burosumaba lietošana vienlaikus ar iekšķīgi lietojamiem fosfātiem un aktīviem D vitamīna analogiem

ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt hiperfosfatēmijas un hiperkalcēmijas risku (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, ja burosumabu lieto kopā ar kalcimimētiskām zālēm (t. i., līdzekļiem, kas imitē

kalcija iedarbību uz audiem, aktivējot kalcija receptoru). Šo zāļu vienlaicīga lietošana klīniskajos

pētījumos nav pētīta, tā var pastiprināt hipokalcēmiju.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par burosumaba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

CRYSVITA grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas

līdzekļus, lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai burosumabs/metabolīti izdalās cilvēka pienā.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar CRYSVITA jāpieņem,

izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda iedarbību uz tēviņu dzimumorgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Klīniski dati par burosumaba iedarbību uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Īpaši fertilitātes pētījumi ar

dzīvniekiem par burosumabu nav veikti.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Burosumabs var maz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc

burosumaba lietošanas iespējams reibonis.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā visbiežāk ziņotās (> 10%) nevēlamās blakusparādības pediatriskajiem

pacientiem, kurus ārstēja līdz 64 nedēļām, bija reakcijas injekcijas vietā (56%), klepus (56%),

galvassāpes (50%), paaugstināta ķermeņa temperatūra (43%), sāpes ekstremitātēs (40%), vemšana

(39%), zoba abscess (35%), D vitamīna koncentrācijas pazemināšanās (32%), caureja (25%), izsitumi

(24%), slikta dūša (15%), aizcietējums (11%), zobu kariess (11%) un mialģija (11%).

(Skatīt 4.4. apakšpunktu un tālāk sadaļu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

1. tabulā norādītas klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības. Šīs blakusparādības ir

sakārtotas pa orgānu sistēmu klasēm un pēc biežuma kategorijām, kas definētas atbilstoši šādam

iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti

(≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā.

1

.

tabula.

Pediatriskajiem pacientiem ar XLH ziņotās nevēlamās blakusparādības, pamatojoties

uz klīniskajiem pētījumiem UX023-CL201, 205 un 301 (N = 94)

MedDRA orgānu sistēmu klase

Biežuma kategorija

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Zoba abscess

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana

Slikta dūša

Caureja

Aizcietējums

Zobu kariess

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Mialģija

Ļoti bieži

Sāpes ekstremitātēs

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Reakcija injekcijas vietā

Paaugstināta ķermeņa

temperatūra

Izmeklējumi

Ļoti bieži

D vitamīna koncentrācijas

pazemināšanās

Zobu abscess ietver:

zobu abscesu, zobu infekciju un zobu sāpes

Klepus ietver:

klepu un klepu ar krēpām

Reibonis ietver:

reiboni un reiboni pie fiziskas piepūles

Izsitumi ietver:

izsitumus, eritematozus izsitumus, vispārējus izsitumus, niezošus izsitumus, makulopapulozus izsitumus un

pustulozus izsitumus

Injekcijas reakcijas vietā ietver:

reakciju injekcijas vietā, eritēmu injekcijas vietā, niezi injekcijas vietā, pietūkumu injekcijas

vietā, sāpes injekcijas vietā, izsitumus injekcijas vietā, zilumus injekcijas vietā, ādas krāsas izmaiņas injekcijas vietā,

diskomfortu injekcijas vietā, hematomu injekcijas vietā, asiņošanu injekcijas vietā, sacietējumu injekcijas vietā, plankumu

injekcijas vietā un nātreni injekcijas vietā

D vitamīna koncentrācijas pazemināšanās ietver:

D vitamīna trūkumu, pazeminātu 25-hidroksiholekalciferola līmeni asinīs

un D vitamīna

koncentrācijas pazemināšanos.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā

Injekcijas vietā novērotas vietējas reakcijas (piemēram, nātrene, eritēma, izsitumi, pietūkums, zilums,

sāpes, nieze un hematoma injekcijas vietā). Pediatriskajos pētījumos apmēram 56% pacientu bija

reakcija injekcijas vietā. Reakcijas injekcijas vietā parasti bija vieglas, tās radās 1 dienas laikā pēc zāļu

ievadīšanas, ilga apmēram 1–3 dienas, ārstēšana nebija vajadzīga, un tās izzuda gandrīz visos

gadījumos.

Paaugstināta jutība

Par paaugstinātas jutības reakcijām (ieskaitot izsitumus injekcijas vietā, izsitumus, nātreni, sejas

pietūkumu, dermatītu) tika ziņots 18% pacientu. Visas ziņotās reakcijas bija vieglas vai vidēji smagas.

Imunogenitāte

Procentuāli nelielam skaitam pacientu, kas saņem burosumabu un kam arī iepriekš pirms zāļu

saņemšanas bijis pozitīvs antivielu pret zālēm (APZ) tests, noteiktas APZ; nevēlamās blakusparādības

vai efektivitātes zudumu nesaistīja ar šīm atradēm.

D vitamīna koncentrācijas pazemināšanās

Aptuveni 8% pacientu pēc ārstēšanas ar burosumabu uzsākšanas ir novērots pazemināts 25-hidroksi-

D vitamīna līmenis serumā, iespējams, sakarā ar palielinātu pārvēršanos aktivizētā 1,25-dihidroksi-

D vitamīnā. Papildināšana ar neaktīvu D vitamīnu sekmīgi palīdzēja atjaunot normālus līmeņus

plazmā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Nav ziņots par burosumaba pārdozēšanas gadījumiem. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos

burosumabs lietots bez devu ierobežojošas toksicitātes ar devām līdz 2,0 mg/kg ķermeņa masas,

maksimālā deva 90 mg ik pēc divām nedēļām. Pieaugušo klīniskajos pētījumos nenovēroja devu

ierobežojošu toksicitāti, lietojot devas līdz 1,0 mg/kg vai maksimālo kopējo devu 128 mg ik pēc

4 nedēļām.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā ieteicams pārtraukt burosumaba lietošanu un kontrolēt bioķīmisko atbildes

reakciju.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, citas kaulu struktūru un mineralizāciju

ietekmējošās zāles, ATĶ kods: M05BX05.

Darbības mehānisms

Burosumabs ir rekombinēta cilvēka monoklonāla antiviela (IgG1), kas saistās ar fibroblastu augšanas

faktoru 23 (

fibroblast growth factor

, FGF23) un nomāc tā aktivitāti. Nomācot FGF23, burosumabs

palielina fosfāta resorbciju nieru kanāliņos no nierēm un paaugstina 1,25-dihidroksi-D vitamīna

koncentrāciju serumā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pētījums CL301

Pediatriskajā pētījumā CL301 61 pacients vecumā no 1 līdz 12 gadiem (56% sieviešu; 44% vīriešu,

vecums pirmās devas laikā: vidējais (SN): 6,3 (3,31) gadi) pēc nejaušības principa tika iedalīts

burosumaba (n = 29) vai aktīvās kontroles (n = 32; iekšķīgi lietojamais fosfāts un aktīvais D vitamīns)

grupās. Sākot pētījumu, visiem pacientiem vismaz 6 mēnešus bija jābūt ārstētiem ar iekšķīgi lietojamo

fosfātu un aktīvo D vitamīnu. Visiem pacientiem bija rentgenogrāfiski pierādīta kaulu slimība

XLH

dēļ

(atbilstoši rahīta smaguma pakāpes skalai ≥ 2). Burosumaba lietošana tika sākta ar devu 0,8 mg/kg ik

pēc 2 nedēļām, un to palielināja līdz 1,2 mg/kg, ja nebija atbilstošas atbildes reakcijas, ko mēra pēc

fosfātu līmeņa serumā tukšā dūšā. Tie pacienti, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti aktīvās

kontroles grupā, saņēma vairākas iekšķīgi lietojama fosfāta un aktīvā D vitamīna devas katru dienu.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija rahīta smaguma izmaiņas 40. nedēļā, ko novērtēja atbilstoši

rentgenogrāfiskajam vispārējam izmaiņu novērtējumam (

Radiographic Global Impression of Change,

RGI-C

), salīdzinot burosumaba un aktīvās kontroles grupas.

RGI-C

ir relatīvas novērtēšanas skala, kas salīdzina pacienta rahītu pirms un pēc ārstēšanas un kurā

izmanto 7 punktu kārtas skalu tādu pašu patoloģiju izmaiņu novērtēšanai, ko novērtē ar

RSS

(kā

aprakstīts tālāk). Rezultāti ir intervālā no -3 (liecina par būtisku rahīta saasināšanos) līdz +3 (liecina

par pilnīgu rahīta izārstēšanu).

Rahīta smaguma pakāpi bērniem noteica pēc

RSS

, rentgenogrāfiskas vērtēšanas metodes, ņemot vērā

metafīzes noberzuma pakāpi, ieliekumu un augšanas plātnītes bojāto daļu. Pētījumā UX023-CL301

RSS

rezultātu ieguva, izmantojot iepriekš definētu skalu un nosakot raksturīgas patoloģijas plaukstu

locītavās un ceļos.

Visi pacienti tika ārstēti vismaz 64 nedēļas pēc nejaušības principa iedalītajā grupā, nevienam

pacientam netika samazināta deva, un 8 (28%) ar burosumabu ārstētiem pacientiem deva tika

palielināta līdz 1,2 mg/kg.

Primārie efektivitātes rezultāti

Labāks rahīta dzīšanas process 40. nedēļā tika novērots, ārstējot ar burosumabu, salīdzinot ar aktīvās

kontroles grupu, un šī iedarbība saglabājās 64. nedēļā, kā redzams 1. attēlā.

1. attēls.

RGI-C vispārējais rezultāts (vidējais ± SN) — primārais efektivitātes mērķa kritērijs

40. un 64. nedēļā (pilna analīzes kopa)

Sekundārie efektivitātes rezultāti

Galveno sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti ir apkopoti 2. tabulā.

2. tabula. Sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti

Mērķa kritērijs

Nedēļa

Aktīvā kontrole

Vismazāko

kvadrātu vidējā

vērtība (SK)

Burosumabs

Vismazāko

kvadrātu vidējā

vērtība (SK)

Atšķirības

(burosumabs –

aktīvā kontrole)

Apakšējo

ekstremitāšu

deformācija; novērtēta

RGI-C

(GEE modelis)

+0,22 (0,080)

+0,62 (0,153)

+0,40 [95% TI:

0,07; 0,72]

p = 0,0162

+0,29 (0,119)

+1,25 (0,170)

+0,97 [95%

TI:+0,57; +1,37]

p < 0,0001

Augums; standartizētā

vērtība

Sākotnējais

stāvoklis

-2,05 (0,87)

-2,32 (1,17)

+0,03 (0,031)

+0,16 (0,052)

+0,12 [95% TI:

0,01; 0,24]

p = 0,0408

+0,02 (0,035)

+0,17 (0,066)

+0,14 [95% TI:

0,00; 0,29]

p = 0,0490

Rahīta smaguma

pakāpe,

RSS

kopējais

rezultāts

Sākotnējais

stāvoklis

3,19 (1,141)

3,17 (0,975)

-0,72 (0,162)

-2,08 (0,104)

-1,34 [95% TI -

1,74; -0,94]

p < 0,0001

-1,01 (0,151)

-2,23 (0,117)

-1,21 [95% TI: -

1,59; -0,83]

p < 0,0001

Sārmainās fosfatāzes

līmenis serumā (V/l)

Sākotnējais

stāvoklis

523 (154)

511 (125)

489 (189)

381 (99)

-97 [95% TI: -

138; -56]

p < 0,0001

495 (182)

337 (86)

-147 [95% TI: -

192; -102]

p < 0,0001

Sešu minūšu iešanas

tests (m)

Sākotnējais

stāvoklis

450 (106)

385 (86)

+4 (14)

+47 (16)

+43 [95% TI: -

0,3; 87];

p = 0,0514

+29 (17)

+75 (13)

+46 [95% TI: 2;

89]; p = 0,0399

a: izmaiņas no pētījuma sākuma līdz 40. nedēļai pēc ANCOVA modeļa.

b: izmaiņas no pētījuma sākuma līdz 64. nedēļai pēc GEE modeļa.

Fosfātu koncentrācija serumā

Katrā pētījuma vizītē, kurā tika novērtēta fosfātu koncentrācija serumā abās grupās, fosfātu

koncentrācijas serumā izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli bija lielākas burosumaba grupā,

salīdzinot ar aktīvās kontroles grupu (p < 0,0001; GEE modelis) (2. attēls).

2. attēls.

Fosfātu koncentrācija serumā un tās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni

(mg/dl) (vidējais ± SK) pa ārstēšanas grupām (FD analīzes kopa)

Piezīme: punktētā līnija attēlā norāda fosfātu koncentrācijas serumā atsauces diapazona apakšējo robežu,

3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)

Pētījums UX023-CL201

Pediatriskajā pētījumā UX023-CL201 52 pediatrijas pacientus vecumā no 5 līdz 12 gadiem (vidējais

vecums 8,5 gadi; standartnovirze (SN) 1,87) ar

XLH

ārstēja 64 nedēļas. Gandrīz visiem pacientiem

pētījuma sākumā bija rentgenogrāfiski pierādīts rahīts, un viņi iepriekš bija iekšķīgi lietojuši fosfātus

un D vitamīna analogus vidēji (SN) 7 (2,4) gadus

Šo tradicionālo terapiju pārtrauca 2–4 nedēļas pirms

burosumaba lietošanas sākuma. Burosumaba devu pielāgoja ar mērķi panākt fosfātu koncentrāciju

serumā tukšā dūšā no 3,50 līdz 5,02 mg/dl (no 1,13 līdz 1,62 mmol/l). Divdesmit seši no

52 pacientiem burosumabu saņēma ik pēc 4 nedēļām (x4n). Divdesmit seši no 52 pacientiem

burosumabu saņēma ik pēc divām nedēļām (x2n) ar vidējo devu (min., maks.) 0,73 (0,3, 1,5), 0,98

(0,4, 2,0) un 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg attiecīgi 16., 40. un 60. nedēļā līdz maksimālai devai 2,0 mg/kg.

Burosumabs paaugstināja fosfātu koncentrāciju serumā, kā arī fosfāta maksimālo resorbciju nieru

kanāliņos / glomerulu filtrācijas ātrumu (GFĀ). Grupā, kas burosumabu saņēma ik pēc 2 nedēļām,

vidējā (SN) fosfātu koncentrācija serumā paaugstinājās no 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l

pētījuma sākumā) līdz 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) 40. nedēļā un līdz 64. nedēļai

saglabājās 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l).

Sārmainās fosfatāzes aktivitāte

Vidējā (SN) kopējās sārmainās fosfatāzes aktivitāte serumā bija 459 (105) V/l pētījuma sākumā, tā

samazinājās līdz 369 (76) V/l 64. nedēļā (-19,6%, p < 0,0001).

Kaulu izcelsmes sārmainās fosfatāzes saturs serumā bija 165 (52) μg/l [vidējais (SN)] pētījuma

sākumā un 115 (31) μg/l 64. nedēļā (vidējā izmaiņa: -28,5%).

Rahīta smaguma pakāpi bērniem pētījumā UX023-CL201 noteica pēc

RSS

, kā aprakstīts iepriekš.

Pētījumā UX023-CL201

RSS

rezultā

tu ieguva, izmantojot iepriekš definētu skalu un nosakot

raksturīgas patoloģijas plaukstu locītavās un ceļos.

Papildus RSS novērtējumam tika izmantota

RGI-C novērtēšanas skala. Rezultāti ir apkopoti 3. tabulā.

3

.

tabula.

Rahīta atbildes reakcija 5–12 gadus veciem bērniem, kas pētījumā UX023-CL201

saņēma burosumabu

Mērķa kritērijs

Burosumaba

lietošanas

ilgums

(nedēļas)

Efekta lielums

x2n (N = 26)

x4n (N = 26)

RSS kopējais rezultāts

Sākotnējā vidējā vērtība (SN)

Kopējā rezultāta vismazāko

kvadrātu vidējās vērtības

izmaiņas (standartkļūda

(SK)), salīdzinot sākotnējo

vērtību

(mazāks

RSS

rezultāts liecina par rahīta

smaguma pakāpes

mazināšanos)

1,92 (1,2)

-1,06 (0,1) (p < 0,0001)

1,67 (1,0)

-0,73 (0,1) (p < 0,0001)

-1,00 (0,1) (p < 0,0001)

-0,84 (0,1) (p < 0,0001)

RGI-C vispārējais rezultāts

Vismazāko kvadrātu vidējās

vērtības rezultāts (SK)

(pozitīvs rezultāts liecina par

izārstēšanu)

+1,66 (0,1) (p < 0,0001)

+1,47 (0,1) (p < 0,0001)

+1,56 (0,1) (p < 0,0001)

+1,58 (0,1) (p < 0,0001)

Vismazāko kvadrātu vidējās vērtības un p vērtības aprēķinātas pēc vispārināta novērtējuma vienādojuma

modeļa, kas izskaidro sākotnējo

RSS

, apmeklējumus un režīmu un to mijiedarbību.

Pētījums UX023-CL205

Pediatriskajā pētījumā UX023-CL205 13 pacientiem vecumā no 1 līdz 4 gadiem (vidējais vecums

2,9 gadi; SN 1,1) ar

XLH

burosumabu novērtēja 40 nedēļas. Visiem pacientiem pētījuma sākumā bija

rentgenogrāfiski pierādīts rahīts, divpadsmit pacienti bija iekšķīgi lietojuši fosfātus un D vitamīna

analogus vidēji (SN) 16,7 (14,4) mēnešus. Šo tradicionālo terapiju pārtrauca 2–6 nedēļas pirms

burosumaba lietošanas sākuma. Pacienti burosumaba devu 0,8 mg/kg saņēma ik pēc divām nedēļām.

Pētījumā UX023-CL205 vidējā (SN) fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā paaugstinājās no

2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) pētījuma sākumā līdz 3,47 (0,485) mg/dl

(1,12 (0,158) mmol/l) 40. nedēļā.

Sārmainās fosfatāzes aktivitāte serumā

Vidējā (SN) kopējās sārmainās fosfatāzes aktivitāte serumā bija 549 (193,8) V/l pētījuma sākumā, tā

samazinājās līdz 335 (87,6) V/l 40. nedēļā (vidējā izmaiņa: -36,3%).

Rahīta smaguma pakāpes skala (

)

Pēc 40 nedēļu ilgas ārstēšanas ar burosumabu vidējais kopējais

RSS

rezultāts uzlabojās no 2,92 (1,367)

pētījuma sākumā līdz 1,19 (0,522), kas atbilst vismazāko kvadrātu vidējās vērtības izmaiņām (SK),

salīdzinot ar sākotnējo vērtību, par -1,73 (0,132) (p < 0,0001).

Rentgenogrāfisks vispārējs izmaiņu novērtējums (

RGI-C

)

Pēc 40 nedēļu ilgas ārstēšanas ar burosumabu vismazāko kvadrātu vidējās vērtības (SK)

RGI-C

vispārējais rezultāts bija +2,33 (0,08) visiem 13 pacientiem (p < 0,0001), kas pierāda rahīta

izārstēšanu. Visus 13 pacientus uzskatīja par tādiem, kam ir atbildes reakcija

RGI-C

skalā, kas noteikts

pēc

RGI-C

vispārējā rezultāta ≥ +2,0.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus CRYSVITA vienā vai vairākās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas ārstēšanā.

Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības

gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Burosumabs no subkutānas injekcijas vietām gandrīz pilnībā uzsūcas asinsritē. Pēc subkutānas

ievadīšanas laiks līdz burosumaba maksimālās koncentrācijas serumā (T

) sasniegšanai ir apmēram

5–10 dienas. Burosumaba maksimālā koncentrācija serumā (C

) un laukums zem koncentrācijas-

laika līknes (AUC) ir proporcionāls devai devu intervālā 0,1–2,0 mg/kg.

Izkliede

Pacientiem ar

XLH

novērotais burosumaba izkliedes tilpums aptuveni atbilst tilpumam plazmā, kas

liecina par ierobežotu ekstravaskulāru izkliedi.

Biotransformācija

Burosumabs kā dabisks imūnglobulīns sastāv vienīgi no aminoskābēm un ogļhidrātiem, maz ticams,

ka tas tiek izvadīts ar aknu metabolisma mehānismiem. Paredzams, ka tā metabolisms un eliminācija

notiek pa imūnglobulīna klīrensa ceļiem, tādējādi sadaloties mazos peptīdos un atsevišķās

aminoskābēs.

Eliminācija

Nav paredzams, ka molekulārā izmēra dēļ burosumabs tiek izvadīts tieši. Burosumaba klīrenss ir

atkarīgs no ķermeņa masas, aprēķināts, ka tas ir 0,290 l dienā un 0,136 l dienā attiecīgi tipiskam

pieaugušam (70 kg) un pediatriskam (30 kg) pacientam ar

XLH

, attiecīgais izplatības pusperiods (t1/2)

serumā ir apmēram 19 dienas. Pēc vairāku devu ievadīšanas pediatrijas pacientiem, novērotā minimālā

koncentrācija serumā sasniedz plato līmeni 8 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Linearitāte/nelinearitāte

Burosumaba farmakokinētika ir laikā nemainīga, tā ir lineāra devai subkutānu devu intervālā no

0,1 līdz 2,0 mg/kg.

Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)

Ievadot subkutāni, novēro tiešu FK-FD attiecību starp burosumaba koncentrāciju serumā un fosfātu

koncentrācijas serumā paaugstināšanos, ko labi raksturo E

modelis. Burosumaba un fosfātu

koncentrācija serumā, kā arī TmP/GFĀ paaugstinājās un pazeminājās līdztekus un maksimālo

koncentrāciju pēc katras devas sasniedza apmēram vienā un tajā pašā laika brīdī, kas apliecina tiešu

FK-FD attiecību. Fosfātu koncentrācijas serumā izmaiņu AUC, salīdzinot ar sākotnējo vērtību,

TmP/GFĀ un 1,25(OH)

D palielinājās lineāri līdz ar burosumaba AUC palielināšanos.

FK/FD bērniem

Pediatrisko pacientu farmakokinētikā vai farmakodinamikā, salīdzinot ar FK/FD pieaugušajiem, nav

novērota nozīmīga atšķirība. Burosumaba klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no ķermeņa masas.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos ar normāliem dzīvniekiem nevēlamās blakusparādības novēroja tad,

ja izmantotās devas un iedarbības ilgums izraisīja fosfātu koncentrācijas serumā paaugstināšanos virs

normas robežām. Šī iedarbība atbilda pārspīlētai atbildes reakcijai uz normālas FGF23 koncentrācijas

inhibīciju, kas izraisīja fosfātu koncentrācijas serumā suprafizioloģisku paaugstināšanos virs normas

augšējās robeža.

Pētījumi ar trušiem un pieaugušiem un juveniliem garastes makakiem pierādīja fosfātu koncentrācijas

serumā un 1,25(OH)

D no devas atkarīgu paaugstināšanos, kas apstiprina burosumaba farmakoloģisku

darbību šīm sugām. Dažādu audu un orgānu (piemēram, nieru, sirds, plaušu un aortas) ektopiska

mineralizācija un dažos gadījumos saistīta sekundāra ietekme (piemēram, nefrokalcinoze)

hiperfosfatēmijas dēļ novērota normāliem dzīvniekiem ar burosumaba devām, kas dzīvniekiem

izraisīja fosfātu koncentrāciju serumā lielāku nekā apmēram 8 mg/dl (2,6 mmol/l).

XLH

peļu modelī ar

līdzvērtīgu fosfātu koncentrāciju serumā novēroja ektopiskas mineralizācijas sastopamības nozīmīgu

samazināšanos, kas liecina, ka mineralizācijas risks ir mazāks pārmērīga FGF23 klātbūtnē.

Pieaugušiem un juveniliem pērtiķiem novērotā ietekme uz kauliem ietvēra kaulu metabolisma

marķieru izmaiņas, kortikālo kaulu biezuma un blīvuma palielināšanos, kopējā kaula blīvuma

palielināšanos un garā kaula sabiezināšanos. Šīs izmaiņas izraisīja fosfātu koncentrācija serumā, kas ir

augstāka par normu, tādējādi paātrinot kaulvielas apriti un arī izraisot kaulplēves hiperostozi un kaulu

izturības samazināšanos pieaugušiem dzīvniekiem, bet ne juveniliem dzīvniekiem, lietojot pārbaudītās

devas. Burosumabs neveicināja patoloģisku kaulu veidošanos, jo juveniliem dzīvniekiem nenovēroja

ciskas kaula garuma vai kaulu izturības izmaiņas. Kaulu izmaiņas atbilda burosumaba farmakoloģijai

un fosfātu nozīmībai kaulu mineralizācijā, metabolismā un apritē.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos līdz 40 nedēļām ar garastes makakiem tēviņiem novēroja

rete

testis

/sēklvadu mineralizāciju; taču sēklas analīzē izmaiņas nenovēroja. Nelabvēlīgu iedarbību uz

mātīšu dzimumorgāniem šajos pētījumos nenovēroja.

Reproduktīvās un attīstības toksicitātes pētījumā ar grūsniem garastes makakiem novēroja placentas

mērenu mineralizāciju, grūsnajām mātītēm ievadot 30 mg/kg burosumaba, to novēroja dzīvniekiem,

kam maksimālā fosfātu koncentrācija serumā bija augstāka nekā apmēram 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Īsāku

grūsnības periodu un saistītu biežāku priekšlaicīgu atnešanos novēroja grūsniem pērtiķiem, ievadot

devas ≥ 0,3 mg/kg, kas atbilst burosumaba iedarbībai, kas ≥ 0,875–1,39 reizes pārsniedz klīniskajā

praksē paredzēto koncentrāciju. Burosumabu noteica augļu serumā, kas liecina, ka burosumabs cauri

placentai tiek transportēts uz augli. Teratogēnu iedarbību nekonstatēja. Ektopisku mineralizāciju

nenovēroja augļiem vai pēcnācējiem, burosumabs neietekmēja prenatālo un postnatālo augšanu,

tostarp pēcnācēja spēju izdzīvot.

Preklīniskajos pētījumos ektopiska mineralizācija novērota normāliem dzīvniekiem, visbiežāk nierēs,

ievadot burosumaba devas, kas izraisīja fosfātu koncentrāciju serumā lielāku nekā 8 mg/dl

(2,6 mmol/l). Klīniskajos pētījumos pacientiem ar

XLH

, kas ārstēti ar burosumabu, lai panāktu

normālu fosfātu koncentrāciju serumā, jauna vai klīniski nozīmīga nefrokalcinozes vai ektopiskas

mineralizācijas saasināšanās nav novērota.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

L-histidīns

D-sorbīts (E420)

Polisorbāts 80

L-metionīns

Sālsskābe, 10% (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

6.2.

Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīga stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni un alumīnija aizsargvāciņu.

Iepakojumā ir viens flakons.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Katrs flakons paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Pirms lietošanas nekratīt flakonu.

Burosumabs jāievada ar aseptisku paņēmienu un sterilām vienreizlietojamām šļircēm un injekcijas

adatām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Kyowa Kirin Holdings B.V.

Bloemlaan 2

2132NP Hoofddorp

Nīderlande

+31 (0) 237200822

medinfo@kyowakirin.com

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1262/001

EU/1/17/1262/002

EU/1/17/1262/003

9 .

PIRMĀS

REĢI

STRĀC

IJAS/PĀR

REĢI

STRĀC

IJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2018. gada 19. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2020. gada 21. februāris

1 0 .

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2020. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/591517/2019

EMEA/H/C/004275

Crysvita (burosumabs)

Crysvita pārskats un kāpēc tās ir reģistrētas ES

Kas ir Crysvita un kāpēc tās lieto?

Crysvita ir zāles, ko lieto ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas ārstēšanai. Tas ir iedzimts

traucējums, kam raksturīgs zems fosfātu līmenis asinīs (hipofosfatēmija). Fosfāti ir nepieciešami, lai

kauli un zobi attīstītos un būtu stipri, tāpēc hipofosfatēmijas pacientiem var veidoties rahīts, citas kaulu

deformācijas un augšanas traucējumi.

Crysvita var lietot bērniem, kuri vecāki par 1 gadu, un pusaudžiem ar vēl augošu skeleta sistēmu. Šīs

zāles tiek lietotas, ja rentgenogrāfiski ir konstatētas kaulu slimības pazīmes.

Crysvita satur aktīvo vielu burosumabu.

Ar X hromosomu saistītā hipofosfatēmija ir “reta”, un 2014. gada 15. oktobrī Crysvita tika piešķirts reti

sastopamu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu statuss. Sīkāka informācija par retu slimību ārstēšanai

paredzēto zāļu statusa piešķiršanu ir atrodama:

ema.europa.eu/medicines/human/orphan-

designations/eu3141351.

Kā lieto Crysvita?

Šīs zāles var iegādāties tikai pret recepti, un ārstēšana ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze ārstēt

pacientus ar kaulu slimībām, ko izraisījušas ķermeņa ķīmisko procesu izmaiņas.

Crysvita tiek ievadītas ar zemādas injekciju. Ieteicamā deva ārstēšanas sākumā ir 0,8 mg uz kilogramu

ķermeņa masas ik pēc divām nedēļām. Devu pielāgo atbilstoši fosfātu līmenim pacienta asinīs.

Maksimālā deva ir 90 mg reizi divās nedēļās.

Papildu informāciju par Crysvita lietošanu skatīt zāļu lietošanas instrukcijā vai jautāt ārstam vai

farmaceitam.

Crysvita darbojas?

Fosfātu līmeni lielā mērā kontrolē nieres, kas vai nu izvada lieko fosfātu daudzumu, vai arī atkārtoti

absorbē jeb uzsūc to atpakaļ asinīs, kad nepieciešams. Ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas

pacientiem ir patoloģiski augsts proteīna FGF23 līmenis, kas liek nierēm pārtraukt fosfātu atkārtotu

absorbciju asinīs.

Crysvita (burosumabs)

EMA/591517/2019

2. lpp. no 3

Crysvita ir monoklonāla antiviela (olbaltumvielas veids), kas izstrādāta, lai tā atpazītu FGF23 proteīnu

un tam piesaistītos. Piesaistoties FGF23 proteīnam, zāles bloķē tā aktivitāti, tādējādi ļaujot nierēm

atkārtoti absorbēt fosfātus un atjaunot normālu fosfātu līmeni asinīs.

Kādi Crysvita ieguvumi atklāti pētījumos?

Crysvita mazināja rahīta smaguma pakāpi, kā tika pierādīts, rentgenogrāfiski izmeklējot bērnus,

kuriem ir ar X hromosomu saistīta hipofosfatēmija.

Zāles tika vērtētas vienā vēl notiekošā pamatpētījumā ar 52 bērniem vecumā no 5 līdz 12 gadiem. Visi

bērni saņēma Crysvita ik pēc divām vai ik pēc četrām nedēļām. Galvenais efektivitātes rādītājs bija

plaukstas locītavu un ceļu rahīta (kaulu deformācijas) smaguma pakāpes samazināšanās, vērtējot

skalā no 0 (normāli) līdz 10 (smagi). Vidējais rezultāts pirms ārstēšanas bija 1,9 punkti pacientiem,

kuri saņēma Crysvita ik pēc 2 nedēļām, un pēc 64 nedēļas ilgas ārstēšanas tas samazinājās par

1,0 punktu. Pacientiem, kuri saņēma zāles ik pēc 4 nedēļām, sākotnējais rādītājs bija 1,7, un tas

nokritās par 0,8 punktiem. Turklāt laika gaitā uzlabojās fosfātu līmenis asinīs abās grupās, jo īpaši

grupā, kurā saņēma Crysvita ik pēc 2 nedēļām.

Vēl notiekošā papildu pētījumā ar 13 jaunākiem bērniem pierādīts, ka Crysvita ir efektīvas bērniem

vecumā no 1 līdz 4 gadiem.

Kāds risks pastāv, lietojot Crysvita?

Crysvita blakusparādības (kas var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) ir reakcijas injekcijas vietā

(piemēram, ādas apsārtums, nieze, izsitumi, sāpes un zilumi), klepus, galvassāpes, drudzis, sāpes

rokās un kājās, vemšana, zobu abscess, pazemināts D vitamīna līmenis, caureja, izsitumi, slikta dūša,

aizcietējums, zobu kariess un muskuļu sāpes.

Crysvita terapijas laikā nedrīkst lietot iekšķīgi lietojamu fosfātu un D vitamīna aktīvās formas

(piemēram, kalcitriolu). Crysvita nedrīkst lietot arī pacientiem ar augstu fosfātu līmeni asinīs vai

pacientiem ar smagu nieru slimību.

Pilnu visu blakusparādību un ierobežojumu sarakstu, lietojot Crysvita, skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.

Kāpēc Crysvita ir reģistrētas ES?

Vienā vēl notiekošā pētījumā pierādīja, ka Crysvita mazina plaukstas locītavu un ceļu kaulu

deformācijas smaguma pakāpi un uzlabo fosfātu līmeni asinīs bērniem, kuriem ir ar X hromosomu

saistīta hipofosfatēmija. Tiek sagaidīti arī papildu dati. Crysvita blakusparādības šķiet kontrolējamas.

Tādēļ Eiropas Zāļu aģentūra nolēma, ka ieguvums, lietojot Crysvita, pārsniedz šo zāļu radīto risku, un

ieteica apstiprināt šīs zāles lietošanai ES.

Crysvita tika reģistrētas “ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka par šīm zālēm ir sagaidāmi papildu dati,

kas uzņēmumam ir jāsniedz. Eiropas Zāļu aģentūra katru gadu pārbaudīs visu jauniegūto informāciju

un vajadzības gadījumā atjauninās šo kopsavilkumu.

Kāda informācija par Crysvita vēl ir sagaidāma?

Tā kā Crysvita ir reģistrētas ar nosacījumiem, uzņēmums, kas piedāvā tirgū Crysvita, iesniegs

atjauninātus rezultātus no vēl notiekoša pētījuma ar bērniem vecumā no 1 līdz 4 gadiem.

Crysvita (burosumabs)

EMA/591517/2019

3. lpp. no 3

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Crysvita lietošanu?

Zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā tika ietverti ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas jāievēro

veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu Crysvita lietošanu.

Tāpat kā par visām zālēm, dati par Crysvita lietošanu tiek pastāvīgi uzraudzīti. Ziņotās ar Crysvita

lietošanu saistītās blakusparādības tiek rūpīgi izvērtētas, un tiek veikti visi pacientu aizsardzībai

nepieciešamie pasākumi.

Cita informācija par Crysvita

2018. gada 19. februārī Crysvita saņēma reģistrācijas ar nosacījumiem apliecību, kas derīga visā ES.

Sīkāka informācija par Crysvita ir atrodama aģentūras tīmekļa vietnē:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/Crysvita

Šis kopsavilkums pēdējo reizi atjaunināts 2019.11.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju