Combodart 0,5 mg/0,4 mg cietās kapsulas

Latvija - latviešu - Zāļu valsts aģentūra

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

11-01-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

11-01-2018

Aktīvā sastāvdaļa:
Dutasteridum, Tamsulosini hydrochloridum
Pieejams no:
GlaxoSmithKline Latvia, SIA, Latvija
ATĶ kods:
G04CA52
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
Dutasteridum, Tamsulosini hydrochloridum
Deva:
0,5 mg/0,4 mg
Zāļu forma:
Kapsula, cietā
Receptes veids:
Pr.
Ražojis:
Catalent Germany Schorndorf GmbH, Germany
Produktu pārskats:
Lietošana bērniem: Nav apstiprināta
Autorizācija statuss:
Uz neierobežotu laiku
Autorizācija numurs:
10-0254

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Combodart 0,5 mg/0,4 mg cietās kapsulas

Dutasteridum/tamsulosini hydrochloridum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Combodart un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Combodart lietošanas

Kā lietot Combodart

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Combodart

Iepakojuma saturs un cita informācija

Kas ir Combodart un kādam nolūkam to lieto

Combodart lieto, lai ārstētu vīriešus ar palielinātu priekšdziedzeri (labdabīgu priekšdziedzera

hiperplāziju) – ar vēzi nesaistītu priekšdziedzera augšanu, ko izraisa hormona dihidrotestosterona

pārprodukcija.

Combodart ir divu dažādu zāļu, ko sauc par dutasterīdu un tamsulosīnu, kombinācija. Dutasterīds pieder pie

zāļu grupas, ko sauc par 5-alfa-reduktāzes inhibitoriem, un tamsulosīns pieder pie zāļu grupas, ko sauc par

alfa blokatoriem.

Priekšdziedzerim palielinoties, tas var apgrūtināt urināciju, piemēram, var rasties grūtības urinēt vai

nepieciešamība urinēt biežāk. Urīna strūkla var kļūt lēnāka un vājāka. Ja priekšdziedzera palielināšanās

netiek ārstēta, pastāv risks, ka urīna strūkla tiks pilnībā bloķēta (akūta urīna aizture). Šādā gadījumā ir

nepieciešama neatliekama medicīniska iejaukšanās. Dažos gadījumos ir nepieciešama operācija, lai izņemtu

priekšdziedzeri vai samazinātu tā izmēru.

Dutasterīds samazina hormona dihidrotestosterona veidošanos, palīdzot samazināt priekšdziedzeri un

atvieglojot simptomus. Tas samazinās akūtas urīna aiztures un operācijas nepieciešamības risku.

Tamsulosīns darbojas, atslābinot priekšdziedzera muskuļus, atvieglojot urinēšanu un strauji mazinot

simptomus.

2. Kas Jums jāzina pirms Combodart lietošanas

Nelietojiet Combodart šādos gadījumos:

ja esat sieviete (jo šīs zāles paredzētas tikai vīriešiem);

ja esat bērns vai pusaudzis vecumā līdz 18 gadiem;

ja Jums ir alerģija pret dutasterīdu, citiem 5-alfa-reduktāzes inhibitoriem, tamsulosīnu, soju,

zemesriekstiem vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir pazemināts asinsspiediens, kas Jums izraisa reiboni, neskaidru sajūtu galvā vai ģīboni

(ortostatiskā hipotensija);

ja Jums ir smaga aknu slimība.

Ja Jums šķiet, ka iepriekš minētais attiecas uz Jums, nelietojiet šīs zāles, kamēr neesat konsultējies ar

ārstu.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Combodart lietošanas konsultējieties ar ārstu.

Dažos klīniskajos pētījumos sirds mazspēja biežāk radās pacientiem, kuri lietoja dutasterīdu kopā ar

citām zālēm, ko sauc par alfa blokatoriem (kāds ir arī tamsulosīns), salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja

tikai dutasterīdu vai tikai alfa blokatoru. Sirds mazspēja nozīmē, ka Jūsu sirds nesūknē asinis tik labi, kā

vajadzētu.

Pārliecinieties, ka Jūsu ārsts zina, ja Jums ir aknu darbības traucējumi. Ja Jums ir bijusi kāda

slimība, kas ietekmē aknas, Combodart lietošanas laikā Jums var būt nepieciešams veikt kādas papildu

pārbaudes.

Pārliecinieties, ka Jūsu ārsts zina, ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi.

Kataraktas (apduļķotas lēcas) operācija. Ja Jums paredzēta operācija kataraktas likvidēšanai, ārsts var

Jums lūgt uz laiku pārtraukt Combodart lietošanu pirms operācijas. Pirms operācijas izstāstiet acu ārstam,

ka lietojat Combodart vai tamsulosīnu (vai lietojāt to agrāk). Ārstam būs atbilstoši jārīkojas, lai novērstu

sarežģījumus operācijas laikā.

Sievietes, bērni un pusaudži nedrīkst rīkoties ar bojātām Combodart kapsulām, jo aktīvā viela var

uzsūkties caur ādu. Nekavējoties nomazgājiet skarto apvidu ar ziepēm un ūdeni, ja bijusi jebkāda

saskare ar ādu.

Dzimumakta laikā lietojiet prezervatīvu. Dutasterīds ir atklāts Combodart lietojošo vīriešu spermā. Ja

Jūsu partnere ir grūtniece vai viņai varētu būt iestājusies grūtniecība, jāizvairās no viņas saskares ar Jūsu

spermu, jo dutasterīds var ietekmēt normālu vīriešu dzimuma bērna attīstību. Pierādīts, ka dutasterīds

samazina spermatozoīdu skaitu, spermas tilpumu un spermatozoīdu kustīgumu. Tas var samazināt Jūsu

auglību.

Combodart ietekmē PSA (prostatas specifiskā antigēna) līmeni asins analīzēs, ko dažkārt izmanto, lai

diagnosticētu priekšdziedzera vēzi. Jūsu ārstam jāzina par šo ietekmi un viņš tomēr var izmantot šo

pārbaudi priekšdziedzera vēža diagnosticēšanai. Ja Jums tiek veiktas PSA asins analīzes, pastāstiet

savam ārstam, ka lietojat Combodart. Vīriešiem, kuri lieto Combodart, regulāri jāpārbauda PSA

līmenis.

Klīniskā pētījumā par vīriešiem ar palielinātu priekšdziedzera vēža risku tiem vīriešiem, kuri lietoja

dutasterīdu, nopietna priekšdziedzera vēža forma bija biežāk nekā vīriešiem, kuri nelietoja

dutasterīdu. Dutasterīda ietekme uz šo nopietno priekšdziedzera vēža formu nav skaidra.

Combodart var izraisīt krūšu palielināšanos un jutīgumu. Ja tas kļūst traucējoši vai arī ja Jūs

konstatējat kādus veidojumus krūtīs vai izdalījumus no krūtsgala, Jums jāpārrunā šīs izmaiņas ar savu

ārstu, jo tās var būt nopietnas slimības, piemēram, krūts vēža pazīmes.

Sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir kādi jautājumi par Combodart lietošanu.

Citas zāles un Combodart

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Nelietojiet Combodart kopā ar šādām zālēm:

citi alfa blokatori (palielināta priekšdziedzera vai paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai).

Combodart nav ieteicams lietot kopā ar šādām zālēm:

ketokonazols (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai).

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Dažas zāles var mijiedarboties ar Combodart un palielināt blakusparādību rašanās iespēju. Pie tādām zālēm

pieder:

FDE5 inhibitori (tiek lietoti, lai palīdzētu sasniegt vai saglabāt erekciju), piemēram, vardenafils,

sildenafila citrāts un tadalafils,

verapamils vai diltiazems (paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai),

ritonavirs vai indinavirs (HIV ārstēšanai),

itrakonazols vai ketakonazols (sēnīšinfekciju ārstēšanai),

nefazodons (antidepresants),

cimetidīns (kuņģa čūlas ārstēšanai),

varfarīns (asins recekļu profilaksei),

eritromicīns (antibiotika, ko lieto infekciju ārstēšanai),

paroksetīns (antidepresants),

terbinafīns (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai),

diklofenaks (lieto sāpju un iekaisuma ārstēšanai).

Izstāstiet savam ārstam, ja lietojat kādas no šīm zālēm.

Combodart kopā ar uzturu un dzērienu

Combodart jālieto katru dienu 30 minūtes pēc vienas un tās pašas maltītes.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Sievietes nedrīkst lietot Combodart.

Sievietes, kurām ir (vai var būt) iestājusies grūtniecība, nedrīkst rīkoties ar bojātām kapsulām.

Dutasterīds uzsūcas caur ādu un var ietekmēt normālu vīriešu dzimuma augļa attīstību. Šis risks ir īpaši liels

pirmajās 16 grūtniecības nedēļās.

Dzimumakta laikā lietojiet prezervatīvu. Dutasterīds ir konstatēts Combodart lietojošo vīriešu spermā. Ja

Jūsu partnerei ir vai var būt iestājusies grūtniecība, viņai jāizvairās no saskares ar Jūsu spermu.

Konstatēts, ka Combodart samazina spermatozoīdu skaitu, spermas tilpumu un spermatozoīdu kustīgumu,

tādēļ var būt samazināta vīrieša auglība.

Ja grūtniece nonākusi saskarē ar Combodart, sazinieties ar savu ārstu, lai saņemtu padomu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Combodart dažiem cilvēkiem var izraisīt reiboni, tādējādi ietekmējot spēju droši vadīt transportlīdzekli vai

apkalpot mehānismus.

Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja ir radusies šāda iedarbība.

Svarīga informācija par kādu no Combodart sastāvdaļām

Combodart satur krāsvielu saulrieta dzelteno (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas. Combodart satur no

sojas iegūtu lecitīnu. Ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju, nelietojiet šīs zāles.

3. Kā lietot Combodart

Vienmēr lietojiet Combodart tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Ja nelietosit to regulāri, var

pasliktināties PSA līmeņa kontrole. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Cik daudz lietot

Ieteicamā deva ir viena kapsula reizi dienā 30 minūtes pēc vienas un tās pašas maltītes.

Kā lietot

Norijiet kapsulas nesasmalcinātas, uzdzerot ūdeni. Nesakošļājiet un neatveriet tās. Saskare ar kapsulas

saturu var izraisīt sāpes mutes dobumā vai rīklē.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Ja esat lietojis Combodart vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis pārāk daudz Combodart kapsulu, lūdziet padomu savam ārstam vai farmaceitam.

Ja esat aizmirsis lietot Combodart

Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Lietojiet nākamo devu parastajā laikā.

Nepārtrauciet Combodart lietošanu bez ieteikuma

Nepārtrauciet Combodart lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar savu ārstu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Alerģiska reakcija

Alerģiskas reakcijas pazīmes var būt:

ādas izsitumi (kas var būt niezoši),

nātrene (nātres dzēlumiem līdzīgi izsitumi),

plakstiņu, sejas, lūpu, roku vai kāju pietūkums.

Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu un pārtrauciet

Combodart lietošanu.

Reibonis, neskaidra sajūta galvā un ģībonis

Combodart var izraisīt reiboni, neskaidru sajūtu galvā un retos gadījumos ģīboni. Kamēr vēl nezināt, kā šīs

zāles Jūs ietekmē, centieties uzmanīgi celties no guļus vai sēdus stāvokļa, īpaši ja ceļaties naktī. Ja kādā brīdī

ārstēšanas laikā jūtat reiboni vai ģīboņa tuvošanos, apsēdieties vai apgulieties, līdz simptomi izzūd.

Smagas ādas reakcijas

Iespējamas smagu ādas reakciju pazīmes:

-

plaši izsitumi ar pūšļiem un ādas lobīšanos, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem

(Stīvensa - Džonsona sindroms).

Ja Jums rodas šie simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu un pārtrauciet Combodart lietošanu.

Biežas blakusparādības

Tās var rasties līdz 1 no 10 vīriešiem, kuri lieto Combodart:

impotence (nespēja panākt vai saglabāt erekciju)*,

dzimumtieksmes (libido) pavājināšanās*,

ejakulācijas grūtības, piemēram, dzimumakta laikā izdalītās spermas tilpuma samazināšanās*,

krūšu dziedzeru palielināšanās vai jutīgums (ginekomastija),

reibonis.

Nelielam skaitam cilvēku dažas no šīm blakusparādībām var turpināties arī pēc Combodart lietošanas

pārtraukšanas.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Retākas blakusparādības

Tās var rasties līdz 1 no 100 vīriešiem:

sirds mazspēja (sirds mazāk efektīvi nodrošina asins cirkulāciju ķermenī. Jums var rasties tādi

simptomi kā elpas trūkums, ārkārtīgi izteikts nogurums un potīšu un kāju pietūkums);

pazemināts asinsspiediens, pieceļoties stāvus,

paātrināta sirdsdarbība (sirdsklauves),

aizcietējums, caureja, vemšana, slikta dūša (šķebināšana),

vājums vai spēku izsīkums,

galvassāpes,

niezoša sajūta degunā, aizlikts deguns vai iesnas (rinīts),

ādas izsitumi, nātrene, nieze,

apmatojuma izkrišana (parasti uz ķermeņa) vai apmatojuma augšana.

Retas blakusparādības

Tās var rasties līdz 1 no 1000 vīriešiem

plakstiņu, sejas, lūpu, roku vai kāju pietūkums (angioneirotiskā tūska),

ģībonis.

Ļoti retas blakusparādības

Tās var rasties līdz 1 no 10 000 vīriešiem

nepārejoša, sāpīga dzimumlocekļa erekcija (priapisms),

smagas ādas reakcijas (Stīvensa - Džonsona sindroms).

Citas blakusparādības

Citas blakusparādības ir radušās nelielam skaitam vīriešu, taču precīzs to rašanās biežums nav zināms

(sastopamības biežumu pēc pieejamajiem datiem nevar noteikt):

neparasti vai paātrināti sirdspuksti (aritmija vai tahikardija, vai priekškambaru mirdzaritmija),

elpas trūkums (aizdusa),

depresija,

sāpes sēkliniekos un to pietūkums,

deguna asiņošana,

smagi ādas izsitumi,

redzes pārmaiņas (redzes miglošanās vai redzes traucējumi),

sausa mute.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī

tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu..

5.

Kā uzglabāt Combodart

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc “EXP”, kas norādīts uz kastītes un pudeles. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā

mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs

nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Combodart satur

Aktīvās vielas ir dutasterīds un tamsulosīna hidrohlorīds. Katra kapsula satur 0,5 mg dutasterīda un

0,4 mg tamsulosīna hidrohlorīda.

Citas sastāvdaļas ir:

cietās kapsulas apvalks: hipromeloze, karagināns (E407), kālija hlorīds, titāna dioksīds (E171),

sarkanais dzelzs oksīds (E172), saulrieta dzeltenais (E110), karnauba vasks, kukurūzas ciete;

cietās kapsulas saturs: kapril/kaprīnskābes mono-di-glicerīdi un butilhidroksitoluols (E321), želatīns,

glicerīns, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), triglicerīdi (vidēja ķēdes garuma),

lecitīns (var saturēt sojas eļļu), mikrokristāliskā celuloze, metakrilskābes - etilakrilāta kopolimērs (satur

polisorbātu 80 un nātrija laurilsulfātu), talks, trietilcitrāts;

melnā apdrukas tinte (SW-9010 vai SW-9008): šellaka, propilēnglikols, melnais dzelzs oksīds (E172),

kālija hidroksīds (tikai melnajā tintē SW-9008).

Combodart ārējais izskats un iepakojums

Šīs zāles ir iegarenas, cietas kapsulas ar brūnu korpusu un oranžu vāciņu, uz kura ar melnu tinti uzdrukāts

GS 7CZ. Tās ir pieejamas iepakojumā pa 7, 30 un 90 kapsulām. Visi iepakojuma lielumi Jūsu valstī var

nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks:

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Duntes iela 3,

Rīga, LV-1013, Latvija

Tālr. 67312687

Ražotājs:

Catalent Germany Schorndorf GmbH

Steinbeisstrasse 2

73614 Schorndorf

Vācija

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Duodart – Austrijā, Bulgārijā, Kiprā, Čehijā, Somijā, Vācijā, Grieķijā, Ungārijā, Islandē, Itālijā, Nīderlandē,

Norvēģijā, Polijā, Portugālē, Rumānijā, Slovākijā, Spānijā

Combodart – Beļģijā, Dānijā, Igaunijā, Francijā, Itālijā, Latvijā, Nīderlandē, Īrijā, Lietuvā, Luksemburgā,

Maltā, Portugālē, Slovēnijā, Lielbritānijā

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 11/2017.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Combodart 0,5 mg / 0,4 mg cietās kapsulas

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 0,5 mg dutasterīda (dutasteridum) un 0,4 mg tamsulosīna hidrohlorīda (tamsulosini

hydrochloridum) (atbilst 0,367 mg tamsulosīna).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katras kapsulas sastāvā ir lecitīns (kas var saturēt sojas eļļu) un saulrieta dzeltenais (E 110). Katra kapsula

satur ≤ 0,1 mg saulrieta dzeltenā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Iegarenas, cietas kapsulas ar brūnu korpusu un oranžu vāciņu, uz kura ar melnu tinti uzdrukāts GS 7CZ.

Katra cietā kapsula satur tamsulosīna hidrohlorīda ilgstošas darbības peletes un vienu dutasterīda mīksto

želatīna kapsulu.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagu vai smagu labdabīgas prostatas hiperplāzijas (LPH) simptomu ārstēšana.

Akūtas urīna retences (AUR) un ķirurģiskas iejaukšanās riska mazināšana pacientiem ar vidēji smagiem vai

smagiem LPH simptomiem.

Informāciju par ārstēšanas rezultātiem un pacientu grupām, kas pētītas klīniskajos pētījumos, lūdzu, skatīt

5.1. apakšpunktā.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie (arī gados vecāki pacienti)

Ieteicamā Combodart deva ir viena kapsula (0,5 mg/ 0,4 mg) vienreiz dienā.

Kad nepieciešams, Combodart var izmantot jau esošās vienlaicīgās dutasterīda un tamsulosīna hidrohlorīda

terapijas aizstāšanai, lai vienkāršotu ārstēšanu.

Klīniski pamatotos gadījumos var apsvērt tiešu pāreju no dutasterīda vai tamsulosīna hidrohlorīda

monoterapijas uz Combodart.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda-tamsulosīna farmakokinētiku nav pētīta. Pacientiem ar

nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav paredzēta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda-tamsulosīna farmakokinētiku nav pētīta, tādēļ jāievēro

piesardzība attiecībā uz pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt

4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Combodart

lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dutasterīds-tamsulosīns ir kontrindicēts lietošanai pediatriskā populācijā (vecumā līdz 18 gadiem) (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Pacienti jāinformē, ka kapsulas jānorij veselas, katru dienu aptuveni 30 minūtes pēc vienas un tās pašas

maltītes. Kapsulas nedrīkst sakošļāt vai atvērt. Saskare ar dutasterīda cietās kapsulas saturu var izraisīt mutes

dobuma un rīkles gļotādas kairinājumu.

4.3.

Kontrindikācijas

Combodart ir kontrindicēts:

- sievietēm, bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.6. apakšpunktu);

- pacientiem ar paaugstinātu jutību pret dutasterīdu, citiem 5-alfa- reduktāzes inhibitoriem, tamsulosīnu (arī

tamsulosīna izraisītu angioneirotisko tūsku), soju, zemesriekstiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām;

- pacientiem ar ortostatisko hipotensiju anamnēzē;

- pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kombinētā terapija iespējami palielinātā blakusparādību (tai skaitā sirds mazspējas) riska dēļ jāordinē pēc

rūpīgas ieguvuma un riska attiecības novērtēšanas un pēc alternatīvu ārstēšanas iespēju, arī monoterapiju,

izmantošanas apsvēršanas.

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

REDUCE pētījumā (četrus gadus ilgs, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts

pētījums) pētīja 0,5 mg dutasterīda dienas devas ietekmi pacientiem ar augstu prostatas vēža risku (ietverot

50 - 75 gadus vecus vīriešus ar PSA līmeni 2,5 - 10 ng/ml un negatīvu prostatas biopsiju 6 mēnešus pirms

iekļaušanas pētījumā), salīdzinot ar placebo. Šī pētījuma rezultāti atklāja lielāku prostatas vēža, kas

vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem (n=29,

0,9%), salīdzinot ar placebo lietotājiem (n=19, 0,6%). Sakarība starp dutasterīdu un prostatas vēzi, kas

vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, nav skaidra. Vīrieši, kuri lieto Combodart, regulāri

jāpārbauda attiecībā uz prostatas vēža risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Prostatai specifiskais antigēns (PSA)

Prostatas specifiskā antigēna (PSA) koncentrācija serumā ir būtisks komponents prostatas vēža diagnostikā.

Combodart pēc 6 mēnešu terapijas izraisa seruma PSA līmeņa pazemināšanos vidēji par aptuveni 50%.

Pacientiem, kuri saņem Combodart, pēc 6 ārstēšanas mēnešiem ar Combodart vēlreiz jānosaka sākotnējais

PSA. Pēc tam ieteicams regulāri kontrolēt PSA līmeni. Jebkāda apstiprināta PSA līmeņa palielināšanās,

salīdzinot ar zemāko līmeni, Combodart terapijas laikā var liecināt par prostatas vēzi vai par Combodart

terapijas norādījumu neievērošanu, un tā ir rūpīgi jāizvērtē, pat ja šie raksturlielumi joprojām atbilst normai,

kas noteikta vīriešiem, kuri nelieto 5-alfa reduktāzes inhibitoru (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientam, kurš

lieto Combodart, interpretējot PSA raksturlielumu, salīdzinājumam jāskatās iepriekšējie PSA raksturlielumi.

Ārstēšana ar Combodart netraucē izmantot PSA prostatas vēža diagnosticēšanā pēc tam, kad noteikts jaunais

sākotnējais līmenis.

Kopējais PSA līmenis serumā atjaunojas sākotnējā līmenī 6 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Brīvā

un kopējā PSA attiecība pat Combodart ietekmē saglabājas nemainīga. Ja klīnicisti prostatas vēža

diagnosticēšanai vīriešiem, kas saņem Combodart, izvēlas izmantot brīvā PSA procentuālo daudzumu,

rādītāju pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem pirms Combodart terapijas sākšanas un periodiski tās laikā jāveic digitāla rektāla izmeklēšana, kā

arī citi izmeklējumi, lai izslēgtu prostatas vēzi vai citus traucējumus, kas var izraisīt tādus pašus simptomus

kā LPH.

Ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības

Divos 4 gadus ilgos klīniskos pētījumos sirds mazspējas (apvienots ziņoto traucējumu termins, kas ietver

galvenokārt primāro sirds mazspēju un sastrēguma sirds mazspēju) sastopamība pacientiem, kuri lietoja

dutasterīdu kombinācijā ar alfa

-adrenoreceptoru antagonistu, galvenokārt tamsulosīnu, bija nedaudz lielāka

nekā pacientiem, kuri nelietoja šādu kombināciju. Sirds mazspējas sastopamība šajos pētījumos bija mazāka

visās aktīvi ārstētās grupās, salīdzinot ar placebo grupu, un citi dati, kas pieejami par dutasterīda vai afha

adrenoblokatoriem neapstiprina palielinātu kardiovaskulāru risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Jaunveidojumi krūšu dziedzeros

Retos gadījumos ir ziņots, ka klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā vīriešiem pēc dutasterīda

lietošanas ir bijis krūts vēzis, tomēr epidemioloģiskajos pētījumos nav novērots, ka saistībā ar 5-alfa

reduktāzes inhibitoru lietošanu palielinātos vīriešu krūts vēža risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstiem

jābrīdina pacienti nekavējoties informēt par jebkādām krūšu audu izmaiņām, piemēram, veidojumiem vai

izdalījumiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 10 ml/min) ārstēšana

jāveic piesardzīgi, jo nav veikti pētījumi ar šo pacientu grupu.

Hipotensija

Ortostatiska: tāpat kā citu alfa

-adrenoreceptoru antagonistu lietošanas gadījumā, arī ārstēšanas laikā ar

tamsulosīnu iespējama asinsspiediena pazemināšanās, kas retos gadījumos var izraisīt sinkopi. Pacientiem,

kuri sāk ārstēšanos ar Combodart, jāiesaka apsēsties vai apgulties, ja parādās pirmās ortostatiskās

hipotensijas pazīmes (reibonis, vājums), kamēr simptomi izzūd.

Lai mazinātu ortostatiskas hipotensijas rašanās iespējamību, pacientam pirms FDE5 inhibitora lietošanas

sākšanas jābūt sasniegtam hemodinamiski stabilam stāvoklim ar alfa

-adrenoreceptoru antagonista terapiju.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Simptomātiska: vēlams ievērot piesardzību, alfa adrenoblokatorus, arī tamsulosīnu, lietojot vienlaicīgi ar

FDE5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu). Gan alfa

-adrenoreceptoru antagonisti,

gan FDE5 inhibitori ir vazodilatatori, kas var pazemināt asinsspiedienu. Vienlaicīga šo divu zāļu grupu

lietošana var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Intraoperatīvais kustīgas varavīksnenes sindroms

Dažiem pacientiem, kuriem pašlaik tiek vai agrāk ir veikta ārstēšana ar tamsulosīnu, kataraktas operācijas

laikā novērots intraoperatīvais kustīgas varavīksnenes sindroms (Intraoperative Floppy Iris Syndrome; IFIS)

– šauras zīlītes sindroma paveids. IFIS var palielināt ar acīm saistītu komplikāciju risku operācijas laikā un

pēc tās. Tāpēc nav ieteicams sākt ārstēšanu ar Combodart pacientiem, kuriem plānota kataraktas operācija.

Pirmsoperācijas izmeklējumu laikā kataraktu operējošajam ķirurgam un oftalmologu komandai jāpārbauda,

vai pacients, kuram plānota kataraktas operācija, pašlaik netiek vai iepriekš nav ārstēts ar Combodart, lai

varētu nodrošināt atbilstošu IFIS ārstēšanu operācijas laikā.

Ir atsevišķas liecības, ka ir noderīgi pārtraukt tamsulosīna lietošanu 1 – 2 nedēļas pirms kataraktas operācijas,

taču ieguvums, ko sniedz ārstēšanas pārtraukšana pirms kataraktas operācijas, un terapijas pārtraukuma

ilgums vēl nav apstiprināts.

Bojātas kapsulas

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tāpēc sievietēm, bērniem un pusaudžiem jāizvairās no saskares ar bojātām

kapsulām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ja notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties

jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.

CYP3A4 un CYP2D6 inhibitori

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ar

ketokonazolu) vai — mazākā mērā — ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem (piemēram, paroksetīnu) var

palielināt tamsulosīna ekspozīciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tādēļ tamsulosīna hidrohlorīds nav ieteicams

pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, un tas piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri lieto vidēji

spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitoru

kombināciju, kā arī pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu.

Aknu darbības traucējumi

Combodart nav pētīts pacientiem ar aknu slimību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības

traucējumiem Combodart jālieto uzmanīgi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Šīs zāles satur krāsvielu saulrieta dzelteno (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti zāļu mijiedarbības pētījumi ar Combodart. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par

atsevišķajām sastāvdaļām.

Dutasterīds

Informāciju par seruma PSA līmeņa samazināšanos dutasterīda terapijas laikā un norādījumus par prostatas

vēža diagnostiku, lūdzu, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Citu zāļu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Dutasterīds galvenokārt izdalās metabolisma ceļā. In vitro pētījumi liecina, ka šo metabolismu katalizē

CYP3A4 un CYP3A5. Oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav veikti.

Tomēr populācijas farmakokinētikas pētījumā nelielam skaitam pacientu, kuri vienlaikus tika ārstēti ar

verapamilu vai diltiazemu (vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori un P-glikoproteīna inhibitori), dutasterīda

koncentrācija serumā vidēji bija attiecīgi 1,6 – 1,8 reizes lielāka nekā pārējiem pacientiem.

Ilgstoša dutasterīda kombinēšana ar medikamentiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 enzīma inhibitori (piemēram,

ritonavirs, indinavirs, nefazodons, itrakonazols, perorāli lietots ketokonazols), var palielināt dutasterīda

koncentrāciju serumā. Pastiprināta 5-alfa-reduktāzes inhibīcija palielinātas dutasterīda iedarbības dēļ nav

raksturīga. Tomēr var tikt apsvērta dutasterīda lietošanas biežuma samazināšana, ja tiek novērotas

blakusparādības. Jāņem vērā, ka enzīma inhibīcijas gadījumā ilgais eliminācijas pusperiods var kļūt vēl

garāks un var būt nepieciešami vairāk nekā 6 mēneši vienlaicīgas terapijas, lai sasniegtu jaunu līdzsvara

stāvokli.

12 g holestiramīna ievadīšana stundu pēc vienas dutasterīda 5 mg devas lietošanas dutasterīda

farmakokinētiku neietekmēja.

Dutasterīda ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Nelielā (n=24) divas nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās veseli vīrieši, dutasterīds (0,5 mg dienā)

tamsulosīna vai terazosīna farmakokinētiku neietekmēja. Šajā pētījumā netika novērota arī

farmakodinamiska mijiedarbība.

Dutasterīdam nav ietekmes uz varfarīna vai digoksīna farmakokinētiku. Tas norāda, ka dutasterīds neinhibē/

neinducē CYP2C9 vai transportvielas P-glikoproteīna darbību. In vitro mijiedarbības pētījumi rāda, ka

dutasterīds neinhibē enzīmus CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP3A4.

Tamsulosīns

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana vienlaikus ar zālēm, kas var pazemināt asinsspiedienu, to vidū ar

anestēzijas līdzekļiem, FDE5 inhibitoriem un citiem alfa

-adrenoreceptoru antagonistiem, var izraisīt

pastiprinātu hipotensīvo iedarbību. Dutasterīdu-tamsulosīnu nevajadzētu lietot kombinācijā ar citiem

alfa

-adrenoreceptoru antagonistiem.

Tamsulosīna hidrohlorīda un ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) vienlaicīgas lietošanas gadījumā

tamsulosīna hidrohlorīda Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2,2 un 2,8 reizes. Tamsulosīna hidrohlorīda un

paroksetīna (spēcīga CYP2D6 inhibitora) vienlaicīgas lietošanas gadījumā tamsulosīna hidrohlorīda Cmax

un AUC palielinājās attiecīgi 1,3 un 1,6 reizes. Līdzīgs ekspozīcijas pieaugums paredzams personām ar vāju

CYP2D6 metabolismu, salīdzinot ar personām ar labu metabolismu, ja zāles lieto kopā ar spēcīgiem

CYP3A4 inhibitoriem. CYP3A4 un CYP2D6 inhibitoru lietošana vienlaikus ar tamsulosīna hidrohlorīdu nav

klīniski novērtēta, tomēr ir iespējama būtiska tamsulosīna ekspozīcijas palielināšanās (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga tamsulosīna hidrohlorīda (0,4 mg) un cimetidīna (400 mg ik pēc sešām stundām sešas dienas)

lietošana izraisīja tamsulosīna hidrohlorīda klīrensa samazināšanos (26%) un AUC palielināšanos (44%).

Dutasterīdu-tamsulosīnu lietojot kombinācijā ar cimetidīnu, jāievēro piesardzība.

Nav veikts konkrēts zāļu mijiedarbības pētījums starp tamsulosīna hidrohlorīdu un varfarīnu. In vitro un in

vivo veikts neliels skaits pētījumu, un to rezultāti nav pārliecinoši. Taču diklofenaks un varfarīns var

palielināt tamsulosīna eliminācijas ātrumu. Vienlaikus lietojot varfarīnu un tamsulosīna hidrohlorīdu,

jāievēro piesardzība.

Lietojot tamsulosīna hidrohlorīdu vienlaicīgi ar atenololu, enalaprilu, nifedipīnu vai teofilīnu, mijiedarbība

nav novērota. Vienlaicīga furosemīda lietošana samazina tamsulosīna līmeni plazmā, taču tamsulosīna

koncentrācija paliek normas robežās, tāpēc deva nav jāmaina.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

In vitro ne diazepāms, ne propranolols, trihlormetiazīds, hlormadinons, amitriptilīns, diklofenaks,

glibenklamīds un simvastatīns nemaina tamsulosīna brīvo frakciju cilvēka plazmā. Arī tamsulosīns nemaina

diazepāma, propranolola, trihlormetiazīda un hlormadinona brīvo frakciju.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Combodart ir kontrindicēts lietošanai sievietēm. Nav veikti pētījumi par Combodart ietekmi uz grūtniecību,

zīdīšanu un auglību. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama no pētījumiem ar atsevišķajām sastāvdaļām

(skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Tāpat kā citi 5-alfa-reduktāzes inhibitori, dutasterīds inhibē testosterona pārveidošanos par

dihidrotestosteronu un, ja to lieto sieviete, kura iznēsā vīriešu dzimuma augli, tas var nomākt augļa ārējo

dzimumorgānu attīstību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kas saņēma dutasterīdu, spermā tika atrasts

neliels dutasterīda daudzums. Nav zināms, vai varētu būt vērojama nelabvēlīga ietekme uz vīriešu dzimuma

augli, ja tā mātei ir saskare ar dutasterīda terapiju saņemoša pacienta spermu (vislielākais risks ir pirmajās 16

grūtniecības nedēļās).

Tāpat kā lietojot visus 5-alfa reduktāzes inhibitorus, ja pacienta partnerei ir iestājusies vai var iestāties

grūtniecība, pacientam tiek ieteikts novērst partneres saskari ar viņa spermu, lietojot prezervatīvu.

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana grūsnām žurkām un trušu mātītēm neizraisīja pazīmes, kas liecinātu par

kaitīgu ietekmi uz augli.

Informāciju par preklīniskajiem datiem skatiet 5.3. apakšpunktā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dutasterīds vai tamsulosīns izdalās mātes pienā cilvēkam.

Fertilitāte

Saņemti ziņojumi, ka dutasterīds ietekmē spermas īpašības (spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un

spermatozoīdu kustīguma samazinājums) veseliem vīriešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav iespējams izslēgt

vīrieša auglības samazināšanās iespēju.

Tamsulosīna hidrohlorīda ietekme uz spermatozoīdu skaitu vai to funkciju nav vērtēta.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Combodart ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot

mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē par to, ka, lietojot Combodart, var rasties ar ortostatisko hipotensiju

saistīti simptomi, piemēram, reibonis.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Šeit sniegtie dati attiecas uz vienlaicīgu dutasterīda un tamsulosīna lietošanu no CombAT (Combination of

Avodart and Tamsulosin) pētījuma 4 gadu analīzes, kurā tika salīdzināta 0,5 mg dutasterīda un 0,4 mg

tamsulosīna lietošana reizi dienā četrus gadus vienlaicīgas lietošanas veidā vai monoterapijā. Ir pierādīta

Combodart bioekvivalence ar vienlaicīgi lietotu dutasterīdu un tamsulosīnu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sniegta

arī informācija par atsevišķo sastāvdaļu (dutasterīda un tamsulosīna) nevēlamo blakusparādību raksturojumu.

Ņemiet vērā, ka ne visas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas atsevišķo sastāvdaļu lietošanas gadījumā,

novērotas arī

Combodart lietošanas gadījumā, taču tās norādītas ārsta zināšanai.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

CombAT pētījuma dati par 4 gadiem liecināja, ka jebkuras pētnieku novērtētas ar zāļu lietošanu saistītas

blakusparādības sastopamība pirmajā, otrajā, trešajā un ceturtajā ārstēšanas gadā bija attiecīgi 22%, 6%, 4%

un 2% dutasterīda/tamsulosīna kombinētai terapijai, 15%, 6%, 3% un 2% dutasterīda monoterapijai un 13%,

5%, 2% un 2% tamsulosīna monoterapijai. Lielāks blakusparādību biežums kombinētas terapijas grupā

pirmajā ārstēšanas gadā bija šajā grupā novēroto reproduktīvās sistēmas traucējumu, īpaši ejakulācijas

traucējumu, lielākas sastopamības dēļ.

Ziņots par pētnieku novērtētām ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām, kuru biežums CombAT pētījuma

pirmajā ārstēšanas gadā, LPH monoterapijas klīniskajos pētījumos un REDUCE pētījumā ir 1% vai lielāks;

šo blakusparādību biežums norādīts tālāk tabulā.

Turklāt dati par tamsulosīna nevēlamām blakusparādībām, kas norādīti tālāk, pamatojas uz informāciju, kas

pieejama publiski. Nevēlamo blakusparādību biežums var palielināties, lietojot kombinētu terapiju.

Nevēlamo blakusparādību biežums klīniskajos pētījumos:

bieži: ≥1/100 līdz <1/10, retāk: ≥1/1 000 līdz <1/100, reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000, ļoti reti: <1/10 000.

Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Orgānu sistēmu

grupa

Nevēlamās

blakusparādības

Dutasterīds+

tamsulosīns

a

Dutasterīds

Tamsulosīns

c

Nervu sistēmas

traucējumi

Sinkope

Reti

Reibonis

Bieži

Bieži

Galvassāpes

Retāk

Sirds funkcijas

traucējumi

Sirds mazspēja (salikts

termins

Retāk

Retāk

Sirdsklauves

Retāk

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Ortostatiska hipotensija

Retāk

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Rinīts

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Aizcietējums

Retāk

Caureja

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Angioedēma

Reti

Stīvensa-Džonsona

sindroms

Ļoti reti

Nātrene

Retāk

Izsitumi

Retāk

Nieze

Retāk

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

Priapisms

Ļoti reti

Impotence

Bieži

Bieži

Dzimumtieksmes

pārmaiņas

(samazināšanās)

Bieži

Bieži

Ejakulācijas traucējumi

Bieži

Bieži

Bieži

Krūšu patoloģijas

Bieži

Bieži

Vispārēji traucējui

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Astēnija

Retāk

. Dutasterīds + tamsulosīns: no CombAT pētījuma – ārstēšanas laikā no 1. līdz 4. gadam nevēlamo

blakusparādību biežums mazinājās.

. Dutasterīds: no LPH monoterapijas klīniskajiem pētījumiem.

. Tamsulosīns: no ES tamsulosīna drošuma pamatraksturojuma.

. REDUCE pētījums (skatīt 5.1. apakšpunktu).

. Sirds mazspējas saliktais termins ietver sastrēguma sirds mazspēju, sirds mazspēju, kreisā kambara

mazspēju, akūtu sirds mazspēju, kardiogēnu šoku, akūtu kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju,

akūtu labā kambara mazspēju, kambaru mazspēju, kardiopulmonālu mazspēju, sastrēguma kardiomiopātiju.

. Ietver krūšu jutīgumu un krūšu dziedzeru palielināšanos.

. Šīs seksuāla rakstura nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar dutasterīda terapiju (iekļaujot monoterapiju

un kombināciju ar tamsulosīnu). Šīs nevēlamās blakusparādības var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Dutasterīda loma attiecībā uz to saglabāšanos nav zināma.

. Ietver samazinātu spermas tilpumu.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

CITI DATI

REDUCE pētījums parādīja lielāku prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas,

sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). Nav noskaidrots, vai šī pētījuma rezultātus ietekmēja dutasterīda iedarbība, mazinot

prostatas izmēru, vai ar pētījumu saistītie faktori.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā novērots krūts dziedzera vēzis vīriešiem (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas uzraudzības dati

Blakusparādības pēcreģistrācijas uzraudzības laikā visā pasaulē tiek konstatētas, izmantojot spontānos

pēcreģistrācijas ziņojumus, tāpēc patiesais sastopamības biežums nav zināms.

Dutasterīds

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: alerģiskas reakcijas, tai skaitā izsitumi, nieze, nātrene, lokalizēta tūska un angioedēma.

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi: depresija.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: alopēcija (galvenokārt ķermeņa apmatojuma zudums), hipertrihoze.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi: sāpes sēkliniekos un sēklinieku pietūkums

Tamsulosīns

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par saistību starp šaurās zīlītes sindroma paveidu, ko sauc par

intraoperatīvo kustīgas varavīksnenes sindromu (IFIS), kataraktas operācijas laikā un ārstēšanu ar

alfa

-adrenoreceptoru antagonistiem, ieskaitot tamsulosīnu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Saistībā ar tamsulosīna lietošanu ziņots arī par priekškambaru mirdzaritmiju, aritmiju, tahikardiju, aizdusu,

asiņošanu no deguna, redzes miglošanos, redzes traucējumiem, daudzformu eritēmu, eksfoliatīvo dermatītu,

ejakulācijas traucējumiem, retrogrādo ejakulāciju, nespēju ejakulēt un sausu muti. Traucējumu biežumu un

tamsulosīna nozīmi to izraisīšanā nevar pārliecinoši noskaidrot.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9.

Pārdozēšana

Nav pieejami dati par Combodart pārdozēšanu. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par atsevišķajām

sastāvdaļām.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Dutasterīds

Pētījumos ar brīvprātīgajiem 7 dienas tika lietots līdz 40 mg dutasterīda dienā vienā devā (80 reizes vairāk

nekā terapeitiskā deva) bez nozīmīgām drošības problēmām. Klīniskos pētījumos pacientiem dutasterīdu

5 mg dienas devā lietoja 6 mēnešus. Citas blakusparādības papildus tām, kas novērojamas, lietojot

terapeitisko 0,5 mg devu, neradās. Nav specifiska dutasterīda antidota, tāpēc, ja ir aizdomas par pārdozēšanu,

jāveic piemērota simptomātiska un balstterapija.

Tamsulosīns

Ziņots par akūtu 5 mg tamsulosīna hidrohlorīda pārdozēšanu. Tika novērota akūta hipotensija (sistoliskais

asinsspiediens 70 mmHg), vemšana un caureja, kas tika ārstēta ar šķidruma aizstājterapiju, un pacientu

varēja izrakstīt no slimnīcas tai pašā dienā. Akūtas hipotensijas gadījumā, kas rodas pēc pārdozēšanas,

jānodrošina kardiovaskulārās funkcijas atbalsts. Asinsspiedienu var atjaunot un sirdsdarbību normalizēt,

noguldot pacientu. Ja tas nelīdz, var ievadīt tilpumu palielinošus līdzekļus, un, ja nepieciešams, vazopresoros

līdzekļus. Jākontrolē nieru darbība un jānodrošina vispārēja uzturoša terapija. Dialīze nevarētu palīdzēt, jo

tamsulosīns ļoti lielā apjomā saistās ar plazmas olbaltumiem.

Tāda ārstēšana kā vemšanas ierosināšana var kavēt uzsūkšanos. Ja ir lietots liels zāļu daudzums, var veikt

kuņģa skalošanu un lietot aktīvo ogli un osmotisku caurejas līdzekli, piemēram, nātrija sulfātu.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: alfa adrenoreceptoru antagonisti, ATĶ kods: G04CA52

Dutasterīds-tamsulosīns ir divu zāļu kombinācija: dutasterīds – duāls 5 α-reduktāzes inhibitors (5 ARI) – un

tamsulosīna hidrohlorīds - α

adrenoreceptoru antagonists. Šīm zālēm ir papildinošs darbības

mehānisms, kas strauji mazina simptomus, uzlabo urīna plūsmu un mazina akūtas urīna retences (AUR)

risku un LPH ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamību.

Dutasterīds inhibē gan 1., gan 2. tipa 5-alfa-reduktāzes izoenzīmus, kas nodrošina testosterona pārveidošanos

par dihidrotestosteronu (DHT). DHT ir androgēns hormons, kas primāri nodrošina prostatas augšanu un LPH

attīstību. Tamsulosīns inhibē α

un α

adrenoreceptorus prostatas stromas gludajā muskulatūrā un urīnpūšļa

kakliņā. Aptuveni 75% α

receptoru prostatā pieder α

apakštipam.

Dutasterīda lietošana kopā ar tamsulosīnu

Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par dutasterīda un tamsulosīna vienlaicīgas lietošanas terapiju.

Četrus gadus ilgā daudzcentru, daudznacionālā, randomizētā, dubultmaskētā paralēlu grupu pētījumā 0,5 mg

dutasterīda dienā (n=1623), 0,4 mg tamsulosīna dienā (n=1611) vai 0,5 mg dutasterīda un 0,4 mg

tamsulosīna kombināciju (n=1610) vērtēja vīriešiem ar vidēji smagiem vai smagiem LPH simptomiem,

kuriem prostata ir

30 ml un PSA 1,5 – 10 ng/ml robežās. Apmēram 53% pacientu bija iepriekš ārstēti ar 5-

alfa-reduktāzes inhibitoru vai alfa

-adrenoreceptoru antagonistu. Primārais vērtētais efektivitātes

raksturlielums pirmajos 2 ārstēšanas gados bija pārmaiņas Starptautiskā prostatas simptomu skalā

(International Prostate Symptom Score – IPSS), kas sastāv no 8 vienībām un balstās uz AUA-SI ar papildu

jautājumu par dzīves kvalitāti. Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 2 gadiem bija maksimālais

urīna plūsmas ātrums (Qmax) un prostatas tilpums. Kombinācijas lietošana radīja nozīmīgas pārmaiņas IPSS

no 3. mēneša, salīdzinot ar dutasterīdu, un no 9. mēneša, salīdzinot ar tamsulosīnu. Kombinācijas lietošana

radīja nozīmīgas Qmax pārmaiņas no 6. mēneša, salīdzinot gan ar dutasterīdu, gan tamsulosīnu.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Dutasterīda un tamsulosīna kombinācija nodrošina labāku simptomu mazināšanos nekā katra no sastāvdaļām

atsevišķi. Pēc 2 gadu ārstēšanas vienlaicīgās terapijas grupā bija statistiski nozīmīga koriģētā vidējā

simptomu punktu skaita mazināšanās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, par -6,2 vienībām.

Koriģētais vidējais plūsmas ātruma uzlabojums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,4 ml/s kombinētās

terapijas grupā, 1,9 ml/s dutasterīda grupā un 0,9 ml/s tamsulosīna grupā. Koriģētās vidējās LPH Ietekmes

indeksa (BII) izmaiņas bija -2,1 vienība kombinētās terapijas grupā, -1,7 vienības dutasterīda grupā un

-1,5 vienības tamsulosīna grupā. Šī plūsmas ātruma un BII uzlabošanās vienlaicīgas terapija grupā bija

statistiski nozīmīga, salīdzinot ar abām monoterapijām.

Kopējā prostatas tilpuma un pārejas zonas tilpuma mazināšanās pēc 2 gadu ārstēšanas vienlaicīgas terapijas

gadījumā bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar tamsulosīna monoterapiju.

Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz pirmajam AUR

gadījumam vai ar LPH saistītai ķirurģiskai operācijai. Pēc 4 ārstēšanas gadiem kombinēta terapija statistiski

nozīmīgi samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku (riska samazināšanās par 65,8%,

p<0,001 [95% TI 54,7% - 74,1%]), salīdzinot ar tamsulosīna monoterapiju. AUR vai ar LPH saistītas

ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 4,2% kombinētas terapijas gadījumā un 11,9%

tamsulosīna lietošanas gadījumā (p<0,001). Salīdzinot ar dutasterīda monoterapiju, kombinēta terapija

samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku par 19,6% (p=0,18 [95% TI – 10,9% -

41,7%]). AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 5,2% dutasterīda

lietošanas gadījumā.

Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz slimības klīniskai

progresēšanai (salikts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par

4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR

gadījumiem, nesaturēšanas, urīnceļu infekcijas (UI) un nieru mazspējas), pārmaiņas Starptautiskā prostatas

simptomu skalā (IPSS), maksimālā urīna plūsmas ātruma (Qmax) un prostatas tilpuma pārmaiņas. IPSS

sastāv no 8 vienībām un balstās uz AUA-SI ar papildu jautājumu par dzīves kvalitāti. Turpmāk norādīti

4 ārstēšanas gados sasniegtie rezultāti:

Raksturlielums

Laiks

Kombinācija

Dutaste-

rīds

Tamsulosīns

AUR vai ar LPH

saistīta ķirurģiska

operācija (%)

Sastopamība 48. mēnesī

11,9a

Klīniska

progresēšana* (%)

48. mēnesis

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3,8a

Qmax (ml/s)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli)

[10,9]

[10,6]

[10,7]

0,7a

Prostatas tilpums

(ml)

[Sākums]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot

ar sākotnējo stāvokli)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

Prostatas pārejas

zonas tilpums

(ml)#

[Sākums]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot

ar sākotnējo stāvokli)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

LPH ietekmes

indekss (BII)

(vienības)

[Sākums]

84 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b

[5,3]

-1,2a

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

IPSS aptauja par 8

kritērijiem (ar LPH

saistīts veselības

stāvoklis)

(vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a

Sākotnējās vērtības ir vidējās vērtības, un pārmaiņas no sākotnējām vērtībām ir pielāgotas vidējās pārmaiņas.

* Klīniska slimības progresēšana tika definēta kā salikts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par

punktiem, ar LPH saistītiem AUR gadījumiem, nesaturēšanas, UI un nieru mazspējas.

# Mērīts noteiktās vietās (13% randomizētu pacientu)

a. Kombinācija radīja nozīmīgas (p<0,001) pārmaiņas, salīdzinot ar tamsulosīnu, 48. mēnesī

b. Kombinācija radīja nozīmīgas (p<0,001) pārmaiņas, salīdzinot ar dutasterīdu, 48. mēnesī

Dutasterīds

Trīs primārās efektivitātes daudznacionālos, daudzcentru, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos,

kas ilga 2 gadus, dutasterīda 0,5 mg dienā vai placebo ietekmi vērtēja 4325 vīriešiem, kuriem bija vidēji

smagi vai smagi LPH simptomi un kuru prostatas izmērs bija

30 ml un PSA līmenis no 1,5 līdz 10 ng/ml.

Pētījumi tika turpināti atklātu pētījumu pagarinājumu veidā līdz 4 gadiem, visiem pacientiem, kas palika

pētījumā, lietojot to pašu 0,5 mg dutasterīda devu. 37% sākumā placebo lietošanai randomizēto pacientu un

40% dutasterīda lietošanai randomizēto pacientu palika pētījumā 4 gadus. Vairums (71%) no 2340

pacientiem atklātos pētījumu pagarinājumos saņēma atklātu ārstēšanu vēl 2 gadus.

Svarīgākie klīniskās efektivitātes rādītāji bija Amerikas Urologu asociācijas Simptomu indekss (AUA-SI),

maksimālā urīna plūsma (Qmax) un akūtas urīna retences (AUR) un ar LPH saistītu ķirurģisku iejaukšanos

biežums.

AUA-SI ir no septiņām daļām sastāvoša anketa par simptomiem, kas saistīti ar LPH, kurā maksimālais

punktu skaits ir 35. Pētījumu sākumā lielākajai daļai pacientu vidējais punktu skaits bija aptuveni 17. Pēc 6

mēnešu, gada un divu gadu terapijas vidējais uzlabojums placebo grupā bija attiecīgi 2,5, 2,5 un 2,3 punkti,

bet Avodart grupā - attiecīgi 3,2, 3,8 un 4,5 punkti. Atšķirība starp grupām bija statistiski nozīmīga. AUA-SI

uzlabošanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmajos 2 gados, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos

pētījumu pagarinājumos.

Qmax (maksimālā urīna plūsma)

Vidējais sākotnējais Qmax rādītājs pētījumiem bija aptuveni 10 ml/s (normāli Qmax

15 ml/s). Pēc viena un

divu gadu terapijas placebo grupā plūsma bija palielinājusies attiecīgi par 0,8 un 0,9 ml/s, bet Avodart grupā

attiecīgi par 1,7 un 2,0 ml/s. Atšķirība starp grupām no 1. līdz 24. mēnesim bija statistiski nozīmīga.

Maksimālā urīna plūsmas ātruma palielināšanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmo 2 gadu laikā,

saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Akūta urīna retence un ķirurģiska iejaukšanās

Pēc divus gadus ilgas ārstēšanas AUR biežums placebo grupā bija 4,2%, bet Avodart grupā 1,8% (riska

samazinājums par 57%). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga un norāda, ka 42 pacientiem (95% TI 30 - 73)

nepieciešama divus gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no viena AUR gadījuma.

Ar LPH saistītas ķirurģiskas iejaukšanās biežums pēc diviem gadiem placebo grupā bija 4,1% un Avodart

grupā 2,2% (riska samazinājums par 48%). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga, un tā norāda, ka 51 pacientam

(95% TI 33 - 109) nepieciešama divus gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no vienas ķirurģiskas iejaukšanās.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Matu augšana

III fāzes programmā dutasterīda ietekme uz matu augšanu netika īpaši pētīta, tomēr 5-alfa-reduktāzes

inhibitori var samazināt matu izkrišanu un stimulēt matu augšanu personām ar vīrišķā tipa matu izkrišanu

(vīriešu androgēno alopēciju).

Vairogdziedzera funkcija

Vairogdziedzera funkcija tika izvērtēta gadu ilgā pētījumā veseliem vīriešiem. Brīvā tiroksīna līmenis

dutasterīda terapijas laikā bija stabils, bet TSH līmenis pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas bija nedaudz

paaugstināts (par 0,4 mkSV/ml), salīdzinot ar placebo grupu. Tomēr, tā kā TSH līmeņi bija dažādi, vidējais

TSH koncentrāciju spektrs (1,4 – 1,9 mkSV/ml) bija normas robežās (0,5 – 5,6 mkSV/ml), un brīvā tiroksīna

līmenis bija stabils normas robežās un līdzīgs placebo un dutasterīda grupās, TSH izmaiņas netika uzskatītas

par klīniski nozīmīgām. Nevienā klīniskajā pētījumā netika novērota dutasterīda negatīva ietekme uz

vairogdziedzera funkciju.

Krūšu jaunveidojumi

Divus gadus ilgos klīniskos pētījumos, kuros dutasterīda ietekme tika novērota 3374 pacientgadus, un

uzsākot 2 gadus ilgu atklātu papildus pētījumu, tika ziņots par 2 vīriešu krūts vēža gadījumiem pacientiem,

kuri saņēma dutasterīdu, un par vienu gadījumu pacientam, kurš saņēma placebo. Četrus gadus ilgos

CombAT un REDUCE klīniskajos pētījumos ar 17489 pacientgadu dutasterīda ekspozīciju un 5027

pacientgadu dutasterīda un tamsulosīna kombinācijas ekspozīciju nevienā no terapijas grupām netika ziņots

par krūts vēža gadījumiem.

Divos epidemioloģiskos gadījumu kontroles pētījumos, no kuriem viens notika ASV (par 339 krūts vēža

slimniekiem un 6780 kontroles personām) un otrs Lielbritānijas veselības aprūpes sistēmas datubāzē (par

398 krūts vēža slimniekiem un 3930 kontroles personām), nav novērots, ka 5-ARI lietošana palielinātu

vīriešu krūts vēža risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirmā pētījuma rezultāti neliecina par pozitīvu saistību

starp vīriešu krūts vēža rašanos [krūts vēža diagnozes noteikšanas relatīvais risks pēc vismaz vienu gadu

ilgas zāļu lietošanas salīdzinājumā ar lietošanu mazāk par gadu ir 0,70: (95 % TI 0,34–1,45)]. Otrajā

pētījumā ar 5-ARI lietošanu saistīta krūts vēža rašanās riska attiecība (salīdzinājumā ar šo zāļu nelietošanu)

bija 1,08 (95 % TI 0,62–1,87).

Cēloņsakarība starp krūts vēža rašanos un dutasterīda ilgstošu lietošanu nav pierādīta.

Ietekme uz vīriešu auglību

Dutasterīda lietošanas ietekme uz spermas īpašībām, lietojot to pa 0,5 mg dienā, tika pētīta veseliem

brīvprātīgajiem vecumā no 18 līdz 52 gadiem (n=27 dutasterīds, n=23 placebo) 52 nedēļas ilgā terapijas

periodā un 24 nedēļas ilgā pēcterapijas novērojumā. Pēc 52 nedēļām vidējais procentuālais spermatozoīdu

skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo, dutasterīda

grupā bija attiecīgi 23%, 26% un 18%, koriģējot pēc izmaiņām no sākotnējiem rādītājiem placebo grupā.

Ietekmi uz spermatozoīdu koncentrāciju un spermatozoīdu morfoloģiju nekonstatēja. Pēc 24 nedēļu

novērošanas vidējās procentuālās spermatozoīdu kopējā skaita izmaiņas dutasterīda grupā joprojām bija par

23% mazākas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Kaut arī visu spermas raksturojošo lielumu vidējās vērtības

visos laika punktos bija normas robežās un neatbilda iepriekš noteiktajiem statistiski nozīmīgas atšķirības

kritērijiem (30%), diviem pacientiem dutasterīda grupā spermatozoīdu skaita samazinājums pēc 52 nedēļām

bija vairāk nekā 90% no sākotnējā, 24 nedēļu ilgajā novērošanas periodā atjaunošanās notika tikai daļēji.

Nav iespējams izslēgt vīrieša auglības samazināšanās iespēju.

Kardiovaskulāras blakusparādības

Četru gadu LPH pētījumā ar dutasterīda un tamsulosīna kombināciju 4844 vīriešiem (CombAT pētījumā)

apvienotā sirds mazspējas termina sastopamība kombinācijas grupā (14/1610, 0,9%) bija lielāka nekā katrā

no monoterapijas grupām: dutasterīds (4/1623, 0,2%) un tamsulosīns (10/1611, 0,6%).

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Atsevišķā 4 gadus pētījumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas

rezultātu attiecībā uz prostatas vēzi un sākotnējo PSA starp 2,5 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60

gadu veci, vai starp 3 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā),

apvienotā sirds mazspējas termina sastopamība bija lielāka pētāmajām personām, kuras lietoja dutasterīdu pa

0,5 mg vienu reizi dienā (30/4105, 0,7%), nekā pētāmajām personām, kuras lietoja placebo (16/4126, 0,4%).

Šī pētījuma post-hoc analīze parādīja lielāku apvienotā sirds mazspējas termina sastopamību pētāmajām

personām, kuras vienlaikus lietoja dutasterīdu un alfa

-adrenoreceptoru anatagonistu (12/1152, 1,0%), nekā

pētāmajām personām, kuras lietoja dutasterīdu bez alfa

-adrenoreceptoru antagonista (18/2953, 0,6%),

placebo un alfa

-adrenoreceptoru anatagonistu (1/1399, <0,1%) vai placebo bez alfa

-adrenoreceptoru

antagonista (15/2727, 0,6%).

12 randomizētu, ar placebo vai salīdzināmām zālēm kontrolētu klīnisku pētījumu metaanalīzē (n=18 802) par

kardivaskulāru blakusparādību risku dutasterīda lietotājiem (salīdzinot ar kontrolgrupām) netika atklāta

konsekventa statistiski nozīmīga sirds mazspējas riska palielināšanās (RR 1,05; 95% TI 0,71, 1,57), akūta

miokarda infarkta riska palielināšanās (RR 1,00; 95% TI 0,77, 1,30) vai insulta riska palielināšanās (RR

1,20; 95% TI 0,88, 1,64).

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

Četru gadu placebo un dutasterīda salīdzinājumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju

negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz prostatas vēzi, un sākotnējo PSA no 2,5 ng/ml līdz 10,0 ng/ml, ja

vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai starp 3 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem

(REDUCE pētījumā), 6706 pētāmām personām tika veikta prostatas punkcijas biopsija (ko galvenokārt

noteica prasība protokolā), kuras dati bija pieejami analīzei, lai noteiktu punktu skaitu pēc Glīsona skalas.

1517 pētāmām personām pētījumā diagnosticēja prostatas vēzi. Vairums biopsijā atklāto prostatas vēža

gadījumu abās ārstēšanas grupās bija zemas pakāpes (5 – 6 punkti pēc Glīsona skalas, 70%).

Dutasterīda grupā prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamība (n=29,

0,9%) bija lielāka nekā placebo grupā (n=19, 0,6%) (p=0,15). Pirmajā un otrajā gadā pētāmo personu skaits

ar vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, dutasterīda grupā (n=17, 0,5%) un placebo

grupā (n=18, 0,5%) bija līdzīgs. Trešajā un ceturtajā gadā dutasterīda grupā diagnosticēja vairāk vēža

gadījumu, kas vērtējami ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, (n=12, 0,5%) nekā placebo grupā (n=1,

<0,1%) (p=0,0035). Nav pieejami dati par dutasterīda ietekmi uz vīriešiem ar prostatas vēža risku pēc ceturtā

gada. Procentuālais pētāmo personu daudzums, kuriem pētījuma periodos (1. – 2. gadā un 3. – 4. gadā)

diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, dutasterīda grupā bija nemainīgs

(0,5% katrā laika periodā), bet placebo grupā procentuālais pētāmo personu daudzums, kam diagnosticēja

vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, 3. - 4. gadā bija mazāks nekā 1. – 2. gadā

(attiecīgi <0,1% pret 0,5%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nebija nekādu vēža, kas vērtējams ar 7 – 10 punktiem

pēc Glīsona skalas, sastopamības atšķirību (p=0,81).

2 gadu ilgā REDUCE pētījuma pagarinājumā neatklāja jaunus prostatas vēža gadījumus ar 8 – 10 punktiem

pēc Glīsona skalas.

Četru gadu LPH pētījumā (CombAT) pēc protokola nebija obligāti jāveic biopsija, un visi prostatas vēža

gadījumi tika atklāti pēc nepieciešamības veiktās biopsijās. Vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc

Glīsona skalas, gadījumu skaits bija n=8 (0,5%) dutasterīda lietošanas gadījumā, n=11 (0,7%) tamsulosīna

lietošanas gadījumā un n=5 (0,3%) kombinētas terapijas gadījumā.

Četru atšķirīgu epidemioloģisku populācijas pētījumu (no kuriem divos bija iegūti dati par 174 895, trešajā

par 13 892 un ceturtajā - 38 058 personām) dati liecināja, ka 5-alfa redultāzes inhibitoru lietošana nav saistīta

ne ar augstas pakāpes prostatas vēža, ne prostatas vēža rašanos un ne ar kopējo mirstību.

Sakarība starp dutasterīda lietošanu un augstas pakāpes prostatas vēzi nav skaidra.

Ietekme uz seksuālo funkciju

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Combodart ietekme uz seksuālo funkciju tika vērtēta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā seksuāli

aktīviem vīriešiem ar LPH (n=243 Combodart, n=246 placebo). Vīrieša seksuālās veselības anketas (Men’s

Sexual Health Questionnaire - MSHQ) vērtējuma punktu skaits parādīja, ka statistiski nozīmīgi (p<0,001)

lielāka punktu skaita samazināšanās (seksuālās funkcijas pasliktināšanās) tika novērota pēc 12 mēnešiem

kombinētās terapijas grupā. Vērtējuma punktu skaits samazinājās (pasliktinājās seksuālāfunkcija)galvenokārt

ejakulācijas un kopējās apmierinātības novērtēšanas daļā nevis erekcijas novērtēšanas daļā. Šī iedarbība

neietekmēja pētījuma dalībnieku viedokli par Combodart, kuru visā pētījuma laikā novērtēja ar statistiski

nozīmīgi lielāku apmierinātību, salīdzinot ar ar placebo (p<0,05). Šajā pētījumā ar seksuālo funkciju saistītas

nevēlamas blakusparādības radās 12 mēnešu garās terapijas laikā, un apmēram puse no tām pārgāja 6

mēnešu laikā pēc terapijas.

Ir zināms, ka dutasterīda-tamsulosīna kombinācija un dutasterīda monoterapija izraisa ar seksuālo funkciju

saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kā novērots citos klīniskajos pētījumos, ieskaitot CombAT un REDUCE, ar seksuālu funkciju saistītu

nevēlamu blakusparādību biežums samazinās, terapiju turpinot.

Tamsulosīns

Tamsulosīns palielina maksimālo urīna plūsmas ātrumu, atslābinot priekšdziedzera un urīnizvadkanāla gludo

muskulatūru, tādā veidā mazinot ar urinēšanu saistītos simptomus. Tas arī mazina uzkrāšanās simptomus,

kur svarīga nozīme ir urīnpūšļa nestabilitātei. Zāļu ietekme uz aiztures un urinēšanas simptomiem saglabājas

arī ilgstošas terapijas laikā, līdz ar to ievērojami vēlāk rodas nepieciešamība veikt ķirurģisku ārstēšanu vai

katetrizāciju.

Alfa

-adrenoreceptoru antagonisti var pazemināt asinsspiedienu, samazinot perifēro pretestību. Pētījumu

laikā ar tamsulosīnu klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos nenovēroja.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Pierādīta dutasterīda-tamsulosīna un vienlaikus atsevišķi lietotu dutasterīda un tamsulosīna kapsulu

bioekvivalence.

Vienas devas bioekvivalences pētījums veikts gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Pēc ēšanas tika novērota

dutasterīda-tamsulosīna tamsulosīna sastāvdaļas Cmax samazināšanās par 30%, salīdzinot ar lietošanu tukšā

dūšā. Uzturs neietekmē tamsulosīna AUC.

Uzsūkšanās

Dutasterīds

Pēc vienas 0,5 mg dutasterīda devas perorālas lietošanas maksimālā dutasterīda koncentrācija serumā tiek

sasniegta pēc 1 – 3 stundām. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 60%. Uzturs dutasterīda biopieejamību

neietekmē.

Tamsulosīns

Tamsulosīns uzsūcas no zarnām, un tam ir gandrīz pilnīga biopieejamība. Lietojot 30 minūšu laikā pēc

ēšanas, samazinās gan tamsulosīna uzsūkšanās ātrums, gan apjoms. Uzsūkšanās viendabību var panākt,

pacientam lietojot Combodart pēc vienas un tās pašas maltītes. Tamsulosīna kopējais daudzums plazmā ir

proporcionāls devai.

Pēc vienreizējas tamsulosīna lietošanas pēc maltītes maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc

apmēram 6 stundām. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 5. dienā pēc vairāku devu lietošanas, kad

līdzsvara stāvokļa vidējā C

pacientiem ir apmēram par divām trešdaļām lielāka nekā pēc vienreizējas

devas lietošanas. Lai arī tas ir novērots gados vecākiem pacientiem, tāds pats rezultāts ir gaidāms arī

jaunākiem pacientiem.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Izkliede

Dutasterīds

Dutasterīdam ir liels izkliedes tilpums (300 – 500 l), un tas ir lielā mērā saistīts ar plazmas proteīniem

(>99,5%). Lietojot ik dienas, dutasterīda koncentrācija serumā pēc 1 mēneša sasniedz 65% no stabilam

stāvoklim raksturīgās koncentrācijas un pēc 3 mēnešiem aptuveni 90%.

Stabilam stāvoklim raksturīgā koncentrācija serumā (C

) – aptuveni 40 ng/ml – tiek sasniegta pēc

6 mēnešiem, lietojot 0,5 mg vienu reizi dienā. Vidējā dutasterīda nokļūšana no seruma spermā ir 11,5%.

Tamsulosīns

Cilvēkiem aptuveni 99% tamsulosīna saistās pie plazmas olbaltumvielām, un izkliedes tilpums ir mazs

(apmēram 0,2 l/kg).

Biotransformācija

Dutasterīds

In vivo dutasterīds tiek aktīvi metabolizēts. In vitro dutasterīds ar citohroma P450 3A4 un 3A5 palīdzību tiek

metabolizēts par trīs monohidroksilētiem metabolītiem un vienu dihidroksilētu metabolītu.

Lietojot 0,5 mg dutasterīda dienā perorāli līdz stabilam stāvoklim, 1,0 - 15,4% (vidēji 5,4%) no uzņemtās

devas tiek izdalīti ar izkārnījumiem neizmainīta dutasterīda veidā. Pārējais tiek izdalīts ar izkārnījumiem

4 galveno metabolītu veidā, kas katrs veido 39%, 21%, 7% un 7% no ar zālēm saistītā materiāla, un 6

mazsvarīgāku metabolītu veidā (mazāk nekā 5% katrs). Cilvēka urīnā ir konstatētas tikai neizmainīta

dutasterīda pēdas (mazāk nekā 0,1% devas).

Tamsulosīns

Cilvēka organismā tamsulosīna hidrohlorīda [R(-) izomēra] enantiomēriska biokonversija par S(+) izomēru

nenotiek. Tamsulosīna hidrohlorīdu ekstensīvi metabolizē citohroma P450 enzīmi aknās, un mazāk nekā

10% devas tiek izvadīti urīnā neizmainīti. Taču metabolītu farmakokinētikas raksturojums cilvēkam nav

noskaidrots. In vitro rezultāti liecina, ka tamsulosīna metabolismā iesaistīts CYP3A4 un CYP2D6, kā arī

nedaudz piedalās citi CYP izoenzīmi. Aknu zāles metabolizējošo enzīmu inhibīcija var izraisīt palielinātu

tamsulosīna kopējo iedarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Tamsulosīna hidrohlorīda metabolīti pirms

izvadīšanas caur nierēm tiek pakļauti ekstensīvai konjugācijai ar glikuronīdiem vai sulfātiem.

Eliminācija

Dutasterīds

Dutasterīda eliminācija ir atkarīga no devas, un process ir aprakstāms kā divi paralēli eliminācijas ceļi, no

kuriem viens tiek piesātināts pie klīniski nozīmīgām koncentrācijām, bet otrs netiek.

Ja serumā ir zema koncentrācija (mazāk nekā 3 ng/ml), dutasterīds tiek strauji izdalīts gan no koncentrācijas

atkarīgā, gan no koncentrācijas neatkarīgā eliminācijas ceļā. Pēc vienas 5 mg vai mazākas devas ievadīšanas

notiek strauja eliminācija un tiek novērots īss eliminācijas pusperiods – 3 – 9 dienas.

Terapeitiskā koncentrācijā pēc atkārtotas ievadīšanas pa 0,5 mg dienā dominē lēnākais, lineārais eliminācijas

ceļš, un eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3 – 5 nedēļas.

Tamsulosīns

Tamsulosīns un tā metabolīti galvenokārt tiek izvadīti ar urīnu, apmēram 9% devas – neizmainītas aktīvās

vielas veidā.

Pēc intravenozas vai perorālas tūlītējas darbības zāļu formas lietošanas tamsulosīna eliminācijas pusperiods

plazmā variē no 5 līdz 7 stundām. Uzsūkšanās ātruma noteiktās farmakokinētikas dēļ, lietojot tamsulosīna

ilgstošas darbības kapsulas, šķietamais tamsulosīna eliminācijas pusperiods ir apmēram 10 stundas pēc

ēšanas un 13 stundas līdzsvara koncentrācijā.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Gados vecāki pacienti

Dutasterīds

Dutasterīda farmakokinētika pēc vienas 5 mg devas ievadīšanas tika vērtēta 36 veseliem vīriešiem vecumā

no 24 līdz 87 gadiem. Attiecībā uz dutasterīda koncentrāciju netika konstatēta būtiska vecuma ietekme, bet

eliminācijas pusperiods vīriešiem, kas jaunāki par 50 gadiem, bija īsāks. Salīdzinot 50 – 69 gadu vecuma

grupu un vecuma grupu no 70 gadiem, statistiski nozīmīgas eliminācijas pusperioda atšķirības nekonstatēja.

Tamsulosīns

Krustenisks tamsulosīna hidrohlorīda kopējās iedarbības (AUC) un eliminācijas pusperioda pētījuma

salīdzinājums rāda, ka tamsulosīna hidrohlorīda farmakokinētika gados vecākiem vīriešiem var būt nedaudz

paildzināta, salīdzinot ar jauniem, veseliem vīriešu kārtas brīvprātīgajiem. Iekšējais klīrenss nav atkarīgs no

tamsulosīna hidrohlorīda saistīšanās ar AAG, bet mazinās līdz ar vecumu, tāpēc 55 – 75 gadus vecām

pētāmajām personām kopējā iedarbība (AUC) ir kopumā par 40% lielāka nekā 20 – 32 gadus vecām

pētāmajām personām.

Nieru darbības traucējumi

Dutasterīds

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta. Tomēr cilvēka urīnā ir

konstatēts mazāk nekā 0,1% no stabila stāvokļa 0,5 mg dutasterīda devas, tādēļ nav sagaidāma klīniski

nozīmīga dutasterīda koncentrācijas paaugstināšanās plazmā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tamsulosīns

Tamsulosīna hidrohlorīda farmakokinētika salīdzināta 6 pētāmajām personām ar viegliem-vidēji smagiem

(30 ≤ CL

< 70 ml/min/1,73 m

) vai vidēji smagiem-smagiem (10 ≤ CL

< 30 ml/min/1,73 m

) nieru

darbības traucējumiem un 6 pētāmajām personām bez nieru darbības traucējumiem (CL

>

90 ml/min/1,73 m

). Mainītas saistīšanās dēļ ar AAG mainījās kopējā tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija

plazmā, tomēr nesaistītā (aktīvā) tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija, kā arī iekšējais klīrenss bija relatīvi

konstants. Tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav jāpielāgo tamsulosīna hidrohlorīda kapsulu

deva. Taču pacienti ar terminālu nieru slimību (CL

< 10 ml/min/1,73 m

) nav pētīti.

Aknu darbības traucējumi

Dutasterīds

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tā kā

dutasterīds galvenokārt tiek eliminēts metabolisma ceļā, ir sagaidāms, ka šiem pacientiem dutasterīda līmenis

plazmā būs paaugstināts un dutasterīda eliminācijas pusperiods pagarināts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Tamsulosīns

Tamsulosīna hidrohlorīda farmakokinētika salīdzināta 8 pētāmajām personām ar vidēji smagu aknu

disfunkciju (pakāpe pēc Child-Pugh iedalījuma: A un B) un 8 pētāmajām personām bez aknu darbības

traucējumiem. Mainītas saistīšanās dēļ ar AAG mainījās kopējā tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija

plazmā, tomēr nesaistītā (aktīvā) tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija nozīmīgi nemainījās, tikai mēreni

(32%) mainoties nesaistīta tamsulosīna hidrohlorīda iekšējam klīrensam. Tāpēc pacientiem ar vidēji

smagiem aknu darbības traucējumiem tamsulosīna hidrohlorīda deva nav jāpielāgo. Tamsulosīna

hidrohlorīds nav pētīts pacientiem ar smagu aknu disfunkciju.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie pētījumi ar Combodart nav veikti. Dutasterīds un tamsulosīna hidrohlorīds atsevišķi ir labi

pārbaudīti dzīvnieku toksicitātes testos, un rezultāti atbilst jau zināmajai farmakoloģiskajai 5 alfa-reduktāzes

inhibitoru un alfa

-adrenoreceptoru antagonistu iedarbībai. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par

atsevišķajām sastāvdaļām.

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Dutasterīds

Pašreizējie pētījumi par vispārējo toksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par īpašu risku

cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurku tēviņiem ir uzrādījuši samazinātu prostatas un sēklas pūslīšu masu,

samazinātu sekrēciju no papildus dzimumdziedzeriem un auglības rādītāju samazināšanos (ko izraisa

dutasterīda farmakoloģiskā iedarbība). Šo atradņu klīniskā nozīme nav zināma.

Tāpat kā ar citiem 5-alfa-reduktāzes inhibitoriem, ievadot dutasterīdu žurkām un trušiem gestācijas laikā,

tika novērota vīrišķā dzimuma augļu feminizācija. Dutasterīds tika atrasts to žurku mātīšu asinīs, kuras bija

pārojušās ar tēviņiem, kas saņēma dutasterīdu. Ievadot dutasterīdu primātiem gestācijas laikā, pie

koncentrācijām asinīs, kas pietiekami pārsniedz tās koncentrācijas, kas var rasties cilvēka spermā, vīrišķā

dzimuma augļu feminizācija netika novērota. Nav ticams, ka vīriešu dzimuma augli negatīvi ietekmēs

spermā esošais dutasterīds.

Tamsulosīns

Vispārējās toksicitātes un genotoksicitātes pētījumi neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot to, kas

saistīts ar tamsulosīna farmakoloģiskajām īpašībām.

Kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm tamsulosīna hidrohlorīds palielināja proliferatīvu pārmaiņu

sastopamības biežumu mātīšu piena dziedzeros. Šīs atrades, ko, domājams, izraisa hiperprolaktinēmija un

kas radās, tikai lietojot lielas devas, tiek uzskatītas par klīniski nenozīmīgām.

Lielas tamsulosīna hidrohlorīda devas izraisīja atgriezenisku auglības pavājināšanos žurku tēviņiem, ko,

domājams, izraisīja spermas sastāva pārmaiņas vai ejakulācijas traucējumi. Tamsulosīna ietekme uz

spermatozoīdu skaitu un spermatozoīdu funkciju nav vērtēta.

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana grūsnām žurkām un trušu mātītēm devā, kas pārsniedza terapeitisko

devu, neradīja kaitīgas ietekmes pazīmes uz augli.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Cietās kapsulas apvalks:

Hipromeloze

Karagināns (E407)

Kālija hlorīds

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Saulrieta dzeltenais (E110)

Karnauba vasks

Kukurūzas ciete

Dutasterīda mīkstās kapsulas sastāvs:

Kapril/kaprīnskābes mono-di-glicerīdi

Butilhidroksitoluols (E321)

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

Mīkstās kapsulas apvalks:

Želatīns

Glicerīns

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Triglicerīdi, vidējas ķēdes garuma

Lecitīns (var saturēt sojas eļļu)

Tamsulosīna peletes:

Celuloze, mikrokristāliska

Metakrilskābes - etilakrilāta kopolimēra 1:1 30% dispersija (satur arī polisorbātu 80 un nātrija

laurilsulfātu)

Talks

Trietilcitrāts

Melnās tintes (SW-9010 vai SW-9008):

Šellaka

Propilēnglikols

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Kālija hidroksīds (tikai melnajā tintē SW-9008)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgas, baltas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar polipropilēna, bērnam neatveramu

aizdari ar folijas veida hermētisku aizvākojuma izklājumu un polietilēna pārklājumu:

7 cietās kapsulas 40 ml pudelē

30 cietās kapsulas 100 ml pudelē

90 cietās kapsulas 200 ml pudelē

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tāpēc jāizvairās no saskares ar bojātām kapsulām. Ja notikusi saskare ar

bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

GlaxoSmithKline Latvia SIA,

Duntes iela 3, Rīga, LV-1013

Latvija

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

SASKAŅOTS ZVA 11-01-2018

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

10-0254

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 21. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 13. jūlijs

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2017

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē www.zva.gov.lv

DE/H/xxxx/WS/377_11-2017

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju