Carivalan 25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Latvija - latviešu - Zāļu valsts aģentūra

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

22-02-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

22-02-2018

Aktīvā sastāvdaļa:
Carvedilolum, Ivabradinum
Pieejams no:
Les Laboratoires Servier, France
ATĶ kods:
C07FX06
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
Carvedilolum, Ivabradinum
Deva:
25 mg/7,5 mg
Zāļu forma:
Apvalkotā tablete
Receptes veids:
Pr.
Ražojis:
Les Laboratoires Servier Industries, France; Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland; ANPHARM Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne
Produktu pārskats:
Lietošana bērniem: Nav apstiprināta
Autorizācija statuss:
19-JAN-22
Autorizācija numurs:
17-0011

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Carivalan 6,25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Carivalan 6,25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Carivalan 12,5 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Carivalan 12,5 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Carivalan 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Carivalan 25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Carvedilolum / ivabradinum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Carivalan un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Carivalan lietošanas

Kā lietot Carivalan

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Carivalan

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Carivalan un kādam nolūkam tās lieto

Carivalan lieto pieaugušiem pacientiem, lai ārstētu:

simptomātisku stabilu stenokardiju (kas izraisa sāpes krūškurvī);

hronisku sirds mazspēju.

Tā vietā, lai lietotu karvedilolu un ivabradīnu atsevišķu tablešu veidā, Jūs lietosiet vienu tableti Carivalan,

kuras sastāvā ietilpst abas šīs sastāvdaļas identiskā stiprumā.

Carivalan ir divu aktīvo vielu, karvedilola un ivabradīna, kombinācija. Karvedilols ir bēta blokators. Bēta

blokatori palēnina sirdsdarbības ātrumu, samazina sirds muskuļa saraušanās spēku un samazina asinsvadu

sašaurināšanos sirdī, galvas smadzenēs un pārējā organismā. Ivabradīns darbojas, pamatā par dažiem

sitieniem minūtē palēninot sirdsdarbības ātrumu. Tas samazina sirdij nepieciešamo skābekļa daudzumu, it

īpaši gadījumos, kad pastāv lielāks stenokardijas lēkmes risks. Tādējādi karvedilols un ivabradīns palīdz

kontrolēt un samazināt stenokardijas lēkmju skaitu.

2.

Kas Jums jāzina pirms Carivalan lietošanas

Nelietojiet Carivalan šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret karvedilolu, ivabradīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai

citiem bēta blokatoriem;

ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi;

ja Jums ir sākusies sirds mazspēja, ja sirds mazspēja netiek stabili kontrolēta vai pirms neilga laika ir

pastiprinājusies;

ja Jums ir nestabila stenokardija (smaga stenokardijas forma, kad sāpes krūškurvī ir ļoti bieži, gan

slodzes apstākļos, gan bez tās);

ja Jums ir Princmetāla stenokardija (sāpes krūškurvī, kas parādās neatkarīgi no fiziskas slodzes);

ja Jums ir sirds ritma traucējumi;

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

ja Jums ir pārāk lēna sirdsdarbība (zem 50 sitieniem minūtē) vai ja Jums ir nespēks, pazemināts apziņas

līmenis, elpas trūkums, hipotensija vai sāpes krūškurvī (simptomātiskas vai smagas bradikardijas dēļ);

ja Jums ir sirdslēkme;

ja Jums ir kardiogēnisks šoks (būtisks sirds funkcijas traucējums, ko ārstē slimnīcā un ko izraisa ļoti

zems asinsspiediens);

ja Jūsu sirdsdarbība pilnā mērā ir atkarīga no kardiostimulatora;

ja Jums ir smagi asinsvadu darbības traucējumi (piemēram, Reino fenomens);

ja Jums ir ļoti zems asinsspiediens;

ja Jums ir hroniska obstruktīva plaušu slimība jeb HOPS (plaušu slimība ar tādiem simptomiem kā

sēcošu elpošanu, apgrūtinātu elpošanu un hronisku klepu);

ja Jums jau ir bijuši elpošanas traucējumi, piemēram, astma vai bronhospazma (apgrūtināta elpošana

elpceļu sašaurināšanās dēļ);

ja Jūsu asinīs ir pārāk daudz skābes (metabolā acidoze);

ja Jums ir augsts asinsspiediens, ko rada tuvu nierēm esošs audzējs (neārstēta feohromocitoma);

ja Jūs lietojat:

zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, ketokonazols, itrakonazols);

antibiotikas, ko izmanto bakteriālu infekciju ārstēšanai (piemēram, klaritromicīns, iekšķīgi lietots

eritromicīns, josamicīns un telitromicīns);

zāles, ko sauc par proteāzes inhibitoriem un ko izmanto HIV ārstēšanai (piemēram, nelfinavīrs,

ritonavīrs);

nefazodons (zāles depresijas ārstēšanai);

diltiazems vai verapamils: zāles, ko izmanto augsta asinsspiediena vai stenokardijas ārstēšanai;

ja esat sieviete, kam var būt bērni, un nelietojat drošu kontracepciju;

ja esat grūtniece vai ja cenšaties panākt grūtniecības iestāšanos;

ja Jūs barojat bērnu ar krūti.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Carivalan lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Jums jāinformē ārsts, ja Jums ir vai ir bijis kāds no šādiem stāvokļiem:

ja Jums ir sirds ritma traucējumi (piemēram, neregulāra sirdsdarbība, sirdsklauves, pieaugošas sāpes

krūškurvī), noturīga priekškambaru fibrilācija (nevienmērīgas sirdsdarbības veids) vai novirze

elektrokardiogrammā (EKG), ko sauc par „pagarināta QT intervāla sindromu”;

ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai sirds mazspēja apvienojumā ar izmaiņām EKG, ko sauc par „Hisa

kūlīša kājiņas blokādi”;

ja Jums ir sirds mazspēja ar nespēju bez diskomforta nodarboties ne ar kādām fiziskajām aktivitātēm

(simptomi var būt pat miera stāvoklī, un fiziskās aktivitātes palielina diskomfortu);

ja Jums ir priekškambaru fibrilācijas simptomi (neparasti ātrs pulss miera stāvoklī (virs 110 sitieniem

minūtē) vai neregulārs bez redzama iemesla, grūti izmērāms pulss);

ja Jums ir nekontrolēts asinsspiediens, īpaši pēc antihipertensīvās terapijas mainīšanas;

ja Jums ir ilgstoša sirds mazspēja kopā ar zemu asinsspiedienu (<100 mmHg) vai sirds slimība, ko

izraisījusi samazināta asins plūsma sirds muskuļa asinsvados, vai stāvoklis, kad ir bojāti lielie un/vai

mazie asinsvadi, vai arī nieru darbības traucējumi;

ja Jums ir tādi simptomi kā nogurums, reibonis vai elpas trūkums (tas varētu nozīmēt, ka sirds ritms

pārmērīgi palēninās, piemēram, kļūst lēnāks par 50 sitieniem minūtē);

ja Jums ir paredzēta kardioversija (medicīniska procedūra, kas var atjaunot normālu sirds ritmu, ja tas

bijis paātrināts vai nevienmērīgs);

ja Jums nesen ir bijis insults (smadzeņu trieka);

ja Jums ir zems asinsspiediens;

ja Jums ir pēkšņas un atkārtotas asinsspiediena svārstības;

ja Jums ir citas slimības izraisīts augsts asinsspiediens;

ja Jums notiek asinsspiediena pazemināšanās, kad pieceļaties;

Ja Jums ir sirds muskuļa iekaisums, sirds vārstuļu sašaurinājums, kas ietekmē asins plūsmu, vai

asinsrites traucējumi galējā stadijā, kad sašaurinātu artēriju dēļ ir samazināta ekstremitātes apasiņošana;

ja Jūs lietojat α1 receptoru antagonistu vai α2 receptoru agonistu;

ja Jums ir hroniska acu tīklenes slimība vai ja Jums pasliktinās redze;

ja Jums ir cukura diabēts;

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Ja Jums ir asinsrites traucējumi, piemēram, Reino sindroms (kas parasti skar pirkstus) vai perifēro

asinsvadu slimība, kas izraisa plaukstu un pēdu salšanu vai tirpšanu;

ja Jums ir plānota ķirurģiska operācija, kurā nepieciešams izmantot vispārējo anestēziju;

ja Jums ir pastiprināta vairogdziedzera funkcija (simptomi ir trīce, paātrināts sirds ritms, svīšana vai

ķermeņa masas samazināšanās);

ja Jūs lietojat kontaktlēcas;

ja Jums agrāk ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas vai ja Jums veic desensibilizācijas terapiju;

ja Jums ir psoriāze (smagi ādas izsitumi);

ja Jums ir virsnieru dziedzera audzējs (feohromocitoma) vai aizdomas par to.

Ja kaut kas no iepriekš minētā ir attiecināms uz Jums, pirms Carivalan lietošanas nekavējoties konsultējieties

ar ārstu.

Nedrīkst strauji pārtraukt Carivalan lietošanu, jo tādā gadījumā var rasties būtiskas sirds ritma vai

sirdsdarbības ātruma izmaiņas un palielināties sirdslēkmes risks.

Bērni un pusaudži

Carivalan nav paredzēts lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.

Citas zāles un Carivalan

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Ārstēšanu ar Carivalan var ietekmēt citas zāles. Noteikti pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat kādas no tālāk

minētajām zālēm, jo var būt nepieciešama īpaša piesardzība:

flukonazols (izmanto sēnīšu infekciju ārstēšanai);

rifampicīns (izmanto infekciju ārstēšanai);

QT intervālu pagarinošas zāles sirds ritma traucējumu vai citu stāvokļu ārstēšanai:

-

hinidīns, dizopiramīds, sotalols, ibutilīds, amiodarons (izmanto sirds ritma traucējumu ārstēšanai);

-

bepridils (izmanto, lai ārstētu ar stenokardiju saistītas sāpes krūškurvī);

-

pimozīds, ziprasidons, sertindols (izmanto trauksmes, šizofrēnijas vai citu psihožu ārstēšanai);

-

meflohīns un halofantrīns (izmanto malārijas ārstēšanai);

-

intravenozi ievadāms eritromicīns (antibiotika);

-

pentamidīns (zāles parazītu izraisītu infekciju ārstēšanai);

-

cisaprīds (lieto gremošanas traucējumu ārstēšanai);

klonidīns (izmanto augsta asinsspiediena ārstēšanai);

dihidropiridīni (izmanto, lai ārstētu augstu asinsspiedienu, ar stenokardiju saistītas sāpes krūškurvī vai

Reino fenomenu);

daži diurētisko līdzekļu veidi, kas var izraisīt pazeminātu kālija līmeni asinīs, piemēram, furosemīds,

hidrohlortiazīds, indapamīds (bieži izmanto augsta asinsspiediena, tūskas un sirds mazspējas ārstēšanai);

citas zāles, ko izmanto augsta asinsspiediena ārstēšanai;

nitrāti (izmanto, lai ārstētu ar stenokardiju saistītas sāpes krūškurvī);

simpatomimētiskie līdzekļi (piemēram, zāles asinsspiediena paaugstināšanai vai sirdsdarbības ātruma

palielināšanai, vai elpceļu paplašināšanai, piemēram, epinefrīns, ko izmanto smagu alerģisku reakciju

ārstēšanā, un bēta-2 agonisti, ko izmanto astmas ārstēšanā);

IA un IC klases intravenozi ievadāmie antiaritmiskie līdzekļi (izmanto sirds ritma traucējumu

ārstēšanai);

barbiturāti (izmanto epilepsijas vai miega traucējumu ārstēšanai);

fenitoīns (izmanto epilepsijas ārstēšanai);

cimetidīns (izmanto grēmu vai kuņģa čūlas ārstēšanai);

fluoksetīns (izmanto depresijas ārstēšanai);

hypericum perforatum jeb divšķautņu asinszāle (augu izcelsmes līdzeklis depresijas ārstēšanai);

rezerpīns, guanetidīns, metioldopa, guanfacīns un monoamīnoksidāzes inhibitori (ko izmanto, lai ārstētu

tādas slimības kā, piemēram, depresiju un Parkinsona slimību);

digoksīns un digitoksīns (izmanto sirds slimības ārstēšanai);

ciklosporīns (ko izmanto pēc orgāna pārstādīšanas);

insulīns un pretdiabēta līdzekļi (izmanto cukura diabēta ārstēšanai);

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

muskuļus atslābinoši līdzekļi, ko izmanto anestēzijā, vai anestēzijas līdzekļi (pirms ķirurģiskas

operācijas Jums jāinformē ārsts);

bēta agonistu grupas bronhodilatatori (izmanto astmas ārstēšanai);

nesteroīdie pretiekaisuma/ pretreimatisma līdzekļi (NPL; izmanto iekaisuma, drudža un sāpju

mazināšanai);

estrogēni (sievišķie hormoni, ko izmanto kontracepcijai vai hormonu aizstājterapijai);

kortikosterīdi (izmanto dažādu veidu slimību, piemēram, astmas, dermatīta u.c., ārstēšanai);

ergotamīns (izmanto migrēnas ārstēšanai);

citi bēta blokatori (acu pilienu veidā).

Ja Jums paredzēta operācija, kurā nepieciešams izmantot anestēzijas līdzekli, informējiet ārstu, ka lietojat

Carivalan.

Carivalan kopā ar uzturu un dzērienu

Carivalan lietošanas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas uzturā.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies

grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Ja esat grūtniece un esat lietojusi Carivalan, konsultējieties ar ārstu.

Nelietojiet Carivalan, ja Jums var iestāties grūtniecība, ja vien nelietojiet drošu kontracepcijas metodi (skatīt

„Nelietojiet Carivalan šādos gadījumos”).

Nelietojiet Carivalan, ja barojat bērnu ar krūti (skatīt „Nelietojiet Carivalan šādos gadījumos”). Ja barojat

bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, konsultējieties ar ārstu, jo, lietojot Carivalan, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Carivalan var izraisīt pārejošus gaismas fenomenus (īslaicīgu spilgtu gaismu redzes laukā; skatīt „Iespējamās

blakusparādības”). Ja tā notiek ar Jums, Jums jāuzmanās, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus,

kad ir iespējamas pēkšņas gaismas intensitātes izmaiņas, it īpaši, ja vadāt transportlīdzekli diennakts tumšajā

laikā.

Jums jāuzmanās arī tad, ja lietojat Carivalan kopā ar alkoholu vai ja sākat lietot citas zāles, jo tas var

ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

Ja tablešu ietekmē Jūs jūtaties apreibis vai noguris vai izjūtat galvassāpes, nevadiet transportlīdzekli un

neapkalpojiet mehānismus.

Carivalan satur laktozi

Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Šīs zāles

nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-

galaktozes malabsorbciju.

3.

Kā lietot Carivalan

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam

vai farmaceitam.

Tabletes jālieto divas reizes dienā, vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā, ēdienreižu laikā.

Ja esat lietojis Carivalan vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk tablešu, nekā noteikts, sazinieties ar tuvāko neatliekamās palīdzības nodaļu vai

nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Visticamāk, var būt reibonis, ģībšanas sajūta, nogurums un apgrūtināta

elpošana, jo palēninās sirdsdarbība.

Ja esat aizmirsis lietot Carivalan

Ja esat aizmirsis lietot vienu Carivalan devu, lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu,

lai aizvietotu aizmirsto devu.

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Ja pārtraucat lietot Carivalan

Tā kā stenokardija vai hroniska sirds mazspēja parasti jāārstē visas dzīves garumā, pirms šo zāļu lietošanas

pārtraukšanas Jums tas jāpārrunā ar ārstu.

Nedrīkst strauji pārtraukt Carivalan tablešu lietošanu, jo tādā gadījumā var rasties būtiskas sirds ritma vai

sirdsdarbības ātruma izmaiņas un palielināties sirdslēkmes risks. Mainīt devu vai pārtraukt ārstēšanu drīkst

tikai, konsultējoties ar ārstu.

Ja Jums šķiet, ka Carivalan iedarbība ir pārāk stipra vai pārāk vāja, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

redzes gaismas fenomeni (īslaicīgs pastiprināts spilgtums, ko visbiežāk izraisa pēkšņas gaismas

intensitātes izmaiņas). Tos var aprakstīt arī kā oreola saskatīšanu, krāsainus zibšņus, attēla sadalīšanos

vai vairāku attēlu redzēšanu. Parasti tie rodas dažu pirmo ārstēšanas mēnešu laikā, un pēc tam tie var

rasties atkārtoti un izzust ārstēšanas laikā vai pēc tās;

galvassāpes;

reibonis;

sirdsdarbības traucējumi, kas var izraisīt elpas trūkumu vai pēdu vai kāju pietūkumu šķidruma

uzkrāšanās dēļ (sirds mazspēja);

zems asinsspiediens (pazīmes ietver reiboni vai apreibuma sajūtu), vispārējs vājums, noguruma sajūta.

Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

plaušu vai krūškurvja infekcijas, piemēram, bronhīts vai pneimonija, vai augšējo elpceļu infekcija;

urīnceļu infekcijas;

samazināts eritrocītu skaits (pazīmes ietver noguruma sajūtu, ādas bālumu, sirdsklauves un elpas

trūkumu fiziskas slodzes laikā);

paaugstināts holesterīna līmenis asinīs;

paaugstināts cukura līmenis asinīs (cukura diabēts), nekontrolēts cukura līmenis asinīs cilvēkiem ar

cukura diabētu;

ķermeņa masas palielināšanās;

nomāktība vai nomāktības sajūta;

samazināta asaru izdalīšanās (acu sausums), redzes pasliktināšanās, acu kairinājums, neskaidra redze

(redzes miglošanās);

šķidruma aizture (pazīmes ietver vispārēju ķermeņa pietūkumu, noteiktu ķermeņa daļu, piemēram,

plaukstu, pēdu, potīšu vai kāju pietūkumu, un palielinātu organismā esošo asiņu tilpumu);

šķidruma uzkrāšanās plaušās;

sirdsdarbības izmaiņas (simptomi ir sirds ritma palēnināšanās);

sirds blokāde (neregulāra sirdsdarbība);

neregulāra, strauja sirds saraušanās;

reibonis, apreibuma sajūta vai samaņas zudums, strauji pieceļoties vai apsēžoties;

asinsrites traucējumi, piemēram, aukstas plaukstas vai pēdas, roku vai kāju lielo artēriju obstrukcija,

simptomu pastiprināšanās pacientiem ar Reino slimību (tirpšana un krāsas pārmaiņas (balta, zila un tad

sarkana) roku un kāju pirkstos, saskaroties ar aukstumu), vai mijklibošana (sāpes kājā, kas pastiprinās

staigājot);

nekontrolēts asinsspiediens;

elpas trūkums, astma;

slikta dūša, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, caureja, vemšana;

sāpes ekstremitātēs;

slimība, kad urīnskābes kristālu dēļ ir sāpošas, pietūkušas locītavas (podagra);

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

nieru darbības traucējumi, arī problēmas sākt urinēšanu, urinēt un beigt urinēšanu, vai arī izmainīts

urinēšanas biežums;

sāpes.

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

paaugstināts dažu leikocītu līmenis;

paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs;

miega traucējumi, arī nakts murgi, apmulsums;

samaņas zudums (sinkope), apreibuma sajūta, muskuļu vājums, neskaidra redze vai samaņas zaudēšanai

līdzīga sajūta (stāvoklis pirms sinkopes), plaukstu vai pēdu tirpšana vai notirpums;

redzes dubultošanās, „galvas griešanās” sajūta (vertigo);

sāpes vai diskomforta sajūta krūškurvī, sirdsklauves, sirdsdarbības ātruma izmaiņas (ātra, lēna vai

nevienmērīga sirdsdarbība);

zems asinsspiediens (iespējams, saistīts ar lēnu sirdsdarbību);

aizcietējums;

noteiktas ādas reakcijas (piemēram, ādas izsitumi, nātrene, nieze, pastiprināta svīšana, psoriātiski vai

lichen planus līdzīgi ādas bojājumi);

matu izkrišana;

sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums, kas var būt par iemeslu apgrūtinātai elpošanai vai rīšanai

(angioedēma), izsitumi;

muskuļu spazmas;

paaugstināts kreatinīna (muskuļu noārdīšanās produkts) līmenis asinīs, novirzes sirds elektriskās

aktivitātes pierakstā EKG;

seksuāla disfunkcija, impotence (nespēja panākt vai saglabāt erekciju).

Reti (var rasties līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):

asiņošana vai asinsizplūdumi, kas rodas vieglāk, nekā tas būtu normāli (zems trombocītu skaits);

aizlikts deguns, sēcoša elpošana;

sausums mutē;

ādas apsārtums;

slikta pašsajūta.

Ļoti reti (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

zems leikocītu skaits;

aknu funkcionālo rādītāju novirzes analīzēs;

alerģiska reakcija (lūpu, sejas vai kakla pietūkums, kas izraisa stipri apgrūtinātu elpošanu, izsitumi uz

ādas vai nātrene);

sirds ritma traucējumi (otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulārā blokāde, sinusa mezgla vājuma

sindroms);

smagas ādas reakcijas:

-

neregulāri sarkani apļveida plankumi uz plaukstu un roku ādas (erythema multiforme),

smaga ādas izsitumu forma ar apsārtumu, drudzi, tulznām vai čūlām (Stīvensa-Džonsona sindroms),

smagi izsitumi, kas ietver apsārtumu, ādas lobīšanos un pietūkumu, kas atgādina smagus apdegumus

(toksiska epidermāla nekrolīze);

nespēja kontrolēt urīna plūsmu sievietēm.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī

tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

5.

Kā uzglabāt Carivalan

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz

norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs

nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Carivalan satur

Aktīvās vielas ir karvedilols un ivabradīns (hidrohlorīda veidā).

-

Carivalan 6,25 mg/5 mg: katra apvalkotā tablete satur 6,25 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg

ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

-

Carivalan 6,25 mg/7,5 mg: katra apvalkotā tablete satur 6,25 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg

ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

-

Carivalan 12,5 mg/5 mg: katra apvalkotā tablete satur 12,5 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg

ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

-

Carivalan 12,5 mg/7,5 mg: katra apvalkotā tablete satur 12,5 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg

ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

-

Carivalan 25 mg/5 mg: katra apvalkotā tablete satur 25 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg

ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

-

Carivalan 25 mg/7,5 mg: katra apvalkotā tablete satur 25 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg

ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Citas sastāvdaļas ir:

-

Tabletes kodolā: preželatinēta ciete (kukurūzas), laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze

(E460), kroskarmelozes nātrija sāls (E468), maltodekstrīns, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551)

un magnija stearāts (E470b).

-

Tabletes apvalkā: glicerīns (E422), hipromeloze (E464), magnija stearāts (E407b), titāna dioksīds

(E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) (6,25 mg/7,5 mg, 12,5 mg/7,5 mg un 25 mg/7,5 mg) un

makrogols 6000 (E1521).

Carivalan ārējais izskats un iepakojums

Balta, sešstūraina apvalkotā tablete (6,25 mg/5 mg), garākā diagonāle 7,3 mm, ar iespiedumu CI2 vienā pusē

otrā pusē.

Dzeltena, sešstūraina apvalkotā tablete (6,25 mg/7,5 mg), garākā diagonāle 7,3 mm, ar iespiedumu CI3 vienā

pusē un

otrā pusē.

Balta, eliptiska apvalkotā tablete (12,5 mg/5 mg), 10,6 mm x 5,3 mm, ar iespiedumu CI4 vienā pusē un

otrā pusē.

Dzeltena, eliptiska apvalkotā tablete (12,5 mg/7,5 mg), 10,6 mm x 5,3 mm, ar iespiedumu CI5 vienā pusē un

otrā pusē.

Balta, astoņstūraina apvalkotā tablete (25 mg/5 mg), diametrs 7,8 mm, ar iespiedumu CI6 vienā pusē un

otrā pusē.

Dzeltena, astoņstūraina apvalkotā tablete (25 mg/7,5 mg), diametrs 7,8 mm, ar iespiedumu CI7 vienā pusē un

otrā pusē.

Tabletes pieejamas kalendāra iepakojumos (PVH/PVDH/alumīnija blisteri) ar 14, 28, 56, 98 vai

112 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Surenes cedex

Francija

Ražotājs

Les Laboratoires Servier Industrie

905 route de Saran

45520 Gidy

Francija

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Gorey Road

Arklow - Co. Wicklow – Īrija

Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A.

ul. Annopol 6B – 03-236 Warszawa – Polija

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Austrija

Carivalan, Filmtabletten

Bulgārija

Carivalan, филмирани таблетки

Čehija

Prescoriel, potahované tablety

Kipra

Stovadis, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκίo

Dānija

Carivalan

Vācija

Carivalan Filmtabletten

Grieķija

Stovadis, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκίo

Ungārija

Carivalan, Filmtabletta

Itālija

Carivalan, compresse rivestite con film

Latvija

Carivalan, apvalkotās tabletes

Lietuva

Carivalan, plėvele dengtos tabletės

Malta

Carivalan, film-coated tablets

Nīderlande

Carivalan, filmomhulde tabletten

Norvēģija

Carivalan, tabletter filmdrasjerte

Polija

Carivalan

Portugāle

Carivalan

Rumānija

Carivalan, comprimate filmate

Slovākija

Procodilol, filmom obalené tablety

Slovēnija

Carivalan, filmsko obložene tablete

Spānija

Carevalan, comprimidos recubiertos con película

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 01/2018

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē www.zva.gov.lv.

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Carivalan 6,25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Carivalan 6,25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Carivalan 12,5 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Carivalan 12,5 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Carivalan 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Carivalan 25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Carivalan 6,25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 6,25 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas

atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Carivalan 6,25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 6,25 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas

atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Carivalan 12,5 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 12,5 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas

atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Carivalan 12,5 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 12,5 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas

atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Carivalan 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 25 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas

atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Carivalan 25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 25 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas

atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts (68,055 mg Carivalan 6,25 mg/5 mg, 65,360 mg

Carivalan 6,25 mg/7,5 mg, 78,710 mg Carivalan 12,5 mg/5 mg, 76,015 mg Carivalan 12,5 mg/7,5 mg,

85,530 mg Carivalan 25 mg/5 mg un 82,835 mg Carivalan 25 mg/7,5 mg).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta, sešstūraina apvalkotā tablete (6,25 mg/5 mg) (garākā diagonāle 7,3 mm), ar iespiedumu CI2 vienā

pusē un

otrā pusē.

Dzeltena, sešstūraina apvalkotā tablete (6,25 mg/7,5 mg) (garākā diagonāle 7,3 mm), ar iespiedumu CI3

vienā pusē un

otrā pusē.

Balta, eliptiska apvalkotā tablete (12,5 mg/5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm), ar iespiedumu CI4 vienā pusē un

otrā pusē.

Dzeltena, eliptiska apvalkotā tablete (12,5 mg/7,5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm), ar iespiedumu CI5 vienā pusē

otrā pusē.

Balta, astoņstūraina apvalkotā tablete (25 mg/5 mg) (diametrs 7,8 mm), ar iespiedumu CI6 vienā pusē un

otrā pusē.

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Dzeltena, astoņstūraina apvalkotā tablete (25 mg/7,5 mg) (diametrs 7,8 mm), ar iespiedumu CI7 vienā pusē

otrā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Carivalan indicēts aizvietojošai terapijai pieaugušiem pacientiem ar normālu sinusa ritmu, kuru stāvoklis jau

tiek kontrolēts, vienlaicīgi lietojot ivabradīnu un karvedilolu tādās pašās devās:

hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiskai ārstēšanai pacientiem ar koronāro artēriju slimību;

hroniskas sirds mazspējas (II-IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) ar sistolisku disfunkciju ārstēšanai.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā Carivalan deva ir viena tablete divas reizes dienā: viena reize no rīta, bet otra — vakarā.

Carivalan drīkst lietot tikai tādiem pacientiem, kuru stāvoklis jau tiek kontrolēts, vienlaicīgi lietojot šo zāļu

atsevišķās sastāvdaļas stabilās devās, un kuri lieto optimālu karvedilola un ivabradīna devu.

Šī fiksētu devu kombinācija nav piemērota terapijas uzsākšanai.

Ja jāmaina devas, titrēšana jāveic ar karvedilola un ivabradīna sastāvdaļām atsevišķi, raugoties, lai pacients

turpinātu saņemt optimālu karvedilola un ivabradīna devu. Lēmumu par ārstēšanas titrēšanu ieteicams

pieņemt tad, ja ir pieejami secīgi sirdsdarbības ritma mērījumi, EKG vai ambulatora monitorēšana 24 stundu

garumā.

Ja ārstēšanas laikā sirdsdarbības frekvence miera stāvoklī kļūst lēnāka par 50 sitieniem minūtē vai ja

pacientam ir ar bradikardiju saistīti simptomi, piemēram, reibonis, nogurums vai hipotensija, jāveic

lejupejoša titrēšana ar atsevišķi lietotām karvedilola un ivabradīna sastāvdaļām, nodrošinot, ka pacients

turpina lietot optimālu karvedilola un ivabradīna devu. Pēc devas samazināšanas jākontrolē sirdsdarbības

frekvence (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja, neraugoties uz devas samazināšanu, sirds ritms saglabājas zem 50 sitieniem minūtē vai turpinās

bradikardijas simptomi, ārstēšana jāpārtrauc.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir lielāks par 15 ml/min un SAS ir

>100 mmHg, deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dati par pacientiem, kam kreatinīna klīrenss ir zem 15 ml/min, nav pieejami. Pacientiem, kuriem kreatinīna

klīrenss ir zem 15 ml/min, Carivalan jālieto piesardzīgi.

Pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kam SAS ir <100 mmHg, ieteicams uzraudzīt nieru darbību.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešams pielāgot devu.

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu).

Carivalan ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un

5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Ievērojot piesardzību, Carivalan var lietot gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Pediatriskā populācija

Carivalan drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta. Dati par Carivalan

lietošanu nav pieejami. Dati par ivabradīnu ir sniegti 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Carivalan tablete jālieto divas reizes dienā ēdienreižu laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai pret jebkuru citu bēta blokatoru, vai jebkuru no

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

-

smagi aknu darbības traucējumi;

-

akūta vai nestabila/dekompensēta sirds mazspēja;

-

nestabila stenokardija;

-

Princmetāla stenokardija;

-

2. vai 3. pakāpes AV blokāde;

-

sinusa mezgla vājuma sindroms (arī sinuatriālā blokāde);

-

simptomātiska vai smaga bradikardija (<50 bpm);

-

akūts miokarda infarkts;

-

kardiogēns šoks;

-

atkarība no elektrokardiostimulatora (sirds ritmu nodrošina tikai elektrokardiostimulators);

-

smaga perifēro asinsvadu slimība (piem., Reino fenomens);

-

smaga

hipotensija

(sistoliskais

arteriālais

asinsspiediens

<90 mmHg,

diastoliskais

arteriālais

asinsspiediens <50 mmHg);

-

hroniska obstruktīva plaušu slimība, kas saistīta ar bronhu obstrukciju;

-

bronhospazma vai astma anamnēzē;

-

metabolā acidoze;

-

neārstēta feohromocitoma;

-

kombinācija ar verapamilu vai diltiazemu, kas ir vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori ar sirdsdarbības

ātrumu samazinošām īpašībām (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-

kombinācija ar spēcīgiem citohroma P450 3A4 inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu

līdzekļiem (ketokonazols, itrakonazols), makrolīdu antibiotikām (klaritromicīns, eritromicīns per os,

josamicīns, telitromicīns), HIV proteāzes inhibitoriem (nelfinavīrs, ritonavīrs) vai nefazodonu (skatīt 4.5.

un 5.2. apakšpunktu);

-

grūtniecība, barošana ar krūti un sievietes reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto atbilstošas

kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Labvēlīgo klīnisko rezultātu trūkums pacientiem ar simptomātisku hronisku stabilu stenokardiju

Carivalan ir indicēts tikai hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiskai ārstēšanai, jo ivabradīnam

nepiemīt labvēlīga ietekme uz kardiovaskulāro iznākumu (piem., miokarda infarkts vai kardiovaskulāra

nāve; skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sirdsdarbības frekvences mērījumi

Ņemot vērā, ka laika gaitā ir iespējamas vērā ņemamas sirds ritma svārstības, nosakot pacientiem

sirdsdarbības frekvenci miera stāvoklī ivabradīna lietošanas laikā, kad tiek domāts par titrēšanu, ir jāapsver

periodiska sirds ritma noteikšana, EKG vai ambulatorā monitorēšana 24 h garumā. Tas attiecas arī uz

pacientiem ar lēnu sirds ritmu, it īpaši tad, ja sirdsdarbības frekvence kļūst lēnāka par 50 sitieniem minūtē, kā

arī pēc devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Sirds aritmijas

Ivabradīns nav efektīvs sirds aritmiju ārstēšanā vai profilaksē un, iespējams, zaudē savu efektivitāti, ja rodas

tahiaritmija (piemēram, ventrikulāra vai supraventrikulāra tahikardija). Šo iemeslu dēļ Carivalan lietošana

nav ieteicama pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju vai cita veida sirds aritmiju, kas ietekmē sinusa

mezgla funkciju.

Ar ivabradīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts priekškambaru fibrilācijas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Priekškambaru fibrilācija biežāk rodas pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto amiodaronu vai spēcīgus I klases

antiaritmiskos līdzekļus. Ieteicams regulāri klīniski novērot, vai ar ivabradīnu ārstētajiem pacientiem nerodas

priekškambaru fibrilācija (pastāvīga vai paroksizmāla), novērošanā ietverot arī EKG monitorēšanu, ja tas ir

klīniski indicēts (piemēram, stenokardijas pasliktināšanās, sirdsklauves, neregulāra pulsa gadījumā).

Pacienti jāinformē par priekškambaru fibrilācijas pazīmēm un simptomiem, un viņiem jāiesaka sazināties ar

ārstu, ja tādi rodas. Ja ārstēšanas laikā rodas priekškambaru fibrilācija, rūpīgi jāizvērtē turpmākas Carivalan

terapijas ieguvuma un riska līdzsvars.

Pacientus ar hronisku sirds mazspēju un intraventrikulāras vadīšanas traucējumiem (Hisa kūlīša kreisā zara

blokāde, Hisa kūlīša labā zara blokāde) un kambaru sinhronizācijas traucējumiem ir rūpīgi jānovēro.

Lietošana pacientiem ar lēnu sirdsdarbību

Carivalan nedrīkst sākt lietot pacientiem, kam pirms terapijas sirdsdarbības frekvence miera stāvoklī ir

lēnāka 50 sitieniem minūtē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja Carivalan terapijas laikā sirdsdarbības frekvence miera stāvoklī pastāvīgi palēninās zem 50 sitieniem

minūtē vai pacients izjūt tādus bradikardijas simptomus kā reiboni, nogurumu vai hipotensiju, deva jātitrē uz

leju, lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, raugoties, lai pacients turpinātu lietot optimālu karvedilola un

ivabradīna devu, vai arī ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kombinācija ar kalcija kanālu blokatoriem

Carivalan un sirdsdarbības frekvences samazinošo kalcija kanālu blokatoru, piemēram, verapamila vai

diltiazema, vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Kombinējot ivabradīnu ar

nitrātiem vai dihidropiridīnu grupas kalcija kanālu blokatoriem, piemēram, amlodipīnu, nav radušies

jautājumi par drošumu. Nav pierādīta papildus efektivitāte, ivabradīnu kombinējot ar dihidropiridīnu grupas

kalcija kanālu blokatoriem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Hroniska sirds mazspēja

Pirms apsvērt ārstēšanu ar Carivalan, sirds mazspējai jābūt stabilai. Carivalan nav ieteicams pacientiem ar IV

pakāpes sirds mazspēju pēc NYHA funkcionālās klasifikācijas, jo datu daudzums par ivabradīna lietošanu

šajā populācijā ir ierobežots.

Carivalan piesardzīgi jālieto kombinācijā ar sirds glikozīdiem, jo tādas zāles, tāpat kā karvedilols, var

palēnināt AV vadīšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Insults

Carivalan nav ieteicams lietot tūlīt pēc insulta, jo nav pieejami dati par ivabradīna lietošanu tādos stāvokļos.

Redzes funkcija

Ivabradīns ietekmē tīklenes darbību. Ilgstošas ivabradīna lietošanas toksiska iedarbība uz tīkleni nav

pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja rodas jebkādi neparedzēti redzes traucējumi, jāapsver iespēja pārtraukt

šo zāļu lietošanu. Pacientiem ar pigmentozo retinītu jāievēro piesardzība.

Piesardzība lietošanā

Ārstēšanas pārtraukšana

Ivabradīna lietošanu nepieciešamības gadījumā var pārtraukt, taču jāizvairās no straujas bēta blokatoru

terapijas pārtraukšanas, it īpaši pacientiem ar sirds išēmisko slimību. Tūlīt pēc Carivalan terapijas

pārtraukšanas jāsāk lietot karvedilols atsevišķu tablešu veidā, lai nodrošinātu, ka pacients turpina saņemt

optimālu karvedilola devu. Atsevišķi lietota karvedilola deva jāsamazina pakāpeniski, piemēram, ik pēc trim

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

dienām samazinot dienas devu uz pusi. Ja nepieciešams, vienlaicīgi jāuzsāk aizstājterapija stenokardijas

paasinājuma profilaksei. Ja pacientam rodas jebkādi simptomi, deva jāsamazina lēnāk.

Nieru darbība sastrēguma sirds mazspējas gadījumā

Pacientiem ar hronisku sirds mazspēju un zemu arteriālo asinsspiedienu (SAS <100 mmHg), sirds išēmisko

slimību vai difūzu asinsvadu slimību, un/vai vienlaicīgi esošu nieru mazspēju karvedilola lietošanas laikā

novērota atgriezeniska nieru darbības pasliktināšanās.

Pacienti ar hipotensiju

Par pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu hipotensiju ir pieejama ierobežota informācija, tādēļ šādiem

pacientiem ivabradīns jālieto piesardzīgi.

Carivalan ir kontrindicēts pacientiem ar smagu hipotensiju

(sistoliskais arteriālais asinsspiediens < 90 mmHg, diastoliskais arteriālais asinsspiediens <50 mmHg; skatīt

4.3. apakšpunktu).

Priekškambaru fibrilācija — sirds aritmijas

Nav pierādījumu par (pārmērīgas) bradikardijas risku, atjaunojoties sinusa ritmam, ja ar ivabradīnu ārstētiem

pacientiem sāk kardioversiju. Tomēr, tā kā visaptveroši dati nav pieejami, DC kardioversija, kas nav

neatliekama, apsverama 24 stundas pēc pēdējās Carivalan devas lietošanas.

Lietošana pacientiem ar iedzimtu QT sindromu vai kas tiek ārstēti ar QT pagarinošām zālēm

Jāizvairās no Carivalan lietošanas pacientiem ar iedzimtu QT sindromu vai kas tiek ārstēti ar QT

pagarinošām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija tomēr ir nepieciešama, jānodrošina rūpīga

sirdsdarbības monitorēšana. Ivabradīna izraisīta sirdsdarbības palēnināšanās var veicināt QT pagarināšanos,

kā rezultātā var rasties smagas aritmijas, it īpaši Torsade de pointes.

Pacienti ar hipertensiju, kam nepieciešamas asinsspiedienu pazeminošās terapijas izmaiņas

Pētījumā SHIFT ivabradīna terapijas laikā paaugstināta asinsspiediena epizodes bija lielākam skaitam

pacientu (7,1 %), salīdzinot ar pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo (6,1 %). Šīs epizodes biežāk bija neilgi

pēc asinsspiedienu pazeminošās terapijas maiņas, tās bija pārejošas un neietekmēja ārstēšanu ar ivabradīnu.

Ja pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kas tiek ārstēti ar ivabradīnu, tiek veiktas terapijas izmaiņas, ar

atbilstošiem intervāliem jākontrolē asinsspiediens.

Pacienti ar cukura diabētu

Karvedilols var maskēt akūtas hipoglikēmijas simptomus un pazīmes. Dažkārt pacientiem ar cukura diabētu

un sirds mazspēju saistībā ar karvedilola lietošanu var būt traucēta glikozes regulācija. Tāpēc Carivalan

lietojošie cukura diabēta pacienti rūpīgi jānovēro, regulāri nosakot glikozes koncentrāciju asinīs un pēc

vajadzības koriģējot pretdiabēta līdzekļu lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perifēro asinsvadu slimība

Carivalan jālieto piesardzīgi pacientiem ar perifēro asinsvadu slimību, jo bēta blokatori var pastiprināt vai

paasināt šīs slimības simptomus. Tas pats attiecas uz pacientiem ar Reino sindromu, kad iespējama

simptomu paasināšanās vai pastiprināšanās. Carivalan ir kontrindicēts smagas perifēro asinsvadu slimības

gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Anestēzija un apjomīgas ķirurģiskas procedūras

Bēta blokatori samazina aritmijas risku anestēzijas laikā, taču var būt palielināts hipotensijas risks. Tāpēc,

lietojot noteiktus anestēzijas līdzekļus, jāievēro piesardzība karvedilola un anestēzijas līdzekļu sinerģistiskas

negatīvās inotropās iedarbības dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tireotoksikoze/hipertireoze

Bēta blokatori, piemēram, karvedilols, var maskēt hipertireozes pazīmes un tireotoksikozes simptomus.

Kontaktlēcas

Pacienti, kuri valkā kontaktlēcas un lieto Carivalan, jāinformē par iespējamu asaru sekrēcijas samazinājumu

karvedilola dēļ.

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Paaugstināta jutība

Carivalan jālieto piesardzīgi pacientiem, kam anamnēzē ir paaugstinātas jutības reakcijas, kā arī pacientiem,

kuri iziet desensibilizācijas terapiju, jo bēta blokatori, piemēram, karvedilols, var palielināt jutīgumu pret

alergēniem un anafilaktisku reakciju smagumu.

Psoriāze

Pacientiem, kam personīgajā vai ģimenes anamnēzē ir ar bēta blokatoru terapiju saistīta psoriāze, Carivalan

drīkst ordinēt tikai pēc rūpīgas riska un ieguvumu izvērtēšanas, jo bēta blokatori var pastiprināt ādas

reakcijas.

Feohromocitoma

Pacientiem ar feohromocitomu pirms jebkādu bēta blokatoru lietošanas jāsāk ārstēšana ar alfa blokatoriem.

Lai gan karvedilolam piemīt gan alfa, gan bēta receptorus bloķējoša farmakoloģiskā darbība, nav datu par

karvedilola lietošanu šīs slimības gadījumā. Tāpēc, lietojot Carivalan, ja ir aizdomas par feohromocitomu,

jāapsver piesardzība.

Citi piesardzības pasākumi

Nepietiekamu klīnisko datu dēļ karvedilolu nedrīkst lietot pacientiem ar nestabilu vai sekundāru hipertensiju,

ortostatisku hipertensiju, akūtu miokardītu, hemodinamiski nozīmīgu sirds vārstuļu stenozi vai sirds izplūdes

trakta obstrukciju, perifērisko artēriju slimību galējā stadijā vai pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto α1 receptoru

antagonistu vai α2 receptoru agonistu.

Palīgvielas

Tā kā tabletes satur laktozi, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību,

Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Veseliem brīvprātīgajiem veiktā mijiedarbības pētījumā nav novērota mijiedarbība starp karvedilolu un

ivabradīnu. Tālāk sniegta zināmā informācija par atsevišķi lietotu sastāvdaļu mijiedarbību ar citām zālēm.

Ivabradīnu metabolizē tikai CYP3A4, un tas ir ļoti vājš šī citohroma inhibitors. Ivabradīnam nav pierādīta

spēja ietekmēt citu CYP3A4 substrātu (vāju, vidēji spēcīgu un spēcīgu inhibitoru) metabolismu un

koncentrāciju plazmā. CYP3A4 inhibitori un inducētāji var klīniski nozīmīgā apmērā mijiedarboties ar

ivabradīnu un ietekmēt tā metabolismu un farmakokinētiku. Zāļu mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka

CYP3A4 inhibitori palielina ivabradīna koncentrāciju plazmā, savukārt inducētāji to samazina. Palielināta

ivabradīna koncentrācija plazmā var būt saistīta ar pārmērīgas bradikardijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Karvedilols ir P-glikoproteīna substrāts un inhibitors. Tāpēc, vienlaicīgi lietojot karvedilolu, iespējama zāļu,

kuras transportē P-glikoproteīns, biopieejamības palielināšanās. Turklāt P-glikoproteīna induktori vai

inhibitori var mainīt karvedilola biopeejamību.

CYP2D6 un CYP2C9 izoenzīmu inhibitori un induktori var stereoselektīvi mainīt karvedilola sistēmisko un

presistēmisko metabolismu, kā rezultātā var samazināties vai palielināties R- un S-karvedilola koncentrācija

plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Daži no šiem mijiedarbības veidiem, kas novēroti pacientiem vai veseliem indivīdiem, aprakstīti tālāk.

Tomēr šis saraksts nav visaptverošs.

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Sastāvdaļa

Mijiedarbība ar citām zālēm

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori

(azolu pretsēnīšu līdzekļi

(ketokonazols, itrakonazols),

makrolīdu antibiotikas

(klaritromicīns, eritromicīns per

os, josamicīns, telitromicīns),

HIV proteāzes inhibitori

(nelfinavīrs, ritonavīrs) un

nefazodons)

Ivabradīns

Vienlaicīga lietošana

ir kontrindicēta

Farmakokinētiskā mijiedarbība: ivabradīna

un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga

lietošana ir kontrindicēta. Spēcīgi CYP3A4

inhibitori ketokonazols (200 mg vienu reizi

dienā) un josamicīns (1 g divas reizes dienā)

palielināja ivabradīna vidējo koncentrāciju

plazmā 7 līdz 8 reizes (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Pacienti, kuri lieto citohroma P450 enzīmus

inhibējošas zāles (piem., cimetidīnu,

fluoksetīnu, verapamilu, ketokonazolu,

haloperidolu, eritromicīnu), vienlaicīgas

karvedilola lietošanas laikā rūpīgi jānovēro.

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori

(diltiazems, verapamils)

Ivabradīns

Vienlaicīga lietošana

ir kontrindicēta

Farmakokinētiskā un farmakodinamiskā

mijiedarbība: specifiskos mijiedarbības

pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un

pacientiem ir pierādīts, ka ivabradīna

kombinācija ar sirdsdarbības ātrumu

samazinošajiem līdzekļiem diltiazemu vai

verapamilu pastiprina ivabradīna iedarbību (2

līdz 3 reizes palielinās AUC vērtība) un vēl

par 5 sitieniem minūtē samazina

sirdsdarbības ātrumu (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Lietojot karvedilolu kopā ar diltiazemu,

verapamilu, novēroti atsevišķi sirds vadīšanas

traucējumu gadījumi (reti — ar

hemodinamisku efektu). Līdzīgi kā ar citiem

bēta blokatoriem, ja karvedilolu paredzēts

iekšķīgi lietot vienlaicīgi ar verapamila vai

diltiazema tipa kalcija kanālu blokatoriem,

ieteicams uzraudzīt EKG un asinsspiedienu,

jo karvedilola un šādu vielu vienlaicīga

lietošana var palielināt AV vadīšanas

traucējumu risku.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Sastāvdaļa

Mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles, kas pagarina QT intervālu

Kardiovaskulārās zāles, kas

pagarina QT intervālu (piem.,

hinidīns, dizopiramīds, bepridils,

sotalols, ibutilīds, amiodarons).

Nekardiovaskulārās zāles, kas

pagarina QT intervālu (piem.,

pimozīds, ziprasidons, sertindols,

meflohīns, halofantrīns,

pentamidīns, cisaprīds,

intravenozi ievadāms

eritromicīns).

Ivabradīns

Vienlaicīga lietošana

nav ieteicama

Jāizvairās no kardiovaskulāru vai ne-

kardiovaskulāru QT intervālu pagarinošu

zāļu vienlaicīgas lietošanas ar ivabradīnu, jo

pulsa palēnināšanās var palielināt QT

intervāla pagarināšanos. Ja šāda

kombinācija tomēr ir nepieciešama,

jānodrošina rūpīga sirdsdarbības

monitorēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Karvedilols

Vienlaicīgi ar

amiodaronu jālieto

piesardzīgi

Pacientiem ar sirds mazspēju amiodarons

samazināja

S-karvedilola

klīrensu,

visticamāk,

inhibējot

CYP2C9.

karvedilola vidējā koncentrācija plazmā

nemainījās.

Rezultātā

iespējams

pastiprinātas bēta receptoru blokādes risks,

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Sastāvdaļa

Mijiedarbība ar citām zālēm

rada

palielinātu

S-karvedilola

koncentrāciju plazmā. Lietojot karvedilolu

kopā ar amiodaronu, novēroti atsevišķi sirds

vadīšanas traucējumu gadījumi (reti — ar

hemodinamisku efektu). Vienlaicīgi lietojot

karvedilolu

amiodaronu

(iekšķīgi),

nepieciešama rūpīga uzraudzība, jo ziņots

par bradikardiju, sirdsdarbības apstāšanos

un kambaru fibrilāciju neilgi pēc tam, kad

sākta

ārstēšana

pēc

vienlaicīgas

bēta

blokatoru

(piem.,

karvedilola)

amiodarona lietošanas.

Intravenozi antiaritmiski līdzekļi

(ne verapamils vai diltiazems)

Karvedilols

Vienlaicīga lietošana

nav ieteicama

vienlaicīgi

karvedilolu

lieto

intravenozi ievadāmus Ia vai Ic klases

antiaritmiskos

līdzekļus,

pastāv

sirds

mazspējas risks. Ja bēta blokatorus lieto

vienlaicīgi

tāda

veida

zālēm,

nepieciešama rūpīga uzraudzība.

Greipfrūtu sula

Ivabradīns

Vienlaicīga lietošana

nav ieteicama

Pēc lietošanas vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu

ivabradīna iedarbība bija 2 reizes spēcīgāka,

tāpēc no greipfrūtu sulas un ivabradīna

vienlaicīgas lietošanas jāizvairās.

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Sastāvdaļa

Mijiedarbība ar citām zālēm

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori

(ne diltiazems, verapamils),

piem., flukonazols

Ivabradīns

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Ivabradīna lietošanu vienlaicīgi ar citiem

vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem

(piem., flukonazols) var apsvērt, ja

sākumdeva ir 2,5 mg divas reizes dienā un

pulss miera stāvoklī ir ātrāks par

70 sitieniem minūtē, un ja tiek nodrošināta

sirdsdarbības ātruma monitorēšana.

Citohroma P450 enzīmu

induktori

Ivabradīns

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

CYP3A4 induktori: CYP3A4 induktori

(piem., rifampicīns, barbiturāti, fenitoīns,

Hypericum perforatum [divšķautņu

asinszāle]) var samazināt ivabradīna

iedarbību un aktivitāti. Ja vienlaicīgi tiek

lietotas CYP3A4 inducējošas zāles, var būt

nepieciešams pielāgot ivabradīna devu.

Pierādīts, ka, lietojot ivabradīnu devā 10 mg

divas reizes dienā kopā ar divšķautņu

asinszāli, ivabradīna zemlīknes laukums

(area under curve, AUC) samazinās uz

pusi. Ivabradīna terapijas laikā jāierobežo

divšķautņu asinszāles lietošana.

Karvedilols

Vienlaicīgi ar

rifampicīnu jālieto

piesardzīgi

Pētījumā ar 12 veselām personām, kuras

lietoja rifampicīnu kopā ar karvedilolu,

karvedilola koncentrācija plazmā

samazinājās aptuveni par 70 %, visticamāk,

P-glikoproteīna indukcijas dēļ. Rezultātā

karvedilols mazāk uzsūcās no zarnu trakta,

un antihipertensīvais efekts bija samazināts.

Cimetidīns

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

Cimetidīns aptuveni par 30% palielināja

karvedilola AUC, taču tas nemaina C

Pacientiem, kuri lieto jauktu funkciju

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Sastāvdaļa

Mijiedarbība ar citām zālēm

gadījumā jāievēro

piesardzība

oksidāžu inhibitorus, piem., cimetidīnu,

jāievēro piesardzība, jo var būt palielināta

karvedilola koncentrācija serumā. Tomēr,

ņemot vērā cimetidīna relatīvi nelielo

ietekmi uz karvedilola koncentrāciju,

klīniski nozīmīgas mijiedarbības

iespējamība ir minimāla.

Fluoksetīns

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Randomizētā, krusteniskā pētījumā ar

10 pacientiem, kuriem bija sirds mazspēja,

karvedilola un fluoksetīna, kurš ir spēcīgs

CYP2D6 inhibitors, vienlaicīga lietošana

izraisīja stereoselektīvu karvedilola

metabolisma inhibīciju, par 77 % palielinot

vidējo R(+) enantiomēra AUC. Tomēr

blakusparādību, arteriālā asinsspiediena vai

sirdsdarbības ātruma atšķirības starp

ārstēšanas grupām netika konstatētas.

Sirds glikozīdi (digoksīns,

digitoksīns)

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Ja vienlaicīgi lieto digoksīnu un karvedilolu,

ir lielāka digoksīna un digitoksīna

koncentrācija. Digoksīns, digitoksīns un

karvedilols paildzina AV vadīšanas laiku,

tāpēc uzsākot, koriģējot vai pārtraucot

Carivalan lietošanu, ieteicams pastiprināti

kontrolēt digoksīna koncentrāciju.

Ciklosporīns

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Divos pētījumos ar pacientiem pēc nieres

vai sirds transplantācijas, kuri lietoja

perorālu ciklosporīnu, konstatēta

ciklosporīna koncentrācijas plazmā

palielināšanās pēc karvedilola terapijas

sākuma. Šķiet, ka karvedilols pastiprina

iekšķīgi lietota ciklosporīna uzsūkšanos,

inhibējot P-glikoproteīna aktivitāti zarnu

traktā. Lai saglabātu terapeitisku

koncentrāciju, aptuveni 30 % pacientu bija

nepieciešams samazināt ciklosporīna devu,

turpretī citiem pacientiem devas pielāgošana

nebija nepieciešama. Vidēji deva šiem

pacientiem tika samazināta aptuveni par

20 %. Ņemot vērā izteiktās individuālās

atšķirības starp pacientiem, pēc Carivalan

terapijas uzsākšanas ieteicams rūpīgi

kontrolēt ciklosporīna koncentrāciju un

atbilstīgi pielāgot ciklosporīna devu.

Ciklosporīna intravenozas ievadīšanas

gadījumā mijiedarbība ar karvedilolu nav

paredzama.

Insulīns vai perorālie

hipoglikemizējošie līdzekļi

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Zāles ar bēta receptorus bloķējošu iedarbību

var pastiprināt insulīna un perorālo

pretdiabēta līdzekļu glikozes līmeni asinīs

pazeminošo iedarbību. Var tikt maskēti vai

pavājināti hipoglikēmijas simptomi (it īpaši

tahikardija un sirdsklauves). Tāpēc insulīnu

vai perorālos pretdiabēta līdzekļus

lietojošiem pacientiem rūpīgi jākontrolē

glikozes līmenis asinīs.

Līdzekļi, kas mazina

Karvedilols

Pacienti, kuri lieto gan bēta blokatoru

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Sastāvdaļa

Mijiedarbība ar citām zālēm

kateholamīnu daudzumu

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

(piemēram, karvedilolu), gan zāles, kuras

samazina kateholamīnu daudzumu

(piemēram, rezerpīnu, guanetidīnu,

metildopu, guanfacīnu vai

monoamīnoksidāzes inhibitorus (izņemot

MAO-B inhibitorus)), rūpīgi jāvēro, lai

konstatētu, vai nerodas hipotensijas un/vai

smagas bradikardijas pazīmes.

Klonidīns

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Klonidīna un bēta blokatoru (piemēram,

karvedilola) vienlaicīga lietošana var

pastiprināt asinsspiedienu pazeminošo un

sirdsdarbības ātrumu samazinošo iedarbību.

Ja vienlaicīgu ārstēšanu ar bēta blokatoriem

un klonidīnu paredzēts pārtraukt, vispirms

jāpārtrauc bēta blokatora lietošana.

Klonidīna terapiju var pārtraukt vairākas

dienas vēlāk, pakāpeniski samazinot devu.

Dihidropiridīni

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Dihidropiridīnu un karvedilola vienlaicīga

lietošana rūpīgi jāuzrauga, jo ir ziņots par

sirds mazspēju un smagu hipotensiju šādā

gadījumā.

Anestēzijas līdzekļi

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Anestēzijas laikā ieteicams rūpīgi kontrolēt

organisma stāvokļa galvenos rādītājus, jo

karvedilolam un anestēzijas līdzekļiem

piemīt sinerģistiska, negatīva inotropā un

asinsspiedienu pazeminošā iedarbība.

Bēta receptoru agonistu grupas

bronhodilatatori

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Neselektīvie bēta blokatori antagonizē bēta

receptoru agonistu bronhodilatējošo efektu.

Šādi pacienti rūpīgi jānovēro.

Kāliju izvadoši diurētiskie

līdzekļi (tiazīdu grupas

diurētiskie līdzekļi un cilpas

diurētiskie līdzekļi)

Ivabradīns

Vienlaicīgas lietošanas

gadījumā jāievēro

piesardzība

Hipokaliēmija var palielināt aritmijas risku.

Tā kā ivabradīns var izraisīt bradikardiju,

rezultātā radies hipokaliēmijas un

bradikardijas apvienojums ir faktors, kas

nosaka predispozīciju uz smagu aritmiju

sākšanos, it īpaši pacientiem ar gara QT

intervāla sindromu, neatkarīgi no tā, vai tas

ir iedzimts vai zāļu izraisīts.

Kombinācijas, kurām jāpievērš uzmanība (karvedilola dēļ)

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Mijiedarbība ar citām zālēm

Antihipertensīvās zāles

Tāpat kā lietojot jebkuru citu līdzekli ar bēta

receptorus bloķējošu darbību, karvedilols var

pastiprināt citu vienlaicīgi lietotu zāļu, kam piemīt

antihipertensīva darbība (piem., alfa-1 receptoru

antagonistu) vai kam hipotensija iespējama kā

blakusparādība, efektu.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

NPL un bēta blokatoru vienlaicīga lietošana var

izraisīt asinsspiediena paaugstināšanos un

samazināt asinsspiediena regulācijas spēju.

Karvedilola antihipertensīvā darbība ir samazināta

ūdens un nātrija aiztures dēļ.

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Mijiedarbība ar citām zālēm

Estrogēni un kortikosteroīdi

Pacientiem ar stabilizētu asinsspiedienu, kuri saņem

papildterapiju, piemēram, estrogēnus vai

kortikosteroīdus, karvedilola antihipertensīvā

aktivitāte var būt samazināta ūdens un nātrija

aiztures dēļ.

Nitrāti

Nitrāti pastiprina asinsspiedienu pazeminošo

iedarbību.

Simpatomimētiskie līdzekļi ar alfa un bēta

mimētisku iedarbību

Simpatomimētiskie līdzekļi ar alfa un bēta

mimētisku iedarbību palielina hipotensijas un

pārmērīgas bradikardijas risku.

Ergotamīns

Pastiprināta vazokonstrikcija.

Neiromuskulāri blokatori

Pastiprināta neiromuskulārā blokāde.

Bēta blokatori acu pilienu veidā

Karvedilola lietošana kopā ar citiem bēta

blokatoriem acu pilienu veidā var pastiprināt

nevēlamās blakusparādības, un bēta blokatori ir

īpaši saistīti ar pārmērīgas bradikardijas risku.

Barbiturāti

Karvedilola un barbiturātu vienlaicīga lietošana var

izraisīt samazinātu karvedilola efektivitāti enzīmu

indukcijas dēļ.

Šādām zālēm specifiskos zāļu mijiedarbības pētījumos nav pierādīta klīniski nozīmīga ietekme uz ivabradīna

farmakokinētiku un farmakodinamiku: protonu sūkņa inhibitori (omeprazols, lansoprazols), sildenafils,

HMG CoA reduktāzes inhibitori (simvastatīns), dihidropiridīnu grupas kalcija kanālu blokatori (amlodipīns,

lacidipīns), digoksīns un varfarīns. Turklāt nebija vērojama klīniski nozīmīga ivabradīna ietekme uz

simvastatīna, amlodipīna vai lacidipīna farmakokinētiku, digoksīna un varfarīna farmakokinētiku un

farmakodinamiku un aspirīna farmakodinamiku.

Pivotālos III fāzes klīniskajos pētījumos kombinācijā ar ivabradīnu rutīnas veidā lietotas šādas zāles,

nenovērojot ar drošumu saistītas problēmas: angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, angiotensīna II

antagonisti, bēta blokatori, diurētiskie līdzekļi, pretaldosterona līdzekļi, īsas un ilgstošas darbības nitrāti,

HMG CoA reduktāzes inhibitori, fibrāti, protonu sūkņa inhibitori, iekšķīgi lietojamie pretdiabēta līdzekļi,

aspirīns un citi antiagreganti.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jāizmanto atbilstošas kontracepcijas metodes (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Pamatojoties uz pieejamajiem datiem par atsevišķi lietotām sastāvdaļām, Carivalan lietošana ir kontrindicēta

grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav pietiekamu datu par karvedilola lietošanu grūtniecēm. Eksperimentālie pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda

reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Bēta blokatori

samazina placentas perfūziju, kā rezultātā var iestāties intrauterīna augļa nāve vai notikt spontānais aborts,

vai priekšlaicīgas dzemdības. Turklāt auglim un jaundzimušajam var novērot nevēlamus efektus (it īpaši

hipoglikēmiju un bradikardiju, hipotensiju, elpošanas nomākumu un hipotermiju). Postnatālajā periodā

jaundzimušajam var būt palielināts kardioloģisku un pulmonoloģisku komplikāciju risks.

Klīniskie dati par ivabradīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami vai ir ierobežoti.

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Ivabradīna pētījumos ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvā toksicitāte. Šajos pētījumos konstatēta

embriotoksiska un teratogēna iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Barošana ar krūti

Carivalan ir kontrindicēts laikā, kamēr sieviete baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka karvedilols vai tā metabolīti izdalās pienā. Nav zināms, vai

karvedilols izdalās cilvēka pienā.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka ivabradīns izdalās pienā. Sievietēm, kurām nepieciešama ārstēšana ar

ivabradīnu, jāpārtrauc barošana ar krūti vai jāizvēlas cits bērna barošanas veids.

Fertilitāte

Klīniskie dati par fertilitāti saistībā ar Carivalan lietošanu nav pieejami.

Pētījumos ar karvedilolu konstatēta traucēta fertilitāte pieaugušām žurku mātītēm. Ivabradīna pētījumos ar

žurkām nav pierādīta ietekme uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz esošajiem datiem par atsevišķi lietotām sastāvdaļām, Carivalan var ietekmēt spēju vadīt

transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Karvedilola izraisīto individuāli atšķirīgo reakciju (piem., reibonis, nogurums vai samazināta modrība) dēļ

var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Jo īpaši tas attiecināms uz ārstēšanas

sākumposmu, palielinot devu, sākot lietot jaunas zāles vai lietojot zāles kopā ar alkoholu.

Ivabradīns var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus. Pacienti jābrīdina, ka ivabradīns var izraisīt

pārejošus gaismas fenomenus (galvenokārt fotopsiju veidā). Gaismas fenomeni var rasties situācijās, kad

strauji mainās gaismas intensitāte, it īpaši vadot transportlīdzekli diennakts tumšajā laikā. Ivabradīns

neietekmē spēju apkalpot mehānismus. Tomēr pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par gadījumiem, kad ar

redzi saistītu simptomu dēļ ir bijusi traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus.

4.8

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Karvedilola nevēlamo blakusparādību biežums nav atkarīgs no devas; izņēmumi ir reibonis, redzes

traucējumi un bradikardija.

Visbiežāk novērojamās ivabradīna blakusparādības, proti, gaismas fenomeni (fotopsijas) un bradikardija, ir

atkarīgas no zāļu devas un saistītas ar šo zāļu farmakoloģisko darbību.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības novērotas, lietojot atsevišķi karvedilolu un ivabradīnu, un tās

sakārtotas atbilstoši MedDRA klasifikācijai, ņemot vērā orgānu sistēmas un biežuma kategoriju:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti

reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

MedDRA

Orgānu sistēmu

klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Karvedilols

Ivabradīns

Infekcijas un

infestācijas

Bronhīts

Bieži

Pneimonija

Bieži

Augšējo elpceļu infekcijas

Bieži

Urīnceļu infekcijas

Bieži

Asins un

limfātiskās

Anēmija

Bieži

Eozinofilija

Retāk

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

MedDRA

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

sistēmas

traucējumi

Trombocitopēnija

Reti

Leikopēnija

Ļoti reti

Imūnās sistēmas

traucējumi

Alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība)

Ļoti reti

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

Hiperholesterinēmija

Bieži

Glikēmiskās regulācijas pasliktināšanās

(hiperglikēmija vai hipoglikēmija)

pacientiem ar esošu diabētu

Bieži

Cukura diabēts

Bieži

Hiperurikēmija

Retāk

Psihiskie

traucējumi

Depresīvs noskaņojums, depresija

Bieži

Miega traucējumi, nakts murgi

Retāk

Apmulsums

Retāk

Nervu sistēmas

traucējumi

Galvassāpes

Ļoti bieži

Bieži

Reibonis

Ļoti bieži

Bieži

Ģībonis

Retāk

Retāk

Pirmsģīboņa stāvoklis

Retāk

Parestēzija

Retāk

Acu bojājumi

Gaismas fenomeni (fotopsijas)

Ļoti bieži

Redzes traucējumi

Bieži

Retāk

Acs kairinājums

Bieži

Neskaidra redze

Bieži

Samazināta asaru veidošanās

Bieži

Diplopija

Retāk

Ausu un labirinta

bojājumi

Vertigo

Retāk

Sirds funkcijas

traucējumi

Sirds mazspēja

Ļoti bieži

Bradikardija

Bieži

Bieži

Plaušu tūska

Bieži

Tūska (arī ģeneralizēta un perifēriska tūska

un dzimumorgānu zonas un pēdu

pietūkums, hipervolēmija un šķidruma

aizture)

Bieži

1. pakāpes AV blokāde (EKG pagarināts

PQ intervāls)

Bieži

Ventrikulāras ekstrasistoles

Bieži

Priekškambaru fibrilācija

Bieži

Stenokardija

Retāk

Sirdsklauves

Retāk

Supraventrikulāras ekstrasistoles

Retāk

AV blokāde

Retāk

2. pakāpes AV blokāde

Ļoti reti

3. pakāpes AV blokāde

Ļoti reti

Sinusa mezgla vājuma sindroms

Ļoti reti

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija

Ļoti bieži

Retāk

(iespējams,

saistīta ar

bradikardiju)

Posturāla hipotensija

Bieži

Perifēriskās asinsrites traucējumi (aukstas

ekstremitātes, PAS, mijklibošanas

paasinājums un Reino fenomens)

Bieži

Nekontrolēts asinsspiediens

Bieži

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

MedDRA

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Elpas trūkums

Bieži

Retāk

Astma predisponētiem pacientiem

Bieži

Deguna gļotādas tūska

Reti

Sēcoša elpošana

Reti

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

Slikta dūša

Bieži

Retāk

Caureja

Bieži

Retāk

Sāpes vēderā

Bieži

Retāk*

Vemšana

Bieži

Aizcietējums

Retāk

Retāk

Dispepsija

Bieži

Sausuma sajūta mutē

Reti

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Ādas reakcijas (piemēram, alerģiska

ekzantēma, dermatīts, nātrene, nieze un

pastiprināta svīšana)

Retāk

Lichen planus līdzīgas reakcijas, psoriāze

vai psoriāzes tipa ekzantēma (var rasties

vairākas nedēļas līdz pat vairākus gadus

pēc ārstēšanas sākuma). Iespējama esošu

bojājumu pastiprināšanās.

Retāk

Alopēcija

Retāk

Angioedēma

Retāk

Izsitumi

Retāk

Eritēma

Reti

Nieze

Reti

Nātrene

Reti

Smagas ādas reakcijas (piemēram,

Erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona

sindroms, toksiskā epidermālā nekrolīze)

Ļoti reti

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

sistēmas bojājumi

Sāpes ekstremitātēs

Bieži

Podagra

Bieži

Muskuļu spazmas

Retāk

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Nieru mazspēja un nieru darbības

traucējumi pacientiem ar difūzu asinsvadu

slimību un/vai vienlaicīgi esošu nieru

mazspēju

Bieži

Urinēšanas traucējumi

Bieži

Urīna nesaturēšana sievietēm

Ļoti reti

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

Astēnija, nogurums

Ļoti bieži

Retāk

Sāpes

Bieži

Slikta pašsajūta (iespējams, saistīta ar

bradikardiju)

Reti

Izmeklējumi

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Palielināta kreatinīna koncentrācija asinīs

Retāk

EKG pagarināts QT intervāls

Retāk

Transamināžu AlAT, AsAT un GGT

līmeņa paaugstināšanās

Ļoti reti

Reproduktīvās

sistēmas

traucējumi un

krūts slimības

Impotence, erektilā disfunkcija

Retāk

* Spontāni ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums aprēķināts pēc klīnisko pētījumu datiem

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Karvedilols

Reibonis, ģībonis, galvassāpes un bezspēks parasti ir viegli izteikti, un vislielākā to rašanās iespējamība ir

ārstēšanas sākumā.

Sirds mazspēja ir notikums, ko bieži novēro gan placebo, gan karvedilolu lietojošiem pacientiem (attiecīgi

14,5% un 15,4% pacientu ar kreisā kambara disfunkciju pēc akūta miokarda infarkta).

Karvedilola lietošanas laikā pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kam bija zems asinsspiediens, sirds

išēmiskā slimība un difūza asinsvadu slimība, un/vai bazāla nieru mazspēja, novērota atgriezeniska nieru

darbības pasliktināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neselektīvie bēta blokatori it īpaši var izraisīt latenta diabēta izpaušanos, manifesta diabēta paasinājumu un

glikozes līmeņa asinīs regulācijas pasliktināšanos. Karvedilola lietošanas laikā var būt arī nedaudz traucēts

glikozes līdzsvars, lai gan tā nenotiek bieži.

Sievietēm karvedilols var izraisīt urīna nesaturēšanu. Šī problēma izzūd, pārtraucot ārstēšanu.

Ivabradīns

Gaismas fenomeni (fotopsijas): par tām ziņots 14,5% pacientu, un tās aprakstītas kā pārejoši gaismas

uzplaiksnījumi ierobežotā redzes lauka daļā. Tās parasti izraisa pēkšņas gaismas intensitātes izmaiņas.

Fotopsijas var raksturot arī kā oreolu saskatīšanu, skata dekompozīciju (stroboskopisks vai kaleidoskopisks

efekts), spilgtas, krāsainas gaismas vai multiplicētu skatu (tīklenes persistence). Fotopsijas galvenokārt rodas

pirmo divu terapijas mēnešu laikā, pēc tam tās var rasties atkārtoti. Fotopsijām parasti piemīt viegla vai

mērena intensitāte. Fotopsijas izzūd ārstēšanas laikā vai pēc ārstēšanas, pie kam vairums (77,5%) izzūd

terapijas laikā. Mazāk nekā 1% pacientu izmainīja savu ierasto darba kārtību vai pārtrauca ārstēšanu

fotopsiju dēļ.

Par bradikardiju ziņots 3,3 % pacientu, īpaši pirmo 2 – 3 ārstēšanas mēnešu laikā. 0,5% pacientu bija smaga

bradikardija ar 40 vai mazāk sirds sitieniem minūtē.

SIGNIFY pētījumā priekškambaru fibrilācija tika novērota 5,3% pacientu ivabradīna grupā salīdzinājumā ar

3,8% placebo grupā.

Apkopotā analīzē par visiem dubultmaskētajiem, kontrolētajiem II/III fāzes

klīniskajiem pētījumiem, kuru ilgums bija vismaz 3 mēneši un kuros kopā piedalījušies vairāk nekā

40 000 pacientu, priekškambaru fibrilācijas sastopamība ar ivabradīnu ārstēto pacientu grupās bija 4,86 %,

bet kontroles grupās — 4,08 %, kas atbilst riska koeficientam 1,26, 95 % TI [1,15-1,39].

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9.

Pārdozēšana

Informācija par Carivalan pārdozēšanu cilvēkiem nav pieejama.

Simptomi

Saistībā ar karvedilolu

Pārdozēšanas gadījumā var rasties smaga hipotensija, bradikardija, sirds mazspēja, kardiogēns šoks un

sirdsdarbības apstāšanās. Var rasties arī elpošanas nomākums, bronhospazma, vemšana, izmainīta apziņa un

ģeneralizēti krampji.

Saistībā ar ivabradīnu

Pārdozēšana var izraisīt smagu un ilgstošu bradikardiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Ārstēšana

Papildus vispārējām procedūrām intensīvās terapijas apstākļos, jāuzrauga un, ja nepieciešams, jākoriģē

organisma stāvokļa galvenie rādītāji. Četru stundu laikā pēc lietošanas karvedilola uzsūkšanos no kuņģa-

zarnu trakta var mazināt, veicot kuņģa skalošanu, lietojot aktivēto ogli un izraisot vemšanu.

Pacienti jānovieto guļus stāvoklī uz muguras. Ja ir smaga bradikardija, kas jāārstē simptomātiski un

specializētos apstākļos, var lietot 0,5 mg līdz 2 mg atropīna intravenozi (i/v) un/vai 1 līdz 10 mg glikagona i/

v (pēc tam, ja nepieciešams, lēnas infūzijas veidā ievadot 2 līdz 5 mg stundā). Lai atbalstītu kambaru

funkciju, ieteicams intravenozi ievadīt glikagonu vai simpatomimētiskos līdzekļus (piem., dobutamīnu,

izoprenalīnu, orciprenalīnu, adrenalīnu, kurus lieto atbilstoši ķermeņa masai un atkarībā no efekta). Ja ir

bradikardija un zema hemodinamiskā tolerance, var apsvērt simptomātisku ārstēšanu, ietverot intravenozus

bēta adrenoreceptorus stimulējošus medikamentus, piemēram, izoprenalīnu; ja nepieciešams, var īslaicīgi

lietot sirds elektrokardiostimulatoru. Apjomīgu hipotensiju var ārstēt, intravenozi ievadot šķidrumus.

Ja nepieciešama pozitīva inotropā iedarbība, jāapsver iespēja lietot fosfodiesterāzes inhibitorus, piem.,

milronu. Pret zālēm rezistentas bradikardijas gadījumā var būt nepieciešams sākt kardiostimulatora terapiju.

Ja intoksikācijas profilā dominē perifēriska vazodilatācija, jālieto norfenefrīns vai noradrenalīns, pastāvīgi

uzraugot asinsriti; šīs zāles jālieto i/v devā no 5 līdz 10 mikrogramiem, atkārtojot atkarībā no asinsspiediena

reakcijas,

devā

5 mikrogrami

minūtē

infūzijas

ceļā,

titrējot

terapiju

atbilstoši

arteriālajam

asinsspiedienam.

Bronhospazmas gadījumā jālieto bēta simpatomimētiskie līdzekļi (aerosola formā vai intravenozi), vai arī

lēnas intravenozas injekcijas vai infūzijas veidā var ievadīt aminofilīnu.

Krampju gadījumā ieteicama lēna intravenoza diazepāma vai klonazepāma injekcija.

Ja ir stipra pārdozēšana ar šoka simptomiem, atbalstošā terapija jāturpina pietiekami ilgu laiku, jo paredzama

eliminācijas pusperioda paildzināšanās un karvedilola atkārtota izkliede no dziļākajiem nodalījumiem. Tāpēc

atbalstošā terapija jāturpina, līdz pacienta stāvoklis stabilizējies. Ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no

pārdozēšanas smaguma.

Karvedilolu nevar izvadīt dialīzes ceļā, jo šī aktīvā viela nepakļaujas dialīzei, domājams tāpēc, ka tā izteikti

saistās ar plazmas proteīniem.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa:

bēta adrenoreceptoru bloktori, citas kombinācijas; ATĶ kods: C07FX06.

Karvedilols

Darbības mehānisms

Karvedilols ir vazodilatējošs neselektīvais bēta blokators, kas samazina perifēro asinsvadu pretestību,

selektīvi bloķējot alfa-1 receptorus un nomācot renīna-angiotensīna sistēmu neseklektīvas bēta blokādes ceļā.

Renīna aktivitāte samazinās, un šķidruma aizturi novēro reti.

Karvedilolam nepiemīt iekšēja simpatomimētiskā aktivitāte. Tāpat kā propranololam, tam ir membrānu

stabilizējošas īpašības.

Karvedilols ir divu stereoizomēru racemāts. Eksperimentos ar dzīvniekiem abiem enantiomēriem ir

konstatētas alfa adrenoreceptorus bloķējošas īpašības. Neselektīvo bēta-1 un bēta-2 adrenoceptoru blokādi

nodrošina galvenokārt S(-) enantiomērs.

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Karvedilola un tā metabolītu antioksidantu īpašības ir pierādītas in vitro un in vivo pētījumos ar dzīvniekiem

un in vitro vairākos cilvēka šūnu veidos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar hipertensiju asinsspiediena pazemināšanās nav saistīta ar vienlaicīgu perifērās pretestības

palielināšanos, kā novērots ar vielām, kurām piemīt tikai bēta blokatoru īpašības. Nedaudz palēninās

sirdsdarbība. Sistoles tilpums nemainās. Saglabājas normāla asins plūsma nierēs un nieru darbība, tāpat kā

normāla perifērā asins plūsma. Tāpēc reti novēro aukstas ekstremitātes, kas bieži rodas, lietojot citus bēta

blokatorus. Pacientiem ar hipertensiju karvedilols palielina norepinefrīna koncentrāciju plazmā.

Ilgstoši lietojot pacientiem ar stenokardiju, karvedilolam novērota anti-išēmiska un sāpes mazinoša

iedarbība. Hemodinamikas pētījumos pierādīts, ka karvedilols mazina kambaru pirms- un pēcslodzi.

Pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju vai sastrēguma sirds mazspēju karvedilols labvēlīgi ietekmē

hemodinamiku un kreisā kambara izsviedes frakciju un izmērus. Karvedilols mazina mirstību un

nepieciešamību pēc kardiovaskulāras hospitalizācijas pacientiem ar sirds mazspēju.

Karvedilolam nav negatīvas ietekmes uz seruma lipīdu vai elektrolītu raksturlielumiem. Augsta blīvuma

lipoproteīnu un zema blīvuma lipoproteīnu attiecība saglabājas normāla.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka balanss starp karvedilola vazodilatējošo un bēta blokatora iedarbību rada

šādus hemodinamiskus un metaboliskus efektus:

Pacientiem ar hipertensiju asinsspiediena pazemināšanās nav saistīta ar vispārējās perifēriskās

pretestības palielināšanos.

Sirds ritms nemainās vai var nedaudz palēnināties.

Renālā cirkulācija un glomerulārā filtrācija nemainās.

Karvedilols saglabā tādu perifērisko cirkulāciju, ka ekstremitātes sāks salt tikai atsevišķos gadījumos.

Saglabājas normāla ABL un ZBL attiecība.

Seruma elektrolīti nemainās.

Karvedilols nestimulē renīna-angiotensīna sistēmu; renīna aktivitāte plazmā tieši samazinās. Ūdens

aizturi novēro reti.

Pacientiem ar sirds mazspēju karvedilols uzrādīja labvēlīgu ietekmi uz hemodinamiku un uzlaboja

kreisā kambara izmēru un izsviedes frakciju. Pacientiem ar sirds išēmisko slimību karvedilols uzrādīja

anti-išēmiskas un anti-anginālas īpašības. Karvedilols samazina kambaru pirmsslodzi un pēcslodzi.

Lielā daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā par mirstību (COPERNICUS) 2289 pacienti

ar smagu išēmisku vai neišēmisku hronisku stabilu stenokardiju, kuri saņēma standarta terapiju, tika

randomizēti, lai lietotu vai nu karvedilolu (1156 pacienti), vai placebo (1133 pacienti). Pacientiem bija kreisā

kambara sistoliska disfunkcija, un vidējā izsviedes frakcija bija mazāka par 20 %. Jebkāda cēloņa mirstība

tika samazināta par 35 % — placebo grupā tā bija 19,7 %, bet karvedilola grupā — 12,8 % (Cox

proporcionālie riski, P=0,00013). Karvedilola ieguvums mirstības samazinājumā bija konsekvents visās

pētītajās apakšpopulācijās. Pēkšņas nāves gadījumu biežums karvedilola grupā bija par 41 % mazāks (4,2 %

pret 7,8 %). Kombinētie sekundārie vērtēšanas raksturlielumi, kas ietvēra mirstību un hospitalizāciju sirds

mazspējas dēļ, mirstību un kardiovaskulāru hospitalizāciju vai mirstību un hospitalizāciju jebkāda cēloņa dēļ,

karvedilola grupā attiecībā pret placebo grupu būtiski uzlabojās (samazinājums attiecīgi par 31 %, 27 % un

24 %, P=0,00004). Šajā pētījumā karvedilola grupā bija mazāks smagu sekundāru efektu sastopamības

biežums (39 % pret 45,4 %). Ārstēšanas sākumā paasinātas sirds mazspējas sastopamības biežums abās

grupās bija līdzīgs. Pētījuma laikā paasinātas sirds mazspējas sastopamības biežums karvedilola grupā bija

mazāks (14,5 % pret 21,1 %).

Ivabradīns

Darbības mehānisms

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Ivabradīns ir tīrs sirds ritmu samazinošs līdzeklis, kas darbojas, selektīvi un specifiski inhibējot sirds ritma

vadīšanas sistēmas I

impulsu, kas kontrolē spontānu diastolisku depolarizāciju sinusa mezglā un regulē sirds

ritmu. Kardiālā iedarbība ir specifiska sinusa mezglam un tā neietekmē ne intra-atriālo, atrioventrikulāro vai

intraventrikulāro vadīšanas laiku, ne miokarda kontraktilitāti vai ventrikulāro repolarizāciju.

Ivabradīns var iedarboties uz retinālo I

h

impulsu, kas ir ļoti līdzīgs I

f

kardiālajam impulsam. Tas iedarbojas uz

redzes sistēmas īslaicīgo izšķirtspēju, samazinot tīklenes atbildi uz spožas gaismas stimulu. Pie veicinošiem

apstākļiem (piemēram, ātras gaismas intensitātes izmaiņas) notiek I

h

inhibīcija ar ivabradīnu, kas rada

gaismas fenomenus, kurus dažreiz izjūt pacienti. Gaismas fenomeni (fotopsijas) ir aprakstītas kā parejoši

gaismas uzplaiksnījumi ierobežotā redzes lauka rajonā. (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēkiem galvenā ivabradīna farmakodinamiskā iedarbība ir specifiska, no devas atkarīga sirds ritma

samazināšana. Analizējot sirds ritma samazināšanos ar devām līdz 20 mg divas reizes dienā, novēroja

tendenci uz plato efektu vienlaicīgi ar samazinātu smagas bradikardijas zem 40 sitieniem minūtē risku (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Lietojot parastās ieteicamās devas, sirdsdarbības ātrums samazinās apmēram par 10 sitieniem minūtē miera

stāvoklī un slodzes laikā. Tam seko sirds darba slodzes un miokarda skābekļa patēriņa samazināšanās.

Ivabradīns neietekmē intrakardiālo vadīšanu, kontraktilitāti (nav negatīva inotropā efekta) vai ventrikulāro

repolarizāciju:

klīniskajos elektrofizioloģijas pētījumos ivabradīns neuzrādīja ietekmi uz atrioventrikulāro vai

intraventrikulāro vadīšanas laiku vai koriģētu QT intervālu;

pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju (kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) starp 30 līdz

45 %) ivabradīns neizraisīja negatīvu ietekmi uz KKIF.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ivabradīna anti-anginālā un anti-išēmiskā efektivitāte pētīta piecos dubultmaskētos, randomizētos pētījumos

(trijos salīdzinājumā ar placebo, vienā salīdzinot ar atenololu un vienā salīdzinot ar amlodipīnu). Šajos

pētījumos kopumā piedalījās 4111 pacienti ar hronisku stabilu stenokardiju, un 2617 no tiem saņēma

ivabradīnu.

Terapijas 3. līdz 4. nedēļā ivabradīns, lietojot 5 mg divas reizes dienā uzrādīja efektivitāti uz visiem slodzes

testa parametriem. Efektivitāte apstiprinājās ar devu 7,5 mg divas reizes dienā. Īpaši papildu ieguvums,

salīdzinot ar devu 5 mg divas reizes dienā, tika pierādīts ar salīdzināmām zālēm (atenololu) kontrolētā

pētījumā: kopējais minimālās slodzes ilgums pēc viena terapijas mēneša ar 5 mg divas reizes dienā

palielinājās apmēram par 1 minūti un turpmāk uzlabojās gandrīz par 25 sekundēm pēc papildu 3-mēnešu

perioda ar forsētu titrēšanu līdz 7,5 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ivabradīna anti-angināls un anti-

išēmisks ieguvums tika pierādīts 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem. Krusteniskos pētījumos

apstiprinājās efektivitāte ar 5 un 7,5 mg divas reizes dienā uz visiem slodzes testa parametriem (kopējais

slodzes ilgums, laiks stenokardijas lēkmju atvieglošanai, laiks līdz stenokardijas sākumam un laiks līdz 1

mm ST segmenta depresijai) un izraisīja stenokardijas lēkmju biežuma samazināšanos apmēram par 70%.

Ivabradīna dozēšanas režīms divas reizes dienā nodrošināja vienādu efektivitāti 24-stundu laikā.

Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 889 pacientiem, ko lietoja kopā ar 50 mg atenolola vienu reizi

dienā, demonstrēja papildus efektivitāti attiecībā uz visiem ETT parametriem zāļu iedarbības beigās (12

stundas pēc perorālas lietošanas).

Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 725 pacientiem papildu efektivitāte netika novērota, ivabradīnu

lietojot kopā ar amlodipīna terapiju tā iedarbības beigās (12 stundas pēc perorālas lietošanas), taču papildu

efektivitāti novēroja pie maksimālās iedarbības (3-4 stundas pēc perorālas lietošanas).

Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 1277 pacientiem visā 6 nedēļas ilgajā ārstēšanas periodā

ivabradīnam tika konstatēta statistiski nozīmīga papildus efektivitāte, vērtējot atbildes reakciju uz ārstēšanu

(kas bija definēta kā stenokardijas lēkmju skaita samazināšanās vismaz par 3 lēkmēm nedēļā un/vai laika līdz

1 mm ST segmenta depresijai pagarināšanās vismaz par 60 sekundēm fiziskās slodzes (tredmila) testa laikā)

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

šo zāļu iedarbības laika beigās (12 stundas pēc iekšķīgas ivabradīna lietošanas), ja to lietoja papildus

amlodipīnam devā 5 mg vienu reizi dienā vai nifedipīnam GITS devā 30 mg vienu reizi dienā (OR = 1,3;

95% TI [1,0–1,7]; p=0,012). Ivabradīnam netika konstatēta papildus efektivitāte, vērtējot EET raksturlielumu

sekundāros mērķa kritērijus zāļu iedarbības laika beigās, taču papildus efektivitāte bija konstatējama

iedarbības maksimuma laikā (3–4 stundas pēc iekšķīgas ivabradīna lietošanas).

Efektivitātes pētījumos ivabradīna iedarbība saglabājās 3 vai 4 mēnešu terapijas periodu laikā. Netika

novērota ne farmakoloģiskās tolerances (efektivitātes zuduma) attīstība, ne atsitiena efekts pēc pēkšņas

terapijas atcelšanas. Ivabradīna anti-angināla un anti-išēmiska efektivitāte izpaudās ar devas atkarīgu sirds

ritma samazināšanos un ar ievērojamu sirds ritma-spiediena dubultreizinājuma (rate pressure product)

samazinājumu (sirds ritms x sistoliskais asinsspiediens) miera stāvoklī un slodzes laikā. Tika novērota

neliela ietekme uz asinsspiedienu un perifēro vazokonstrikciju, un tā nebija klīniski nozīmīga.

Ilgstošu sirdsdarbības frekvences samazināšanos novēroja pacientiem, kas ivabradīnu lietoja vismaz vienu

gadu (n=713). Netika novērota ietekme uz glikozes vai lipīdu metabolismu.

Ivabradīna anti-angināla un anti-išēmiska iedarbība saglabājās pacientiem ar diabētu (n = 457), drošuma

profils bija salīdzināms ar vidējās populācijas rādītājiem.

Tika veikts plašs iznākuma pētījums BEAUTIFUL ar 10 917 pacientiem ar koronāro sirds slimību un kreisā

kambara disfunkciju (KKIF < 40%) papildus optimālai balstterapijai (86,9% pacientu saņēma bēta

blokatorus). Galvenais efektivitātes kritērijs bija kopējā kardiovaskulāras nāves gadījumu un ar akūtu MI vai

jaunu/saasinātu sirds mazspēju saistītas stacionēšanas sastopamība. Salīdzinot ar placebo grupu, ivabradīna

grupā pētījuma rezultāti neuzrādīja primārā apvienotā rezultāta sastopamības atšķirību (relatīvā riska

attiecība ivabradīnam pret placebo ir 1,00, p = 0,945).

Post-hoc apakšgrupā, kurā ieskaitīja pacientus ar simptomātisku stenokardiju randomizācijas laikā (n=1507),

nekonstatēja nekādus drošuma signālus saistībā ar kardiovaskulāru nāvi vai hospitalizāciju akūta miokarda

infarkta vai sirds mazspējas dēļ (ivabradīns 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05). Šajā apakšgrupā vēlāk

veikta analīze par pacientiem, kas sākotnēji tika ārstēti ar karvedilolu (n=254), uzrādīja līdzīgus rezultātus

(ivabradīns 8,4 % versus placebo 17,9 %, RK: 0,40, 95 % TI [0,19; 0,83]).

Tika veikts plašs iznākuma pētījums SIGNIFY ar 19 102 pacientiem, kuriem bija koronārā artēriju slimība

bez sirds mazspējas klīniskiem simptomiem (KKIF > 40%) ar optimālu balstterapiju. Tika izmantota

terapijas shēma ar lielākām devām par apstiprinātajām (sākuma deva 7,5 mg divas reizes dienā (5 mg divas

reizes dienā, ja vecums bija ≥75 gadi) un titrēšana līdz 10 mg divas reizes dienā). Galvenais efektivitātes

kritērijs bija kopējais kardiovaskulāras nāves vai neletāla infarkta gadījumu skaits.

Pētījumā netika

konstatētas primārā kombinētā mērķa kritērija (PKMK) biežuma atšķirības, salīdzinot ivabradīna grupu ar

placebo grupu (relatīvais risks, lietojot ivabradīnu/placebo: 1,08, p=0,197). Bradikardiju novēroja 17,9%

pacientu ivabradīna grupā (2,1% placebo grupā). Pētījuma laikā 7,1% pacientu lietoja verapamilu, diltiazēmu

vai spēcīgus CYP 3A4 inhibitorus.

Iepriekš noteiktā pacientu apakšgrupā, kuriem pētījuma sākumā bija II vai augstākas pakāpes stenokardija

pēc CCS klasifikācijas (n=12049), tika novērots neliels, bet statistiski nozīmīgs PKMK biežuma pieaugums

(biežums gadā 3,4% salīdzinājumā ar 2,9%, relatīvais risks, lietojot ivabradīnu/placebo, 1,18, p=0,018), bet

tāds netika novērots vispārējā stenokardijas pacientu populācijā (≥ I pakāpe pēc CCS klasifikācijas;

n=14286; relatīvais risks, lietojot ivabradīnu/placebo 1,11, p=0,110).

Šos iegūtos datus nebija iespējams pilnībā izskaidrot ar devu, kas bija lielāka par apstiprināto.

SHIFT pētījums bija liels daudzcentru, starptautisks, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts klīnisko

iznākumu pētījums, kas veikts 6505 pieaugušiem pacientiem ar stabilu hronisku II – IV klases HSM pēc

NYHA klasifikācijas (4 nedēļas un ilgāk), ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF

35%)

un sirdsdarbības frekvenci miera stāvoklī

70 sitieni minūtē.

Pacienti saņēma standarta terapiju, tai skaitā bēta blokatorus (89%), AKE inhibitorus un/vai angiotensīna II

antagonistus (91%), diurētiskos līdzekļus (83%) un aldosterona antagonistus (60%). Ivabradīna grupā 67%

pacientu ārstēja ar 7,5 mg divas reizes dienā. Vidējais novērošanas ilgums bija 22,9 mēneši. Ārstēšana ar

ivabradīnu bija saistīta ar sirdsdarbības frekvences samazināšanos par vidēji 15 sitieniem minūtē no

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

sākotnējiem 80 sitieniem minūtē. Sirdsdarbības frekvences atšķirība starp ivabradīna un placebo grupām bija

10,8 sitieni minūtē pēc 28 dienām, 9,1 sitiens minūtē pēc 12 mēnešiem un 8,3 sitieni minūtē pēc 24

mēnešiem.

Pētījums parādīja klīniski un statistiski nozīmīgu relatīvā riska samazinājumu par 18% primārā kombinētā

mērķa kritērija sastopamībā: kardiovaskulāra mirstība un hospitalizācija sirds mazspējas pasliktināšanās dēļ

(riska attiecība: 0,82; 95% TI [0,75;0,90] – p<0,0001), ko konstatēja jau 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas

uzsākšanas. Absolūtais riska samazinājums bija 4,2%. Primārā mērķa kritērija iznākumu galvenokārt noteica

ar sirds mazspēju saistītie mērķa kritēriji, hospitalizācija sirds mazspējas pasliktināšanās dēļ (absolūtais risks

samazināts par 4,7%) un nāve sirds mazspējas dēļ (absolūtais risks samazināts par 1,1%).

Ārstēšanas efektivitāte attiecībā uz primāro kombinēto mērķa kritēriju, tā komponentēm un sekundārajiem

mērķa kritērijiem

Ivabradīns

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n (%)

Riska attiecība

[95 % TI]

p-vērtība

Primārais kombinētais mērķa kritērijs

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0,0001

Kombinētā mērķa kritērija

komponentes:

- kardiovaskulāra nāve

- hospitalizācija SM pasliktināšanās dēļ

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0,0001

Citi sekundārie mērķa kritēriji:

- nāve visu cēloņu dēļ

- nāve SM dēļ

- hospitalizācija jebkura iemesla dēļ

- hospitalizācija kardiovaskulāra

iemesla dēļ

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]

0,85 [0,78; 0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Primārā mērķa kritērija samazinājums tika novērots pastāvīgi neatkarīgi no dzimuma, NYHA klasifikācijas,

neatkarīgi no išēmiskas vai ne-išēmiskas sirds mazspējas etioloģijas un cukura diabēta vai hipertensijas

anamnēzē.

Starp pacientiem, kuri saņēma ivabradīnu, būtiski biežāk bija konstatējama labāka pakāpe pēc NYHA

klasifikācijas, vērtējot pēdējo reģistrēto vērtību, tas ir, 887 pacientiem (28%) ivabradīna grupā un 776

pacientiem (24%) placebo grupā (P=0,001).

Pacientu apakšgrupā, kurā bija iekļauti pacienti ar sirdsdarbības frekvenci

75 sitieni minūtē (n = 4150),

novēroja lielāku primārā kombinētā mērķa kritērija samazinājumu par 24% (riska attiecība: 0,76, 95% TI

[0,68; 0,85] – p < 0,0001) un citiem sekundārajiem mērķa kritērijiem, tostarp attiecībā uz jebkāda cēloņa

nāvi (riska attiecība: 0,83, 95% TI [0,72; 0,96] – p = 0,0109) un KV nāvi (riska attiecība: 0,83, 95% TI [0,71;

0,97] – p = 0,0166). Šajā pacientu apakšgrupā ivabradīna drošuma profils atbilst tam, kāds ir novērots

vispārējā populācijā.

Pacientu grupā, kas saņēma bēta blokatoru terapiju novēroja nozīmīgu ietekmi uz primāro kombinēto mērķa

kritēriju (riska attiecība: 0,85, 95% TI [0,76; 0,94]). Pacientu apakšgrupā, kurā bija iekļauti pacienti ar

sirdsdarbības ātrumu

75 sitieni minūtē un kuri lietoja ieteicamo bēta blokatora mērķa devu, statistiski

nozīmīgu ieguvumu primārā kombinētā mērķa kritērija (riska attiecība: 0,97, 95% TI [0,74; 1,28]) un citu

sekundāro mērķa kritēriju ziņā nenovēroja, tostarp attiecībā uz hospitalizāciju sirds mazspējas

pasliktināšanās dēļ (riska attiecība: 0,79, 95% TI [0,56; 1,10]) vai nāvi sirds mazspējas dēļ (riska attiecība:

0,69, 95% TI [0,31; 1,53]).

Sākotnēji karvedilolu saņemošo pacientu apakšgrupā (n=2596) tika novērots būtisks relatīvā riska

samazinājums, vērtējot primāro kombinēto mērķa kritēriju, ivabradīna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu

(RK: 0,80, 95 % TI [0,68; 0,94]). Pacientu apakšgrupā, kam sirdsdarbības frekvence bija ≥ 75 sitieni minūtē

un kas sākotnēji saņēma karvedilolu (n=1654), novērota tāda pati tendence (RK: 0,79, 95 % TI [0,65; 0,95]).

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 97 pacienti, pacientiem, kas 3 gadu garumā lietoja

ivabradīnu hroniskas stabilas stenokardijas ārstēšanai, specifiskos oftalmoloģiskos izmeklējumos, kuru

mērķis bija dokumentēt nūjiņu un vālīšu sistēmas un augšupejošā redzes signālceļa darbību (t.i.,

elektroretinogrammā, statiskā un kinētiskā redzes lauka, krāsu redzes un redzes asuma noteikšanā) apkopotie

dati neliecināja ne par kādu toksisku iedarbību uz tīkleni.

Pediatriskā populācija

Ivabradīns

Tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 116 pediatriskiem pacientiem (17 no

tiem bija 6–12 mēnešus veci, 36 — 1–3 gadus veci, bet 63 — 3–18 gadus veci) ar hronisku sirds mazspēju

un dilatācijas kardiomiopātiju, kurā zāles lietoja papildus optimālai balstterapijai. 74 pacienti saņēma

ivabradīnu (attiecība 2:1).

6–12 mēnešu vecuma grupā sākumdeva bija 0,02 mg/kg divas reizes dienā, 1–3 gadu vecuma grupā un 3–18

gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg, deva bija 0,05 mg/kg divas reizes dienā, bet 3–18

gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg, deva bija 2,5 mg divas reizes dienā. Deva tika

pielāgota atkarībā un terapeitiskās atbildes reakcijas, un maksimālās devas bija attiecīgi 0,2 mg/kg divas

reizes dienā, 0,3 mg/kg divas reizes dienā un 15 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ivabradīnu lietoja divas

reizes dienā iekšķīgi lietojamas šķidrās zāļu formas vai tablešu veidā. Atklātā, randomizētā divu posmu

krustotajā pētījumā ar 24 pieaugušiem un veseliem brīvprātīgajiem bija pierādīts, ka starp abām šīm zāļu

formām farmakokinētika neatšķiras. Titrēšanas periodā, kura ilgums bija no 2 līdz 8 nedēļām, pulsa

palēnināšanās par 20% bez bradikardijas tika panākta 69,9% pacientu ivabradīna grupā un 12,2% pacientu

placebo grupā (izredžu attiecība (Odds Ratio): E = 17,24, 95% TI [5,91; 50,30]).

Vidējā ivabradīna deva, ar kuru varēja panākt pulsa palēnināšanos par 20%, 1–3 gadu vecuma grupā, 3–18

gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg, un 3–18 gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa

masu ≥ 40 kg, bija attiecīgi 0,13 ± 0,04 mg/kg divas reizes dienā, 0,10 ± 0,04 mg/kg divas reizes dienā un

4,1 ± 2,2 mg divas reizes dienā.

Ivabradīna grupā vidējā KKIF pēc 12 mēnešiem bija palielinājusies no 31,8 % līdz 45,3 %, bet placebo

grupā – no 35,4 % līdz 42,3 %. Stāvokļa uzlabojums pēc NYHA klasifikācijas bija konstatējams 37,7 %

ivabradīnu lietojošo pacientu un 25,0 % placebo grupas pacientu. Šie uzlabojumi nebija statistiski nozīmīgi.

Drošuma profils viena gada laikā bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem pacientiem ar HSM.

Ivabradīna ilgtermiņa ietekme uz augšanu, pubertāti un vispārējo attīstību, kā arī bērnībā saņemtas

ivabradīna terapijas ilgtermiņa efektivitāte kardiovaskulārās saslimstības un mirstības samazinājuma aspektā

nav pētīta.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Ar Carivalan uzņemta ivabradīna un karvedilola uzsūkšanās ātrums un apmērs būtiski neatšķiras no to

uzsūkšanās ātruma un apmēra, ja ivabradīns un karvedilols lietoti atsevišķi monoterapijas veidā.

Karvedilols

Uzsūkšanās

Iekšķīgi lietota karvedilola absolūtā biopieejamība ir aptuveni 25 %. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek

sasniegta aptuveni 1 stundu pēc lietošanas. Starp devas lielumu un koncentrāciju plazmā pastāv lineāra

sakarība. Pacientiem ar lēnu debrizohīna hidroksilāciju karvedilola koncentrācija plazmā bija 2 līdz 3 reizes

augstāka nekā personām ar ātru debrizohīna metabolismu. Barības uzņemšana neietekmē biopieejamību, lai

gan tās ietekmē nepieciešams ilgāks laiks maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanai.

Izkliede

Karvedilols ir izteikti lipofils. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 98 līdz 99 %. Izkliedes

tilpums ir aptuveni 2 l/kg. Pirmā loka efekts pēc perorālas lietošanas ir aptuveni 60–75 %.

Biotransformācija

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Karvedilols tiek plaši metabolizēts līdz dažādiem metabolītiem, kas galvenokārt tiek izvadīti ar žulti. Pirmā

loka metabolisms pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 60–75 %. Dzīvniekiem pierādīta sākotnējā

savienojuma enterohepātiskā cirkulācija.

Karvedilols tiek metabolizēts aknās, galvenokārt oksidējoties aromātiskajam gredzenam un notiekot

glikuronizācijai. Fenola gredzena demetilācijas un hidroksilācijas ceļā veidojas trīs aktīvie metabolīti ar bēta

blokatoru aktivitāti. Salīdzinot ar karvedilolu, šiem trim aktīvajiem metabolītiem piemīt vāja asinsvadus

paplašinoša iedarbība. Saskaņā ar preklīniskajiem pētījumiem, metabolīta 4-hidroksifenola bēta blokatora

aktivitāte ir aptuveni 13 reižu augstāka nekā karvedilolam. Tomēr šī metabolīta koncentrācija cilvēka

organismā ir aptuveni 10 reižu mazāka nekā karvedilola koncentrācija. Divi no karvedilola karbazola

hidroksimetabolītiem ir īpaši spēcīgi antioksidanti: šajā ziņā tie 30–80 reižu spēcīgāki par karvedilolu.

Karvedilola oksidatīvais metabolisms ir stereoselektīvs. R-enantiomēru galvenokārt metabolizē CYP2D6 un

CYP1A2, bet S-enantiomēru galvenokārt metabolizē CYP2C9 un — mazākā mērā — CYP2D6. Citi

karvedilola metabolismā iesaistītie CYP450 izoenzīmi ir CYP3A4, CYP2E1 un CYP2C19. R-karvedilola

maksimālā koncentrācija plazmā ir aptuveni divas reizes lielāka par S-karvedilola koncentrāciju. R-

enantiomērs tiek metabolizēts galvenokārt hidroksilācijas ceļā. Personām ar lēnu CYP2D6 metabolismu

iespējama lielāka karvedilola, galvenokārt R-enantiomēra, koncentrācija plazmā, kas izraisa alfa blokatora

aktivitātes palielināšanos.

Eliminācija

Karvedilola vidējais eliminācijas pusperiods ir robežās no 6 līdz 10 stundām. Plazmas klīrenss ir aptuveni

590 ml/min. Eliminācija notiek galvenokārt ar žulti. Izvadīšana notiek galvenokārt ar fēcēm. Neliela daļa tiek

izvadīta caur nierēm metabolītu veidā.

Īpašas pacientu grupas

-

Gados vecāki cilvēki: karvedilola farmakokinētika ir atkarīga no vecuma. Karvedilola koncentrācija

plazmā gados vecākiem cilvēkiem ir aptuveni par 50 % lielāka nekā gados jaunākiem cilvēkiem.

-

Aknu darbības traucējumi: Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar aknu cirozi, karvedilola biopieejamība

bija četras reizes lielāka, maksimālā koncentrācija plazmā —

piecas reizes lielāka, bet izkliedes

tilpums — trīs reizes lielāks nekā veseliem indivīdiem.

-

Nieru darbības traucējumi: dažiem pacientiem ar hipertensiju un vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 20–

30 ml/min) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <20 ml/min) novēroja

aptuveni par 40–55 % lielāku karvedilola koncentrāciju plazmā nekā pacientiem ar normāliem nieru

darbības rādītājiem. Tomēr bija izteiktas rezultātu variācijas.

Ivabradīns

Fizioloģiskos apstākļos ivabradīns ātri atbrīvojas no tabletēm, un tas ļoti labi šķīst ūdenī (>10 mg/ml).

Ivabradīns ir S-enantiomērs bez novērotas biokonversijas in vivo. Cilvēkiem par galveno aktīvo metabolītu

identificēts ivabradīna N-desmetilētais atvasinājums.

Uzsūkšanās un biopieejamība

Ivabradīns pēc iekšķīgas lietošanas ātri un gandrīz pilnībā uzsūcas, un, lietojot to tukšā dūšā, maksimālā

koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 1 stundas laikā. Apvalkoto tablešu absolūtā biopieejamība ir

aptuveni 40 % — to nosaka pirmā loka efekts zarnu traktā un aknās.

Pārtikas uzņemšana aizkavēja uzsūkšanos aptuveni par 1 stundu un palielināja koncentrāciju plazmā par 20

līdz 30%. Tabletes lietošana ēdienreižu laikā ir ieteicama, lai samazinātu iedarbības individuālās atšķirības

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Pacienta organismā aptuveni 70 % ivabradīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, un izkliedes tilpums

līdzsvara koncentrācijā ir tuvu 100 l. Ilgstoši lietojot ieteicamo devu, proti, 5 mg divas reizes dienā,

maksimālā koncentrācija plazmā ir 22 ng/ml (CV=29%). Vidējā koncentrācija plazmā līdzsvara

koncentrācijā ir 10 ng/ml (CV=38%).

Biotransformācija

Ivabradīns plaši metabolizējas aknās un zarnās, oksidējoties tikai citohroma P450 3A4 (CYP3A4) darbības

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

ietekmē. Galvenais aktīvais metabolīts ir N-desmetilētais atvasinājums (S 18982), un tā koncentrācija atbilst

aptuveni 40% no sākotnējā savienojuma koncentrācijas. Šī aktīvā metabolīta metabolismā arī ir iesaistīts

CYP3A4. Ivabradīnam ir zema afinitāte pret CYP3A4, tas neuzrāda klīniski nozīmīgu CYP3A4 indukciju

vai inhibīciju, un tāpēc ir maz ticams, ka tas varētu izmainīt CYP3A4 substrātu metabolismu vai

koncentrāciju plazmā. Turpretī ivabradīna koncentrāciju var būtiski ietekmēt spēcīgi šī enzīma inhibitori vai

inducētāji (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Ivabradīna vidējais eliminācijas pusperiods plazmā ir 2 stundas (70–75 % no AUC), un tā efektīvais

pusperiods ir 11 stundas. Kopējais klīrenss ir aptuveni 400 ml/min, un renālais klīrenss ir aptuveni

70 ml/min. Metabolīti vienlīdz lielā apmērā tiek izvadīti ar fēcēm un urīnu. Aptuveni 4 % no iekšķīgi lietotas

devas tiek izvadīta neizmainītā veidā ar urīnu.

Linearitāte/nelinearitāte

Ivabradīna kinētika ir lineāra iekšķīgi lietotu devu diapazonā no 0,5 līdz 24 mg.

Īpašas pacientu grupas

-

Gados vecāki cilvēki: nav novērotas farmakoloģiskas atšķirības (AUC un C

) starp vecākiem (≥65gadi)

vai krietni vecākiem (≥75gadi) pacientiem un vidējo populāciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

-

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss no 15 līdz 60 ml/min) ietekme

uz ivabradīna farmakokinētiku ir minimāla, un tas saistīts ar zemo nieru klīrensa vērtību (apmēram 20%)

ivabradīna un tā galvenā metabolīta S 18982 kopējā eliminācijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

-

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc Child-

Pugh skalas līdz 7) nesaistītā ivabradīna AUC un galvenā aktīvā metabolīta līmenis bija līdz par 20%

augstāks nekā cilvēkiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem

aknu darbības traucējumiem secinājumu izdarīšanai nav pietiekami. Dati par pacientiem ar smagiem

aknu darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

-

Pediatriskā populācija: ivabradīna farmakokinētikas raksturlielumi pediatriskajiem pacientiem ar

hronisku sirds mazspēju vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem bija līdzīgi pieaugušajiem novērotajai

farmakokinētikai, izmantojot uz vecumu un ķermeņa masu balstītu titrēšanas shēmu.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (FK/FD) attiecība

FK/FD attiecības analīze liecina, ka, lietojot līdz 15–20 mg lielas devas divas reizes dienā, sirds ritms

palēninās gandrīz lineāri attiecībā pret ivabradīna un S 18982 koncentrācijas plazmā palielināšanos. Lietojot

lielākas devas, sirds ritma palēnināšanās vairs nav proporcionāla ivabradīna koncentrācijai plazmā, un tam ir

tendence sasniegt plato. Augsts ivabradīna līmenis, kas var rasties, ja ivabradīnu lieto kombinācijā ar

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, var izraisīt pārmērīgu sirds ritma palēnināšanos, savukārt vidēji spēcīgu

CYP3A4 inhibitoru lietošanas gadījumā šis risks ir mazāks (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Ivabradīna

FK/FD attiecība pediatriskajiem pacientiem ar hronisku sirds mazspēju vecumā no 6 mēnešiem līdz 18

gadiem ir līdzīga pieaugušajiem konstatētajai FK/FD attiecībai.

5.3

Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskie pētījumi ar Carivalan nav veikti.

Karvedilols

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti,

genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Toksiskas ietekmes uz reproduktivitāti

pētījumos, lietojot lielas devas, novēroja traucētu fertilitāti, embriotoksicitāti (pastiprināta augļa bojāeja pēc

ieligzdošanās, samazināts augļa svars un kavēta skeleta veidošanās) un palielinātu jaundzimušo pēcnācēju

mirstību vienu nedēļu pēc dzimšanas.

Ivabradīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti,

genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Reproduktīvās toksicitātes

pētījumi neuzrādīja ivabradīna ietekmi uz žurku tēviņiem vai žurku mātītēm. Ja grūsns dzīvnieks

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

organoģenēzes laikā tika pakļauts iedarbībai, kas tuva terapeitiskām devām, novēroja lielāku embriju ar sirds

defektiem biežumu žurkām un nelielu skaitu embriju ar ektrodaktiliju trušiem.

Suņiem, lietojot vienu gadu ivabradīnu (devās 2, 7 vai 24 mg/kg/dienā), novēroja atgriezeniskas tīklenes

darbības izmaiņas, taču tās nebija saistītas ne ar kādiem acu struktūru bojājumiem. Šie dati atbilst ivabradīna

farmakoloģiskajai darbībai, kas attiecas uz tā mijiedarbību ar hiperpolarizācijas-aktivētu I

h

impulsu tīklenē,

kam piemīt izteikta līdzība ar sirds vadītājsistēmas I

f

impulsu.

Citos ilgtermiņa atkārtotu devu un kancerogenitātes pētījumos klīniski nozīmīgas pārmaiņas nav atklātas.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Preželatinēta ciete (kukurūzas)

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Maltodekstrīns

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks:

Glicerīns (E422)

Hipromeloze (E464)

Magnija stearāts (E470b)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) (6,25 mg/7,5 mg, 12,5 mg/7,5 mg un 25 mg/7,5 mg)

Makrogols 6000 (E1521)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

24 mēneši.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5

Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisteris, kas ievietots kartona kastītēs:

kalendāra iepakojumi ar 14, 28, 56, 98 vai 112 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Version: 01-2018_var_003_1.0

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

17-0006

17-0007

17-0008

17-0009

17-0010

17-0011

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 20.01.2017

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2018

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē www.zva.gov.lv.

Version: 01-2018_var_003_1.0

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju