Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Latvija - latviešu - Zāļu valsts aģentūra

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

27-10-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

27-10-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
Bortezomibs
Pieejams no:
PharmaSwiss Ceska republika s.r.o., Czech Republic
ATĶ kods:
L01XX32
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
Bortezomib
Deva:
3,5 mg
Zāļu forma:
Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai
Receptes veids:
Pr.
Ražojis:
Pharmadox Healthcare Ltd, Malta
Produktu pārskats:
Lietošana bērniem: Nav apstiprināta
Autorizācija numurs:
17-0005

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Bortezomib PharmaSwiss

3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Bortezomibum

Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

1. Kas ir Bortezomib PharmaSwiss

un kādam nolūkam to lieto

2. Kas Jums jāzina pirms Bortezomib PharmaSwiss lietošanas

3. Kā lietot Bortezomib PharmaSwiss

4. Iespējamās blakusparādības

5. Kā uzglabāt Bortezomib PharmaSwiss

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Bortezomib PharmaSwiss un kādam nolūkam to lieto

Bortezomib PharmaSwiss satur aktīvo vielu bortezomibu, ko sauc arī par “proteosomas inhibitoru”.

Proteosomām ir liela nozīme šūnu funkciju un augšanas kontrolē. Ietekmējot to darbību, bortezomibs

var iznīcināt vēža šūnas.

Bortezomib PharmaSwiss

lieto multiplās mielomas (kaulu smadzeņu vēža) ārstēšanai pacientiem pēc

18 gadu vecuma:

vienu pašu vai kombinācijā ar pegilētu liposomālu doksorubicīnu vai deksametazonu

pacientiem, kuru slimība pasliktinās (progresē) pēc vismaz vienas iepriekš saņemtas terapijas

un kuriem asins cilmes šūnu transplantācija nav bijusi veiksmīga vai nav piemērota;

kombinācijā ar melfalānu un prednizonu pacientiem, kuriem šī slimība iepriekš nav ārstēta un

kuriem nav piemērota ķīmijterapija lielās devās ar asins cilmes šūnu transplantāciju;

kombinācijā ar deksametazonu vai deksametazonu kopā ar talidomīdu pacientiem, kuriem

slimība iepriekš nav ārstēta un pirms lielu devu ķīmijterapijas un asins cilmes šūnu

transplantāciju (indukcijas terapija).

Bortezomib PharmaSwiss lieto mantijas šūnu limfomas (limfmezglu vēža veids) ārstēšanai

kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu pacientiem no 18 gadu

vecuma, kuru slimība iepriekš nav ārstēta un kuriem nav piemērota asinsrades cilmes šūnu

transplantācija.

2. Kas Jums jāzina pirms Bortezomib PharmaSwiss lietošanas

Nelietojiet Bortezomib PharmaSwiss šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret bortezomibu, boru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir noteiktas smagas plaušu vai sirds slimības.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir kāds no šādiem traucējumiem:

mazs sarkano vai balto asins šūnu skaits;

asiņošanas traucējumi un/vai mazs trombocītu skaits asinīs;

caureja, aizcietējums, slikta dūša vai vemšana;

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

iepriekš bijis ģībonis, reibonis vai apdulluma sajūta;

nieru darbības traucējumi;

vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi;

iepriekš bijis nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās (neiropātija);

sirdsdarbības vai asinsspiediena traucējumi;

elpas trūkums vai klepus;

krampji;

herpes (noteiktā vietā, tajā skaitā ap acīm, vai arī izplatīta pa visu ķermeni);

audzēja sabrukšanas sindroma pazīmes, piemēram, muskuļu krampji, muskuļu vājums,

apjukums, redzes zudums vai traucējumi un elpas trūkums;

atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums. Tās var

būt nopietnas galvas smadzeņu infekcijas pazīmes, un ārsts var ierosināt veikt turpmākas

pārbaudes un novērošanu.

Pirms Bortezomib PharmaSwiss lietošanas uzsākšanas un ārstēšanas laikā, Jums regulāri būs jāveic

asins analīzes, lai pārbaudītu asins šūnu skaitu.

Ja Jums ir mantijas šūnu limfoma un ir nozīmēts rituksimabs kopā ar Bortezomib PharmaSwiss, Jums

jāpastāsta ārstam:

ja Jūs domājat, ka tagad vai iepriekš Jums ir bijusi hepatīta infekcija. Dažos gadījumos

pacientiem, kuriem ir bijis B hepatīts, atkārtoti var rasties hepatīta uzliesmojums, kas var būt

letāls. Ja Jums iepriekš ir bijusi B hepatīta infekcija, ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai Jums nav

aktīva B hepatīta pazīmju.

Pirms Bortezomib PharmaSwiss lietošanas uzsākšanas, Jums jāizlasa visu kombinācijā ar Bortezomib

PharmaSwiss

lietojamo zāļu lietošanas instrukcijas, lai iegūtu informāciju par šīm zālēm. Lietojot

talidomīdu, īpaša uzmanība jāpievērš grūtniecības testa veikšanai un nepieciešami pasākumi

grūtniecības nepieļaušanai (skatīt “Grūtniecība un barošana ar krūti”).

Bērni un pusaudži

Bortezomib PharmaSwiss nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, jo nav zināms, kā šīs zāles viņus

ietekmēs.

Citas zāles un Bortezomib PharmaSwiss

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu

lietot.

Ir īpaši svarīgi ir pastāstīt ārstam, ja lietojat zāles, kas satur jebkuru no šīm aktīvajām vielām:

ketokonazolu, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai;

ritonavīru, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai;

rifampicīnu, antibiotisku līdzekli, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai;

karbamazepīnu, fenitoīnu vai fenobarbitālu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai;

divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) līdzekļus, ko lieto depresijas vai citu

traucējumu ārstēšanai;

iekšķīgi lietojamos pretdiabēta līdzekļus.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Jūs nedrīkstat lietot Bortezomib PharmaSwiss grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti

nepieciešams.

Gan vīriešiem, gan sievietēm, kuri tiek ārstēti ar Bortezomib PharmaSwiss, terapijas laikā un vismaz

3 mēnešus pēc tās beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja, neraugoties uz šiem

pasākumiem, iestājas grūtniecība, nekavējoties informējiet par to ārstu.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Bortezomib PharmaSwiss lietošanas laikā. Konsultējieties ar ārstu,

kad pēc terapijas beigām ir droši atsākt bērna barošanu ar krūti.

Talidomīds izraisa iedzimtus defektus un augļa bojāeju. Ja Bortezomib PharmaSwiss

lieto

kombinācijā ar talidomīdu, Jums jāievēro talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības

(skatīt talidomīda lietošanas instrukciju).

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Bortezomib PharmaSwiss var izraisīt nogurumu, reiboni, ģīboni vai neskaidru redzi. Ja Jums ir

radušās šīs blakusparādības, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus; pat tad, ja

šādu blakusparādību nav, Jums jābūt piesardzīgiem.

3. Kā lietot Bortezomib PharmaSwiss

Ārsts aprēķinās Jums nepieciešamo Bortezomib PharmaSwiss devu atbilstoši Jūsu augumam un

ķermeņa masai (ķermeņa virsmas laukumam). Parastā Bortezomib PharmaSwiss sākuma deva ir

1,3 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā. Ārsts var mainīt devu un kopējo ārstēšanas

ciklu skaitu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz terapiju, noteiktu blakusparādību rašanos un Jūsu

blakusslimībām (piemēram, aknu darbības traucējumiem).

Progresējoša multiplā mieloma

Lietojot tikai Bortezomib PharmaSwiss, Jūs saņemsiet 4 Bortezomib PharmaSwiss devas intravenozi

vai subkutāni 1., 4., 8. un 11. dienā, tam sekos 10 dienas ilgs pārtraukums bez ārstēšanas. Šāds

21 dienas (3 nedēļu) periods ir viens ārstēšanas cikls. Jūs varat saņemt līdz 8 cikliem (24 nedēļas).

Bortezomib PharmaSwiss Jums var nozīmēt arī kopā ar tādām zālēm kā pegilēts liposomālais

doksorubicīns vai deksametazons.

Ja Bortezomib PharmaSwiss lietos kopā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu, Jūs saņemsiet

Bortezomib PharmaSwiss intravenozi vai subkutāni kā 21 dienas ārstēšanas ciklu, bet pegilēto

liposomālo doksorubicīnu 30 mg/m

devā cikla 4. dienā intravenozas infūzijas veidā pēc Bortezomib

PharmaSwiss injekcijas.

Jūs varat saņemt līdz pat 8 ārstēšanas cikliem (24 nedēļas).

Ja Bortezomib PharmaSwiss lietos kopā ar deksametazonu, Jūs saņemsiet Bortezomib PharmaSwiss

intravenozi vai subkutāni kā 21 dienas ārstēšanas ciklu, bet deksametazonu 20 mg devā Jūs lietosiet

iekšķīgi katra Bortezomib PharmaSwiss 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un

12. dienā.

Jūs varat saņemt līdz pat 8 ārstēšanas cikliem (24 nedēļas).

Iepriekš neārstēta multiplā mieloma

Ja Jums iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un Jūs neesat piemērots asins cilmes šūnu

transplantācijai, Jūs saņemsiet Bortezomib PharmaSwiss kombinācijā ar divām citām zālēm –

melfalānu un prednizonu.

Šajā gadījumā ārstēšanas cikla ilgums ir 42 dienas (6 nedēļas). Jūs saņemsiet 9 ārstēšanas ciklus

(54 nedēļas).

No 1. līdz 4. ciklam Bortezomib PharmaSwiss ievadīs divas reizes nedēļā – cikla 1., 4., 8., 11.,

22., 25., 29. un 32. dienā.

No 5. līdz 9. ciklam Bortezomib PharmaSwiss ievadīs vienu reizi nedēļā – cikla 1., 8., 22. un

29. dienā.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Gan melfalāns (9 mg/m

), gan prednizons (60 mg/m

) jālieto iekšķīgi katra ārstēšanas cikla pirmās

nedēļas 1., 2., 3. un 4. dienā.

Ja Jums iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un Jūs esat piemērots asins cilmes šūnu

transplantācijai, Jūs saņemsiet kā indukcijas terapiju Bortezomib PharmaSwiss intravenozi vai

subkutāni kopā ar deksametazonu vai deksametazonu un talidomīdu.

Ja Bortezomib PharmaSwiss lietos kopā ar deksametazonu, Jūs saņemsiet Bortezomib PharmaSwiss

intravenozi vai subkutāni kā 21 dienas ārstēšanas ciklu, bet deksametazonu 40 mg devā jālieto

iekšķīgi katra Bortezomib PharmaSwiss 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un

11. dienā.

Jūs saņemsiet 4 ārstēšanas ciklus (12 nedēļas).

Ja Bortezomib PharmaSwiss lietos kopā ar talidomīdu un deksametazonu, ārstēšanas cikla ilgums būs

28 dienas (4 nedēļas).

Deksametazons 40 mg devā lieto iekšķīgi katra Bortezomib PharmaSwiss 28 dienu ārstēšanas cikla 1.,

2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā, bet talidomīdu lieto iekšķīgi katru dienu 50 mg devā līdz pirmā cikla

14. dienai, un, ja panesamība ir laba, talidomīda devu 15.–28. dienā var palielināt līdz 100 mg, pēc

tam, sākot no otrā cikla, to var vēl palielināt līdz 200 mg dienā.

Jūs varat saņemt līdz pat 6 ārstēšanas cikliem (24 nedēļas).

Iepriekš neārstēta mantijas šūnu limfoma

Ja Jums iepriekš nav ārstēta mantijas šūnu limfoma, Jūs saņemsiet Bortezomib PharmaSwiss

intravenozi vai subkutāni kopā ar citām zālēm – rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un

prednizonu.

Bortezomib PharmaSwiss ievadīs intravenozi vai subkutāni 1., 4., 8. un 11. dienā, kam sekos

pārtraukuma periods bez zāļu ievadīšanas. Ārstēšanas cikla ilgums ir 21 diena (3 nedēļas). Jūs varat

saņemt līdz pat 8 ārstēšanas cikliem (24 nedēļas).

Katra Bortezomib PharmaSwiss ārstēšanas 21 dienas cikla 1. dienā intravenozas infūzijas veidā Jums

tiks ievadītas šādas zāles: rituksimabs - 375 mg/m

, ciklofosfamīds - 750 mg/m

un doksorubicīns -

50 mg/m

Prednizonu Jūs lietosiet iekšķīgi 100 mg/m

devā katra Bortezomib PharmaSwiss ārstēšanas cikla 1.,

2., 3., 4. un 5. dienā.

Kā Bortezomib PharmaSwiss tiks lietots

Šīs zāles ir paredzētas intravenozai vai subkutānai lietošanai. Bortezomib PharmaSwiss Jums ievadīs

veselības aprūpes speciālists, kuram ir pieredze citotoksisku zāļu lietošanā.

Pirms lietošanas Bortezomib PharmaSwiss pulveris ir jāizšķīdina. To izdarīs veselības aprūpes

speciālists. Iegūto šķīdumu pēc tam injicēs vēnā vai zem ādas. Injekcija vēnā ir ātra un tiek veikta

3 – 5 sekundēs. Injekcija zem ādas tiek veikta vai nu augšstilbā, vai arī vēdera priekšējā sienā.

Ja Jūs esat saņēmis Bortezomib PharmaSwiss vairāk nekā noteikts

Tā kā šīs zāles Jums ievada ārsts vai medmāsa, ir maz ticams, ka Jums ievadīs pārāk daudz šo zāļu. Ja

būs notikusi pārdozēšana, kas ir maz ticams, ārsts Jūs novēros, vai nerodas blakusparādības.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas no

šīm blakusparādībām var būt nopietnas.

Ja Bortezomib PharmaSwiss Jums nozīmēs multiplās mielomas vai mantijas šūnu limfomas

ārstēšanai, nekavējoties informējiet ārstu, ja pamanāt kādu no šādiem simptomiem:

muskuļu krampji, muskuļu vājums;

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

apjukums, redzes zudums vai redzes traucējumi, aklums, krampji, galvassāpes;

elpas trūkums, pēdu pietūkums vai sirdsdarbības pārmaiņas, augsts asinsspiediens;

nogurums, ģībonis;

klepus un apgrūtināta elpošana vai spiediena sajūta krūškurvī.

Ārstēšana ar Bortezomib PharmaSwiss ļoti bieži var izraisīt sarkano un balto asins šūnu un trombocītu

skaita samazināšanos asinīs. Tāpēc pirms Bortezomib PharmaSwiss lietošanas uzsākšanas un terapijas

laikā Jums regulāri būs jāveic asins analīzes, lai pārbaudītu asins šūnu skaitu. Jums var būt

samazināts:

trombocītu skaits, kas var pastiprināt noslieci uz asiņošanu vai uz asiņošanu bez redzama

bojājuma (piemēram, asiņošanu zarnā, kuņģī, mutes dobumā un smaganu asiņošanu,

asiņošanu smadzenēs vai asiņošanu aknās);

sarkano asins šūnu skaits, kas var izraisīt anēmiju ar tādiem simptomiem kā nogurums un

bālums;

balto asins šūnu skaits, kas var pastiprināt noslieci uz infekcijām vai gripai līdzīgiem

simptomiem.

Ja Jūs saņemat Bortezomib PharmaSwiss multiplās mielomas ārstēšanai, Jums var rasties turpmāk

norādītās nevēlamās blakusparādības.

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)

Paaugstināta jutība, nejutīgums, tirpšana vai dedzinoša sajūta ādā, vai sāpes plaukstās vai

pēdās, ko izraisa nervu bojājums.

Samazināts sarkano asins šūnu un/vai balto asins šūnu skaits (skatīt iepriekš).

Drudzis.

Slikta dūša vai vemšana, ēstgribas zudums.

Aizcietējums ar vēdera uzpūšanos vai bez tās (var būt smags).

Caureja. Ja tā ir radusies, ir svarīgi dzert vairāk ūdens nekā parasti. Ārsts var Jums nozīmēt

citas zāles caurejas kontrolēšanai.

Nogurums (nespēks), vājums.

Muskuļu sāpes, kaulu sāpes.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)

Zems asinsspiediens, pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās pieceļoties, kas var izraisīt ģīboni.

Augsts asinsspiediens.

Nieru darbības traucējumi.

Galvassāpes.

Vispārēja slikta pašsajūta, sāpes, vertigo (griešanās sajūta), apdulluma sajūta, vājuma sajūta

vai samaņas zudums.

Drebuļi.

Infekcijas, tajā skaitā pneimonija, elpceļu infekcijas, bronhīts, sēnīšu infekcijas, klepus ar

krēpām, gripai līdzīga slimība.

Herpes (lokalizēta arī ap acīm vai izplatījusies pa visu ķermeni).

Sāpes krūškurvī vai elpas trūkums fiziskas slodzes laikā.

Dažāda veida izsitumi.

Ādas nieze, veidojumi uz ādas vai sausa āda.

Sejas pietvīkums vai sīko kapilāru plīsums.

Ādas apsārtums.

Dehidratācija.

Grēmas, vēdera uzpūšanās, atraugas, gāzu uzkrāšanās, sāpes vēderā, asiņošana zarnās vai

kuņģī.

Aknu darbības izmaiņas.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Mutes vai lūpu sāpīgums, sausa mute, čūlas mutes dobumā vai sāpes rīklē.

Ķermeņa masas samazināšanās, garšas sajūtas zudums.

Muskuļu krampji, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, sāpes ekstremitātēs.

Neskaidra redze.

Acs virspusējā slāņa un plakstiņu iekšējās virsmas infekcija (konjunktivīts).

Deguna asiņošana.

Apgrūtināta iemigšana un miega traucējumi, svīšana, trauksme, garastāvokļa svārstības,

nomākts garastāvoklis, nemiers vai uzbudinājums, psihiskā stāvokļa izmaiņas, dezorientācija.

Ķermeņa tūska, tajā skaitā ap acīm un citās ķermeņa daļās.

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)

Sirds mazspēja, sirdslēkme, sāpes krūškurvī, diskomforta sajūta krūškurvī, paātrināta vai

palēnināta sirdsdarbība.

Nieru mazspēja.

Vēnas iekaisums, trombi vēnās un plaušās.

Asinsreces traucējumi.

Nepietiekama asinsrite.

Sirds apvalka iekaisums vai šķidruma uzkrāšanās ap sirdi.

Infekcijas, tajā skaitā urīnceļu infekcijas, gripa, herpes vīrusa infekcija, auss infekcija un

celulīts.

Asiņaini izkārnījumi vai asiņošana no gļotādām, piemēram, mutes dobuma vai maksts

gļotādas.

Galvas smadzeņu asinsrites traucējumi.

Paralīze, krampji, krišana, kustību traucējumi, patoloģiskas, izmainītas vai pavājinātas maņas

(jušana, dzirde, garša, oža), uzmanības traucējumi, trīce, muskuļu raustīšanās.

Artrīts, tajā skaitā roku un kāju pirkstu un žokļa locītavu iekaisums.

Traucējumi, kas ietekmē plaušas, kavējot pietiekamu organisma apgādi ar skābekli. Daži no

šādiem traucējumiem ietver apgrūtinātu elpošanu, elpas trūkumu, elpas trūkumu miera

stāvoklī, elpošanu, kas kļūst sekla, apgrūtināta vai apstājas, sēkšanu.

Žagas, runas traucējumi.

Pastiprināta vai samazināta urīna veidošanās (nieru bojājuma dēļ), sāpīga urinēšana vai

asinis/olbaltumvielas urīnā, šķidruma aizture.

Izmainīts apziņas līmenis, apjukums, atmiņas traucējumi vai zudums.

Paaugstināta jutība.

Dzirdes zudums, kurlums vai troksnis ausīs, auss diskomforts.

Hormonālas izmaiņas, kas var ietekmēt sāļu un ūdens uzsūkšanos.

Pārmērīga vairogdziedzera aktivitāte.

Nespēja izstrādāt pietiekami daudz insulīna vai nejutība pret normālu insulīna līmeni.

Acu kairinājums vai iekaisums, pārlieku mitras acis, acu sāpes, sausas acis, acs infekcijas,

izdalījumi no acīm, redzes traucējumi, acs asiņošana.

Limfmezglu pietūkums.

Locītavu vai muskuļu stīvums, smaguma sajūta, sāpes cirksnī.

Matu izkrišana un patoloģiska matu tekstūra.

Alerģiskas reakcijas.

Apsārtums vai sāpes injekcijas vietā.

Sāpes mutes dobumā.

Infekcijas vai iekaisums mutes dobumā, čūlas mutes dobumā, barības vadā, kuņģī un zarnās,

kas dažkārt saistītas ar sāpēm vai asiņošanu, kūtras zarnu kustības (tajā skaitā zarnu

nosprostojums), diskomforts vēderā vai barības vadā, apgrūtināta rīšana, asins atvemšana.

Ādas infekcija.

Baktēriju un vīrusu izraisītas infekcijas.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Zobu infekcija.

Aizkuņģa dziedzera iekaisums, žultsvada nosprostojums.

Sāpes dzimumorgānos, apgrūtināta erekcijas sasniegšana.

Ķermeņa masas palielināšanās.

Slāpes.

Hepatīts.

Traucējumi injekcijas vietā vai traucējumi, kas saistīti ar injicēšanas ierīci.

Ādas reakcijas un traucējumi (kas var būt smagi un dzīvībai bīstami), ādas čūlas.

Asinsizplūdumi, kritieni un traumas.

Iekaisums vai asinsizplūdums asinsvados, kas var izpausties kā mazi sarkani vai purpurkrāsas

punktiņi (parasti uz kājām) vai līdz pat lieliem, zilumiem līdzīgiem plankumiem zem ādas vai

audos.

Labdabīgas cistas.

Smagi, atgriezeniski galvas smadzeņu traucējumi, kas ietver krampjus, paaugstinātu

asinsspiedienu, galvassāpes, nogurumu, apjukumu, aklumu vai citus redzes traucējumus.

Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem)

Sirdsdarbības traucējumi, kas ietver sirdslēkmi, stenokardiju.

Pietvīkums.

Vēnu krāsas izmaiņas.

Muguras nerva iekaisums.

Auss bojājumi, auss asiņošana.

Nepietiekama vairogdziedzera aktivitāte.

Budd–Chiari sindroms (klīniskie simptomi, kuru cēlonis ir aknu vēnu nosprostojums).

Izmainīta vai patoloģiska zarnu darbība.

Asiņošana galvas smadzenēs.

Dzeltena acu un ādas krāsa (dzelte).

Nopietnas alerģiskas reakcijas (anafilaktiskā šoka) pazīmes, kas var ietvert apgrūtinātu

elpošanu, sāpes vai spiediena sajūtu krūškurvī un/vai reiboni/ģīboni, smagu ādas niezi vai virs

ādas virsmas paceltus izsitumus, sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles pietūkumu, kas var izraisīt

apgrūtinātu rīšanu, akūtu sirds un asinsrites vājumu.

Krūts slimības.

Maksts plīsumi.

Dzimumorgānu pietūkums.

Alkohola nepanesība.

Novājēšana vai ķermeņa masas samazināšanās.

Pastiprināta ēstgriba.

Fistula.

Izsvīdums locītavas dobumā.

Cistas locītavu apvalkos (sinoviālas cistas).

Lūzums.

Muskuļu šķiedru noārdīšanās, kas izraisa citas komplikācijas.

Aknu pietūkums, aknu asiņošana.

Nieres vēzis.

Psoriāzei līdzīgs ādas stāvoklis.

Ādas vēzis.

Ādas bālums.

Plazmas šūnu (noteikts balto asins šūnu veids) vai trombocītu skaita palielināšanās asinīs.

Patoloģiska reakcija uz asins pārliešanu.

Daļējs vai pilnīgs redzes zudums.

Samazināta dzimumtieksme.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Siekalošanās.

Izvalbītas acis.

Jutīgums pret gaismu.

Strauja elpošana.

Sāpes taisnajā zarnā.

Žultsakmeņi.

Trūce.

Traumas.

Trausli vai vāji nagi.

Patoloģiska olbaltumvielu izgulsnēšanās dzīvībai svarīgos orgānos.

Koma.

Zarnas čūlas.

Daudzu orgānu mazspēja.

Nāve.

Ja Jūs saņemat Bortezomib PharmaSwiss kopā ar citām zālēm mantijas šūnu limfomas ārstēšanai,

Jums var rasties turpmāk norādītās nevēlamās blakusparādības.

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)

Pneimonija.

Ēstgribas zudums.

Paaugstināta jutība, nejutīgums, durstīšanas vai dedzinoša sajūta vai sāpes plaukstās vai

pēdās, ko izraisa nervu bojājums.

Slikta dūša un vemšana.

Caureja.

Čūlas mutes dobumā.

Aizcietējums.

Muskuļu sāpes, kaulu sāpes.

Matu izkrišana un patoloģiska matu tekstūra.

Nogurums, vājuma sajūta.

Drudzis.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)

Jostas roze (lokalizēta, tajā skaitā ap acīm vai pa visu ķermeni).

Herpes vīrusa infekcijas.

Baktēriju un vīrusu izraisītas infekcijas.

Elpceļu infekcijas, bronhīts, klepus ar krēpām, gripai līdzīga slimība.

Sēnīšu infekcijas.

Paaugstināta jutība (alerģiska reakcija).

Nespēja izstrādāt pietiekami daudz insulīna vai rezistence pret normālu insulīna līmeni.

Šķidruma aizture organismā.

Apgrūtināta iemigšana vai miega traucējumi.

Samaņas zudums.

Izmainīts apziņas līmenis, apjukums.

Reibonis.

Paātrināta sirdsdarbība, paaugstināts asinsspiediens, svīšana.

Redzes traucējumi, redzes miglošanās.

Sirds mazspēja, sirds lēkme, sāpes krūškurvī, diskomforts krūškurvī, paātrināta vai palēnināta

sirdsdarbība.

Paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens.

Pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās pēc piecelšanās stāvus, kas var izraisīt ģīboni.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Elpas trūkums fiziskas slodzes laikā.

Klepus.

Žagas.

Džinkstēšana ausīs, auss diskomforts.

Asiņošana no zarnām vai kuņģa.

Grēmas.

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās.

Apgrūtināta rīšana.

Kuņģa un zarnu infekcija vai iekaisums.

Sāpes vēderā.

Mutes vai lūpu sāpīgums, sāpes rīklē.

Aknu darbības izmaiņas.

Ādas nieze.

Ādas apsārtums.

Izsitumi.

Muskuļu spazmas.

Urīnceļu infekcija.

Sāpes ekstremitātēs.

Ķermeņa tūska, tajā skaitā ap acīm un citās ķermeņa daļās.

Drebuļi.

Apsārtums un sāpes injekcijas vietā.

Slikta vispārējā pašsajūta.

Ķermeņa masas samazināšanās.

Ķermeņa masas palielināšanās.

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)

Hepatīts.

Smaga alerģiska reakcija (anafilaktiska reakcija), kas var izpausties ar apgrūtinātu elpošanu,

sāpēm vai spiediena sajūtu krūškurvī un/vai reiboni/ģīboni, smagu ādas niezi vai paceltiem

izsitumiem uz ādas, sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles pietūkumu, kas var izraisīt rīšanas

traucējumus, akūtu sirds un asinsrites vājumu.

Kustību traucējumi, paralīze, muskuļu raustīšanās.

Vertigo (griešanās sajūta).

Dzirdes zudums, kurlums.

Traucējumi, kas ietekmē plaušas, kavējot organisma pietiekamu apgādi ar skābekli. Daži no

šādiem traucējumiem ietver apgrūtinātu elpošanu, elpas trūkumu, elpas trūkumu miera

stāvoklī, elpošanu, kas kļūst sekla, apgrūtināta vai apstājas, sēkšanu.

Asins recekļi plaušās.

Dzeltena acu un ādas krāsa (dzelte).

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; fakss: +371

67078428. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt

nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Bortezomib PharmaSwiss

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona un kastītes pēc “EXP” vai

“Derīgs līdz:”.

Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Pagatavotais šķīdums jālieto tūlīt pēc pulvera izšķīdināšanas. Ja pagatavoto šķīdumu neizlieto

nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs. Pierādīts, ka

pagatavotais šķīdums ir stabils 8 stundas, uzglabājot oriģinālā flakonā un/vai šļircē 25°C temperatūrā,

un maksimālais pagatavotu zāļu uzglabāšanas laiks līdz ievadīšanai nedrīkst pārsniegt 8 stundas.

Bortezomib PharmaSwiss ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie

materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Bortezomib PharmaSwiss satur

Aktīvā viela ir bortezomibs. Vienā flakonā ir 3,5 mg bortezomiba (mannīta boronskābes estera

formā).

Cita sastāvdaļa ir mannīts (E421).

Pagatavošana intravenozai lietošanai:

pēc pulvera izšķīdināšanas 1 ml šķīduma intravenozai injekcijai satur 1 mg bortezomiba.

Pagatavošana subkutānai lietošanai:

pēc pulvera izšķīdināšanas 1 ml šķīduma subkutānai injekcijai satur 2,5 mg bortezomiba.

Bortezomib PharmaSwiss ārējais izskats un iepakojums

Bortezomib PharmaSwiss pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir balta vai gandrīz balta masa vai

pulveris.

Katra kastīte ar Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai satur 10

ml stikla flakonu ar oranžas krāsas vāciņu.

Ir pieejami arī iepakojumi ar 10 kastītēm.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Čehija

Ražotājs

Pharmadox Healthcare, Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Bortezomib PharmaSwiss – Portugāle, Čehija, Igaunija, Lietuva, Latvija, Polija, Slovēnija, Slovākija,

Horvātija.

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 12/2016.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Turpmāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.

1. ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANA INTRAVENOZAI INJEKCIJAI

Piezīme: Bortezomib PharmaSwiss ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar to un sagatavojot

šķīdumu injekcijai, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, jālieto cimdi un

aizsargtērps.

RĪKOJOTIES AR BORTEZOMIB PHARMASWISS, STINGRI JĀIEVĒRO ASEPTIKAS

PRINCIPI, JO ŠĪS ZĀLES NESATUR KONSERVANTU.

1.1 3,5 mg flakona sagatavošana: flakonam ar Bortezomib PharmaSwiss pulveri pievienojiet

3,5 ml sterila 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris

izšķīst mazāk nekā 2 minūšu laikā.

Iegūtā šķīduma koncentrācija būs 1 mg/ml. Šķīdums būs dzidrs un bezkrāsains, un tā galīgais

pH būs no 4 līdz 7. Šķīduma pH Jums nav jāpārbauda.

1.2 Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdumā nav daļiņu un vai tas nav mainījis krāsu. Ja

novērojat krāsas izmaiņas vai jebkādas daļiņas, šķīdums jāiznīcina. Pārliecinieties, ka

intravenozai ievadīšanai tiek lietota pareizā deva (1 mg/ml).

1.3 Pagatavotais šķīdums nesatur konservantus un jāievada uzreiz pēc pagatavošanas. Tomēr ir

pierādīts, ka tas ir ķīmiski un fizikāli stabils 8 stundas 25 °C temperatūrā, uzglabājot oriģinālā

flakonā un/vai šļircē. Pagatavoto zāļu kopējais uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst

pārsniegt 8 stundas. Ja pagatavoto šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un

apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs.

Lietošanai sagatavotās zāles nav jāsargā no gaismas.

2. IEVADĪŠANA

Tiklīdz pulveris izšķīdis, paņemiet aprēķinātajai devai atbilstošu daudzumu pagatavotā

šķīduma, pamatojoties uz pacienta ķermeņa virsmas laukumu.

Pirms lietošanas pārliecinieties par devu un koncentrāciju šļircē (pārbaudiet, vai šļirce ir

marķēta ar norādi par intravenozu ievadīšanu).

Ievadiet šķīdumu 3–5 sekundes ilgas intravenozas bolus injekcijas veidā caur perifēro vai

centrālo katetru vēnā.

Izskalojiet perifēro vai intravenozo katetru ar sterilu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu.

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai IR PAREDZĒTS

TIKAI SUBKUTĀNAI VAI INTRAVENOZAI LIETOŠANAI. Neievadiet to citādi. Intratekāla

ievadīšana ir izraisījusi nāvi.

3. IZNĪCINĀŠANA

Flakons paredzēts vienreizējai lietošanai, neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

Tikai 3,5 mg flakona saturu var ievadīt subkutāni, kā aprakstīts zemāk.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

1.

ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANA SUBKUTĀNAI INJEKCIJAI

Piezīme: Bortezomib PharmaSwiss ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar to un sagatavojot

šķīdumu injekcijai, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, jālieto cimdi un

aizsargtērps.

RĪKOJOTIES AR BORTEZOMIB PHARMASWISS , STINGRI JĀIEVĒRO ASEPTIKAS

PRINCIPI, JO ŠĪS ZĀLES NESATUR KONSERVANTU.

1.1 3,5 mg flakona sagatavošana: flakonam ar Bortezomib PharmaSwiss pulveri pievienojiet

1,4 ml sterila 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris

izšķīst mazāk nekā 2 minūtēs.

Iegūtā šķīduma koncentrācija būs 2,5 mg/ml. Šķīdums būs dzidrs un bezkrāsains, un tā

galīgais pH būs no 4 līdz 7. Šķīduma pH Jums nav jāpārbauda.

1.2 Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdumā nav daļiņu un vai tas nav mainījis krāsu. Ja

novērojat krāsas izmaiņas vai jebkādas daļiņas, šķīdums jāiznīcina. Pārliecinieties, ka

subkutānai ievadīšanai tiek lietota pareizā deva (2,5 mg/ml).

1.3 Pagatavots šķīdums nesatur konservantus un jāievada uzreiz pēc pagatavošanas. Tomēr ir

pierādīts, ka tas ir ķīmiski un fizikāli stabils 8 stundas 25 °C temperatūrā, uzglabājot oriģinālā

flakonā un/vai šļircē. Pagatavoto zāļu kopējais uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst

pārsniegt 8 stundas. Ja pagatavoto šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un

apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs.

Lietošanai sagatavotās zāles nav jāsargā no gaismas.

2.

IEVADĪŠANA

Tiklīdz pulveris izšķīdis, paņemiet aprēķinātajai devai atbilstošu daudzumu pagatavotā

šķīduma, pamatojoties uz pacienta ķermeņa virsmas laukumu.

Pirms lietošanas pārliecinieties par devu un koncentrāciju šļircē (pārbaudiet, vai šļirce ir

marķēta ar norādi par subkutānu ievadīšanu).

Ievadiet šķīdumu zem ādas 45-90

leņķī.

Pagatavoto šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (labajā vai kreisajā) vai vēdera priekšējā

sienā (labajā vai kreisajā pusē).

Secīgām injekcijām injicēšanas vietas ir jāmaina.

Ja pēc Bortezomib PharmaSwiss subkutānas ievadīšanas rodas lokālas reakcijas injekcijas

vietā, ieteicams vai nu ievadīt mazāk koncentrētu Bortezomib PharmaSwiss šķīdumu

(2,5 mg/ml aizstāt ar 1 mg/ml), vai pāriet uz intravenozu injicēšanu.

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai IR PAREDZĒTS

TIKAI SUBKUTĀNAI VAI INTRAVENOZAI LIETOŠANAI. Neievadiet to citādi. Intratekāla

ievadīšana ir izraisījusi nāvi.

3. IZNĪCINĀŠANA

Flakons paredzēts vienreizējai lietošanai, neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 3,5 mg bortezomiba (Bortezomibum) (mannīta boronskābes estera veidā).

Pēc pagatavošanas 1 ml šķīduma subkutānai injekcijai satur 2,5 mg bortezomiba.

Pēc pagatavošanas 1 ml šķīduma intravenozai injekcijai satur 1 mg bortezomiba.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balta vai gandrīz balta masa vai pulveris.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Bortezomib PharmaSwiss kā monoterapija vai kombinācijā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu vai

deksametazonu ir indicēts progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri

iepriekš saņēmuši vismaz 1 terapijas kursu un kuriem jau izdarīta asinsrades cilmes šūnu

transplantācija vai kuri asinsrades cilmes šūnu transplantācijai nav piemēroti.

Bortezomib PharmaSwiss kombinācijā ar melfalānu un prednizonu indicēts pieaugušo pacientu ar

iepriekš neārstētu multiplo mielomu ārstēšanai, ja ķīmijterapija lielās devās ar asinsrades cilmes šūnu

transplantāciju nav piemērota.

Bortezomib PharmaSwiss kombinācijā ar deksametazonu vai ar deksametazonu un talidomīdu

indicēts indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un

kuri ir piemēroti lielu devu ķīmijterapijai un asinsrades cilmes šūnu transplantācijai.

Bortezomib PharmaSwiss kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu

ir indicēts iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem

asinsrades cilmes šūnu transplantācija nav piemērota.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāveic kvalificēta ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze ķīmijterapijas līdzekļu

lietošanā. Bortezomib PharmaSwiss atšķaidīšanu drīkst veikt tikai veselības aprūpes speciālists.

Devas progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai (pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju

terapiju)

Monoterapija

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai

subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, kas jāievada divas

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8., un 11. dienā. Šis 3 nedēļu periods tiek

uzskatīts par terapijas ciklu. Pēc pilnīgas atbildes reakcijas apstiprināšanas pacientiem ir ieteicams

saņemt 2 Bortezomib PharmaSwiss ciklus. Arī pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija, bet kuri

nesasniedz pilnīgu remisiju, ieteicams kopumā saņemt 8 Bortezomib PharmaSwiss terapijas ciklus.

Starp secīgām Bortezomib PharmaSwiss devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Devas pielāgošana terapijas laikā un atsākot terapiju monoterapijas gadījumā

Bortezomib PharmaSwiss ārstēšana jāpārtrauc, konstatējot jebkādas 3. pakāpes nehematoloģiskas vai

jebkādas 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes rašanos, izņemot neiropātiju, kā minēts zemāk (skatīt

arī 4.4. apakšpunktu). Tiklīdz toksicitātes simptomi izzūd, ārstēšanu ar Bortezomib PharmaSwiss var

atsākt, samazinot devu par 25 % (1,3 mg/m

samazinot līdz 1,0 mg/m

; 1,0 mg/m

samazinot līdz

0,7 mg/m

). Ja toksicitāte neizzūd vai atjaunojas, lietojot mazāko devu, jāapsver Bortezomib

PharmaSwiss lietošanas izbeigšana, ja vien ārstēšanas ieguvums nav nepārprotami pārāks par risku.

Neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija

Pacienti, kuriem rodas ar bortezomiba lietošanu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā

neiropātija, jāārstē, kā norādīts 1. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientus ar iepriekš esošu smagu

neiropātiju var ārstēt ar Bortezomib PharmaSwiss tikai pēc rūpīgas riska/ieguvumu izvērtēšanas.

1. tabula. Ieteicamā* devas pielāgošana ar bortezomiba lietošanu saistītās neiropātijas gadījumā

Neiropātijas smaguma pakāpe

Devas pielāgošana

1. pakāpe (asimptomātiska; dziļo cīpslu

refleksu zudums vai parestēzija) bez sāpēm vai

funkcijas zuduma

Nav nepieciešama

1. pakāpe ar sāpēm vai 2. pakāpe (vidēji smagi

simptomi; ierobežo svarīgākās ikdienas

aktivitātes (IA)**)

Samazināt Bortezomib PharmaSwiss līdz

1,0 mg/m

vai mainīt Bortezomib PharmaSwiss

terapijas shēmu uz 1,3 mg/m

vienu reizi nedēļā

2. pakāpe ar sāpēm vai 3. pakāpe (smagi

simptomi; ierobežo ar pašaprūpi saistītās

IA***)

Pārtraukt Bortezomib PharmaSwiss terapiju līdz

toksicitātes simptomu izzušanai. Kad toksicitāte

izzūd, atsākt Bortezomib PharmaSwiss terapiju un

samazināt devu līdz 0,7 mg/m

vienu reizi nedēļā

4. pakāpe (dzīvībai bīstamas sekas; indicēta

steidzama iejaukšanās) un/vai smaga veģetatīvā

neiropātija

Pārtraukt Bortezomib PharmaSwiss terapiju

* Pamatojas uz devas pielāgošanu multiplās mielomas II un III fāzes pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzi.

Dalījums pakāpēs pamatojas uz NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

** Svarīgākās IA: attiecas uz ēst gatavošanu, pārtikas vai apģērba iegādi, tālruņa lietošanu, naudas līdzekļu

pārvaldīšanu u.c.

*** Ar pašaprūpi saistītās IA: attiecas uz mazgāšanos, apģērbšanos un noģērbšanos, patstāvīgu ēšanu, tualetes

lietošanu, zāļu lietošanu, bet neattiecas uz gulošiem pacientiem.

Kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai

subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā

divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par

ārstēšanas ciklu. Starp secīgām Bortezomib PharmaSwiss devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Pegilētu liposomālo doksorubicīnu ievada devā 30 mg/m

Bortezomib PharmaSwiss terapijas 4. dienā

1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā pēc bortezomiba injekcijas.

Var lietot līdz 8 šādas kombinētās terapijas cikliem, ja vien pacientam nav slimības progresēšanas un

ārstēšana ir panesama. Pacientiem, kuriem tiek panākta pilnīga atbildes reakcija, ārstēšanu var turpināt

vismaz 2 ciklus pēc pirmā pierādījuma par pilnīgu atbildes reakciju, pat ja tādā gadījumā nepieciešami

vairāk nekā 8 cikli. Pacientiem, kuriem pēc 8 cikliem turpinās paraproteīna koncentrācijas

pazemināšanās, arī var turpināt terapiju, ja vien ārstēšana ir panesama un saglabājas atbildes reakcija.

Papildu informāciju par pegilētu liposomālo doksorubicīnu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācija ar deksametazonu

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai

subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā

divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par

ārstēšanas ciklu. Starp secīgām Bortezomib PharmaSwiss devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 20 mg devā Bortezomib PharmaSwiss ārstēšanas cikla 1., 2., 4., 5., 8.,

9., 11. un 12. dienā.

Pacientiem, kuriem pēc 4 šādas kombinētas terapijas cikliem ir panākta atbildes reakcija vai slimības

stabilizēšanās, var turpināt lietot tādu pašu kombināciju maksimāli 4 papildu ciklus.

Papildu informāciju par deksametazonu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana kombinētās terapijas gadījumā pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu

Informāciju par Bortezomib PharmaSwiss devas pielāgošanu kombinētās terapijas gadījumā lūdzam

skatīt iepriekš, sadaļā par monoterapiju sniegtajās norādēs par devas pielāgošanu.

Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri nav piemēroti asinsrades cilmes

šūnu transplantācijai

Kombinēta terapija ar melfalānu un prednizonu

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai

subkutānas injekcijas veidā kombinācijā ar iekšķīgi lietojamu melfalānu un iekšķīgi lietojamu

prednizonu, kā norādīts 2. tabulā. Par vienu ārstēšanas ciklu uzskata 6 nedēļas ilgu laika posmu. 1.–

4. ciklā Bortezomib PharmaSwiss ievada divas reizes nedēļā 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā.

5.–9. ciklā Bortezomib PharmaSwiss ievada vienu reizi nedēļā 1., 8., 22. un 29. dienā. Starp secīgām

bortezomibu devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Melfalāns un prednizons jālieto iekšķīgi katra Bortezomib PharmaSwiss terapijas cikla pirmajā nedēļā

1., 2., 3. un 4. dienā.

Nepieciešami deviņi šādas kombinētās terapijas cikli.

2. tabula.

Ieteicamās Bortezomib PharmaSwiss devas, lietojot kombinācijā ar melfalānu un

prednizonu

Bortezomib PharmaSwiss divas reizes nedēļā (1.–4. cikls)

Nedēļa

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m

diena

dien

dien

dien

Atpūtas

periods

dien

dien

dien

diena

Atpūtas

periods

M (9 mg/m

P (60 mg/m

diena

dien

dien

dien

Atpūtas

periods

Atpūtas

periods

Bortezomib PharmaSwiss vienu reizi nedēļā (5.–9. cikls)

Nedēļa

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m

diena

8. diena

Atpūtas

periods

22. diena

29. diena

Atpūtas

periods

M (9 mg/m

P (60 mg/m

diena

dien

dien

dien

Atpūtas

periods

Atpūtas

periods

Bz = Bortezomib PharmaSwiss; M = melfalāns, P = prednizons.

Devu pielāgošana ārstēšanas laikā un ārstēšanas atsākšana kombinētās terapijas gadījumā ar

melfalānu un prednizonu

Pirms jauna ārstēšanas cikla uzsākšanas:

trombocītu skaitam jābūt ≥ 70 x 10

/l un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam jābūt ≥ 1,0 x

nehematoloģiskai toksicitātei jāatgriežas līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim.

3. tabula.

Devas pielāgošana turpmāko Bortezomib PharmaSwiss kombinācijā ar melfalānu un

prednizonu ciklu laikā

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Toksicitāte

Devas maiņa vai lietošanas atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte cikla laikā:

ja iepriekšējā ciklā novērota ilgstoša 4.

pakāpes neitropēnija vai

trombocitopēnija, vai trombocitopēnija ar

asiņošanu

Jāapsver melfalāna devas samazināšana par 25 %

nākamajā ciklā

ja Bortezomib PharmaSwiss ievadīšanas

dienā (izņemot 1. dienā) trombocītu

skaits ≤ 30 x 10

/l vai ANS ≤ 0,75 x 10

Bortezomib PharmaSwiss lietošana jāpārtrauc

ja izlaistas vairākas Bortezomib

PharmaSwiss devas ciklā (≥ 3 devas,

lietojot divas reizes nedēļā, vai ≥ 2 devas,

lietojot vienu reizi nedēļā)

Bortezomib PharmaSwiss deva jāsamazina par 1

devas līmeni (no 1,3 mg/m

līdz 1 mg/m

vai no

1 mg/m

līdz 0,7 mg/m

Nehematoloģiskas toksicitātes pakāpe ≥ 3

Bortezomib PharmaSwiss terapiju pārtrauc, līdz

toksicitātes simptomi atgriežas līdz 1. pakāpei vai

sākuma stāvoklim. Pēc tam Bortezomib

PharmaSwiss lietošanu var atsākt devā, kas

mazāka par vienu līmeni (no 1,3 mg/m

līdz

1 mg/m

vai no 1 mg/m

līdz 0,7 mg/m

). Ar

Bortezomib PharmaSwiss lietošanu saistītu

neiropātisku sāpju un/vai perifēriskas neiropātijas

gadījumā Bortezomib PharmaSwiss lietošanu

pārtrauc un/vai maina, kā norādīts 1. tabulā

Papildu informāciju par melfalānu un prednizonu skatīt atbilstošajā zāļu aprakstā.

Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu

transplantācijai (indukcijas terapija)

Kombinēta terapija ar deksametazonu

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai

subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā

divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par

ārstēšanas ciklu. Starp secīgām Bortezomib PharmaSwiss devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 40 mg devā Bortezomib PharmaSwiss ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8.,

9., 10. un 11. dienā.

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli.

Kombinēta terapija ar deksametazonu un talidomīdu

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai

subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā

divas nedēļas 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 4 nedēļu periodu uzskata par

ārstēšanas ciklu. Starp secīgām Bortezomib PharmaSwiss devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 40 mg devā Bortezomib PharmaSwiss ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8.,

9., 10. un 11. dienā.

Talidomīdu lieto iekšķīgi 50 mg dienā 1.–14. dienā, un, ja devai ir laba panesamība, to pēc tam (15.–

28. dienā) palielina līdz 100 mg. Pēc tam, sākot no 2. cikla, to var palielināt līdz 200 mg dienā (skatīt

4. tabulu).

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli. Pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju

ieteicams saņemt 2 papildu ciklus.

4. tabula. Bortezomib PharmaSwiss lietošana kombinētā terapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu

multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Bz+Dx

1.

4.

cikls

Nedēļa

1

2

3

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Bz (1,3 mg/m

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Atpūtas periods

Dx 40 mg

1., 2, 3. un 4. diena

8., 9., 10. un 11. diena

Bz+Dx+T

1. cikls

Nedēļa

1

2

3

4

Bz (1,3 mg/m

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Atpūtas

periods

Atpūtas

periods

T 50 mg

Vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā

T 100 mg

Vienu reizi

dienā

Vienu reizi

dienā

Dx 40 mg

1., 2, 3. un 4.

diena

8., 9., 10. un 11.

diena

2.

4.

cikls

b

Bz (1,3 mg/m

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Atpūtas

periods

Atpūtas

periods

T 200 mg

Vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā

Vienu reizi

dienā

Vienu reizi

dienā

Dx 40 mg

1., 2., 3. un 4.

diena

8., 9., 10. un 11.

diena

Bz = Bortezomib PharmaSwiss; Dx = deksametazons; T = talidomīds.

1. cikla 3. nedēļā talidomīda deva līdz 100 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 50 mg liela

deva, un, sākot no 2. cikla, deva līdz 200 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 100 mg liela

deva.

Līdz 6 cikliem var nozīmēt pacientiem, kuriem pēc 4 cikliem bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija.

Devas pielāgošana pacientiem, kuri ir piemēroti transplantācijai

Pielāgojot Bortezomib PharmaSwiss devas, jāņem vērā monoterapijai aprakstītās devas pielāgošanas

vadlīnijas.

Turklāt, lietojot Bortezomib PharmaSwiss kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem,

toksicitātes gadījumā ir jāapsver atbilstošas šo zāļu devas samazināšana saskaņā ar ieteikumiem zāļu

aprakstā.

Devas pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu (MŠL)

Kombinēta terapija ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzR-CAP)

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai

subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā

divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā, kam seko 10 dienu pārtraukums no 12. līdz 21. dienai. Šis

3 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Ieteicami seši Bortezomib PharmaSwiss cikli, lai

gan pacientiem, kuriem atbildes reakcija pirmo reizi dokumentēta 6. ciklā, papildus var nozīmēt vēl

divus Bortezomib PharmaSwiss ciklus. Starp secīgām Bortezomib PharmaSwiss devām jābūt vismaz

72 stundu starplaikam.

Katra Bortezomib PharmaSwiss 3 nedēļu cikla 1. dienā intravenozas infūzijas veidā jāievada šādas

zāles: rituksimabs - 375 mg/m

, ciklofosfamīds - 750 mg/m

un doksorubicīns - 50 mg/m

Prednizonu lieto iekšķīgi 100 mg/m

katra Bortezomib PharmaSwiss terapijas cikla 1., 2., 3., 4. un

5. dienā.

Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Pirms nākamā terapijas cikla uzsākšanas:

trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/μl, bet absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam

(ANS) jābūt ≥ 1 500 šūnas/μl;

pacientiem ar infiltrāciju kaulu smadzenēs vai liesas sekvestrāciju trombocītu skaitam jābūt

≥ 75 000 šūnas/μl;

hemoglobīna līmenim jābūt ≥ 8 g/dl;

nehematoloģiskām toksiskām reakcijām jāsamazinās līdz 1. pakāpei vai stāvoklim pirms

terapijas.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Ja pacientam rodas jebkāda ≥ 3. pakāpes ar Bortezomib PharmaSwiss lietošanu saistīta

nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neiropātiju) vai ≥ 3. pakāpes hematoloģiska toksicitāte (skatīt

4.4. apakšpunktu), Bortezomib PharmaSwiss terapija jāatliek. Informāciju par devas pielāgošanu

skatīt zemāk 5. tabulā.

Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošus faktorus atbilstoši

vietējām vadlīnijām. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu

koloniju stimulējošo faktoru lietošana. Trombocitopēnijas ārstēšanai var apsvērt trombocītu

transfūziju, ja tas ir klīniski piemēroti.

5. tabula. Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Toksicitāte

Devas pielāgošana vai atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte

≥ 3. pakāpes neitropēnija ar

drudzi, 4. pakāpes neitropēnija,

kas ilgst vairāk nekā 7 dienas,

trombocītu skaits ir

< 10 000 šūnas/μl

Bortezomib PharmaSwiss terapija ir jāatliek uz laiku līdz 2

nedēļām, līdz pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl un trombocītu

skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl.

Ja pēc Bortezomib PharmaSwiss ievadīšanas

atlikšanas toksicitāte nesamazinās līdz iepriekš

norādītajai pakāpei, Bortezomib PharmaSwiss lietošana

jāpārtrauc pavisam.

Ja toksicitāte samazinās, t.i., pacienta ANS ir ≥

750 šūnas/μl un trombocītu skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl,

Bortezomib PharmaSwiss ievadīšanu var atsākt devā, kas

samazināta par vienu līmeni (no 1,3 mg/m

līdz 1 mg/m

vai no 1 mg/m

līdz 0,7 mg/m

Ja Bortezomib PharmaSwiss

ievadīšanas dienā (kas nav

cikla 1. diena) trombocītu

skaits ir < 25 000 šūnas/μl vai

ANS ir < 750 šūnas/μl

Bortezomib PharmaSwiss terapija ir jāatliek

≥ 3. pakāpes nehematoloģiska

toksicitāte, ko uzskata par saistītu

ar Bortezomib PharmaSwiss

lietošanu

Bortezomib PharmaSwiss terapija ir jāatliek, līdz toksisko

reakciju simptomi ir samazinājušies līdz 2. vai mazākai pakāpei.

Tad Bortezomib PharmaSwiss ievadīšanu var atsākt devā, kas

samazināta par vienu līmeni (no 1,3 mg/m

līdz 1 mg/m

vai no

1 mg/m

līdz 0,7 mg/m

). Ja pacientam ir ar Bortezomib

PharmaSwiss lietošanu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai

perifēriska neiropātija, Bortezomib PharmaSwiss ievadīšana

jāatliek un/vai tā deva jāmaina, kā norādīts 1. tabulā.

Turklāt gadījumos, kad Bortezomib PharmaSwiss lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas

līdzekļiem, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana atbilstoši to zāļu

aprakstā sniegtajiem ieteikumiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pierādījumu, kas liecinātu par devas pielāgošanas nepieciešamību pacientiem ar multiplo mielomu vai

mantijas šūnu limfomu, kuri vecāki par 65 gadiem, nav.

Pētījumu par Bortezomib PharmaSwiss lietošanu gados vecākiem pacientiem ar iepriekš neārstētu

multiplo mielomu, kuriem ir piemērota lielu devu ķīmijterapija un asinsrades cilmes šūnu

transplantācija, nav. Tāpēc šai pacientu grupai nevar sniegt ieteikumus par devām.

Pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu 42,9 % un 10,4 % pacientu, kuri

saņēma bortezomibu, bija attiecīgi 65 - 74 gadi un ≥ 75 gadi. 75 gadus veciem un vecākiem

pacientiem bija sliktāka abu shēmu – BzR-CAP un R-CHOP – panesamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama un tie jāārstē

ar ieteicamo devu. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem

Bortezomib PharmaSwiss lietošana jāsāk ar samazinātu devu - 0,7 mg/m

injekcijā pirmajā ārstēšanas

ciklā un pēc tam, ņemot vērā zāļu panesamību, var apsvērt devas palielināšanu līdz 1,0 mg/m

turpmāku devas samazināšanu līdz 0,5 mg/m

(skatīt 6. tabulu un 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

6. tabula.

Ieteicamā Bortezomib PharmaSwiss sākuma devas pielāgošana pacientiem ar aknu

darbības traucējumiem

Aknu darbības

traucējumu

smaguma

pakāpe*

Bilirubīna līmenis

SGOT

(ASAT)

līmenis

Sākuma devas pielāgošana

Viegli

≤ 1,0 x NAR

> NAR

Nav nepieciešama

> 1,0 x - 1,5 x NAR

Jebkāds

Nav nepieciešama

Vidēji smagi

> 1,5 x – 3 x NAR

Jebkāds

Samazināt Bortezomib PharmaSwiss

devu līdz 0,7 mg/m

pirmajā terapijas

ciklā. Pamatojoties uz zāļu panesamību,

apsvērt devas palielināšanu līdz

1,0 mg/m

vai turpmāku devas

samazināšanu līdz 0,5 mg/m

Smagi

> 3 x NAR

Jebkāds

Saīsinājumi: SGOT = seruma glutamātoksalacetiltransamināze; ASAT = aspartāta aminotransferāze; NAR =

normas augšējā robeža.

* Pamatojoties uz NCI orgānu darbības traucējumu pētījumu darba grupas klasifikāciju aknu darbības

traucējumu (vieglu, vidēji smagu, smagu) klasifikācijai.

Nieru darbības traucējumi

Bortezomiba farmakokinētika pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem

(kreatinīna klīrenss [KrKL] > 20 ml/min/1,73 m

) netiek ietekmēta, tādēļ šiem pacientiem deva nav

jāpielāgo. Nav zināms, vai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem netiek veikta

dialīze (KrKL < 20 ml/min/1,73 m

), tiek ietekmēta bortezomiba farmakokinētika. Tā kā dialīze var

samazināt bortezomiba koncentrāciju, Bortezomib PharmaSwiss jālieto pēc dialīzes procedūras (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bortezomib PharmaSwiss drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav

pierādīta (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču

ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir pieejams intravenozai

vai subkutānai ievadīšanai.

Bortezomib PharmaSwiss nedrīkst ievadīt citādi. Intratekālas ievadīšanas rezultātā ir iestājusies nāve.

Intravenoza injekcija

Pagatavoto Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg šķīdumu ievada 3 - 5 sekunžu ilgas intravenozas bolus

injekcijas veidā caur perifēro vai centrālo katetru, ko pēc tam izskalo ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija

hlorīda šķīdumu injekcijām. Starp secīgi lietotām Bortezomib PharmaSwiss devām jābūt vismaz 72

stundu starplaikam.

Subkutāna injekcija

Pagatavoto Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (labajā vai

kreisajā) vai vēdera priekšējā sienā (labajā vai kreisajā pusē). Šķīdums jāievada subkutāni 45–

90° leņķī. Nākamajās injicēšanas reizēs injekcijas vietas jāmaina.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Ja pēc Bortezomib PharmaSwiss subkutānas injekcijas rodas lokāla reakcija injekcijas vietā, ieteicams

vai nu subkutāni ievadīt mazāk koncentrētu Bortezomib PharmaSwiss šķīdumu (Bortezomib

PharmaSwiss 3,5 mg jāatšķaida līdz 1 mg/ml, nevis 2,5 mg/ml), vai arī pāriet uz intravenozu

injicēšanu.

Lietojot Bortezomib PharmaSwiss kombinācijā ar citām zālēm, norādījumus par to lietošanu skatīt šo

zāļu aprakstā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, boru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Akūta difūza infiltratīva plaušu un perikarda slimība.

Ja Bortezomib PharmaSwiss lieto kombinācijā ar citām zālēm, papildu kontrindikācijas skatīt

attiecīgajos zāļu aprakstos.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Bortezomib PharmaSwiss lieto kombinācijā ar citām zālēm, pirms Bortezomib PharmaSwiss

lietošanas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar šo citu zāļu aprakstiem. Lietojot talidomīdu, īpaša uzmanība

jāpievērš grūtniecības testu rezultātiem un nepieciešams ievērot grūtniecības nepieļaušanas prasības

(skatīt 4.6. apakšpunktu).

Intratekāla lietošana

Ir bijuši gadījumi, kad bortezomiba nejauša lietošana intratekāli ir izraisījusi letālu iznākumu.

Bortezomib PharmaSwiss 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai

vai subkutānai lietošanai. Bortezomib PharmaSwiss nedrīkst lietot intratekāli.

Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte

Bortezomib PharmaSwiss terapijas laikā ļoti bieži novēro kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, tajā skaitā

sliktu dūšu, caureju, vemšanu un aizcietējumu. Retākos gadījumos ziņots par ileusa gadījumiem

(skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuriem novēro aizcietējumu, rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Ārstēšana ar Bortezomib PharmaSwiss ļoti bieži ir saistīta ar hematoloģisko toksicitāti

(trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju). Pētījumos pacientiem ar recidivējušu multiplo mielomu,

kuri tika ārstēti ar bortezomibu, un pacientiem ar iepriekš neārstētu MŠL, kuri tika ārstēti ar

bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzR-CAP),

viena no biežākajām hematoloģiskajām toksicitātēm bija pārejoša trombocitopēnija. Vismazākais

trombocītu skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to

skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. Pierādījumu par kumulatīvo trombocitopēniju nav. Vidējā

noteiktā trombocītu skaita maksimālā samazināšanās bija apmēram 40 % no sākuma stāvokļa

multiplās mielomas monoterapijas pētījumos un 50 % MŠL pētījumā. Pacientiem ar progresējošu

mielomu trombocitopēnijas smaguma pakāpe bija saistīta ar trombocītu skaitu pirms terapijas:

gadījumos, kad sākotnējais trombocītu skaits < 75 000/µl, 90 % no 21 pacienta trombocītu skaits

pētījuma laikā bija ≤ 25 000/µl, tajā skaitā 14 % < 10000/µl; turpretī gadījumos, kad sākotnējais

trombocītu skaits > 75 000/µl, tikai 14 % no 309 pacientiem pētījuma laikā trombocītu skaits bija ≤

25 000/μl.

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) bortezomiba terapijas grupā (BzR-CAP) ≥ 3. pakāpes

trombocitopēnijas sastopamība bija lielāka nekā bortezomibu nesaturošās shēmas grupā (rituksimabs,

ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons [R-CHOP]) (attiecīgi 56,7 %, salīdzinot ar

5,8 %). Abās terapijas grupās bija līdzīga kopējā jebkādas pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība

(6,3 % BzR-CAP grupā un 5,0 % R-CHOP grupā) un vismaz 3. pakāpes asiņošanas epizožu

sastopamība (BzR-CAP: 4 pacientiem [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientiem [1,2 %])). BzR-CAP grupā

trombocītu masas transfūzija tika veikta 22,5 % pacientu, bet R-CHOP grupā – 2,9 % pacientu.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Saistībā ar bortezomiba terapiju ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un intracerebrālu

asiņošanu. Tāpēc trombocītu skaits jānosaka pirms katras Bortezomib PharmaSwiss devas

ievadīšanas. Terapija ar Bortezomib PharmaSwiss jāpārtrauc, ja trombocītu skaits ir mazāks par

25 000/µl, vai, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, ja trombocītu skaits ir ≤ 30 000/µl

(skatīt 4.2. apakšpunktu). Rūpīgi jāizvērtē terapijas sagaidāmā ieguvuma un iespējamā riska attiecība,

it īpaši vidēji smagas un smagas trombocitopēnijas un asiņošanas riska faktoru gadījumā.

Bortezomib PharmaSwiss terapijas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina un leikocītu formula,

ieskaitot trombocītus. Jāapsver trombocītu transfūzija, ja tas ir klīniski piemēroti (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Pacientiem ar MŠL tika novērota pārejoša neitropēnija, kas terapijas ciklu starplaikā bija

atgriezeniska, un nebija pierādījumu par kumulatīvu neitropēniju. Vismazākais neitrofilo leikocītu

skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits

atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. LYM-3002 pētījumā koloniju stimulējošo faktoru balstterapiju

nozīmēja 78 % pacientu BzR-CAP grupā un 61 % pacientu R-CHOP grupā. Tā kā pacientiem ar

neitropēniju ir paaugstināts infekciju risks, viņi ir jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un

simptomi, un nekavējoties jāuzsāk ārstēšana. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt

granulocītu koloniju stimulējošos faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas

ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Herpes zoster

vīrusa reaktivācija

Pacientiem, kurus ārstē ar Bortezomib PharmaSwiss, ieteicama pretvīrusu profilakse. III fāzes

pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu Herpes zoster reaktivācijas kopējā

sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar bortezomibu+melfalānu+prednizonu, bija lielāka nekā

pacientiem, kurus ārstēja ar melfalānu+prednizonu (attiecīgi 14 %, salīdzinot ar 4 %).

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) Herpes zoster infekcijas sastopamība bija 6,7 % BzR-CAP

grupā un 1,2 % R-CHOP grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B vīrushepatīta (HBV) reaktivācija un infekcija

Lietojot rituksimabu kombinācijā ar Bortezomib PharmaSwiss, pacientiem ar HBV infekcijas risku

pirms terapijas uzsākšanas vienmēr ir jāveic HBV skrīnings. Rituksimaba un Bortezomib

PharmaSwiss kombinētās terapijas laikā un pēc tās rūpīgi jānovēro, vai B vīrushepatīta nēsātājiem un

pacientiem, kuriem anamnēzē ir B hepatīts, nerodas aktīvas HBV infekcijas klīniskās un

laboratoriskās pazīmes. Jāapsver profilaktiska pretvīrusu terapija. Sīkāku informāciju skatīt

rituksimaba zāļu aprakstā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ziņots par ļoti retiem nezināmas izcelsmes Džona Kaningema

(JC) vīrusa infekcijas gadījumiem, kuru dēļ radās PML un iestājās nāve. Pacienti, kuriem

diagnosticēta PML, iepriekš vai vienlaicīgi saņēma imūnsupresīvu terapiju. Lielāko daļu PML

gadījumu diagnosticēja 12 mēnešu laikā pēc pirmās bortezomiba devas saņemšanas. CNS traucējumu

diferenciāldiagnostikas ietvaros pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas vai nepastiprinās neiroloģiski

simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML diagnozi, pacienti jānosūta

pie PML speciālista un jāuzsāk atbilstoši PML diagnostikas pasākumi. Ja noteikta PML diagnoze,

Bortezomib PharmaSwiss lietošana jāpārtrauc.

Perifēriskā neiropātija

Ārstēšana ar Bortezomib PharmaSwiss ļoti bieži ir saistīta ar perifērisko neiropātiju, kas pārsvarā ir

sensorā tipa. Tomēr ir novēroti arī smagi motoriskās neiropātijas gadījumi ar sensoro perifērisko

neiropātiju vai bez tās. Perifēriskās neiropātijas sastopamība palielinās terapijas sākumā, maksimālo

līmeni sasniedzot 5. cikla laikā.

Pacientus ieteicams rūpīgi novērot, vai nerodas neiropātijas simptomi, piemēram, dedzinoša sajūta,

hiperestēzija, hipoestēzija, parestēzija, diskomforts, neiropātiskas sāpes vai vājums.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja intravenozi un subkutāni ievadītu bortezomibu, ≥ 2 pakāpes

perifēriskās neiropātijas sastopamība bija 24 % subkutānu injekciju grupā un 41 % intravenozu

injekciju grupā (p=0,0124). ≥3 pakāpes perifēriskā neiropātija radās 6 % pacientu subkutānas terapijas

grupā, salīdzinot ar 16 % pacientu intravenozas terapijas grupā (p=0,0264). Visu pakāpju perifēriskās

neiropātijas sastopamība, lietojot bortezomibu intravenozi, vēsturiskajos pētījumos ar intravenozi

ievadītu bortezomibu bija mazāka nekā MMY-3021 pētījumā.

Pacientiem ar perifēriskās neiropātijas simptomu parādīšanos vai stāvokļa pasliktināšanos jāizvērtē

neiroloģiskais stāvoklis, un var būt nepieciešams mainīt devu vai ievadīšanas grafiku, vai arī pāriet uz

subkutānu ievadīšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Neiropātija tika kontrolēta ar uzturošu terapiju un cita

veida ārstēšanu.

Pacientiem, kuri saņem Bortezomib PharmaSwiss kombinācijā ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa

neiropātiju (piemēram, talidomīdu), jāapsver nepieciešamība agrīni un regulāri kontrolēt, vai

neparādās ar ārstēšanu saistītas neiropātijas simptomi, veicot neiroloģiskus izmeklējumus, kā arī

nepieciešamības gadījumā atbilstoši jāsamazina deva vai jāpārtrauc ārstēšana.

Bez perifēriskās neiropātijas iespējama arī veģetatīvās neiropātijas ietekme uz atsevišķām nevēlamām

blakusparādībām, piemēram, posturālu hipotensiju un smagu aizcietējumu ar ileusu. Informācija par

veģetatīvo neiropātiju un tās nozīmi šo nevēlamo blakusparādību attīstības procesā ir ierobežota.

Krampji

Pacientiem, kuriem krampji vai epilepsija iepriekš nebija novēroti, ziņojumi par krampjiem bija reti.

Ārstējot pacientus, kuriem ir jebkāds krampju risks, jāievēro īpaša piesardzība.

Hipotensija

Ārstēšana ar Bortezomib PharmaSwiss bieži ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju. Vairums

nevēlamo blakusparādību ir vieglas un vidēji smagas un tiek novērotas visu ārstēšanas laiku.

Pacientiem, kuriem bortezomiba (intravenozi injicēta) lietošanas laikā radās ortostatiska hipotensija,

pirms terapijas ar bortezomibu ortostatisku hipotensiju nenovēroja. Vairumam pacientu ortostatiskā

hipotensija bija jāārstē. Nelielai pacientu daļai ar ortostatisku hipotensiju novēroja ģīboni.

Ortostatiska/posturāla hipotensija faktiski nebija saistīta ar bortezomiba bolus infūziju. Šī procesa

mehānisms nav zināms, lai gan veģetatīvā neiropātija varētu būt viena no mehānisma sastāvdaļām.

Veģetatīvā neiropātija varētu būt saistīta ar bortezomiba lietošanu, vai arī bortezomibs var pasliktināt

pamatslimību, piemēram, diabētisko vai amiloīdo neiropātiju. Piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus

ar ģīboni anamnēzē, kuri lieto zāles, kas var izraisīt hipotensiju, kā arī pacientus, kuriem atkārtota

caureja vai vemšana izraisījusi dehidratāciju. Ortostatiskas/posturālas hipotensijas novēršanai var

pielāgot antihipertensīvo zāļu devu, veikt rehidratāciju vai nozīmēt minerālkortikosteroīdus un/vai

simpatomimētiskos līdzekļus. Pacientiem jāiesaka vērsties pēc medicīniskās palīdzības gadījumā, ja

parādās reibonis, apdulluma sajūta vai ģībonis.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (AMES)

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, ir aprakstīts AMES. AMES ir reti sastopams, bieži

atgriezenisks, strauji progresējošs neiroloģisks stāvoklis, kas var izpausties ar krampjiem,

hipertensiju, galvassāpēm, letarģiju, apjukumu un aklumu, kā arī citiem redzes un neiroloģiskiem

traucējumiem. Diagnozes apstiprināšanai izmanto galvas smadzeņu attēldiagnostikas metodes,

vislabāk – magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem attīstās AMES, Bortezomib PharmaSwiss

lietošana jāpārtrauc.

Sirds mazspēja

Bortezomiba terapijas laikā ziņots par sastrēguma sirds mazspējas akūtu attīstību vai pasliktināšanos

un/vai kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanos. Sirds mazspējas simptomu un pazīmju

predisponējošais faktors var būt šķidruma aizture. Pacienti ar sirds slimības riska faktoriem vai esošu

sirds slimību ir rūpīgi jānovēro.

Elektrokardiogrāfiski izmeklējumi

Klīniskajos pētījumos tika novēroti atsevišķi QT-intervāla pagarināšanās gadījumi, kuru cēlonis netika

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

noteikts.

Pulmonāli traucējumi

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, bijuši reti ziņojumi par nezināmas izcelsmes akūtām difūzi

infiltratīvām plaušu slimībām, piemēram, pneimonītu, intersticiālu pneimoniju, plaušu infiltrātu un

akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži no šiem gadījumiem

bijuši letāli. Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams veikt krūškurvja rentgenu, lai būtu atskaites punkts

iespējamām, ar terapiju saistītām pulmonālām izmaiņām.

Jaunu vai esošu plaušu simptomu pasliktināšanās gadījumā (piemēram, klepus, aizdusa) nekavējoties

jāveic diagnostiski pasākumi un pacients atbilstoši jāārstē. Pirms Bortezomib PharmaSwiss terapijas

turpināšanas ir jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība.

Klīniskajos pētījumos divi pacienti (no 2) ar akūtas mieloleikozes recidīvu, kuri saņēma lielu

citarabīna devu (2 g/m

dienā) ar nepārtrauktu 24 stundu ilgu daunorubicīna un bortezomiba infūziju,

mira no ARDS terapijas kursa sākumā, un pētījums tika pārtraukts.

Tādēļ šī specifiskā shēma

vienlaicīgu lielu citarabīna devu (2 g/m

dienā) un nepārtrauktu 24 stundu ilgu infūziju nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar multiplo mielomu bieži novēro ar nierēm saistītas komplikācijas. Pacienti ar nieru

darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Bortezomibu metabolizē aknu enzīmi. Bortezomiba iedarbība pastiprinās pacientiem ar vidēji

smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem; šie pacienti jāārstē ar samazinātām Bortezomib

PharmaSwiss devām un rūpīgi jānovēro, vai šiem pacientiem nerodas toksiska ietekme (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem ar nopietnām blakusslimībām un kuri vienlaicīgi saņēmuši terapiju ar bortezomibu un

citām zālēm ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem. Citas ziņotās izmaiņas aknās bija aknu

enzīmu līmeņa paaugstināšanās, hiperbilirubinēmija un hepatīts. Šīs izmaiņas var novērst, pārtraucot

bortezomiba terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas (audzēja līzes) sindroms

Tā kā bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis un var ātri iznīcināt ļaundabīgas plazmas šūnas un MŠL

šūnas, iespējamas audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas. Pacientiem ar lielu audzēja slodzi

pirms ārstēšanas pastāv audzēja sabrukšanas sindroma attīstības risks. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un

jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi.

Vienlaicīga citu zāļu lietošana

Pacienti, kuriem vienlaicīgi tiek ievadīts bortezomibs un spēcīgi CYP3A4 inhibitori, rūpīgi jānovēro.

Ja bortezomibu kombinē ar CYP3A4 vai CYP2C19 substrātiem, jāievēro piesardzība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto iekšķīgi lietojamos hipoglikemizējošos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu),

jābūt apstiprinātai normālai aknu darbībai un jāievēro piesardzība.

Iespējamās ar imūnkompleksu saistītās reakcijas

Retāk ziņots par iespējamām ar imūnkompleksu saistītām reakcijām, piemēram, seruma slimībai

līdzīgām reakcijām, poliartrītu ar izsitumiem un proliferatīvu glomerulonefrītu. Ja parādās smagas

reakcijas, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka bortezomibs ir vājš citohroma P450 (CYP) izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19,

2D6 un 3A4 inhibitors. Pamatojoties uz ierobežotu CYP2D6 iesaistīšanos (7 %) bortezomiba

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

metabolismā, nav sagaidāms, ka vājš CYP2D6 metabolizējošais fenotips varētu ietekmēt vispārējo

bortezomiba izvietojumu.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 12 pacientu datiem, izvērtējot spēcīga

CYP3A4 inhibitora ketokonazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku,

novēroja bortezomiba vidējā AUC palielināšanos par 35 % (90% TI [no 1,032 līdz 1,772]). Tādēļ,

lietojot bortezomibu kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu,

ritonavīru), pacienti rūpīgi jānovēro.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 17 pacientu datiem, izvērtējot spēcīga

CYP2C19 inhibitora omeprazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku,

nenovēroja nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 6 pacientu datiem, izvērtējot spēcīga

CYP3A4 induktora rifampicīna ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku,

novēroja bortezomiba vidējā AUC samazināšanos par 45 %. Tādēļ bortezomibu nav ieteicams lietot

vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu,

fenobarbitālu un divšķautņu asinszāli), jo var samazināties efektivitāte.

Tajā pašā zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 7 pacientu datiem, izvērtēja arī

vājāka CYP3A4 induktora deksametazona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta)

farmakokinētiku, un nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku nenovēroja.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 21 pacienta datiem, izvērtējot melfalāna-

prednizona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, novēroja bortezomiba

vidējā AUC palielināšanos par 17 %. To neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Klīnisko pētījumu laikā retākos gadījumos un bieži ziņoja par hipoglikēmiju un hiperglikēmiju cukura

diabēta pacientiem, kuri lietoja iekšķīgi lietojamos hipoglikemizējošos līdzekļus. Pacientiem, kuri

vienlaicīgi lieto iekšķīgi lietojamos hipoglikemizējošos līdzekļus un Bortezomib PharmaSwiss,

nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole asinīs un pretdiabēta zāļu devas pielāgošana.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma vīriešiem un sievietēm ārstēšanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc tās beigām

jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Klīniskie dati par bortezomiba iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Bortezomiba teratogēnais

potenciāls nav pilnībā izpētīts.

Neklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot bortezomibu maksimālajās mātītēm panesamās

devās, tas neietekmēja embrija/augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem, lai izvērtētu bortezomiba

ietekmi uz dzemdībām un postnatālo attīstību, nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Bortezomib

PharmaSwiss nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav

nepieciešama ārstēšana ar Bortezomib PharmaSwiss.

Lietojot Bortezomib PharmaSwiss grūtniecības laikā vai, ja pacientei grūtniecība iestājas šo zāļu

lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus

iedzimtus defektus. Talidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm,

ja vien netiek izpildītas visas talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības. Pacientiem,

kuri Bortezomib PharmaSwiss lieto kombinācijā ar talidomīdu, jāievēro talidomīda grūtniecības

nepieļaušanas programmā noteiktās prasības. Sīkāku informāciju skatīt talidomīda zāļu aprakstā.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bortezomibs izdalās mātes pienā. Tā kā iespējamas nopietnas nevēlamas

blakusparādības ar krūti barotajam bērnam, Bortezomib PharmaSwiss lietošanas laikā jāpārtrauc bērna

barošana ar krūti.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi ar Bortezomib PharmaSwiss nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bortezomib PharmaSwiss var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot

mehānismus. Bortezomib PharmaSwiss lietošana ļoti bieži var būt saistīta ar nogurumu, bieži vien tā

ir saistīta ar reiboni un retākos gadījumos ar ģīboni, kā arī bieži vien tā ir saistīta ar

ortostatisku/posturālu hipotensiju vai neskaidru redzi. Tādēļ pacientiem jāievēro piesardzība, vadot

transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ārstēšanas laikā ar bortezomibu retāk ziņots par šādām nopietnām blakusparādībām: sirds mazspēja,

audzēja sabrukšanas sindroms, pulmonālā hipertensija, atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas

sindroms, akūti difūzi infiltratīvi plaušu bojājumi un reti – par veģetatīvo neiropātiju. Ārstēšanas laikā

ar bortezomibu visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir slikta dūša, caureja, aizcietējums,

vemšana, nogurums, drudzis, trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija, perifēriskā neiropātija (tajā

skaitā sensorā), galvassāpes, parestēzija, ēstgribas samazināšanās, aizdusa, izsitumi, Herpes zoster

vīrusa infekcija un mialģija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Multiplā mieloma

7. tabulā minētās blakusparādības pēc pētnieku ieskatiem bija vismaz iespējami vai varbūtēji saistītas

ar Bortezomib PharmaSwiss. Informācija par blakusparādībām pamatojas uz integrētu datu kopumu

par 5476 pacientiem, no kuriem 3996 pacienti tika ārstēti ar bortezomibu devā 1,3 mg/m

, un tā ir

iekļauta 7. tabulā. Kopumā bortezomibs ir lietots multiplās mielomas ārstēšanai 3974 pacientiem.

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu

klasifikācijai. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (

1/10), bieži (

1/100 līdz <1/10), retāk (

1/1000

līdz <1/100), reti (

1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to

nopietnības samazinājuma secībā. 7. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA 14.1. redakciju. Tajā

iekļautas arī pēcreģistrācijas periodā ziņotās blakusparādības, kas netika novērotas klīniskajos

pētījumos.

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar bortezomibu

monoterapijā vai kombinētās terapijas ietvaros

Orgānu sistēmu

klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Herpes zoster (tajā skaitā diseminēta un oftalmoloģiska

infekcija), pneimonija*, Herpes simplex vīrusa

infekcija*, sēnīšu infekcija*

Retāk

Infekcija*, bakteriālas infekcijas*, vīrusu infekcijas*,

sepse (tajā skaitā septisks šoks)*, bronhopneimonija,

herpes vīrusa infekcija*, herpētisks meningoencefalīts

bakterēmija (tajā skaitā stafilokoku), miežgrauds, gripa,

celulīts, ar ierīci saistīta infekcija, ādas infekcija*, auss

infekcija*, stafilokoku infekcija*, zobu infekcija*

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Reti

Meningīts (tajā skaitā bakteriāls), Epšteina-Barra vīrusa

infekcija, dzimumorgānu herpes vīrusa infekcija,

tonsilīts, mastoidīts, pēcvīrusu noguruma sindroms

Labdabīgi, ļaundabīgi un

neprecizēti audzēji

(ieskaitot cistas un

polipus)

Reti

Ļaundabīgs jaunveidojums, plazmātisko šūnu leikoze,

nieru šūnu karcinoma, veidojums, mycosis fungoides,

labdabīgs jaunveidojums*

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, neitropēnija*, anēmija*

Bieži

Leikopēnija*, limfopēnija*

Retāk

Pancitopēnija*, febrila neitropēnija, koagulopātija*,

leikocitoze*, limfadenopātija, hemolītiska anēmija

Reti

Diseminēta intravazāla koagulācija, trombocitoze*,

hiperviskozitātes sindroms, trombocītu traucējumi BCN,

trombocitopēniskā purpura, asins sistēmas traucējumi

BCN, hemorāģiskā diatēze, limfocītu infiltrācija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Retāk

Angioedēma

, paaugstināta jutība*

Reti

Anafilaktiskais šoks, amiloidoze, III tipa imūnkompleksa

mediēta reakcija

Endokrīnās sistēmas

traucējumi

Retāk

Kušinga sindroms*, hipertireoze*, antidiurētiskā

hormona neatbilstoša sekrēcija

Reti

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Dehidratācija, hipokaliēmija*, hiponatriēmija*, glikozes

līmeņa novirzes asinīs*, hipokalcēmija*, enzīmu līmeņa

novirzes*

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms, nespēja panākt veselības

stāvokļa uzlabojumu*, hipomagnēmija*,

hipofosfatēmija*, hiperkaliēmija*, hiperkalcēmija*,

hipernatriēmija*, urīnskābes līmeņa novirzes*, cukura

diabēts*, šķidruma aizture

Reti

Hipermagnēmija*, acidoze, elektrolītu līdzsvara

traucējumi*, šķidruma pārslodze, hipohlorēmija*,

hipovolēmija, hiperhlorēmija*, hiperfosfatēmija*,

vielmaiņas traucējumi, B grupas vitamīnu deficīts, B12

vitamīna deficīts, podagra, pastiprināta ēstgriba, alkohola

nepanesība

Psihiskie traucējumi

Bieži

Garastāvokļa traucējumi*, trauksme*, miega traucējumi*

Retāk

Psihiski traucējumi*, halucinācijas*, psihotiski

traucējumi*, apmulsums*, nemiers

Reti

Domas par pašnāvību*, pielāgošanās traucējumi, delīrijs,

samazināta dzimumtieksme

Nervu sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Neiropātijas*, perifēriska sensorā neiropātija,

dizestēzija*, neiralģija*

Bieži

Motorā neiropātija*, samaņas zudums (tajā skaitā

ģībonis), reibonis*, garšas traucējumi*, letarģija,

galvassāpes*

Retāk

Trīce, perifēriska sensori motorā neiropātija,

diskinēzija*, smadzenīšu koordinācijas un līdzsvara

traucējumi*, atmiņas zudums (izņemot demenci)*,

encefalopātija*, atgriezenisks mugurējās encefalopātijas

sindroms

, neirotoksicitāte, krampji*, neiralģija pēc

herpes vīrusa infekcijas, runas traucējumi*, nemierīgo

kāju sindroms, migrēna, išiass, uzmanības traucējumi,

patoloģiski refleksi*, parosmija

Reti

Galvas smadzeņu asiņošana*, intrakraniāla asiņošana

(tajā skaitā subarahnoidāla)*, smadzeņu tūska, pārejoša

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

išēmijas lēkme, koma, veģetatīvās nervu sistēmas

disbalanss, veģetatīvo nervu neiropātija, kraniāla

paralīze*, paralīze*, parēze*, presinkope, smadzeņu

stumbra sindroms, cerebrovaskulāri traucējumi, nervu

saknīšu bojājumi, psihomotora hiperaktivitāte, muguras

smadzeņu kompresija, kognitīvi traucējumi BCN, motorā

disfunkcija, nervu sistēmas traucējumi BCN, radikulīts,

siekalošanās, hipotonija

Acu bojājumi

Bieži

Acu pietūkums*, redzes traucējumi*, konjunktivīts*

Retāk

Acu asiņošana*, acu plakstiņu infekcija*, acu

iekaisums*, diplopija, acu sausums*, acu kairinājums*,

acu sāpes, pastiprināta asarošana, izdalījumi no acīm

Reti

Radzenes bojājums*, eksoftalms, retinīts, skotoma, acu

(tajā skaitā plakstiņu) bojājumi BCN, iegūts

dakrioadenīts, fotofobija, fotopsija, redzes nerva

neiropātija

, dažādas pakāpes redzes pasliktināšanās (līdz

pat aklumam)*

Ausu un labirinta

bojājumi

Bieži

Vertigo*

Retāk

Dizakūzija (tajā skaitā troksnis ausīs)*, dzirdes

pasliktināšanās (līdz pat kurlumam un ieskaitot to),

diskomforta sajūta ausīs*

Reti

Auss asiņošana, vestibulārs neirīts, ausu bojājumi BCN

Sirds funkcijas

traucējumi

Retāk

Sirds tamponāde

, sirds un plaušu darbības apstāšanās*,

sirds (tajā skaitā priekškambaru) fibrilācija, sirds

mazspēja (tajā skaitā kreisā un labā kambara mazspēja),

aritmija*, tahikardija*, sirdsklauves, stenokardija,

perikardīts (tajā skaitā izsvīdums perikardā)*,

kardiomiopātija*, ventrikulāra disfunkcija*, bradikardija

Reti

Priekškambaru plandīšanās, miokarda infarkts*,

atrioventrikulāra blokāde*, sirds darbības un asinsvadu

sistēmas traucējumi (tajā skaitā kardiogēns šoks),

Torsades de pointes, nestabila stenokardija, sirds

vārstuļu bojājumi*, koronāro artēriju mazspēja, sinusa

mezgla blokāde

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Bieži

Hipotensija*, ortostatiska hipotensija, hipertensija*

Retāk

Cerebrovaskulāri traucējumi

, dziļo vēnu tromboze*,

asiņošana*, tromboflebīts (tajā skaitā virspusējs),

asinsrites mazspēja (tajā skaitā hipovolēmisks šoks),

flebīts, pietvīkums*, hematoma (tajā skaitā perirenāla)*,

pavājināta perifērā asinsrite*, vaskulīts, hiperēmija (tajā

skaitā acu)*

Reti

Perifēra embolija, limfātiska tūska, bālums,

eritromelalģija, vazodilatācija, vēnu krāsas izmaiņas,

venoza mazspēja

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja

un videnes slimības

Bieži

Aizdusa*, asiņošana no deguna, augšējo/dziļo elpceļu

infekcija*, klepus*

Retāk

Plaušu embolija, izsvīdums pleirā, plaušu tūska (tajā

skaitā akūta), plaušu alveolu asiņošana

, bronhospazmas,

hroniska obstruktīva plaušu slimība*, hipoksēmija*,

šķidruma uzkrāšanās elpceļos*, hipoksija, pleirīts*,

žagas, rinoreja, disfonija, sēcoša elpošana

Reti

Elpošanas mazspēja, akūts respiratorā distresa sindroms,

apnoja, pneimotorakss, atelektāze, pulmonāla

hipertensija, hemoptīze, hiperventilācija, ortopnoja,

pneimonīts, respiratora alkaloze, tahipnoja, plaušu

fibroze, bronhu traucējumi*, hipokapnija*, intersticiāla

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

plaušu slimība, plaušu infiltrācija, spiediena sajūta rīklē,

sausa rīkle, pastiprināta sekrēcija no augšējiem

elpceļiem, rīkles kairinājums, augšējo elpceļu klepus

sindroms

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*,

aizcietējums

Bieži

Asiņošana kuņģa - zarnu traktā (tajā skaitā gļotādas

asiņošana)*, dispepsija, stomatīts*, vēdera uzpūšanās,

orofaringeālas sāpes*, sāpes vēderā (tajā skaitā kuņģa-

zarnu trakta un liesas sāpes)*, mutes dobuma bojājumi*,

meteorisms

Retāk

Pankreatīts (tajā skaitā hronisks)*, hematemēze, lūpu

pietūkums*, kuņģa - zarnu trakta nosprostojums (tajā

skaitā ileuss)*, diskomforta sajūta vēderā, čūlas mutes

dobumā*, enterīts*, gastrīts*, smaganu asiņošana,

gastroezofageālā atviļņa slimība*, kolīts (tajā skaitā

Clostridium difficile kolīts)*, išēmisks kolīts

, kuņģa -

zarnu trakta iekaisums*, disfāgija, kairinātas zarnas

sindroms, kuņģa - zarnu trakta darbības traucējumi BCN,

aplikta mēle, kuņģa - zarnu trakta motorikas traucējumi*,

siekalu dziedzeru darbības traucējumi*

Reti

Akūts pankreatīts, peritonīts*, mēles tūska*, ascīts,

ezofagīts, heilīts, izkārnījumu nesaturēšana, anālā

sfinktera atonija, fekaloma*, kuņģa - zarnu trakta čūlas

un perforācija*, smaganu hipertrofija, megakolons,

izdalījumi no taisnās zarnas, čūlas mutes dobumā un

rīklē*, sāpošas lūpas, periodontīts, plīsumi anālās atveres

rajonā, vēdera izejas izmaiņas, proktalģija, patoloģiskas

fēces

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa novirzes*

Retāk

Hepatotoksicitāte (tajā skaitā aknu darbības traucējumi),

hepatīts*, holestāze

Reti

Aknu mazspēja, hepatomegālija, Budd-Chiari sindroms,

citomegalovīrusu hepatīts, aknu asiņošana, holelitiāze

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Bieži

Izsitumi*, nieze*, eritēma, sausa āda

Retāk

Erythema multiforme, nātrene, akūta febrila neitrofila

dermatoze, toksiski izsitumi uz ādas, toksiska epidermas

nekrolīze

, Stīvensa - Džonsona sindroms

, dermatīts*,

matu bojājumi*, sīki zemādas asinsizplūdumi, ekhimoze,

ādas bojājums, purpura, ādas veidojums*, psoriāze,

hiperhidroze, svīšana naktī, izgulējuma čūla

, pinnes*,

čūlošanās*, pigmentācijas traucējumi*

Reti

Ādas reakcija, Jesnera limfocītiskā infiltrācija, palmāri-

plantāras eritrodizestēzijas sindroms, zemādas

asinsizplūdums, livedo reticularis, ādas sacietējums,

papulas, fotosensibilizācijas reakcija, seboreja, auksti

sviedri, ādas bojājumi BCN, eritroze, ādas čūla, nagu

bojājumi

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos*

Bieži

Muskuļu spazmas*, sāpes ekstremitātēs, muskuļu vājums

Retāk

Muskuļu raustīšanās, locītavu pietūkums, artrīts*,

locītavu stīvums, miopātijas*, smaguma sajūta

Reti

Rabdomiolīze, temporomandibulārās locītavas sindroms,

fistula, izsvīdums locītavās, sāpes žoklī, kaulu bojājumi,

skeleta, muskuļu un saistaudu infekcijas un iekaisumi*,

sinoviāla cista

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi*

Retāk

Akūta nieru mazspēja, hroniska nieru mazspēja*,

urīnceļu infekcija*, urīnceļu pazīmes un simptomi*,

hematūrija*, urīna aizture, urinēšanas traucējumi*,

proteinūrija, azotēmija, oligūrija*, polakiūrija

Reti

Urīnpūšļa kairinājums

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts

slimības

Retāk

Asiņošana no maksts, sāpes dzimumorgānu rajonā*,

erektilā disfunkcija

Reti

Sēklinieku traucējumi*, prostatīts, krūts slimības

sievietēm, sēklinieku piedēkļu jutīgums, epididimīts,

sāpes iegurnī, čūlu veidošanās vulvas apvidū

Iedzimtas, pārmantotas

un ģenētiskas izcelsmes

traucējumi

Reti

Aplāzija, kuņģa - zarnu trakta patoloģijas, ihtioze

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Drudzis*, nogurums, astēnija

Bieži

Tūska (tajā skaitā perifēra), drebuļi, sāpes*, savārgums*

Retāk

Vispārīga fiziskās veselības pasliktināšanās*, sejas

tūska*, reakcija injekcijas vietā*, gļotādu bojājumi*,

sāpes krūškurvī, gaitas pārmaiņas, aukstuma sajūta,

ekstravazācija*, ar katetru saistīta komplikācija*, slāpju

sajūtas izmaiņas*, diskomforta sajūta krūškurvī, ķermeņa

temperatūras izmaiņu sajūta*, sāpes injekcijas vietā*

Reti

Nāve (tajā skaitā pēkšņa), vairāku orgānu mazspēja,

asiņošana injekcijas vietā*, trūce (tajā skaitā diafragmas

trūce)*, dzīšanas traucējumi*, iekaisums, flebīts

injekcijas vietā*, jutīgums, čūla, aizkaitināmība,

nekardiālas sāpes krūškurvī, sāpes katetra ievietošanas

vietā, svešķermeņa sajūta

Izmeklējumi

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija*, olbaltumvielu analīžu rezultātu

novirzes*, ķermeņa masas palielināšanās, asins analīžu

rezultātu novirzes*, C reaktīvā proteīna līmeņa

paaugstināšanās

Reti

Asins gāzu analīžu rezultātu novirzes*, novirzes

elektrokardiogrammā (tajā skaitā QT pagarināšanās)*,

starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) vērtības

novirzes*, pazemināts kuņģa pH līmenis, pastiprināta

trombocītu agregācija, paaugstināts troponīna I līmenis,

vīrusu identifikācija un seroloģija*, urīna analīžu

rezultātu novirzes*

Traumas,saindēšanās un

ar manipulācijām saistītas

komplikācijas

Retāk

Kritiens, kontūzija

Reti

Ar asins pārliešanu saistīta reakcija, lūzumi*, drebuļi*,

sejas trauma, locītavu trauma*, apdegumi, plēsta brūce,

ar procedūru saistītas sāpes, ar apstarošanu saistītas

traumas*

Ķirurģiskas un

medicīniskas

manipulācijas

Reti

Makrofāgu aktivācija

BCN = bez citas norādes.

* Grupa ietver vairāk nekā vienu MedDRA ieteikto terminu.

Blakusparādība novērota pēc zāļu reģistrācijas.

Mantijas šūnu limfoma (MŠL)

Bortezomiba drošuma profils 240 MŠL pacientiem, kuri ārstēti ar bortezomibu 1,3 mg/m

kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzR-CAP), un 242

pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu un prednizonu [R-

CHOP], bija salīdzinoši atbilstošs drošuma profilam, kas novērots pacientiem ar multiplo mielomu,

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

un galvenās atšķirības ir raksturotas turpmāk. Papildus identificētās nevēlamās blakusparādības, kas

bija saistītas ar kombinētās terapijas (BzR-CAP) lietošanu, bija B hepatīta infekcija (< 1 %) un

miokarda išēmija (1,3 %). Šo nevēlamo blakusparādību līdzīgā sastopamība abās terapijas grupās

liecināja, ka šīs nevēlamās blakusparādības nav saistītas ar bortezomiba lietošanu monoterapijā.

Ievērojamas atšķirības MŠL pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem multiplās mielomas pētījumos,

bija par ≥ 5 % lielāka hematoloģisku nevēlamo blakusparādību (neitropēnijas, trombocitopēnijas,

leikopēnijas, anēmijas, limfopēnijas), perifēriskas sensorās neiropātijas, hipertensijas, drudža,

pneimonijas, stomatīta un matu bojājumu sastopamība.

Identificētās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamība bija ≥ 1 %, ar līdzīgu vai lielāku

sastopamību BzR-CAP grupā un ar vismaz iespējamu vai ticamu cēlonisku saistību ar BzR-CAP

grupas terapijas sastāvdaļām, ir norādītas 8. tabulā. Tabulā iekļautas arī BzR-CAP terapijas grupā

atklātās nevēlamās zāļu blakusparādības, kuras, pamatojoties uz vēsturiskiem datiem no multiplās

mielomas pētījumiem, pētnieki atzina par vismaz iespējami vai ticami cēloniski saistītām ar

bortezomibu.

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam.

Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (

1/10), bieži (

1/100 līdz <1/10), retāk (

1/1000 līdz <1/100),

reti (

1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem

datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā. 8. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA 16. redakciju.

8. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar mantijas šūnu limfomu BzR-CAP terapijas

grupā

Orgānu sistēmu

klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un

infestācijas

Ļoti bieži

Pneimonija*

Bieži

Sepse (tajā skaitā septisks šoks)*, Herpes zoster (tajā skaitā

diseminēta un oftalmoloģiska infekcija), herpes vīrusa

infekcija*, bakteriālas infekcijas*, augšējo/dziļo elpceļu

infekcija*, sēnīšu infekcija*, Herpes simplex*

Retāk

B hepatīts, infekcija*, bronhopneimonija

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, febrila neitropēnija, neitropēnija*,

leikopēnija*, anēmija*, limfopēnija*

Retāk

Pancitopēnija*

Imūnās sistēmas

traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība*

Retāk

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Hipokaliēmija*, patoloģisks glikozes līmenis asinīs*,

hiponatrēmija*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miega traucējumi*

Nervu sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Perifēra sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

Bieži

Neiropātijas*, motoriska neiropātija*, samaņas zudums (tajā

skaitā ģībonis), encefalopātija*, perifēriska sensori motorā

neiropātija, reibonis*, disgeizija*, veģetatīva neiropātija

Retāk

Veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss

Acu bojājumi

Bieži

Redzes traucējumi*

Ausu un labirinta

bojājumi

Bieži

Dizakūzija (tajā skaitā troksnis ausīs)*

Retāk

Vertigo*, dzirdes traucējumi (līdz pat kurlumam un ieskaitot

Sirds funkcijas

traucējumi

Bieži

Sirds (tajā skaitā priekškambaru) fibrilācija, aritmija*, sirds

mazspēja (tajā skaitā kreisā un labā kambara)*, miokarda

išēmija, sirds kambaru disfunkcija *

Retāk

Sirds darbības un asinsvadu sistēmas traucējumi (tajā skaitā

kardiogēns šoks)

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Bieži

Hipertensija*, hipotensija*, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Bieži

Aizdusa*, klepus*, žagas

Retāk

Akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu embolija,

pneimonīts, pulmonāla hipertensija, plaušu tūska (tajā skaitā

akūta)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*, stomatīts*,

aizcietējums

Bieži

Kuņģa - zarnu trakta asiņošana (tajā skaitā gļotādas

asiņošana)*, vēdera uzpūšanās, dispepsija, sāpes mutes

dobumā un rīklē*, gastrīts*, čūlas mutes dobumā*,

diskomforta sajūta vēderā, disfāgija, kuņģa - zarnu trakta

iekaisums*, sāpes vēderā (tajā skaitā kuņģa-zarnu trakta un

liesas sāpes)*, bojājumi mutes dobumā*

Retāk

Kolīts (tajā skaitā Clostridium difficile kolīts)*

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Bieži

Hepatotoksicitāte (tajā skaitā aknu darbības traucējumi)

Retāk

Aknu mazspēja

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Ļoti bieži

Matu bojājumi*

Bieži

Nieze*, dermatīts*, izsitumi*

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Bieži

Muskuļu spazmas*, skeleta un muskuļu sāpes*, sāpes

ekstremitātēs

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

Bieži

Urīnceļu infekcija*

Vispārēji traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis*, nogurums, astēnija

Bieži

Tūska (tajā skaitā perifēra), drebuļi, reakcija injekcijas

vietā*, savārgums*

Izmeklējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija*, olbaltumvielu analīžu rezultātu

novirzes*, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa

masa

* Apvienots vairāk nekā viens ieteicamais MedDRA termins.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Multiplā mieloma

Profilaktiska pretvīrusu līdzekļu lietošana tika piemērota 26 % pacientu Bz+M+P grupā. Herpes

zoster vīrusa infekcijas sastopamība pacientiem Bz+M+P ārstēšanas grupā bija 17 % pacientu, kuriem

netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, salīdzinot ar 3 % pacientu, kuriem tika nozīmēta pretvīrusu

profilakse.

Mantijas šūnu limfoma

BzR-CAP grupā pretvīrusu profilakse tika nozīmēta 137 pacientiem no 240 (57 %). Herpes zoster

vīrusa infekcijas sastopamība pacientiem BzR-CAP grupā bija 10,7 % pacientu, kuriem netika

nozīmēta pretvīrusu profilakse, un 3,6 % pacientu, kuriem tika nozīmēta pretvīrusu profilakse (skatīt

4.4. apakšpunktu).

B vīrushepatīta (HBV) reaktivācija un infekcija

Mantijas šūnu limfoma

HBV infekcija ar letālu galarezultātu radās 0,8 % (n=2) pacientu bortezomibu nesaturošās terapijas

grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; R-CHOP) un 0,4 %

(n=1) pacientu, kuri saņēma bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu

un prednizonu (BzR-CAP). B hepatīta infekcijas kopējā sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar BzR-

CAP vai R-CHOP, bija līdzīga (attiecīgi 0,8 %, salīdzinot ar 1,2 %).

Perifēriskā neiropātija kombinētu shēmu lietošanas gadījumā

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Multiplā mieloma

Pētījumos, kuros bortezomibu lietoja kā indukcijas terapiju kombinācijā ar deksametazonu (pētījums

IFM-2005-01) un deksametazonu-talidomīdu (pētījums MMY-3010), perifēriskās neiropātijas

sastopamība kombinētu shēmu lietošanas gadījumā parādīta turpmākajās tabulās.

9. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība indukcijas terapijas laikā atbilstoši toksicitātei un

ārstēšanas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=239)

BzDx

(N=239)

(N=126)

BzTDx

(N=130)

PN sastopamība (%)

Visu pakāpju PN

≥ 2. pakāpes PN

≥ 3. pakāpes PN

< 1

Pārtrauca lietošanu PN dēļ (%)

< 1

VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; BzDx = bortezomibs, deksametazons; TDx = talidomīds,

deksametazons; BzTDx = bortezomibs, talidomīds, deksametazons; PN = perifēriskā neiropātija.

Piezīme: perifēriskā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifēriskā neiropātija, perifēriskā motorā

neiropātija, perifēriskā sensorā neiropātija un polineiropātija.

Mantijas šūnu limfoma

LYM-3002 pētījumā, kurā bortezomibu lietoja kopā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un

prednizonu (R-CAP), perifēriskas neiropātijas sastopamība kombinētās terapijas grupās norādīta

tabulā zemāk.

10. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība LYM-3002 pētījumā atbilstoši toksicitātes pakāpei

un ārstēšanas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

BzR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

PN sastopamība (%)

Visu pakāpju PN

≥ 2. pakāpes PN

≥ 3. pakāpes PN

Pārtrauca lietošanu PN dēļ (%)

< 1

BzR-CAP = bortezomibs, rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns un prednizons; R-CHOP = rituksimabs,

ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; PN = perifēriska neiropātija.

Perifēriskā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifēriskā sensora neiropātija, perifēriska neiropātija,

perifēriskā motorā neiropātija un perifēriskā sensori motorā neiropātija.

Gados vecāki pacienti ar MŠL

42,9 % un 10,4 % pacientu BzR-CAP grupā bija attiecīgi 65 - 74 gadi un ≥75 gadi. Lai arī 75 gadus

veciem un vecākiem pacientiem gan BZR-CAP, gan R-CHOP panesamība bija sliktāka, smagu

blakusparādību rādītājs BzR-CAP grupā bija 68 %, salīdzinot ar 42 % R-CHP grupā.

Subkutāni un intravenozi ievadīta bortezomiba monoterapijas drošuma profila nozīmīgas atšķirības

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri saņēma bortezomibu subkutāni, salīdzinot ar intravenozu

ievadīšanu, ar ārstēšanu saistītu 3. vai augstākas pakāpes toksicitātes nevēlamo blakusparādību kopējā

sastopamība bija par 13 % mazāka, un bortezomiba lietošanas pārtraukšanas gadījumu sastopamība

bija par 5 % mazāka. Caurejas, kuņģa - zarnu trakta un vēdera sāpju, astēnisku stāvokļu, augšējo

elpceļu infekciju un perifēriskas neiropātijas gadījumu kopējā sastopamība subkutānas ievadīšanas

grupā bija par 12 – 15 % mazāka nekā intravenozas ievadīšanas grupā. Turklāt 3. vai augstākas

pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība subkutānas ievadīšanas grupā bija par 10 % mazāka

nekā intravenozas ievadīšanas grupā, bet ārstēšanas pārtraukšanas rādītājs perifēriskas neiropātijas dēļ

subkutānas ievadīšanas grupā bija par 8 % mazāks nekā intravenozas ievadīšanas grupā.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Sešiem procentiem pacientu radās lokāla reakcija pēc subkutānas lietošanas, galvenokārt apsārtums.

Tā izzuda vidēji 6 dienu laikā, un diviem pacientiem bija nepieciešama devas pielāgošana. Diviem

pacientiem (1 %) bija smagas reakcijas; 1 gadījumā tā bija nieze un vēl 1 – apsārtums.

Ar ārstēšanu saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 5 % subkutānas terapijas grupā un 7 %

intravenozas terapijas grupā. Ar “progresējošu slimību” saistītu nāves gadījumu sastopamība bija

18 % subkutānas terapijas grupā un 9 % intravenozas terapijas grupā.

Atkārtota terapija pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu

Pētījumā, kurā atkārtota bortezomiba terapija bija nozīmēta 130 pacientiem ar multiplās mielomas

recidīvu, kuriem pēc bortezomibu saturošas shēmas lietošanas bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija,

visbiežākās visu smaguma pakāpju blakusparādības (novērotas vismaz 25 % pacientu) bija

trombocitopēnija (55 %), neiropātija (40 %), anēmija (37 %), caureja (35 %) un aizcietējums (28 %).

Visu smaguma pakāpju perifēriskā neiropātija un vismaz 3. pakāpes perifēriskā neiropātija novēroja

attiecīgi 40 % un 8,5 % pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV

1003. Tālr.: +371 67078400. Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.

Pārdozēšana

Pacientiem, kuriem notika pārdozēšana ar devu, kas vairāk nekā divas reizes pārsniedza ieteicamo

devu, novēroja akūtu simptomātisku hipotensiju un trombocitopēniju ar letālu iznākumu. Informāciju

par neklīniskajiem sirds un asinsvadu sistēmas drošuma farmakoloģiskajiem pētījumiem skatīt

5.3. apakšpunktā.

Bortezomiba pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā jākontrolē

pacienta dzīvībai svarīgās funkcijas un jānozīmē atbilstoša atbalstoša terapija asinsspiediena

uzturēšanai (piemēram, šķidrums, presori un/vai inotropie līdzekļi) un ķermeņa temperatūras

saglabāšanai (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi; ATĶ kods: LO1XX32

Darbības mehānisms

Bortezomibs ir proteasomu inhibitors. Tas ir speciāli izstrādāts, lai inhibētu zīdītāju šūnu 26S

proteasomas himotripsīnam līdzīgo iedarbību. 26S proteasoma ir liels olbaltumvielu komplekss, kas

sadala ubikvitinētas olbaltumvielas. Ubikvitīna proteasomas darbības mehānismam ir būtiska nozīme

specifisku olbaltumvielu apmaiņā, tādējādi uzturot hemostāzi šūnās. 26S proteasomas inhibīcija

novērš šo mērķa proteolīzi un ietekmē daudzas signālu kaskādes šūnā, tādējādi izraisot vēža šūnu

bojāeju.

Bortezomibs ir izteikti selektīvs pret proteasomu. 10 µM koncentrācijā bortezomibs neinhibē nevienu

no daudzajiem pētītajiem receptoriem un proteāzēm un ir vairāk nekā 1500 reizes selektīvāks pret

proteasomu nekā pret nākamo vispiemērotāko enzīmu. Proteasomas inhibīcijas kinētiku izvērtēja in

vitro, un bortezomibam novēroja spēju atdalīties no proteasomas ar t

20 minūtes, pierādot, ka

proteasomas inhibīcija ar bortezomibu ir atgriezeniska.

Bortezomiba mediētā proteasomu inhibīcija iedarbojas uz vēža šūnām vairākos veidos, ieskaitot, bet

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

neaprobežojoties tikai ar regulējošo olbaltumvielu izmaiņām, kas kontrolē šūnas cikla attīstību un

kodola faktora kappa B (NF-kB) aktivāciju. Proteasomas inhibīcija izraisa šūnas cikla apstāšanos un

apoptozi. NF-kB ir transkripcijas faktors, kura aktivācija ir nepieciešama vairākiem tumoroģenēzes

aspektiem, ieskaitot šūnu augšanu un izdzīvošanu, angioģenēzi, mijiedarbību starp šūnām un

metastāzēm. Mielomas gadījumā bortezomibs ietekmē mielomas šūnu spēju mijiedarboties ar kaulu

smadzeņu mikrovidi.

Eksperimenti liecina, ka bortezomibs citotoksiski iedarbojas uz dažādām vēža šūnām un ka vēža šūnas

ir jutīgākas pret proteasomu inhibīcijas proapoptotisko iedarbību nekā normālas šūnas. Bortezomibs

samazina audzēja augšanu in vivo daudzos neklīniskajos audzēju modeļos, ieskaitot multiplo

mielomu.

In vitro, ex vivo un dzīvnieku modeļos iegūtie bortezomiba dati, liecina, ka tas pastiprina osteoblastu

diferenciāciju un aktivitāti, kā arī nomāc osteoklastu funkciju. Šīs parādības novērotas ar bortezomibu

ārstētiem pacientiem ar progresējošu osteolītisku multiplās mielomas formu.

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas multiplās mielomas gadījumā

Prospektīvs III fāzes, starptautisks, randomizēts (1:1), atklāts klīniskais pētījums (MMY-3002

VISTA), kurā piedalījās 682 pacienti, tika veikts, lai noskaidrotu, vai bortezomibs (1,3 mg/m

injicējot intravenozi) kombinācijā ar melfalānu (9 mg/m

) un prednizonu (60 mg/m

) uzlabo laiku līdz

slimības progresēšanai (TTP), salīdzinot ar melfalānu (9 mg/m

) un prednizonu (60 mg/m

pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu. Ārstēšana tika veikta maksimāli 9 ciklus

(apmēram 54 nedēļas) un tika pārtraukta agrāk slimības progresēšanas vai nepanesamas toksicitātes

dēļ. Pacientu vecuma mediāna šajā pētījumā bija 71 gads, 50 % bija vīrieši, 88 % bija baltās rases

pārstāvji, un funkcionālā stāvokļa rādītāja pēc Karnovska (Karnofsky) skalas mediāna pacientiem bija

80. IgG/IgA/vieglo ķēžu mieloma pacientiem bija 63 %/25 %/8 % gadījumu, hemoglobīna līmeņa

mediāna bija 105 g/l un trombocītu skaita mediāna bija 221,5 x 10

/l. Līdzīgam pacientu īpatsvaram

kreatinīna klīrenss bija ≤ 30 ml/min (3 % katrā grupā).

Iepriekš noteiktās starpposmu analīzes laikā primārais mērķa kritērijs, laiks līdz slimības

progresēšanai, tika sasniegts, un pacientiem M+P grupā tika piedāvāta ārstēšana ar Bz+M+P.

Novērošanas laika mediāna bija 16,3 mēneši. Pēdējo jaunāko informāciju par dzīvildzi ieguva pēc

vidēji 60,1 mēnesi ilgas novērošanas. Neraugoties uz turpmāko terapiju, tajā skaitā arī ar bortezomibu

saturošām shēmām, novēroja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz dzīvildzi par labu Bz+M+P

terapijas grupai (RA = 0,695; p = 0,00043). Bz+M+P terapijas grupā dzīvildzes mediāna bija

56,4 mēneši salīdzinājumā ar 43,1 mēnesi M+P terapijas grupā. Efektivitātes rezultāti parādīti

11. tabulā.

11. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc dzīvildzes galīgās analīzes VISTA pētījumā

Efektivitātes mērķa kritērijs

Bz+M+P

n=344

M+P

n=338

Laiks līdz slimības progresēšanai

Gadījumi, n (%)

101 (29)

152 (45)

Mediāna

(95 % TI)

20,7 mēneši

(17,6; 24,7)

15,0 mēneši

(14,1; 17,9)

Riska attiecība

(95 % TI)

0,54

(0,42; 0,70)

p vērtība

0,000002

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Gadījumi, n (%)

135 (39)

190 (56)

Mediāna

(95 % TI)

18,3 mēneši

(16,6; 21,7)

14,0 mēneši

(11,1; 15,0)

Riska attiecība

(95 % TI)

0,61

(0,49; 0,76)

p vērtība

0,00001

Kopējā dzīvildze*

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Gadījumi (nāve), n (%)

(51,2)

(62,4)

Mediāna

(95 % TI)

56,4 mēneši

(52,8; 60,9)

43,1 mēnesis

(35,3; 48,3)

Riska attiecība

(95 % TI)

0,695

(0,567; 0,852)

p vērtība

0,00043

Atbildes reakcijas rādītājs

Populācija

, n=668

n=337

n=331

, n (%)

102 (30)

12 (4)

, n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR, n (%)

5 (1)

CR + PR

, n (%)

238 (71)

115 (35)

p vērtība

< 10

Seruma M-proteīna daudzuma samazināšanās

Populācija

, n=667

n=336

n=331

>=90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai CR + PR

Mediāna

1,4 mēneši

4,2 mēneši

Atbildes reakcijas ilguma mediāna

a

24,0 mēneši

12,8 mēneši

CR + PR

19,9 mēneši

13,1 mēnesis

Laiks līdz nākamai terapijai

Gadījumi, n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Mediāna

(95 % TI)

27,0 mēneši

(24,7; 31,1)

19,2 mēneši

(17,0; 21,0)

Riska attiecība

(95 % TI)

0,557

(0,462; 0,671)

p vērtība

< 0,000001

Kaplan-Meier vērtējums.

Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox proporcionālā riska modeli, kas pielāgots stratifikācijas

faktoriem: β

-mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam. Riska attiecība, kas mazāka par 1, liecina par

Bz+M+P priekšrocību.

Nominālā p vērtība pamatojas uz stratificētu log-rank testu, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β

mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam.

p vērtība atbildes reakcijas rādītājam (CR + PR) no Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa, kas pielāgots

stratifikācijas faktoriem.

Atbildes reakcijas populācijā ir pacienti, kuriem sākotnēji bija novērtējama slimība.

CR = pilnīga atbildes reakcija, PR = daļēja atbildes reakcija. EBMT kritērijs.

Visi randomizētie pacienti ar sekretoru slimību.

* Jaunākie dati par dzīvildzi, pamatojoties uz vidēji 60,1 mēnesi ilgu novērošanu.

TI = ticamības intervāls.

Asinsrades cilmes šūnu transplantācijai piemēroti pacienti

Divi randomizēti, atklāti, daudzcentru III fāzes pētījumi (IFM-2005-01, MMY-3010) tika veikti, lai

pierādītu bortezomiba lietošanas drošumu un efektivitāti dubultās un trīskāršās kombinācijās ar citiem

ķīmijterapijas līdzekļiem indukcijas terapijas veidā pirms cilmes šūnu transplantācijas pacientiem,

kuriem iepriekš multiplā mieloma nav ārstēta.

Pētījumā IFM-2005-01 bortezomibu kombinācijā ar deksametazonu [BzDx, n=240] salīdzināja ar

vinkristīnu-doksorubicīnu-deksametazonu [VDDx, n=242]. Pacienti BzDx grupā saņēma četrus

21 dienas ciklus, kas katrs sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m

, ievadīta intravenozi divas reizes

nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā) un iekšķīgi lietojama deksametazona (40 mg dienā no 1. līdz 4. dienai

un no 9. līdz 12. dienai 1. un 2. ciklā un no 1. līdz 4. dienai 3. un 4. ciklā).

Autologu cilmes šūnu transplantus saņēma 198 (82 %) un 208 (87 %) attiecīgi VDDx un BzDx grupas

pacienti. Vairumam pacientu bija veikta viena transplantācijas procedūra. Pacientu demogrāfiskie un

sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Pacientu vecuma mediāna

pētījumā bija 57 gadi, 55 % bija vīrieši, un 48 % pacientu bija liela riska citoģenētika. Ārstēšanas

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

ilguma mediāna bija 13 nedēļas VDDx grupā un 11 nedēļas BzDx grupā. Ciklu skaita, ko saņēma

abas grupas, mediāna bija 4. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs pēc

indukcijas (CR+nCR). Statistiski nozīmīga CR+nCR atšķirība tika novērota par labu bortezomiba

kombinācijai ar deksametazonu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas

rādītāji pēc transplantācijas (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), dzīvildze bez slimības progresēšanas

un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitātes rezultāti parādīti 12. tabulā.

12. tabula. Efektivitātes rezultāti IFM-2005-01 pētījumā

Mērķa kritēriji

BzDx

VDDx

IA; 95 % TI; P vērtība

a

IFM-2005-01

N=240 (ITT

populācijā)

N=242 (ITT

populācijā)

RR (pēc indukcijas)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR % (95 %

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

RR (pēc transplantācijas)

b

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR % (95 %

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent

to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Bz = bortezomibs; BzDx =

bortezomibs, deksametazons; VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; VGPR = ļoti laba daļēja

atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs.

Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām

tabulām. P vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

Attiecas uz atbildes reakciju pēc otrās transplantācijas indivīdiem, kuri saņēmuši otru transplantu (42/240

[18 % ] BzDx grupā un 52/242 [21 %] VDDx grupā).

Piezīme: IA > 1 liecina par Bz saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Pētījumā MMY-3010 indukcijas terapiju ar bortezomibu kombinācijā ar talidomīdu un

deksametazonu [BzTDx, n=130] salīdzināja ar talidomīdu-deksametazonu [TDx, n=127]. Pacienti

BzTDx grupā saņēma sešus 4 nedēļu ciklus, kas katrs sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m

, ievadīta

divas reizes nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā, pēc tam ievērojot 17 dienu pārtraukumu no 12. līdz 28.

dienai), deksametazona (40 mg iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai un no 8. līdz 11. dienai) un talidomīda

(lietota iekšķīgi 50 mg dienā 1. - 14. dienā, devu palielinot līdz 100 mg 15. - 28. dienā un pēc tam līdz

200 mg dienā).

Vienu autologu cilmes šūnu transplantu bija saņēmuši attiecīgi 105 (81 %) un 78 (61 %) BzTDx un

TDx grupas pacienti. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas

grupās bija līdzīgi. Pacientiem BzTDx un TDx grupā vecuma mediāna bija attiecīgi 57 un 56 gadi,

99 % un 98 % pacientu bija baltās rases pārstāvji un 58 % un 54 % bija vīrieši. BzTDx grupā 12 %

pacientu bija citoģenētiski klasificēti kā pacienti ar augstu risku, salīdzinot ar 16 % pacientu TDx

grupā. Terapijas ilguma mediāna bija 24,0 nedēļas, un terapijas ciklu skaita mediāna bija 6,0, turklāt

visās terapijas grupās tas bija vienāds. Pētījuma primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija

pēcindukcijas un pēctransplantācijas atbildes reakcijas rādītāji (CR+nCR). Statistiski nozīmīgu

CR+nCR atšķirību novēroja par labu grupai, kurā bortezomibs tika lietots kombinācijā ar

deksametazonu un talidomīdu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības

progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti parādīti 13. tabulā.

13. tabula. Efektivitātes rezultāti MMY-3010 pētījumā

Mērķa kritēriji

BzTDx

TDx

IA; 95 % TI; P vērtība

a

MMY-3010

N=130 (ITT

populācija)

N=127 (ITT

populācija)

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

*RR (pēc indukcijas)

CR+nCR

CR+nCR +PR % (95 %

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001

*RR (pēc

transplantācijas)

CR+nCR

CR+nCR +PR % (95 %

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent

to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Bz = bortezomibs; BzTDx –

bortezomibs, talidomīds, deksametazons; TDx – talidomīds, deksametazons; PR = daļēja atbildes reakcija; IA

= izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs.

Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām

tabulām. P vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

Piezīme: IA > 1 liecina par Bz saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Klīniskā efektivitāte recidivējošas vai refraktāras multiplās mielomas gadījumā

Bortezomiba (intravenozi injicēta) ieteicamās devās 1,3 mg/m

drošumu un efektivitāti izvērtēja

2 pētījumos: III fāzes randomizētā, salīdzinošā pētījumā (APEX) ar deksametazonu (Dex)

669 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma 1 – 3 terapijas

kursus, un II fāzes pētījumā ar vienu pacientu grupu, kurā tika iekļauti 202 pacienti ar recidivējošu un

refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma vismaz 2 terapijas kursus un kuriem pēdējā

terapijas kursa laikā slimība progresēja.

III fāzes pētījumā terapija ar bortezomibu, salīdzinot ar deksametazonu, nodrošināja būtiski ilgāku

remisijas laiku, būtiski garāku dzīvildzi un būtiski augstākus atbildes reakcijas rādītājus (skatīt

14. tabulu) visiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri iepriekš saņēma 1 terapijas kursu. Iepriekš

plānotās starpposma analīzes rezultātā ārstēšana deksametazona grupā pēc datu uzraudzības komitejas

ieteikumiem tika apturēta, un visiem pacientiem, kurus randomizēja terapijai ar deksametazonu,

piedāvāja terapiju ar bortezomibu, neatkarīgi no slimības stāvokļa. Agrīnas terapijas nomaiņas

rezultātā izdzīvojošo pacientu novērošanas laika mediāna bija 8,3 mēneši. Gan pacientiem, kuri bija

refraktāri pret pēdējo iepriekšējās terapijas kursu, gan pacientiem, kuriem refraktaritāti nenovēroja,

kopējā dzīvildze bija būtiski garāka un atbildes reakcijas rādītājs būtiski augstāks bortezomiba grupā.

No 669 pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā, 245 (37 %) bija 65 gadus veci vai vecāki. Atbildes

reakcijas rādītāji, kā arī laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) neatkarīgi no vecuma bija būtiski

labāki bortezomiba grupā. Neatkarīgi no sākotnējā β

-mikroglobulīnu līmeņa visi efektivitātes rādītāji

(laiks līdz slimības progresēšanai, kopējā dzīvildze, kā arī atbildes reakcijas rādītāji) bortezomiba

grupā būtiski uzlabojās.

II fāzes pētījuma refraktārajā populācijā atbildes reakciju noteica neatkarīga pārskata komiteja

atbilstoši Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Bone Marrow Transplant

Group) atbildes reakcijas kritērijiem. Visu pētījumā iekļauto pacientu dzīvildzes mediāna bija 17

mēneši (robežās no < 1 līdz 36 un vairāk mēnešiem). Šī dzīvildze bija lielāka par vidējo 6 – 9 mēnešu

dzīvildzi, ko prognozēja klīniskie pētnieki līdzīgā pacientu populācijā. Daudzfaktoru analīzē atbildes

reakcija nebija atkarīga no mielomas tipa, funkcionālā stāvokļa, 13. hromosomas delēcijas stāvokļa,

iepriekšējo terapijas kursu veida un skaita. Pacientiem, kuri iepriekš saņēma 2 – 3 terapijas kursus,

atbildes reakcijas rādītājs bija 32 % (10/32) un pacientiem, kuri iepriekš saņēma vairāk par 7 terapijas

kursiem, atbildes reakcijas rādītājs bija 31 % (21/67).

14. tabula. Slimības rezultātu apkopojums III fāzes (APEX) un II fāzes pētījumos

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

III fāze

III fāze

III fāze

II fāze

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Visi pacienti

1 iepriekšējās

terapijas kurss

> 1 iepriekšējās

terapijas kurss

2 iepriekšējie

kursi

No laika atkarīgi

notikumi

Bz

n=333

a

Dex

n=336

a

Bz

n=132

a

Dex

n=119

a

Bz

n=200

a

Dex

n=21

7

a

Bz

n=202

a

TTP, dienas

[95 % TI]

[148,

211]

[86,

128]

[188,

267]

[105,

191]

[129, 192]

[84,

107]

[154,

281]

1 gada dzīvildze, %

[95 % TI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,7

Vislabākā atbildes

reakcija (%)

Bz

n=315

c

Dex

n=312

c

Bz

n=128

Dex

n=110

Bz

n=187

Dex

n=20

2

Bz

n=193

20 (6)

2 (<1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR + nCR + PR

(38)

56 (18)

(45)

29 (26)

64 (34)

(13)

(27)**

CR + nCR + PR +

(46)

(35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

(31)

(35)**

Ilguma mediāna

Dienas (mēneši)

(8,0)

(5,6)

(8,1)

(6,2)

238 (7,8)

(4,1)

385*

Laiks līdz atbildes

reakcijai

CR + PR (dienas)

ITT – (intent to treat)

populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

p vērtība stratificētā log rank testā; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures;

p<0,0001.

Atbildes populācija ietver pacientus ar sākotnēji novērtējamu slimību, kuri saņēmuši vismaz 1 pētāmo zāļu

devu.

p vērtības Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testā, kas koriģēts attiecībā uz stratifikācijas faktoriem;

analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures.

* CR+PR+MR.

** CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+).

NA = neattiecas; NN = nav noteikts.

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai.

TI = ticamības intervāls.

Bz = bortezomibs; Dex = deksametazons.

CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija.

PR = daļēja atbildes reakcija; MR = minimāla atbildes reakcija.

II fāzes pētījumā pacienti, kuri, lietojot bortezomiba monoterapiju, nesasniedza optimālu atbildes

reakciju, varēja saņemt lielu deksametazona devu kopā ar bortezomibu. Atbilstoši protokolam pacienti

varēja saņemt deksametazonu, ja nebija optimālas atbildes reakcijas uz bortezomiba monoterapiju.

Kopumā 74 pacientiem tika nozīmēts deksametazons kombinācijā ar bortezomibu. Astoņpadsmit

procentiem pacientu kombinētā terapija uzrādīja atbildes reakciju vai to uzlaboja [MR (11 %) vai PR

(7 %)].

Subkutāni lietota bortezomiba klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu/refraktāru multiplo

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

mielomu

Atklātā, randomizētā III fāzes līdzvērtības pētījumā salīdzināja subkutāni un intravenozi ievadīta

bortezomiba efektivitāti un drošumu. Šajā pētījumā piedalījās 222 pacienti ar recidivējošu/refraktāru

multiplo mielomu, kuri tika randomizēti attiecībā 2:1, lai 8 ciklus saņemtu 1,3 mg/m

bortezomiba vai

nu subkutāni, vai intravenozi. Pacientiem, kuriem netika panākta optimāla atbildes reakcija (mazāka

nekā pilnīga atbildes reakcija [CR]) uz bortezomiba monoterapiju, pēc 4 cikliem bija atļauts lietot

deksametazonu — 20 mg dienā bortezomiba lietošanas dienā un nākamajā dienā. No pētījuma tika

izslēgti pacienti, kuriem pētījuma sākumā bija ≥ 2. pakāpes perifēriska neiropātija vai trombocītu

skaits <50 000/µl. Kopumā atbildes reakciju bija iespējams novērtēt 218 pacientiem.

Šajā pētījumā tika sasniegts līdzvērtības primārais mērķis, vērtējot atbildes reakcijas rādītāju

(CR+PR) pēc 4 cikliem, kuru laikā monoterapijas veidā subkutāni vai intravenozi ievadīja

bortezomibu; šis rādītājs abās grupās bija 42 %. Līdzīgus rezultātus grupās, kurās zāles lietoja

subkutāni un intravenozi, novēroja, arī vērtējot sekundāros efektivitātes kritērijus, kas bija saistīti ar

atbildes reakciju un laiku līdz notikumam (15. tabula).

15. tabula. Efektivitātes analīzes kopsavilkums, salīdzinot subkutānu un intravenozu bortezomiba

ievadīšanu

Bortezomiba

intravenozas ievadīšanas

grupa

Bortezomiba subkutānas

ievadīšanas grupa

Populācija, kurā bija iespējams

novērtēt atbildes reakciju

n=73

n=145

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 4

cikliem n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p vērtība

0,00201

CR, n (%)

6 (8)

9 (6)

PR, n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR, n (%)

4 (5)

9 (6)

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 8

cikliem n (%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p vērtība

0,0001

CR, n (%)

9 (12)

15 (10)

PR, n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR, n (%)

7 (10)

14 (10)

Populācija, kurai paredzēta

ārstēšana

b

n=74

n=148

TTP, mēneši

10.4

(95 % TI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Riska attiecība (95 % TI)

0,839 (0,564; 1,249)

p-vērtība

0,38657

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas, mēneši

10,2

(95 % TI)

(6,7, 9,8)

(8,1; 10,8)

Riska attiecība 95 % TI)

0,824 (0,574; 1,183)

p-vērtība

0,295

1 gada kopējā dzīvildze (%)

e

76,7

72,6

(95 % TI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

p vērtība attiecas uz vismaz līdzvērtīgas iedarbības hipotēzi par to, ka s.c. ievadīšanas grupā saglabājas

vismaz 60 % no atbildes reakcijas rādītāja salīdzinājumā ar i.v. ievadīšanas grupu.

222 pētāmās personas tika iesaistītas pētījumā; 221 pētāmā persona tika ārstēta ar bortezomibu.

Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS stadijai un

iepriekšējo terapiju skaitam.

Log rank tests, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS stadijai un iepriekšējo terapiju skaitam.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Novērošanas ilguma mediāna bija 11,8 mēneši.

Bortezomiba kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu (pētījums DOXIL-MMY-3001)

III fāzes, randomizēts, paralēlu grupu, atklāts, daudzcentru pētījums tika veikts, iesaistot 646

pacientus, lai salīdzinātu bortezomiba kopā ar pegilētu liposomālu doksorubicīnu drošumu un

efektivitāti ar bortezomiba monoterapiju pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņēmuši vismaz 1

iepriekšēju terapiju un kuriem slimība neprogresēja, lietojot antraciklīnu saturošu terapiju. Primārais

efektivitātes mērķa kritērijs bija TTP, bet sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR

(CR+PR), izmantojot Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Group for

Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kritērijus.

Protokolā definēta starpposma analīze (pamatojoties uz 249 TTP gadījumiem) bija iemesls

efektivitātes pētījuma priekšlaicīgai pārtraukšanai. Šajā starpposma analīzē novēroja TTP riska

samazināšanos par 45 % (95 % TI; 29 - 57 %, p < 0,0001) pacientiem, kuri tika ārstēti ar kombinētu

bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna terapiju. Pacientiem, kuri saņēma bortezomiba

monoterapiju, TTP mediāna bija 6,5 mēneši, bet pacientiem, kuri saņēma bortezomibu un pegilētu

liposomālo doksorubicīnu, tā bija 9,3 mēneši. Lai gan šie nebija galīgie rezultāti, tie veidoja protokolā

noteikto galīgo analīzi.

Bortezomiba kombinētā terapija ar deksametazonu

Tā kā bortezomibs un bortezomibs kombinācijā ar deksametazonu nav tieši salīdzināti pacientiem ar

progresējošu multiplo mielomu, tika veikta statistiski saskaņotu pāru analīze, lai salīdzinātu rezultātus

nerandomizētajā grupā, kurā bortezomibu lietoja kombinācijā ar deksametazonu (II fāzes, atklāts

pētījums MMY-2045), ar rezultātiem bortezomiba monoterapijas grupās dažādos III fāzes,

randomizētos pētījumos (M34101-039 [APEX] un DOXIL MMY-3001) tādas pašas indikācijas

gadījumā.

Saskaņotu pāru analīze ir statistikas metode, ar kuras palīdzību pacientus ārstēšanas grupā (piemēram,

bortezomibs kombinācijā ar deksametazonu) un pacientus salīdzinājuma grupā (piemēram,

bortezomibs) padara salīdzināmus attiecībā uz jaucējfaktoriem, veidojot individuālus pētāmo personu

pārus. Tas samazina novēroto jaucējfaktoru ietekmi, nosakot ārstēšanas ietekmi un izmantojot

nerandomizētus datus.

Tika identificēti simts divdesmit septiņi saskaņoti pacientu pāri. Šajā analīzē novēroja ORR

uzlabošanos (CR+PR) (izredžu attiecība 3,769; 95 % TI 2,045 – 6,947; p < 0,001), PFS (riska

attiecība 0,511; 95 % TI 0,309 – 0,845; p = 0,008), TTP (riska attiecība 0,385; 95 % TI 0,212 –

0,698; p = 0,001), lietojot bortezomibu kombinācijā ar deksametazonu, salīdzinājumā ar bortezomiba

monoterapiju.

Pieejamā informācija par atkārtotu ārstēšanu ar bortezomibu multiplās mielomas recidīvu gadījumos

ir ierobežota.

II fāzes pētījums MMY-2036 (RETRIEVE) bija vienas grupas, atklāts pētījums, kas tika veikts, lai

noteiktu efektivitāti un drošumu ārstējot ar bortezomibu atkārtoti. Viens simts trīsdesmit pacienti (≥

18 gadus veci) ar multiplo mielomu, kuriem iepriekš bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija uz

bortezomibu saturošu shēmu, tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. Vismaz 6 mēnešus pēc

iepriekšējā terapijas kursa tika sākta bortezomiba lietošana pēdējā panesamā devā (1,3 mg/m

[n = 93]

vai ≤ 1,0 mg/m

[n = 37]). To ievadīja ik pēc 3 nedēļām 1., 4., 8. un 11. dienā, ne vairāk kā 8 ciklos

vai nu monoterapijas veidā vai kombinācijā ar deksametazonu atbilstoši standartterapijas prasībām.

Pirmajā ciklā deksametazonu kombinācijā ar bortezomibu lietoja 83 pacienti, un vēl 11 pacienti

deksametazonu saņēma atkārtota bortezomiba kursa laikā.

Primārais mērķa kritērijs bija vislabākā apstiprinātā atbildes reakcija uz atkārtotu ārstēšanu, vērtējot

pēc EBMT kritērijiem. Kopējais atkārtotas ārstēšanas izraisītās vislabākās atbildes reakcijas (CR +

PR) rādītājs 130 pacientiem bija 38,5 % (95 % TI 30,1–47,4).

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas (MŠL) gadījumā

LYM-3002 pētījums bija III fāzes, randomizēts, atklāts pētījums, kurā salīdzināja bortezomiba,

rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna un prednizona kombinācijas (BzR-CAP; n=243)

efektivitāti un drošumu ar rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna, vinkristīna un prednizona

kombinācijas (R-CHOP; n=244) efektivitāti un drošumu pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu

(II, III vai IV stadijas) MŠL. Pacienti BzR-CAP terapijas grupā saņēma bortezomibu (1,3 mg/m

; 1.,

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

4., 8., 11. dienā, zāļu nelietošanas periods – no 12. līdz 21. dienai); rituksimabu 375 mg/m

i.v. 1.

dienā; ciklofosfamīdu 750 mg/m

i.v. 1. dienā; doksorubicīnu 50 mg/m

intravenozi 1. dienā un

prednizonu 100 mg/m

iekšķīgi bortezomiba terapijas 21 dienas cikla 1. – 5. dienā. Pacientiem,

kuriem atbildes reakcija uz terapiju pirmo reizi tika dokumentēta 6. ciklā, tika nozīmēti vēl divi

papildu terapijas cikli.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties

uz neatkarīgas pārskata komitejas (Independent Review Committee – IRC) novērtējumu. Sekundārie

mērķa kritēriji bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP), laiks līdz nākamajai limfomas terapijai

(TNT), starplaika bez terapijas ilgums (TFI), kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) un pilnīgas

atbildes reakcijas (CR/CRu) rādītājs, kopējā dzīvildze (OS) un atbildes reakcijas ilgums.

Demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās terapijas grupās bija sadalīti vienmērīgi:

pacientu vecuma mediāna bija 66 gadi, 74 % pacientu bija vīrieši, 66 % pacientu bija baltās rases

pārstāvji un 32 % pacientu – aziāti, 69 % pacientu bija pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu

smadzeņu aspirātā un/vai pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu biopsijā, 54 % pacientu

Starptautiskā Prognozes indeksa (IPI) rādītājs bija ≥ 3 un 76 % pacientu slimība bija IV stadijā.

Terapijas ilgums (mediāna 17 nedēļas) un novērošanas ilgums (mediāna 40 mēneši) abās terapijas

grupās bija līdzīgs. Abās terapijas grupās pacienti saņēma vidēji 6 terapijas ciklus, un 14 % pētāmo

personu BzR-CAP grupā un 17 % pacientu R-CHOP grupā saņēma 2 papildu terapijas ciklus.

Vairums pacientu abās grupās pabeidza terapiju – 80 % pacientu BzR-CAP grupā un 82 % pacientu

R-CHOP grupā. Efektivitātes rezultāti parādīti 16. tabulā.

16. tabula. LYM-3002 pētījuma efektivitātes rezultāti

Efektivitātes mērķa kritērijs

BzR-CAP

R-CHOP

n: ITT pacienti

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (IRC)

a

Gadījumu skaits n (%)

(54,7 %)

(67,6 %)

(95 % TI) = 0,63 (0,50;

0,79)

p vērtība

< 0,001

Mediāna

(95 % TI) (mēneši)

24,7 (19,8;

31,8)

14,4 (12;

16,9)

Atbildes reakcijas rādītājs

n: pacienti, kuriem atbildes reakcija

bija novērtējama

Kopēja pilnīga atbildes reakcija

(CR+CRu)

f

n (%)

(53,3 %)

(41,7 %)

(95 % TI) = 1,688 (1,148;

2,481)

p vērtība

= 0,007

Kopēja radioloģiska atbildes reakcija

(CR+CRu+PR)

h

n (%)

(92,1 %)

(89,5 %)

(95 % TI)=1,428 (0,749;

2,722) p vērtība

= 0,275

Pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (Independent Review Committee – IRC) novērtējumu (tikai

radioloģiskie dati).

Riska attiecības aprēķins pamatojas uz Cox modeli, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas. Riska

attiecība < 1 liecina par BzR-CAP priekšrocību .

Pamatojoties uz Kaplan-Meier metodes aprēķinu.

Pamatojoties uz log rank testu, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas.

Izmantots parasto izredžu attiecību aprēķins stratificētām tabulām pēc Mantel-Haenszel, un izmantotie

stratifikācijas faktori ir IPI risks un slimības stadija. Izredžu attiecība (IA) > 1 liecina par BzR-CAP

priekšrocību.

Ietvertas visas CR + CRu pēc IRC novērtējuma, kaulu smadzeņu un LDH izmeklējuma.

p-vērtība no Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa ar IPI un slimības stadiju kā stratifikācijas

faktoriem.

Ietvertas visas radioloģiskās CR+CRu+PR pēc IRC novērtējuma neatkarīgi no apstiprinājuma ar kaulu

smadzeņu un LDH izmeklējumiem.

CR = pilnīga atbildes reakcija; CRu = neapstiprināta pilnīga atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; TI

= ticamības intervāls, RA = riska attiecība; IA = izredžu attiecība; ITT= populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

PFS mediāna pēc pētnieka vērtējuma bija 30,7 mēneši BzR-CAP terapijas grupā un 16,1 mēnesis R-

CHOP grupā (riska attiecība [RA]=0,51; p < 0,001). Statistiski nozīmīgs pārākums (p < 0,001) par

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

labu BzR-CAP terapijas grupai, salīdzinot ar R-CHOP grupu, tika novērots, vērtējot pēc TTP

(mediāna 30,5 mēneši, salīdzinot ar 16,1 mēnesi), TNT (mediāna 44,5 mēneši, salīdzinot ar

24,8 mēnešiem) un TFI (mediāna 40,6 mēneši, salīdzinot ar 20,5 mēnešiem). Pilnīgas atbildes

reakcijas ilguma mediāna BzR-CAP grupā bija 42,1 mēnesis, salīdzinot ar 18 mēnešiem R-CHOP

grupā. Kopējās atbildes reakcijas ilgums BzR-CAP grupā bija par 21,4 mēnešiem lielāks (mediāna

36,5 mēneši, salīdzinot ar 15,1 mēnesi R-CHOP grupā). Novērošanas periodā, kura ilguma mediāna

bija 40 mēneši, OS mediāna (56,3 mēneši R-CHOP grupā un netika sasniegta BzR-CAP grupā) bija

par labu BzR-CAP grupai (aprēķinātā RA = 0,80; p=0,173). BzR-CAP grupā novēroja kopējās

dzīvildzes pagarināšanās tendenci; aprēķinātais 4 gadu dzīvildzes rādītājs bija 53,9 % R-CHOP grupā

un 64,6 % BzR-CAP grupā.

Pacienti, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze

Atklāts, nerandomizēts I/II fāzes pētījums tika veikts, lai noteiktu bortezomiba drošumu un efektivitāti

pacientiem, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze. Pētījuma laikā netika novērotas

nekādas jaunas ar drošumu saistītas problēmas; konkrētāk, bortezomibs nepastiprināja mērķa orgānu

(sirds, nieru un aknu) bojājumus. Pēc efektivitātes analīzes veikšanas ziņots, ka atbildes reakcijas

rādītājs, ko noteica pēc hematoloģiskās atbildes reakcijas (M-proteīns), 49 novērtējamiem pacientiem,

kuri tika ārstēti ar maksimālo pieļaujamo devu 1,6 mg/m

nedēļā un 1,3 mg/m

divas reizes nedēļā,

bija 67,3 % (ieskaitot CR rādītāju 28,6 %). Šo devu kohortās kombinētais 1 gada dzīvildzes rādītājs

bija 88,1 %.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus bortezomibam visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar multiplo mielomu un mantijas šūnu limfomu (informāciju par

lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Bērnu onkoloģijas grupas veiktajā 2. fāzes vienas grupas aktivitātes, drošuma un farmakokinētikas

pētījumā, novērtēja bortezomiba aktivitāte pēc tā pievienošanas daudzkomponentu reindukcijas

ķīmijterapijai pediatriskiem un gados jauniem pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgiem limfoīdiem

jaunveidojumiem (stāvoklis pirms B šūnu akūtas limfoleikozes [ALL], T šūnu ALL un T šūnu

limfoblastisku limfomu [LL]). Efektīva daudzkomponentu reindukcijas ķīmijterapijas shēma tika

lietota 3 fāzēs. Bortezomibu ievadīja tikai 1. un 2. fāzē, lai nepieļautu iespējamu 3. fāzē vienlaicīgi

lietoto zāļu toksicitātes izpausmju pārklāšanos.

1. fāzes beigās tika vērtēta pilnīga atbildes reakcija (complete response, CR). Pacientiem ar B-ALL,

kuriem recidīvs bija 18 mēnešu laikā pēc diagnozes noteikšanas (n=27), CR rādītājs bija 67 % (95 %

TI: 46, 84); 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības simptomiem rādītājs bija 44 % (95 % TI: 26, 62).

Pacientiem, kuriem recidīvs bija 18 – 36 mēnešus pēc diagnozes noteikšanas (n=33) CR rādītājs bija

79 % (95 % TI: 61, 91) un 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības simptomiem rādītājs bija 73 % (95 % TI:

54, 85). CR rādītājs pacientiem, kuriem bija pirmais T šūnu ALL recidīvs (n=22), bija 68 % (95 % TI:

45, 86) un 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības simptomiem rādītājs bija 67 % (95 % TI 42, 83). Ziņotie

efektivitātes dati tiek uzskatīti par nepārliecinošiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētījumā iekļāva 140 pacientus ar ALL vai LL, kuriem tika izvērtēts drošums. Viņu vecuma mediāna

bija 10 gadi (no 1 līdz 26). Pēc bortezomiba pievienošanas stāvokļa pirms akūtas B šūnu ALL

standarta pediatriskajai ķīmijterapijas pamatshēmai netika atklātas jaunas ar drošumu saistītas

problēmas. Bortezomibu saturošajā ārstēšanas shēma, salīdzinot ar vēsturisko kontroles pētījumu,

kurā izmantoja tikai pamatshēmu, novēroja lielāku šādu nevēlamo blakusparādību (≥ 3. pakāpe)

sastopamību: 1. fāzē – perifēra sensora neiropātija (3 % salīdzinājumā ar 0 %), ileuss (2,1 %

salīdzinājumā ar 0 %) un hipoksija (8 % salīdzinājumā ar 2 %). Šajā pētījumā nav pieejama

informācija par perifērās neiropātijas iespējamajām sekām vai izzušanas rādītājiem. Lielāku

sastopamību novēroja arī infekciju ar ≥ 3. pakāpes neitropēniju (24 % salīdzinājumā ar 19 % 1. fāzē

un 22 % salīdzinājumā ar 11 % 2. fāzē), AlAT līmeņa paaugstināšanās (17 % salīdzinājumā ar 8 % 2.

fāzē), hipokaliēmijai (18 % salīdzinājumā ar 6 % 1. fāzē un 21 % salīdzinājumā ar 12 % 2. fāzē) un

hiponatriēmijai (12 % salīdzinājumā ar 5 % 1. fāzē un 4 % salīdzinājumā ar 0 % 2. fāzē).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Uzsūkšanās

Pēc 1,0 mg/m

un 1,3 mg/m

zāļu intravenozas bolus injekcijas 11 pacientiem ar multiplo mielomu un

kreatinīna klīrensu virs 50 ml/min bortezomiba pirmās devas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā

bija attiecīgi 57 un 112 ng/ml. Nākamajām devām vidējā novērotā maksimālā koncentrācija plazmā

bija robežās no 67 līdz 106 ng/ml 1,0 mg/m

devai un no 89 līdz 120 ng/ml 1,3 mg/m

devai.

Pēc 1,3 mg/m

devas intravenozas bolus vai subkutānas injekcijas pacientiem ar multiplo mielomu

(n=14 intravenozas lietošanas grupā, n=17 subkutānas lietošanas grupā), kopējā sistēmiskā iedarbība

pēc atkārtotu devu ievadīšanas (AUC

last

) bija līdzvērtīga subkutānai un intravenozai ievadīšanai. C

pēc subkutānas ievadīšanas (20,4 ng/ml) bija zemāka nekā pēc intravenozas ievadīšanas (223 ng/ml).

t ģeometriskā vidējā attiecība bija 0,99, un 90 % ticamības intervāls bija 80,18 % – 122,80 %

robežās.

Izkliede

Vidējais bortezomiba izkliedes tilpums (V

) pēc 1,0 mg/m

vai 1,3 mg/m

vienreizējas vai atkārtotas

devas intravenozas ievadīšanas pacientiem ar multiplo mielomu bija robežās no 1659 litriem līdz 3294

litriem. Tas liecina, ka bortezomibs plaši izplatās perifērajos audos. In vitro bortezomiba saistīšanās ar

olbaltumvielām cilvēka plazmā koncentrācijas robežās no 0,01 līdz 1,0 μg/ml, bija vidēji 82,9 %.

Bortezomiba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nebija atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka cDNS izdalītajiem citohroma P450

izozīmiem liecina, ka bortezomibs galvenokārt tiek metabolizēts, oksidējoties ar citohroma P450

enzīmu 3A4, 2C19 un 1A2 starpniecību. Galvenais metabolisma ceļš ir deboronācija divos

deboronētos metabolītos, kas pēc tam tiek pakļauti hidroksilācijai, veidojot vairākus metabolītus.

Deboronētie bortezomiba metabolīti nav aktīvi kā 26S proteasomu inhibitori.

Eliminācija

Bortezomiba vidējais eliminācijas pusperiods (t

) pēc vairākām devām bija robežās no 40 līdz

193 stundām. Bortezomibs izdalās daudz ātrāk pēc pirmās devas nekā pēc nākamajām devām. Devām

1,0 mg/m

un 1,3 mg/m

vidējais kopējais organisma klīrenss pēc pirmās devas bija attiecīgi 102 un

112 l/stundā, un pēc sekojošajām devām tas bija robežās no 15 līdz 32 l/stundā un no 18 līdz

32 l/stundā attiecīgi 1,0 mg/m

un 1,3 mg/m

devām.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku vērtēja I fāzes pētījumā pirmā

ārstēšanas cikla laikā, iekļaujot 61 pacientu galvenokārt ar norobežotiem audzējiem un dažādas

pakāpes aknu darbības traucējumiem un lietojot bortezomiba devas robežās no 0,5 līdz 1,3 mg/m

Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja

atbilstoši devai standartizēto bortezomiba AUC. Tomēr atbilstoši devai standartizētās vidējās AUC

vērtības pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem bija palielinātas par

apmēram 60 %. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams

lietot mazāku sākuma devu, un šie pacienti rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. apakšpunktu, 6. tabulu).

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījums tika veikts pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem,

kas tika iedalīti atbilstoši kreatinīna klīrensam (KrKl) šādās grupās: normāls (KrKl ≥ 60 ml/min/1,73

, n = 12), nedaudz izmainīts (KrKl = 40 – 59 ml/min/1,73 m

, n = 10), vidēji smagi izmainīts (KrKl

= 20 – 39 ml/min/1,73 m

, n = 9) un smagi traucējumi (KrKl < 20 ml/min/1,73 m

, n = 3). Pētījumā

tika iekļauta arī pacientu grupa, kuriem veica dialīzi un kuri pēc dialīzes saņēma zāļu devu (n = 8).

Pacientiem tika intravenozi ievadīts 0,7 – 1,3 mg/m

bortezomiba divas reizes nedēļā. Bortezomiba

iedarbība (atbilstoši devai standartizēta AUC un C

) bija līdzīga visās grupās (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Vecums

Bortezomiba farmakokinētika tika raksturota pēc intravenozu bolus injekciju veidā ievadītu 1,3 mg/m

devu lietošanas divas reizes dienā 104 bērniem vecumā no 2 līdz 16 gadiem ar akūtu limfoleikozi

(ALL) vai akūtu mieloleikozi (AML). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes

rezultātiem, bortezomiba klīrenss paātrinājās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL).

Ģeometriskais vidējais (%CV) klīrenss bija 7,79 (25 %) l/st./m

, izkliedes tilpums līdzsvara

koncentrācijā bija 834 (39 %) l/m

, un eliminācijas pusperiods bija 100 (44 %) stundas. Citiem

demogrāfiskajiem parametriem, piemēram, vecumam, ķermeņa masai un dzimumam, pēc ĶVL

ietekmes korekcijas nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz bortezomiba klīrensu. Pēc ĶVL

standartizētais bortezomiba klīrenss bērniem bija līdzīgs pieaugušajiem novērotajam klīrensam.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Hromosomu aberāciju testā in vitro, izmantojot Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnas, koncentrācijā

3,125 μg/ml, kas bija mazākā izvērtētā koncentrācija, bortezomibam novēroja pozitīvu klastogēno

aktivitāti (strukturālas hromosomu aberācijas). Mutagenitātes testos in vitro (Eimsa tests) un

mikrokodoliņu testā pelēm in vivo bortezomibam nebija genotoksiskas iedarbības.

Attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem, lietojot mātītei toksiskas devas, novēroja

embriofetālu letalitāti, bet lietojot devas, kas bija mazākas par mātītei toksisko devu, tiešu

embriofetālo toksicitāti nenovēroja. Fertilitātes pētījumi netika veikti, bet vispārējās toksicitātes

pētījumu ietvaros izvērtēja reproduktīvos audus. Sešu mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām novēroja

deģeneratīvu iedarbību uz sēkliniekiem un olnīcām. Tādēļ iespējams, ka bortezomibs potenciāli

ietekmē vīriešu un sieviešu auglību. Perinatālās un postnatālas attīstības pētījumi netika veikti.

Multicikliskos vispārējās toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem svarīgākie mērķa orgāni bija

kuņģa - zarnu trakts, kā rezultātā novēroja vemšanu un/vai caureju; asinsrades un limfātiskā sistēma,

kā rezultātā novēroja citopēniju perifērajās asinīs, limfoīdo audu atrofiju, kaulu smadzeņu asinsrades

šūnu samazināšanos; perifēriskā neiropātija (novēroja pērtiķiem, pelēm un suņiem), ieskaitot sensoro

nervu aksonu bojājumus; un nelielas izmaiņas nierēs. Pārtraucot terapiju, izmaiņas visos minētajos

mērķa orgānos izzuda daļēji vai pilnībā.

Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, bortezomiba izkļūšana cauri hematoencefāliskajai

barjerai ir ierobežota, ja vispār iespējama. Šo datu nozīmība attiecībā uz cilvēkiem nav zināma.

Sirds un asinsvadu sistēmas drošuma farmakoloģiskajos pētījumos ar pērtiķiem un suņiem novēroja,

ka intravenozas, aptuveni 2-3 reizes lielākas devas ievadīšana nekā klīniski ieteicamā deva uz mg/m

bija saistīta ar sirds ritma paātrināšanos, kontraktilitātes samazināšanos, hipotensiju un nāvi. Suņiem

sirds kontraktilitātes samazināšanos un hipotensiju varēja novērst ar akūtu pozitīvo inotropisko vai

presoro līdzekļu ievadīšanu. Bez tam pētījumos ar suņiem novēroja nelielu koriģētā QT intervāla

pagarināšanos.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

6.2.

Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

3 gadi.

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

Pagatavots šķīdums

Pagatavotā šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir 8 stundas 25°C temperatūrā, uzglabājot to

oriģinālā flakonā un/vai šļircē. Kopējais pagatavoto zāļu uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst

pārsniegt 8 stundas.

No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais šķīdums jālieto nekavējoties tūlīt pēc izšķīdināšanas.

Ja to nelieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojuma kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

I klases 10 ml stikla flakons ar pelēku brombutilgumijas aizbāzni, alumīnija apvalku un oranžas

krāsas noraujamu vāciņu.

Katrs iepakojums satur 1 flakonu vienreizējai lietošanai. Ir pieejami arī iepakojumi ar 10 kastītēm.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārīgi piesardzības pasākumi

Bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar to un pagatavojot Bortezomib PharmaSwiss,

jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.

Rīkojoties ar Bortezomib PharmaSwiss, stingri jāievēro aseptikas principi, jo šīs zāles nesatur

konservantu.

Ir bijuši gadījumi, kad bortezomiba nejauša intratekāla ievadīšana ir izraisījusi nāvi. Bortezomib

PharmaSwiss 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai

subkutānai ievadīšanai. Bortezomib PharmaSwiss nedrīkst ievadīt intratekāli.

Norādījumi par pagatavošanu

Bortezomib PharmaSwiss jāpagatavo veselības aprūpes speciālistam.

Intravenoza injekcija

Katra 10 ml Bortezomib PharmaSwiss flakona saturs jāšķīdina 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda

šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs. Pēc izšķīdināšanas

katrs ml injekciju šķīduma satur 1 mg bortezomiba. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar

galīgo pH robežās no 4 līdz 7. Pirms ievadīšanas pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai nav

piemaisījumu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai piemaisījumus,

pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Subkutāna injekcija

Katra 10 ml Bortezomib PharmaSwiss flakona saturs jāšķīdina 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda

šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs. Pēc izšķīdināšanas

katrs ml injekciju šķīduma satur 2,5 mg bortezomiba. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains

ar galīgo pH robežās no 4 līdz 7. Pirms ievadīšanas pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai nav

piemaisījumu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai piemaisījumus,

pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Iznīcināšana

Bortezomib PharmaSwiss paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie

SASKAŅOTS ZVA 05-01-2017

materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Čehija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2016

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju