Adenuric

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

06-08-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
febuxostat
Pieejams no:
Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)
ATĶ kods:
M04AA03
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
febuxostat
Ārstniecības grupa:
Antigut preparāti
Ārstniecības joma:
Podagra
Ārstēšanas norādes:
80 mg spēku:hroniskas hyperuricaemia apstākļos, kad urate uzklāšanas jau ir noticis (tai skaitā vēsturē, vai klātbūtne, tophus un/vai podagras artrīta). Adenuric ir norādīts pieaugušie. 120 mg stiprums:Adenuric ir indicēts, lai ārstētu hronisku hyperuricaemia apstākļos, kad urate uzklāšanas jau ir noticis (tai skaitā vēsturē, vai klātbūtne, tophus un/vai podagras artrīta). Adenuric ir norādīts profilaksei un ārstēšanai hyperuricaemia pieaugušo pacientiem, kam veic ķīmijterapiju haematologic ļaundabīgu audzēju pie vidēja līdz augsta riska par Tumora Līzes Sindromu (TLS). Adenuric ir norādīts pieaugušie.
Produktu pārskats:
Revision: 19
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/000777
Autorizācija datums:
2008-04-21
EMEA kods:
EMEA/H/C/000777

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

06-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

06-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

06-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

06-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

19-05-2015

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

06-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

06-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

06-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

06-08-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

19-05-2015

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

ADENURIC 80 mg apvalkotās tabletes

ADENURIC 120 mg apvalkotās tabletes

Febuxostatum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.

Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir ADENURIC, un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms ADENURIC lietošanas

Kā lietot ADENURIC

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt ADENURIC

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir ADENURIC, un kādam nolūkam to lieto

ADENURIC tabletes satur aktīvo vielu febuksostatu un tās lieto, lai ārstētu podagru, ko izraisa pārāk

liels ķīmiska savienojuma, tā sauktās urīnskābes (urāta), daudzums ķermenī. Dažiem cilvēkiem

urīnskābe uzkrājas asinīs, un tās koncentrācija var kļūt pārāk liela, lai viela paliktu šķīstoša. Ja tā

notiek, locītavās, nierēs un ap tām var veidoties urīnskābes kristāli. Šie kristāli var izraisīt pēkšņas,

stipras sāpes locītavās, kā arī locītavas apsārtumu, siltumu un pietūkumu (podagras lēkmi). Ja slimību

neārstē, ap locītavām var izveidoties lielāki urīnskābes depozīti (nogulsnējumi). Šie depozīti var radīt

locītavu un kaulu bojājumus.

ADENURIC darbojas, samazinot urīnskābes līmeni. Saglabājot zemu urīnskābes līmeni, kas ir

panākams, vienu reizi dienā lietojot ADENURIC, kristāli vairs neveidojas, un ar laiku simptomi

samazinās. Ja pietiekami zems urīnskābes līmenis tiek saglabāts pietiekami ilgu laiku, arī depozīti var

samazināties.

ADENURIC 120 mg tabletes lieto arī, lai ārstētu un novērstu paaugstinātu urīnskābes līmeni asinīs,

kas var rasties, ja Jums sāk veikt ķīmijterapiju asins vēža ārstēšanai.

Veicot ķīmijterapiju, vēža šūnas tiek iznīcinātas un palielinās urīnskābes līmenis asinīs, ja vien

urīnskābes veidošanās netiek novērsta.

ADENURIC ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

2.

Kas Jums jāzina pirms ADENURIC lietošanas

Nelietojiet ADENURIC šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret febuksostatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms ADENURIC lietošanas konsultējieties ar ārstu:

ja Jums ir vai ir bijusi sirds mazspēja, sirds slimības vai insults,

ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība un/vai smaga alerģiska reakcija pret allopurinolu (zālēm

podagras ārstēšanai),

ja Jums ir vai ir bijusi aknu slimība vai patoloģiskas pārmaiņas aknu analīžu rezultātos,

ja Jūs tiekat ārstēts, lai pazeminātu Leša-Nihana sindroma (reta, iedzimta slimība, kad asinīs ir

pārāk daudz urīnskābes) izraisītu augstu urīnskābes līmeni asinīs,

ja Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi.

Pārtrauciet lietot ADENURIC, ja Jums rodas alerģiskas reakcijas pret šīm zālēm (skatīt arī 4. punktu).

Alerģisku reakciju simptomi var būt šādi:

izsitumi, arī smagas formas izsitumi (piemēram, čūlas, mezgliņi, niezoši izsitumi vai izsitumi ar

ādas lobīšanos), nieze,

roku, kāju vai sejas pietūkums,

elpošanas traucējumi,

drudzis ar palielinātiem limfmezgliem,

arī smagi, dzīvībai bīstami alerģiski stāvokļi ar sirds un asinsrites apstāšanos.

Jūsu ārsts var izlemt pavisam pārtraukt ārstēšanu ar ADENURIC.

ADENURIC lietošanas gadījumā reti saņemti ziņojumi par dzīvību iespējami apdraudošiem ādas

izsitumiem (Stīvensa-Džonsona sindromu), kas sākumā parādās uz ķermeņa (rumpja) kā sarkanīgi,

mērķim līdzīgi laukumi vai apaļi plankumi, bieži ar čūlu centrā. Var būt arī čūlas mutē, rīklē, degunā,

uz dzimumorgāniem, kā arī konjunktivīts (sarkanas un pietūkušas acis). Izsitumi var progresēt, un āda

plašos apvidos var čūloties vai lobīties.

Ja Jums ADENURIC lietošanas gadījumā attīstījies Stīvensa-Džonsona sindroms, febuksostatu nekad

vairs nevarēsit lietot. Ja Jums radušies izsitumi vai minētie ādas simptomi, nekavējoties meklējiet ārsta

palīdzību un pasakiet, ka lietojat šīs zāles.

Ja Jums ir podagras saasinājums (pēkšņas un stipras sāpes locītavā, kas ir jutīga, apsārtusi, karsta un

pietūkusi), nogaidiet, līdz podagras lēkme būs norimusi, un tikai tad sāciet lietot ADENURIC.

Dažiem cilvēkiem podagras lēkmes var uzliesmot, kad viņi sāk lietot urīnskābes līmeni kontrolējošas

zāles. Tas nenotiek ar visiem, taču saasinājums ir iespējams arī tad, ja Jūs lietojat ADENURIC, un jo

īpaši terapijas pirmajās nedēļās vai mēnešos. ADENURIC ir jāturpina lietot arī tad, ja Jums ir

saasinājums, jo ADENURIC turpinās pazemināt urīnskābes līmeni. Laika gaitā podagras saasinājumi

kļūs retāki un mazāk sāpīgi, ja lietosit ADENURIC katru dienu.

Jūsu ārsts var parakstīt citas zāles, ja uzskatīs, ka tas ir nepieciešams, lai novērstu vai arī ārstētu

saasinājumu simptomus, kā sāpes un locītavu pietūkumu.

Pacientiem ar ļoti augstu urīnskābes līmeni (piemēram, tiem, kuriem veic ķīmijterapiju) ārstēšana ar

urīnskābi pazeminošiem līdzekļiem var izraisīt ksantīna uzkrāšanos urīnceļos ar iespējamu akmeņu

veidošanos, kaut arī tā nav tikusi novērota pacientiem, kuriem ar ADENURIC ārstēja tumora līzes

sindromu.

Ārsts var Jūs lūgt izdarīt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jūsu aknas darbojas normāli.

Bērni un pusaudži

Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo drošums un

efektivitāte nav pierādīta.

Citas zāles un ADENURIC

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu

lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.

Īpaši svarīgi ir informēt ārstu vai farmaceitu, ja lietojat zāles, kas satur kādu no turpmāk uzskaitītajām

vielām, jo šīs vielas var mijiedarboties ar ADENURIC un Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies veikt

nepieciešamos piesardzības pasākumus:

merkaptopurīnu (lieto vēža ārstēšanai),

azatioprīnu (lieto, lai apspiestu imūnsistēmas reakciju),

teofilīnu (lieto astmas ārstēšanai).

Grūtniecība un barošana ar krūti

Tas, vai ADENURIC var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam, nav zināms. ADENURIC nevajadzētu

lietot grūtniecības laikā. Tas, vai ADENURIC izdalās mātes pienā, nav zināms. Ja barojat bērnu ar

krūti vai plānojat to darīt, ADENURIC lietot nevajadzētu.

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat

grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Neaizmirstiet, ka Jums var būt reibonis, miegainība, neskaidra redze un nejutīgums, vai arī tirpoņa,

tāpēc, ja tā ir noticis, nevajadzētu vadīt mašīnas vai apkalpot mehānismus.

ADENURIC satur laktozi

ADENURIC tabletes satur laktozi (cukura veidu). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība,

pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3.

Kā lietot ADENURIC

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis

Neskaidrību gadījumā vaicājiet

ārstam vai farmaceitam.

Parastā deva ir viena tablete dienā. Blistera mugurpusē ir atzīmētas nedēļas dienas, lai Jums

būtu vieglāk pārliecināties, ka esat lietojis devu katru dienu.

Tabletes jālieto iekšķīgi, un to var darīt ar pārtiku vai bez.

Podagra

ADENURIC ir pieejams vai nu kā 80 mg tabletes, vai 120 mg tabletes. Jūsu ārsts parakstīs Jums

vispiemērotākā stipruma tabletes.

Turpiniet lietot ADENURIC katru dienu arī tad, ja Jums nav podagras saasinājuma.

Paaugstināta urīnskābes līmeņa profilakse un ārstēšana pacientiem, kuriem veic pretvēža

ķīmijterapiju

ADENURIC ir pieejams 120 mg tabletēs.

Sāciet lietot ADENURIC divas dienas pirms ķīmijterapijas sākšanas un turpiniet lietošanu saskaņā ar

Jūsu ārsta norādījumiem. Ārstēšana parasti ir īslaicīga.

Dalījuma līnija ADENURIC 80 mg tabletei paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās

norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.

Ja esat lietojis vairāk ADENURIC nekā noteikts

Nejauši pārdozējot zāles, vaicājiet ārstam, kā rīkoties, vai arī vērsieties sev tuvākajā neatliekamās

palīdzības nodaļā.

Ja esat aizmirsis lietot ADENURIC

Ja esat aizmirsis iedzert ADENURIC, izdariet to, tiklīdz esat atcerējies, ja vien drīzumā nav pienācis

laiks iedzert nākamo devu: tādā gadījumā izlaidiet aizmirsto devu un nākamo iedzeriet parastajā laikā.

Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot ADENURIC

ADENURIC neatkarīgi no Jūsu pašsajūtas drīkst pārtraukt lietot tikai, ja to ir atļāvis ārsts. Ja Jūs

pārtrauksit lietot ADENURIC, urīnskābes līmenis var sākt paaugstināties un simptomi var

pastiprināties, jo Jūsu locītavās, nierēs un ap tām veidosies jauni urīnskābes kristāli.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Pārtrauciet lietot šīs zāles un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, vai dodieties uz tuvāko

neatliekamās palīdzības punktu, ja Jums rodas tālāk minētās reti sastopamās blakusparādības (var skart

mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem), jo vēlāk iespējama nopietna alerģiska reakcija:

anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība pret zālēm (skatīt arī 2. sadaļu „Brīdinājumi un

piesardzība lietošanā”),

iespējami dzīvībai bīstami ādas izsitumi, ko raksturo ādas un ķermeņa dobumu iekšējās virsmas

čūlošanās un lobīšanās (piemēram, mutē vai uz dzimumorgāniem), sāpošas čūlas mutē un/vai

dzimumorgānu apvidū vienlaikus ar drudzi, iekaisušu kaklu un nogurumu (Stīvensa-Džonsona

sindroms/toksiska epidermas nekrolīze), vai palielināti limfmezgli, aknu palielināšanās, hepatīts

(līdz pat aknu mazspējai), balto asins šūnu skaita palielināšanās asinīs (reakcija pret zālēm ar

eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem – DRESS) (skatīt 2. punktu),

ādas izsitumi pa visu ķermeni.

Bieži sastopamas blakusparādības

(var skart mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

patoloģiskas izmaiņas aknu analīžu rezultātos,

caureja,

galvassāpes,

izsitumi (dažādu veidu izsitumi; lūdzu skatīt tālāk sadaļu „retāk” un „reti”),

slikta dūša,

podagras simptomu pastiprināšanās,

lokalizēts pietūkums šķidruma aiztures dēļ (tūska).

Pārējās blakusparādības, kas netika minētas iepriekš, norādītas tālāk.

Retāk sastopamas blakusparādības

(var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem):

ēstgribas samazināšanās, cukura līmeņa izmaiņas asinīs (diabēts), kura simptomi var būt

pārmērīgas slāpes, tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs, ķermeņa masas palielināšanās,

dzimumtieksmes zudums,

miega traucējumi, miegainība,

reibonis, nejutīgums, tirpoņa, sajūtu zudums vai to traucējumi (hipoestēzija, hemiparēze vai

parestēzija), traucēta garšas sajūta, pavājināta oža (hiposmija),

patoloģiskas izmaiņas EKG, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība, sirdspukstu jušana

(sirdsklauves),

karstuma viļņi vai pietvīkums (piemēram, sejas vai kakla piesārtums), asinsspiediena

paaugstināšanās, asiņošana (jeb hemorāģija; novērota tikai pacientiem, kuriem veic ķīmijterapiju

asins slimības ārstēšanai),

klepus, elpas trūkums, diskomforta sajūta vai sāpes krūšu kurvī, deguna eju un/vai rīkles

iekaisums (augšējo elpceļu infekcijas), bronhīts,

sausums mutē, sāpes vēderā/nepatīkamas sajūtas vai gāzes, grēmas/gremošanas traucējumi,

aizcietējums, biežāka vēdera izeja, vemšana, diskomforta sajūta vēderā,

nieze, nātrene, ādas iekaisums, ādas izbalēšana, mazi, sarkani vai violeti plankumi uz ādas, mazi,

gludi, sarkani plankumi uz ādas, gludi, sarkani ādas laukumi ar saplūstošiem mezgliņveida

izsitumiem, izsitumi, apsārtušas vai plankumainas ādas laukumi, citas ādas izmaiņas,

muskuļu krampji, muskuļu vājums, sāpes/sūrstēšana muskuļos/locītavās, bursīts (locītavas

somiņas iekaisums) vai artrīts (locītavu iekaisums, kas parasti saistīts ar sāpēm, pietūkumu

un/vai stīvumu), sāpes ekstremitātēs, muguras sāpes, muskuļu spazmas,

asinis urīnā, nenormāla bieža urinēšana, patoloģiskas izmaiņas urīna analīžu rezultātos

(paaugstināts olbaltumvielu līmenis urīnā), nieru funkciju pasliktināšanās,

savārgums, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūškurvī,

akmeņi žultspūslī vai žultsceļos (žultsakmeņu slimība),

tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmeņa paaugstināšanās asinīs,

izmaiņas asins ķīmiskajā sastāvā vai šūnu vai trombocītu skaitā (patoloģiskas izmaiņas asins

analīžu rezultātos),

nierakmeņi,

erekcijas traucējumi.

Reti sastopamas blakusparādības

(var skart mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem):

muskuļa bojājums, kas atsevišķos gadījumos var būt nopietns. Var rasties muskuļu problēmas,

īpaši tad, ja vienlaicīgi jūtaties slikti vai Jums ir paaugstināta temperatūra, kas var izraisīt pat

patoloģisku muskuļaudu sabrukumu.

Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas

muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums,

smags pietūkums, kas skar dziļākos ādas slāņus, īpaši ap lūpām, acīm, dzimumorgāniem, rokām,

kājām vai mēli, ar iespējamu pēkšņu apgrūtinātu elpošanu,

stiprs drudzis apvienojumā ar masalām līdzīgiem ādas izsitumiem, palielinātiem limfmezgliem,

aknu palielināšanos, hepatītu (līdz pat aknu mazspējai), balto asins šūnu skaita palielināšanās

asinīs (leikocitoze ar eozinofiliju vai bez tās),

ādas apsārtums (eritēma), dažādu veidu izsitumi, piemēram, niezoši, ar baltiem plankumiem,

čūlaini (ar vai bez strutām), izsitumi ar ādas lobīšanos vai masalu veida izsitumi, plašs

apsārtums, nekroze un pūšļveida ādas virskārtas un gļotādu atslāņošanās, kas izraisa ādas

lobīšanos un iespējamu asins saindēšanos (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas

nekrolīze),

nervozitāte,

slāpes,

troksnis ausīs,

neskaidra redze, redzes pārmaiņas,

matu izkrišana,

čūlas mutes dobumā,

aizkuņģa dziedzera iekaisums: bieži simptomi ir sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana,

pastiprināta svīšana,

ķermeņa masas samazināšanās, pastiprināta ēstgriba, nekontrolējams ēstgribas zudums

(anoreksija),

muskuļu un/vai locītavu stīvums,

patoloģiski mazs asins šūnu (leikocītu, eritrocītu vai trombocītu) skaits,

neatliekama urinācijas tieksme,

urīna daudzuma pārmaiņas vai samazināšanās nieru iekaisuma (tubulointersticiāla nefrīta) dēļ,

aknu iekaisums (hepatīts),

ādas dzelte,

aknu bojājums,

kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (tas ir muskuļu bojājuma indikators),

pēkšņa kardiāla nāve.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.* Ziņojot

par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt ADENURIC

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un tablešu blistera

folijas pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko ADENURIC satur

Aktīvā viela ir febuksostats.

Katra tablete satur 80 mg vai 120 mg febuksostata.

Citas sastāvdaļas ir:

Tabletes kodolā:

laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, magnija stearāts,

hidroksipropilceluloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hidratēts koloidālais silīcija dioksīds.

Plēves apvalkā:

Opadry II dzeltenais, 85F42129, kas satur polivinilspirtu, titāna dioksīdu (E171),

makrogolu 3350, talku, dzelzs oksīdu, dzelteno (E172).

ADENURIC ārējais izskats un iepakojums

ADENURIC apvalkotās tabletes ir bāli dzeltenas vai dzeltenas, kapsulas formas tabletes.

80 mg tablešu vienā pusē ir iespiests ‘80’ un otrā pusē, ir dalījuma līnija. 120 mg tablešu vienā pusē ir

iespiests ‘120’.

ADENURIC 80 mg un 120 mg ir pieejams caurspīdīgā (Aclar/PVH/Al vai PVH/PE/PVDH/Al)

blisterī, kas satur 14 tablešu.

ADENURIC 80 mg un 120 mg ir pieejams 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkoto tablešu iepakojumā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Luksemburga

Ražotājs

Patheon France

40 boulevard de Champaret

38300 Bourgoin Jallieu

Francija

Menarini - Von Heyden GmbH

Leipziger Stra

e 7-13

01097 Dresden

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Menarini Benelux NV/SA

Tél/Tel: + 32 (0)2 721 4545

Lietuva

UAB “BERLIN-CHEMIE MENARINI

BALTIC”

Tel: +370 52 691 947

България

“Берлин-Хеми/А. Менарини България” EООД

тел.: +359 2 454 0950

Luxembourg/Luxemburg

Menarini Benelux NV/SA

Tél/Tel: + 32 (0)2 721 4545

Česká republika

Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika s.r.o.

Tel: +420 267 199 333

Magyarország

Berlin-Chemie/A. Menarini Kft.

Tel.: +36 23501301

Danmark

Pharmaprim AB

Tlf: +468355933

Malta

Menarini International Operations Luxembourg

S.A.

Tel: +352 264976

Deutschland

Berlin-Chemie AG

Tel: +49 (0) 30 67070

Nederland

Menarini Benelux NV/SA

Tel: +32 (0)2 721 4545

Eesti

OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti

Tel: +372 667 5001

Norge

Pharmaprim AB

Tlf: +468355933

Ελλάδα

MENARINI HELLAS AE

Τηλ: +30 210 8316111-13

Österreich

A. Menarini Pharma GmbH.

Tel: +43 1 879 95 85-0

España

Laboratorios Menarini S.A.

Tel: +34-93 462 88 00

Polska

Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 566 21 00

France

MENARINI France

Tél: +33 (0)1 45 60 77 20

Portugal

A. Menarini Portugal – Farmacêutica, S.A.

Tel: +351 210 935 500

Hrvatska

Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o.

Tel : + 385 1 4821 361

România

Berlin-Chemie A.Menarini S.R.L.

Tel: +40 21 232 34 32

Ireland

A. Menarini Pharmaceuticals Ireland Ltd

Tel: +353 1 284 6744

Slovenija

Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution

Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 01 300 2160

Ísland

Pharmaprim AB

Slovenská republika

Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution

Sími: +468355933

Slovakia s.r.o

Tel: +421 2 544 30 730

Italia

A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l.

Tel: +39-055 56801

Suomi/Finland

Berlin-Chemie/A.Menarini Suomi OY

Puh/Tel: +358 403 000 760

Κύπρος

MENARINI HELLAS AE

Τηλ: +30 210 8316111-13

Sverige

Pharmaprim AB

Tel: +468355933

Latvija

SIA Berlin-Chemie/Menarini Baltic

Tel: +371 67103210

United Kingdom

A. Menarini Farmaceutica Internazionale S.R.L.

Tel: +44 (0)1628 856400

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

ADENURIC 80 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg febuksostata (Febuxostatum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

katra tablete satur 76,50 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Bāli dzeltenas vai dzeltenas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes, kuru vienā pusē ir iegravēts "80" un

otrā pusē, ir dalījuma līnija.

Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai

vienādās devās.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs) ārstēšana, ja urīnskābe jau uzkrājas

organismā (tai skaitā, ja pacientam ir konstatēti urīnskābes depozīti un/vai podagra).

ADENURIC ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

ADENURIC ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja urīnskābes līmenis

serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg ADENURIC lietošanu vienu

reizi dienā.

ADENURIC darbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2 nedēļām.

Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs 6 mg/dl

(357 µmol/l).

Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts.

Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh

C klase) nav pētīts.

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati par pacientiem ar

vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.

Pediatriskā populācija

ADENURIC drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

ADENURIC jālieto perorāli, to var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt

arī 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi

Pacientiem ar nozīmīgām kardiovaskulārām slimībām (piemēram, miokarda infarktu, insultu vai

nestabilu stenokardiju) jāizvairās no ārstēšanas ar febuksostatu, ja vien nav citas atbilstošas terapijas

iespējas.

APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma

veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas

APTC

formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un ne-

letāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret

0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā).

Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes

pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu

pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto

APTC

notikumu sastopamība febuksostata un

allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika

konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska

faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts vai

sastrēguma sirds mazspēja.

Pēcreģistrācijas CARES pētījumā (detalizētu pētījuma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) MACE

Major Adverse Cardiovascular Event

) gadījumu skaits ar febuksostatu un allopurinolu ārstētiem

pacientiem bija līdzīgs (riska attiecība [RA] 1,03; 95% divpusējais atkārtotais ticamības intervāls [TI]

0,87–1,23), bet febuksostata grupā biežāk novērota kardiovaskulāra (KV) nāve (4,3% salīdzinājumā ar

3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73).

Alerģija pret zālēm / paaugstināta jutība

Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības

reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un

akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā

febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības

traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas

paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcijas pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

(DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunk

tu) pazīmes un simptomi jādara zināmi

pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja

rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo, laikus

pārtraucot zāļu lietošanu, pacientam ir labāka prognoze. Febuksostatu nedrīkst atkārtoti lietot pacienti,

kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas

anafilaktiskas reakcijas/šoks.

Akūtas podagras lēkmes (podagras saasinājumi)

Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi.

Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā un tā rezultātā tiek mobilizēta

audos izgulsnējusies urīnskābe, var attīstīties podagras saasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse,

lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja podagras saasinājums attīstās febuksostata terapijas laikā, zāļu lietošana nav jāpārtrauc. Podagras

saasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā, atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot

febuksostatu, podagras saasinājumu biežums un intensitāte samazinās.

Ksantīna uzkrāšanās

Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgo slimību un

to ārstēšanas laikā vai slimojot ar Leša-Nihana sindromu) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos

gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tā kā pieredzes

par febuksostata lietošanu nav, ārstējot šādus cilvēkus, zāles izmantot nav ieteicams.

Merkaptopurīns/azatioprīns

Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar

merkaptopurīnu/azatioprīnu, jo ksantīna oksidāzes inhibēšana, febuksostata dēļ, var paaugstināt

merkaptopurīna/azatioprīna plazmas koncentrāciju, kas var izraisīt smagu toksicitāti. Mijiedarbības

pētījumi cilvēkiem nav veikti.

Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, merkaptopurīna/azatioprīna devas ir

ieteicams samazināt. Balstoties uz preklīnisko pētījumu datu modelēšanas un simulācijas analīzi

žurkām, lietojot vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai

mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām

(skatīt 4.5. un 5.3. apakšpunktu).

Pacienti rūpīgi jānovēro, un pēc tam jāpielāgo merkaptopurīna/azatioprīna deva, pamatojoties uz

terapeitiskās atbildes novērtējumu un iespējamo toksisko iedarbību.

Orgānu transplantātu recipienti

Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu

grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Teofilīns

Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām

pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa

paaugstināšanās plazmā. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0 %), tika

konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir

ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta

viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Paaugstināts TSH līmenis (> 5.5 µIU/m) tika konstatēts pacientiem, kas febuksostatu bija lietojuši

ilgstoši (5,5 %) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos.

Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera

darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Laktoze

Febuksostata tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar tādām reti sastopamām

iedzimtām vielmaiņas problēmām, kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-

galaktozes malabsorbcija.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Merkaptopurīns/azatioprīns

Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav

ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izsaukt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā

un izraisīt toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm (izņemot teofilīnu), kuras

tiek metabolizētas ar XO, cilvēkiem nav veikti.

Ar žurkām iegūtie modelēšanas un simulācijas dati norāda, ka, vienlaikus lietojot febuksostatu,

merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās devas (skatīt

4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citiem citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti.

Datu par febuksostata drošumu citas citotoksiskas terapijas laikā nav.

Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti

Pierādīts, ka

in vitro

febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām

vienlaikus lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg perorālu rosiglitazona devu,

nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona

farmakokinētiku, kas liecina, ka

in vivo

febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav

paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas

gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.

Teofilīns

Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO

inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas

gadījumā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienreiz dienā kopā ar vienu

400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, 80 mg

febuksostata un teofilīnu lietojot vienlaicīgi, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg

febuksostata dati nav pieejami.

Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori

Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes

UGT) enzīmiem.

Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, kā, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt

febuksostata elimināciju. Veselīgiem indivīdiem, kas vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg

naproksēna 2 reizes dienā, pieauga febuksostata iedarbība uz organismu (C

28 %, AUC 41 % un t

26 %). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar

klīniski nozīmīgu nevēlamu parādību sastopamības pieaugumu.

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, nemainot ne febuksostata, ne naproksēna devu.

Glikuronizācijas inducētāji

Spēcīgi UGT enzīmu inducētāji var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti.

Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas inducētāja lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt

urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot inducētāja lietošanu, var paaugstināties febuksostata

līmenis plazmā.

Kolhicīns/indometacīns/hidrohlortiazīds/varfarīns

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otru

zāļu devu.

Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlorotiazīdu, febuksostata devu koriģēt nav nepieciešams.

Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg

vai 120 mg 1 reizi dienā) lietošana vienlaikus ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna

farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.

Desipramīns/CYP2D6 substrāti.

In vitro

konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors

.

Veseliem indivīdiem, kas lietoja

120 mg ADENURIC QD (1 reizi dienā), desipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga par 22 %,

tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru

in vivo

. Tāpēc, febuksostatu

lietojot kopā ar citiem CYP2D6 substrātiem, to devas mainīt nav nepieciešams.

Antacīdi

Vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu vai alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata

absorbciju (apmēram par 1 stundu) un par 32 % samazina C

, taču būtiskas AUC izmaiņas nav

novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no tā, vai pacients lieto antacīdus.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu

nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav

atklājuši tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Iespējamais cilvēka apdraudējums nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot

grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai febuksostats izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā

viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Iespējams, ka mātes lietotās zāles var apdraudēt

zīdaini. Febuksostatu nevajadzētu lietot zīdīšanas laikā.

Fertilitāte

Pētījumos par ietekmi uz vairošanos dzīvniekiem (lietojot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no

devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). ADENURIC ietekme uz

cilvēka fertilitāti nav zināma.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi.

Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamos

pasākumos līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka ADENURIC neietekmēs sniegumu.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos (4072 subjekti, kuri ārstēti ar

vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir podagras uzliesmojumi,

aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska. Šīs blakusparādības

visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas smagas paaugstinātas

jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem simptomiem, un reti

novēroti pēkšņas kardiālas nāves gadījumi.

Blakusparādību saraksts tabulā

Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (no ≥ 1/1 000 līdz

< 1/100) un retas (no

1/10 000 līdz < 1/1 000) blakusparādības, kas konstatētas ar febuksostatu

ārstētiem pacientiem.

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to

nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos

pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Reti

Pancitopēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs

Acu bojājumi

Reti

Neskaidra redze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži***

Podagras uzliesmojumi

Retāk

Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa

masas palielināšanās

Reti

Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs

Reti

Nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Retāk

Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas

pārmaiņas, hipoestēzija, hiposmija

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes

Reti

Pēkšņa kardiāla nāve*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi

Retāk

Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja**, slikta dūša

Retāk

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība,

vemšana, mutes sausums, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera

izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģī un zarnu traktā

Reti

Pankreatīts, čūlas mutes dobumā

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu darbības novirzes**

Retāk

Holelitiāze

Reti

Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži;

skatīt tālāk)

Retāk

Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi,

petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi

izsitumi

Reti

Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*,

angioneirotiskā tūska*, reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un

sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*,

eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi

izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi

izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Retāk

Locītavu sāpes, artrīts, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums,

muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts

Reti

Rabdomiolīze, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Retāk

Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija

Reti

Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

Retāk

Erektilā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska

Retāk

Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī

Reti

Slāpes

Izmeklējumi

Retāk

Amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita

samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita

samazināšanās, kreatīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna

koncentrācijas pazemināšanās, urīnvielas koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu koncentrācijas paaugstināšanās

asinīs, holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Glikozes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā

tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita

samazināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs*

* Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze).

** Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar

kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītas neinfekciozas caurejas un aknu funkcionālo testu

rezultātu novirzes.

*** Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto

kontrolēto pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret

febuksostatu, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiskas

reakcijas/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar

progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem, un acu kairinājumu. Paaugstinātas

jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi

makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi,

sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena

vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā.

Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse

(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.*

4.9.

Pārdozēšana

Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ

kods: M04AA03

Darbības mehānisms

Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns

ksantīns

urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO).

Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un

līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NP-

SIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki)

in vitro

ir mazāka par vienu nanomolu.

Saskaņā ar novēroto, febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās

koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas

ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi,

orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

ADENURIC efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos

pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101

pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos ADENURIC urīnskābes līmeni

asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX

un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā

konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā,

kura rezultāti kļuva pieejami pēc ADENURIC reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais

efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu

koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem

orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

APEX pētījums

: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 28 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD

(1 reizi dienā) (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) vai

allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

> 1,5 mg/dl un

2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg

febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).

APEX pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258)

/100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par

6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2. tabulu un 1. attēlu).

FACT pētījums

: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols , (FACT) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 52 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīts septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: ADENURIC 80 mg QD (n=256),

ADENURIC 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).

FACT pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja

samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.

2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.

2. tabula

To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trijās ikmēneša vizītēs serumā konstatētais

urīnskābes līmenis bija

< 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Pētījums

ADENURIC

80 mg QD

ADENURIC

120 mg QD

Allopurinols

300 /

100 mg QD

1

APEX

(28 nedēļas)

48 %

(n=262)

65 %

*, #

(n=269)

22 %

(n=268)

FACT

(52 nedēļas)

53 %

(n=255)

62 %

(n=250)

21 %

(n=251)

Kombinētie

rezultāti

51 %

(n=517)

63 %

*, #

(n=519)

22 %

(n=519)

analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg

QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un

2,0 mg/dl), vai 300 mg QD (n=509).

* p < 0,001 pret allopurinolu,

p < 0.001 pret 80 mg

ADENURIC urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes līmeņa

serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās

visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie

urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.

1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos

N edēļa

Vidējais (±SEM) Urīnskābes līmeņis serumā (mg/dL)

ADENURIC 80 mg

Allopurinola

Placebo

ADENURIC 120 mg

ADENURIC 240 mg

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Piebilde:

509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola QD; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā

bija > 1,5 un ≤ 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg QD (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā).

Lai novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza lielāko

ieteicamo devu.

CONFIRMS pētījums. Šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai

vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar

podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. 2269

pacienti tika randomizēti ADENURIC 40 mg QD (n = 757), ADENURIC 80 mg QD (n = 756) vai

allopurinola 300/200 mg QD (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65 % pacientu bija viegli līdz vidēji smagi

nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti

jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse.

Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa

40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45 %, 67 %

un 42 %.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar

sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5

mg/dl un

2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg QD.

ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44 % (80 mg QD), 45 % (120 mg QD)

un 60 % (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupā tas

notika 0 % gadījumu.

Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās

urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58 % grupā, kurā

bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju, un 55 % grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar

smagiem nieru funkciju traucējumiem).

CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas

iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka

pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65 % pētīto pacientu)

febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg

lielām allopurinola devām.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl

Apmēram 40 % pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥10 mg/dl. Šajā apakšgrupā

ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva

sasniegt 41 % (80 mg QD), 48 % (120 mg QD) un 66 % (240 mg QD) pacientu, savukārt

300 mg/100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9 %, bet placebo lietotāju grupā - 0 %

gadījumu.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija

10 mg/dl, daļa,

kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās,

kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata QD, 80 mg febuksostata QD un 300/200 mg allopurinola QD, bija

attiecīgi 27 % (66/249), 49 % (125/254) un 31 % (72/230).

Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums

APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(28 %), 300 mg allopurinola (23 %) un placebo (20 %) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu

sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras

uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55 % pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. - 28. nedēļā)

podagras uzliesmojumi tika novēroti 15 % 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14 % 300 mg

allopurinola devu un 20 % placebo grupas indivīdu.

FACT pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(22 %) un 300 mg allopurinola (22 %) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda

uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu

uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70 % indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā)

podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8 % 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11 % 300 mg

allopurinola devu grupas indivīdu.

To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija

skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no

20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama

podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās

bija attiecīgi 31 un 25 %. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē

podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.

Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi

EXCEL pētījums (C02-021). Šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar

allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem,

kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti 1086 pacienti,

kuri saņēma 80 mg ADENURIC QD (n = 649), 120 mg Adenuric QD (n = 292) vai 300/100 mg

allopurinola QD (n = 145). Aptuveni 69 % pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas sasniegšanai

ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija > 6,0 mg/dl,

no pētījuma tika izslēgti.

Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91 % un 93 % pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar

attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).

Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras saasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4 %

pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96 % pacientu

saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.

46 % un 38 % pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata

devām QD, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu

izgulsnējumi.

FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums,

lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu

lietošanu pētījumā TMX-00-004. Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg

febuksostata QD. 62 % pacientu sUA < 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38 % pacientu

galīgās stabilās devas sasniegšanai bija jāpielāgo deva.

Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis

serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80 % (81 – 100 %).

3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0 % pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas

patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu

ar allopurinolu (4,2 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos 5,5 %

pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8 % pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika

novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas ilgtermiņa pētījumi

Pētījums CARES bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, vismaz līdzvērtīgas

efektivitātes pētījums, kurā salīdzināja KV iznākumus, lietojot febuksostatu un allopurinolu

podagras slimniekiem, kuriem anamnēzē bija kāda no nozīmīgām KV slimībām, tai skaitā MI,

hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ, koronāras vai cerebrālas revaskularizācijas

procedūra, insults, pārejoša išēmijas lēkme ar hospitalizāciju, perifēro asinsvadu slimība vai

cukura diabēts ar pierādītu mikrovaskulāru vai makrovaskulāru slimību. Lai panāktu sUS līmeni

zem 6 mg/dl, febuksostata deva titrēta no 40 mg līdz 80 mg (neatkarīgi no nieru darbības

rādītājiem), un allopurinola deva, palielinot par 100 mg, titrēta no 300 līdz 600 mg pacientiem

ar normāliem nieru darbības rādītājiem vai viegliem nieru darbības traucējumiem un no 200 līdz

400 mg pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Primārais mērķa kritērijs pētījumā CARES bija laiks līdz pirmajam MACE (

Major Adverse

Cardiovascular Event

) gadījumam: šajā kombinācijā ietilpst neletāls MI, neletāls insults, KV nāve un

nestabila stenokardija ar neatliekamu koronāru revaskularizāciju.

Mērķa kritērijus (primāro un sekundāros) analizēja ārstēt paredzēto pacientu (

intention-to-treat

, ITT)

populācijā, un analīzē tika iekļautas visas pētāmās personas, kuras bija randomizētas un saņēmušas

vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu.

Kopumā 56,6% pacientu priekšlaicīgi pārtrauca dalību šajā pētījumā, un 45% neieradās uz visām

pētījuma vizītēm.

Kopumā novēroja 6190 pacientus, un novērošanas ilguma mediāna bija 32 mēneši, savukārt zāļu

iedarbības ilguma mediāna bija 728 dienas pacientiem febuksostata grupā (n = 3098) un 719 dienas

allopurinola grupā (n = 3092).

Primāro MACE mērķa kritēriju ar līdzīgu biežumu konstatēja gan febuksostata, gan allopurinola

grupās (attiecīgi 10,8% un 10,4% pacientu; riska attiecība [RA]

1,03; divpusējais atkārtotais

ticamības intervāls [TI] 0,87–1,23).

Atsevišķu MACE komponentu analīzē KV nāve biežāk bija konstatējama febuksostata nekā

allopurinola grupā (4,3% salīdzinājumā ar 3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73). Citu MACE

notikumu biežums febuksostata un allopurinola grupā bija līdzīgs; t. i., neletāls MI (3,6%

salīdzinājumā ar 3,8% pacientu; RA 0,93; 95% TI 0,72–1,21), neletāls insults (2,3% salīdzinājumā ar

2,3% pacientu; RA 1,01; 95% TI 0,73–1,41) un neatliekama revaskularizācija nestabilas stenokardijas

dēļ (1,6% salīdzinājumā ar 1,8% pacientu; RA 0,86; 95% TI 0,59–1,26). Febuksostata grupā

salīdzinājumā ar allopurinola grupu lielāks bija arī jebkāda cēloņa mirstības rādītājs (7,8%

salīdzinājumā ar 6,4% pacientu; RA 1,22; 95% TI 1,01–1,47), ko galvenokārt noteica lielāks KV

nāves rādītājs šajā grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hospitalizācijas konstatētas sirds mazspējas dēļ, stacionēšanas ar išēmiju nesaistītas aritmijas dēļ,

venozas trombembolijas un hospitalizācijas pārejošu išēmijas lēkmju dēļ rādītāji febuksostata un

allopurinola grupās bija līdzīgi.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (C

) un laiks, kurā zāles

saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās

proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā

proporcionāli devai. Zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta.

Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t

) ir apmēram 5-8 stundas.

Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar

hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg QD ADENURIC. Kopumā šajās analīzēs

konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus

subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras

slimnieku organismā.

Uzsūkšanās

Febuksostats tiek absorbēts strauji (t

ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84 %). Pēc vienas vai vairākām

perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām C

bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,0-

5,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.

Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar

ļoti treknu maltīti, C

samazinājās attiecīgi par 49 % un 38 %, bet AUC - par 18 % un 16 %. Tomēr

testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika

konstatētas. Tāpēc ADENURIC var lietot neatkarīgi no maltītēm.

Izkliede

Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (V

/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir 29-

75 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2 % febuksostata, un šī

proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar

plazmas proteīniem saistās apmēram 82-91 % aktīvo metabolītu.

Biotransformācija

Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes

(UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski

aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā.

In vitro

pētījumi, izmantojot

cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1,

CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un

1A9.

Eliminācija

Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar

iezīmēta febuksostata, apmēram 49 % devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3 %), aktīvās

vielas acilglikuronīda (30 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13 %) un nezināmu

metabolītu veidā (3 %). Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45 % devas izdalījās izkārnījumos

neizmanīta febuksostata (12 %), aktīvās vielas acilglikuronīda (1 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un

to konjugātu (25 %) un nezināmu metabolītu veidā (7 %).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši

vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata C

bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru

funkciju. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5

h/ml indivīdiem

ar normālu nieru funkciju līdz 13,2

g.h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aktīvo metabolītu C

un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai

vidēji smagu nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības

traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata un to metabolītu C

un AUC bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi

aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.

Vecums

Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas ADENURIC devas, febuksostata un tā

metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.

Dzimums

Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas ADENURIC devas, C

un AUC bija attiecīgi par

24 % un 12 % augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot C

un AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana

atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās

cilvēkiem paredzētās devas.

Ar žurkām iegūtie farmakokinētiskās modelēšanas un simulācijas dati liecina, ka, vienlaikus lietojot

febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās

devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi

Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11

reižu lielākas nekā cilvēki) un kam bija

ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un

karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju

sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma

izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.

Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.

Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku

tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.

Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika

konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta

toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas

pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu

lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Hidroksipropilceluloze

Nātrija kroskarmelozes sāls

Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Opadry II dzeltenais, 85F42129, kas satur:

Polivinilspirtu

Titāna dioksīdu (E171)

Makrogolu 3350

Talku

Dzelzs oksīdu, dzelteno (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs (Aclar/PVH/Al vai PVH/PE/PVDH/Al) blisters, kas satur 14 tablešu.

ADENURIC 80 mg ir pieejams 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkoto tablešu iepakojumā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Luksemburga

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 21. aprīlis, 2008.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20. decembris, 2012.

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

ADENURIC 120 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 120 mg febuksostata (Febuxostatum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

katra tablete satur 114,75 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Bāli dzeltenas vai dzeltenas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes, kuru vienā pusē ir iegravēts "120".

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

ADENURIC paredzēts hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs) ārstēšanai, ja

urīnskābe jau uzkrājas organismā (tai skaitā, ja pacientam ir konstatēti urīnskābes depozīti un/vai

podagra).

ADENURIC paredzēts hiperurikēmijas profilaksei un ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem veic

ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku) ķīmijterapiju.

ADENURIC ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Podagras gadījumā:

ADENURIC ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja

urīnskābes līmenis serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg

ADENURIC lietošanu vienu reizi dienā.

ADENURIC darbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2 nedēļām.

Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs 6

mg/dl

(357 µmol/l).

Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tumora līzes sindroma gadījumā:

ADENURIC ieteicamā deva ir 120 mg vienu reizi dienā neatkarīgi

no ēšanas.

ADENURIC jāsāk lietot divas dienas pirms citotoksiskās terapijas sākšanas un jāturpina vismaz

7 dienas; ārstēšanu var pagarināt līdz 9 dienām saskaņā ar klīniski novērtēto ķīmijterapijas ilgumu.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts.

Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh

C klase) nav pētīts.

Podagras gadījumā pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati

par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.

Tumora līzes sindroma gadījumā no dalības 3. fāzes klīniskajā pamatpētījumā (FLORENCE) tika

izslēgtas tikai pētāmās personas ar smagu aknu mazspēju. Aknu darbības pārmaiņu dēļ pētījumā

iekļautajiem pacientiem deva nebija jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

ADENURIC drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

ADENURIC jālieto perorāli, to var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt

arī 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi

Hroniskas hiperurikēmijas ārstēšana

Pacientiem ar nozīmīgām kardiovaskulārām slimībām (piemēram, miokarda infarktu, insultu vai

nestabilu stenokardiju) jāizvairās no ārstēšanas ar febuksostatu, ja vien nav citas atbilstošas terapijas

iespējas.

APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma

veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas

APTC

formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un ne-

letāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret

0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā).

Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro

APTC

notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes

pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu

pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto

APTC

notikumu sastopamība febuksostata un

allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika

konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska

faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts vai

sastrēguma sirds mazspēja.

Pēcreģistrācijas CARES pētījumā (detalizētu pētījuma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) MACE

Major Adverse Cardiovascular Event

) gadījumu skaits ar febuksostatu un allopurinolu ārstētiem

pacientiem bija līdzīgs (riska attiecība [RA] 1,03; 95% divpusējais atkārtotais ticamības intervāls [TI]

0,87–1,23), bet febuksostata grupā biežāk novērota kardiovaskulāra (KV) nāve (4,3% salīdzinājumā ar

3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73).

Hiperurikēmijas profilakse un ārstēšana pacientiem ar TLS risku

Pacientiem, kam veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma risku)

ķīmijterapiju un kas tiek ārstēti ar ADENURIC, atbilstoši klīniskai nepieciešamībai jāveic

sirdsdarbības uzraudzība.

Alerģija pret zālēm / paaugstināta jutība

Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības

reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un

akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā

febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības

traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas

paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

(DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu) pazīmes un simptomi jādara zināmi

pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja

rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo, laikus

pārtraucot zāļu lietošanu, pacientam ir labāka prognoze. Febuksostatu nedrīkst atkārtoti lietot pacienti,

kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas

anafilaktiskas reakcijas/šoks.

Akūtas podagras lēkmes (podagras saasinājumi)

Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi.

Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā un tā rezultātā tiek mobilizēta

audos izgulsnējusies urīnskābe, var attīstīties podagras saasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse,

lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja podagras saasinājums attīstās febuksostata terapijas laikā, preparāta lietošana nav jāpārtrauc.

Podagras saasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā, atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot

febuksostatu, podagras saasinājumu biežums un intensitāte samazinās.

Ksantīna uzkrāšanās

Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgo slimību un

to ārstēšanas laikā vai slimojot ar Leša-Nihana sindromu) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos

gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tas netika

novērots ADENURIC klīniskajā pamatpētījumā, ārstējot tumora līzes sindromu. Tā kā pieredzes par

febuksostata lietošanu nav, ārstējot pacientus ar Leša-Nihana sindromu, zāles izmantot nav ieteicams.

Merkaptopurīns/azatioprīns

Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi t

iek ārstēti ar

merkaptopurīnu/azatioprīnu, jo ksantīna oksidāzes inhibēšana, febuksostata dēļ, var paaugstināt

merkaptopurīna/azatioprīna plazmas koncentrāciju, kas var izraisīt smagu toksicitāti. Mijiedarbības

pētījumi cilvēkiem nav veikti.

Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, merkaptopurīna/azatioprīna devas

ieteicams samazināt. Balstoties uz preklīnisko pētījumu datu modelēšanas un simulācijas analīzi

žurkām, lietojot vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai

mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām

(skatīt 4.5. un 5.3. apakšpunktu).

Pacienti rūpīgi jānovēro, un pēc tam jāpielāgo merkaptopurīna /azatioprīna deva, pamatojoties uz

terapeitiskās atbildes novērtējumu un iespējamo toksisko iedarbību.

Orgānu transplantātu recipienti

Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu

grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Teofilīns

Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām

pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa

paaugstināšanās plazmā. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0 %), tika

konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir

ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta

viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Paaugstināts TSH līmenis (> 5.5 µIU/m) tika konstatēts pacientiem, kas febuksostatu bija lietojuši

ilgstoši (5,5 %) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos.

Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera

darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Laktoze

Febuksostata tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar tādām reti sastopamām

iedzimtām vielmaiņas problēmām, kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-

galaktozes malabsorbcija.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Merkaptopurīns/azatioprīns

Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav

ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izsaukt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā

un izraisīt toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm (izņemot teofilīnu), kuras

tiek metabolizētas ar XO, cilvēkiem nav veikti.

Ar žurkām iegūtie modelēšanas un simulācijas dati norāda, ka, vienlaikus lietojot febuksostatu,

merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās devas (skatīt

4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citiem citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti.

Tumora līzes sindroma pamatpētījumā pacienti, kuriem tika veikta dažādu shēmu ķīmijterapija, arī ar

monoklonālām antivielām, saņēma 120 mg febuksostata dienā. Taču zāļu-zāļu un zāļu-slimības

mijiedarbība šajā pētījumā netika pārbaudīta. Tāpēc nevar izslēgt iespējamu mijiedarbību ar jebkuru

vienlaikus lietotu citotoksisku līdzekli.

Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti

Pierādīts, ka

in vitro

febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām

vienlaikus lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg perorālu rosiglitazona devu,

nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona

farmakokinētiku, kas liecina, ka

in vivo

febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav

paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas

gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.

Teofilīns

Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO

inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas

gadījumā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienreiz dienā kopā ar vienu

400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, 80 mg

febuksostata un teofilīnu lietojot vienlaicīgi, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg

febuksostata dati nav pieejami.

Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori

Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes

UGT) enzīmiem.

Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, kā, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt

febuksostata elimināciju. Veselīgiem indivīdiem, kas vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg

naproksēna 2 reizes dienā, pieauga febuksostata iedarbība uz organismu (C

28 %, AUC 41 % un t

26 %). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar

klīniski nozīmīgu nevēlamu parādību sastopamības pieaugumu.

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, nemainot ne febuksostata, ne naproksēna devu.

Glikuronizācijas inducētāji

Spēcīgi UGT enzīmu inducētāji var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti.

Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas inducētāja lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt

urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot inducētāja lietošanu, var paaugstināties febuksostata

līmenis plazmā.

Kolhicīns/indometacīns/hidrohlorotiazīds/varfarīns

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otru

zāļu devu.

Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlorotiazīdu, febuksostata devu koriģēt nav nepieciešams.

Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg

vai 120 mg 1 reizi dienā) lietošana vienlaikus ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna

farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.

Desipramīns/CYP2D6 substrāti.

In vitro

konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors

.

Veseliem indivīdiem, kas lietoja

120 mg ADENURIC QD (1 reizi dienā), desipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga par 22 %,

tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru

in vivo

. Tāpēc, febuksostatu

lietojot kopā ar citiem CYP2D6 substrātiem, to devas mainīt nav nepieciešams.

Antacīdi

Vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu vai alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata

absorbciju (apmēram par 1 stundu) un par 32 % samazina C

, taču būtiskas AUC izmaiņas nav

novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no tā, vai pacients lieto antacīdus.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu

nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav

atklājuši tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Iespējamais cilvēka apdraudējums nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot

grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai febuksostats izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā

viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Iespējams, ka mātes lietotās zāles var apdraudēt

zīdaini. Febuksostatu nevajadzētu lietot zīdīšanas laikā.

Fertilitāte

Pētījumos par ietekmi uz vairošanos dzīvniekiem (lietotjot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no

devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). ADENURIC ietekme uz

cilvēka fertilitāti nav zināma.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi.

Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamos

pasākumos līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka ADENURIC neietekmēs sniegumu.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar podagru klīniskajos pētījumos (4072

subjekti, kuri ārstēti ar vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir

podagras uzliesmojumi, aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska.

Šīs blakusparādības visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas

smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem

simptomiem, un reti novēroti pēkšņas kardiālas nāves gadījumi.

Blakusparādību saraksts tabulā

Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (no ≥ 1/1000 līdz

< 1/100) un retas (no

1/10 000 līdz < 1/1 000) blakusparādības, kas konstatētas ar febuksostatu

ārstētiem pacientiem.

Sastopamības biežums norādīts, ņemot vērā pētījumu rezultātus un pēcreģistrācijas lietošanas pieredzi

pacientiem ar podagru.

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos

pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē pacientiem ar podagru

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Reti

Pancitopēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs

Acu bojājumi

Reti

Neskaidra redze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži***

Podagras uzliesmojumi

Retāk

Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa

masas palielināšanās

Reti

Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs

Reti

Nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Retāk

Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas

izmaiņas, hipoestēzija, hiposmija

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes, kreisās

kājiņas zaru blokāde (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu),

sinusa tahikardija (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu)

Reti

Pēkšņa kardiāla nāve*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi, hemorāģija (skatīt sadaļā

par tumora līzes sindromu)

Elpošanas sistēmas traucējumi

Retāk

Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja**, slikta dūša

Retāk

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība,

vemšana, mutes sausums, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera

izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģī un zarnu traktā

Reti

Pankreatīts, čūlas mutes dobumā

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu darbības novirzes**

Retāk

Holelitiāze

Reti

Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži;

skatīt tālāk)

Retāk

Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi,

petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi

izsitumi

Reti

Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*,

angioneirotiskā tūska*, reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un

sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*,

eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi

izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi

izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Retāk

Locītavu sāpes, artrīts, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums,

muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts

Reti

Rabdomiolīze, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Retāk

Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija

Reti

Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

Retāk

Erektilā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska

Retāk

Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī

Reti

Slāpes

Izmeklējumi

Retāk

Amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita

samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita

samazināšanās, kreatīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna

koncentrācijas pazemināšanās, urīnvielas koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu koncentrācijas paaugstināšanās

asinīs, holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Glikozes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā

tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita

samazināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs*

* Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze).

** Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar

kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītas neinfekciozas caurejas un aknu funkcionālo testu

rezultātu novirzes.

*** Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto

kontrolēto pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret

febuksostatu, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiskas

reakcijas/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar

progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem, un acu kairinājumu. Paaugstinātas

jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi

makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi,

sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena

vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā.

Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse

(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Tumora līzes sindroms

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Randomizētā, dubultmaskētā, 3. fāzes pamatpētījumā FLORENCE (FLO-01), kur tika salīdzināts

febuksostats un allopurinols (346 pacienti, kuriem tika veikta ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju

vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku) ķīmijterapija), kopumā tikai 22 (6,4%) pacientiem bija

blakusparādības, proti, 11 (6,4%) pacientiem katrā ārstēšanas grupā. Vairums blakusparādību bija

vieglas vai vidēji smagas.

FLORENCE pētījumā kopumā netika konstatēti īpaši ar drošumu saistīti apsvērumi papildus jau

iepriekš ar ADENURIC pieredzētajiem, ārstējot podagru, izņemot trīs blakusparādības, kas minētas 1.

tabulā iepriekš.

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: kreisās kājiņas zaru blokāde, sinusa tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: hemorāģija

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.*

4.9.

Pārdozēšana

Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ

kods: M04AA03

Darbības mehānisms

Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns

ksantīns

urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO).

Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un

līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NP-

SIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki)

in vitro

ir mazāka par vienu nanomolu.

Saskaņā ar novēroto, febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās

koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas

ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi,

orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Podagra

ADENURIC efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos

pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101

pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos ADENURIC urīnskābes līmeni

asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX

un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā

konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā,

kura rezultāti kļuva pieejami pēc ADENURIC reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais

efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu

koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem

orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

APEX pētījums

: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 28 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD

(1 reizi dienā) (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) vai

allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

> 1,5 mg/dl un

2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg

febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).

APEX pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258)

/100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par

6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2.tabulu un 1. attēlu).

FACT pētījums

: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols , (FACT) bija

3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 52 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa

grupās tika iedalīts septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: ADENURIC 80 mg QD (n=256),

ADENURIC 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).

FACT pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski

nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja

samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.

2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.

2. tabula

To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trijās ikmēneša vizītēs serumā konstatētais

urīnskābes līmenis bija

< 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Pētījums

ADENURIC

80 mg QD

ADENURIC

120 mg QD

Allopurinols

300 /

100 mg QD

1

APEX

(28 nedēļas)

48 %

(n=262)

65 %

*, #

(n=269)

22 %

(n=268)

FACT

(52 nedēļas)

53 %

(n=255)

62 %

(n=250)

21 %

(n=251)

Kombinētie

rezultāti

51 %

(n=517)

63 %

*, #

(n=519)

22 %

(n=519)

analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg

QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un

mg/dl), vai 300 mg QD (n=509).

* p < 0,001 pret allopurinolu,

p < 0.001 pret 80 mg.

ADENURIC urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes līmeņa

serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās

visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie

urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.

1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos

N edēļa

Vidējais (±SEM) Urīnskābes līmeņis serumā (mg/dL)

ADENURIC 80 mg

Allopurinola

Placebo

ADENURIC 120 mg

ADENURIC 240 mg

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Piebilde:

509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola QD; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā

bija > 1,5 un ≤ 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg QD (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā).

Lai novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza

lielāko ieteicamo devu.

CONFIRMS pētījums. Šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai

vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar

podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. 2269

pacienti tika randomizēti ADENURIC 40 mg QD (n = 757), ADENURIC 80 mg QD (n = 756) vai

allopurinola 300/200 mg QD (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65 % pacientu bija viegli līdz vidēji smagi

nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti

jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse.

Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa

40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45 %, 67 %

un 42 %.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar

sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5 mg/dl un

2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg QD.

ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44 % (80 mg QD), 45 % (120 mg QD)

un 60 % (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupā tas

notika 0 % gadījumu.

Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās

urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58 % grupā, kurā

bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju, un 55 % grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar

smagiem nieru funkciju traucējumiem).

CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas

iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka

pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65 % pētīto pacientu)

febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg

lielām allopurinola devām.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl

Apmēram 40 % pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥ 10 mg/dl. Šajā apakšgrupā

ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva

sasniegt 41 % (80 mg QD), 48 % (120 mg QD) un 66 % (240 mg QD) pacientu, savukārt

300 mg/100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9 %, bet placebo lietotāju grupā - 0 %

gadījumu.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija

10 mg/dl, daļa,

kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās,

kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata QD, 80 mg febuksostata QD un 300/200 mg allopurinola QD, bija

attiecīgi 27 % (66/249), 49 % (125/254) un 31 % (72/230).

Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums

APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(28 %), 300 mg allopurinola (23 %) un placebo (20 %) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu

sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras

uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55 % pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. līdz

28. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 15% 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14 %

300 mg allopurinola devu un 20 % placebo grupas indivīdu.

FACT pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas

indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata

(22 %) un 300 mg allopurinola (22 %) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda

uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu

uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70 % indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā)

podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8 % 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11 % 300 mg

allopurinola devu grupas indivīdu.

To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija

skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no

20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama

podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās

bija attiecīgi 31 un 25 %. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē

podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.

Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi

EXCEL pētījums (C02-021). Šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar

allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem,

kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti

1 086 pacienti, kuri saņēma 80 mg ADENURIC QD (n = 649), 120 mg Adenuric QD (n = 292) vai

300/100 mg allopurinola QD (n = 145). Aptuveni 69 % pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas

sasniegšanai ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija

> 6,0 mg/dl, no pētījuma tika izslēgti.

Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91 % un 93 % pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar

attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).

Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras saasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4 %

pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96 % pacientu

saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.

46 % un 38 % pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata

devām QD, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu

izgulsnējumi.

FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums,

lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu

lietošanu pētījumā TMX-00-004. Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg

febuksostata QD. 62 % pacientu sUA < 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38 % pacientu

galīgās stabilās devas sasniegšanai bija jāpielāgo deva.

Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis

serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80 % (81 – 100 %).

3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0 % pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas

patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu

ar allopurinolu (4,2 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos 5,5 %

pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8 % pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika

novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas ilgtermi

ņa pētījumi

Pētījums CARES bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, vismaz līdzvērtīgas

efektivitātes pētījums, kurā salīdzināja KV iznākumus, lietojot febuksostatu un allopurinolu

podagras slimniekiem, kuriem anamnēzē bija kāda no nozīmīgām KV slimībām, tai skaitā MI,

hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ, koronāras vai cerebrālas revaskularizācijas

procedūra, insults, pārejoša išēmijas lēkme ar hospitalizāciju, perifēro asinsvadu slimība vai

cukura diabēts ar pierādītu mikrovaskulāru vai makrovaskulāru slimību. Lai panāktu sUS līmeni

zem 6 mg/dl, febuksostata deva titrēta no 40 mg līdz 80 mg (neatkarīgi no nieru darbības

rādītājiem), un allopurinola deva, palielinot par 100 mg, titrēta no 300 līdz 600 mg pacientiem

ar normāliem nieru darbības rādītājiem vai viegliem nieru darbības traucējumiem un no 200 līdz

400 mg pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Primārais mērķa kritērijs pētījumā CARES bija laiks līdz pirmajam MACE (

Major Adverse

Cardiovascular Event

) gadījumam: šajā kombinācijā ietilpst neletāls MI, neletāls insults, KV nāve un

nestabila stenokardija ar neatliekamu koronāru revaskularizāciju.

Mērķa kritērijus (primāro un sekundāros) analizēja ārstēt paredzēto pacientu (

intention-to-treat

, ITT)

populācijā, un analīzē tika iekļautas visas pētāmās personas, kuras bija randomizētas un saņēmušas

vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu.

Kopumā 56,6% pacientu priekšlaicīgi pārtrauca dalību šajā pētījumā, un 45% neieradās uz visām

pētījuma vizītēm.

Kopumā novēroja 6190 pacientus, un novērošanas ilguma mediāna bija 32 mēneši, savukārt zāļu

iedarbības ilguma mediāna bija 728 dienas pacientiem febuksostata grupā (n = 3098) un 719 dienas

allopurinola grupā (n = 3092).

Primāro MACE mērķa kritēriju ar līdzīgu biežumu konstatēja gan febuksostata, gan allopurinola

grupās (attiecīgi 10,8% un 10,4% pacientu; riska attiecība [RA] 1,03; divpusējais atkārtotais

ticamības intervāls [TI] 0,87–1,23).

Atsevišķu MACE komponentu analīzē KV nāve biežāk bija konstatējama febuksostata nekā

allopurinola grupā (4,3% salīdzinājumā ar 3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73). Citu MACE

notikumu biežums febuksostata un allopurinola grupā bija līdzīgs; t. i., neletāls MI (3,6%

salīdzinājumā ar 3,8% pacientu; RA 0,93; 95% TI 0,72–1,21), neletāls insults (2,3% salīdzinājumā ar

2,3% pacientu; RA 1,01; 95% TI 0,73–1,41) un neatliekama revaskularizācija nestabilas stenokardijas

dēļ (1,6% salīdzinājumā ar 1,8% pacientu; RA 0,86; 95% TI 0,59–1,26). Febuksostata grupā

salīdzinājumā ar allopurinola grupu lielāks bija arī jebkāda cēloņa mirstības rādītājs (7,8%

salīdzinājumā ar 6,4% pacientu; RA 1,22; 95% TI 1,01–1,47), ko galvenokārt noteica lielāks KV

nāves rādītājs šajā grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hospitalizācijas konstatētas sirds mazspējas dēļ, stacionēšanas ar išēmiju nesaistītas aritmijas dēļ,

venozas trombembolijas un hospitalizācijas pārejošu išēmijas lēkmju dēļ rādītāji febuksostata un

allopurinola grupās bija līdzīgi.

Tumora līzes sindroms

ADENURIC efektivitāti un lietošanas drošumu tumora līzes sindroma profilaksē un ārstēšanā vērtēja

FLORENCE (FLO-01) pētījumā. ADENURIC konstatēja labāku un ātrāku urātu līmeni pazeminošu

iedarbību nekā allopurinolam.

FLORENCE bija randomizēts (1:1), dubultmaskēts, 3. fāzes pamatpētījums, kurā tika salīdzināta

ADENURIC pa 120 mg reizi dienā un allopurinola pa 200 – 600 mg dienā (vidējā allopurinola dienas

deva [+ standarta novirze]: 349,7 + 112,90 mg) spēja pazemināt urīnskābes līmeni serumā.

Piemērotiem pacientiem bija jābūt kandidātiem uz allopurinola terapiju vai nebija jābūt pieejamai

rasburikāzei. Primārie mērķa kritēriji bija urīnskābes zemlīknes laukums serumā (AUC sUA

) un

seruma kreatinīna (sC) līmeņa pārmaiņa no sākumstāvokļa līdz 8. dienai.

Kopumā tika iekļauti 346 pacienti ar ļaundabīgiem asins šūnu audzējiem, kam tiek veikta

ķīmijterapija, un vidēju/lielu tumora līzes sindroma risku. Lietojot ADENURIC, vidējais AUC sUA

(mg x h/dl) bija nozīmīgi mazāks (514,0 ± 225,71, salīdzinot ar 708,0 ± 234,42; mazāko kvadrātu

vidējo raksturlielumu atšķirība: -196,794 [95% ticamības intervāls: -238,600; -154,988]; p < ,0001).

Turklāt, lietojot ADENURIC, pirmajās 24 ārstēšanas stundās un jebkurā brīdī vēlāk vidējais

urīnskābes līmenis serumā bija nozīmīgi zemāks. ADENURIC un allopurinola lietošanas gadījumā

nebija nozīmīgu vidējā seruma kreatinīna līmeņa pārmaiņu atšķirību (%) (attiecīgi -0,83 ± 26,98,

salīdzinot ar -4.92 ± 16,70; mazāko kvadrātu vidējo raksturlielumu atšķirība: 4,0970 [95% ticamības

intervāls: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Attiecībā uz sekundārajiem mērķa kritērijiem – nekonstatēja ne

nozīmīgu laboratoriska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 8,1% un 9,2% febuksostata un

allopurinola grupās; relatīvais risks: 0,875 [95% ticamības intervāls: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488), ne

klīniska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 1,7% un 1,2% ADENURIC un allopurinola grupās;

relatīvais risks: 0,994 [95% ticamības intervāls: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Kopējais ārstēšanas

izraisīto pazīmju un simptomu un nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums bija 67,6%,

salīdzinot ar 64,7%, un 6,4%, salīdzinot ar 6,4%, attiecīgi ADENURIC un allopurinola lietošanas

gadījumā. FLORENCE pētījumā ADENURIC pierādīta labāka spēja pazemināt urīnskābes līmeni

serumā nekā allopurinolam pacientiem, kas pretendē uz ārstēšanu ar allopurinolu. pašlaik nav

ADENURIC un rasburikāzi salīdzinošu datu. Febuksostata lietošanas efektivitāte un drošums

pacientiem ar smagu TLS, piemēram, pacientiem, kam cita urātu līmeni pazeminoša terapija bijusi

neveiksmīga, nav noskaidrots.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (C

) un laiks, kurā zāles

saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās

proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā

proporcionāli devai. Zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta.

Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t

) ir apmēram 5-8 stundas.

Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar

hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg QD ADENURIC. Kopumā šajās analīzēs

konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus

subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras

slimnieku organismā.

Uzsūkšanās

Febuksostats tiek absorbēts strauji (t

ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84 %). Pēc vienas vai vairākām

perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām C

bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,0-

5,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.

Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar

ļoti treknu maltīti, C

samazinājās attiecīgi par 49 % un 38 %, bet AUC - par 18 % un 16 %. Tomēr

testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika

konstatētas. Tāpēc ADENURIC var lietot neatkarīgi no maltītēm.

Izkliede

Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (V

/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir 29-

75 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2 % febuksostata, un šī

proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar

plazmas proteīniem saistās apmēram 82-91 % aktīvo metabolītu.

Biotransformācija

Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes

(UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski

aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā.

In vitro

pētījumi, izmantojot

cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1,

CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un

1A9.

Eliminācija

Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar

iezīmēta febuksostata, apmēram 49 % devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3 %), aktīvās

vielas acilglikuronīda (30 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13 %) un nezināmu

metabolītu veidā (3 %). Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45 % devas izdalījās izkārnījumos

neizmanīta febuksostata (12 %), aktīvās vielas acilglikuronīda (1 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un

to konjugātu (25 %) un nezināmu metabolītu veidā (7 %).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši

vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata C

bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru

funkciju. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5

h/ml indivīdiem

ar normālu nieru funkciju līdz 13,2

g.h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aktīvo metabolītu C

un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai

vidēji smaga nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības

traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata un to metabolītu C

un AUC bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi

aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.

Vecums

Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas ADENURIC devas, febuksostata un tā

metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.

Dzimums

Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas ADENURIC devas, C

un AUC bija attiecīgi par

24 % un 12 % augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot C

un AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana

atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās

cilvēkiem paredzētās devas.

Ar žurkām iegūtie farmakokinētiskās modelēšanas un simulācijas dati liecina, ka, vienlaikus lietojot

febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās

devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi

Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11 reižu lielākas nekā cilvēki) un kam bija

ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un

karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju

sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma

izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.

Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.

Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku

tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.

Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika

konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta

toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas

pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu

lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Hidroksipropilceluloze

Nātrija kroskarmelozes sāls

Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Opadry II dzeltenais, 85F42129, kas satur:

Polivinilspirtu

Titāna dioksīdu (E171)

Makrogolu 3350

Talku

Dzelzs oksīdu, dzelteno (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs (Aclar/PVH/Al vai PVH/PE/PVDH/Al) blisters, kas satur 14 tablešu.

ADENURIC 120 mg ir pieejams 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkoto tablešu iepakojumā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Luksemburga

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/447/003

EU/1/08/447/004

EU/1/08/447/009

EU/1/08/447/010

EU/1/08/447/011

EU/1/08/447/012

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 21. aprīlis, 2008.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20. decembris, 2012.

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

EMA/182098/2015

EMEA/H/C/000777

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Adenuric

febuksostats

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Adenuric. Tajā ir paskaidrots,

kā Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) novērtēja šīs zāles, pirms sniegt pozitīvu atzinumu par

reģistrācijas apliecības piešķiršanu un ieteikumus par Adenuric lietošanu.

Kas ir Adenuric?

Adenuric ir zāles, kuru sastāvā ir aktīvā viela febuksostats. Tās ir pieejamas tabletēs (80 un 120 mg).

Kāpēc lieto Adenuric?

Adenuric lieto, lai ārstētu ilgstošu hiperurikēmiju (augsts urīnskābes jeb „urātu” līmenis asinīs).

Hiperurikēmijas rezultātā iespējama urātu kristālu veidošanās un nogulsnēšanās locītavās un nierēs. Ja

kristāli nogulsnējas locītavās un izraisa sāpes, to dēvē par podagru. Adenuric lieto pacientiem, kuriem

jau ir kristālu nogulsnēšanās pazīmes, tostarp artrīts (sāpes un iekaisums locītavās) vai urātu

nogulsnējumi (t.s. „akmeņi”, ievērojami urātu kristālu nogulsnējumi, kas var bojāt locītavas un kaulus).

Adenuric arī lieto paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs ārstēšanai pieaugušajiem ar asins vēžiem, kuri

iziet ķīmijterapijas kursu un kuri ir pakļauti audzēja sabrukšanas sindroma riskam (komplikācija sakarā

ar audzēja šūnu sabrukšanu, izraisot pēkšņu urīnskābes līmeņa paaugstināšanos asinīs, kas var nodarīt

bojājumu nierēm).

Šīs zāles var iegādāties tikai pret recepti.

Kā lieto Adenuric?

Ilgtermiņa hiperurikēmijas ārstēšanai ieteicamā Adenuric deva ir 80 mg vienreiz dienā. Parasti

Adenuric pazemina urīnskābes līmeni asinīs divu nedēļu laikā, taču devu var palielināt līdz 120 mg

vienreiz dienā, ja pēc divām līdz četrām nedēļām urīnskābes līmenis asinīs vēl joprojām ir augsts

(pārsniedz 6 mg decilitrā). Pirmajos ārstēšanas mēnešos joprojām ir iespējamas podagras lēkmes,

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

tādēļ vismaz pirmajos sešos Adenuric terapijas mēnešos pacientiem podagras lēkmju novēršanai ir

ieteicams lietot citas zāles. Adenuric terapiju nedrīkst pārtraukt arī tad, ja rodas podagras lēkme.

Hiperurikēmijas profilaksei un ārstēšanai pacientiem, kuri iziet ķīmijterapijas kursu, ieteicamā deva ir

120 mg vienreiz dienā. Adenuric jāsāk lietot divas dienas pirms ķīmijterapijas un tās jāturpina lietot

vismaz septiņas dienas.

Adenuric darbojas?

Adenuric aktīvā viela febuksostats mazina urīnskābes veidošanos. Tā darbojas, bloķējot fermentu, ko

sauc par ksantīna oksidāzi un kas ir nepieciešams urīnskābes veidošanai organismā. Mazinot urīnskābes

veidošanos, Adenuric pazemina un saglabā zemu urīnskābes līmeni asinīs, apturot kristālu veidošanos.

Tādējādi var mazināt podagras simptomus. Pietiekami zema urīnskābes līmeņa saglabāšana var arī

samazināt urātu nogulsnējumus. Pacientiem, kuri iziet ķīmijterapijas kursu, urīnskābes līmeņa

pazemināšanās var samazināt audzēja sabrukšanas sindroma risku.

Kā noritēja Adenuric izpēte?

Hiperurikēmijas un podagras ārstēšanā Adenuric efektivitāte tika pētīta divos pamatpētījumos, kuros

kopumā piedalījās 1834 pacienti. Pirmajā pētījumā, kurā piedalījās 1072 pacienti, salīdzināja triju

Adenuric devu (80, 120 un 240 mg vienreiz dienā), placebo (fiktīvas terapijas) un allopurinola (citu

hiperurikēmijas ārstēšanai lietoto zāļu) iedarbīgumu. Šis pētījums ilga sešus mēnešus. Otrais pētījums

ilga gadu, un, tajā iesaistot 762 pacientus, divas Adenuric devas (80 un 120 mg vienreiz dienā)

salīdzināja ar allopurinolu.

Abos pētījumos allopurinolu lietoja 300 mg devā vienreiz dienā, izņemot pacientus ar nieru darbības

traucējumiem, kuriem deva bija 100 mg. Galvenais iedarbīguma rādītājs bija to pacientu skaits, kam

trīs pēdējie urīnskābes līmeņa mērījumi bija zem 6 mg/dl. Urīnskābes līmeni asinīs noteica katru

mēnesi.

Hiperurikēmijas profilaksei un ārstēšanai pacientiem, kuri iziet ķīmijterapijas kursu, Adenuric pētīja

vienā pamatpētījumā, kurā piedalījās 346 pieauguši pacienti, kuri iziet ķīmijterapijas kursu asins vēža

ārstēšanai. Pacienti saņēma Adenuric vai allopurinolu 7 līdz 9 dienas. Galvenais iedarbīguma rādītājs

tika novērtēts, ņemot vērā urīnskābes līmeņa pazemināšanos asinīs.

Kādas bija Adenuric priekšrocības šajos pētījumos?

Ārstējot hiperurikēmiju, Adenuric pazemināja urīnskābes līmeni asinīs efektīvāk nekā allopurinols un

placebo. Pirmajā pētījumā 48 % pacientu, kuri lietoja 80 mg Adenuric vienreiz dienā (126 no 262), un

65 % pacientu, kuri lietoja 120 mg Adenuric vienreiz dienā (175 no 269), trīs pēdējos mērījumos

urīnskābes līmenis bija zem 6 mg/dl. Salīdzinājuma grupās šāds rezultāts tika panākts 22 % pacientu,

kuri lietoja allopurinolu (60 no 268), bet nevienam no 134 pacientiem, kuri lietoja placebo. Līdzīgi

rezultāti tika iegūti arī otrajā pētījumā, kas notika pēc gada.

Pacientiem ar asins vēzi, kuri iziet ķīmijterapijas kursu, Adenuric, kontrolējot urīnskābes līmeni asinīs,

bija tikpat efektīvas kā allopurinols: 98,3 % pacientu (170 no 173), kuri lietoja Adenuric urīnskābes

līmenis asinīs normalizējās, salīdzinot ar 96 % (166 pacientiem no 173) pacientu, kuri lietoja

allopurinolu .

Adenuric

EMA/182098/2015

2. lappuse no 3

Kāds risks pastāv, lietojot Adenuric?

Visbiežāk novērotās Adenuric blakusparādības ir podagras uzliesmojumi, normai neatbilstoši aknu

darbības pārbaužu rezultāti, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska (pietūkums). Šīs

blakusparādības galvenokārt bija vāji vai vidēji smagas. Pēc šo zāļu laišanas tirgū retos gadījumos

novērotas nopietnas paaugstinātas jutības (alerģiskas) reakcijas pret Adenuric.

Pilns visu Adenuric izraisīto blakusparādību un ierobežojumu saraksts ir atrodams zāļu lietošanas

instrukcijā.

Kāpēc Adenuric tika apstiprinātas?

CHMP secināja, ka Adenuric bija iedarbīgākas par allopurinolu, pazeminot urīnskābes līmeni asinīs, taču

tās var paaugstināt tādu blakusparādību risku, kuras skar sirdi un asinsvadus. Komiteja nolēma, ka

pacienta ieguvums, lietojot Adenuric, pārsniedz šo zāļu radīto risku, un ieteica izsniegt šo zāļu

reģistrācijas apliecību.

Kas tiek darīts, lai nodrošinātu nekaitīgu un efektīvu Adenuric lietošanu?

Lai nodrošinātu iespējami nekaitīgu Adenuric lietošanu, ir izstrādāts riska pārvaldības plāns.

Pamatojoties uz šo plānu, Adenuric zāļu aprakstā ir iekļauta drošuma informācija, kā arī lietošanas

instrukcija, tostarp attiecīgi piesardzības pasākumi, kas jāievēro veselības aprūpes speciālistiem un

pacientiem.

Cita informācija par Adenuric

Eiropas Komisija 2008. gada 21. aprīlī izsniedza Adenuric reģistrācijas apliecību, kas derīga visā

Eiropas Savienībā.

Pilns Adenuric EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European Public Assessment Reports Plašāka informācija par ārstēšanu ar Adenuric

pieejama zāļu lietošanas instrukcijā (kas arī ir EPAR daļa) vai, sazinoties ar ārstu vai farmaceitu.

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 04.2015.

Adenuric

EMA/182098/2015

3. lappuse no 3

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju