Trizivir Filmtabletten

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24-10-2018

Prekės savybės Prekės savybės (SPC)

24-10-2018

Veiklioji medžiaga:
abacavirum, lamivudinum, zidovudinum
Prieinama:
ViiV Healthcare GmbH
ATC kodas:
J05AR04
INN (Tarptautinis Pavadinimas):
abacavirum, lamivudinum, zidovudinum
Vaisto forma:
Filmtabletten
Sudėtis:
abacavirum 300 mg bis abacaviri sulfas, lamivudinum 150 mg, zidovudinum 300 mg, color.: E 132, excipiens pro compresso Dunst.
Klasė:
A
Farmakoterapinė grupė:
Synthetika
Gydymo sritis:
HIV-Infektionen
Registracijos numeris:
55537
Leidimo data:
2000-11-30

Dokumentai kitomis kalbomis

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Patienteninformation

Trizivir®

ViiV Healthcare GmbH

Was ist das Wichtigste, das ich über Trizivir wissen sollte?

Patientinnen und Patienten, welche den Wirkstoff Abacavir (der in Trizivir enthalten ist) einnehmen,

können eine Überempfindlichkeitsreaktion (allergische Reaktion) entwickeln, die lebensbedrohlich

sein kann, wenn Trizivir nicht abgesetzt wird.

KONTAKTIEREN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT oder IHRE ÄRZTIN, welche/r

entscheiden wird, ob Trizivir abgesetzt werden muss, wenn:

1. Sie Hautausschlag bekommen

ODER

2. Sie eines oder mehrere Symptome aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen an sich

beobachten:

·Fieber,

·Atembeschwerden oder Halsschmerzen oder Husten,

·Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen,

·starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder allgemeines Krankheitsgefühl.

Eine Liste dieser Symptome finden Sie auf der Warnkarte (Innenseite der Packung). Tragen Sie diese

Warnkarte immer bei sich.

Wenn Sie Trizivir aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, dürfen Sie NIE

WIEDER Trizivir oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder

Triumeq) EINNEHMEN, da dies INNERHALB VON STUNDEN zu einem lebensbedrohlichen

Blutdruckabfall oder Tod führen kann.

Trizivir kann auch weitere Nebenwirkungen haben, die unter dem Kapitel «Welche Nebenwirkungen

kann Trizivir haben?» aufgeführt sind.

Was ist Trizivir und wann wird es angewendet?

Trizivir enthält die drei Wirkstoffe Abacavir (Ziagen), Lamivudin (3TC) und Zidovudin

(Retrovir AZT). Dies sind virenhemmende Substanzen (Virostatika) aus der Gruppe der sogenannten

nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs).

Trizivir wird bei Erwachsenen angewendet, um das Fortschreiten einer HIV (humaner

Immunmangel-Virus) -Infektion zu verzögern, welche zur Immunschwächekrankheit AIDS

(erworbenes Immunmangel-Syndrom) und zu den damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten

führen kann.

Trizivir kann weder AIDS heilen noch die HI-Viren abtöten, aber es kann die Bildung neuer Viren

verlangsamen und so vor weiteren Schäden des Immunsystems schützen.

Trizivir darf nur nach genauer Beurteilung des Krankheitszustandes durch einen Spezialisten und auf

dessen Verschreiben hin eingenommen werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Wirksamkeit der

Behandlung regelmässig kontrollieren.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vergessen Sie nicht, dass Ihnen dieses Arzneimittel von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zur

Behandlung Ihrer gegenwärtigen Erkrankung verschrieben wurde. Es darf nicht für die Behandlung

anderer Erkrankungen und auch nicht anderer Personen verwendet werden.

Beachten Sie, dass die Behandlung mit Trizivir das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere

Personen nicht herabsetzt; insbesondere besteht ein Übertragungsrisiko beim ungeschützten

Geschlechtsverkehr oder bei Blutkontakt. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen müssen daher

weiterhin getroffen werden.

Während der Behandlung mit Trizivir oder einem anderen Arzneimittel gegen die HIV-Erkrankung

können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen einer HIV-Infektion auftreten.

Daher sollten Sie regelmässigen Kontakt zu Ihrem behandelnden Arzt bzw. Ihrer Ärztin haben und

die Termine für Kontrolluntersuchungen einhalten.

Es kann nicht völlig ausgeschlossen werden, dass Trizivir die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit,

Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Auch die HIV-Erkrankung selbst kann das

Reaktionsvermögen einschränken.

Wann darf Trizivir nicht eingenommen/angewendet werden?

Trizivir darf nicht eingenommen werden bei

·bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Abacavir, Lamivudin

und Zidovudin oder einem Hilfsstoff der Tabletten.

·wenn bei Ihnen mit einem Gen-Test das Allel HLA-B (Typ 5701) nachgewiesen wurde.

·Leber- und schweren Nierenfunktionsstörungen

Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Trizivir Vorsicht geboten?

Abacavir (einer der Wirkstoffe von Trizivir) kann eine schwerwiegende allergische Reaktion

(Überempfindlichkeitsreaktion) hervorrufen, die lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung

mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln nicht beendet wird. Untersuchungen haben gezeigt, dass

Personen mit dem Allel HLA-B (Typ 5701) mit grösserer Wahrscheinlichkeit überempfindlich auf

Abacavir reagieren. Auch wenn Sie diesen Gen-Typ nicht aufweisen, ist es jedoch immer noch

möglich, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt. Falls möglich sind Sie auf dieses Gen hin

getestet worden, bevor Ihnen Trizivir verschrieben wurde. Wenn Sie wissen, dass Sie diesen Gen-

Typ aufweisen, müssen Sie Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin vor Einnahme von Trizivir darüber

informieren.

Die häufigsten Symptome dieser Reaktion sind Fieber und Hautausschlag. Andere häufig

beobachtete Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, starke Müdigkeit,

Kurzatmigkeit, Husten, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen. Weitere weniger häufige Symptome sind

Gelenkschmerzen, geschwollener Hals, schwere Atembeschwerden, Halsschmerzen. Gelegentlich

können auch Augenentzündungen (Konjunktivitis), Läsionen der Mundschleimhaut, Blutdruckabfall

und ein Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Händen und Füssen auftreten.

Die Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion können zu jedem Zeitpunkt während der

Behandlung mit Trizivir auftreten, üblicherweise manifestieren sie sich jedoch innerhalb der ersten 6

Wochen nach Behandlungsbeginn und verschlimmern sich mit fortgesetzter Einnahme.

KONTAKTIEREN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT oder IHRE ÄRZTIN, wenn:

1. Sie Hautausschlag bekommen

ODER

2. Sie eines oder mehrere Symptome aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen an sich

beobachten:

·Fieber,

·Atembeschwerden oder Halsschmerzen oder Husten,

·Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen,

·starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder allgemeines Krankheitsgefühl.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Sie anweisen, die Einnahme von Trizivir abzubrechen.

Wenn Sie Trizivir aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, dürfen Sie NIE

WIEDER Trizivir oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder

Triumeq) EINNEHMEN. Sollten Sie dies dennoch tun, kann es INNERHALB VON STUNDEN zu

einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall kommen, der zum Tod führen kann.

Wenn Sie Trizivir aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, insbesondere deshalb, weil Sie glauben,

dass sich Nebenwirkungen eingestellt haben, oder weil Sie an einer anderen Erkrankung leiden:

Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie die Behandlung wiederaufnehmen. Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin prüft, ob Ihre Beschwerden mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in

Zusammenhang stehen könnten. Wenn der Arzt bzw. die Ärztin der Meinung ist, dass dies der Fall

ist, werden Sie angewiesen, nie mehr Trizivir oder andere Abacavir-haltige Arzneimittel

einzunehmen. Es ist wichtig, dass Sie sich an diese Anweisung halten.

Gelegentlich sind Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten und Patientinnen aufgetreten, die

wieder mit der Einnahme von Abacavir begonnen haben, die aber vor Absetzen von Abacavir nur

eines der in der Warnhinweiskarte aufgeführten Symptome zeigten.

In sehr seltenen Fällen haben Patienten und Patientinnen, die in der Vergangenheit Abacavir-haltige

Arzneimittel eingenommen hatten ohne Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion zu zeigen,

Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt, nachdem sie wieder begonnen haben, diese Arzneimittel

einzunehmen.

Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie angewiesen hat, Trizivir erneut einzunehmen, können Sie

gebeten werden, Ihre ersten Dosen in einer Einrichtung einzunehmen, wo eine rasche medizinische

Hilfe, falls erforderlich, gewährleistet ist.

Falls Sie überempfindlich gegen Trizivir sind, bringen Sie alle Ihre restlichen Trizivir-Tabletten zur

sicheren Entsorgung zurück. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder

Apothekerin um Rat.

Der Packung von Trizivir liegt eine Warnhinweis-Karte bei, um Sie und medizinische Fachpersonen

auf die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion hinzuweisen. Trennen Sie diese Karte ab

und tragen Sie sie stets bei sich.

Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) haben ein schwaches

Immunsystem und können daher mit höherer Wahrscheinlichkeit schwere Infektionen entwickeln

(opportunistische Infektionen). Wenn diese Personen mit der Behandlung beginnen, können alte,

versteckte Infektionen wieder aufflammen und Anzeichen und Symptome einer Entzündung

verursachen. Diese Symptome werden wahrscheinlich durch die Verbesserung der körpereigenen

Immunantwort verursacht, da der Körper versucht, diese Infektionen zu bekämpfen.

Neben opportunistischen Infektionen können auch Autoimmunerkrankungen auftreten (eine

Krankheit, die auftritt, wenn das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift), nachdem Sie mit

der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion begonnen haben.

Autoimmunerkrankungen können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Bitte informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, um die notwendige Behandlung zu erhalten,

wenn Sie Symptome einer Infektion bemerken oder andere Symptome wie Muskelschwäche,

Gelenkschmerzen oder Schwellungen, eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und

aufwärts zum Rumpf fortschreitet, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität.

Wenn bei Ihnen irgendwelche Symptome einer Infektion auftreten oder falls Sie eines der oben

beschriebenen Symptome bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Nehmen Sie ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin keine anderen Arzneimittel gegen

die Infektion.

Trizivir hilft, Ihre Erkrankung unter Kontrolle zu halten, heilt sie aber nicht. Es ist nötig, Trizivir

jeden Tag einzunehmen. Beenden Sie die Einnahme nicht, bevor Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer

Ärztin gesprochen haben.

Bevor eine Behandlung mit Trizivir begonnen wird, müssen die roten und weissen Blutkörperchen

bestimmt werden. Ist deren Wert abnormal tief, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin von einer Behandlung

absehen. Auch während der Behandlung wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin regelmässige

Blutbildkontrollen durchführen.

Wenn Sie an einer Erkrankung der Nieren oder der Leber leiden oder bereits früher eine

Lebererkrankung hatten, insbesondere eine Hepatitis B-Infektion (Gelbsucht), sollten Sie vor der

Anwendung von Trizivir Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren.

Es ist wichtig, dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin über alle Ihre Symptome informiert ist, auch wenn Sie

selbst denken, dass diese nicht im Zusammenhang mit Ihrer HIV-Infektion oder deren Behandlung

stehen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin muss möglicherweise die Dosierung des Arzneimittels Ihren

Symptomen anpassen und Ihnen anstelle von Trizivir getrennte Arzneimittel verschreiben.

Manche Patientinnen und Patienten, die Trizivir oder andere, ähnliche Medikamente (NRTIs)

einnehmen, entwickeln eine so genannte Laktatazidose in Verbindung mit einer Lebervergrösserung.

Zu einer Laktatazidose kommt es durch Anreicherung von Milchsäure im Körper. Dies ist selten und

tritt in den entsprechenden Fällen gewöhnlich nach mehrmonatiger Behandlung ein. Die Störung

kann lebensbedrohlich sein und zum Versagen innerer Organe führen.

Eine Laktatazidose tritt mit grösserer Wahrscheinlichkeit bei Personen mit vorbestehenden

Leberschäden und vorwiegend bei Frauen auf.

Beim Auftreten der folgenden Symptome ist ebenfalls unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu

informieren: Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen,

schnelles und tiefes Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit.

Dies sind möglicherweise frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter

Umständen lebensbedrohende – Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis),

Leberfunktionsstörung (Hepatitis) oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut).

Trizivir sollte nicht an Kinder und Jugendliche verabreicht werden.

Einige Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion, einschliesslich Abacavir, können das

Risiko für Herzinfarkt erhöhen. Falls Sie Herzprobleme haben, Rauchen oder unter Erkrankungen

leiden, die das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen wie Bluthochdruck und Diabetes, informieren

Sie Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin. Setzen Sie das Arzneimittel nicht ab, ausser Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin hat Ihnen entsprechende Anweisungen gegeben.

Die in Trizivir enthaltenen Wirkstoffe können mit anderen Arzneimitteln interagieren, was unter

Umständen zu Nebenwirkungen führen kann. Es ist deshalb sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin über alle Arzneimittel informieren, die Sie einnehmen müssen.

Zu den Arzneimitteln, welche nicht oder nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Trizivir verabreicht

werden dürfen, gehören:

Schmerzmittel, die Acetylsalicylsäure enthalten, Codein, das in Hustenmitteln enthalten ist, Morphin,

Methadon, Interferon, das Gichtmittel Probenecid, Clofibrat, das zur Senkung von erhöhten

Blutfettwerten eingesetzt wird, der Magensäurehemmer Cimetidin, sowie gewisse Antirheumatika

(Indometacin, Ketoprofen, Naproxen), Antiepileptika (Phenobarbital, Phenytoin, Valproat),

langfristig verabreichte sorbitolhaltige Arzneimittel (in der Regel Flüssigkeiten), Antibiotika (Co-

trimoxazol, Rifampicin, Clarithromycin), Beruhigungsmittel (Oxazepam und Lorazepam), andere

virenhemmende Arzneimittel (Stavudin, Emtricitabin, Ganciclovir und Foscarnet) und verschiedene

Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (Amphotericin, Flucytosin) und zur Behandlung von

Pneumocystis-jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet) resp. Toxoplasmose

(Pyrimethamin, Atovaquon, Pentamidin, Dapsone) und zur Behandlung von Krebs (Vincristin,

Vinblastin, Doxorubicin).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, falls Sie

sorbitolhaltige Arzneimittel einnehmen.

Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Trizivir kann es zu einer Anämie

kommen, oder eine solche kann sich verschlimmern. Falls bei Ihnen Anzeichen einer Anämie

auftreten (z.B. Müdigkeit und Kurzatmigkeit), wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Er bzw. sie wird Sie beraten, ob Sie die Behandlung mit Trizivir abbrechen sollen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie an anderen Krankheiten leiden, Allergien

haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen.

Darf Trizivir während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet

werden?

Wenn Sie schwanger sind, in nächster Zukunft schwanger werden möchten oder wenn Sie stillen,

informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie irgendein Arzneimittel einnehmen. Die

sichere Anwendung von Trizivir während der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Wenn Sie

während der Behandlung mit Trizivir schwanger werden, wird Sie Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin beraten,

ob Sie Trizivir weiterhin einnehmen sollen.

Bei Babies und Kleinkindern, die während der Schwangerschaft oder den Wehen mit

nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) in Berührung gekommen sind, wurde

vorübergehend ein erhöhter Milchsäuregehalt im Blut beobachtet. Ausserdem liegen sehr seltene

Berichte über Krankheiten vor, die das Nervensystem betreffen wie z.B. Verzögerung der

Entwicklung oder Krampfanfälle. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden

Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer

Mutter-Kind-Übertragung von HIV.

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen

sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Die in Trizivir enthaltenen Wirkstoffe gehen in die Muttermilch über. Es wird daher empfohlen, dass

Mütter, die Trizivir einnehmen, ihre Kinder nicht stillen.

Wie verwenden Sie Trizivir?

Die Dosierung und die Behandlungsdauer werden von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin festgelegt.

Die übliche Dosierung für Erwachsene beträgt 2× täglich 1 Tablette Trizivir.

Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern, zum oder nach dem Essen)

eingenommen werden und sind unzerkaut mit genügend Flüssigkeit zu schlucken.

Falls Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie daran denken, und verfahren

Sie danach wie vorher. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis zum Ausgleich der vergessenen Dosis

ein.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Beenden Sie die Behandlung nicht

vorzeitig; eine regelmässige Einnahme ist sehr wichtig. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu

schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Verhalten bei Therapieabbruch

Wenn Sie die Einnahme von Trizivir aus irgendwelchen Gründen - insbesondere jedoch wegen

Nebenwirkungen oder anderen Erkrankungen – abgebrochen haben, ist es sehr wichtig, dass Sie

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren, bevor Sie mit der Einnahme wieder beginnen. In einigen

Fällen wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie auffordern, mit der Einnahme von Trizivir wieder zu

beginnen, vorausgesetzt, dass in Notfällen eine medizinische Betreuung möglich ist. Falls Ihr Arzt

oder Ihre Ärztin der Meinung ist, dass die aufgetretenen Symptome möglicherweise mit einer

Überempfindlichkeitsreaktion in Zusammenhang stehen, werden Sie angewiesen, nie wieder Trizivir

oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Triumeq) einzunehmen.

Die Anwendung und Sicherheit von Trizivir bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft

worden.

Welche Nebenwirkungen kann Trizivir haben?

Bei der Behandlung einer HIV-Infektion lässt sich nicht immer beurteilen, ob die auftretenden

Symptome durch Trizivir, durch andere Arzneimittel, die Sie einnehmen, oder durch die HIV-

Erkrankung selber verursacht werden. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin immer über alle Veränderungen Ihres Gesundheitszustandes informieren.

Abacavir (ein Bestandteil von Trizivir) kann eine schwerwiegende allergische Reaktion

(Überempfindlichkeitsreaktion) hervorrufen. Diese ist im Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme von

Trizivir Vorsicht geboten?» beschrieben. Es ist wichtig, dass Sie die Information über die allergische

Reaktion lesen und verstehen.

Eine andere schwere Nebenwirkung von Trizivir (hauptsächlich durch den Wirkstoffanteil Zidovudin

verursacht) ist die Abnahme bestimmter Blutzelltypen (einschliesslich der roten und weissen

Blutkörperchen und Blutplättchen). Die Verminderung der roten Blutkörperchen (Blutarmut) äussert

sich in einer ausgeprägten Müdigkeit und die Abnahme der weissen Blutkörperchen in einer erhöhten

Anfälligkeit für Infektionen, während ein Mangel an Blutplättchen zu einer erhöhten

Blutungsneigung (blaue Flecken, Blutergüsse) führen kann. Sollte dies auftreten, so informieren Sie

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort und warten Sie nicht bis zur nächsten Kontrolle.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Trizivir auftreten:

Häufig (können bis zu 1 von 10 Personen betreffen):

·Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und -krämpfe, Durchfall, Appetitlosigkeit,

Verdauungsstörungen, Blähungen

·Kopfschmerzen, Schwindel

·Husten, nasale Symptome

·Anstieg bestimmter Leberenzyme und des Bilirubins

·Hautausschlag, Haarausfall

·Muskel- und Gelenkschmerzen

·Fieber, Teilnahmslosigkeit, Mattigkeit, Schwäche

Gelegentlich (können bis zu 1 von 100 Personen betreffen):

·Atembeschwerden

·Exanthem, Juckreiz

Selten (können bis zu 1 Person von 1'000 betreffen):

·Anstieg der Milchsäurekonzentration im Blut (Laktatazidose)

·Kribbeln, Taubheits- und Schwächegefühl in den Gliedmassen, Krampfanfälle,

·Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Konzentrationsschwäche, Angstzustände, Depressionen

·Ohren-, Nasen-, Halsinfektionen

·Geschmacksstörungen

·Lebererkrankungen wie Vergrösserung oder Verfettung der Leber, Gelbsucht,

Bauchspeicheldrüsenentzündung

·Pigmentierung der Nägel, der Haut und der Mundschleimhaut, Nesselfieber, Schwitzen

·häufiges Wasserlassen

·Schüttelfrost, Brustschmerzen, Herzmuskelerkrankung, grippeähnliche Erscheinungen, allgemeines

Unwohlsein und Schmerzgefühl

·Vergrösserung der Brustdrüsen beim Mann

Sehr selten (können bis zu 1 Person von 10'000 betreffen):

·Hautausschlag, der Blasen bilden kann und wie kleine Zielscheiben (zentrale dunkle Flecken

umgeben von einer helleren Fläche mit einem dunkel eingesäumten Ring) aussieht (Erythema

multiforme)

·ausgedehnter Hautausschlag mit Bläschen und Hautablösung, besonders um den Mund, die Nase,

die Augen und die Geschlechtsorgane herum (Stevens-Johnson-Syndrom), sowie eine schwerere

Form mit Hautablösungen bei mehr als 30% der Körperoberfläche (toxische epidermale Nekrolyse).

Informieren Sie unverzüglich einen Arzt, wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt.

Beim Auftreten der folgenden Symptome ist unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu informieren:

Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes

Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit. Dies sind

möglicherweise frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen

lebensbedrohende – Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis),

Leberfunktionsstörung (Hepatitis) oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut).

Die Behandlung mit Trizivir oder anderen Medikamenten, die Zidovudin enthalten, kann zum

Verlust von Fett (Lipoatrophie) an Beinen, Armen und Gesicht führen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin

sollte Sie auf Anzeichen einer Lipoatrophie überwachen. Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin, wenn Sie an Ihren Beinen, Armen oder Ihrem Gesicht einen Fettschwund bemerken. Wenn

derartige Anzeichen auftreten, beurteilt Ihr Arzt oder Ihre Ärztin, ob die Behandlung mit Trizivir

abgebrochen und Ihre HIV-Behandlung umgestellt werden muss. Nach dem Absetzen von Trizivir

kann es mehrere Monate dauern, bis sich verlorenes Fett wieder einlagert. Möglicherweise wird nicht

das gesamte verlorene Fett wiedererlangt.

Ebenso wurde über veränderte Serumlipid-und Blutglukosewerte berichtet.

Falls weitere Nebenwirkungen auftreten, bei denen Sie einen Zusammenhang mit der Anwendung

von Trizivir vermuten, sollten Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder

Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Trizivir Filmtabletten sind unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum

verwendet werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Trizivir enthalten?

1 Filmtablette Trizivir enthält als Wirkstoffe 300 mg Abacavir, 150 mg Lamivudin und 300 mg

Zidovudin sowie den Farbstoff E 132 (Indigocarmin) und Hilfsstoffe zur Herstellung von Tabletten.

Zulassungsnummer

55537 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Trizivir? Welche Packungen sind erhältlich?

Trizivir ist in Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt,

erhältlich.

Trizivir: 60 Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Diese Packungsbeilage wurde im März 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

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Fachinformation

Trizivir®

ViiV Healthcare GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Abacavirum (ut Abacaviri sulfas), Lamivudinum, Zidovudinum.

Hilfsstoffe: Color.: E132, Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 300 mg Abacavir, 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trizivir ist eine fixe Dreifachkombination (von drei Nukleosidanaloga: Abacavir, Lamivudin und

Zidovudin) zur Behandlung von HIV-infizierten Erwachsenen, die eine antiretrovirale Therapie

benötigen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,

eingeleitet und überwacht werden.

Erwachsene:

Die empfohlene Dosis beträgt 2× täglich 1 Tablette.

Trizivir kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern, zum oder nach dem Essen) eingenommen

werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche:

Die Anwendung und Sicherheit von Trizivir, Filmtabletten bei Kindern und Jugendlichen ist bisher

nicht geprüft worden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Trizivir ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»

und «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min) wird die Anwendung von

Trizivir nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Trizivir ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen

Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin oder einem der Hilfsstoffe der Filmtabletten kontraindiziert

(vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Trizivir darf nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der

Pneumocystis jiroveci Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.

Trizivir ist bei Patienten mit Leber- und schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert.

Trizivir ist aufgrund seines Zidovudin-Anteils bei Patienten mit einer Granulozytopenie

(Neutrophilenzahl <0,75× 109/l) oder Anämie (Hämoglobinkonzentration <7,5 g/dl resp.

4,65 mmol/l) kontraindiziert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivität: (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»)

Unter Abacavir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), die gekennzeichnet sind

durch Fieber und/oder Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung

hinweisen. HSR können lebensbedrohlich sein und ohne angemessene Behandlung auch tödlich

verlaufen. Das HSR-Risiko unter Abacavir ist bei Trägern des HLA-B*5701-Allels signifikant

erhöht. Jedoch traten HSR mit geringerer Häufigkeit auch bei Patienten auf, die dieses Allel nicht

tragen.

Folgende Punkte sind zu beachten:

·Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status

nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung

bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.

·Trizivir ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der

Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Triumeq) eine

vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.

·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Trizivir durchzulesen. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei

sich tragen sollten.

·Bei allen mit Trizivir behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten

Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.

·Bei HSR-Verdacht muss Trizivir auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen,

unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Trizivir nach Einsetzen einer

Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion

führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des

Bilirubins, muss überwacht werden.

·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre

restlichen Trizivir Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.

·Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem

Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden

erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.

·Unabhängig vom HLA-B*5701-Status muss bei Patienten, die aus irgendeinem Grund eine

Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Präparat abgebrochen haben, bei Erwägung einer

Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung der Grund für den vorangegangenen Therapieabbruch

festgestellt werden. Wenn eine HSR nicht ausgeschlossen werden kann, dürfen Trizivir bzw. andere

Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Triumeq) NIE WIEDER verabreicht werden.

·Wenn dagegen eine frühere Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit

Trizivir wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht

aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme

der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt

«Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach

Wiederaufnahme einer Behandlung mit Trizivir oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel

(z.B. Ziagen, Kivexa, Triumeq) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Trizivir

oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Triumeq) nur dann

erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.

Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:

Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend

beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn

der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige

Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.

Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms.

Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter

anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als

respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis

fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR

auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können

lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Leichte bis mässiggradige Niereninsuffizienz: Aufgrund von fehlenden Untersuchungen kann keine

spezifische Dosierungsempfehlung abgegeben werden. Patienten mit Niereninsuffizienz müssen

engmaschig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz: Kontraindikation (siehe «Pharmakokinetik»).

Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga

einschliesslich Trizivir wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und

Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige

Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein,

Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes

Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).

Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen,

Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga

sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne

Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen

werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige

Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und

eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt

werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig

überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten

Behandlung auf.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien

in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Trizivir für

mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei

Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Trizivir erhielten.

Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische

Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die

Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter

verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Opportunistische Infektionen: Patienten, die Trizivir oder eine andere antiretrovirale Therapie

erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer

HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter klinischer Überwachung durch Ärzte, die

Erfahrung in der Behandlung von HIV-positiven Patienten besitzen, bleiben.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann

sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine

entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln,

die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise

wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART

beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte

mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP

bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung

einzuleiten.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und

Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die

Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Hämatologische Nebenwirkungen: Mit Blutbildveränderungen in Form von Anämie, Neutropenie

und Leukopenie (gewöhnlich auf die Neutropenie folgend) ist zu rechnen. Die hämatologischen

Parameter sollten daher bei Patienten, die Trizivir erhalten, sorgfältig überwacht werden (vgl.

«Kontraindikationen»). Für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung wird

empfohlen, innerhalb der ersten 3 Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und anschliessend

mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen.

Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung können die Blutuntersuchungen abhängig

vom Allgemeinzustand des Patienten in grösseren Zeitabständen, beispielsweise alle 1 bis 3 Monate,

durchgeführt werden. Beim Auftreten einer schweren Anämie oder bei Patienten, die eine

Beeinträchtigung des Knochenmarks aufwiesen (Hämoglobin <9 g/dl resp. 5,59 mmol/l oder

Neutrophilenzahl <1,0× 109/l), ist eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich. In diesen Fällen

wird die Anwendung der Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparate (Ziagen,

3TC resp. Retrovir AZT) empfohlen.

Pankreatitis: Bei Patienten unter Lamivudin- und Zidovudin-Behandlung traten seltene Fälle von

Pankreatitis auf. Obwohl nicht geklärt werden konnte, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der

Behandlung standen oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen sind, soll die Behandlung

mit Trizivir sofort abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen oder Symptome oder auch

Abweichungen der Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.

Patienten mit zusätzlicher Hepatitis B-Virus-Infektion: Klinische Studien und die Markterfahrung

mit Lamivudin haben gezeigt, dass einige Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Virus (HBV)-

Erkrankung nach dem Absetzen von Lamivudin einen Hepatitisrückfall erleiden können, der sich

klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. Dieser Rückfall kann für Patienten mit einer

nicht kompensierten Lebererkrankung schwerwiegendere Folgen haben. Wenn Trizivir bei Patienten

mit gleichzeitiger HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Überwachung der

Leberfunktion und der HBV-Replikationsmarker in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anaemie unter

Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV- Behandlung darstellt, obwohl der genaue

Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin

und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen

Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist.

Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-

induzierten Anaemie.

Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung: Trizivir sollte bei Patienten im Endstadium einer

Nierenerkrankung nicht angewendet werden.

Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovudin ist mit einem Verlust von subkutanem Fett assoziiert.

Inzidenz und Schweregrad der Lipoatrophie stehen in Zusammenhang mit der kumulativen

Exposition. Dieser Fettverlust, der sich am deutlichsten im Gesicht sowie an den Extremitäten und

am Gesäss bemerkbar macht, ist möglicherweise nur teilweise reversibel; nach der Umstellung auf

ein Zidovudin-freies Behandlungsregime können bis zum Eintritt einer Verbesserung mehrere

Monate verstreichen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Zidovudin und anderen

Zidovudin-haltigen Präparaten (Combivir und Retrovir) regelmässig auf Anzeichen einer

Lipoatrophie kontrolliert werden und bei Verdacht auf Lipoatrophie-Entwicklung auf ein alternatives

Behandlungsregime umgestellt werden.

Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und

Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und

Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen

sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf

entsprechend zu behandeln.

Kinder und Jugendliche: Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Trizivir bei Kindern und

Jugendlichen in klinischen Studien sind unzureichend.

Sonstiges: Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale

Therapie, einschliesslich der Behandlung mit Trizivir, das Risiko einer Übertragung von HIV auf

andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene

Vorsichtsmassnahmen sollten daher weiterhin angewandt werden.

Myokardinfarkt: In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von

Abacavir mit einem erhöhten Myokardinfarkt Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen

randomisierter kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir

ergeben. Bislang gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche

Risikoerhöhung erklären könnte.

Die aus Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien vorliegenden Ergebnisse fallen

insgesamt uneinheitlich aus und bieten daher keine schlüssige Evidenz bezüglich eines

Kausalzusammenhangs zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko eines

Myokardinfarktes.

Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich

Abacavir, das zugrundeliegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es

sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie,

Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.

Dosisanpassungen: Es wird empfohlen, dass in Fällen, in welchen eine Dosisanpassung erforderlich

ist, die Einzelsubstanzen Abacavir, Lamivudin und Zidovudin verabreicht werden. Der behandelnde

Arzt sollte in diesen Fällen nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation vorgehen.

Begleitmedikation: Patienten sollten vor einer gleichzeitigen Selbstmedikation gewarnt werden (vgl.

«Interaktionen»).

Interaktionen

Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als

repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt

ist.

Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter

OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder

Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3

(organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die

Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.

Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 and OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17

bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300

mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.

Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin

Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein

Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von

Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine

Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.

Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische

Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften

Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.

Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen

Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine

bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-

Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum

beeinträchtigen.

Für Lamivudin relevante Interaktionen

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen von Trizivir mit anderen gleichzeitig verabreichten

Arzneimitteln sollte grundsätzlich in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel

hauptsächlich durch aktive Nierensekretion, speziell über das Transportsystem für Kationen,

ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin), die

nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden werden, zeigen keine Wechselwirkungen mit

Lamivudin.

Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von

300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen

Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14%, 32% bzw. 36% sowie der Cmax von

Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit

Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.

Die gleichzeitige Gabe von Co-trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg) führt

aufgrund seines Trimethoprimanteils zu einer Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels (AUC) um

40%. Die Sulfamethoxazol-Komponente von Co-trimoxazol verursacht keine Interaktionen.

Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Trizivir mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der

Patient klinisch überwacht werden. Die Auswirkungen von höheren Dosen von Trimethoprim auf die

Pharmakokinetik von Lamivudin sind nicht untersucht worden, deshalb soll die gleichzeitige

Verabreichung von Trizivir und hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der

Pneumocystis jiroveci Infektionen und Toxoplasmose zum Einsatz kommt, vermieden werden (vgl.

«Kontraindikation»).

Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn

beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen

Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen

Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden

Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin

in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht

empfohlen.

Bis zum Vorliegen weiterer Informationen ist die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin mit

Ganciclovir i.v. oder Foscarnet i.v. nicht empfohlen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP3A verstoffwechselt werden (z.B. Protease-

Inhibitoren und NNRTIs), sind unwahrscheinlich.

Für Zidovudin relevante Interaktionen

Rifampicin bewirkt eine Verringerung der AUC von Zidovudin um 48% +/- 34%. Die klinische

Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.

Durch Probenecid werden die mittlere Eliminationshalbwertszeit und die AUC von Zidovudin

erhöht. Die renale Ausscheidung des Glucuronids (und möglicherweise des Zidovudins selbst) ist in

Anwesenheit von Probenecid verringert.

Phenytoin-Blutspiegel können durch Zidovudin beeinflusst werden. In einigen Fällen wurden

erniedrigte und in einem Fall ein erhöhter Blutspiegel beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit

Trizivir sollten daher die Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden.

Atovaquon: Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen.

Atovaquon hingegen reduziert die Abbaurate von Zidovudin zu seinem Glukuronidmetaboliten. In

pharmakokinetischen Untersuchungen war die AUC im «Steady State» von Zidovudin um 33%

erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronidmetaboliten um 19% vermindert. Bei

Zidovudin-Tagesdosen von 500-600 mg scheint es aber unwahrscheinlich, dass eine 3-wöchige

Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von PCP zu einer erhöhten Rate an unerwünschten

Wirkungen führt, welche auf die erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentration zurückzuführen wären.

Spezielle Vorsicht ist aber bei Patienten unter Langzeittherapie mit Atovaquon geboten.

Clarithromycin: Clarithromycin Tabletten reduzieren die Resorption von Zidovudin. Dies lässt sich

vermeiden, wenn bei der Verabreichung von Zidovudin und Clarithromycin ein zeitlicher Abstand

von mindestens 2 Stunden eingehalten wird.

Acetylsalicylsäure, Codein, Morphin, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam,

Cimetidin, Clofibrat, Dapson, Isoprinosin, Rifampicin, Phenobarbital und Chloramphenicol können

den Metabolismus von Zidovudin durch kompetitive Hemmung der Glucuronidierung oder durch

direkte Hemmung des hepatischen Metabolismus verändern. Derartige Arzneimittel sollten daher mit

besonderer Vorsicht mit Trizivir kombiniert werden, insbesondere bei Langzeitanwendung.

Stavudin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann Zidovudin die intrazelluläre Phosphorylierung von

Stavudin hemmen. Die Kombination von Stavudin mit Zidovudin ist daher nicht empfohlen.

Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin kann erhöht sein, wenn gleichzeitig potentiell

nephrotoxische oder knochenmarkschädigende Mittel angewendet werden, insbesondere in einer

Akuttherapie. Dazu gehören u.a. Dapson, Pentamidin (parenteral), Pyrimethamin, Co-trimoxazol,

Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die

gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion

und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die

Dosis des einen oder beider Arzneimittel reduziert werden.

Limitierte Daten aus klinischen Studien zeigen keine Hinweise auf eine Zunahme der unerwünschten

Wirkungen von Zidovudin in Kombination mit Pentamidin als Aerosol, Co-trimoxazol,

Pyrimethamin und Aciclovir.

Einfluss von Abacavir auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

In vitro übt Abacavir keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle

OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistant protein) oder

Pgp (P-Glykoprotein) sowie eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 (organic cation transporter

1), OCT2 und MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K) aus. Abacavir dürfte daher

keinen Einfluss haben auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser

Wirkstofftransporter sind.

Abacavir hat sich in vitro als Hemmer des MATE1 erwiesen; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies

bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 600 mg) auf die Plasmakonzentrationen von MATE1-

Substraten auswirkt, ist jedoch gering.

Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Abacavir

Abacavir ist in vitro kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1,

MATE2-K, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) oder MRP4; daher ist bei Wirkstoffen

mit modulierender Wirkung auf diese Transporter nicht mit Auswirkungen auf die Abacavir-

Plasmakonzentrationen zu rechnen.

Obwohl Abacavir sich in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erweist, konnten in klinischen

Studien bei gleichzeitiger Verabreichung von Abacavir mit Lopinavir/Ritonavir (Pgp- und BCRP-

Hemmer) keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Abacavir nachgewiesen werden.

Für Abacavir relevante Interaktionen

Cytochrom P450 spielt beim Abbau von Abacavir keine wesentliche Rolle, Abacavir ist kein

Induktor oder Inhibitor von Cytochrom P450 Enzymen und hat in klinisch relevanten

Konzentrationen in vitro keine Wechselwirkungen mit über CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2D6

metabolisierten Arzneimitteln.

Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung

auf die UDP-Glucuronyltransferasen die Plasmakonzentration von Abacavir leicht verringern.

Der Abacavir-Metabolismus wird durch Ethanol verändert, was zu einem Anstieg des AUC-Wertes

von Abacavir um etwa 41% führt. Diese Befunde werden jedoch als klinisch nicht signifikant

angesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf den Abbau von Ethanol.

Retinoidverbindungen werden mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert. Wechselwirkungen mit

Abacavir sind möglich, wurden aber nicht untersucht. Daher ist bei gemeinsamer Verwendung

Vorsicht geboten.

In einer pharmakokinetischen Studie zeigte die gleichzeitige Verabreichung von 2× täglich 600 mg

Abacavir und Methadon eine Reduktion der Abacavir AUC (15%) und Cmax (35%) und eine 1-

stündige Verlängerung von tmax. Dies wird durch die Methadon induzierte Verzögerung der

Magenentleerung erklärt und könnte klinisch relevant sein. In dieser Studie erhöhte Abacavir die

systemische Methadon-Clearance um 22%. Diese Änderung wird für die Mehrheit der Patienten als

klinisch nicht relevant angesehen, jedoch kann bei einigen wenigen Patienten möglicherweise eine

erneute Methadon-Einstellung erforderlich werden.

Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (750 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC

und Cmax Plasmakonzentration von Zidovudin um 33% resp. 56%. Eine Auswirkung auf die Spiegel

von glukuronidiertem Zidovudin wurde nicht beobachtet.

Tipranavir/Ritonavir (250 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und Cmax

Plasmakonzentration von Abacavir um je 44%.

Die klinische Relevanz dieser Interaktionen ist nicht bekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Trizivir

und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry

(APR) an über 2'000, 11'000 bzw. 13'000 Frauen in der Schwangerschaft und in der postpartalen

Phase beurteilt. Die aus dem APR vorliegenden Daten für den Menschen zeigen im Vergleich zur

Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Abacavir, Lamivudin oder

Zidovudin (siehe «Klinische Studien»).

Die sichere Anwendung von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin während der Schwangerschaft

wurde nicht in adäquaten, ausreichend kontrollierten Studien zu kongenitalen Anomalien untersucht.

Während der Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin daher

nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus

überwiegt.

Abacavir, Lamivudin und Zidovudin waren in Reproduktionsstudien am Tier mit Befunden assoziiert

(siehe auch «Präklinische Daten»). Darauf sollten Schwangere, die eine Behandlung mit Abacavir,

Lamivudin oder Zidovudin in der Schwangerschaft in Betracht ziehen, hingewiesen werden.

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse

Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte

Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein

könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt.

Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere

neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser

Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse

haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie

bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit:

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen

sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Verschiedene Studien bei mit Lamivudin, Zidovudin und Abacavir behandelten, stillenden Müttern

und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin, Zidovudin und Abacavir in der menschlichen

Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch

im Serum der gestillten Kinder konnten Lamivudin und Zidovudin in niedrigen Konzentrationen

gemessen werden.

Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin, Zidovudin und

Abacavir nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es existieren keine Studien zur Auswirkung von Trizivir auf die Verkehrstüchtigkeit oder das

Bedienen von Maschinen. Bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit des Patienten,

Maschinen zu bedienen, sollte deshalb immer der klinische Zustand des Patienten und das mögliche

Nebenwirkungsprofil von Trizivir berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Eine häufig unter der Behandlung mit Abacavir festgestellte unerwünschte Wirkung ist die Abacavir

Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Die Hypersensitivitätsreaktion ist durch das Auftreten von

Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die nachfolgend

aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in

klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome,

die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett

gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag

(gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten

Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.

Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden

wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.

Haut:

Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten

Erythema exsudativum multiforme

Magen-Darm-Trakt:

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund

Respirationstrakt:

Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei

Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz

Sonstige:

Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme,

Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie

Nervensystem/Psyche:

Kopfschmerzen, Parästhesie

Hämatologische

Parameter:

Lymphopenie

Leber/Pankreas:

Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz

Bewegungsapparat:

Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte

Urogenitaltrakt:

Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz

Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger

Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der

Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem

Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach

Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir

lediglich eines der Leitsymptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten. In

vereinzelten Fällen traten solche Reaktionen auch bei Patienten auf, welche die vorausgehende

Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen hatten

(d.h. Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).

Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Über unerwünschte Ereignisse wurde unter Behandlung mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin als

Monopräparate oder in Kombination (Combivir) berichtet. Die Erfahrungen mit Trizivir sind

beschränkt.

Da Trizivir Abacavir, Lamivudin und Zidovudin enthält, können Nebenwirkungen in der Art und

Schwere erwartet werden, wie sie für die Monopräparate beobachtet wurden. Es gibt keine Hinweise

für eine verstärkte Toxizität als Folge der gleichzeitigen Einnahme der drei Arzneistoffe.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen

von Trizivir beobachtet.

Sie sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt

klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten

(≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Lamivudin

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form; traten bei der

Kombination mit Zidovudin auf), Thrombozytopenie.

Sehr selten: Erythroblastopenie.

Zidovudin

Häufig: Anämie, Neutropenie, und Leukopenie1.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Panzytopenie mit Knochenmarkshypoplasie.

Selten: Erythroblastopenie.

Sehr selten: aplastische Anämie.

Störungen des Immunsystem

Abacavir

Häufig: Überempfindlichkeit.

Endokrine Störungen

Zidovudin

Selten: Gynäkomastie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Abacavir

Häufig: Anorexie.

Laktatazidose2.

Lamivudin

Laktatazidose2.

Zidovudine

Selten: Anorexie, Laktatazidose2 bei fehlender Hypoxämie.

Lipoatrophie3.

Psychiatrische Störungen

Zidovudin

Selten: Angst, Depression.

Störungen des Nervensystems

Abacavir

Häufig: Kopfschmerzen.

Sehr selten: generalisierte motorische Schwäche4.

Lamivudin

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.

Sehr selten: periphere Neuropathie (Parästhesie), generalisierte motorische Schwäche4.

Zidovudin

Sehr häufig: Kopfschmerzen (28%, in Kombination mit Abacavir und Lamivudin).

Häufig: Schwindel.

Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesie, Somnolenz, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen,

generalisierte motorische Schwäche4.

Funktionsstörungen des Herzens

Zidovudin

Selten: Kardiomyopathie.

Atmungsorgane

Lamivudin

Häufig: Husten, nasale Symptome.

Zidovudin

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Abacavir

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.

Selten: Pankreatitis (Kausalzusammenhang mit Ziagen ungewiss).

Lamivudin

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Diarrhö.

Selten: Anstieg der Serumamylase, Pankreatitis.

Zidovudin

Sehr häufig: Übelkeit (60%, in Kombination mit Abacavir und Lamivudin).

Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhö.

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen und Dyspepsie, Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Lamivudin

Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT).

Selten: Hepatitis.

Zidovudin

Häufig: Erhöhte Werte von Leberenzymen und Bilirubin im Blut.

Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose.

Funktionsstörungen der Haut

Abacavir

Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome).

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Lamivudin

Häufig: Hautausschlag, Alopezie.

Zidovudin

Gelegentlich: Exanthem und Juckreiz.

Selten: Pigmentierung der Nägel und der Haut, Urtikaria, Schwitzen.

Muskelskelettsystem

Lamivudin

Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden.

Selten: Rhabdomyolyse.

Zidovudin

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Myopathie.

Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege

Zidovudin

Selten: Miktionsdrang.

Allgemeine Störungen

Abacavir

Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit.

Lamivudin

Häufig: Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit.

Zidovudin

Häufig: Unwohlsein.

Gelegentlich: Fieber, allgemeines Schmerzgefühl und Asthenie.

Selten: Schüttelfrost, Brustschmerzen und ein grippeähnliches Syndrom.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen mit Abacavir:

Viele der oben aufgelisteten Nebenwirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber,

Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Daher

müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das

Vorhandensein einer Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden. Sehr selten wurde über

Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse

berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte.

In solchen Fällen müssen Abacavir-haltige Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden.

1 Hämatologische Nebenwirkungen in Verbindung mit Zidovudin:

Anämie, Neutropenie und Leukopenie traten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 bis 1500

mg/Tag), sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankungen (besonders, wenn

die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert war) und insbesondere bei CD4-

Zellwerten von unter 100/mm3 auf.Eine Dosiserniedrigung oder ein Therapieabbruch können

erforderlich sein (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zur Behandlung der Anämie

können Transfusionen erforderlich sein.

Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration, niedrigen

Hämoglobinwerten sowie niedrigen Vitamin-B12-Werten zu Beginn der Zidovudin-Therapie.

2 Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die

üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im

Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

3 Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovudin ist assoziiert mit dem Verlust von subkutanem Fett

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie

Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie

(vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

4 Sehr selten wurde unter Behandlung mit Zidovudin, Lamivudin oder Abacavir eine generalisierte

motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré

Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie

einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung

einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische

oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Detaillierte Angaben zu den Nebenwirkungen von Lamivudin, Zidovudin und Abacavir: vgl.

Fachinformationen von 3TC, Retrovir AZT und Ziagen.

Überdosierung

Erfahrungen zur Überdosierung von Trizivir liegen nicht vor.

Nach einer akuten Überdosierung von Lamivudin und Zidovudin konnten neben den unter

«Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen keine anderen spezifischen Anzeichen

oder Symptome festgestellt werden. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und alle Patienten

erholten sich ohne Folgen. In klinischen Studien mit Abacavir wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg

und Tagesdosen bis zu 1800 mg verabreicht. Es wurde über keine unerwarteten Nebenwirkungen

berichtet. Die Auswirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (vgl. «Unerwünschte

Wirkungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu

verabreichen. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine kontinuierliche Hämodialyse zur Behandlung

der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dies nicht gezielt untersucht wurde. Hämo- und

Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben,

beschleunigen aber die Ausscheidung des Glucuronidmetaboliten. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir

durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AR04

Wirkungsmechanismus

Die in Trizivir enthaltenen Wirkstoffe Abacavir, Lamivudin und Zidovudin sind als

nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer selektive Inhibitoren der HIV-1- und HIV-2-

Replikation.

Alle drei Wirkstoffe werden stufenweise durch intrazelluläre Kinasen zum 5'-Triphosphat (TP)

metabolisiert. Carbovir-TP (aktive Substanz von Abacavir), Lamivudin-TP und Zidovudin-TP sind

Substrate und kompetitive Inhibitoren der Reverse-Transkriptase des HIV; ihre antivirale

Hauptwirkung kommt durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was

zu einer Kettenabbruchreaktion führt. Carbovir-TP, Lamivudin-TP und Zidovudin-TP zeigen eine

signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszelle.

Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert in Kombination mit

den Nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin,

Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem Nichtnukleosidischen

Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir.

Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen

Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).

Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Zidovudin und anderen antiretroviralen

Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha).

Die Dreierkombination von Trizivir wurde präklinisch nicht geprüft.

Eine hochgradige Resistenz von HIV gegenüber Abacavir oder Zidovudin scheint sich langsam zu

entwickeln, da multiple Mutationen notwendig sind bis es zur Kumulation in der HIV RT kommt.

Eine Resistenz gegenüber Lamivudin entwickelt sich relativ schnell, da nur eine Mutation am Codon

184 in der YMDD Region der HIV RT notwendig ist. Dieses Codon ist ebenfalls, jedoch nicht

ausschliesslich, beteiligt an der Resistenzentwicklung gegenüber Abacavir. Die Möglichkeit einer

Kreuzresistenz von Lamivudin-resistenten HIV mit Abacavir ist daher gegeben. Der M184V Mutant

bleibt jedoch empfindlich gegenüber Zidovudin, und Abacavir-resistente HIV sind ebenfalls

empfindlich gegenüber Zidovudin.

Nach der Behandlung mit einer Dreierkombination von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei zuvor

antiretroviral unbehandelten Patienten entwickelten sich unter klinischen Bedingungen genotypische

Mutationen, verbunden mit Resistenzbildung, selten und langsam. Selbst nach 48-wöchiger

Behandlung entstand eine Resistenz im Allgemeinen lediglich gegenüber Lamivudin.

Klinische Erfahrung

Antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten

Bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die mit Abacavir in Kombination mit Lamivudin

und Zidovudin behandelt wurden, lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast <400 Kopien/ml

bei ca. 60% («Intention-to-Treat»-Analyse, Woche 48), mit einer Erhöhung der CD4-Zellzahl.

In einer Vergleichsstudie (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten über 48 Wochen) zeigte die

Kombination mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin eine ähnliche antiretrovirale Wirkung wie die

Kombination von Indinavir, Lamivudin und Zidovudin (47% vs. 49%).

Bei Patienten mit einer niedrigen Viruslast (<10'000 Kopien/ml) und einer nur beschränkten

antiretroviralen Behandlung zeigte die Intensivierung der Therapie durch Umstellung auf die

Kombination mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin einen wesentlichen therapeutischen Nutzen.

Bei 40-70% der Patienten sank die Viruslast unter die Nachweisgrenze (<400 Kopien/ml).

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

Bei intensiv mit Nukleosidanaloga vorbehandelten Patienten ist der Grad des Nutzens der Trizivir

Therapie nicht bekannt, da ausreichende klinische Erfahrungen nicht vorliegen.

Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test

In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-

Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten

mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-

Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer

Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt

waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird

sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der

Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei

Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über

2‘000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten,

gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 900 Expositionen während des 1. Trimesters, die 29

Geburtsdefekte beinhalteten, und über 1‘200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 33

Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei

2.9% (2.0, 4.2%) und bei 2.6% (1.8, 3.7%) im 2. und 3. Trimester.

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über

11‘000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten,

gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4‘500 Expositionen während des 1. Trimesters, die

143 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 7‘200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit

207 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag

bei 3.1% (2.6, 3.7%) und bei 2.9% (2.5, 3.3%) im 2. und 3. Trimester.

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte

von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten

führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1.

Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9‘300 Expositionen während des 2. und 3.

Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im

ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester.

Diese Anteile liegen nicht signifikant höher als die entsprechenden Anteile in den beiden

bevölkerungsbasierten Überwachungssystemen (2.72 pro 100 Lebendgeburten bzw. 4.17 pro 100

Lebendgeburten). Aus dem APR geht im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko

schwerer Geburtsfehler unter Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin hervor.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung werden Abacavir, Lamivudin und Zidovudin schnell und gut aus dem

Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir

beträgt beim Erwachsenen ca. 83%, die von Lamivudin 80-85% und die von Zidovudin 60-70%.

Trizivir erwies sich hinsichtlich AUC∞ und Cmax als bioäquivalent zu den Einzelpräparaten. Bei

Einnahme eines fettreichen Frühstücks fand sich ein geringfügiger Anstieg von tmax und eine leichte

Abnahme von Cmax, das Ausmass der Resorption (AUC) von Trizivir blieb im Vergleich zur

Nüchternverabreichung unverändert. Die Einnahme von Trizivir kann ohne Einschränkungen

hinsichtlich Nahrungsaufnahme (nüchtern, mit oder nach den Mahlzeiten) erfolgen.

Distribution

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin nach

intravenöser Verabreichung beträgt 0,8 l/kg, 1,3 l/kg, resp. 1,6 l/kg. Lamivudin besitzt eine lineare

Pharmakokinetik über den therapeutischen Dosisbereich und eine begrenzte Bindung an Albumin

(16-36% in vitro). Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34-38%. In vitro Studien zur

Plasmaproteinbindung zeigen, dass sich Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig

bis mässig (ca. 49%) an humanes Plasmaprotein bindet.

Abacavir, Lamivudin und Zidovudin sind liquorgängig. Der durchschnittliche Quotient der

Lamivudin- und Zidovudinkonzentration zwischen Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) und Serum betrug

ca. 0,06 (0,04-0,08) bzw. 0,5 (0,15-1,35) 2-4 h nach oraler Verabreichung. Das genaue Ausmass der

ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht

bekannt.

In Studien mit Abacavir lag das Verhältnis der CSF-AUC zur Plasma-AUC zwischen 30 und 44%.

Metabolismus

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%).

Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.

Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuronid. 50-

80% der verabreichten Dosis werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. Nach intravenöser

Verabreichung von Zidovudin konnte ein weiterer Metabolit identifiziert werden, nämlich 3'-Amino-

3'-Desoxythymidin (AMT).

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei nur ca. 2% der verabreichten Dosis

in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim

Menschen über die Alkoholdehydrogenase und durch Glucuronidierung. Das führt zur Bildung der

5‘-Carboxysäure und des 5‘-Glucuronids. Diese stellen ca. 66% einer Dosis dar und werden im Urin

gefunden.

Elimination

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 5-7 h. Die mittlere systemische

Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das

Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (70%). Studien bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin durch die

Nierenfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min

ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Zidovudin nach intravenöser Gabe beträgt

1,1 h und die mittlere systemische Clearance 1,6 l/h/kg. Die renale Clearance von Zidovudin wird

auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf eine glomeruläre Filtration und eine aktive tubuläre Sekretion

hindeutet. Die Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung

erhöht.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 h. Nach mehrfacher oraler

Verabreichung von 2× täglich 300 mg Abacavir gibt es keine signifikante Akkumulierung des

Arzneistoffes. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit

anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem in den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Dosis

werden in Form von Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden, der

Rest mit den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Trizivir bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor.

Begrenzte Daten bei Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen infolge einer verringerten Glucuronidierung akkumuliert.

Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz zeigen, dass die

Pharmakokinetik von Lamivudin durch die eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant verändert

wird.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde

bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die

Ergebnisse zeigten einen mittleren Anstieg der AUC von Abacavir um das 1,89-fache (90% KI:

1.32-2.70) und eine Verlängerung der Halbwertszeit um das 1,58-fache (90% KI: 1.22-2.04). Die

AUCs der Metaboliten wurden durch die Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Bildungs- und

Eliminationsraten der Metabolite waren jedoch herabgesetzt.

Um eine Wirkstoffexposition innerhalb des therapeutischen Bereiches von Patienten ohne

Leberfunktionsstörung zu erreichen, sollten Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion

eine Dosis von 2× tgl. 150 mg Abacavir erhalten.

Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer

Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht. Trizivir ist daher bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen kontraindiziert, da entsprechende Dosisanpassungen nicht möglich sind.

(vgl. «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von

Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinträchtigt wird.

Die Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.

Da hier eine Dosisanpassung von Lamivudin und Zidovudin notwendig ist, wird bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min) die Anwendung von Trizivir nicht

empfohlen.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten über 65 Jahre vor.

Präklinische Daten

Es stehen keine präklinischen Daten zur Verabreichung der Kombination von Abacavir, Lamivudin

und Zidovudin bei Tieren zur Verfügung.

Die klinisch relevanten toxikologischen Effekte der drei Substanzen sind Anämie, Neutropenie und

Leukopenie.

In toxikologischen Studien mit Abacavir wurde bei Ratten und Affen eine Erhöhung des

Lebergewichts beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. In klinischen

Studien ergaben sich keine Hinweise für eine Hepatotoxizität von Abacavir. Ausserdem wurde beim

Menschen keine Autoinduktion des Metabolismus von Abacavir oder eine Induktion des

Metabolismus von anderen Arzneistoffen, die über die Leber abgebaut werden, beobachtet.

Mutagenität

Weder Abacavir noch Lamivudin oder Zidovudin wirkten in Bakterientests mutagen, zeigten aber in

vitro wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität in Zelltransformationstests wie dem Maus-

Lymphom-Assay. Diese Ergebnisse stimmen mit der diesbezüglichen bekannten Aktivität anderer

Nukleosidanaloga überein.

Lamivudin zeigte in vivo in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die 40-

50× höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität.

Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus und

der Ratte klastogene Effekte. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von

AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen

festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Abacavir besitzt sowohl in vitro wie

auch in vivo in hohen Konzentrationen ein wenn auch geringes Potential, Chromosomenbrüche zu

verursachen, daher muss ein mögliches Risiko für den Menschen gegen den zu erwartenden Nutzen

der Behandlung abgewogen werden.

Karzinogenität

Das karzinogene Potential der Kombination von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurde nicht

überprüft. In Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin nach oraler

Verabreichung kein karzinogenes Potential.

In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Zidovudin

spät auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet. Eine anschliessend durchgeführte Studie zur

intravaginalen Karzinogenität bestätigte die Hypothese, wonach die Vaginaltumore das Ergebnis

einer langandauernden, lokalen Einwirkung von hochkonzentriertem, unmetabolisiertem Zidovudin

im Urin auf das vaginale Epithelium der Nager ist. Es wurden keine anderen geschlechts- oder

speziesabhängigen Tumore beobachtet, die auf die Substanz zurückgeführt werden konnten.

Zusätzlich wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In der

ersten vom US National Cancer Institute durchgeführten Studie wurde Zidovudin in den maximal

tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Tragzeit verabreicht. Ein Jahr nach der

Geburt wurde bei den Nachkommen, welche der höchsten Dosis (420 mg/kg Körpergewicht)

ausgesetzt waren, eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in der Lunge, der Leber und in den weiblichen

Fortpflanzungsorganen festgestellt.

In der zweiten Studie wurde Zidovudin über 24 Monate in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse

verabreicht, wobei mit der Verabreichung pränatal am 10. Tag der Tragzeit begonnen wurde. Die auf

die Behandlung zurückzuführenden Befunde waren auf spät auftretende Vaginalepitheltumore

beschränkt. Diese wurden mit einer vergleichbaren Inzidenz und zu einem ähnlichen Zeitpunkt

festgestellt, wie in der Standard-Karzinogenitätsstudie zur oralen Verabreichung. Die zweite Studie

lieferte somit keine Anhaltspunkte dafür, dass Zidovudin transplazentar eine karzinogene Wirkung

aufweist.

Untersuchungen zur Karzinogenität von oral verabreichtem Abacavir bei Mäusen und Ratten zeigten

einen Anstieg der Inzidenz von malignen und nicht malignen Tumoren. Maligne Tumore traten an

den Präputialdrüsen der männlichen Tiere und den Klitorisdrüsen der weiblichen Tiere beider

Spezies sowie in Leber, Harnblase, Lymphknoten und Subkutis der weiblichen Ratten auf.

Die Mehrzahl dieser Tumore trat bei der höchsten Abacavir-Dosis von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen

und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Diese Dosierungen entsprechen dem 24-bis 32-fachen der

erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Eine Ausnahme bildete der

Präputialdrüsentumor, der bei einer Dosis von 110 mg/kg auftrat. Dies entspricht dem 6-fachen der

erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Der Mensch besitzt kein anatomisches

Analogon zu dieser Drüse der Nagetiere. Obgleich das karzinogene Potential beim Menschen nicht

bekannt ist, lassen diese Daten vermuten dass beim Menschen der potentielle klinische Nutzen das

karzinogene Risiko überwiegt.

Langzeittoxizität

Bei Mäusen und Ratten konnte nach einer 2-jährigen Verabreichung von Abacavir eine leichte

Myokarddegeneration festgestellt werden. Die systemischen Expositionen entsprachen dem 7-24-

fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Die klinische Relevanz dieses

Befundes ist bislang nicht geklärt.

Reproduktionstoxizität

In Reproduktionstoxizitätsstudien an Tieren wurde gezeigt, dass Abacavir, Lamivudin und

Zidovudin die Plazentaschranke passieren.

In Tierstudien war Lamivudin nicht teratogen, führte aber bei relativ niedriger systemischer

Exposition vergleichbar derjenigen, die beim Menschen erzielt wird, beim Kaninchen zu einer

Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten jedoch konnte dieser Effekt selbst bei sehr hoher

systemischer Exposition nicht beobachtet werden.

Zidovudin zeigt bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer

Exposition. Maternotoxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu

einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine

Hinweise auf fötale Missbildungen beobachtet.

Ein toxischer Einfluss auf den sich entwickelnden Embryo und Fötus trat unter Abacavir nur bei

Ratten bei maternotoxischen Dosen von 500 mg/kg/Tag und höher auf. Diese Dosierung entspricht

etwa der 32-bis 35-fachen therapeutischen Dosis beim Menschen basierend auf der AUC. Diese

Beobachtungen beinhalteten foetale Ödeme, Veränderungen und Missbildungen, Resorptionen,

verringertes Körpergewicht der Föten und Anstieg der Totgeburten. Die Dosis, die keinen Einfluss

auf die prä- oder postnatale Entwicklung zeigte, betrug 160 mg/kg/Tag. Diese Dosis entspricht der

10fachen Exposition beim Menschen. Beim Kaninchen wurden keine ähnlichen Befunde beobachtet.

Fertilität

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oder

weibliche Fertilität hat. Ebenso hatten weder Lamivudin noch Zidovudin eine Wirkung auf die

Fertilität. Es hat sich gezeigt, dass Zidovudin die Anzahl der Spermien, die Morphologie der

Spermien und deren Beweglichkeit beim Mann nicht beeinflusst.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es sind keine Beeinflussungen diagnostischer Methoden bekannt.

Haltbarkeit

Trizivir ist unterhalb von 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Verfalldatum beachten.

Zulassungsnummer

55537 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 300 mg/150 mg/300 mg: 60, A

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

März 2018.

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