KISPLYX

Italia - italiano - AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco)

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Principio attivo:
Lenvatinib
Commercializzato da:
EISAI EUROPE LIMITED
Codice ATC:
L01XE29
INN (Nome Internazionale):
Lenvatinib
Area terapeutica:
Lenvatinib
Dettagli prodotto:
045060023 - 10 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- BLISTER PA/ALU/PVC/ALU- 30 CAPSULE - autorizzato; 045060011 - 4 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- BLISTER PA/ALU/PVC/ALU- 30 CAPSULE - autorizzato
Numero dell'autorizzazione:
045060

B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Documento reso disponibile da AIFA il 16/03/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Kisplyx 4 mg capsule rigide

Kisplyx 10 mg capsule rigide

Lenvatinib

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di

nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato

riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le

informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene

importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i

sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio

Cos’è Kisplyx e a cosa serve

Cosa deve sapere prima di prendere Kisplyx

Come prendere Kisplyx

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Kisplyx

Contenuto della confezione e altre informazioni

1.

Cos’è Kisplyx e a cosa serve

Cos’è Kisplyx

Kisplyx è un medicinale che contiene il principio attivo lenvatinib. È usato in associazione a

everolimus per il trattamento dei pazienti con tumore renale avanzato (carcinoma a cellule renali

avanzato), quando altri trattamenti (cosiddetta “terapia anti-VEGF”) non sono stati di aiuto

nell’arrestare la malattia.

Come agisce Kisplyx

Kisplyx blocca l’azione delle proteine chiamate recettori tirosin chinasici (RTK), coinvolte nello

sviluppo di nuovi vasi sanguigni che apportano osssigeno e sostanze nutritive alle cellule e le aiutano a

crescere. Queste proteine possono essere presenti in quantità elevate nelle cellule del tumore.

Bloccandone l’azione, Kisplyx può quindi rallentare la velocità di moltiplicazione delle cellule e di

crescita del tumore e aiutare a interrompere l’apporto di sangue di cui il tumore ha bisogno.

2.

Cosa deve sapere prima di prendere Kisplyx

Non prenda Kisplyx

se è allergico a lenvatinib o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale

(elencati al paragrafo 6)

se sta allattando (vedere il paragrafo “Contraccezione, gravidanza e allattamento”).

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Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico prima di prendere Kisplyx

se ha la pressione sanguigna alta

se è una donna in grado di iniziare una gravidanza (vedere il paragrafo “Contraccezione,

gravidanza e allattamento” di seguito)

se ha avuto in passato problemi al cuore o ictus

se ha problemi al fegato o ai reni

se è stato sottoposto di recente a un intervento chirurgico o a radioterapia

se ha più di 75 anni di età

se appartiene a un gruppo etnico diverso da bianco o asiatico

se pesa meno di 60 kg

se ha una storia di formazione di passaggi anomali (noti come fistole) tra diversi organi nel

corpo o da un organo alla pelle

Prima di prendere Kisplyx, il medico può eseguire alcune analisi del sangue, ad es. per controllare la

pressione sanguigna e la funzione di fegato o dei reni e per verificare se ha bassi livelli di sali e alti

livelli di ormone tireostimolante nel sangue. Il medico discuterà con lei i risultati di questi esami e

deciderà se lei può ricevere il trattamento con Kisplyx. Potrebbe essere necessario un trattamento

aggiuntivo con altri medicinali, assumere una dose più bassa di Kisplyx o prestare particolare

attenzione a causa di un aumento del rischio di effetti indesiderati.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico prima di prendere Kisplyx.

Bambini e adolescenti

L’uso di Kisplyx non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti. Gli effetti di Kisplyx in persone

di età inferiore a 18 anni non sono noti.

Altri medicinali e Kisplyx

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere

qualsiasi altro medicinale, compresi preparati erboristici e medicinali senza prescrizione medica.

Contraccezione, gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte

materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Utilizzi misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con questo medicinale e

per almeno un mese dopo la fine del trattamento.

Non prenda Kisplyx se sta pianificando una gravidanza durante il trattamento, perché potrebbe

causare danni gravi al bambino.

Se è in corso una gravidanza durante il trattamento con Kisplyx, informi immediatamente il

medico. Il medico l’aiuterà a decidere se continuare il trattamento.

Non allatti con latte materno se sta prendendo Kisplyx, perché il medicinale passa nel latte

materno e potrebbe causare danni gravi al lattante.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Kisplyx può causare effetti indesiderati che possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare

macchinari. Eviti di guidare veicoli o di usare macchinari se avverte capogiri o stanchezza.

3.

Come prendere Kisplyx

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti

il medico o il farmacista.

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Dose da assumere

La dose giornaliera raccomandata di Kisplyx è 18 mg una volta al giorno (una capsula da 10 mg

e due capsule da 4 mg) in associazione a una compressa da 5 mg di everolimus una volta al

giorno.

Se ha gravi problemi al fegato o ai reni, la dose raccomandata di Kisplyx è 10 mg una volta al

giorno (1 capsula da 10 mg) in associazione a una compressa da 5 mg di everolimus una volta al

giorno.

Il medico può ridurre la dose se si manifestano effetti indesiderati.

Assunzione del medicinale

Può prendere le capsule con o senza cibo.

Ingerisca le capsule intere con acqua o le sciolga. Per discioglierle, versi un cucchiaio di acqua o

succo di mela in un piccolo bicchiere e metta le capsule nel liquido, senza romperle o

frantumarle. Le lasci per almeno 10 minuti e quindi mescoli per almeno 3 minuti per dissolvere

l’involucro della capsula. Beva la miscela. Una volta bevuta, aggiunga la stessa quantità di

acqua o succo di mela, faccia roteare delicatamente il contenuto nel bicchiere e ingerisca il

contenuto.

Prenda le capsule ogni giorno circa alla stessa ora.

Le persone che assistono il paziente non devono aprire le capsule per evitare l’esposizione al

loro contenuto.

Per quanto tempo prendere Kisplyx

Di solito continuerà a prendere questo medicinale fino a quando ne otterrà un beneficio.

Se prende più Kisplyx di quanto deve

Se prende più Kisplyx di quanto deve, consulti il medico o il farmacista immediatamente. Porti con sé

la confezione del medicinale.

Se dimentica di prendere Kisplyx

Non prenda una dose doppia (due dosi contemporaneamente) per compensare la dimenticanza della

dose.

Quello che deve fare se dimentica di prendere la dose dipende da quanto tempo manca alla dose

successiva.

Se mancano 12 ore o più di 12 ore alla dose successiva: prenda la dose dimenticata non appena

se ne ricorda. Poi prenda la dose successiva all’ora abituale.

Se mancano meno di 12 ore alla dose successiva: salti la dose dimenticata. Poi prenda la dose

successiva all’ora abituale.

4.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le

persone li manifestino. Con questo medicinale possono comparire gli effetti indesiderati elencati di

seguito.

Informi immediatamente il medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati –

potrebbe essere necessario un trattamento medico urgente:

sensazione di intorpidimento o debolezza su un lato del corpo, mal di testa intenso, crisi

convulsiva, confusione, difficoltà a parlare, alterazioni della vista o sensazione di capogiro:

questi possono essere segni di ictus, sanguinamento nel cervello o l’effetto sul cervello di un

grave aumento della pressione sanguigna

dolore o pressione al torace, dolore alle braccia, alla schiena, al collo o alla mandibola, fiato

corto, battito cardiaco rapido o irregolare, tosse, colore bluastro delle labbra o delle dita delle

mani, sensazione di grande stanchezza: questi possono essere segni di un problema al cuore o di

un coagulo di sangue nei polmoni

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

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dolore intenso alla pancia (addome), che può essere dovuto alla presenza di un foro nella parete

dell’intestino o a una fistola (un foro nell’intestino che collega, attraverso un passaggio simile a

un tubo, un’altra parte del corpo o della pelle)

feci nere, simili a catrame, o sanguinolente, o emissione di sangue con la tosse: questi possono

essere segni di un’emorragia interna

diarrea, nausea e vomito: questi sono effetti indesiderati molto comuni, che possono diventare

gravi se provocano disidratazione, che può portare ad insufficienza renale. Il medico può

prescriverle dei medicinali per ridurre questi effetti indesiderati.

Informi immediatamente il medico se compare uno qualsiasi degli effetti indesiderati sopra elencati.

Altri effetti indesiderati comprendono:

Molto comune (può riguardare più di 1 persona su 10)

pressione sanguigna alta o bassa

perdita dell’appetito o dimagrimento

nausea e vomito, stitichezza, diarrea, dolore addominale, indigestione

sensazione di marcata stanchezza o debolezza

voce rauca

gonfiore delle gambe

eruzione cutanea

bocca secca, dolorante o infiammata, senso del gusto alterato

dolore alle articolazioni o ai muscoli

sensazione di capogiro

perdita dei capelli

sanguinamento (più comunemente sanguinamento nasale, ma anche altri tipi di sanguinamento,

ad esempio presenza di sangue nelle urine, comparsa di lividi, sanguinamento dalle gengive o

dalla parete intestinale)

difficoltà a dormire

alti livelli di proteine nelle urine e infezioni urinarie (urinare più spesso del solito e dolore

nell’urinare)

mal di testa e mal di schiena

rossore, dolore e gonfiore della pelle delle mani e dei piedi (sindrome mano-piede)

alterazioni nei risultati delle analisi del sangue riguardo ai livelli di potassio (bassi), ai livelli di

calcio (bassi), ai livelli di colesterolo (alti) e ai livelli di ormone tireostimolante (alti)

tiroide non sufficientemente attiva (stanchezza, aumento di peso, stitichezza, sensazione di

freddo, pelle secca)

bassi livelli di piastrine nel sangue che possono comportare lividi e difficoltà di guarigione delle

ferite

Comune (può riguardare fino a 1 persona su 10)

perdita di liquidi corporei (disidratazione)

palpitazioni al cuore

pelle secca, ispessimento della pelle e prurito

sensazione di gonfiore o presenza di gas nell’intestino

problemi al cuore o coaguli di sangue nei polmoni (difficoltà a respirare, dolore al torace) o in

altri organi

sensazione di malessere

ictus

infiammazione della cistifellea

fistola anale (un piccolo canale che si forma tra l’ano e la pelle circostante)

alterazioni nei risultati delle analisi del sangue per quanto riguarda enzimi del fegato, globuli

bianchi (bassi), magnesio nel sangue (basso)

alterazioni nei risultati delle analisi del sangue della funzionalità renale e insufficienza renale

aumento della lipasi e dell’amilasi (enzimi coinvolti nella digestione)

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Non comune (può riguardare fino a 1 persona su 100)

infezione dolorosa o irritazione vicino all’ano

mini-ictus

danno al fegato

dolore intenso nella parte superiore sinistra della pancia (addome), che può essere associato a

febbre, brividi, nausea e vomito

infiammazione del pancreas (pancreatite)

Non nota (i seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati dopo l’immissione in commercio di

lenvatinib, ma non è nota la frequenza con cui si verificano)

altri tipi di fistole (un collegamento anomalo tra diversi organi nel corpo o dalla pelle a una

struttura sottostante, come la gola e la trachea). I sintomi dipendono da dove è situata la fistola.

Informi il medico se si manifestano sintomi nuovi o insoliti, ad es. tosse durante la deglutizione.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga

al medico o al farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema

nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire

a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5.

Come conservare Kisplyx

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul blister

dopo “Scad./EXP”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Non conservare a temperatura superiore a 25ºC. Conservare nel blister originale per proteggere

il medicinale dall’umidità.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista

come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Kisplyx

Il principio attivo è lenvatinib.

Kisplyx 4 mg capsule rigide: - ogni capsula rigida contiene 4 mg di lenvatinib (come mesilato).

Kisplyx 10 mg capsule rigide: - ogni capsula rigida contiene 10 mg di lenvatinib (come

mesilato).

Gli altri componenti sono carbonato di calcio, mannitolo, cellulosa microcristallina,

idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, talco. L’involucro della

capsula contiene ipromellosa, titanio biossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) e ossido di

ferro rosso (E172). L’inchiostro di stampa contiene gommalacca, ossido di ferro nero (E172),

potassio idrossido e propilenglicole.

Descrizione dell’aspetto di Kisplyx e contenuto della confezione

Kisplyx 4 mg capsula rigida: corpo di colore rosso-giallastro e testa di colore rosso-giallastro, di

circa 14,3 mm di lunghezza, con impresso in inchiostro nero “Є” sulla testa e “LENV 4 mg” sul

corpo.

Kisplyx 10 mg capsula rigida: corpo di colore giallo e testa di colore rosso-giallastro, di circa

14,3 mm di lunghezza, con impresso in inchiostro nero “Є” sulla testa e “LENV 10 mg” sul

corpo.

Le capsule sono fornite in blister in poliammide/alluminio/PVC con foglio di copertura in

alluminio con apertura a spinta, in confezioni di cartone da 30 capsule.

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all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eisai Europe Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts AL10 9SN,

Regno Unito

E-mail: EUmedinfo@eisai.net

Produttore

Eisai Manufacturing Ltd, Mosquito Way, Hatfield, Herts AL10 9SN, Regno Unito.

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare

dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

België/Belgique/Belgien

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

Lietuva

Eisai Ltd.

Tel. +44 (0)208 600 1400

(Jungtinė Karalystė)

България

Eisai Ltd.

Teл.: +44 (0)208 600 1400

(Обединено кралство)

Luxembourg/Luxemburg

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Eisai GesmbH organizačni složka

Tel.: + 420 242 485 839

Magyarország

Eisai Ltd.

Tel.: + 44 (0)208 600 1400

(Egyesült Királyság)

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Malta

Eisai Ltd.

Tel: +44 (0)208 600 1400

(Ir-Renju Unit)

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Nederland

Eisai B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Eesti

Eisai Ltd.

Tel: + 44 (0)208 600 1400

(Ühendkuningriik)

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Ελλάδα

Eisai Ltd.

Tel: + 44 (0) 208 600 1400

(Ηνωµένο Βασίλειο)

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

España

Eisai Farmacéutica, S.A.

Tel: + (34) 91 455 94 55

Polska

Eisai Ltd.

Tel.: + 44 (0)208 600 1400

(Wielka Brytania)

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Portugal

Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda

Tel: + 351 214 875 540

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Hrvatska

Eisai Ltd.

Tel: + 44 (0)208 600 1400

(Velika Britanija)

Ireland

Eisai Ltd.

Tel: + 44 (0)208 600 1400

(United Kingdom)

România

Eisai Ltd.

Tel: +44 (0)208 600 1400

(Marea Britanie)

Slovenija

Eisai Ltd.

Tel: +44 (0)208 600 1400

(Velika Britanija)

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0) 8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel.: +420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 5181401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi/Sverige)

Κύπρος

Eisai Ltd.

Τηλ: +44 (0)208 600 1400

(Ηνωµένο Βασίλειο)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

Eisai Ltd.

Tel: +44 (0)208 600 1400

(Lielbritānija)

United Kingdom

Eisai Europe Ltd.

Tel: +44 (0)208 600 1400

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di

nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione

avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni

avverse.

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Kisplyx 4 mg capsule rigide

Kisplyx 10 mg capsule rigide

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Kisplyx 4 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 4 mg di lenvatinib (come mesilato).

Kisplyx 10 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 10 mg di lenvatinib (come mesilato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Kisplyx 4 mg capsule rigide

Corpo di colore rosso-giallastro e testa di colore rosso-giallastro, lunghezza di circa 14,3 mm, con

impresso in inchiostro nero “Є” sulla testa e “LENV 4 mg” sul corpo.

Kisplyx 10 mg capsule rigide

Corpo di colore giallo e testa di colore rosso-giallastro, lunghezza di circa 14,3 mm, con impresso in

inchiostro nero “Є” sulla testa e “LENV 10 mg” sul corpo.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Kisplyx è indicato in associazione a everolimus per il trattamento dei pazienti adulti affetti da

carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato dopo una precedente terapia anti-VEGF (fattore di crescita

vascolare endoteliale).

4.2

Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Kisplyx deve essere iniziato e supervisionato da un operatore sanitario esperto

nell’uso di terapie oncologiche.

Posologia

La dose giornaliera raccomandata di lenvatinib è 18 mg (una capsula da 10 mg e due capsule da 4 mg)

una volta al giorno, in associazione a 5 mg di everolimus una volta al giorno. Le dosi giornaliere di

lenvatinib ed eventualmente di everolimus devono essere modificate se necessario, secondo il piano di

gestione della dose/tossicità.

Se un paziente omette una dose e non può assumerla entro 12 ore, tale dose deve essere saltata e la

dose successiva deve essere assunta all’orario di somministrazione abituale.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino a quando si verifica

una tossicità inaccettabile.

La gestione medica ottimale (ossia il trattamento o la terapia) di nausea, vomito e diarrea deve essere

iniziata prima di un’eventuale sospensione della terapia o di una riduzione della dose di lenvatinib;

tuttavia, la tossicità gastrointestinale deve essere trattata attivamente, al fine di ridurre il rischio di

sviluppare compromissione o insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4, Insufficienza e

compromissione renali).

Aggiustamento della dose

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione della somministrazione,

l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia di associazione (vedere paragrafo 4.4). Le

reazioni avverse da lievi a moderate (ad es. di grado 1 o 2) non giustificano in genere la sospensione

della terapia di associazione, a meno che non risultino intollerabili per il paziente nonostante una

gestione ottimale delle stesse. Le reazioni avverse severe (ad es. di grado 3) o intollerabili richiedono

la sospensione dell’associazione dei medicinali fino al miglioramento della reazione a grado 0-1 o

ritorno ai valori al basale.

Per le tossicità ritenute correlate a lenvatinib (vedere Tabella 1), al momento della

risoluzione/miglioramento di una reazione avversa a grado 0-1 o ritorno ai valori al basale, il

trattamento deve essere ripreso a una dose ridotta di lenvatinib, come indicato nella Tabella 2.

Per le tossicità ritenute correlate a everolimus, il trattamento deve essere sospeso, ridotto alla

somministrazione a giorni alterni o interrotto (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di

everolimus per le raccomandazioni in merito a reazioni avverse specifiche).

Per le tossicità ritenute correlate sia a lenvatinib sia a everolimus, la dose di lenvatinib deve essere

ridotta (vedere Tabella 2) prima di ridurre everolimus.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di reazioni potenzialmente pericolose per la vita (ad es. di

grado 4), ad eccezione delle anomalie di laboratorio giudicate non potenzialmente pericolose per la

vita, che possono essere gestite secondo le modalità previste per le reazioni severe (ad es. di grado 3).

I gradi si basano sui criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National

Cancer Institute (NCI).

Tabella 1

Reazioni avverse che richiedono una modifica della dose di lenvatinib

Reazione avversa

Severità

Azione

Ridurre la dose e

riprendere lenvatinib

Ipertensione

Grado 3

(nonostante una terapia

antipertensiva ottimale)

Sospendere

Risoluzione a grado 0, 1 o 2.

Vedere linee guida dettagliate nella

Tabella 3, paragrafo 4.4.

Grado 4

Interrompere

Non riprendere il trattamento

Proteinuria

≥ 2 g/24 ore

Sospendere

Risoluzione a meno di 2 g/24 ore

Sindrome nefrosica

-------

Interrompere

Non riprendere il trattamento

Compromissione o

insufficienza renale

Grado 3

Sospendere

Risoluzione a grado 0-1 o ritorno ai

valori al basale

Grado 4*

Interrompere

Non riprendere il trattamento

Disfunzione cardiaca

Grado 3

Sospendere

Risoluzione a grado 0-1 o ritorno ai

valori al basale

Grado 4

Interrompere

Non riprendere il trattamento

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tabella 1

Reazioni avverse che richiedono una modifica della dose di lenvatinib

Reazione avversa

Severità

Azione

Ridurre la dose e

riprendere lenvatinib

PRES/RPLS

Qualsiasi grado

Sospendere

Considerare la ripresa del

trattamento a una dose ridotta in

caso di risoluzione a grado 0-1

Epatotossicità

Grado 3

Sospendere

Risoluzione a grado 0-1 o ritorno ai

valori al basale

Grado 4*

Interrompere

Non riprendere il trattamento

Tromboembolia

arteriosa

Qualsiasi grado

Interrompere

Non riprendere il trattamento

Emorragia

Grado 3

Sospendere

Risoluzione a grado 0-1

Grado 4

Interrompere

Non riprendere il trattamento

Perforazione gastro-

intestinale o fistola

Grado 3

Sospendere

Risoluzione a grado 0-1 o ritorno ai

valori al basale

Grado 4

Interrompere

Non riprendere il trattamento

Fistola non

gastrointestinale

Grado 4

Interrompere

Non riprendere il trattamento

Prolungamento

dell’intervallo QT

> 500 ms

Sospendere

Risoluzione a < 480 ms o ritorno ai

valori al basale

Diarrea

Grado 3

Sospendere

Risoluzione a grado 0-1 o ritorno ai

valori al basale

Grado 4 (nonostante la

gestione medica)

Interrompere

Non riprendere il trattamento

* Le anomalie di laboratorio di grado 4 giudicate non potenzialmente pericolose per la vita possono essere gestite secondo le

modalità previste per le reazioni severe (ad es. di grado 3)

Tabella 2

Modifiche rispetto alla dose giornaliera raccomandata di lenvatinib

a

Livello di dose

Dose giornaliera

Numero di capsule

Dose giornaliera

raccomandata

18 mg per via orale una

volta al giorno

Una capsula da 10 mg più due capsule da 4 mg

Prima riduzione della dose

14 mg per via orale una

volta al giorno

Una capsula da 10 mg più una capsula da 4 mg

Seconda riduzione della

dose

10 mg per via orale una

volta al giorno

Una capsula da 10 mg

Terza riduzione della dose

8 mg per via orale una

volta al giorno

Due capsule da 4 mg

Sono disponibili dati limitati per dosi inferiori a 8 mg.

Popolazioni speciali

Non sono disponibili dati relativi alla terapia di associazione per la maggior parte delle popolazioni

speciali. Le informazioni seguenti derivano all’esperienza clinica con lenvatinib in monoterapia nei

pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (DTC, vedere il riassunto delle caratteristiche del

prodotto per Lenvima).

Tutti i pazienti, eccetto quelli con grave compromissione epatica o renale (vedere di seguito), devono

iniziare il trattamento alla dose raccomandata di 18 mg di lenvatinib con 5 mg di everolimus, assunta

una volta al giorno; in seguito, la dose deve essere ulteriormente aggiustata sulla base della

tollerabilità individuale.

Pazienti con ipertensione

La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib e deve essere

monitorata a intervalli regolari durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Consultare anche il

paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Pazienti con compromissione epatica

Non sono disponibili dati relativi alla terapia di associazione in pazienti con compromissione epatica.

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale dell’associazione sulla base della funzionalità

epatica nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nei

pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata di

lenvatinib è 10 mg una volta al giorno in associazione alla dose di everolimus raccomandata per i

pazienti con compromissione epatica grave nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per

everolimus. Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere necessari in funzione della tollerabilità

individuale. Nei pazienti con compromissione epatica grave, la terapia di associazione deve essere

usata solo se il beneficio previsto supera il rischio. Consultare anche il paragrafo 4.8, Altre

popolazioni speciali.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base della funzionalità renale nei pazienti

con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave, la dose

iniziale raccomandata è 10 mg di lenvatinib con 5 mg di everolimus una volta al giorno. Ulteriori

aggiustamenti della dose possono essere necessari in funzione della tollerabilità individuale. I pazienti

con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati; pertanto, l’uso di lenvatinib in questi

pazienti non è raccomandato. Consultare anche il paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali.

Popolazione anziana

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base dell’età. Sono disponibili dati limitati

sull’uso in pazienti di età ≥ 75 anni (vedere anche il paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali).

Popolazione pediatrica

Lenvatinib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni a causa di problematiche di

sicurezza individuate negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). La sicurezza e l’efficacia di

lenvatinib nei bambini di età compresa tra 2 e < 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere

paragrafo 5.1). Non ci sono dati disponibili.

Razza

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base della razza (vedere paragrafo 5.2).

Sono disponibili dati limitati sull’uso in pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica

(vedere anche il paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali).

Peso corporeo inferiore a 60 kg

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base del peso corporeo. Sono disponibili

dati limitati in merito a pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg affetti da RCC (vedere anche il

paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali).

Pazienti con performance status ECOG elevato

I pazienti con performance status secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) uguale o

superiore a 2 sono stati esclusi dallo studio sull’RCC (vedere paragrafo 5.1). Il rapporto

beneficio/rischio in questi pazienti non è stato valutato.

Modo di somministrazione

Lenvatinib è per uso orale. Le capsule devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, con o

senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le capsule possono essere ingerite intere con acqua. I caregiver non

devono aprire la capsula, al fine di evitare l’esposizione ripetuta al suo contenuto.

In alternativa, le capsule di lenvatinib possono essere aggiunte, senza romperle o frantumarle, a un

cucchiaio di acqua o succo di mela in un piccolo bicchiere, per produrre una sospensione. Le capsule

devono essere lasciate nel liquido per almeno 10 minuti e mescolate per almeno 3 minuti per

dissolverne l’involucro. La sospensione deve essere ingerita. Una volta bevuta, la stessa quantità di

acqua o succo di mela (un cucchiaio) deve essere versata nel bicchiere e il contenuto fatto girare

alcune volte. Il liquido aggiunto deve essere ingerito.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipertensione

Ipertensione è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito precocemente

durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8, Descrizione di reazioni avverse selezionate). La pressione

arteriosa (PA) deve essere ben controllata prima di iniziare il trattamento con lenvatinib e, se i pazienti

hanno una diagnosi di ipertensione, devono essere in terapia con una dose stabile di antipertensivi da

almeno 1 settimana prima di iniziare il trattamento con lenvatinib. Il rilevamento precoce e la gestione

efficace dell’ipertensione sono importanti per ridurre al minimo la necessità di sospendere la

somministrazione e di ridurre la dose di lenvatinib. La somministrazione di antipertensivi deve iniziare

non appena si conferma un innalzamento della PA. La PA deve essere monitorata dopo 1 settimana di

trattamento con lenvatinib, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al

mese. La scelta del trattamento antipertensivo deve essere personalizzata in base alle circostanze

cliniche del paziente e deve seguire la pratica medica standard. Per i soggetti in precedenza normotesi,

la monoterapia con una delle classi di antipertensivi deve essere iniziata quando si osserva un

innalzamento della PA. Per i pazienti che sono già in terapia antipertensiva, può essere aumentata la

dose del farmaco correntemente impiegato, se opportuno, o si devono aggiungere uno o più farmaci di

una diversa classe di antipertensivi. Se necessario, gestire l’ipertensione secondo le raccomandazioni

contenute nella Tabella 3.

Tabella 3

Gestione raccomandata dell’ipertensione

Livello di pressione arteriosa (PA)

Azione raccomandata

PA sistolica da ≥ 140 mmHg fino a < 160 mmHg o

PA diastolica da ≥ 90 mmHg fino a < 100 mmHg

Continuare lenvatinib e iniziare la terapia antipertensiva, se

non già in corso

OPPURE

Continuare lenvatinib e aumentare la dose della terapia

antipertensiva attuale, oppure iniziare una terapia

antipertensiva supplementare

PA sistolica ≥ 160 mmHg o

PA diastolica ≥ 100 mmHg

nonostante una terapia antipertensiva ottimale

Sospendere lenvatinib

Quando la PA sistolica è ≤ 150 mmHg, la PA

diastolica è ≤ 95 mmHg e il paziente segue una terapia

antipertensiva a dose stabile da almeno 48 ore, riprendere

lenvatinib a una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2)

Conseguenze potenzialmente letali (ipertensione

maligna, deficit neurologico o crisi ipertensiva)

È indicato un intervento urgente. Interrompere lenvatinib e

istituire una gestione medica appropriata.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con

lenvatinib e per un mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Non è noto

attualmente se lenvatinib aumenti il rischio di eventi tromboembolici in caso di associazione con

contraccettivi orali.

Proteinuria

Proteinuria è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito precocemente

durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8, Descrizione di reazioni avverse selezionate). La

proteinuria deve essere monitorata regolarmente. Se si rileva un livello di proteinuria ai test con

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

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striscia reattiva ≥ 2+, può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la

somministrazione (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in caso di

sindrome nefrosica.

Insufficienza e compromissione renali

Compromissione renale e insufficienza renale sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib

(vedere paragrafo 4.8, Descrizione di reazioni avverse selezionate). Il fattore di rischio primario

identificato è stato la disidratazione e/o l’ipovolemia dovute a tossicità gastrointestinale. La tossicità

gastrointestinale deve essere gestita attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare

compromissione renale o insufficienza renale. Si deve usare cautela nei pazienti trattati con sostanze

che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, dato il rischio potenzialmente più elevato di

insufficienza renale acuta con la terapia in associazione. Può essere necessario sospendere, aggiustare

la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti presentano una compromissione renale grave, la dose iniziale di lenvatinib deve essere

aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Disfunzione cardiaca

Insufficienza cardiaca (< 1%) e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono state

segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8, Descrizione di reazioni avverse

selezionate). I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi o segni clinici di scompenso

cardiaco, poiché potrebbe essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la

somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore

reversibile (RPLS)

PRES, nota anche come RPLS, è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib (< 1%; vedere

paragrafo 4.8, Descrizione di reazioni avverse selezionate). La PRES è un disturbo neurologico che

può presentarsi con cefalea, crisi convulsiva, letargia, confusione, alterazione della funzione mentale,

cecità e altri disturbi visivi o neurologici. Può essere presente ipertensione da lieve a grave. Per

confermare la diagnosi di PRES è necessaria una risonanza magnetica. Devono essere prese idonee

misure per controllare la pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4, Ipertensione). Nei pazienti con

segni o sintomi di PRES, può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la

somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Epatotossicità

Fra le reazioni avverse a carico del fegato più comunemente segnalate nei pazienti trattati con

lenvatinib vi sono stati aumenti dell’alanina aminotransferasi, aumenti dell’aspartato aminotransferasi

e aumenti della bilirubinemia. Insufficienza epatica ed epatite acuta (< 1%; vedere paragrafo 4.8,

Descrizione di reazioni avverse selezionate) sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib. I

casi di insufficienza epatica sono stati in genere segnalati in pazienti con metastasi epatiche in

progressione. I test di funzionalità epatica devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento,

poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al mese durante il trattamento. In

caso di epatotossicità può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la

somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti hanno compromissione epatica grave, la dose iniziale di lenvatinib deve essere aggiustata

(vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Tromboembolia arteriosa

Casi di tromboembolia arteriosa (evento cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio ed infarto del

miocardio) sono stati segnalati nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8, Descrizione di

reazioni avverse selezionate). Lenvatinib non è stato studiato nei pazienti che hanno avuto

tromboembolia arteriosa nei 6 mesi precedenti e pertanto deve essere usato con cautela in tali pazienti.

La decisione di effettuare il trattamento deve basarsi su una valutazione del rapporto beneficio/rischio

del singolo paziente. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in seguito a un evento

trombotico arterioso.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Emorragia

Casi gravi di emorragie correlate al tumore, inclusi eventi emorragici con esito fatale, si sono verificati

negli studi clinici e sono stati segnalati nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8,

Descrizione di reazioni avverse selezionate). Nella sorveglianza post-marketing, emorragie dell’arteria

carotide gravi e con esito fatale sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti con

carcinoma anaplastico della tiroide (Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC) rispetto a DTC o ad altri

tipi di tumore. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria

carotide) deve essere considerato, a causa del potenziale rischio di emorragia severa associata a

riduzione del tumore/necrosi in seguito alla terapia con lenvatinib. Alcuni casi di sanguinamento si

sono verificati secondariamente a riduzione del tumore e formazione di fistole, ad es. fistole tracheo-

esofagee. Casi di emorragia intracranica con esito fatale sono stati riportati in alcuni pazienti con o

senza metastasi cerebrali. È stato segnalato anche sanguinamento in sedi diverse da quella cerebrale

(ad es. tracheale, intraddominale, polmonare).

In caso di sanguinamento, può essere necessario sospendere, aggiustare o interrompere la

somministrazione (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2).

Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole

Perforazione gastrointestinale o fistole sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere

paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi, perforazione gastrointestinale e fistole si sono verificate

in pazienti con fattori di rischio, quali precedente intervento chirurgico o radioterapia. In caso di

perforazione o fistola gastrointestinale, può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o

interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Fistola non gastrointestinale

I pazienti possono avere un maggiore rischio di sviluppare fistole durante il trattamento con lenvatinib.

Casi di formazione o ingrossamento di fistole che coinvolgono aree del corpo diverse dallo stomaco o

dall’intestino sono stati osservati negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing (ad es. fistole

tracheali, tracheo-esofagee, esofagee, cutanee e del tratto genitale femminile). Un precedente

intervento chirurgico e la radioterapia possono essere fattori di rischio concomitanti. La terapia con

lenvatinib non deve essere iniziata in pazienti con fistola, per evitarne il peggioramento, e lenvatinib

deve essere definitivamente interrotto in pazienti con coinvolgimento del tratto esofageo o

tracheobronchiale e qualsiasi fistola di grado 4 (vedere paragrafo 4.2); sono disponibili informazioni

limitate sulla sospensione o riduzione della dose nella gestione di altri eventi, ma un peggioramento è

stato osservato in alcuni casi, pertanto si richiede cautela. Lenvatinib può influire negativamente sul

processo di guarigione delle ferite, come avviene per altri agenti della stessa classe.

Prolungamento dell’intervallo QT

Un prolungamento dell’intervallo QT/QTc è stato riportato con un’incidenza più elevata nei pazienti

trattati con lenvatinib rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8, Descrizione di

reazioni avverse selezionate). L’elettrocardiogramma deve essere monitorato in tutti i pazienti, con

particolare attenzione a quelli affetti da sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca

congestizia, bradiaritmie e nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT,

inclusi antiaritmici di classe Ia e III. Lenvatinib deve essere sospeso nel caso in cui si manifesti un

prolungamento dell’intervallo QT superiore a 500 ms. Il trattamento con lenvatinib deve essere ripreso

a una dose ridotta una volta che il prolungamento del QTc è ridotto a < 480 ms o al ritorno ai valori al

basale.

Disturbi elettrolitici, quali ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia, aumentano il rischio di

prolungamento del QT; pertanto, le anomalie degli elettroliti devono essere monitorate e corrette in

tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento. Durante il trattamento si deve considerare il

monitoraggio periodico dell’ECG e degli elettroliti (magnesio, potassio e calcio). I livelli ematici di

calcio devono essere monitorati almeno una volta al mese e, in caso di necessità, si deve prevedere

un’integrazione di calcio durante il trattamento con lenvatinib. Se necessario, si deve sospendere la

somministrazione o ridurre la dose di lenvatinib in base alla gravità, alla presenza di alterazioni

all’ECG e alla persistenza dell’ipocalcemia.

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Alterazione della soppressione dell’ormone tireostimolante/Disfunzione tiroidea

Ipotiroidismo è stato segnalato in pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8, Descrizione di

reazioni avverse selezionate). La funzione tiroidea deve essere monitorata prima di iniziare il

trattamento e periodicamente durante tutto il trattamento con lenvatinib. L’ipotiroidismo deve essere

trattato secondo la pratica medica standard al fine di mantenere uno stato eutiroideo.

Lenvatinib altera la soppressione tiroidea esogena (vedere paragrafo 4.8, Descrizione di reazioni

avverse selezionate). I livelli di ormone tireostimolante (TSH) devono essere monitorati a intervalli

regolari e la somministrazione di ormone tiroideo deve essere aggiustata al fine di raggiungere livelli

di TSH adeguati, secondo l’obiettivo terapeutico del paziente.

Diarrea

Diarrea è stata segnalata frequentemente nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito

precocemente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8, Descrizione di reazioni avverse

selezionate). Si deve provvedere immediatamente alla gestione medica della diarrea al fine di

prevenire la disidratazione. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in caso di persistenza di

diarrea di grado 4 nonostante la gestione medica.

Popolazioni speciali

Sono disponibili dati limitati per i pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica e in

pazienti di età

75 anni. Lenvatinib deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti, data la ridotta

tollerabilità di lenvatinib nei pazienti asiatici e anziani (vedere paragrafo 4.8, Altre popolazioni

speciali).

Non sono disponibili dati sull’uso di lenvatinib immediatamente successivo alla terapia con sorafenib

o con altri trattamenti antitumorali e può esserci un rischio potenziale di tossicità additive, a meno che

non sia previsto un adeguato periodo di washout tra i trattamenti. Il periodo minimo di washout negli

studi clinici è stato di 4 settimane.

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali su lenvatinib

Agenti chemioterapici

La somministrazione concomitante di lenvatinib, carboplatino e paclitaxel non ha avuto un impatto

significativo sulla farmacocinetica di nessuna di queste tre sostanze.

Effetto di lenvatinib su altri medicinali

Substrati del CYP3A4

Non vi sono dati utilizzabili per escludere il rischio che lenvatinib possa essere un induttore del

CYP3A4 o della P-gp nel tratto gastrointestinale. Ciò potrebbe comportare una riduzione

dell’esposizione ai substrati del CYP3A4/della P-gp somministrati per via orale. Questo dato deve

essere considerato in caso di somministrazione concomitante per via orale di substrati del

CYP3A4/della P-gp per i quali il mantenimento dell’efficacia è di particolare importanza. Pertanto, i

substrati del CYP3A4 noti per avere un indice terapeutico ristretto (ad es. astemizolo, terfenadina,

cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi dell'ergot (ergotamina, diidroergotamina)) devono

essere somministrati con cautela nei pazienti trattati con lenvatinib.

Contraccettivi orali

Non è noto attualmente se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, le

donne che usano contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di barriera supplementare

(vedere paragrafo 4.6).

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.6

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e adottare misure contraccettive

altamente efficaci durante il trattamento con lenvatinib e per almeno un mese dopo la fine del

trattamento. Non è noto attualmente se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali;

pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di barriera

supplementare.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di lenvatinib in donne in gravidanza non esistono. Lenvatinib è risultato

embriotossico e teratogeno quando è stato somministrato a ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3).

Lenvatinib non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità e dopo

un’attenta valutazione delle necessità della madre e del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se lenvatinib sia escreto nel latte materno. Lenvatinib/metaboliti sono escreti nel latte di

ratto (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, pertanto lenvatinib è controindicato durante

l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono noti gli effetti nell’uomo. Tuttavia, tossicità testicolare e ovarica è stata osservata nei ratti,

nei cani e nelle scimmie (vedere paragrafo 5.3).

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lenvatinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa di effetti

indesiderati quali affaticamento e capogiri. I pazienti che manifestano questi sintomi devono usare

cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

4.8

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di lenvatinib in associazione a everolimus si basa sui dati provenienti da

62 soggetti, che consentono la caratterizzazione solo delle reazioni avverse comuni al farmaco nei

pazienti con RCC. Le reazioni avverse riportate in questo paragrafo si basano sui dati di sicurezza

combinati di 62 pazienti con RCC (vedere paragrafo 5.1) e 458 pazienti con DTC (vedere riassunto

delle caratteristiche del prodotto di Lenvima).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate nella popolazione di pazienti con RCC e DTC

(verificatesi in

30% dei pazienti) sono state diarrea (80,6%), ipertensione (70,1%)*, affaticamento

(59,7%), riduzione dell’appetito (53,7%), calo ponderale (52,6%)*, vomito (48,4%), nausea (45,2%),

proteinuria (38,9%)*, stomatite (36,9%)*, cefalea (35,8%)*, disfonia (35,6%)*, sindrome da

eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) (34,1%)*, edema periferico (33,9%) e ipercolesterolemia

(30,6%). Ipertensione e proteinuria tendono a verificarsi precocemente durante il trattamento con

lenvatinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.8, Descrizione di reazioni avverse selezionate; le frequenze

contrassegnate da un asterisco si riferiscono alla popolazione di pazienti con DTC).

Le reazioni avverse gravi più importanti sono state insufficienza e compromissione renali (11,3%),

tromboembolia arteriosa (3,9%)*, insufficienza cardiaca (1,6%), emorragia cerebrale (1,6%),

emorragia tumorale intracranica (0,7%)*, PRES/RPLS (0,2%)* e insufficienza epatica (0,2%)* (le

frequenze contrassegnate da un asterisco si riferiscono alla popolazione di pazienti con DTC).

Documento reso disponibile da AIFA il 16/03/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nello studio condotto nel RCC (vedere paragrafo 5.1), le reazioni avverse hanno comportato una

riduzione della dose nel 67,7% dei pazienti e 18 (29,0%) pazienti hanno interrotto il trattamento. Le

reazioni avverse più comuni (≥ 5%) che hanno comportato una riduzione della dose nel gruppo trattato

con lenvatinib più everolimus sono state diarrea (21,0%), trombocitopenia (6,5%) e vomito (6,5%).

Tabella delle reazioni avverse per gli studi in RCC e DTC

Reazioni avverse simili sono state osservate negli studi clinici condotti nel RCC e nel DTC. Le

reazioni avverse che si verificano con maggiore frequenza nella terapia di associazione, rispetto a

lenvatinib in monoterapia, sono ipotiroidismo (incluso aumento dei livelli ematici di ormone

tireostimolante), ipercolesterolemia e diarrea severa.

La tabella 4 mostra le categorie di frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici per

RCC e DTC.

Le frequenze sono definite come:

molto comune

(≥1/10)

comune

(≥1/100, <1/10)

non comune

(≥1/1000, <1/100)

non nota

(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità

decrescente.

Tabella 4

Reazioni avverse segnalate nei pazienti negli studi clinici

Classificazione

per sistemi e

organi

(secondo

MedDRA

Molto comune

Comune

Non comune

Non nota

Infezioni ed

infestazioni

Infezione del tratto

urinario

Ascesso perineale

Patologie del

sistema

emolinfopoietico

Trombocitopenia

Linfopenia

Infarto splenico

Patologie

endocrine

Ipotiroidismo

Aumento dei livelli

ematici di ormone

tireostimolante‡

Disturbi del

metabolismo e

della nutrizione

Ipocalcemia

Ipercolesterolemia

Ipokaliemia

Diminuzione

dell’appetito

Calo ponderale

Disidratazione

Ipomagnesiemia

Disturbi

psichiatrici

Insonnia

Patologie del

sistema nervoso

Capogiri

Cefalea

Disgeusia

Accidente

cerebrovascolare

Sindrome da

encefalopatia

posteriore

reversibile

Monoparesi

Attacco ischemico

transitorio

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Classificazione

per sistemi e

organi

(secondo

MedDRA

Molto comune

Comune

Non comune

Non nota

Patologie

cardiache

Infarto del miocardio

c,†

Insufficienza cardiaca

Prolungamento del QT

all’elettrocardiogramm

Riduzione della

frazione di eiezione

Patologie vascolari

Emorragia

d, †,‡

Ipertensione

e,‡

Ipotensione

Patologie

respiratorie,

toraciche e

mediastiniche

Disfonia

Embolia polmonare

Patologie

gastrointestinali

Diarrea

‡**

Dolori addominali e

gastrointestinali

Vomito

Nausea

Infiammazione

orale

Dolore orale

Costipazione

Dispepsia

Bocca secca

Fistola anale

Flatulenza

Lipasi aumentata

Amilasi aumentata

Pancreatite

Patologie

epatobiliari

Aumento dell’aspartato

aminotransferasi

Ipoalbuminemia

Aumento dell’alanina

aminotransferasi

Amento della fosfatasi

alcalina ematica

Anomalie della

funzione epatica

Aumento della gamma-

glutamil transferasi

Aumento della

bilirubinemia

Colecistite

Danno

epatocellulare/epatit

Patologie della

cute e del tessuto

sottocutaneo

Sindrome da

eritrodisestesia

palmo-plantare

Eritema palmare

Rash

Alopecia

Ipercheratosi

Patologie del

sistema

muscoloscheletric

o e del tessuto

connettivo

Dolore dorsale

Artralgia

Mialgia

Dolore alle

estremità

Dolore

muscoloscheletrico

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Classificazione

per sistemi e

organi

(secondo

MedDRA

Molto comune

Comune

Non comune

Non nota

Patologie renali e

urinarie

Proteinuria

Insufficienza renale

j, †,

Compromissione

renale

Aumento della

creatininemia

Aumento dell’azotemia

Patologie

sistemiche e

condizioni relative

alla sede di

somministrazione

Affaticamento

Astenia

Edema periferico

Malessere

Fistola non

gastrointestinale

Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dizionario medico per le attività di regolamentazione) (MedDRA),

versione 17.1. I termini preferiti sono stati riassegnati alla classificazione per sistemi e organi più pertinente all’organo

bersaglio.

**: Queste reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza nella terapia in associazione rispetto a lenvatinib in

monoterapia.

Comprende casi con esito fatale.

Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate per ulteriore caratterizzazione.

I termini seguenti sono stati combinati:

Trombocitopenia comprende trombocitopenia e riduzione della conta piastrinica. Linfopenia comprende linfopenia e

riduzione della conta linfocitaria.

Ipomagnesiemia comprende ipomagnesiemia e riduzione della magnesiemia. Ipercolesterolemia comprende

ipercolesterolemia e aumento della colesterolemia.

Infarto del miocardio comprende infarto del miocardio e infarto acuto del miocardio.

Emorragia comprende: epistassi, emottisi, ematuria, contusione, ematochezia, sanguinamento gengivale, petecchie,

emorragia polmonare, emorragia rettale, presenza di sangue nelle urine, ematoma, emorragia vaginale, emorragia

congiuntivale, emorragia emorroidale, emorragia da tumore intracranico, emorragia laringea, ecchimosi, aumentata

tendenza all’ecchimosi, emorragia post-procedurale, porpora, emorragia cutanea, rottura dell’aneurisma, emorragia

arteriosa, emorragia oculare, emorragia gastrica, gastroduedenite emorragica, emorragia gastrointestinale, ematemesi,

emorragia, ictus emorragico, melena, metrorragia, sanguinamento del letto ungueale, emotorace, emorragia post-

menopausale, proctite emorragica, ematoma renale, emorragia splenica, emorragie a scheggia, emorragia subaracnoidea,

emorragia tracheale, emorragia tumorale.

Ipertensione comprende: ipertensione, crisi ipertensiva, aumento della pressione arteriosa diastolica e aumento della

pressione arteriosa.

Dolore addominale e gastrointestinale comprende: fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore,

dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, fastidio epigastrico e dolore gastrointestinale.

Infiammazione orale comprende: ulcera aftosa, stomatite, glossite, ulcerazione della bocca e infiammazione delle

mucose.

Dolore orale comprende: dolore orale, glossodinia e dolore orofaringeo.

Danno epatocellulare ed epatite comprendono: lesione epatica indotta da farmaco, steatosi epatica e lesione epatica

colestatica.

Insufficienza renale comprende: insufficienza prerenale acuta, insufficienza renale, lesione renale acuta e necrosi tubulare

renale.

Le fistole non gastrointestinali comprendono casi di fistola insorta in sedi diverse dallo stomaco o dall’intestino, quali

fistola tracheale, tracheo-esofagea, esofagea, del tratto genitale femminile e cutanea.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipertensione (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), ipertensione è stata segnalata nel 41,9% dei pazienti del

gruppo trattato con lenvatinib più everolimus (l’incidenza di ipertensione di grado 3 o di grado 4 è

stata del 12,9%) e nel 10,0% dei pazienti del gruppo trattato con everolimus (l’incidenza di

ipertensione di grado 3 o di grado 4 è stata del 2,0%). Il tempo mediano all’insorgenza di ipertensione

nei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più everolimus è stato di 4,9 settimane (qualsiasi grado)

e di 6,9 settimane (grado ≥ 3).

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), ipertensione

(comprendente ipertensione, crisi ipertensiva, aumento della pressione arteriosa diastolica e aumento

della pressione arteriosa) è stata segnalata nel 72,8% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 16,0% dei

pazienti del gruppo trattato con placebo. Il tempo mediano all’insorgenza di ipertensione nei pazienti

trattati con lenvatinib è stato di 16 giorni. Reazioni di grado 3 o superiore (inclusa 1 reazione di

grado 4) si sono verificate nel 44,4% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al 3,8% dei pazienti

trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi i pazienti si sono ripresi o l’evento si è risolto dopo la

sospensione della somministrazione o la riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nel 13,0% e

nel 13,4% dei pazienti. Nell’1,1% dei pazienti, l’ipertensione ha portato all’interruzione definitiva del

trattamento.

Proteinuria (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), proteinuria è stata segnalata nel 30,6% dei pazienti nel

gruppo trattato con lenvatinib più everolimus (l’8,1% era di grado ≥ 3) e nel 14,0% dei pazienti del

gruppo trattato con everolimus (il 2,0% era di grado ≥ 3). Il tempo mediano all’insorgenza di

proteinuria nei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più everolimus è stato di 6,1 settimane

(qualsiasi grado) e di 20,1 settimane (grado ≥ 3). La proteinuria ha portato all’interruzione definitiva

del trattamento nel 4,8% dei pazienti.

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), proteinuria è

stata segnalata nel 33,7% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 3,1% dei pazienti del gruppo trattato

con placebo. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 6,7 settimane. Reazioni di grado 3 si sono

verificate nel 10,7% dei pazienti trattati con lenvatinib e in nessuno dei pazienti trattati con placebo.

La maggior parte dei casi ha avuto un esito di recupero o risoluzione dopo la sospensione della

somministrazione o la riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nel 16,9% e nel 10,7% dei

pazienti. La proteinuria ha portato all’interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% dei pazienti.

Insufficienza e compromissione renali (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), l’8,1% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più

everolimus ha sviluppato insufficienza renale e il 3,2% ha sviluppato compromissione renale (il 9,7%

dei pazienti ha avuto un evento di insufficienza o compromissione renale di grado 3). Nel gruppo

trattato con everolimus in monoterapia il 2,0% dei pazienti ha sviluppato insufficienza renale (il 2,0%

era di grado 3).

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), il 5,0% dei

pazienti ha sviluppato insufficienza renale e l’1,9% compromissione renale (il 3,1% dei pazienti ha

avuto un evento di insufficienza o compromissione renale di grado ≥ 3). Nel gruppo placebo, lo 0,8%

dei pazienti ha sviluppato insufficienza o compromissione renale (lo 0,8% era di grado ≥ 3).

Disfunzione cardiaca (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), riduzione della frazione di eiezione/insufficienza

cardiaca sono state segnalate nel 4,8% dei pazienti (il 3,2% era di grado ≥ 3) nel gruppo trattato con

lenvatinib più everolimus e nel 4,0% del gruppo trattato con everolimus (il 2,0% era di grado ≥ 3). Il

tempo mediano all’insorgenza di riduzione della frazione di eiezione e insufficienza cardiaca è stato di

15,7 settimane (qualsiasi grado) e di 32,8 settimane (grado ≥ 3) nel gruppo trattato con lenvatinib più

everolimus.

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), riduzione della

frazione di eiezione/insufficienza cardiaca è stata segnalata nel 6,5% dei pazienti (l’1,5% era di grado

≥ 3) nel gruppo trattato con lenvatinib e nel 2,3% del gruppo trattato con placebo (nessuno era di grado

≥ 3).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore

reversibile (RPLS) (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), vi è stato 1 evento di PRES (grado 3) nel gruppo trattato

con lenvatinib, verificatosi dopo 18,4 settimane di trattamento. Non vi sono state segnalazioni nel

gruppo lenvatinib più everolimus o nel gruppo everolimus in monoterapia.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), vi è stato

1 evento di PRES (grado 2) nel gruppo trattato con lenvatinib e nessuna segnalazione nel gruppo

placebo.

Tra i 1.166 pazienti trattati con lenvatinib, vi sono stati 4 casi (0,3%) di PRES (lo 0,3% era di grado 3

o 4), tutti risoltisi dopo la sospensione del trattamento e/o della dose o l’interruzione definitiva del

trattamento.

Epatotossicità (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), le reazioni avverse di natura epatica più comunemente

segnalate nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus sono state aumento dei livelli degli enzimi

epatici, inclusi aumento dell’alanina aminotransferasi (9,7%), dell’aspartato aminotransferasi (4,8%),

della fosfatasi alcalina (4,8%) e della bilirubinemia (3,2%). Il tempo mediano all’insorgenza di eventi

epatici nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus è stato di 6,7 settimane (qualsiasi grado) e di

14,2 settimane (grado ≥ 3). Reazioni di natura epatica di grado 3 si sono verificate nel 3,2% dei

pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. Le reazioni di natura epatica hanno

comportato sospensioni e riduzioni della dose rispettivamente nell’1,6% e nell’1,6% dei pazienti e

l’interruzione definitiva del trattamento nel 3,2% dei pazienti.

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), le reazioni

avverse di natura epatica più comunemente segnalate sono state ipoalbuminemia (9,6% lenvatinib vs

1,5% placebo) e aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumento dell’alanina aminotransferasi

(7,7% lenvatinib vs 0 placebo), dell’aspartato aminotrasferasi (6,9% lenvatinib vs 1,5% placebo) e

della bilirubinemia (1,9% lenvatinib vs 0 placebo). Il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni

epatiche nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 12,1 settimane. Reazioni di natura epatica di

grado 3 o superiore (incluso 1 caso di insufficienza epatica di grado 5) si sono verificate nel 5,4% dei

pazienti trattati con lenvatinib, rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni di natura

epatica hanno comportato sospensioni e riduzioni della dose rispettivamente nel 4,6% e 2,7% dei

pazienti e l’interruzione definitiva del trattamento nello 0,4%.

Tra i 1.166 pazienti trattati con lenvatinib, vi sono stati 3 casi (0,3%) di insufficienza epatica, tutti con

esito fatale. Uno si è verificato in un paziente che non presentava metastasi epatiche. Vi è stato anche

un caso di epatite acuta in un paziente che non presentava metastasi epatiche.

Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), l’1,6% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più

everolimus ha riferito eventi di tromboembolia arteriosa. Il tempo all’insorgenza è stato di

69,6 settimane. Nel gruppo everolimus, il 6,0% dei pazienti ha riferito tromboembolia arteriosa (il

4,0% era di grado ≥ 3). Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di

Lenvima), eventi di tromboembolia arteriosa sono stati segnalati nel 5,4% dei pazienti trattati con

lenvatinib e nel 2,3% dei pazienti nel gruppo placebo.

Tra i 1.166 pazienti trattati con lenvatinib, vi sono stati 5 casi (0,4%) di tromboembolia arteriosa

(3 casi di infarto del miocardio e 2 casi di accidente cerebrovascolare) con esito fatale.

Emorragia (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), emorragia è stata segnalata nel 38,7% (l’8,1% era di

grado ≥ 3) dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. Le reazioni che si sono

verificate con un’incidenza ≥ 2,0% sono state: epistassi (22,6%), ematuria (4,8%), ematoma (3,2%) ed

emorragia gastrica (3,2%). Il tempo mediano alla prima insorgenza nei pazienti del gruppo trattato con

lenvatinib più everolimus è stato di 10,2 settimane (qualsiasi grado) e di 7,6 settimane (grado ≥ 3).

L’incidenza di emorragia grave è stata del 4,8% (emorragia cerebrale, emorragia gastrica ed

emartrosi). L’interruzione del trattamento a causa di eventi emorragici si è verificata nel 3,2% dei

pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. Vi sono stati un caso di emorragia cerebrale

con esito fatale nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus e un caso di emorragia intracranica

con esito fatale nel gruppo trattato con lenvatinib.

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all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), emorragia è

stata segnalata nel 34,9% (l’1,9% era di grado ≥ 3) dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al

18,3% (il 3,1% era di grado ≥ 3) dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni che si sono verificate con

un’incidenza di ≥ 0,75% superiore al placebo sono state: epistassi (11,9%), ematuria (6,5%),

contusione (4,6%), sanguinamento gengivale (2,3%), ematochezia (2,3%), emorragia rettale (1,5%),

ematoma (1,1%), emorragia delle emorroidi (1,1%), emorragia laringea (1,1%), petecchie (1,1%) ed

emorragia da tumore intracranico (0,8%). In questo studio, vi è stato 1 caso di emorragia intracranica

con esito fatale tra i 16 pazienti che erano stati trattati con lenvatinib e presentavano metastasi del

SNC al basale.

Il tempo mediano alla prima insorgenza nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 10,1 settimane.

Non sono state osservate differenze fra i pazienti trattati con lenvatinib e quelli trattati con placebo

nell’incidenza di reazioni gravi (3,4% vs 3,8%), reazioni che hanno comportato l’interruzione

anticipata (1,1% vs 1,5%) o reazioni che hanno comportato la sospensione (3,4% vs 3,8%) o la

riduzione (0,4% vs 0) della dose.

Tra i 1.166 pazienti trattati con lenvatinib, emorragia di grado 3 o superiore è stata segnalata nel 2%

dei pazienti, 3 pazienti (0,3%) hanno avuto un’emorragia di grado 4 e 5 pazienti (0,4%) hanno avuto

una reazione di grado 5, inclusi emorragia arteriosa, ictus emorragico, emorragia da tumore

intracranico, emottisi ed emorragia tumorale.

Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4, Prolungamento dell’intervallo QT)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), ipocalcemia è stata segnalata nell’8,1% dei pazienti nel

gruppo trattato con lenvatinib più everolimus (il 3,2% era di grado ≥ 3) e nel 4,0% dei pazienti nel

gruppo trattato con everolimus (nessuna era di grado ≥ 3). Il tempo mediano all’insorgenza di

ipocalcemia nei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più everolimus è stato di 28,3 settimane

(qualsiasi grado) e di 45,9 settimane (grado ≥ 3). Vi è stato un evento avverso insorto durante il

trattamento (TEAE) di grado 4. Nessun evento di ipocalcemia ha richiesto la riduzione di dose o la

sospensione della somministrazione e nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di

ipocalcemia.

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), ipocalcemia è

stata segnalata nel 12,6% dei pazienti trattati con lenvatinib rispetto a nessun caso nel braccio placebo.

Il tempo mediano alla prima insorgenza nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 11,1 settimane.

Reazioni di grado 3 o 4 di gravità si sono verificate nel 5,0% dei pazienti trattati con lenvatinib

rispetto a 0 pazienti trattati con placebo. La maggior parte delle reazioni si è risolta dopo il trattamento

di supporto, senza sospensione o riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nell’1,5% e nell’1,1%

dei pazienti; un paziente con ipocalcemia di grado 4 ha interrotto definitivamente il trattamento.

Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), l’1,6% dei casi di appendicite perforata (grado 3) si è

verificato nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus; non vi sono state segnalazioni nei gruppi

trattati con lenvatinib o everolimus.

Nello studio nel DTC, eventi di perforazione gastrointestinale o fistola sono stati segnalati nell’1,9%

dei pazienti trattati con lenvatinib e nello 0,8% dei pazienti nel gruppo placebo.

Fistole non gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4)

L’uso di lenvatinib è stato associato a casi di fistole, incluse reazioni con esito fatale. Casi di fistole

che interessavano aree del corpo diverse dallo stomaco o dall’intestino sono stati segnalati in varie

indicazioni. Le reazioni sono state riportate in vari momenti nel corso del trattamento, da due

settimane a più di 1 anno dall’inizio del trattamento con lenvatinib, con una latenza mediana di circa

3 mesi.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), aumenti dell’intervallo QTc superiori a 60 ms sono stati

segnalati nell’11% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. L’incidenza di

intervallo QTc maggiore di 500 ms è stata del 6% nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus.

Non vi sono state segnalazioni di un prolungamento dell’intervallo QTc superiore a 500 ms, o di

aumenti maggiori di 60 ms, nel gruppo trattato con everolimus.

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), prolungamento

dell’intervallo QT/QTc è stato segnalato nell’8,8% dei pazienti trattati con lenvatinib e nell’1,5% dei

pazienti del gruppo trattato con placebo. L’incidenza di prolungamento dell’intervallo QT maggiore di

500 ms è stata del 2% nei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto a nessuna segnalazione nel gruppo

placebo.

Aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante (vedere paragrafo 4.4 Alterazione della

soppressione dell’ormone tireostimolante/Disfunzione tiroidea) (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), ipotiroidismo si è verificato nel 24% dei pazienti nel

gruppo trattato con lenvatinib più everolimus e nel 2% dei pazienti nel gruppo trattato con everolimus.

Tutti gli eventi di ipotiroidismo nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus erano di grado 1 o 2.

Nei pazienti con TSH nella norma al basale, un aumento del livello di TSH è stato osservato al post-

basale nel 60,5% dei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus, rispetto a nessuno dei pazienti

trattati con everolimus in monoterapia.

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), l’88% di tutti i

pazienti aveva un livello di TSH al basale inferiore o pari a 0,5 mU/l. Nei pazienti con TSH nella

norma al basale, un aumento del livello di TSH oltre 0,5 mU/l è stato osservato al post-basale nel 57%

dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al 14% dei pazienti trattati con placebo.

Diarrea (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), diarrea è stata segnalata nell’80,6% dei pazienti nel

gruppo trattato con lenvatinib più everolimus (il 21,0% era di grado ≥ 3) e nel 34,0% dei pazienti nel

gruppo trattato con everolimus (il 2,0% era di grado ≥ 3). Il tempo mediano all’insorgenza è stato di

4,1 settimane (qualsiasi grado) e di 8,1 settimane (grado ≥ 3) nel gruppo trattato con lenvatinib più

everolimus. La diarrea è stata la causa più frequente di sospensione/riduzione della dose e si è

ripresentata nonostante la riduzione della dose. La diarrea ha comportato l’interruzione del trattamento

in un paziente.

Nello studio nel DTC (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di Lenvima), diarrea è stata

segnalata nel 67,4% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib (il 9,2% era di grado ≥ 3) e nel

16,8% dei pazienti nel gruppo placebo (nessun caso era di grado ≥ 3).

Popolazione pediatrica

Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Altre popolazioni speciali

Anziani

I dati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni con RCC sono limitati. Tuttavia, nel DTC i pazienti di età

≥ 75 anni hanno avuto una maggiore probabilità di manifestare ipertensione di grado 3 o 4,

proteinuria, riduzione dell’appetito e disidratazione.

Sesso

Nei pazienti con DTC, le donne hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione (inclusa

ipertensione di grado 3 o 4), proteinuria e PPE, mentre gli uomini hanno avuto una più elevata

incidenza di riduzione della frazione di eiezione e di perforazione gastrointestinale e formazione di

fistole.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Origine etnica

I dati relativi a pazienti asiatici con RCC sono limitati. Tuttavia, nel DTC, rispetto ai pazienti

caucasici, i pazienti asiatici hanno avuto una più elevata incidenza di edema periferico, ipertensione,

affaticamento, PPE, proteinuria, trombocitopenia e aumento dei livelli ematici di ormone

tireostimolante.

Ipertensione al basale

Nel DTC, i pazienti con ipertensione al basale hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione di

grado 3 o 4, proteinuria, diarrea e disidratazione e hanno manifestato più casi gravi di disidratazione,

ipotensione, embolia polmonare, versamento pleurico maligno, fibrillazione atriale e sintomi

gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, vomito). Nel RCC, i pazienti con ipertensione al basale

hanno avuto una più elevata incidenza di disidratazione, affaticamento e ipertensione di grado 3 o 4.

Diabete al basale

Nel RCC, i pazienti con diabete al basale hanno avuto un’incidenza più elevata di ipertensione di

grado 3 o 4, ipertrigliceridemia e insufficienza renale acuta.

Compromissione epatica

I dati relativi a pazienti con compromissione epatica nel RCC sono limitati. Tuttavia, nel DTC i

pazienti con compromissione epatica al basale hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione e

PPE e una più elevata incidenza di ipertensione di grado 3 o 4, astenia, affaticamento e ipocalcemia,

rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.

Compromissione renale

Nel DTC, i pazienti con compromissione renale al basale hanno avuto una più elevata incidenza di

ipertensione di grado 3 o 4, proteinuria, affaticamento, stomatite, edema periferico, trombocitopenia,

disidratazione, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, ipotiroidismo, iponatriemia, aumento

dei livelli ematici di ormone tireostimolante e polmonite, rispetto ai soggetti con funzione renale

normale. Questi pazienti hanno avuto inoltre un’incidenza più elevata di reazioni renali e una tendenza

verso un’incidenza più elevata di reazioni epatiche. Nel RCC, i pazienti con compromissione renale al

basale hanno avuto una più elevata incidenza di affaticamento di grado 3.

Pazienti con peso corporeo < 60 kg

I dati relativi a pazienti con peso corporeo < 60 kg nel RCC sono limitati. Tuttavia, nel DTC, i pazienti

con basso peso corporeo (< 60 kg) hanno avuto un’incidenza più elevata di PPE, proteinuria,

ipocalcemia e iponatriemia di grado 3 o 4 e una tendenza verso una più elevata incidenza di

diminuzione dell’appetito di grado 3 o 4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9

Sovradosaggio

Le dosi più elevate di lenvatinib clinicamente studiate sono state 32 mg e 40 mg al giorno. Negli studi

clinici si sono verificati inoltre errori accidentali che hanno comportato la somministrazione di dosi

singole comprese tra 40 e 48 mg. Le reazioni avverse al farmaco osservate con maggiore frequenza a

queste dosi sono state ipertensione, nausea, diarrea, affaticamento, stomatite, proteinuria, cefalea e

aggravamento della PPE. Vi sono state inoltre segnalazioni di sovradosaggio con lenvatinib, che

hanno comportato somministrazioni singole da 6 a 10 volte la dose giornaliera raccomandata. Tali casi

sono stati associati a reazioni avverse coerenti con il profilo di sicurezza noto di lenvatinib (ossia

insufficienza renale e cardiaca), oppure non hanno prodotto reazioni avverse.

Documento reso disponibile da AIFA il 16/03/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lenvatinib. In caso di sospetto sovradosaggio,

lenvatinib deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia di supporto appropriata, secondo

necessità.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi, codice ATC:

L01XE29

Meccanismo d’azione

Lenvatinib è un inibitore dei recettori tirosin chinasici (RTK) che inibisce in modo selettivo le attività

chinasiche dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) VEGFR1 (FLT1),

VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4), in aggiunta ad altri RTK correlati ai pathway proangiogenici e

oncogenici, inclusi i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4, il recettore

del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) PDGFRα, KIT e RET. L’associazione di

lenvatinib ed everolimus ha evidenziato un aumento dell’attività antiangiogenica e antitumorale, come

dimostrato da una riduzione della proliferazione di cellule endoteliali umane, della formazione di

tubuli, dell’attività di segnalazione di VEGF in vitro e del volume tumorale in modelli di

xenotrapianto murino di carcinoma a cellule renale umano, maggiore rispetto a ciascun farmaco in

monoterapia.

Sebbene non sia stato studiato direttamente con lenvatinib, si ipotizza che il meccanismo d’azione per

l’ipertensione sia mediato dall’inibizione di VEGFR2 nelle cellule endoteliali vascolari.

Analogamente, sebbene non sia stato studiato direttamente, si ipotizza che il meccanismo d’azione per

la proteinuria sia mediato dalla downregulation di VEGFR1 e VEGFR2 nei podociti glomerulari.

Il meccanismo d'azione per l’ipotiroidismo non è pienamente chiarito.

Il meccanismo d’azione per il peggioramento dell’ipercolesterolemia nel trattamento in associazione

non è stato studiato direttamente e non è pienamente chiarito.

Sebbene non studiato direttamente, il meccanismo d’azione per il peggioramento della diarrea nel

trattamento in associazione è presumibilmente mediato dall’alterazione della funzione intestinale

correlata al meccanismo d’azione dei singoli principi - inibizione di VEGF/VEGFR e c-KIT da parte

di lenvatinib, abbinata a inibizione di mTOR/NHE3 da parte di everolimus.

Efficacia e sicurezza clinica

È stato condotto uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto, per determinare la sicurezza

ed efficacia di lenvatinib somministrato in monoterapia o in associazione a everolimus, in soggetti

affetti da RCC avanzato non operabile o metastatico. Lo studio era costituito da una parte di fase 1b di

dose finding e da una parte di fase 2. La parte di fase 1b comprendeva 11 pazienti trattati con

l’associazione di 18 mg di lenvatinib più 5 mg di everolimus. La parte di fase 2 ha arruolato in totale

153 pazienti con RCC avanzato non operabile o metastatico, dopo 1 precedente terapia mirata anti-

VEGF. In totale, 62 pazienti hanno ricevuto l’associazione di lenvatinib ed everolimus alla dose

raccomandata. I pazienti dovevano avere, tra gli altri, conferma istologica di RCC a predominanza di

cellule chiare, evidenza radiografica di progressione della malattia secondo i criteri RECIST 1.1

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1), una precedente terapia mirata anti-

VEGF e Performance Status (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.

I pazienti sono stati randomizzati a uno dei 3 bracci: 18 mg di lenvatinib più 5 mg di everolimus,

24 mg di lenvatinib o 10 mg di everolimus, utilizzando un rapporto 1:1:1. I pazienti sono stati

stratificati per livello di emoglobina (≤ 13 g/dl vs. > 13 g/dl per gli uomini e ≤ 11,5 g/dl vs. > 11,5 g/dl

per le donne) e calcio sierico corretto (≥ 10 mg/dl vs. < 10 mg/dl). La mediana della dose giornaliera

media nel braccio in associazione per soggetto è stata 13,5 mg di lenvatinib (75,0% della dose prevista

Documento reso disponibile da AIFA il 16/03/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

di 18 mg) e 4,7 mg di everolimus (93,6% della dose prevista di 5 mg). Il livello di dose finale nel

braccio in associazione è stato 18 mg per il 29% dei pazienti, 14 mg per il 31% dei pazienti, 10 mg per

il 23% dei pazienti, 8 mg per il 16% dei pazienti e 4 mg per il 2% dei pazienti.

Dei 153 pazienti randomizzati, il 73% era di sesso maschile, l’età mediana era 61 anni, il 37% aveva

un’età pari o superiore a 65 anni, il 7% aveva un’età pari o superiore a 75 anni e il 97% era caucasico.

Metastasi erano presenti nel 95% dei pazienti e lo stato di malattia avanzata non operabile era presente

nel 5%. Tutti i pazienti avevano un PS ECOG al basale di 0 (55%) o 1 (45%), con distribuzione simile

fra i 3 bracci di trattamento. Il 39% dei pazienti del braccio lenvatinib più everolimus, il 44% dei

pazienti del braccio lenvatinib ed il 38% dei pazienti del braccio everolimus appartenevano alla

categoria di rischio sfavorevole secondo il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Il

20% dei pazienti del braccio lenvatinib più everolimus, il 23% dei pazienti del braccio lenvatinib ed il

24% dei pazienti del braccio everolimus appartenevano alla categoria di rischio sfavorevole secondo

l’International mRCC Database Consortium (IMDC). Il tempo mediano dalla diagnosi alla prima dose

è stato di 32 mesi nel braccio di trattamento lenvatinib più everolimus, di 33 mesi nel braccio

lenvatinib e di 26 mesi nel braccio everolimus. Tutti i pazienti erano stati trattati con 1 precedente

inibitore del VEGF; il 65% con sunitinib, il 23% con pazopanib, il 4% con tivozanib, il 3% con

bevacizumab e il 2% ciascuno con sorafenib o axitinib.

La misura primaria di esito dell’efficacia, basata sulla risposta tumorale valutata dallo sperimentatore,

era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) del braccio lenvatinib più everolimus rispetto al

braccio everolimus, e del braccio lenvatinib rispetto al braccio everolimus. Altre misure di esito

dell’efficacia comprendevano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR)

valutato dallo sperimentatore. Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri RECIST

1.1.

Il braccio lenvatinib più everolimus ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo e

clinicamente rilevante della PFS, rispetto al braccio everolimus (vedere Tabella 5 e Figura 1). Sulla

base dei risultati di un’analisi esplorativa post-hoc in un numero limitato di pazienti per sottogruppo,

l’effetto positivo sulla PFS è stato osservato indipendentemente da quale terapia anti-VEGF fosse stata

utilizzata in precedenza: sunitinib (hazard ratio [HR] = 0,356 [IC al 95%: 0,188, 0,674] o altre terapie

(HR = 0,350 [IC al 95%: 0,148, 0,828]). Il braccio lenvatinib ha dimostrato inoltre un miglioramento

della PFS rispetto al braccio everolimus. La sopravvivenza globale è risultata più lunga nel braccio

lenvatinib più everolimus (vedere Tabella 5 e Figura 2). Lo studio non aveva la potenza necessaria per

l’analisi dell’OS.

L’effetto del trattamento in associazione su PFS e ORR è stato supportato inoltre da una revisione

post-hoc retrospettiva, indipendente, condotta in cieco, degli esami di imaging. Il braccio lenvatinib

più everolimus ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante

della PFS rispetto al braccio everolimus. I risultati per l’ORR erano coerenti con quelli delle

valutazioni degli sperimentatori, 35,3% nel braccio lenvatinib più everolimus, con una risposta

completa e 17 risposte parziali; nessun soggetto ha avuto una risposta obiettiva nel braccio everolimus

(p < 0,0001) a favore del braccio lenvatinib più everolimus.

Tabella 5

Risultati di efficacia nel carcinoma a cellule renali

lenvatinib 18 mg

+ everolimus

5 mg

(N=51)

lenvatinib

24 mg

(N=52)

everolimus 10 mg

(N=50)

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

a

secondo la valutazione dello sperimentatore

PFS mediana in mesi (IC al 95%)

14,6 (5,9, 20,1)

7,4 (5,6, 10,2)

5,5 (3,5, 7,1)

Hazard ratio (IC al 95%)

lenvatinib + everolimus vs

everolimus

0,40 (0,24, 0,67)

P value

lenvatinib + everolimus vs

everolimus

0,0005

Documento reso disponibile da AIFA il 16/03/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tabella 5

Risultati di efficacia nel carcinoma a cellule renali

lenvatinib 18 mg

+ everolimus

5 mg

(N=51)

lenvatinib

24 mg

(N=52)

everolimus 10 mg

(N=50)

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

a

secondo la revisione post-hoc retrospettiva indipendente

PFS mediana in mesi (IC al 95%)

12,8 (7,4, 17,5)

9,0 (5,6, 10,2)

5,6 (3,6, 9,3)

Hazard ratio (IC al 95%)

lenvatinib + everolimus vs

everolimus

0,45 (0,26, 0,79)

P value

lenvatinib + everolimus vs

everolimus

0,003

Sopravvivenza globale

c

Numero di decessi, n (%)

32 (63)

34 (65)

37 (74)

OS mediana in mesi (IC al 95%)

25,5 (16,4, 32,1)

19,1 (13,6, 26,2)

15,4 (11,8, 20,6)

Hazard ratio (IC al 95%)

lenvatinib + everolimus vs

everolimus

0,59 (0,36, 0,97)

Tasso di risposta obiettiva n (%) secondo la valutazione dello sperimentatore

Risposte complete

1 (2)

Risposte parziali

21 (41)

14 (27)

3 (6)

Tasso di risposta obiettiva

22 (43)

14 (27)

3 (6)

Malattia stabile

21 (41)

27 (52)

31 (62)

Durata della risposta, mesi,

mediana (IC al 95%)

13,0 (3,7, NS)

7,5 (3,8, NS)

8,5 (7,5, 9,4)

La valutazione del tumore si è basata sui criteri RECIST 1.1. Data di cut-off dei dati = 13 giu 2014.

Le percentuali si basano sul numero totale di soggetti per l’analisi completa, all’interno del gruppo di trattamento pertinente.

IC = intervallo di confidenza, NS = non stimabile

Le stime puntuali si basano sul metodo di Kaplan-Meier e gli IC al 95% si basano sulla formula di Greenwood utilizzando la

trasformazione log-log

L’hazard ratio stratificato si basa su un modello di regressione di Cox stratificato, comprendente il trattamento come covariata

ed emoglobina e calcio sierico corretto come strati. Il metodo Efron è stato utilizzato per la correzione per gli eventi legati.

Data di cut-off dei dati = 31 lug 2015.

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione

(Valutazione dello sperimentatore)

Levantinib (18 mg) + everolimus (5 mg) vs. everolimus (10 mg):

HR (IC al 95%): 0,40 (0,24, 0,67)

Logrank test: p = 0,0005

lenvatinib (18 mg) + everolimus (5 mg)

14,6 (5,9, 20,1)

lenvatinib (24 mg)

7,4 (5,6, 10,2)

everolimus (10 mg)

5,5 (3,5, 7,1)

Mediana (mesi) (IC al 95%)

Tempo (mesi)

Numero di soggetti a rischio:

L (18 mg) + E (5 mg)

L (24 mg)

E (10 mg)

L (18 mg) + E (5 mg) = lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg; L (24 mg) = lenvatinib 24 mg; E (10 mg) = everolimus 10 mg

Data di cut-off dei dati: 13 GIU. 2014

Sopravvivenza libera da progressione

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi

con lenvatinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma a cellule renali

(RCC).

5.2

Proprietà farmacocinetiche

I parametri di farmacocinetica di lenvatinib sono stati studiati in soggetti adulti sani, in soggetti adulti

con compromissione epatica, compromissione renale e tumori solidi.

Assorbimento

Lenvatinib è assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, con t

osservato in genere da 1 a

4 ore dopo la somministrazione. Il cibo non influisce sull’entità, ma rallenta la velocità

dell’assorbimento. Quando è stato somministrato con il cibo in soggetti sani, il picco di concentrazione

plasmatica è risultato ritardato di 2 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata nell’uomo;

tuttavia, i dati derivati da uno studio del bilancio di massa suggeriscono che sia nell’ordine dell’85%.

Distribuzione

In vitro il legame di lenvatinib alle proteine plasmatiche umane è elevato e varia dal 98% al 99%

(0,3 - 30 μg/ml, mesilato). Questo legame ha riguardato principalmente l’albumina, con un legame di

minore entità all’α1-glicoproteina acida e alla γ-globulina.

In vitro il rapporto di concentrazione sangue-plasma di lenvatinib era compreso tra 0,589 e 0,608

(0,1 – 10 μg/ml, mesilato).

Gli studi in vitro indicano che lenvatinib è un substrato per la P-gp e la BCRP. Lenvatinib mostra

attività inibitorie minime o assenti verso le attività di trasporto mediate dalla P-gp e dalla BCRP.

Analogamente, non è stata osservata induzione di espressione dell’mRNA della P-gp. Lenvatinib non

è un substrato per OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 o BSEP. Nel citosol epatico

umano, lenvatinib non ha inibito l’attività dell’aldeide ossidasi.

Nei pazienti il volume di distribuzione apparente mediano (Vz/F) della prima dose era compreso tra

50,5 L e 92 L ed è risultato in genere coerente tra i gruppi di dose da 3,2 mg a 32 mg. Anche il volume

di distribuzione apparente allo steady-state (Vz/Fss) mediano analogo è stato in genere coerente e

compreso tra 43,2 L e 121 L.

levantinib (18 mg) + everolimus (5 mg)

25,5 (16,4, 32,1)

levantinib (24 mg)

19,1 (13,6, 26,2)

everolimus (10 mg)

15,4 (11,8, 20,6)

Levantinib (18 mg) + everolimus (5 mg) vs. everolimus (10 mg):

HR (IC al 95%): 0,59 (0,36, 0,97)

Tempo (mesi)

Numero di soggetti a rischio:

L (18 mg) + E (5 mg)

L (24 mg)

E (10 mg)

L (18 mg) + E (5 mg) = lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg; L (24 mg) = lenvatinib 24 mg; E (10 mg) = everolimus 10 mg

Data di cut-off dei dati: 31 LUG. 2015

Mediana (mesi) (IC al 95%)

Probablità di sopravvivenza

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Biotrasformazione

In vitro, il citocromo P450 3A4 si è dimostrato l’isoforma predominante (> 80%) coinvolta nel

metabolismo di lenvatinib mediato dal P450. Tuttavia, i dati in vivo indicano che le vie non mediate

dal P450 contribuiscono in una percentuale significativa al metabolismo complessivo di lenvatinib. Di

conseguenza, in vivo, gli induttori e gli inibitori del CYP 3A4 hanno avuto un effetto minimo

sull’esposizione a lenvatinib (vedere paragrafo 4.5).

Nei microsomi epatici umani, la forma demetilata di lenvatinib (M2) è stata identificata come il

metabolita principale. M2’ e M3’, i principali metaboliti nelle feci umane, si sono formati

rispettivamente da M2 e lenvatinib mediante l’aldeide ossidasi.

In campioni plasmatici raccolti fino a 24 ore dopo la somministrazione, lenvatinib costituiva il 97%

della radioattività nei radiocromatogrammi del plasma, mentre il metabolita M2 ha rappresentato un

ulteriore 2,5%. Sulla base dell’AUC

(0 – inf)

, lenvatinib ha rappresentato il 60% e il 64% della

radioattività totale rispettivamente nel plasma e nel sangue.

I dati derivati da uno studio di bilancio di massa/escrezione condotto nell’uomo indicano che

lenvatinib viene ampiamente metabolizzato nell’uomo. Le principali vie metaboliche nell’uomo sono

state identificate in ossidazione mediante l’aldeide ossidasi, demetilazione tramite il CYP3A4,

coniugazione con glutatione con eliminazione del gruppo O-arilico (porzione clorofenilica), e

combinazioni di queste vie seguite da ulteriori biotrasformazioni (ad es. glucuronidazione, idrolisi

della frazione glutationica, degradazione della porzione cisteinica e riarrangiamento intramolecolare

dei coniugati cisteinil-glicina e cisteina, con successiva dimerizzazione). Queste vie metaboliche in

vivo sono in linea con i dati forniti negli studi in vitro che hanno utilizzato biomateriali umani.

Studi dei trasportatori in vitro

Vedere il paragrafo sulla distribuzione.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche si riducono in modo bi-esponenziale dopo il raggiungimento della C

L’emivita terminale media esponenziale di lenvatinib è di circa 28 ore.

In seguito alla somministrazione di lenvatinib radiomarcato a 6 pazienti con tumori solidi, circa i due

terzi e un quarto del radiomarcatore sono stati eliminati rispettivamente nelle feci e nelle urine. Il

metabolita M3 è stato l’analita predominante negli escreti (~ 17% della dose), seguito da M2’ (~ 11%

della dose) e da M2 (~ 4,4% della dose).

Linearità/Non linearità

Proporzionalità della dose e accumulo

Nei pazienti con tumori solidi a cui erano state somministrate dosi singole e ripetute di lenvatinib una

volta al giorno, l’esposizione a lenvatinib (C

e AUC) è aumentata in modo direttamente

proporzionale alla dose somministrata, in un intervallo posologico da 3,2 a 32 mg una volta al giorno.

Lenvatinib evidenzia un accumulo minimo allo steady state. Nell’arco di questo intervallo, il rapporto

di accumulo (Rac) mediano risultava compreso tra 0,96 (20 mg) e 1,54 (6,4 mg).

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

La farmacocinetica di lenvatinib, dopo una dose singola di 10 mg, è stata valutata in 6 soggetti,

ciascuno con compromissione epatica lieve e moderata (rispettivamente Child-Pugh A e Child-Pugh

B). Una dose di 5 mg è stata valutata in 6 soggetti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C).

Otto soggetti sani, abbinati per caratteristiche demografiche, sono stati utilizzati come controlli e

hanno ricevuto una dose di 10 mg. L’emivita mediana è risultata paragonabile tra i soggetti con

compromissione epatica lieve, moderata e grave e quelli con funzione epatica nella norma e variava da

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

26 a 31 ore. La percentuale della dose di lenvatinib escreta nelle urine è stata bassa in tutte le coorti

(< 2,16% tra le coorti di trattamento).

L’esposizione a lenvatinib, sulla base dei dati dell’AUC

e dell’AUC

0-inf

aggiustate per la dose, è stata

pari al 119%, 107% e 180% della norma per i soggetti rispettivamente con compromissione epatica

lieve, moderata e grave. Non è noto se vi sia un’alterazione del legame alle proteine plasmatiche nei

soggetti con compromissione epatica. Per le raccomandazioni posologiche, vedere paragrafo 4.2.

Compromissione renale

La farmacocinetica di lenvatinib, dopo una dose singola di 24 mg, è stata valutata in 6 soggetti

ciascuno con compromissione renale lieve, moderata e grave e confrontata con 8 soggetti sani,

abbinati per caratteristiche demografiche. I soggetti con malattia renale allo stadio terminale non sono

stati studiati.

L’esposizione a lenvatinib, sulla base dei dati dell’AUC

0-inf,

è stata pari al 101%, 90% e 122% della

norma per i soggetti rispettivamente con compromissione renale lieve, moderata e grave. Non è noto

se vi sia un’alterazione del legame alle proteine plasmatiche nei soggetti con compromissione renale.

Per le raccomandazioni posologiche, vedere paragrafo 4.2.

Età, sesso, peso, razza

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, in pazienti trattati con una dose fino a

24 mg di lenvatinib una volta al giorno, l’età, il sesso, il peso e la razza (giapponese vs altra, caucasica

vs altra) non hanno avuto effetti significativi sulla clearance (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici non sono stati studiati.

5.3

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dosi ripetute (fino a 39 settimane), lenvatinib ha causato alterazioni

tossicologiche in vari organi e tessuti, correlate agli effetti farmacologici attesi di lenvatinib, tra cui

glomerulopatia, ipocellularità testicolare, atresia dei follicoli ovarici, alterazioni gastrointestinali,

alterazioni ossee, alterazioni surrenali (ratti e cani) e lesioni arteriose (necrosi fibrinoide delle arterie,

degenerazione della media o emorragia) nei ratti, nei cani e nelle scimmie cynomolgus. Livelli elevati

di transaminasi, associati a segni di epatotossicità, sono stati inoltre osservati nei ratti, nei cani e nelle

scimmie. Reversibilità delle alterazioni tossicologiche è stata osservata al termine di un periodo di

recupero di 4 settimane in tutte le specie animali studiate.

Genotossicità

Lenvatinib non è risultato genotossico.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con lenvatinib.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Non sono stati condotti studi specifici con lenvatinib negli animali per valutare l’effetto sulla fertilità.

Tuttavia, alterazioni testicolari (ipocellularità dell’epitelio seminifero) e ovariche (atresia dei follicoli)

sono state osservate in studi di tossicità a dosi ripetute negli animali, a esposizioni pari a 11 - 15 volte

(ratto) o 0,6 - 7 volte (scimmia) l’esposizione clinica prevista (sulla base dell’AUC) alla dose umana

massima tollerata. Questi effetti sono risultati reversibili al termine di un periodo di recupero di

4 settimane.

La somministrazione di lenvatinib durante l’organogenesi ha provocato embrioletalità e teratogenicità

nei ratti (anomalie fetali esterne e scheletriche), a esposizioni inferiori all’esposizione clinica (sulla

base dell’AUC) alla massima dose umana tollerata, e nei conigli (anomalie fetali esterne, viscerali o

scheletriche) sulla base della superficie corporea (mg/m

) alla dose umana massima tollerata. Questi

risultati indicano che lenvatinib ha un potenziale teratogeno, probabilmente correlato alla sua attività

farmacologica come agente antiangiogenico.

Documento reso disponibile da AIFA il 16/03/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Lenvatinib ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto.

Studi di tossicità negli animali giovani

La mortalità è stata la tossicità dose-limitante nei ratti giovani, nei quali la somministrazione era stata

iniziata il giorno post-natale (PND) 7 o il PND21, ed è stata osservata a esposizioni rispettivamente

125 o 12 volte inferiori rispetto all’esposizione a cui si è osservata mortalità nei ratti adulti. Ciò

suggerisce un aumento della sensibilità alla tossicità con l’abbassamento dell’età. Pertanto, la mortalità

può essere imputata a complicanze correlate a lesioni duodenali primarie, con possibile contributo di

tossicità aggiuntive negli organi bersaglio immaturi.

La tossicità di lenvatinib è stata più marcata nei ratti più giovani (somministrazione iniziata il PND7),

rispetto ai ratti in cui la somministrazione era iniziata il PND21 e la mortalità e alcune tossicità sono

state osservate più precocemente nei ratti giovani a una dose di 10 mg/kg, rispetto ai ratti adulti che

avevano ricevuto lo stesso livello di dose. Nei ratti giovani sono stati inoltre osservati ritardo della

crescita, ritardo secondario dello sviluppo fisico e lesioni imputabili agli effetti farmacologici (incisivi,

femore [piastra di crescita epifisaria], reni, surreni e duodeno).

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Carbonato di calcio

Mannitolo

Cellulosa microcristallina

Idrossipropilcellulosa

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione

Talco

Involucro della capsula

Ipromellosa

Titanio biossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Ossido di ferro nero (E172)

Potassio idrossido

Propilenglicole

6.2

Incompatibilità

Non pertinente.

6.3

Periodo di validità

4 anni.

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25ºC.

Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Documento reso disponibile da AIFA il 16/03/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.5

Natura e contenuto del contenitore

Blister in poliammide/alluminio/PVC/alluminio contenente 10 capsule. Ogni confezione di cartone

contiene 30 capsule.

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le persone che assistono il paziente non devono aprire la capsula, al fine di evitare l’esposizione

ripetuta al suo contenuto.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Regno Unito

8.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/16/1128/001

EU/1/16/1128/002

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 agosto 2016

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

Documento reso disponibile da AIFA il 16/03/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ALLEGATO II

A.

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C.

ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Documento reso disponibile da AIFA il 16/03/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

A.

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Eisai Manufacturing Ltd.

Mosquito Way

Hatfield

AL10 9SN

Regno Unito

B.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche

del prodotto, paragrafo 4.2).

C.

ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle

date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater,

paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web

dell’Agenzia europea dei medicinali.

D.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni

di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2

dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato

del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;

ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del

ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del

profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di

farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Documento reso disponibile da AIFA il 16/03/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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