CLEXANE

Informazioni principali

  • Nome commerciale:
  • CLEXANE 6SIR 4000UI 0,4ML
  • Commercializzato da:
  • SANOFI-AVENTIS SpA
  • Forma farmaceutica:
  • PREPARAZIONE INIETTABILE
  • Composizione:
  • "4000 UI AXA SOLUZIONE INIETTABILE" 6 SIRINGHE PRERIEMPITE DA 0,4 ML
  • Classe:
  • A
  • Tipo di ricetta:
  • Ricetta ripetibile, validità 6 mesi, ripetibile 10 volte
  • Utilizzare per:
  • Esseri umani
  • Tipo di medicina:
  • Farmaco allopatico

Documenti

Localizzazione

  • Disponibile in:
  • CLEXANE 6SIR 4000UI 0,4ML
    Italia
  • Lingua:
  • italiano

Altre informazioni

Status

  • Fonte:
  • AIFA - Agenzia Italiana del Farmaco - Italia
  • Numero dell'autorizzazione:
  • 026966046
  • Ultimo aggiornamento:
  • 09-08-2016

Foglio illustrativo


Foglio illustrativo

CLEXANE 2.000 U.I. aXa soluzione iniettabile

CLEXANE 4.000 U.I. aXa soluzione iniettabile

enoxaparina sodica

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

CLEXANE (enoxaparina) è un’eparina a basso peso molecolare dotata di un’elevata attività antitrombotica.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

- Profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) in chirurgia generale, in chirurgia ortopedica ed in pazienti non chirurgici

allettati e a rischio di TVP.

- Trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare.

- Trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio non-Q in associazione con acido acetilsalicilico.

- Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi.

CONTROINDICAZIONI

- Ipersensibilità al principio attivo, all’eparina o ai suoi derivati comprese altre eparine a basso peso molecolare o ad uno

qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo “Composizione”.

- Anamnesi positiva per trombocitopenia con enoxaparina (si veda anche paragrafo “Avvertenze speciali”).

- Manifestazioni o tendenze emorragiche legate a disturbi dell’emostasi, ad eccezione delle coagulopatie da consumo non

legate ad eparina.

- Lesioni organiche a rischio di sanguinamento.

- Endocardite infettiva acuta (ad eccezione di quelle relative a protesi meccaniche).

- Accidenti cerebrovascolari emorragici.

- L’anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva è controindicata in quei pazienti che ricevono eparina per

motivazioni diverse dalla profilassi.

- Controindicazioni relative: associazione con ticlopidina, con salicilati o FANS, con antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo,

sulfinpirazone ecc..).

PRECAUZIONI PER L’USO

Non somministrare per via intramuscolare

Emorragie

Come con altri anticoagulanti si può verificare sanguinamento in qualsiasi sito (vedere paragrafo “Effetti indesiderati”). In

caso di sanguinamento, è necessario ricercare l’origine dell’emorragia ed istituire un trattamento adeguato.

Come con altre terapie anticoagulanti, enoxaparina sodica deve essere usata con cautela in condizioni di sanguinamento

potenzialmente aumentato, come:

- disturbi dell’emostasi;

- storia di ulcera peptica;

- recente ictus ischemico;

- ipertensione arteriosa grave non controllata;

- retinopatia diabetica;

- recente chirurgia neurologica o oftalmologica;

- utilizzo concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi (vedere paragrafo “Interazioni).

Protesi meccaniche valvolari cardiache

L’uso di Clexane per la tromboprofilassi in pazienti portatori di protesi meccaniche valvolari cardiache non è stato

adeguatamente indagato. Vi sono state segnalazioni isolate di trombosi valvolare in pazienti portatori di protesi meccaniche

valvolari cardiache mentre erano in terapia con enoxaparina per la tromboprofilassi. Fattori confondenti compresa la patologia di

base, nonché dati clinici insufficienti limitano la valutazione di questi casi. Alcuni di questi casi erano donne in gravidanza nelle

quali la trombosi ha portato a decesso materno e fetale. Le donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari

cardiache possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici (vedere paragrafo "Avvertenze: Donne in gravidanza

portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache”).

Emorragia nei pazienti anziani

Con le dosi utilizzate nella profilassi delle tromboembolie venose nei pazienti anziani non si è osservato un aumento della

tendenza allo sviluppo di emorragia. I pazienti anziani (specialmente di età superiore o uguale a 80 anni) potrebbero presentare

un aumento del rischio di complicazioni emorragiche con le dosi terapeutiche. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale vi è il rischio di un aumento dei livelli di enoxaparina sodica che potrebbe portare ad un

aumentato rischio di sanguinamento. Visto che i livelli di enoxaparina sodica sono significativamente aumentati nei pazienti con

insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) è necessario un adattamento della dose sia nella profilassi

che nel trattamento delle tromboembolie venose. Sebbene un aggiustamento della dose non sia raccomandato in pazienti con

insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), è

consigliabile un attento monitoraggio clinico.

Emodialisi: le dosi dovranno essere aggiustate nel caso in cui l’attività anti-Xa dovesse risultare inferiore a 0,4 U.I./ml o

superiore a 1,2 U.I./ml.

Pazienti a basso peso corporeo

Nelle donne a basso peso corporeo (<45 kg) e in uomini a basso peso corporeo (<57 kg) si è osservato un incremento dei livelli

di enoxaparina sodica, alle dosi utilizzate nella profilassi delle tromboembolie venose (non adattate al peso corporeo); ciò

potrebbe portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Comunque, un monitoraggio clinico attento è consigliabile in questi

pazienti.

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Documento reso disponibile da AIFA il 13/12/2013

INTERAZIONI

Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione

medica.

Associazioni sconsigliate:

- Acido acetilsalicilico ed altri salicilati (per via generale):

Aumento del rischio di emorragia (inibizione della funzione piastrinica ed aggressione della mucosa gastroduodenale da

salicilati).

Utilizzare altre sostanze per un effetto antalgico o antipiretico.

- FANS (per via generale)

Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica e aggressione della mucosa gastroduodenale da

farmaci antinfiammatori non steroidei).

Se non è possibile evitare l’associazione, istituire un’attenta sorveglianza clinica e biologica.

- Ticlopidina

Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica da ticlopidina).

È sconsigliata l’associazione a forti dosi di eparina.

L’associazione a basse dosi di eparina (eparinoterapia preventiva) richiede un’attenta sorveglianza clinica e biologica.

- Altri antiaggreganti piastrinici (clopidogrel, dipiridamolo, sulfinpirazone, ecc....)

Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica).

Associazioni che necessitano di precauzioni d’uso:

- Anticoagulanti orali

Potenziamento dell’azione anticoagulante. L’eparina falsa il dosaggio del tasso di protrombina.

Al momento della sostituzione dell’eparina con gli anticoagulanti orali:

a. rinforzare la sorveglianza clinica

b. per controllare l’effetto degli anticoagulanti orali effettuare il prelievo prima della somministrazione di eparina, nel caso

questa sia discontinua o, di preferenza, utilizzare un reattivo non sensibile all’eparina.

- Glucocorticoidi (via generale)

Aggravamento del rischio emorragico proprio della terapia con glucocorticoidi (mucosa gastrica, fragilità vascolare), a dosi

elevate o in trattamento prolungato superiore a dieci giorni.

L’associazione deve essere giustificata; potenziare la sorveglianza clinica.

- Destrano (via parenterale)

Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica).

Adattare la posologia dell’eparina in modo da non superare una ipocoagulabilità superiore a 1,5 volte il valore di riferimento,

durante l’associazione e dopo la sospensione di destrano.

AVVERTENZE SPECIALI

Le eparine a basso peso molecolare differiscono per il metodo impiegato nella produzione, nel peso molecolare e nell’attività

anti-Xa specifica, unità e dosaggio; pertanto non si deve passare da un principio attivo ad un altro. Questo determina differenze

nella farmacocinetica e attività biologiche associate (es: attività antitrombinica e interazioni piastriniche). Si richiede, quindi,

speciale attenzione e il rispetto delle istruzioni per l’uso di ogni singolo prodotto medicinale.

Anestesia spinale/epidurale

Nei pazienti sottoposti ad anestesia spinale o peridurale, ad analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con basse

dosi di eparina a basso peso molecolare può essere raramente associata con ematomi spinali o epidurali che possono portare

a paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio è aumentato dall’uso di cateteri peridurali a permanenza per infusione

continua, dall’assunzione concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli

inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, da traumi o da punture spinali ripetute, dalla presenza di un sottostante

disturbo della emostasi e dalla età avanzata, o in pazienti con anamnesi di chirurgia spinale o deformità spinale. La presenza di

uno o più di questi fattori di rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di anestesia/analgesia,

in corso di profilassi con eparine a basso peso molecolare.

Di regola l'inserimento del catetere spinale deve essere effettuato dopo almeno 8-12 ore dall'ultima somministrazione di eparina

a basso peso molecolare a dosi profilattiche. Dosi successive non dovrebbero essere somministrate prima che siano trascorse

almeno 2-4 ore dall’inserimento o dalla rimozione del catetere, ovvero ulteriormente ritardate o non somministrate nel caso di

aspirato emorragico durante il posizionamento iniziale dell’ago spinale o epidurale. La rimozione di un catetere epidurale “a

permanenza” dovrebbe essere fatta alla massima distanza possibile dalla ultima dose eparinica profilattica (8-12 ore circa)

eseguita in corso di anestesia.

Qualora si decida di somministrare eparina a basso peso molecolare prima o dopo di un’anestesia peridurale o spinale, si deve

prestare estrema attenzione e praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche

come: dolore lombare, deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione

vescicale o intestinale. Il personale infermieristico dovrebbe essere istruito ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti

dovrebbero essere istruiti ad informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei

suddetti sintomi.

Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o spinale, deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un

trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale.

Trombocitopenia da eparina

La trombocitopenia è una complicazione ben conosciuta della terapia con eparina e può comparire da 4 a 10 giorni dopo l'inizio

del trattamento, ma anche prima in caso di precedente trombocitopenia da eparina. Nel 10 al 20% dei pazienti può comparire

precocemente una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di 100.000/mm 3 ), che può restare stabile o regredire,

anche se la somministrazione di eparina è continuata.

In alcuni casi si può invece determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II tipo), immunomediata

caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. In questi pazienti si possono

sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia, derivanti dall’irreversibile aggregazione di piastrine indotta dall’eparina,

la cosiddetta ''sindrome del trombo bianco''. Tale processo può portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi

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cutanea, embolia arteriosa delle estremità, infarto miocardico, embolia polmonare, stroke e a volte morte. Perciò, la

somministrazione di eparina a basso peso molecolare dovrebbe essere interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia,

anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della

terapia anticoagulante, per la trombosi causa del trattamento in corso o per una nuova comparsa o peggioramento della stessa,

andrebbe intrapresa, dopo sospensione dell’eparina, con un anticoagulante alternativo. E’ rischiosa in questi casi l’immediata

introduzione della terapia anticoagulante orale (sono stati descritti casi di peggioramento della trombosi).

Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata.

Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100.000/ mm 3 , o se si verifica trombosi ricorrente, l’eparina a basso peso molecolare

deve essere sospesa.

Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e di seguito due volte alla settimana per il primo mese in caso di

somministrazioni protratte.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea

Per minimizzare il rischio di sanguinamento conseguente all’uso di strumentazione vascolare durante il trattamento dell’angina

instabile e dell’infarto del miocardio non-Q, l’introduttore deve rimanere in sede per 6-8 ore dopo la somministrazione

sottocutanea della dose di enoxaparina sodica. La successiva dose prevista non deve essere somministrata prima di 6-8 ore

dopo la rimozione dell’introduttore. Il sito di accesso deve essere esaminato per verificare l’eventuale comparsa di segni di

sanguinamento o formazione di ematomi.

Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache

L’uso di Clexane per la tromboprofilassi in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache non è stato

adeguatamente indagato. In uno studio clinico in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache,

trattate con enoxaparina (1 mg/kg/bid) per ridurre il rischio di eventi tromboembolici, solo due di otto pazienti hanno manifestato

eventi trombotici che hanno condotto al blocco delle valvole e conseguente decesso materno e fetale. Vi sono state

segnalazioni post marketing isolate di trombosi valvolare in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari

cardiache mentre erano in terapia con enoxaparina per la tromboprofilassi. Le donne in gravidanza portatrici di protesi

meccaniche valvolari cardiache possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici (vedere paragrafo “Precauzioni

per l’uso: Protesi Meccaniche Valvolari Cardiache”).

Esami di laboratorio:

Alle dosi utilizzate per la profilassi di tromboembolia venosa, l’enoxaparina sodica non influenza significativamente gli esami del

tempo di sanguinamento e del tempo di coagulazione totale del sangue, né interferisce con l’aggregazione piastrinica o con il

legame del fibrinogeno alle piastrine.

A dosi maggiori, possono verificarsi aumenti dell’aPTT (tempo di tromboplastina parzialmente attivata) e dell’ACT (tempo di

coagulo attivato).

Gli aumenti dell’aPTT e dell’ACT non sono linearmente correlati con l’aumentata attività antitrombotica dell’enoxaparina sodica

e sono quindi esami inadatti e inaffidabili per il monitoraggio dell’attività dell’enoxaparina sodica.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Gravidanza

Gli studi condotti nell’animale non hanno dimostrato proprietà embriotossiche o teratogene.

Nella donna non vi è evidenza che enoxaparina sodica attraversi la barriera placentare durante il secondo trimestre di

gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul primo e terzo trimestre. Per tali ragioni questo farmaco dovrebbe essere

usato in gravidanza solo se il medico ne ha verificato l’effettiva necessità.

(vedere anche paragrafo Avvertenze: Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache” e “Precauzioni:

Protesi meccaniche valvolari cardiache”).

Se si prevede il ricorso ad anestesia peridurale, è consigliabile sospendere il trattamento con eparina.

Allattamento

Non è noto se l’enoxaparina sodica venga escreta immodificata nel latte materno.

L’assorbimento orale di enoxaparina sodica è improbabile. Tuttavia, come precauzione, alle madri che allattano e ricevono

enoxaparina sodica deve essere consigliato di non allattare.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

CLEXANE non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE

Somministrazione per via sottocutanea

Trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio non-Q

La dose di enoxaparina sodica raccomandata è di 100 U.I. anti-Xa (1 mg)/kg ogni 12 ore per iniezione sottocutanea,

somministrata contemporaneamente ad acido acetilsalicilico per via orale (da 100 a 325 mg al giorno). Il trattamento di questi

pazienti con enoxaparina sodica dovrà essere prescritto per almeno 2 giorni e continuato fino a stabilizzazione della situazione

clinica. Generalmente la durata del trattamento è da 2 a 8 giorni.

Profilassi e trattamento delle trombosi venose profonde (TVP)

Nei pazienti a rischio tromboembolico moderato, una prevenzione efficace della malattia tromboembolica si ottiene mediante

iniezione di 2.000 U.I. aXa (0,2 ml)/die.

In chirurgia generale la prima iniezione deve essere effettuata circa 2 ore prima dell’intervento.

Nei pazienti ad alto rischio tromboembolico ed in particolare in preparazione ad interventi di chirurgia ortopedica si consiglia la

somministrazione di una dose di enoxaparina pari a 4.000 U.I. aXa (0,4 ml)/die in un’unica somministrazione giornaliera.

In chirurgia ortopedica la prima iniezione verrà praticata 12 ore prima dell’intervento.

La durata del trattamento coinciderà con quella della persistenza del rischio tromboembolico, ed in generale fino alla

deambulazione del paziente (in media da 7 a 10 giorni dopo l’intervento).

Nelle normali condizioni d’impiego l’enoxaparina non modifica i parametri della coagulazione. La sorveglianza del trattamento

basata su tali test è pertanto inutile.

Nel trattamento delle trombosi venose profonde, l’enoxaparina segue la terapia eparinica tradizionale istituita a seguito di

diagnosi positiva.

L’enoxaparina sarà somministrata al ritmo di una iniezione ogni 12 ore per 10 giorni.

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La dose di ogni iniezione sarà di 100 U.I. aXa/kg di peso corporeo.

In pazienti non chirurgici costretti a letto ed a rischio di TVP, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 40 mg una volta

al giorno per iniezione sottocutanea. Il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un minimo di 6 giorni e continuato

fino al ritorno alla completa deambulazione, per un massimo di 14 giorni.

Può essere appropriato un trattamento di più lunga durata: la somministrazione di enoxaparina dovrebbe continuare fino a

quando esiste un rischio tromboembolico e fino alla deambulazione del paziente.

Sorveglianza biologica: si veda “Avvertenze speciali”.

Tecnica dell’iniezione

L’iniezione sottocutanea deve essere condotta, preferibilmente con il paziente in decubito, nel tessuto cellulare sottocutaneo

della cintura addominale antero-laterale o postero-laterale, a destra e a sinistra alternativamente.

Le siringhe preriempite sono pronte per l’uso, non si deve quindi espellere l’aria presente nella siringa prima dell’iniezione.

L’iniezione stessa deve essere eseguita introducendo interamente l’ago, perpendicolarmente e non tangenzialmente, nello

spessore di una plica cutanea realizzata tra il pollice e l’indice dell’operatore.

La plica cutanea va mantenuta per tutta la durata dell’iniezione.

Somministrazione per via intravascolare

Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi

Nei pazienti da sottoporre a ripetute sedute di emodialisi, la prevenzione della coagulazione entro il circuito emodialitico può

essere ottenuta con la somministrazione di una dose pari a 100 U.I./kg nella linea arteriosa del circuito, all’inizio della seduta.

Questa dose è solitamente sufficiente per la conduzione di una seduta della durata di 4 ore. Qualora dovessero comparire

filamenti di fibrina entro il circuito, si potrà ricorrere alla somministrazione di una ulteriore dose di 50-100 U.I./kg, a seconda del

tempo mancante alla fine della seduta. Nei pazienti a rischio emorragico (in particolare nel caso di sedute di emodialisi pre o

post operatorie) o che presentino sindromi emorragiche in evoluzione, le sedute di dialisi potranno essere effettuate utilizzando

una dose di 50 U.I./kg (accesso vascolare doppio) o di 75 U.I./kg (accesso vascolare semplice).

SOVRADOSAGGIO

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di CLEXANE avvertire immediatamente il medico o

rivolgersi al più vicino ospedale.

Di massima, per una assunzione orale massiva di enoxaparina (nessun caso segnalato) non sono da temere gravi

conseguenze, tenuto conto del minimo assorbimento gastrico e intestinale del prodotto.

Per una verifica potrà tuttavia essere effettuato un dosaggio plasmatico delle attività anti-Xa ed anti-IIa.

Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina per via extracorporea (intravascolare) o sottocutanea potrà determinare

complicazioni emorragiche per la comparsa di attività anticoagulante, in gran parte neutralizzabile mediante iniezione

endovenosa lenta di protamina (solfato o cloridrato).

La dose di protamina deve essere pari a quella di enoxaparina iniettata ossia: 1 mg o 100 unità anti-eparina di protamina per

neutralizzare l’attività anti-IIa, determinata da 1 mg (100 U.I. aXa) di enoxaparina, se l’enoxaparina è stata somministrata nelle

precedenti 8 ore. Se invece l’enoxaparina è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione di protamina o se è

stato stabilito che è necessaria una seconda dose di protamina, si può utilizzare un’infusione di 0,5 mg di protamina per 1 mg di

enoxaparina. Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina può non essere necessaria la somministrazione di protamina.

Tuttavia, anche in caso di dosaggi elevati di protamina, l’attività anti-Xa non viene mai totalmente neutralizzata (massimo: 60%

circa), e permette così la persistenza di un’attività antitrombotica.

Se si ha qualsiasi dubbio sull’uso di CLEXANE, rivolgersi al medico o al farmacista.

EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito è definita attraverso la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10);

comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) o

“non nota” (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse post-marketing sono

indicate con una frequenza “non nota”.

Emorragie

Nel corso degli studi clinici, le emorragie sono state le reazioni avverse più comunemente riportate. Esse hanno incluso

emorragie maggiori, riportate con incidenza massima del 4,2% (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali.

Come con altri anticoagulanti, si possono verificare emorragie in presenza di fattori di rischio associati quali: lesioni organiche

con diatesi emorragica, procedure invasive oppure in seguito all’uso concomitante di farmaci che interferiscono con l’emostasi .

Classificazione

per sistemi e

organi secondo

MedDRA Profilassi in

pazienti

chirurgici Profilassi in

pazienti non

chirurgici Trattamento in pazienti

con TVP con o senza EP Trattamento in pazienti

con angina instabile e

infarto del miocardio non-

Q.

Patologie vascolari Molto comune:

emorragia*

Raro:

emorragia

retroperitoneale Comune:

emorragia* Molto comune:

emorragia*

Non comune:

emorragia intracranica,

emorragia retroperitoneale Comune:

emorragia*

Raro:

emorragia retroperitoneale

*come ematomi, ecchimosi oltre a quelli comparsi nel sito di iniezione, ferite con ematoma, ematuria, epistassi ed emorragie

gastrointestinali.

Trombocitopenia e trombocitosi

Classificazione Profilassi in Profilassi in Trattamento in pazienti Trattamento in pazienti

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per sistemi e

organi secondo

MedDRA pazienti

chirurgici pazienti non

chirurgici con TVP con o senza EP con angina instabile e

infarto del miocardio non-

Q.

Patologie del

sistema

emolinfopoietico Molto comune:

trombocitosi*

Comune:

trombocitopenia** Non comune:

trombocitopenia** Molto comune:

trombocitosi*

Comune:

trombocitopenia** Non comune:

trombocitopenia**

*aumento della conta piastrinica > 400 G/L

**lieve, transitoria e asintomatica durante i primi giorni di terapia.

Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti

Queste reazioni sono elencate qui di seguito, indipendentemente dalle indicazioni, secondo la classificazione per sistemi e

organi, raggruppate per frequenza e ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e

organi secondo MedDRA Tutte le indicazioni

Disturbi del sistema

immunitario Comune: reazioni allergiche

Raro: reazione di tipo anafilattico/anafilattoide (vedere anche esperienza post-marketing)

Patologie epatobiliari Molto comune: aumento degli enzimi epatici (principalmente le transaminasi**)

Patologie della cute e del

tessuto sottocutaneo Comune: orticaria, prurito, eritema

Non comune: dermatiti bollose

Patologie sistemiche e

condizioni relative alla sede

di somministrazione Comune: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di

iniezione*

Non comune: irritazione locale; necrosi cutanea localizzata nel punto di iniezione

Esami diagnostici Raro: iperkaliemia

* come edema nel sito di iniezione, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, lieve tumefazione, dolore o reazioni locali (NOS)

** livelli delle transaminasi > 3 volte il limite superiore di normalità

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso di Clexane dopo la sua autorizzazione e commercializzazione.

Queste reazioni derivano da rapporti spontanei, quindi la loro frequenza è “non nota” (la frequenza non può essere definita sulla

base dei dati disponibili)

Disturbi del sistema immunitario

- Reazioni anafilattiche/anafilattoidi compreso shock

Patologie de sistema nervoso

- Mal di testa

Patologie vascolari

- Sono stati riportati casi di ematomi spinali o epidurali in associazione con l’uso profilattico dell’eparina nel corso di

anestesia spinale o peridurale o di puntura lombare. Queste reazioni hanno comportato alterazioni neurologiche di

vario grado compresa paralisi prolungata o permanente (vedere paragrafo Avvertenze speciali).

Patologie del sistema emolinfopoietico

- Anemia (prevalentemente in un contesto di sanguinamento)

- Casi di trombocitopenia immuno-allergica con trombosi; in alcuni di questi casi la trombosi è stata complicata da infarto

dell’organo o ischemia dell’arto (vedere paragrafo Avvertenze speciali)

- Eosinofilia isolata o associata a manifestazioni cutanee

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

- Vasculite cutanea da ipersensibilità, necrosi cutanea, generalmente, localizzata nel punto di iniezione (queste reazioni

sono generalmente precedute dalla comparsa di porpora o di placche eritematose, infiltrate e doloranti). In questi casi

è necessario sospendere il trattamento con enoxaparina sodica.

- Noduli nel sito di iniezione (noduli infiammatori, che non sono inclusioni cistiche di enoxaparina sodica). Questi eventi

si sono risolti entro pochi giorni e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

- Alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Osteoporosi in seguito a terapia a lungo termine

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se si nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in

questo foglio illustrativo, informare il medico o il farmacista.

E’ possibile inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana

del Farmaco. Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

SCADENZA E CONSERVAZIONE

Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione.

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Documento reso disponibile da AIFA il 13/12/2013

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i

medicinali che non si utilizzano più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

COMPOSIZIONE

CLEXANE 2.000 U.I. aXa soluzione iniettabile

Una siringa preriempita da 0,2 ml contiene:

Principio attivo: enoxaparina sodica 2.000 U.I. aXa

Eccipienti: acqua per preparazioni iniettabili

CLEXANE 4.000 U.I. aXa soluzione iniettabile

Una siringa preriempita da 0,4 ml contiene:

Principio attivo: enoxaparina sodica 4.000 U.I. aXa

Eccipienti: acqua per preparazioni iniettabili

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo e intravascolare.

2.000 U.I. aXa – 6 siringhe preriempite da 0,2 ml

4.000 U.I. aXa – 6 siringhe preriempite da 0,4 ml

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

sanofi-aventis S.p.A. – Viale L. Bodio, 37/B - 20158 Milano

PRODUTTORE

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

180 rue Jean-Jaurès

94702 Maisons Alfort (Francia)

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

Boulevard Industriel

76580 Le Trait (Francia)

CHINOIN PHARMACEUTICAL and CHEMICAL Works Private Co. Ltd

Cisanyikvolgy Site - Miskolc

Cisanyikvolgy (Ungheria)

FAMAR HEALTH CARE SERVICES MADRID,S.A.U.

Avda.Leganés 62

28923 Alcorcón– Madrid (Spagna)

Revisione del foglio illustrativo da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco:

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Documento reso disponibile da AIFA il 13/12/2013

Riassunto delle caratteristiche del prodotto


RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

CLEXANE 2.000 U.I. aXa soluzione iniettabile

CLEXANE 4.000 U.I. aXa soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

CLEXANE 2.000 U.I. aXa soluzione iniettabile

Una siringa preriempita da 0,2 ml contiene:

Principio attivo: enoxaparina sodica 2.000 U.I. aXa.

CLEXANE 4.000 U.I. aXa soluzione iniettabile

Una siringa preriempita da 0,4 ml contiene:

Principio attivo: enoxaparina sodica 4.000 U.I. aXa.

Per l’elenco degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo e intravascolare.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) in chirurgia generale, in chirurgia ortopedica ed in pazienti

non chirurgici allettati e a rischio di TVP.

- Trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare.

- Trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio non-Q in associazione con acido acetilsalicilico.

- Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Somministrazione per via sottocutanea

Trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio non-Q

La dose di enoxaparina sodica raccomandata è di 100 U.I. anti-Xa (1 mg)/kg ogni 12 ore per iniezione

sottocutanea, somministrata contemporaneamente ad acido acetilsalicilico per via orale (da 100 a 325 mg al

giorno). Il trattamento di questi pazienti con enoxaparina sodica dovrà essere prescritto per almeno 2 giorni e

continuato fino a stabilizzazione della situazione clinica. Generalmente la durata del trattamento è da 2 a 8 giorni.

Profilassi e trattamento delle trombosi venose profonde (TVP)

Nei pazienti a rischio tromboembolico moderato, una prevenzione efficace della malattia tromboembolica si

ottiene mediante iniezione di 2.000 U.I. aXa (0,2 ml)/die.

In chirurgia generale la prima iniezione deve essere effettuata circa 2 ore prima dell’intervento.

Nei pazienti ad alto rischio tromboembolico ed in particolare in preparazione ad interventi di chirurgia ortopedica

si consiglia la somministrazione di una dose di enoxaparina pari a 4.000 U.I. aXa (0,4 ml)/die in un’unica

somministrazione giornaliera.

In chirurgia ortopedica la prima iniezione verrà praticata 12 ore prima dell’intervento.

La durata del trattamento coinciderà con quella della persistenza del rischio tromboembolico, ed in generale fino

alla deambulazione del paziente (in media da 7 a 10 giorni dopo l’intervento).

Nelle normali condizioni d’impiego l’enoxaparina non modifica i parametri della coagulazione. La sorveglianza del

trattamento basata su tali test è pertanto inutile.

Nel trattamento delle trombosi venose profonde, l’enoxaparina segue la terapia eparinica tradizionale istituita

a seguito di diagnosi positiva.

L’enoxaparina sarà somministrata al ritmo di una iniezione ogni 12 ore per 10 giorni. La dose di ogni iniezione

sarà di 100 U.I. aXa/kg di peso corporeo.

In pazienti non chirurgici costretti a letto ed a rischio di TVP, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 40

mg una volta al giorno per iniezione sottocutanea. Il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un

minimo di 6 giorni e continuato fino al ritorno alla completa deambulazione, per un massimo di 14 giorni.

Può essere appropriato un trattamento di più lunga durata: la somministrazione di enoxaparina dovrebbe

continuare fino a quando esiste un rischio tromboembolico e fino alla deambulazione del paziente.

Sorveglianza biologica: vedere sez. 4.4.

1/9

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

Tecnica dell’iniezione

L’iniezione sottocutanea deve essere condotta, preferibilmente con il paziente in decubito, nel tessuto cellulare

sottocutaneo della cintura addominale antero-laterale o postero-laterale, a destra e a sinistra alternativamente.

Le siringhe preriempite sono pronte per l’uso, non si deve quindi espellere l’aria presente nella siringa prima

dell’iniezione.

L’iniezione stessa deve essere eseguita introducendo interamente l’ago, perpendicolarmente e non

tangenzialmente, nello spessore di una plica cutanea, realizzata tra il pollice e l’indice dell’operatore.

La plica cutanea va mantenuta per tutta la durata dell’iniezione.

Somministrazione per via intravascolare

Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi

Nei pazienti da sottoporre a ripetute sedute di emodialisi, la prevenzione della coagulazione entro il circuito

emodialitico può essere ottenuta con la somministrazione di una dose pari a 100 U.I./kg nella linea arteriosa del

circuito, all’inizio della seduta. Questa dose è solitamente sufficiente per la conduzione di una seduta della durata

di 4 ore. Qualora dovessero comparire filamenti di fibrina entro il circuito, si potrà ricorrere alla somministrazione

di una ulteriore dose di 50-100 U.I./kg, a seconda del tempo mancante alla fine della seduta. Nei pazienti ad alto

rischio emorragico (in particolare nel caso di sedute di emodialisi pre o post operatorie) o che presentino sindromi

emorragiche in evoluzione, le sedute di dialisi potranno essere effettuate utilizzando una dose di 50 U.I./kg

(accesso vascolare doppio) o di 75 U.I./kg (accesso vascolare semplice).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo, all’eparina o ai suoi derivati comprese altre eparine a basso peso molecolare

o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

- Anamnesi positiva per trombocitopenia con enoxaparina (vedere sez. 4.4).

- Manifestazioni o tendenze emorragiche legate a disturbi dell’emostasi, ad eccezione delle coagulopatie da

consumo non legate ad eparina.

- Lesioni organiche a rischio di sanguinamento.

- Endocardite infettiva acuta (ad eccezione di quelle relative a protesi meccaniche).

- Accidenti cerebrovascolari emorragici.

- L’anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva è controindicata in quei pazienti che ricevono

eparina per motivazioni diverse dalla profilassi.

- Controindicazioni relative: associazione con ticlopidina, con salicilati o FANS, con antiaggreganti piastrinici

(dipiridamolo, sulfinpirazone ecc.).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze

Le eparine a basso peso molecolare differiscono per il metodo impiegato nella produzione, nel peso molecolare e

nell’attività anti Xa specifica, unità e dosaggio; pertanto non si deve passare da un principio attivo ad un altro.

Questo determina differenze nella farmacocinetica e attività biologiche associate (es: attività antitrombinica e

interazioni piastriniche). Si richiede, quindi, speciale attenzione e il rispetto delle istruzioni per l’uso di ogni singolo

prodotto medicinale.

Anestesia spinale/epidurale

Nei pazienti sottoposti ad anestesia spinale o peridurale, ad analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi

con basse dosi di eparina a basso peso molecolare può essere raramente associata con ematomi spinali o

epidurali che possono portare a paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio è aumentato dall’uso di

cateteri peridurali a permanenza per infusione continua, dall’assunzione concomitante di farmaci che influenzano

l’emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli

anticoagulanti, da traumi o da punture spinali ripetute, dalla presenza di un sottostante disturbo della emostasi e

dalla età avanzata, o in pazienti con anamnesi di chirurgia spinale o deformità spinale. La presenza di uno o più

di questi fattori di rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di

anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparine a basso peso molecolare.

Di regola l'inserimento del catetere spinale deve essere effettuato dopo almeno 8-12 ore dall'ultima

somministrazione di eparina a basso peso molecolare a dosi profilattiche. Dosi successive non dovrebbero

essere somministrate prima che siano trascorse almeno 2-4 ore dall’inserimento o dalla rimozione del catetere,

ovvero ulteriormente ritardate o non somministrate nel caso di aspirato emorragico durante il posizionamento

iniziale dell’ago spinale o epidurale. La rimozione di un catetere epidurale “a permanenza” dovrebbe essere fatta

alla massima distanza possibile dalla ultima dose eparinica profilattica (8-12 ore circa) eseguita in corso di

anestesia.

Qualora si decida di somministrare eparina a basso peso molecolare prima o dopo di un’anestesia peridurale o

spinale, si deve prestare estrema attenzione e praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi

di alterazioni neurologiche come: dolore lombare, deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e debolezza degli

arti inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale. Il personale infermieristico dovrebbe essere istruito

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Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti dovrebbero essere istruiti ad informare immediatamente il

personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei suddetti sintomi.

Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o spinale, deve essere formulata una diagnosi immediata

ed iniziato un trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale.

Trombocitopenia da eparina

La trombocitopenia è una complicazione ben conosciuta della terapia con eparina e può comparire da 4 a 10

giorni dopo l'inizio del trattamento, ma anche prima in caso di precedente trombocitopenia da eparina. Nel 10 al

20% dei pazienti può comparire precocemente una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di

100.000/mm 3 ), che può restare stabile o regredire, anche se la somministrazione di eparina è continuata.

In alcuni casi si può invece determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II tipo),

immunomediata caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. In

questi pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia, derivanti dall’irreversibile

aggregazione di piastrine indotta dall’eparina, la cosiddetta ''sindrome del trombo bianco''. Tale processo può

portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi cutanea, embolia arteriosa delle estremità, infarto

miocardico, embolia polmonare, stroke e a volte morte. Perciò, la somministrazione di eparina a basso peso

molecolare dovrebbe essere interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una

nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della terapia anticoagulante,

per la trombosi causa del trattamento in corso o per una nuova comparsa o peggioramento della stessa,

andrebbe intrapresa, dopo sospensione dell’eparina, con un anticoagulante alternativo. E’ rischiosa in questi casi

l’immediata introduzione della terapia anticoagulante orale (sono stati descritti casi di peggioramento della

trombosi).

Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata.

Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100.000/ mm 3 , o se si verifica trombosi ricorrente, l’eparina a basso

peso molecolare deve essere sospesa.

Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e di seguito due volte alla settimana per il primo

mese in caso di somministrazioni protratte.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea

Per minimizzare il rischio di sanguinamento conseguente all’uso di strumentazione vascolare durante il

trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio non-Q, l’introduttore deve rimanere in sede per 6-8

ore dopo la somministrazione sottocutanea della dose di enoxaparina sodica. La successiva dose prevista non

deve essere somministrata prima di 6-8 ore dopo la rimozione dell’introduttore. Il sito di accesso deve essere

esaminato per verificare l’eventuale comparsa di segni di sanguinamento o formazione di ematomi.

Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache

L’uso di Clexane per la tromboprofilassi in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari

cardiache non è stato adeguatamente indagato. In uno studio clinico in donne in gravidanza portatrici di protesi

meccaniche valvolari cardiache, trattate con enoxaparina (1 mg/kg/bid) per ridurre il rischio di eventi

tromboembolici, solo due di otto pazienti hanno manifestato eventi trombotici che hanno condotto al blocco delle

valvole e conseguente decesso materno e fetale. Vi sono state segnalazioni post marketing isolate di trombosi

valvolare in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache mentre erano in terapia con

enoxaparina per la tromboprofilassi. Le donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache

possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici (vedere sez. 4.4 “Precauzioni per l’uso: Protesi

Meccaniche Valvolari Cardiache”).

Esami di laboratorio:

Alle dosi utilizzate per la profilassi di tromboembolia venosa, l’enoxaparina sodica non influenza

significativamente gli esami del tempo di sanguinamento e del tempo di coagulazione totale del sangue, né

interferisce con l’aggregazione piastrinica o con il legame del fibrinogeno alle piastrine.

A dosi maggiori, possono verificarsi aumenti dell’aPTT (tempo di tromboplastina parzialmente attivata) e dell’ACT

(tempo di coagulo attivato).

Gli aumenti dell’aPTT e dell’ACT non sono linearmente correlati con l’aumentata attività antitrombotica

dell’enoxaparina sodica e sono quindi esami inadatti e inaffidabili per il monitoraggio dell’attività dell’enoxaparina

sodica.

Precauzioni per l’uso

Non somministrare per via intramuscolare

Emorragie

Come con altri anticoagulanti si può verificare sanguinamento in qualsiasi sito (vedere “Effetti indesiderati”). In

caso di sanguinamento, è necessario ricercare l’origine dell’emorragia ed istituire un trattamento adeguato.

Come con altre terapie anticoagulanti, enoxaparina sodica deve essere usata con cautela in condizioni di

sanguinamento potenzialmente aumentato, come:

- disturbi dell’emostasi;

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Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

- storia di ulcera peptica;

- recente ictus ischemico;

- ipertensione arteriosa grave non controllata;

- retinopatia diabetica;

- recente chirurgia neurologica o oftalmologia;

- utilizzo concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi (vedere sez. 4.5)

Protesi meccaniche valvolari cardiache

L’uso di Clexane per la tromboprofilassi in pazienti portatori di protesi meccaniche valvolari cardiache non è stato

adeguatamente indagato. Vi sono state segnalazioni isolate di trombosi valvolare in pazienti portatori di protesi

meccaniche valvolari cardiache mentre erano in terapia con enoxaparina per la tromboprofilassi. Fattori

confondenti compresa la patologia di base, nonché dati clinici insufficienti limitano la valutazione di questi casi.

Alcuni di questi casi erano donne in gravidanza nelle quali la trombosi ha portato a decesso materno e fetale. Le

donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache possono essere ad aumentato rischio di

eventi tromboembolici (vedere sez. 4.4 “Avvertenze: Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche

valvolari cardiache”).

Emorragia nei pazienti anziani

Con le dosi utilizzate nella profilassi delle tromboembolie venose nei pazienti anziani non si è osservato un

aumento della tendenza allo sviluppo di emorragia. I pazienti anziani (specialmente di età superiore o uguale a 80

anni) potrebbero presentare un aumento del rischio di complicazioni emorragiche con le dosi terapeutiche. Si

raccomanda un attento monitoraggio clinico. (vedere sez. 5.2).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale vi è il rischio di un aumento dei livelli di enoxaparina sodica che potrebbe

portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Visto che i livelli di enoxaparina sodica sono

significativamente aumentati nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) è

necessario un adattamento della dose sia nella profilassi che nel trattamento delle tromboembolie venose.

Sebbene un aggiustamento della dose non sia raccomandato in pazienti con insufficienza renale moderata

(clearance della creatinina 30-50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), è consigliabile un

attento monitoraggio clinico (vedere sez. 5.2).

Emodialisi: le dosi dovranno essere aggiustate nel caso in cui l’attività anti-Xa dovesse risultare inferiore a 0,4

U.I./ml o superiore a 1,2 U.I./ml.

Pazienti a basso peso corporeo

Nelle donne a basso peso corporeo (<45 kg) e in uomini a basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un

incremento dei livelli di enoxaparina sodica, alle dosi utilizzate nella profilassi delle tromboembolie venose (non

adattate al peso corporeo); ciò potrebbe portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Comunque, un

monitoraggio clinico attento è consigliabile in questi pazienti (vedere sez. 5.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazioni sconsigliate:

- Acido acetilsalicilico ed altri salicilati (per via generale):

Aumento del rischio di emorragia (inibizione della funzione piastrinica ed aggressione della mucosa

gastroduodenale da salicilati).

Utilizzare altre sostanze per un effetto antalgico o antipiretico.

- FANS (per via generale)

Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica e aggressione della mucosa

gastroduodenale da farmaci antinfiammatori non steroidei).

Se non è possibile evitare l’associazione, istituire un’attenta sorveglianza clinica e biologica.

- Ticlopidina

Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica da ticlopidina).

È sconsigliata l’associazione a forti dosi di eparina.

L’associazione a basse dosi di eparina (eparinoterapia preventiva) richiede un’attenta sorveglianza clinica e

biologica.

- Altri Antiaggreganti piastrinici (clopidogrel, dipiridamolo, sulfinpirazone, ecc..)

Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica).

Associazioni che necessitano di precauzioni d’uso:

- Anticoagulanti orali

Potenziamento dell’azione anticoagulante. L’eparina falsa il dosaggio del tasso di protrombina.

Al momento della sostituzione dell’eparina con gli anticoagulanti orali:

4/9

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

a. rinforzare la sorveglianza clinica

b. per controllare l’effetto degli anticoagulanti orali effettuare il prelievo prima della somministrazione di

eparina, nel caso questa sia discontinua o, di preferenza, utilizzare un reattivo non sensibile

all’eparina.

- Glucocorticoidi (via generale)

Aggravamento del rischio emorragico proprio della terapia con glucocorticoidi (mucosa gastrica, fragilità

vascolare) a dosi elevate o in trattamento prolungato superiore a dieci giorni.

L’associazione deve essere giustificata; potenziare la sorveglianza clinica.

- Destrano (Via parenterale)

Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica).

Adattare la posologia dell’eparina in modo da non superare una ipocoagulabilità superiore a 1,5 volte il

valore di riferimento, durante l’associazione e dopo la sospensione di destrano.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Gli studi condotti nell’animale non hanno dimostrato proprietà embriotossiche o teratogene.

Nella femmina di ratto gravida, il trasferimento al feto di enoxaparina sodica marcata con 35 S attraverso la

placenta è minimo.

Nella donna non vi è evidenza che enoxaparina sodica attraversi la barriera placentare durante il secondo

trimestre di gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul primo e terzo trimestre. Per tali ragioni e poiché

gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato in

gravidanza solo se il medico ne ha verificato l’effettiva necessità.

(vedere anche sez. 4.4 “Avvertenze: Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache” e

Precauzioni: Protesi meccaniche valvolari cardiache”)

Allattamento

In femmine di ratto che allattano, la concentrazione di enoxaparina sodica marcata con 35 S o dei suoi metaboliti

marcati nel latte è molto bassa.

Non è noto se l’enoxaparina sodica venga escreta immodificata nel latte materno.

L’assorbimento orale di enoxaparina sodica è improbabile. Tuttavia, come precauzione, alle madri che allattano e

ricevono enoxaparina sodica deve essere consigliato di non allattare.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Clexane non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Emorragie:

Nel corso degli studi clinici, le emorragie sono state le reazioni avverse più comunemente riportate. Esse hanno

incluso emorragie maggiori, riportate con incidenza massima del 4,2% (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi

sono stati fatali.

Come con altri anticoagulanti, si possono verificare emorragie in presenza di fattori di rischio associati quali:

lesioni organiche con diatesi emorragica, procedure invasive oppure in seguito all’uso concomitante di farmaci

che interferiscono con l’emostasi (vedere sez 4.4 e 4.5).

Classificazione

per sistemi e

organi secondo

MedDRA Profilassi in

pazienti

chirurgici Profilassi in

pazienti non

chirurgici Trattamento in pazienti

con TVP con o senza

EP Trattamento in pazienti

con angina instabile e

infarto del miocardio

non-Q.

Patologie

vascolari Molto comune:

emorragia*

Raro:

emorragia

retroperitoneale Comune:

emorragia* Molto comune:

emorragia*

Non comune:

emorragia intracranica,

emorragia

retroperitoneale Comune:

emorragia*

Raro:

emorragia

retroperitoneale

*come ematomi, ecchimosi oltre a quelli comparsi nel sito di iniezione, ematoma in sede di ferita, ematuria,

epistassi ed emorragie gastrointestinali.

In aggiunta, dall’esperienza post-marketing:

Raro: Molto raramente sono stati riportati casi di ematomi spinali o epidurali in associazione con l’uso profilattico

dell’eparina nel corso di anestesia spinale o peridurale o di puntura lombare.

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Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

Queste reazioni hanno comportato alterazioni neurologiche di vario grado compresa paralisi prolungata o

permanente (vedere sez 4.4 ).

Trombocitopenia e trombocitosi:

Classificazione

per sistemi e

organi secondo

MedDRA Profilassi in

pazienti

chirurgici Profilassi in

pazienti non

chirurgici Trattamento in pazienti

con TVP con o senza

EP Trattamento in pazienti

con angina instabile e

infarto del miocardio

non-Q.

Patologie del

sistema

emolinfopoietico Molto comune:

trombocitosi*

Comune:

trombocitopenia

** Non comune:

trombocitopenia** Molto comune:

trombocitosi*

Comune:

trombocitopenia** Non comune:

trombocitopenia**

*aumento della conta piastrinica > 400 G/L

** lieve, transitoria e asintomatica durante i primi giorni di terapia

In aggiunta, dall’esperienza post-marketing:

Raro: casi di trombocitopenia immuno-allergica con trombosi; in alcuni di questi casi la trombosi è stata

complicata da infarto dell’organo o ischemia dell’arto (vedere sez. 4.4).

Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti:

Queste reazioni sono elencate qui di seguito, indipendentemente dalle indicazioni, secondo la classificazione per

sistemi e organi, raggruppate per frequenza e ordine decrescente di gravità.

Classificazione per

sistemi e organi secondo

MedDRA Tutte le indicazioni

Disturbi del sistema

immunitario Comune: reazioni allergiche

Raro: reazione di tipo anafilattico/anafilattoide

Patologie epatobiliari Molto comune: aumento degli enzimi epatici (principalmente le transaminasi**)

Patologie della cute e del

tessuto sottocutaneo Comune: orticaria, prurito, eritema

Non comune: dermatiti bollose

Patologie sistemiche e

condizioni relative alla

sede di somministrazione Comune: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni

nel sito di iniezione*

Non comune: irritazione locale lieve; necrosi cutanea localizzata nel punto di

iniezione

Esami diagnostici Raro: iperkaliemia

* come edema nel sito di iniezione, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, lieve tumefazione, dolore o reazioni

locali (NOS)

** livelli delle transaminasi > 3 volte il limite superiore di normalità

In aggiunta, dall’esperienza post-marketing:

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro:

- vasculite cutanea da ipersensibilità, necrosi cutanea, generalmente, localizzata nel punto di iniezione (queste

reazioni sono generalmente precedute dalla comparsa di porpora o di placche eritematose, infiltrate e doloranti).

In questi casi è necessario sospendere il trattamento con enoxaparina sodica.

- noduli nel sito di iniezione (noduli infiammatori, che non sono inclusioni cistiche di enoxaparina sodica).

Questi eventi si sono risolti entro pochi giorni e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

4.9 Sovradosaggio

Di massima, per una assunzione orale massiva di enoxaparina (nessun caso segnalato) non sono da temere

gravi conseguenze, tenuto conto del minimo assorbimento gastrico e intestinale del prodotto.

Per una verifica potrà tuttavia essere effettuato un dosaggio plasmatico delle attività anti-Xa ed anti-IIa.

Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina per via extracorporea (intravascolare) o sottocutanea, potrà

determinare complicazioni emorragiche per la comparsa di attività anticoagulante, in gran parte neutralizzabile

mediante iniezione endovenosa lenta di protamina (solfato o cloridrato).

La dose di protamina deve essere pari a quella di enoxaparina iniettata ossia: 1 mg o 100 unità anti-eparina di

protamina per neutralizzare l’attività anti-IIa, determinata da 1 mg (100 U.I. aXa) di enoxaparina, se l’enoxaparina

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Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

è stata somministrata nelle precedenti 8 ore. Se invece l’enoxaparina è stata somministrata più di 8 ore prima

della somministrazione di protamina o se è stato stabilito che è necessaria una seconda dose di protamina, si può

utilizzare un’infusione di 0,5 mg di protamina per 1 mg di enoxaparina. Dopo 12 ore dalla somministrazione di

enoxaparina può non essere necessaria la somministrazione di protamina.

Tuttavia, anche in caso di dosaggi elevati di protamina, l’attività anti-Xa non viene mai totalmente neutralizzata

(massimo: 60% circa), e permette così la persistenza di un’attività antitrombotica.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici – Eparinici; codice ATC: B01AB05

L’enoxaparina sodica è una eparina a basso peso molecolare con un peso molecolare medio di circa 4500

daltons.

La distribuzione del peso molecolare è la seguente:

< 2000 daltons ≤ 20 %

2000 a 8000 daltons ≥ 68 %

> 8000 daltons ≤ 18 %.

L’enoxaparina sodica è ottenuta tramite depolimerizzazione alcalina dell’estere benzilico dell’eparina derivato

dalla mucosa intestinale del maiale. La sua struttura è caratterizzata da un gruppo di acido 2-O-sulfo-4-

enepiranosuronico sulla parte terminale non-riducente, e da una 2-N,6-O-disulfo-D-glucosamina suilla parte

terminale riducente della catena. Circa il 20% della struttura dell’enoxaparina (dal 15% al 25%) contiene un

derivato 1,6 anidro sul terminale riducente della catena polisaccaridica.

In un sistema purificato in vitro, l’enoxaparina sodica possiede una elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una

bassa attività anti-IIa o antitrombinica (circa 28 UI/mg). I parametri farmacodinamici studiati in volontari sani a

concentrazioni di enoxaparina superiori a 100-200 mg/ml sono risultati comparabili.

Dati clinici nel trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico non-Q

In un vasto studio multicentrico sono stati arruolati e randomizzati 3171 pazienti affetti da angina instabile in fase

acuta o infarto miocardico non-Q per ricevere in associazione ad aspirina (da 100 a 325 mg una volta al giorno)

enoxaparina sodica per via sottocutanea 1 mg/kg ogni 12 ore oppure eparina non frazionata per via endovenosa

a dosi adattate in base al tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). I pazienti sono stati trattati in ospedale

per un minimo di 2 giorni fino a un massimo di 8 giorni, fino a stabilizzazione delle condizioni cliniche, procedure

di rivascolarizzazione o dimissione dall’ospedale. I pazienti sono stati seguiti per 30 giorni. L’enoxaparina sodica

in confronto all’eparina classica ha diminuito significativamente l’incidenza di angina ricorrente, infarto miocardico

o morte con una riduzione del rischio relativo del 16,2% al 14° giorno, con mantenimento per tutto il periodo di 30

giorni. Inoltre, un minor numero di pazienti nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina sodica è stato sottoposto a

rivascolarizzazione con angioplastica coronarica percutanea transluminale (PTCA) o con bypass aorto-coronarico

(CABG) (riduzione del rischio relativo al 30° giorno: 15,8%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici dell’enoxaparina sono stati studiati, alle dosi raccomandate per somministrazione

sottocutanea singola e ripetuta e dopo singola somministrazione endovenosa, principalmente in termini di

evoluzione di attività anti-Xa e anche anti-IIa.

La determinazione quantitativa dell’attività farmacocinetica anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante un

metodo amidolitico validato su un substrato specifico ed uno standard calibrato di enoxaparina rispetto allo

standard internazionale per le eparine a basso peso molecolare (NIBSC).

Biodisponibilità e assorbimento

La biodisponibilità assoluta di enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, basata sull’attività anti-Xa, è

vicina al 100%. Nei volontari sani, il volume di iniezione e la concentrazione nel range di 100-200 mg/ml non

influenzano i parametri farmacocinetici.

L’attività anti-Xa plasmatica massima si osserva mediamente dopo 3-5 ore dalla somministrazione

sottocutanea e raggiunge livelli di circa 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml anti-Xa dopo somministrazione sottocutanea

di dosi rispettivamente di 20 mg, 40 mg, 1,0 mg/kg e 1,5 mg/kg.

La farmacocinetica di enoxaparina negli intervalli di dosi raccomandate è lineare. La variabilità entro-pazienti

e fra-pazienti è bassa.

Nei volontari sani dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di dosi di 40 mg/die e di 1,5 mg/kg/die si

raggiunge lo steady-state al giorno 2 con un rapporto medio di esposizione di circa il 15% superiore rispetto a

quello evidenziato dopo la somministrazione di una singola dose. I livelli di attività di enoxaparina allo steady-

state possono essere previsti dopo la somministrazione di una singola dose. Dopo somministrazioni ripetute

per via sottocutanea di dosi di 1 mg/kg bid, lo steady-state è raggiunto dopo 3 o 4 giorni con un’esposizione

media del 65% superiore rispetto alla somministrazione di una dose singola e con un picco medio e minimo

di circa 1,2 e 0,52 UI/ml rispettivamente. Tale differenza nello steady-state è prevista in ragione della

farmacocinetica dell’enoxaparina sodica ed è all’interno del range terapeutico.

L’attività plasmatica anti-IIa dopo somministrazione sottocutanea è circa 10 volte inferiore rispetto all’attività

anti-Xa. Dopo somministrazioni ripetute di dosi rispettivamente di 1 mg/kg bid e 1,5 mg/kg/die, l’attività

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Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

plasmatica anti-IIa massima si osserva approssimativamente dopo 3-4 ore dalla somministrazione

sottocutanea e raggiunge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica è di circa 5 litri ed è simile al volume

ematico.

Metabolismo ed eliminazione

L’enoxaparina sodica è un farmaco con una clearance bassa, la clearance plasmatica media anti-Xa è di

0,74 L/h dopo l’infusione endovenosa di 1,5 mg/kg della durata di 6 ore. L’eliminazione appare monofasica

con un’emivita di circa 4 ore dopo una somministrazione sottocutanea singola e fino a circa 7 ore dopo

somministrazioni ripetute. L’enoxaparina sodica è metabolizzata principalmente dal fegato per desulfatazione

e/o depolimerizzazione in frammenti di minor peso molecolare e con potenza biologica molto ridotta.

La clearance renale dei frammenti attivi rappresenta circa il 10% della dose somministrata, mentre

l’escrezione renale totale dei frammenti attivi e non attivi rappresenta il 40% della dose.

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO IN POPOLAZIONI PARTICOLARI

Anziani

Sulla base dei risultati ottenuti dall’analisi dei parametri farmacocinetici in tale popolazione, il profilo

farmacocinetico dell’enoxaparina sodica non è diverso nei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani quando

la funzione renale è normale. Poiché, come noto, la funzionalità renale tende a diminuire con l’età, i pazienti

anziani potrebbero mostrare una ridotta eliminazione di enoxaparina sodica (vedere sez. 4.4).

Insufficienza renale

È stata osservata una relazione lineare allo steady-state tra la clearance plasmatica anti-Xa e la clearance

della creatinina che dimostra una diminuzione della clearance dell’enoxaparina sodica in pazienti con ridotta

funzionalità renale.

L’esposizione anti-Xa allo steady-state, rappresentata dall’AUC, è aumentata marginalmente dopo

somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 40 mg/die in pazienti con insufficienza renale lieve

(clearance della creatinina 50-80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min). In pazienti

con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) l’AUC allo steady-state è

significativamente aumentata, mediamente del 65% dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di

40 mg/die (vedere sez. 4.4).

Peso

Nei volontari sani obesi (BMI 30-48 kg/m 2 ), dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 1,5 mg/kg/die,

l’AUC media dell’attività anti-Xa allo steady-state è marginalmente superiore rispetto ai soggetti di controllo

non obesi mentre A max non è aumentata. Nei soggetti obesi trattati per via sottocutanea si osserva una

minore clearance correlata al peso corporeo.

È stato dimostrato che dopo una somministrazione non adattata al peso, come una dose sottocutanea

singola di 40 mg, l’esposizione anti-Xa è superiore del 52% nelle donne a basso peso corporeo (<45 kg) e

del 27% in uomini a basso peso corporeo (<57 kg) in confronto a soggetti con peso corporeo normale

(vedere sez. 4.4)

Emodialisi

In uno studio condotto su pazienti sottoposti a dialisi, dopo somministrazione di una singola dose di 0,25 o

0,50 mg/kg per via endovenosa, il tasso di eliminazione è risultato sovrapponibile, mentre l’AUC è risultata

raddoppiata rispetto alla popolazione di controllo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare la potenziale cancerogenesi dell’enoxaparina.

L’enoxaparina non si è dimostrata mutagena negli studi in vitro, compresi il test di Ames, test di mutazione nelle

cellule di linfoma del topo, test di aberrazione cromosomiale nei linfociti umani e nello studio in vivo di aberrazione

cromosomiale nel midollo osseo del ratto.

L’enoxaparina si è dimostrata priva di effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine a

dosi fino a 20 mg/kg/die s.c. Sono stati condotti studi di teratogenesi in femmine gravide di ratti e conigli con dosi

di enoxaparina fino a 30 mg/kg/die somministrati s.c. Non vi sono stati effetti teratogeni né fetotossicità dovuti

all’enoxaparina.

Al di là dell’effetto anticoagulante dell’enoxaparina, non vi sono stati eventi avversi in uno studio di tossicità

sottocutanea nel ratto e nel cane alla dose di 15 mg/kg/die per 13 settimane né in uno studio di tossicità

sottocutanea ed endovenosa alla dose di 10 mg/kg/die per 26 settimane sia nel ratto che nella scimmia.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili.

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6.2 Incompatibilità

Non miscelare con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio di 6 siringhe preriempite da 0,2 ml (2.000 U.I. aXa)

Astuccio di 6 siringhe preriempite da 0,4 ml (4.000 U.I. aXa)

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La siringa pre-riempita è pronta per un utilizzo immediato.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

sanofi-aventis S.p.A. – Viale L. Bodio, 37/B – 20158 Milano

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Clexane 2000 U.I aXa soluzione iniettabile AIC n. 026966034

Clexane 4000 U.I aXa soluzione iniettabile AIC n. 026966046

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

01.02.1993 / 16.02.2003

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

Determinazione del Maggio 2011

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