Avastin

Unione Europea - italiano - EMA (European Medicines Agency)

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Principio attivo:
bevacizumab
Commercializzato da:
Roche Registration GmbH
Codice ATC:
L01XC07
INN (Nome Internazionale):
bevacizumab
Gruppo terapeutico:
Agenti antineoplastici,
Area terapeutica:
Carcinoma Non A Piccole Cellule Del Polmone, Della Mammella Neoplasie Dell'Ovaio Neoplasie Neoplasie Del Colon-Retto, Carcinoma A Cellule Renali
Indicazioni terapeutiche:
Bevacizumab in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon o del retto. Bevacizumab in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico. Per maggiori informazioni human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) stato. Bevacizumab in combinazione con capecitabina è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico nei quali il trattamento con chemioterapia opzioni, tra cui i taxani o antracicline non è considerato appropriato. I pazienti che hanno ricevuto regimi contenenti taxani e antracicline nel contesto adiuvante negli ultimi 12 mesi devono essere esclusi dal trattamento con Avastin in associazione con capecitabina. Per maggiori informazioni stato HER2. Bevacizumab in aggiunta alla chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con meta
Dettagli prodotto:
Revision: 55
Stato dell'autorizzazione:
autorizzato
Numero dell'autorizzazione:
EMEA/H/C/000582
Data dell'autorizzazione:
2005-01-12
Codice EMEA:
EMEA/H/C/000582

Documenti

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio Illustrativo: Informazioni per l’utilizzatore

Avastin 25 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

bevacizumab

Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti

informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

rivolga al medico al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4

Contenuto di questo foglio

Che cos’è Avastin e a che cosa serve

Cosa deve sapere prima di usare Avastin

Come usare Avastin

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Avastin

Contenuto della confezione e altre informazioni

1.

Che cos’è Avastin e a che cosa serve

Avastin contiene il principio attivo bevacizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato (un tipo di

proteine che sono normalmente prodotte dal sistema immunitario per aiutare l’organismo a difendersi

da infezione e tumore). Bevacizumab si lega in modo selettivo a una proteina chiamata “fattore di

crescita per l'endotelio vascolare umano” (VEGF), che è presente sul rivestimento dei vasi sanguigni e

linfatici dell’organismo. La proteina VEGF determina la crescita dei vasi sanguigni all’interno del

tumore; questi vasi sanguigni forniscono al tumore sostanze nutritive e ossigeno. Una volta che

bevacizumab si lega al VEGF, la crescita tumorale è impedita bloccando lo sviluppo dei vasi

sanguigni che forniscono sostanze nutritive e ossigeno al tumore.

Avastin è un medicinale utilizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma avanzato

dell’intestino crasso e cioè del colon o del retto. Avastin sarà somministrato in associazione con un

trattamento chemioterapico a base di fluoropirimidine.

Avastin è anche utilizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma metastatico della

mammella. In pazienti con questo tipo di tumore Avastin sarà somministrato con un regime

chemioterapico a base di paclitaxel o capecitabina.

Avastin è anche utilizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a

piccole cellule avanzato. Avastin sarà somministrato insieme a un regime chemioterapico a base di

platino.

Avastin è inoltre usato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a

piccole cellule avanzato quando le cellule tumorali presentano determinate mutazioni di una proteina

chiamata recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Avastin sarà somministrato in

associazione con erlotinib.

Avastin è inoltre utilizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma avanzato del rene.

In pazienti con questo tipo di tumore Avastin sarà somministrato con un altro tipo di medicinale

chiamato interferone.

Avastin è utilizzato anche per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma ovarico epiteliale,

da carcinoma alle tube di Falloppio o da carcinoma peritoneale primario in fase avanzata. In pazienti

con questi tipi di tumore Avastin sarà somministrato in associazione a carboplatino e paclitaxel.

Avastin sarà somministrato in associazione a carboplatino e gemcitabina o a carboplatino e paclitaxel

quando utilizzato nelle pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di

Falloppio o carcinoma peritoneale primario in fase avanzata la cui malattia si è rimanifestata almeno 6

mesi dopo l'ultima volta che sono stati trattati con un regime chemioterapico contenente un agente a

base di platino.

Avastin sarà somministrato in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale

pegilata quando utilizzato nelle pazienti adulte affette da carcinoma epiteliale ovarico, carcinoma delle

tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario in fase avanzata la cui malattia si è rimanifestata

entro 6 mesi dall’ultima volta che sono stati trattati con un regime chemioterapico contenente un

agente a base di platino.

Avastin è usato anche per il trattamento delle pazienti adulte affette da carcinoma della cervice

persistente, ricorrente o metastatico. Avastin verrà somministrato in associazione con paclitaxel e

cisplatino o, in alternativa, paclitaxel e topotecan nelle pazienti che non possono essere sottoposte a

terapia a base di platino.

2.

Cosa deve sapere prima di usare Avastin

Non usi Avastin

se è allergico (ipersensibile) a bevacizumab o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo

medicinale (elencati al paragrafo 6).

se è allergico (ipersensibile) ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad

altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.

se è incinta.

Avvertenze e precauzioni

Parli con il medico, il farmacista o l’infermiere prima di usare Avastin

È possibile che Avastin aumenti il rischio di sviluppare perforazioni nella parete intestinale. Se

ha condizioni che causano infiammazione all’addome (ad esempio diverticolite, ulcere

gastriche, colite associata a chemioterapia), ne discuta con il medico.

Avastin può aumentare il rischio di sviluppare una connessione anormale o passaggio tra due

organi o vasi. La presenza di carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico può

determinare un aumento del rischio di sviluppare connessioni tra la vagina e qualsiasi sezione

del tratto gastrointestinale.

Questo medicinale può aumentare il rischio di sanguinamento o aumentare il rischio di problemi

con la guarigione delle ferite dopo chirurgia. Se deve essere sottoposto a un’operazione, se è

stato sottoposto a chirurgia maggiore negli ultimi 28 giorni o se ha una ferita chirurgica non

ancora cicatrizzata non deve assumere questo medicinale.

Avastin può aumentare il rischio di sviluppare gravi infezioni della pelle o di strati più profondi

sotto la pelle, soprattutto se ha perforazioni nella parete intestinale o ha problemi con la

guarigione delle ferite.

Avastin può aumentare l'incidenza di pressione sanguigna elevata. Se soffre di pressione

sanguigna elevata non ben controllata mediante farmaci per la pressione sanguigna, ne discuta

con il medico. È importante accertarsi che la sua pressione sanguigna sia sotto controllo prima

di iniziare il trattamento con Avastin.

Se ha o ha avuto un aneurisma (dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno) o

una lacerazione della parete di un vaso sanguigno.

Questo medicinale aumenta il rischio di avere proteine nelle urine, soprattutto se soffre già di

pressione sanguigna elevata.

Il rischio di sviluppare coaguli di sangue nelle arterie (un tipo di vaso sanguigno) può aumentare

se ha più di 65 anni, se ha il diabete e se ha avuto precedenti coaguli di sangue nelle arterie.

Parli con il medico perché coaguli di sangue possono portare ad attacchi cardiaci e ictus.

Avastin può anche aumentare il rischio di sviluppare coaguli di sangue nelle vene (un tipo di

vaso sanguigno).

Questo medicinale può causare sanguinamento, in particolare sanguinamento correlato al

tumore. Consulti il medico se lei o altri membri della sua famiglia tendete a soffrire di problemi

di coagulazione o se lei sta assumendo medicinali per fluidificare il sangue per qualunque

ragione.

È possibile che Avastin causi sanguinamento all’interno del cervello e intorno al cervello.

Consulti il medico se ha un tumore metastatico che interessa il cervello.

È possibile che Avastin aumenti il rischio di sanguinamento nei polmoni, incluso sangue nella

tosse o nella saliva. Discuta con il medico se ha notato questi eventi in passato.

Avastin può aumentare il rischio di sviluppare un’insufficienza cardiaca. È importante che il

medico sappia se lei è stato sottoposto precedentemente a terapia con antracicline (ad esempio

doxorubicina, un tipo particolare di chemioterapia utilizzata per il trattamento di alcuni tumori)

o a radioterapia toracica, o se ha delle malattie cardiache.

Questo medicinale può causare infezioni e una riduzione del numero dei neutrofili (un tipo di

cellule del sangue importanti per la protezione contro i batteri).

È possibile che Avastin causi ipersensibilità e/o reazioni da infusione (reazioni correlate

all’iniezione del medicinale). Informi il medico, il farmacista o l’infermiere se ha già avuto

problemi dopo le iniezioni, come capogiri/senso di svenimento, mancanza di respiro, gonfiore o

eruzioni cutanee.

Un raro effetto indesiderato neurologico chiamato sindrome da encefalopatia posteriore

reversibile (PRES) è stato associato al trattamento con Avastin. Se ha mal di testa, disturbi della

visione, confusione o crisi epilettiche con o senza aumento della pressione, contatti il medico.

Si rivolga al medico anche se quanto sopra descritto si è verificato solo in passato.

Prima di cominciare il trattamento con Avastin o durante il trattamento con Avastin:

se ha avuto o ha dolore alla bocca, ai denti e/o alla mandibola/mascella, oppure gonfiore o

infiammazioni nella bocca, oppure intorpidimento o senso di pesantezza alla

mandibola/mascella, o perde un dente, lo riferisca immediatamente al medico e al dentista;

se deve sottoporsi ad un trattamento dentistico invasivo o a chirurgia dentale, riferisca al

dentista che è in trattamento con Avastin, in particolare se ha ricevuto o sta ricevendo

un’iniezione di bifosfonati nel sangue.

Il medico o il dentista potrebbero suggerirle di fare un controllo dentistico prima di iniziare il

trattamento con Avastin.

Bambini e adolescenti

La terapia con Avastin non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni

in quanto né la sicurezza né i benefici sono stati stabiliti in questa popolazione di pazienti.

La morte del tessuto osseo (osteonecrosi) in ossa diverse dalla mascella è stata riscontrata in pazienti

di età inferiore ai 18 anni trattati con Avastin.

Altri medicinali e Avastin

Informi il medico, il farmacista o l’infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe

assumere qualsiasi altro medicinale.

Associazioni di Avastin con un altro medicinale, denominato sunitinib malato (prescritto per il tumore

renale e gastrointestinale), possono causare gravi effetti indesiderati. Discuta con il medico per

assicurarsi di non associare questi farmaci.

Informi il medico se sta utilizzando terapie a base di platino o taxani per tumore del polmone o della

mammella metastatico. Queste terapie in associazione con Avastin possono aumentare il rischio di

gravi effetti indesiderati.

Informi il medico se ha ricevuto di recente o sta ricevendo una radioterapia.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza non deve usare Avastin. Avastin può recare danni al bambino non ancora

nato, in quanto può interrompere la formazione di nuovi vasi sanguigni. Il medico le consiglierà di

utilizzare adeguate misure di contraccezione durante la terapia con Avastin e per almeno 6 mesi dopo

l’assunzione dell’ultima dose di Avastin.

Se è in corso una gravidanza, se sospetta una gravidanza durante il trattamento con questo medicinale

o sta pianificando una gravidanza nell’immediato futuro, ne parli immediatamente con il medico.

Non deve allattare con latte materno il bambino durante il trattamento con Avastin e per almeno 6

mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Avastin, poiché Avastin può interferire con la crescita e lo

sviluppo del bambino.

Avastin può ridurre la fertilità femminile. Consulti il medico per ulteriori informazioni.

Chieda consiglio al medico, al farmacista o all’infermiere prima di prendere qualsiasi medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Avastin non ha dimostrato di ridurre la capacità di guidare veicoli o usare strumenti o macchinari.

Tuttavia, sonnolenza e svenimento sono stati riportati con l'uso di Avastin. Se manifesta sintomi che

riguardano la sua visione o concentrazione, o la sua capacità di reagire, non guidi veicoli e non utilizzi

macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Informazioni importanti su alcuni componenti di Avastin

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ossia è sostanzialmente

“privo di sodio”.

3.

Come usare Avastin

Dosaggio e frequenza di somministrazione

La dose di Avastin necessaria dipende dal suo peso corporeo e dal tipo di tumore che deve essere

trattato. La dose raccomandata è di 5 mg, 7,5 mg, 10 mg o 15 mg per chilogrammo di peso corporeo.

Il medico le prescriverà Avastin alla dose appropriata per lei. Il trattamento con Avastin le verrà

somministrato una volta ogni 2 o 3 settimane. Il numero di infusioni che riceverà dipenderà dalla sua

risposta al trattamento; comunque, dovrebbe continuare a ricevere questo trattamento fino a quando

Avastin non riuscirà più a bloccare la crescita del suo tumore. Il medico ne parlerà con lei.

Modo e via di somministrazione

Avastin è un concentrato per soluzione per infusione. A seconda della dose che le verrà prescritta, una

parte del contenuto del flaconcino o l’intero flaconcino di Avastin saranno diluiti con una soluzione di

sodio cloruro prima dell’uso. Il medico o l’infermiere le somministreranno questa soluzione diluita di

Avastin con un’infusione endovenosa (una flebo in vena). La prima infusione le verrà somministrata

nell’arco di 90 minuti. Se questa sarà ben tollerata, la seconda infusione potrà essere somministrata

nell’arco di 60 minuti. Le infusioni successive le potrebbero essere somministrate nell’arco di 30

minuti.

La somministrazione di Avastin deve essere interrotta temporaneamente

se insorgono problemi di pressione sanguigna elevata grave, che richiedano un trattamento con

medicinali per controllare la pressione sanguigna,

se lei ha problemi di guarigione delle ferite dopo intervento chirurgico,

se lei deve essere sottoposto a un'operazione chirurgica.

La somministrazione di Avastin deve essere interrotta definitivamente se insorge uno dei

seguenti problemi

pressione sanguigna elevata grave che non si riesca a tenere sotto controllo con farmaci anti-

ipertensivi, oppure aumento improvviso e grave della pressione sanguigna,

presenza di proteine nelle urine associate a edema (gonfiore del corpo),

perforazione della parete intestinale,

una anomala connessione o un passaggio fra trachea ed esofago, organi interni e cute, vagina e

qualsiasi sezione del tratto gastrointestinale, oppure tra altri tessuti che non sono normalmente

connessi (fistola), e che sono giudicati dal medico come gravi,

gravi infezioni della pelle o degli strati più profondi sotto la pelle,

coaguli di sangue nelle arterie,

coaguli di sangue nei vasi sanguigni polmonari,

sanguinamento grave di qualunque tipo.

Se viene somministrata una dose eccessiva di Avastin

Lei potrebbe manifestare una grave emicrania. In questo caso, si rivolga immediatamente al

medico, al farmacista o all’infermiere.

Se si dimentica di prendere una dose di Avastin

Il medico deciderà il momento più opportuno per farle assumere la dose successiva di Avastin.

Discuta di ciò con il medico.

Se interrompe il trattamento con Avastin

Interrompere il trattamento con Avastin potrebbe far cessare l'azione di contenimento della crescita

tumorale. Non interrompa il trattamento con Avastin prima di averne parlato con il medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o

all’infermiere.

4.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le

persone li manifestino.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio

illustrativo, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati in pazienti trattati con Avastin associato a

chemioterapia. Ciò non significa che tali effetti indesiderati siano stati necessariamente determinati da

Avastin.

Reazioni allergiche

Se dovesse avere una reazione allergica, lo dica subito al medico o ad un membro del personale

medico. I segni potrebbero includere: difficoltà a respirare o dolore al torace. Potrebbero anche

verificarsi arrossamento della pelle o vampate o eruzione cutanea, brividi di freddo e tremori,

sensazione di malessere (nausea) o vomito.

Se dovesse manifestare uno degli effetti indesiderati descritti sotto, chieda immediatamente

aiuto.

Effetti indesiderati gravi, che possono risultare

molto comuni

(colpiscono più di 1 paziente su 10)

,

includono:

pressione sanguigna elevata,

sensazione di intorpidimento o formicolio alle mani o ai piedi,

riduzione del numero delle cellule del sangue, tra cui i globuli bianchi, che agiscono contro le

infezioni (questa può essere accompagnata da febbre), e delle cellule che contribuiscono alla

coagulazione del sangue,

sensazione di debolezza e mancanza di energia,

stanchezza,

diarrea, nausea, vomito e dolore addominale.

Effetti indesiderati gravi, che possono risultare

comuni

(colpiscono da 1 a 10 pazienti su 100),

includono:

perforazione intestinale,

sanguinamento, incluso sanguinamento nei polmoni nei pazienti con carcinoma polmonare non a

piccole cellule,

arterie bloccate da un coagulo di sangue,

vene bloccate da un coagulo di sangue,

vasi sanguigni polmonari bloccati da un coagulo di sangue,

vene delle gambe bloccate da un coagulo di sangue,

insufficienza cardiaca,

problemi di guarigione delle ferite dopo intervento chirurgico,

arrossamento, desquamazione, indolenzimento, dolore o formazione di vesciche sulle dita delle

mani o sui piedi,

riduzione del numero dei globuli rossi del sangue,

mancanza di energia,

disturbi allo stomaco e all’intestino,

dolore muscolare e articolare, debolezza muscolare,

secchezza della bocca associata a sete e/o urine ridotte o scure,

infiammazione della mucosa orale, dell’intestino, dei polmoni e delle vie aeree, dell’apparato

riproduttivo e urinario,

ulcere nella bocca e nell’esofago che possono causare dolore e difficoltà a deglutire,

dolore, incluso mal di testa, mal di schiena e dolore in corrispondenza della zona del bacino e

dell’ano,

ascessi localizzati,

infezione, e in particolare infezione nel sangue o nella vescica,

ridotto afflusso di sangue al cervello o ictus,

sonnolenza,

sangue dal naso,

aumento della frequenza cardiaca (pulsazioni),

blocco intestinale,

alterazione degli esami delle urine (presenza di proteine nelle urine),

affanno o ridotti livelli di ossigeno nel sangue,

infezioni della pelle o degli strati più profondi della cute,

fistole: connessione tubolare anormale tra organi interni e cute o altri tessuti che non sono

normalmente collegati tra loro, incluse connessioni tra vagina e tratto gastrointestinale in

pazienti affette da carcinoma della cervice.

Effetti indesiderati gravi di frequenza

non nota

(la frequenza non può essere stabilita sulla base dei

dati disponibili) includono:

infezioni gravi della pelle o degli strati più profondi sotto la pelle, soprattutto se ha avuto

perforazioni nella parete intestinale o problemi con la guarigione delle ferite,

reazioni allergiche (i segni possono includere difficoltà respiratorie, arrossamento del viso, rash,

bassa o alta pressione sanguigna, basso livello di ossigeno nel sangue, dolore al torace o

nausea/vomito),

un effetto negativo sulla capacità delle donne di avere figli (vedere i paragrafi successivi

all’elenco degli effetti indesiderati per ulteriori raccomandazioni),

una condizione del cervello con sintomi quali convulsioni (crisi convulsive), mal di testa,

confusione e alterazioni della visione (sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)),

sintomi che suggeriscono alterazioni della normale funzione cerebrale (mal di testa, disturbi

visivi, confusione o convulsioni) e pressione sanguigna elevata,

dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno o una lacerazione della parete di

un vaso sanguigno (aneurismi e dissezioni arteriose).

ostruzione di un piccolo (i) vaso(i) sanguigno(i) nel rene,

un’anomala elevata pressione sanguigna nei vasi dei polmoni che rende il lavoro della parte

destra del cuore più difficile del normale,

perforazione della parete di cartilagine che separa le narici,

perforazione dello stomaco o dell’intestino,

una ferita aperta o una perforazione nel rivestimento dello stomaco o dell’intestino tenue (i segni

possono includere dolore addominale, sensazione di gonfiore, feci nere catramose, sangue nelle

feci o sangue nel vomito),

sanguinamento dalla parte inferiore dell’intestino crasso,

lesioni alle gengive, con esposizione di un osso della mandibola/mascella che non guarisce, che

possono essere associate a dolore e infiammazione del tessuto circostante (vedere i paragrafi

successivi all’elenco degli effetti indesiderati per ulteriori raccomandazioni),

perforazione della cistifellea (sintomi e segni possono includere dolore addominale, febbre e

nausea/vomito).

Se dovesse manifestare uno degli effetti indesiderati descritti sotto, chieda aiuto il prima possibile

Effetti indesiderati

molto comuni

(colpiscono più di 1 paziente su 10)

,

che non sono risultati gravi,

includono:

stitichezza,

perdita di appetito,

febbre,

problemi agli occhi (inclusa l’aumentata lacrimazione),

alterazioni del linguaggio,

alterazione del senso del gusto,

naso che cola,

pelle secca, desquamazione e infiammazione della pelle, cambiamento del colore della pelle,

perdita di peso corporeo,

sangue dal naso.

Effetti indesiderati

comuni

(colpiscono da 1 a 10 pazienti su 100),

che non sono risultati gravi,

includono:

cambiamenti della voce e raucedine.

I pazienti con più di 65 anni presentano un maggiore rischio di avere i seguenti effetti indesiderati:

coaguli di sangue nelle arterie, che possono determinare ictus o attacco cardiaco,

riduzione del numero di globuli bianchi e delle cellule che contribuiscono alla coagulazione del

sangue,

diarrea,

senso di malessere,

mal di testa,

senso di affaticamento,

pressione sanguigna elevata.

Avastin può inoltre determinare delle alterazioni nei risultati delle analisi di laboratorio prescritte dal

medico. Queste comprendono: una riduzione del numero dei globuli bianchi, in particolare dei

neutrofili (un tipo di globuli bianchi che aiuta a proteggere dalle infezioni) nel sangue, presenza di

proteine nelle urine, riduzione del potassio, del sodio o del fosforo (un minerale) nel sangue, aumento

della glicemia, aumento della fosfatasi alcalina (un enzima) nel sangue; aumento della creatinina

sierica (una proteina misurata attraverso le analisi del sangue per valutare come funzionano i suoi

reni); riduzione dell’emoglobina (che si trova nei globuli rossi e trasporta l’ossigeno), che può essere

grave.

Dolore in bocca, ai denti e/o alla mandibola/mascella, gonfiore o vesciche nella bocca, intorpidimento

o sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella o perdita di un dente. Questi possono essere segni

e sintomi di danno all’osso della mandibola/mascella (osteonecrosi). Informi immediatamente il

medico e il dentista se si verifica uno di questi effetti.

Donne in premenopausa (donne che hanno un ciclo mestruale) potrebbero notare irregolarità dei cicli

mestruali, assenza di mestruazioni e potrebbero avere conseguenze negative sulla fertilità. Qualora stia

considerando di avere figli, deve discutere con il medico prima di iniziare il trattamento.

Avastin è stato sviluppato e realizzato per il trattamento del tumore mediante iniezione endovenosa.

Non è stato sviluppato o realizzato per la somministrazione mediante iniezione all’interno dell’occhio.

Non è quindi autorizzato l’utilizzo di questa via di somministrazione. Quando Avastin è iniettato

direttamente all’interno dell’occhio (uso non approvato), si possono manifestare i seguenti effetti

indesiderati:

infezione o infiammazione del bulbo oculare,

arrossamento dell'occhio, comparsa di particelle o punti fluttuanti nel campo visivo ("mosche

volanti"), dolore all’occhio,

lampi di luce e "mosche volanti" che progrediscono fino alla perdita di parte del campo visivo,

aumento della pressione dell’occhio,

emorragie dell’occhio.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga

al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente

tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti

indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5.

Come conservare Avastin

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’imballaggio esterno e

sull'etichetta del flaconcino dopo l’abbreviazione “Scad.”.La data di scadenza si riferisce all’ultimo

giorno del mese.

Conservare in frigorifero (2°C-8°C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Le soluzioni per infusione devono essere utilizzate immediatamente dopo essere state diluite. Nel caso

in cui l’utilizzo non fosse immediato, l’utilizzatore è da ritenersi responsabile dei tempi e delle

condizioni di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura

compresa tra 2°C e 8°C, a meno che le soluzioni per infusione non siano state preparate in un

ambiente sterile. Se la diluizione è avvenuta in un ambiente sterile, Avastin è stabile per 30 giorni a

temperatura compresa tra 2°C e 8°C più altre 48 ore a temperatura compresa tra 2°C e 30°C.

Non usi Avastin se nota materiale particellare o variazioni di colore prima della somministrazione.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come

eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Avastin

Il principio attivo è bevacizumab.

Ogni mL di concentrato contiene 25 mg di bevacizumab, corrispondenti a 1,4-16,5 mg/mL

quando diluiti come raccomandato.

Ogni flaconcino da 4 mL contiene 100 mg di bevacizumab, corrispondenti a 1,4 mg/mL quando

diluiti come raccomandato.

Ogni flaconcino da 16 mL contiene 400 mg di bevacizumab, corrispondenti a 16,5 mg/mL

quando diluiti come raccomandato.

Gli altri componenti sono trealosio diidrato, sodio fosfato, polisorbato 20 e acqua per

preparazioni iniettabili.

Descrizione dell’aspetto di Avastin e contenuto della confezione

Avastin è un concentrato per soluzione per infusione. Il concentrato è un liquido limpido, da incolore a

marrone chiaro in un flaconcino di vetro chiuso con un tappo di gomma. Ogni flaconcino contiene

100 mg di bevacizumab in 4 mL di soluzione o 400 mg di bevacizumab in 16 mL di soluzione. Ogni

confezione di Avastin contiene un flaconcino.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

Produttore

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare

dell'autorizzazione all'immissione in commercio:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

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Roche Polska Sp.z o.o.

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Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími:+354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

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Italia

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Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

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Kύπρος

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Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

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Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato ad

Altre fonti di informazione

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei

Medicinali: http://www.ema.europa.eu

ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1.

DENOMINAZIONE

DEL MEDICINALE

Avastin 25 mg/mL concentrato per soluzione per infusione.

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni mL di concentrato contiene 25 mg di bevacizumab*.

Ogni flaconcino da 4 mL contiene 100 mg di bevacizumab.

Ogni flaconcino da 16 mL contiene 400 mg di bevacizumab.

Per la diluizione ed altre raccomandazioni sulla manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

*Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante la tecnica del DNA

ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido di aspetto da limpido a leggermente opalescente e da incolore a marrone chiaro.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Bevacizumab in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il

trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto.

Bevacizumab in associazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti

adulti con carcinoma mammario metastatico. Per ulteriori informazioni relative allo stato del recettore

2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2) fare riferimento al paragrafo 5.1.

Bevacizumab in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti

adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici,

inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata. Pazienti che hanno ricevuto

un trattamento adiuvante a base di taxani o antracicline nei 12 mesi precedenti, non devono ricevere il

trattamento con Avastin in associazione con capecitabina. Per ulteriori informazioni relative allo stato

di HER2, fare riferimento al paragrafo 5.1.

Bevacizumab, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea

di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico

o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare.

Bevacizumab, in associazione con erlotinib, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti

adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamocellulare, avanzato non

resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita

epidermico (EGFR) (vedere paragrafo 5.1).

Bevacizumab in associazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di

pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico.

Bevacizumab, in associazione con carboplatino e paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea

del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale

primario in stadio avanzato (stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di

Ginecologia e Ostetricia (FIGO)) in pazienti adulte (vedere paragrafo 5.1).

Bevacizumab, in associazione con carboplatino e gemcitabina o in combinazione con carboplatino e

paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di carcinoma ovarico

epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-sensibili che non

hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita

dell'endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) o altri agenti mirati al recettore

VEGF.

Bevacizumab in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata è indicato

per il trattamento di pazienti adulte con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di

Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che hanno ricevuto non più di due

precedenti regimi chemioterapici e che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o

altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF)

o altri agenti mirati al recettore VEGF (vedere paragrafo 5.1).

Bevacizumab, in associazione con paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, a paclitaxel e topotecan in

donne che non possono essere sottoposte a terapia a base di platino, è indicato per il trattamento di

pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (vedere

paragrafo 5.1).

4.2

Posologia e modo di somministrazione

Avastin deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di

medicinali antineoplastici.

Posologia

Carcinoma metastatico del colon e del retto (mCRC)

La dose raccomandata di Avastin, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 5 mg/kg o

10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo

una volta ogni 3 settimane.

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare

tossicità inaccettabile.

Carcinoma mammario metastatico (mBC)

La dose raccomandata di Avastin è di 10 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 2

settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante

infusione endovenosa.

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare

tossicità inaccettabile.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Trattamento in prima linea del NSCLC non squamocellulare in associazione con chemioterapia a

base di platino

Avastin è somministrato in aggiunta a chemioterapia a base di platino fino a 6 cicli di trattamento,

seguiti da Avastin in monoterapia fino alla progressione della malattia.

La dose raccomandata di Avastin è di 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una

volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.

Il beneficio clinico è stato dimostrato in pazienti con NSCLC sia alla dose di 7,5 mg/kg sia di

15 mg/kg (vedere paragrafo 5.1).

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare

tossicità inaccettabile.

Trattamento in prima linea del NSCLC non squamocellulare con mutazioni attivanti dell’EGFR in

associazione con erlotinib

Il test per la mutazione dell’EGFR deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento con

l’associazione Avastin e erlotinib. È importante che sia scelta una metodologia ben validata e robusta

per evitare la determinazione di falsi negativi o falsi positivi.

La dose raccomandata di Avastin in associazione con erlotinib è di 15 mg/kg di peso corporeo

somministrati una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.

Si raccomanda di proseguire il trattamento con Avastin in associazione con erlotinib fino alla

progressione della malattia.

Per la posologia e la modalità di somministrazione dell’erlotinib, vedere le informazioni prescrittive

integrali di erlotinib.

Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (mRCC)

La dose raccomandata di Avastin è di 10 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 2

settimane mediante infusione endovenosa.

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare

tossicità inaccettabile.

Carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio e carcinoma peritoneale primario

Trattamento in prima linea:

Avastin è somministrato in aggiunta a carboplatino e paclitaxel fino a 6

cicli di trattamento, seguiti dalla somministrazione di Avastin in monoterapia da proseguire fino alla

progressione della malattia o per un massimo di 15 mesi o fino a che non compare tossicità

inaccettabile, qualsiasi si manifesti prima.

La dose raccomandata di Avastin è di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3

settimane mediante infusione endovenosa.

Trattamento della recidiva di malattia platino-sensibile:

Avastin è somministrato in associazione a

carboplatino e gemcitabina per 6 cicli fino ad un massimo di 10 cicli oppure in associazione a

carboplatino e paclitaxel per 6 cicli fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti dalla somministrazione di

Avastin in monoterapia da proseguire fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di

Avastin è di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante

infusione endovenosa.

Trattamento della recidiva di malattia platino-resistente:

Avastin è somministrato in associazione ad

uno dei seguenti agenti: paclitaxel, topotecan (somministrato ogni settimana) o doxorubicina

liposomiale pegilata. La dose raccomandata di Avastin è di 10 mg/kg di peso corporeo, da

somministrarsi una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa. Se Avastin è somministrato

in associazione a topotecan (somministrato nei giorni 1-5, ogni 3 settimane), la dose raccomandata di

Avastin è di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi ogni 3 settimane mediante infusione

endovenosa. Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o

sviluppo di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 5.1, studio MO22224).

Carcinoma della cervice

Avastin è somministrato in associazione con uno dei seguenti regimi chemioterapici: paclitaxel e

cisplatino o paclitaxel e topotecan.

La dose raccomandata di Avastin è di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3

settimane mediante infusione endovenosa.

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia sottostante o comparsa di

tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 5.1).

Particolari popolazioni di pazienti

Pazienti anziani:

nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario attuare alcuna correzione della dose di

Avastin.

Pazienti con insufficienza renale:

la sicurezza e l’efficacia nei pazienti affetti da insufficienza renale

non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza epatica:

la sicurezza e l’efficacia nei pazienti affetti da insufficienza epatica

non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state

stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile

esprimere alcuna raccomandazione in merito alla posologia.

Non vi è alcun uso rilevante di bevacizumab nella popolazione pediatrica per il trattamento dei

carcinomi di colon, retto, mammella, polmone, ovaio, tube di Falloppio, peritoneo, cervice e rene.

Modo di somministrazione

La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa di 90 minuti. Se la prima

infusione è ben tollerata, la seconda può essere somministrata in 60 minuti. Se l’infusione di 60 minuti

è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti.

Non deve essere somministrata mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.

Non sono raccomandate riduzioni della dose a seguito di reazioni avverse. Se indicato, la terapia deve

essere interrotta definitivamente o sospesa temporaneamente come illustrato nel paragrafo 4.4.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del

medicinale

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Le infusioni di Avastin non devono essere somministrate o miscelate con soluzioni di glucosio. Questo

medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel

paragrafo 6.6.

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri

anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale ed il numero del lotto del

prodotto somministrato deve essere registrato (o dichiarato) chiaramente nella cartella clinica del

paziente.

Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI)

(vedere paragrafo 4.8)

Durante il trattamento con Avastin i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare una

perforazione gastrointestinale e una perforazione della colecisti. In pazienti con carcinoma metastatico

del colon o del retto, un processo infiammatorio intra-addominale può essere un fattore di rischio di

perforazioni gastrointestinali, pertanto, è opportuno osservare cautela nel trattare questi pazienti. La

precedente radioterapia è un fattore di rischio per la perforazione gastrointestinale nelle pazienti

trattate con Avastin per il carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico e tutte le

pazienti con perforazioni GI sono state precedentemente sottoposte ad irradiazione. Nei pazienti che

sviluppano una perforazione gastrointestinale la terapia deve essere interrotta definitivamente.

Fistole vagino-gastrointestinali nello studio GOG-0240

Le pazienti trattate con Avastin per carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico sono a

maggior rischio di sviluppare fistole tra la vagina e qualsiasi sezione del tratto gastrointestinale (fistole

vagino-gastrointestinali). La precedente radioterapia è uno dei maggiori fattori di rischio per lo

sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali e tutte le pazienti con fistole vagino-gastrointestinali sono

state precedentemente sottoposte ad irradiazione. La recidiva di carcinoma nelle zone precedentemente

irradiate è un importante fattore di rischio addizionale per lo sviluppo di fistole vagino-

gastrointestinali.

Fistole non GI

(vedere paragrafo 4.8)

Durante il trattamento con Avastin i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare

fistole.

Nei pazienti che sviluppano una fistola tracheoesofagea (TE) o qualsiasi fistola di Grado 4 [secondo i

criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute degli USA (NCI-

CTCAE v.3)], la terapia con Avastin deve essere interrotta definitivamente. Sono disponibili

informazioni limitate sulla prosecuzione dell’uso di Avastin in pazienti con altre fistole.

Nei casi di fistole interne che non si sviluppano nel tratto gastrointestinale deve essere considerata la

sospensione di Avastin.

Complicanze nel processo di cicatrizzazione

(vedere paragrafo 4.8)

Avastin può influire in modo negativo sul processo di cicatrizzazione. Sono state riportate gravi

complicanze, incluse complicanze anastomotiche, nel processo di cicatrizzazione con esito fatale. La

terapia non deve essere iniziata per almeno 28 giorni dopo una chirurgia maggiore o fino a completa

guarigione della ferita chirurgica. Nei pazienti che durante il trattamento manifestano delle

complicanze nel processo di cicatrizzazione, la terapia deve essere sospesa fino a completa guarigione

della cicatrice. La terapia deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva.

In pazienti trattati con Avastin sono stati raramente segnalati casi di fascite necrotizzante, alcuni dei

quali letali. Questa condizione è in genere determinata da complicanze nella guarigione delle ferite,

perforazioni gastrointestinali o formazione di fistole. Nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante,

il trattamento con Avastin deve essere interrotto, ed è necessario istituire tempestivamente una terapia

adeguata.

Ipertensione

(vedere paragrafo 4.8)

Nei pazienti trattati con Avastin è stata osservata una maggior incidenza di ipertensione. I dati relativi

alla sicurezza clinica indicano che l’incidenza di ipertensione è probabilmente dose-dipendente. Prima

di iniziare il trattamento con Avastin, è necessario che l’ipertensione preesistente sia adeguatamente

controllata. Non esistono dati sull’effetto di Avastin nei pazienti che presentano un'ipertensione non

controllata al momento di iniziare la terapia. Nel corso della terapia è generalmente raccomandato il

monitoraggio della pressione sanguigna.

Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento

antipertensivo standard appropriato per la situazione individuale del paziente colpito. L'uso di diuretici

per il trattamento dell'ipertensione non è consigliato nei pazienti sottoposti a regime chemioterapico a

base di cisplatino. Avastin deve essere interrotto in modo definitivo nel caso in cui l’ipertensione

clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva o

se il paziente manifesta crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

(vedere paragrafo 4.8)

Sono stati riportati rari casi di pazienti trattati con Avastin che hanno manifestato segni e sintomi

correlati con la PRES, una rara malattia neurologica che si può manifestare, tra gli altri, con i seguenti

segni e sintomi: attacchi epilettici, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo della visione o

cecità corticale, associati o meno a ipertensione. La diagnosi di PRES richiede la conferma mediante

esami radiologici del cervello, preferibilmente immagini a risonanza magnetica (RMI). Nei pazienti

che manifestano la PRES, si raccomanda il trattamento dei sintomi specifici incluso il controllo

dell’ipertensione e l’interruzione di Avastin. Non è nota la sicurezza associata alla ripresa della terapia

con Avastin in pazienti che abbiano precedentemente manifestato la PRES.

Proteinuria

(vedere paragrafo 4.8)

I pazienti con una storia di ipertensione possono avere un rischio maggiore di sviluppare proteinuria,

se trattati con Avastin. Alcuni dati indicano che la proteinuria di tutti i gradi (secondo i criteri comuni

di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute degli USA [NCI-CTCAE v.3]) può

essere correlata alla dose. Prima di iniziare la terapia e nel corso della stessa è raccomandabile

effettuare un monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive.

Proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata fino all’1,4% dei pazienti trattati con

Avastin. Nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica (NCI-CTCAE v.3) la terapia deve essere

interrotta in modo definitivo.

Tromboembolia arteriosa

(vedere paragrafo 4.8)

Negli studi clinici, l’incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi casi di ictus cerebrale

(CVA), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio (IM), è stata superiore nei pazienti

trattati con Avastin associato a chemioterapia rispetto ai pazienti sottoposti a chemioterapia da sola.

Pazienti trattati con chemioterapia insieme ad Avastin, con una storia di tromboembolia arteriosa,

diabete o con età superiore a 65 anni hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni

tromboemboliche arteriose durante la terapia. È opportuno osservare una certa cautela nel trattare

questi pazienti con Avastin.

Nei pazienti che manifestano reazioni tromboemboliche arteriose, la terapia deve essere interrotta

definitivamente.

Tromboembolia venosa

(vedere paragrafo 4.8)

I pazienti in trattamento con Avastin possono presentare rischi di eventi tromboembolici venosi,

inclusa l'embolia polmonare.

Le pazienti trattate con Avastin in associazione con paclitaxel e cisplatino per carcinoma della cervice

persistente, ricorrente o metastatico possono essere esposte a maggior rischio di eventi

tromboembolici venosi.

Il trattamento con Avastin deve essere interrotto nei pazienti con reazioni tromboemboliche

potenzialmente fatali (Grado 4), inclusa embolia polmonare (NCI-CTCAE v.3). I pazienti con reazioni

tromboemboliche di Grado ≤ 3 devono essere tenuti sotto stretto controllo (NCI-CTCAE v.3).

Emorragia

I pazienti trattati con Avastin hanno un rischio maggiore di emorragia, specialmente associata al

tumore. La terapia con Avastin deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che manifestano

un’emorragia di Grado 3 o 4 nel corso della terapia con Avastin (NCI-CTCAE v.3) (vedere paragrafo

4.8).

Pazienti con metastasi non pretrattate a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC) sono stati

regolarmente esclusi dagli studi clinici con Avastin sulla base degli esami radiologici o dei segni e

sintomi. Di conseguenza, il rischio di emorragie a livello del SNC in questa categoria di pazienti non è

stato valutato prospetticamente in studi clinici randomizzati (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono

essere controllati per valutare la presenza di segni e sintomi di emorragie del SNC e il trattamento con

Avastin deve essere interrotto in caso di emorragia intracranica.

Non esistono dati sul profilo di sicurezza di Avastin nei pazienti con diatesi emorragica congenita,

coagulopatia acquisita o nei pazienti trattati con anticoagulanti a dosaggio pieno per una

tromboembolia prima dell’inizio della terapia con Avastin, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli

studi clinici. È quindi necessario osservare una certa cautela prima di iniziare la terapia in questi

pazienti. Comunque, non sembra che i pazienti che sviluppano una trombosi venosa nel corso della

terapia abbiano un rischio maggiore di emorragia di Grado 3 o superiore se trattati

contemporaneamente con warfarin a dosaggio pieno e Avastin (NCI-CTCAE v.3).

Emorragia polmonare/emottisi

Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, trattati con Avastin, possono essere a rischio

di emorragie polmonari/emottisi gravi, e in alcuni casi ad esito fatale. Pazienti con emorragie

polmonari/emottisi di recente insorgenza (> 2,5 mL di sangue rosso vivo) non devono essere trattati

con Avastin.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la

formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Avastin, questo rischio deve

essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia

anamnestica di aneurisma.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC)

(vedere paragrafo 4.8)

Negli studi clinici sono state riportate reazioni coerenti con una diagnosi di ICC. I sintomi riscontrati

variavano dalla riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra alla ICC

sintomatica che ha richiesto trattamento o ricovero. Si deve esercitare cautela quando si trattano con

Avastin pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come una preesistente

coronaropatia cardiaca o una ICC.

La maggior parte dei pazienti che ha manifestato ICC aveva un carcinoma mammario metastatico e

aveva precedentemente ricevuto un trattamento con antracicline, una radioterapia alla parete toracica

sinistra o presentava altri fattori di rischio per la ICC

Nei pazienti dello studio AVF3694g, che hanno ricevuto un trattamento con antracicline e che non

avevano ricevuto antracicline in precedenza, non è stato osservato alcun incremento dell’incidenza di

ICC di tutti i Gradi nel gruppo trattato con bevacizumab + antracicline rispetto al trattamento con sole

antracicline. L’insorgenza di ICC di Grado 3 o superiore è stata talvolta più frequente nei pazienti

trattati con bevacizumab associato a chemioterapia rispetto ai pazienti che ricevevano la sola

chemioterapia. Tale osservazione è in linea con i risultati osservati nei pazienti di altri studi condotti

sul tumore della mammella metastatico che non avevano ricevuto un trattamento concomitante con

antracicline (NCI-CTCAE v.3) (vedere paragrafo 4.8).

Neutropenia e infezioni

(vedere paragrafo 4.8)

In pazienti trattati con regimi chemioterapici mielotossici insieme ad Avastin, in confronto alla

chemioterapia da sola, si sono osservati tassi più elevati di neutropenia severa, neutropenia febbrile o

infezione associata o meno a neutropenia severa (incluse alcune ad esito fatale). Questo si è osservato

soprattutto in associazione a terapie a base di platino o taxani nel trattamento del NSCLC, del mBC e

in combinazione con paclitaxel e topotecan nel carcinoma della cervice persistente, ricorrente o

metastatico.

Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione

(vedere paragrafo 4.8)

I pazienti possono essere a rischio di sviluppare reazioni all’infusione/di ipersensibilità. Un’attenta

osservazione del paziente durante e dopo la somministrazione di bevacizumab è raccomandata come

previsto per qualsiasi infusione di anticorpo monoclonale umanizzato. In caso si presenti una reazione,

l’infusione deve essere interrotta e deve essere somministrata la terapia medica appropriata. Una

premedicazione sistematica non è giustificata.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONM)

(vedere paragrafo 4.8)

Casi di ONM sono stati segnalati in pazienti oncologici trattati con Avastin, la maggior parte dei quali

aveva ricevuto precedentemente o contemporaneamente una terapia endovenosa con bifosfonati, per i

quali l’ONM è un rischio noto.

Si deve usare cautela quando si somministrano Avastin e bifosfonati per via endovenosa in maniera

simultanea o sequenziale.

Anche le procedure odontoiatriche invasive sono state identificate come un fattore di rischio. Prima

del trattamento con Avastin devono essere considerati il ricorso a una valutazione odontoiatrica e

un’appropriata prevenzione odontoiatrica. Se possibile, le procedure odontoiatriche invasive devono

essere evitate in pazienti che hanno ricevuto precedentemente o che sono in trattamento con

bifosfonati per via endovenosa

Uso intravitreo

Avastin non è formulato per l’uso intravitreo

Patologie dell’occhio

In seguito all’uso intravitreo non approvato di Avastin, costituito da flaconcini approvati per

somministrazione endovenosa in pazienti oncologici, sono state segnalate gravi reazioni avverse

oculari sia individuali che in gruppi di pazienti. Queste reazioni includono endoftalmite infettiva,

infiammazione intraoculare come endoftalmite sterile, uveite, vitreite, distacco di retina, lacerazione

dell'epitelio pigmentato della retina, aumento della pressione intraoculare, emorragie intraoculari come

emorragie intravitreali o emorragie retiniche ed emorragie congiuntivali. Alcune di queste reazioni

hanno portato a vari gradi di perdita della vista, inclusa cecità permanente.

Effetti sistemici a seguito dell'uso intravitreo

Una riduzione della concentrazione di VEGF in circolo è stata dimostrata in seguito a terapia

intravitreale anti-VEGF. Sono state segnalate reazioni avverse di tipo sistemico quali emorragie non

oculari e reazioni tromboemboliche arteriose in seguito ad iniezione intravitreale di inibitori di VEGF.

Insufficienza ovarica/fertilità

Avastin può compromettere la fertilità femminile (vedere paragrafi 4.6 e 4.8). Pertanto, prima di

iniziare un trattamento con Avastin, devono essere discusse con le pazienti potenzialmente fertili

strategie terapeutiche per preservarne la fertilità.

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab

Sulla base dei risultati ottenuti da analisi farmacocinetiche di popolazione non sono state osservate

interazioni clinicamente rilevanti della chemioterapia concomitante sulla farmacocinetica di

bevacizumab. Non sono state rilevate né differenze statisticamente significative né differenze

clinicamente rilevanti nella clearance di bevacizumab in pazienti che hanno ricevuto Avastin in

monoterapia rispetto a pazienti che hanno ricevuto Avastin in associazione ad interferone alfa-2a,

erlotinib o agenti chemioterapici (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o

cisplatino/gemcitabina).

Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti di bevacizumab sulla farmacocinetica di

interferone alfa-2a, erlotinib (e del suo metabolita attivo OSI-420) o degli agenti chemioterapici

irinotecan (e relativo metabolita attivo SN38), capecitabina, oxaliplatino (in base a quanto stabilito

mediante misurazione del platino libero e totale) e cisplatino somministrati in concomitanza. Non è

possibile trarre conclusioni sull’effetto esercitato da bevacizumab sulla farmacocinetica di

gemcitabina.

Associazione di bevacizumab e sunitinib malato

In due studi clinici sul carcinoma renale metastatico, in 7 dei 19 pazienti trattati con l’associazione di

bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) e sunitinib malato (50 mg/die) è stata segnalata anemia

emolitica microangiopatica (MAHA).

La MAHA è una malattia emolitica che si può presentare con frammentazione dei globuli rossi,

anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione

(comprese le crisi ipertensive), creatinina elevata e sintomi neurologici. Tutte queste manifestazioni

sono risultate reversibili alla sospensione di bevacizumab e sunitinib malato (vedere

Ipertensione,

Proteinuria e PRES

al paragrafo 4.4).

Associazione con terapie a base di platino o taxani

(vedere paragrafi 4.4 e 4.8)

Percentuali maggiori di neutropenia severa, neutropenia febbrile o infezione associata o meno a

neutropenia severa (incluse alcune ad esito fatale) si sono osservate soprattutto nei pazienti trattati con

terapie a base di platino o taxani nel trattamento del NSCLC e del mBC.

Radioterapia

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia della somministrazione concomitante di radioterapia e

Avastin.

Anticorpi monoclonali antiEGFR, in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab

Non sono stati effettuati studi di interazione. Anticorpi monoclonali anti EGFR non devono essere

somministrati per il trattamento di mCRC in associazione con regimi chemioterapici contenenti

bevacizumab. I risultati degli studi randomizzati di fase III, PACCE e CAIRO-2, nei pazienti con

mCRC suggeriscono che l'uso di anticorpi monoclonali anti EGFR panitumumab e cetuximab,

rispettivamente, in associazione con bevacizumab insieme a chemioterapia, è associato a una riduzione

della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e/o della sopravvivenza globale (OS), e a tossicità

maggiore rispetto a bevacizumab insieme a chemioterapia da sola.

4.6

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili

Le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci durante (e fino a 6 mesi

dopo) il trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati di studi clinici provenienti dall’uso di bevacizumab in donne in gravidanza. Gli studi

effettuati sull’animale hanno dimostrato una tossicità sulla riproduzione, incluse malformazioni

(vedere paragrafo 5.3). È noto che le IgG attraversano la placenta, ed è prevedibile che Avastin

inibisca l’angiogenesi fetale e quindi si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se

somministrato durante la gravidanza. Dopo la commercializzazione, sono stati osservati casi di

anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con noti

chemioterapici embriotossici (vedere paragrafo 4.8). Avastin è controindicato in gravidanza (vedere

paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se bevacizumab sia escreto nel latte materno. Poiché le IgG materne vengono escrete nel

latte e bevacizumab può danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino (vedere paragrafo 5.3), le

donne devono interrompere l’allattamento con latte materno durante la terapia ed evitare di allattare

con latte materno per almeno sei mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Avastin.

Fertilità

Studi di tossicità con dose ripetuta sugli animali hanno mostrato che bevacizumab potrebbe avere un

effetto avverso sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3). In uno studio di fase III sul trattamento

adiuvante condotto in pazienti con carcinoma del colon, un’analisi parallela nelle pazienti in

premenopausa ha evidenziato un’incidenza più elevata di nuovi casi di insufficienza ovarica nel

gruppo trattato con bevacizumab rispetto al gruppo di controllo. La maggior parte delle pazienti ha

recuperato la funzionalità ovarica dopo la sospensione del trattamento con bevacizumab. Non sono

noti gli effetti a lungo termine del trattamento con bevacizumab sulla fertilità.

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Avastin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia, sonnolenza e sincope sono state riportate con l'uso di Avastin (vedi tabella 1 paragrafo 4.8).

Ai pazienti che manifestano sintomi che riguardano la loro visione o concentrazione, o la loro capacità

di reagire, deve essere consigliato di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino alla scomparsa

dei sintomi.

4.8

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza globale di Avastin si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su

oltre 5. 700 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con Avastin in associazione con

chemioterapia.

Le reazioni avverse più gravi sono state le seguenti:

perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4),

emorragia, inclusa emorragia polmonare/emottisi, che è più comune nei pazienti con tumore del

polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.4),

tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse più frequentemente osservate negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con

Avastin sono state ipertensione, affaticamento o astenia, diarrea e dolore addominale.

L’analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l’insorgenza di ipertensione e proteinuria associate

alla terapia con Avastin è probabilmente dose-dipendente.

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le reazioni avverse elencate in questa sezione ricadono nelle seguenti categorie di frequenza: Molto

comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a <1/10); non comune (≥ 1/1.000 a <1/100); raro (≥ 1/10.000 a

<1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati

disponibili).

Le tabelle 1 e 2 elencano le reazioni avverse associate con l’impiego di Avastin in associazione con

diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple in base alla classificazione per sistemi e organi

secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, dizionario medico per le attività di

regolamentazione).

La tabella 1 presenta tutte le reazioni avverse classificate in base alla frequenza la cui relazione

causale con Avastin è stata determinata sulla base di:

incidenze comparative individuate tra bracci di trattamento di studi clinici (con una differenza

di almeno il 10% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 1-5 secondo l’NCI-

CTCAE o una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di

Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE),

studi di sicurezza post-autorizzazione,

segnalazione spontanea,

studi epidemiologici/non interventistici od osservazionali,

o mediante una valutazione dei singoli casi.

La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse severe. Le reazioni severe sono definite come

eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le

reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE. La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che

secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o severe.

Le reazioni avverse post-commercializzazione sono incluse sia nella tabella 1 che nella tabella 2, se

applicabile. Informazioni dettagliate su queste reazioni post-commercializzazione sono riportate nella

tabella 3.

Le reazioni avverse sono inserite nell’appropriata categoria di frequenza delle tabelle sottostanti in

base all’incidenza più elevata osservata in qualsiasi indicazione.

Entro ciascuna categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità

decrescente.

Alcune delle reazioni avverse sono reazioni comunemente osservate con la chemioterapia; tuttavia

Avastin può esacerbare queste reazioni quando associato ad agenti chemioterapici. Esempi includono

la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare con doxorubicina liposomiale pegilata o capecitabina, la

neuropatia periferica sensoriale con paclitaxel o oxaliplatino, disturbi alle unghie o alopecia con

paclitaxel, e paronichia con erlotinib.

Tabella 1

Reazioni avverse classificate in base alla frequenza

Classificazio

ne per sistemi

e organi

Molto comune

Comune

comune

Raro

Molto

raro

Frequenza non

nota

Infezioni e

infestazioni

Sepsi,

Ascesso

Cellulite,

Infezione,

Infezione del tratto

urinario

Fascite

necrotizzante

Patologie del

sistema

emolinfopoiet

Neutropenia

febbrile,

Leucopenia,

Neutropenia

Trombocitopenia

Anemia,

Linfocitopenia

Disturbi del

sistema

immunitario

Ipersensibilità,

Reazioni

all’infusione

a,b,d

Disturbi del

metabolismo

e della

nutrizione

Anoressia,

Ipomagnesiemia,

Iponatremia

Disidratazione

Patologie del

sistema

nervoso

Neuropatia

sensoriale

p eriferica

Disartria,

Cefalea,

Disgeusia

Accidente

cerebrovascolare,

Sincope,

Sonnolenza

Sindrome da

encefalopatia

posteriore

reversibile

a,b,d

Encefal

opatia

ip ertens

Patologie

dell'occhio

Disturbi oculari,

Iperlacrimazione

Patologie

cardiache

Insufficienza

cardiaca

congestizia

Tachicardia

sopraventricolare

Classificazio

ne per sistemi

e organi

Molto comune

Comune

comune

Raro

Molto

raro

Frequenza non

nota

Patologie

vascolari

Ip ertensione

Tromboembolia

(venosa)

Tromboembolia

(arteriosa)

Emorragia

Trombosi venosa

profonda

M icroangiopati

a trombotica

renale

Aneurismi e

dissezioni

arteriose

Patologie

respiratorie,

toraciche e

mediastiniche

Dispnea,

Rinite,

Epistassi,

Tosse

Emorragia

polmonare/

Emottisi

Embolia

polmonare,

Ipossia,

Disfonia

Ipertensione

polmonare

Perforazione

del setto

nasale

Patologie

gastrointestin

Emorragia

rettale,

Stomatite,

Costipazione,

Diarrea,

Nausea,

Vomito,

Dolore

addominale

Perforazione

gastrointestinale

Perforazione

intestinale,

Ileo,

Ostruzione

intestinale,

Fistole retto-

vaginali

Disturbo

gastrointestinale,

Proctalgia

Ulcera

gastrointestinal

Patologie

epatobiliari

Perforazione

della colecisti

Patologie

della cute e

del tessuto

sottocutaneo

Complicazioni

nella guarigione

delle ferite

Dermatite

esfoliativa,

Secchezza

cutanea,

Discolorazione

della pelle

Eritrodisestesia

palmo-plantare

Patologie del

sistema

muscoloschel

etrico e del

tessuto

connettivo

Artralgia,

Mialgia

Fistola

Debolezza

muscolare,

Dolore

alla schiena

Osteonecrosi

della

mandibola

Osteonecrosi

mandibolare

Patologie

renali e

urinarie

Proteinuria

Patologie del

sistema

riproduttivo e

della

mammella

Insufficienza

ovarica

b,c,d

Dolore pelvico

Patologia

congenita,

familiare e

genetica

Anomalie

fetali

Classificazio

ne per sistemi

e organi

Molto comune

Comune

comune

Raro

Molto

raro

Frequenza non

nota

Patologie

sistemiche e

condizioni

relative alla

sede di

somministraz

ione

Astenia,

Spossatezza,

Piressia,

Dolore,

Infiammazione

delle mucose

Letargia

Esami

diagnostici

Calo ponderale

Quando gli eventi sono stati riscontrati in studi clinici come reazioni avverse al farmaco sia di qualsiasi grado sia di grado 3-

5, è stata riportata la più alta frequenza osservata nei pazienti. I dati non sono aggiustati in base alla diversa durata del

trattamento.

Per ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione”.

I termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione

oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities, dizionario medico per le attività di

regolamentazione). Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es. le reazioni

tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e

altre reazioni tromboemboliche arteriose).

In base ad un sottostudio condotto su 295 pazienti dello studio NSABP C-08.

Per ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Ulteriori informazioni su specifiche reazioni avverse

gravi”.

Le fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni tra le fistole vagino-GI.

Osservato solo in una popolazione pediatrica

Tabella 2

Reazioni avverse severe classificate in base alla frequenza

Classificazio

ne per sistemi

e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto

raro

Frequenza non

nota

Infezioni e

infestazioni

Sepsi,

Cellulite,

Ascesso

Infezione,

Infezione del tratto

urinario

Fascite

necrotizzante

Patologie del

sistema

emolinfopoiet

Neutropenia

febbrile,

Leucopenia,

Neutropenia

Trombocitopenia

Anemia,

Linfocitopenia

Disturbi del

sistema

immunitario

Ipersensibilità,

Reazioni

all’infusione

a,b,c

Disturbi del

metabolismo

e della

nutrizione

Disidratazione,

Iponatremia

Patologie del

sistema

nervoso

Neuropatia

sensoriale

p eriferica

Accidente

cerebrovascolare,

Sincope,

Sonnolenza,

Cefalea

Sindrome da

encefalopatia

posteriore

reversibile

a,b,c

Encefalopatia

ip ertensiva

Patologie

cardiache

Insufficienza

cardiaca

congestizia

Tachicardia

sopraventricolare

Classificazio

ne per sistemi

e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto

raro

Frequenza non

nota

Patologie

vascolari

Ip ertensione

Tromboembolia

arteriosa

Emorragia

Tromboembolia

(venosa)

Trombosi

venosa profonda

M icroangiopati

a trombotica

renale

Aneurismi e

dissezioni

art eriose

Patologie

respiratorie,

toraciche e

mediastiniche

Emorragia

polmonare/

Emottisi

Embolia

polmonare,

Epistassi,

Dispnea,

Ipossia

Ipertensione

polmonare

Perforazione

del setto

nasale

Patologie

gastrointestin

Diarrea,

Nausea,

Vomito,

Dolore

addominale

Perforazione

intestinale,

Ileo,

Ostruzione

intestinale,

Fistole retto-

vaginali

Disturbi

gastrointestinali,

Stomatite,

Proctalgia

Perforazione

gastrointestinal

Ulcera

gastrointestinal

Emorragia

rettale

Patologie

epatobiliari

Perforazione

della colecisti

Patologie

della cute e

del tessuto

sottocutaneo

Complicazioni

nella guarigione

delle ferite

,a,b

Eritrodisestesia

palmo-plantare

Patologie del

sistema

muscoloschel

etrico e del

tessuto

connettivo

Fistola

Mialgia,

Artralgia,

Debolezza

muscolare,

Dolore alla schiena

Osteonecrosi

della

mandibola/mas

cella

Patologie

renali e

urinarie

Proteinuria

Patologie del

sistema

riproduttivo e

della

mammella

Dolore pelvico

Insufficienza

ovarica

Classificazio

ne per sistemi

e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto

raro

Frequenza non

nota

Patologia

congenita,

familiare e

genetica

Anomalie

fetali

Patologie

sistemiche e

condizioni

relative alla

sede di

somministraz

ione

Astenia,

Affaticamento

Dolore,

Letargia,

Infiammazione

delle mucose

La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse severe. Le reazioni severe sono definite come eventi avversi con una

differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE.

La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o

severe. Tali reazioni avverse clinicamente significative sono state riportate in studi clinici, ma le reazioni di Grado 3-5 non

hanno raggiunto la soglia di una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo. La tabella 2 comprende anche le

reazioni avverse clinicamente significative osservate solo nella fase post-commercializzazione, quindi la frequenza e il grado

secondo l’NCI-CTCAE non sono noti. Perciò tali reazioni clinicamente significative sono state inserite nella tabella 2

all’interno della colonna che riporta il titolo “Frequenza non nota”.

I termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione

oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities, dizionario medico per le attività di

regolamentazione). Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es. le

reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico

transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

Per ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Ulteriori informazioni su specifiche reazioni avverse

gravi”.

Per ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione”

Le fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni tra le fistole vagino-GI.

Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi

Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI)

(vedere paragrafo 4.4)

La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di perforazione gastrointestinale.

Perforazioni gastrointestinali sono state riportate negli studi clinici con un’incidenza inferiore all’1%

nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e non-squamoso, fino al 1,3% nei pazienti con

carcinoma mammario metastatico, fino al 2,0% nei pazienti con carcinoma renale metastatico o nelle

pazienti con carcinoma ovarico e fino al 2,7% (compresi fistola gastrointestinale e ascesso) nei

pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. In uno studio clinico condotto su pazienti affette

da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state

segnalate perforazioni GI (di ogni grado) nel 3,2% delle pazienti, tutte precedentemente sottoposte a

irradiazione pelvica.

La tipologia e la severità con cui si sono manifestati questi eventi sono state varie: dalla presenza di

aria libera rilevata mediante radiografia addominale diretta, risoltasi senza alcun trattamento, alla

perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito fatale. In alcuni casi era presente una

sottostante infiammazione addominale dovuta a ulcera gastrica, necrosi tumorale, diverticolite o colite

associata alla chemioterapia.

Circa un terzo dei casi gravi di perforazione gastrointestinale ha avuto esito fatale. Tale dato

rappresenta lo 0,2%-1% di tutti i pazienti trattati con Avastin.

Negli studi clinici condotti con Avastin sono state segnalate fistole gastrointestinali (di ogni grado)

con un’incidenza massima del 2% nei pazienti affetti da carcinoma ovarico e carcinoma metastatico

colorettale. Tali fistole sono state tuttavia segnalate meno comunemente nei pazienti affetti da altre

forme tumorali.

Fistole vagino-gastrointestinali nello studio GOG-0240

In uno studio condotto su pazienti con carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico,

l’incidenza di fistole vagino-GI è risultata pari all’8,3% nelle pazienti trattate con Avastin e allo 0,9%

nelle pazienti del braccio di controllo, tutte precedentemente sottoposte a irradiazione pelvica. La

frequenza di fistole vagino-gastrointestinali nel gruppo trattato con Avastin + chemioterapia è stata più

alta nelle pazienti con recidiva in zone precedentemente sottoposte ad irradiazione (16,7%) rispetto

alle pazienti non precedentemente irradiate e/o senza recidiva nelle zone sottoposte a precedente

irradiazione (3,6%). Le corrispondenti frequenze nel gruppo di controllo trattato solo con

chemioterapia sono state rispettivamente di 1,1% vs. 0,8%. Le pazienti che sviluppano fistole vagino-

GI possono inoltre manifestare occlusione intestinale e necessitare di intervento chirurgico e

confezionamento di stomie.

Fistole non GI

(vedere paragrafo 4.4)

La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di fistole, alcuni dei quali ad esito fatale.

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o

metastatico (GOG-240), sono state segnalate fistole non gastrointestinali a carico di vagina, vescica o

apparato genitale femminile nell’1,8% delle pazienti trattate con Avastin e nell’1,4% delle pazienti del

braccio di controllo.

Manifestazioni non comuni (≥ 0,1% - < 1%) di fistole interessanti aree del corpo diverse dal tratto

gastrointestinale (ad esempio fistole broncopleuriche e biliari) sono state osservate nelle varie

indicazioni. Sono state riportate fistole anche nell’esperienza post-commercializzazione.

Le reazioni sono state riportate in vari momenti nel corso della terapia, variando da una settimana a

più di 1 anno dall’inizio del trattamento con Avastin, con la maggior parte delle reazioni verificatisi

entro i primi 6 mesi di terapia.

Processo di cicatrizzazione

(vedere paragrafo 4.4)

Poiché la terapia con Avastin può influire negativamente sul processo di cicatrizzazione, i pazienti

sottoposti a chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti sono stati esclusi dagli studi di fase III.

Negli studi clinici sul carcinoma metastatico del colon o del retto, non si è evidenziato un rischio

maggiore di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione in pazienti

sottoposti ad un intervento chirurgico maggiore 28 - 60 giorni prima dell’inizio della terapia con

Avastin. Un’aumentata incidenza di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di

cicatrizzazione verificatisi entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore è stata osservata nei

pazienti trattati con Avastin al momento dell’intervento chirurgico. L’incidenza variava tra il 10%

(4/40) e il 20% (3/15).

Sono state riportate gravi complicazioni nella guarigione delle ferite, comprese le complicanze

anastomotiche, alcune delle quali hanno avuto esito fatale.

Negli studi sul carcinoma mammario metastatico o localmente ricorrente, complicazioni del processo

di cicatrizzazione di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino all’1,1% dei pazienti

trattati con Avastin rispetto a una percentuale fino allo 0,9% dei pazienti dei bracci di controllo (NCI-

CTCAE v.3).

Negli studi clinici sul carcinoma all’ovaio complicazioni del processo di cicatrizzazione di Grado 3-5

sono state osservate in una percentuale fino all’1,8% delle pazienti del braccio trattato con

bevacizumab vs. lo 0,1% del braccio di controllo (NCI-CTCAE v.3).

Ipertensione

(vedere paragrafo 4.4)

Negli studi clinici, fatta salva la sperimentazione JO25567, l’incidenza complessiva dell’ ipertensione

(di tutti i gradi) è stata al massimo del 42,1% nei bracci trattati con Avastin rispetto a un massimo del

14% nei bracci di controllo. L’incidenza complessiva dell’ipertensione di Grado 3 e 4 secondo i criteri

NCI-CTC è stata dello 0,4%-17,9% neipazienti trattati con Avastin. L’ipertensione di Grado 4 (crisi

ipertensiva) si è manifestata in un massimo dell’1,0% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia

rispetto ad un massimo di 0,2% dei pazienti trattati con la stessa chemioterapia da sola.

Nello studio JO25567 è stata osservata ipertensione di tutti i gradi nel 77,3% dei pazienti trattati con

Avastin in associazione con erlotinib in prima linea per il NSCLC non squamocellulare con mutazioni

attivanti dell’EGFR, contro il 14,3% dei soggetti a cui è stato somministrato erlotinib in monoterapia.

È stata riscontrata ipertensione di Grado 3 nel 60% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con

erlotinib rispetto all’11,7% dei soggetti a cui è stato somministrato erlotinib in monoterapia. Non sono

stati osservati eventi ipertensivi di Grado 4 o 5.

Generalmente l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con antipertensivi orali, quali inibitori

dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici e calcio-antagonisti. Tale evento ha

determinato in rari casi l’interruzione del trattamento con Avastin o il ricovero.

Sono stati riportati casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali sono stati fatali.

Il rischio di ipertensione associata alla terapia con Avastin non è risultato correlato alle caratteristiche

basali dei pazienti, alla patologia sottostante o alle terapie concomitanti.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile – (PRES)

(vedere paragrafo 4.4)

In rari casi, durante il trattamento di pazienti con Avastin, sono stati riportati segni e sintomi correlati

con PRES, una rara malattia neurologica. Le manifestazioni possono includere convulsioni, cefalea,

alterazione dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La

manifestazione clinica di PRES è spesso aspecifica quindi la diagnosi di PRES richiede conferma

mediante immagini del cervello, preferibilmente Risonanza Magnetica (RM).

Nei pazienti con sospetto di PRES, è raccomandato il riconoscimento precoce dei sintomi specifici ed

il loro trattamento incluso il controllo dell’ipertensione (se associata a severa ipertensione non

controllata), oltre all'interruzione della terapia con bevacizumab. I sintomi di solito si risolvono o

migliorano entro qualche giorno dall'interruzione del trattamento, anche se alcuni pazienti hanno

sperimentato qualche sequela neurologica. La sicurezza associata alla ripresa della terapia con Avastin

in pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES non è nota.

Sono stati riportati otto casi di PRES tra tutti gli studi clinici. Due casi su otto non hanno avuto

conferma radiologica tramite RM.

Proteinuria

(vedere paragrafo 4.4)

Negli studi clinici la proteinuria è stata riscontrata in una percentuale tra lo 0,7% e il 54,7% dei

pazienti trattati con Avastin.

La proteinuria si è manifestata con una severità che ha oscillato da una proteinuria clinicamente

asintomatica, transitoria e in tracce, ad una sindrome nefrosica; nella maggior parte dei casi si è

trattato di proteinuria di Grado 1 (NCI-CTCAE v.3). La proteinuria di Grado 3 è stata riportata fino

nel 10,9% dei pazienti trattati. La proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata fino

all’1,4% dei pazienti trattati. Si raccomanda di controllare la proteinuria prima di iniziare una terapia

con Avastin. In molti studi clinici, livelli

di proteinuria ≥ 2 g/24 h hanno portato alla sospensione di

Avastin fino all’abbassamento del livello al di sotto di 2 g/24 h.

Emorragia

(vedere paragrafo 4.4)

Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale delle reazioni emorragiche di Grado 3-5

secondo l’NCI-CTCAE v.3 è variata dallo 0,4% al 6,9%, in pazienti trattati con Avastin rispetto a un

massimo del 4,5% dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia.

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o

metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate reazioni emorragiche di grado 3-5 nell’8,3%

massimo delle pazienti trattate con Avastin in associazione con paclitaxel e topotecan contro il 4,6%

massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e topotecan.

Le reazioni emorragiche osservate negli studi clinici sono state prevalentemente emorragia associata al

tumore (vedere sotto) ed emorragia mucocutanea minore (ad esempio epistassi).

Emorragia associata al tumore

(vedere paragrafo 4.4)

Emorragia polmonare/emottisi massiva o importante è stata osservata principalmente in studi su

pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). I possibili fattori di rischio

comprendono: istologia a cellule squamose, trattamento con sostanze

antireumatiche/antinfiammatorie, trattamento con anticoagulanti, precedente radioterapia, terapia con

Avastin, anamnesi positiva per aterosclerosi, localizzazione centrale del tumore e cavitazione del

tumore prima o durante la terapia. Le uniche variabili che hanno dimostrato correlazioni

statisticamente significative con il sanguinamento sono state la terapia con Avastin e l'istologia a

cellule squamose. I pazienti con NSCLC con confermata istologia a cellule squamose o mista con

predominanza di cellule squamose sono stati esclusi dagli studi successivi di fase III, mentre sono stati

inclusi i pazienti con istologia tumorale sconosciuta.

Nei pazienti con NSCLC, con l'esclusione di quelli con istologia a predominanza squamocellulare,

sono state rilevate reazioni di tutti i Gradi, con una frequenza fino al 9,3% quando trattati con Avastin

e chemioterapia, rispetto a un massimo del 5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia. Reazioni di

Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con Avastin e

chemioterapia rispetto a < 1% con sola chemioterapia (NCI-CTCAE v.3). L'emorragia/emottisi

polmonare importante o massiva può verificarsi improvvisamente e fino a due terzi delle emorragie

polmonari gravi hanno avuto esito fatale.

Emorragie gastrointestinali, inclusi sanguinamento rettale e melena sono stati riportati in pazienti con

carcinoma colorettale e sono state valutate come emorragie associate al tumore.

Emorragia associata al tumore è stata raramente riportata anche in tumori di altro tipo e di altra

localizzazione, inclusi casi di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con metastasi

a livello del SNC (vedere paragrafo 4.4).

L’incidenza di emorragie a livello del SNC in pazienti con metastasi non pretrattate del SNC e che

ricevono bevacizumab non è stata valutata prospetticamente in studi clinici randomizzati. In un’analisi

retrospettiva esplorativa dei dati di 13 studi randomizzati completati in pazienti con diverse tipologie

di tumore, 3 pazienti su 91 (3,3%) con metastasi cerebrali hanno avuto emorragie del SNC (tutte di

Grado 4) quando trattati con bevacizumab, rispetto ad 1 caso (di Grado 5) su 96 pazienti (1%) che non

erano stati esposti a bevacizumab. In due studi successivi in pazienti con metastasi cerebrali pretrattate

(che hanno coinvolto circa 800 pazienti), un caso di emorragia a livello del SNC di Grado 2 si è

verificato su 83 pazienti trattati con bevacizumab (1,2%) al momento dell’analisi di sicurezza ad

interim

(NCI-CTCAE v.3).

In tutti gli studi clinici con Avastin un’emorragia mucocutanea è stata osservata in una percentuale

fino al 50% dei pazienti trattati con Avastin. Nella maggior parte dei casi si è trattato di epistassi di

Grado 1 secondo l’NCI-CTCAE v.3, di durata inferiore a 5 minuti e risoltasi senza intervento medico

e senza la necessità di variare lo schema posologico di Avastin. I dati sulla sicurezza clinica

suggeriscono che l'incidenza delle emorragie mucocutanee minori (ad es. epistassi) possa essere dose

dipendente.

Sono inoltre stati registrati, meno frequentemente, reazioni di emorragia mucocutanea minore in altri

siti; ad esempio sanguinamento gengivale o vaginale.

Tromboembolia

(vedere paragrafo 4.4)

Tromboembolia arteriosa:

È stata osservata in pazienti trattati con Avastin in tutte le indicazioni

un’aumentata incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari,

infarto del miocardio, attacchi ischemici transitori e altre reazioni tromboemboliche arteriose.

Negli studi clinici, l’incidenza globale delle reazioni tromboemboliche arteriose arrivava fino al 3,8%

nei bracci contenenti Avastin rispetto ad un massimo del2,1% nei bracci di controllo con

chemioterapia. Eventi ad esito fatale sono stati riportati nello 0,8% dei pazienti trattati con Avastin in

confronto allo 0,5% dei pazienti trattati con chemioterapia da sola. Accidenti cerebrovascolari (inclusi

attacchi ischemici transitori) sono stati riportati in un massimo del 2,7% dei pazienti trattati con

Avastin in associazione con chemioterapia rispetto a un massimo dello 0,5% dei pazienti trattati con la

sola chemioterapia. L’infarto miocardico è stato registrato in un massimo dell’1,4% dei pazienti

trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto a un massimo dello 0,7% dei pazienti

trattati con la sola chemioterapia.

In uno studio clinico che ha valutato Avastin in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico,

AVF2192g, sono stati inclusi pazienti con carcinoma colorettale metastatico che non erano candidati

al trattamento con irinotecan. In questo studio le reazioni tromboemboliche arteriose sono state

osservate nell’11% (11/100) dei pazienti rispetto al 5,8% (6/104) del gruppo di controllo con la

chemioterapia.

Tromboembolia venosa:

Negli studi clinici, l’incidenza delle reazioni tromboemboliche venose è stata

simile nei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati con la

chemioterapia di controllo da sola. Le reazioni tromboemboliche venose includono trombosi venosa

profonda, embolia polmonare e tromboflebite.

Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale delle reazioni tromboemboliche venose è

variata dal 2,8% al 17,3% dei pazienti trattati con Avastin in confronto al 3,2%-15,6% dei bracci di

controllo.

Reazioni tromboemboliche venose di Grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) sono state riportate fino ad un

massimo del 7,8% dei pazienti trattati con chemioterapia più bevacizumab in confronto ad un massimo

del 4,9% dei pazienti trattati solo con chemioterapia (nelle diverse indicazioni, ad esclusione del

carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico).

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o

metastatico (studio GOG-0240), sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 nel

15,6% massimo delle pazienti trattate con Avastin in associazione con paclitaxel e cisplatino contro il

7,0% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino.

I pazienti che hanno manifestato una reazione tromboembolica venosa possono essere a rischio

maggiore di recidiva se ricevono Avastin in associazione con chemioterapia rispetto alla

chemioterapia da sola.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC):

Negli studi clinici con Avastin, l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è verificata in tutte le

indicazioni tumorali studiate sinora, ma si è manifestata principalmente in pazienti con carcinoma

mammario metastatico. Nei quattro studi di fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 e AVF3694g) in

pazienti con carcinoma mammario metastatico è stata segnalata ICC di Grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o

superiore con un’incidenza fino al 3,5% dei pazienti trattati con Avastin in associazione a

chemioterapia rispetto a un massimo di 0,9% nei bracci di controllo. Per i pazienti inclusi nello studio

AVF3694g trattati con antracicline in concomitanza a bevacizumab, l’incidenza di ICC di Grado 3 o

superiore per i rispettivi bracci con bevacizumab e di controllo è risultata simile a quella osservata in

altri studi condotti sul tumore della mammella metastatico: 2,9% nel braccio trattato con antracicline +

bevacizumab e 0% nel braccio trattato con antracicline + placebo. Inoltre, nello studio AVF3694g

l’incidenza osservata di ICC di qualunque Grado è stata simile per il braccio trattato con antracicline +

Avastin (6,2%) e per il braccio trattato con antracicline + placebo (6,0%).

La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato ICC durante gli studi clinici nel mBC ha mostrato un

miglioramento dei sintomi e/o della funzione ventricolare sinistra dopo terapia medica appropriata.

Nella maggioranza degli studi clinici con Avastin, pazienti con pre-esistente ICC di stadio II-IV

secondo la NYHA (

New York Heart Association

) sono stati esclusi e pertanto non sono disponibili

informazioni sul rischio di ICC in questa popolazione.

La precedente esposizione alle antracicline e/o precedente radioterapia alla parete toracica possono

rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di ICC.

Si è osservato un aumento dell’incidenza di ICC in uno studio clinico condotto su pazienti affetti da

linfoma diffuso a grandi cellule B quando trattati con bevacizumab in associazione a una dose

cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m

. Tale studio di fase III aveva l’obiettivo di

confrontare rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) in associazione

a bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab. Mentre l’incidenza di ICC è stata, in entrambi i

bracci di studio, superiore a quella precedentemente osservata per la doxorubina, la percentuale è stata

superiore nel braccio trattato con R-CHOP e bevacizumab. Questi risultati suggeriscono che si deve

considerare un’attenta osservazione clinica con appropriata valutazione cardiologica nei pazienti

esposti a dosi cumulative di doxorubicina superiori a 300 mg/m

quando sono in associazione a

bevacizumab.

Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione

(vedere paragrafo 4.4 e

Esperienza post-

commercializzazione

sotto)

In alcuni studi clinici sono state riportate reazioni anafilattiche o tipo anafilattoide più frequenti in

pazienti che hanno ricevuto Avastin in associazione a chemioterapia rispetto a quelli con sola

chemioterapia. L’incidenza di queste reazioni in alcuni studi clinici con Avastin è comune (fino al 5%

dei pazienti trattati con bevacizumab).

Infezioni

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o

metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate infezioni di grado 3-5 nel 24% massimo delle

pazienti trattate con Avastin in associazione con paclitaxel e topotecan contro il 13% massimo delle

pazienti trattate con paclitaxel e topotecan.

Insufficienza ovarica/fertilità

(vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

Nello studio di fase III NSABP C-08 con Avastin nel trattamento adiuvante condotto in pazienti

affette da carcinoma del colon, l’incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come

amenorrea della durata di 3 mesi o più, con livelli

ematici di FSH ≥30 mUI/mL e negatività per il test

di gravidanza su β-HCG sieriche, è stata analizzata su 295 donne in premenopausa. Nuovi casi di

insufficienza ovarica sono stati riportati nel 2,6% delle pazienti trattate con mFOLFOX-6 rispetto al

39% del gruppo di pazienti trattate con mFOLFOX-6 + bevacizumab. Al temine del trattamento con

bevacizumab, la funzionalità ovarica è ripresa nell’86,2% delle pazienti valutate. Non sono noti gli

effetti a lungo termine di bevacizumab sulla fertilità.

Alterazioni dei parametri di laboratorio

Al trattamento con Avastin possono associarsi una riduzione della conta dei neutrofili e dei leucociti, e

presenza di proteine nelle urine.

In tutti gli studi clinici, le seguenti alterazioni di Grado 3 e 4 (NCI-CTCAE v.3) nei parametri di

laboratorio si sono manifestate nei pazienti trattati con Avastin con una differenza almeno del 2%

rispetto ai corrispondenti gruppi di controllo: iperglicemia, riduzione dell'emoglobina, ipokaliemia,

iponatremia, riduzione della conta dei leucociti, aumento del rapporto normalizzato internazionale

(INR).

Studi clinici hanno dimostrato che aumenti transitori della creatinina sierica (compresi tra 1,5-1,9 volte

rispetto al livello basale), con e senza proteinuria, sono associati all'uso di Avastin. L' aumento di

creatinina sierica osservato non è stato associato ad una maggiore incidenza di manifestazioni cliniche

di danno renale nei pazienti trattati con Avastin.

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani

In studi clinici randomizzati, un’età > 65 anni è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare

reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari (ACV), attacchi ischemici

transitori (TIA) e infarto del miocardio (IM). Altre reazioni rilevate con frequenza maggiore nei

pazienti di età > 65 anni sono state: leucopenia e trombocitopenia di Grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3),

neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e affaticamento di ogni Grado rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni

trattati con Avastin (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 alla voce

Tromboembolia

). In uno studio clinico,

l'incidenza di ipertensione di Grado ≥ 3 è stata due volte maggiore nei pazienti di età > 65 anni rispetto

al gruppo di età più giovane (< 65 anni). In uno studio su pazienti con recidiva di carcinoma ovarico

platino-resistente, sono stati riportati alopecia, infiammazione delle mucose, neuropatia sensoriale

periferica, proteinuria e ipertensione i quali si sono verificati nel braccio CT + BV con un tasso

superiore di almeno il 5% nei pazienti di età

65 anni trattati con bevacizumab rispetto ai pazienti di

età <65 anni trattati con bevacizumab.

Nei pazienti anziani (> 65 anni) trattati con Avastin, non è stata rilevata una maggiore incidenza di

altre reazioni, incluse perforazione gastrointestinale, complicanze nel processo di cicatrizzazione, ICC

ed emorragia rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con Avastin.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Avastin nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Nello studio BO25041 condotto con Avastin in aggiunta a radioterapia (RT) post-operatoria associata

a temozolomide concomitante e adiuvante nei pazienti pediatrici affetti da glioma di alto grado di

nuova diagnosi sovratentoriale, infratentoriale, cerebellare o peduncolare, il profilo di sicurezza è

risultato paragonabile a quello osservato in altre forme tumorali in adulti trattati con Avastin.

Nello studio BO20924 condotto con Avastin in associazione all’attuale terapia standard sul sarcoma

metastatico dei tessuti molli rabdomiosarcoma e non rabdomiosarcoma, il profilo di sicurezza di

Avastin nei bambini trattati è risultato sovrapponibile a quello osservato negli adulti a cui è stato

somministrato il medesimo medicinale.

L’uso di Avastin non è autorizzato in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Nei report pubblicati in

letteratura, sono stati osservati casi di osteonecrosi non mandibolare in pazienti di età inferiore ai 18

anni trattati con Avastin.

Esperienza post-commercializzazione

Tabella 3

Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione

Classificazione per

sistemi e organi

Reazioni (frequenza*)

Infezioni e Infestazioni

Fascite necrotizzante, di solito determinata da complicazioni nella guarigione

delle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole (rara)

(vedere anche paragrafo 4.4)

Patologie del sistema

immunitario

Reazioni di ipersensibilità e reazioni all’infusione (non nota); con le seguenti

possibili

manifestazioni

concomitanti:

dispnea/difficoltà

respiratoria,

vampate/arrossamento/eruzione

cutanea,

ipotensione

ipertensione,

diminuzione della saturazione dell’ossigeno, dolore al torace, rigidità e

nausea/vomito

(vedere

anche

paragrafo

Reazioni

di

ipersensibilità/reazioni all’infusione

precedente)

Patologie del sistema

nervoso

Encefalopatia

ipertensiva

(molto rara) (vedere anche paragrafo 4.4 e

Ipertensione

al paragrafo 4.8)

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (rara) (vedere anche

paragrafo 4.4)

Patologie vascolari

Microangiopatia trombotica renale, che può manifestarsi clinicamente con

proteinuria (non nota) con o senza l’uso concomitante di Sunitinib. Per

ulteriori informazioni sulla proteinuria vedere paragrafo 4.4

Proteinuria

paragrafo 4.8).

Patologie respiratorie,

toraciche e mediastiniche

Perforazione del setto nasale (non nota)

Ipertensione polmonare (non nota)

Disfonia (comune)

Patologie

gastrointestinali

Ulcera gastrointestinale (non nota)

Patologie epatobiliari

Perforazione della colecisti (non nota)

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del

tessuto connettivo

Casi di Osteonecrosi della Mandibola/mascella (ONM) sono stati segnalati in

pazienti trattati con Avastin, la maggior parte dei quali si sono verificati in

pazienti con fattori di rischio noti per l’osteonecrosi, in particolare

esposizione a somministrazione endovenosa di bifosfonati e/o anamnesi di

patologie odontoiatriche che richiedono il ricorso a procedure odontoiatriche

invasive (vedere anche paragrafo 4.4)

Casi di osteonecrosi non mandibolare sono stati osservati in pazienti

pediatrici trattati con Avastin (vedere paragrafo 4.8 Popolazione Pediatrica).

Patologia congenita,

familiare e genetica

Sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab

in monoterapia o in associazione con noti chemioterapici embriotossici

(vedere paragrafo 4.6).

* se specificata, la frequenza è stata tratta dai dati degli studi clinici

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9

Sovradosaggio

La dose più alta valutata nell’uomo (20 mg/kg di peso corporeo, per via endovenosa ogni 2 settimane)

si è associata in molti pazienti ad una severa forma di emicrania.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, agenti antineoplastici, altri

agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC07.

Meccanismo d'azione

Bevacizumab, legandosi al fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari (VEGF), promotore

chiave della vasculogenesi e dell’angiogenesi, impedisce a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori,

Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), sulla superficie delle cellule endoteliali. Il blocco dell'attività

biologica del VEGF fa regredire la vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolarizzazione

tumorale residua, e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione, impedendo perciò la crescita

tumorale.

Effetti farmacodinamici

La somministrazione di bevacizumab o del suo corrispondente anticorpo murino in modelli di

xenotrapianto di tumore in topi nudi ha dimostrato un’ampia attività antitumorale in tumori umani,

inclusi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata. La progressione della malattia metastatica è

stata bloccata e la permeabilità microvascolare ridotta.

Efficacia clinica

Carcinoma metastatico del colon o del retto (mCRC)

La sicurezza e l’efficacia della dose raccomandata (5 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane) nel

carcinoma metastatico del colon o del retto, sono state studiate in tre studi clinici randomizzati con

controllo attivo, in associazione con una chemioterapia in prima linea a base di fluoropirimidine.

Avastin è stato combinato con due regimi chemioterapici:

Studio AVF2107g: somministrazione settimanale di irinotecan/bolo di 5-fluorouracile/acido

folinico (IFL) per un totale di 4 settimane di ciascun ciclo da 6 settimane (regime Saltz).

Studio AVF0780g: in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) in bolo per un

totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park).

Studio AVF2192g: in associazione con 5-FU/AF in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun

ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park) nei pazienti ritenuti candidati non ottimali per il

trattamento in prima linea con irinotecan.

Sono stati condotti tre ulteriori studi con bevacizumab in pazienti con mCRC: in prima linea

(NO16966), in seconda linea in pazienti che non avevano ricevuto nessun trattamento precedente con

bevacizumab (E3200) e in seconda linea in pazienti precedentemente trattati con bevacizumab in

prima linea che erano andati incontro a progressione della malattia (ML18147). In questi studi

bevacizumab è stato somministrato in associazione a FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatino), XELOX

(capecitabina/oxaliplatino), e fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino, secondo i

seguenti regimi di dosaggio:

NO16966: Avastin 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con

capecitabina orale e oxaliplatino endovenoso (XELOX) o Avastin 5 mg/kg ogni 2 settimane in

associazione con leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione,

con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4).

E3200: Avastin 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane in associazione con leucovorin e 5-

fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso

(FOLFOX-4) in pazienti non precedentemente trattati con bevacizumab.

ML18147: Avastin 5,0 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane o Avastin 7,5 mg/kg di peso

corporeo ogni 3 settimane in associazione a fluoropirimidine/irinotecan o

fluoropirimidine/oxaliplatino in pazienti con progressione della malattia in seguito al

trattamento di prima linea con bevacizumab. L’impiego di uno schema terapeutico contenente

irinotecan o oxaliplatino è stato cambiato a seconda dell’uso di prima linea di oxaliplatino o

irinotecan.

AVF2107g

Questo studio clinico, randomizzato, di fase III, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha

valutato l’associazione di Avastin con IFL nel trattamento in prima linea del carcinoma metastatico del

colon o del retto. Ottocentotredici pazienti sono stati randomizzati a ricevere IFL + placebo (braccio 1)

oppure IFL + Avastin (5 mg/kg ogni 2 settimane, braccio 2). Un terzo gruppo di 110 pazienti ha

ricevuto 5-FU/AF in bolo + Avastin (braccio 3). L’arruolamento nel braccio 3 è stato interrotto, come

previsto, una volta stabilita e ritenuta accettabile la sicurezza di Avastin in associazione con il regime

IFL. Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione della malattia. L’età media

complessiva era di 59,4 anni; il 56,6% dei pazienti presentava un

performance status

ECOG pari a 0, il

43% aveva un livello di 1 e lo 0,4% un livello di 2. Il 15,5% era stato sottoposto precedentemente a

radioterapia e il 28,4% a chemioterapia.

La sopravvivenza globale ha costituito l’obiettivo primario per la valutazione dell'efficacia nello

studio. L’aggiunta di Avastin al regime IFL ha determinato incrementi statisticamente significativi

della sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposta globale (vedere

tabella 4). Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i

sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base ad età, sesso,

performance status

sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica.

I risultati relativi all’efficacia di Avastin in associazione con chemioterapia con IFL sono illustrati

nella tabella 4.

Tabella 4

Risultati relativi all’efficacia emersi nello studio AVF2107g

AVF2107g

Braccio 1

placebo

Braccio 2

Avastin

Numero di pazienti

Sopravvivenza globale

Tempo mediano (mesi)

15,6

20,3

IC95%

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Hazard ratio

0,660

(valore di p = 0,00004)

Sopravvivenza libera da progressione

Tempo mediano (mesi)

10,6

Hazard ratio

0,54

(valore di p

<

0,0001)

Tasso di risposta globale

Tasso (%)

34,8

44,8

(valore di p = 0,0036)

5 mg/kg ogni 2 settimane

Relativamente al braccio di controllo

Tra i 110 pazienti randomizzati al braccio 3 (5-FU/AF + Avastin) prima dell’interruzione di questo

braccio, la durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 18,3 mesi e la sopravvivenza

mediana libera da progressione è stata di 8,8 mesi.

AVF2192g

Questo studio clinico, randomizzato, di fase II, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha

valutato l’efficacia e la sicurezza di Avastin in associazione con 5-FU/acido folinico nel trattamento in

prima linea del tumore metastatico colorettale in pazienti non ritenuti candidati ottimali alla terapia in

prima linea con irinotecan. Centocinque pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con

5-FU/AF + placebo e 104 pazienti al braccio di trattamento con 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg ogni 2

settimane). Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione della malattia. L’aggiunta di

Avastin 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una

sopravvivenza libera da progressione significativamente maggiore e una tendenza ad una

sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF.

AVF0780g

Questo studio clinico, randomizzato, di fase II, con controllo attivo ed effettuato in aperto, ha valutato

Avastin in associazione con 5-FU/AF nel trattamento in prima linea del tumore metastatico

colorettale. L’età mediana era 64 anni. Il 19% dei pazienti era stato sottoposto precedentemente a

chemioterapia e il 14% a radioterapia. Settantuno pazienti sono stati randomizzati a ricevere il regime

5-FU/AF in bolo o l’associazione 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg ogni 2 settimane). Un terzo gruppo di

33 pazienti ha ricevuto l’associazione 5-FU/AF in bolo + Avastin (10 mg/kg ogni 2 settimane). I

pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia. Gli

endpoint

primari dello studio sono

stati il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione. L’aggiunta di Avastin

5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una

sopravvivenza libera da progressione maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore

rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF (vedere tabella 5). Questi dati relativi all’efficacia sono in

linea con i risultati emersi nello studio AVF2107g.

I dati relativi all’efficacia emersi negli studi AVF0780g e AVF2192g, che hanno valutato l’impiego di

Avastin in associazione con la chemioterapia 5-FU/AF, sono riassunti nella tabella 5.

Tabella 5

Dati relativi all’efficacia degli studi AVF0780g e AVF2192g

AVF0780g

AVF2192g

5-FU/AF

5-FU/AF

Avastin

5-FU/AF

Avastin

5-FU/AF +

placebo

5-FU/AF +

Avastin

Numero di pazienti

Sopravvivenza globale

Tempo mediano (mesi)

13,6

17,7

15,2

12,9

16,6

IC 95%

10,35 - 16,95

13,63 – 19,32

Hazard ratio

0,52

1,01

0,79

Valore di p

0,073

0,978

0,16

Sopravvivenza libera da

progressione

Tempo mediano (mesi)

Hazard ratio

0,44

0,69

Valore di p

0,0049

0,217

0,0002

Tasso di risposta globale

Tasso (percentuale)

16,7

40,0

24,2

15,2

IC 95%

33,5

24,4

57,8

11,7 – 42,6

9,2 - 23,9

18,1 - 35,6

Valore di p

0,029

0,43

0,055

Durata della risposta

Tempo mediano (mesi)

25°/75° percentile (mesi)

3,8 – 7,8

5,59 - 9,17

5,88 - 13,01

5 mg/kg ogni 2 settimane

10 mg/kg ogni 2 settimane

Relativamente al braccio di controllo

non raggiunto

NO16966

Questo era uno studio di fase III, randomizzato in doppio cieco (per bevacizumab), per valutare

Avastin 7,5 mg/kg in associazione con capecitabina orale e oxaliplatino e.v. (XELOX), somministrati

a cicli di 3 settimane, oppure Avastin 5 mg/kg in associazione con leucovorin e 5-fluorouracile in

bolo, seguiti da 5-fluorouracile infusionale, con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4) somministrati a cicli di

2 settimane. Lo studio era composto da due fasi: una parte iniziale in aperto con 2 bracci (parte I) dove

i pazienti erano randomizzati a due differenti gruppi di trattamento (XELOX e FOLFOX-4), e una

parte successiva con 4 bracci 2 x 2 fattoriale (parte II) dove i pazienti erano randomizzati a quattro

gruppi di trattamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin,

FOLFOX-4 + Avastin). Nella parte II, l’assegnazione del trattamento era in doppio cieco

relativamente alla somministrazione di Avastin.

Circa 350 pazienti sono stati randomizzati in ciascuno dei 4 bracci di studio nella parte II dello studio.

Tabella 6

Regimi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)

Trattamento

Dose iniziale

Programmazione

FOLFOX-4

FOLFOX-4 +

Avastin

Oxaliplatino

85 mg/m

e.v. 2 h

Oxaliplatino al giorno 1

Leucovorin al giorno 1 e 2

5-fluorouracile e.v. bolo e infusione,

al giorno 1 e 2

Leucovorin

200 mg/m

e.v. 2 h

5-Fluorouracile

400 mg/m

e.v. bolo,

600 mg/m

e.v. 22 h

Placebo o Avastin

5 mg/kg e.v. 30-90

Giorno 1, prima di FOLFOX-4, ogni

2 settimane

XELOX

XELOX+

Avastin

Oxaliplatino

130 mg/m

e.v. 2 h

Oxaliplatino al giorno 1

Capecitabina orale due volte al

giorno per 2 settimane (seguita da 1

settimana senza trattamento)

Capecitabina

1000 mg/m

orale due

volte al giorno

Placebo o Avastin

7,5 mg/kg e.v. 30-90

Giorno 1, prima di XELOX, ogni

3 settimane

5-Fluorouracile:

bolo e.v. immediatamente dopo leucovorin

Il parametro primario per la valutazione dell’efficacia dello studio era la durata della sopravvivenza

libera da progressione. In questo studio vi erano due diversi obiettivi primari: dimostrare che XELOX

non era inferiore a FOLFOX-4 e mostrare che Avastin in associazione con chemioterapia FOLFOX-4

o XELOX era superiore alla chemioterapia da sola. Entrambi gli obiettivi primari sono stati raggiunti:

La non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto ai bracci contenenti FOLFOX-4 nel

confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione e di

sopravvivenza globale nella popolazione eleggibile trattata come da protocollo.

La superiorità dei bracci contenenti Avastin rispetto ai bracci con solo chemioterapia nel

confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella

popolazione ITT (tabella 7).

Le analisi secondarie di PFS, basate sulla valutazione delle risposte di pazienti ‘in trattamento’, hanno

confermato il beneficio clinico significativamente superiore per i pazienti trattati con Avastin (analisi

mostrate nella tabella 7), coerente con il beneficio statisticamente significativo osservato nell’analisi

combinata.

Tabella 7

Principali risultati di efficacia per l’analisi di superiorità (popolazione ITT –

studio NO16966)

Endpoint (mesi)

FOLFOX-4

o XELOX

+ placebo

(n=701)

FOLFOX-4

o XELOX

+ bevacizumab

(n=699)

Valore di p

Endpoint primario

PFS mediana**

0,0023

Hazard ratio (IC 97,5%)

0,83 (0,72–0,95)

Endpoint secondari

PFS mediana (in trattamento)**

10,4

<0,0001

Hazard ratio (IC 97,5%)

0,63 (0,52-0,75)

Tasso di risposta globale

(valutazione dello

sperimentatore)**

49,2%

46,5%

Sopravvivenza mediana globale*

19,9

21,2

0,0769

Hazard ratio (IC 97,5%)

0,89 (0,76-1,03)

* Analisi sulla sopravvivenza globale al cut-off clinico del 31 gennaio 2007

** Analisi primaria al cut-off clinico del 31 gennaio 2006

Relativamente al braccio di controllo

Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX, la PFS mediana era di 8,6 mesi nei pazienti trattati con

placebo e di 9,4 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR=0,89, IC 97,5%=[0,73; 1,08]; valore di p

=0,1871, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 7,4 vs. 9,3 mesi,

HR=0,77, IC 97,5% =[0,63; 0,94]; valore di p =0,0026.

Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX la sopravvivenza globale mediana era di 20,3 mesi nei

pazienti trattati con placebo e di 21,2 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR=0,94, IC

97,5%=[0,75; 1,16]; valore di p =0,4937, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con

XELOX erano 19,2 vs. 21,4 mesi, HR=0,84, IC 97,5% =[0,68; 1,04]; valore di p =0,0698.

ECOG E3200

Questo era uno studio di fase III randomizzato, controllato in aperto per valutare Avastin 10 mg/kg in

associazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo seguiti da 5-fluorouracile infusionale con

oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4), somministrati a cicli di 2 settimane in pazienti già precedentemente

trattati (seconda linea) con carcinoma colorettale avanzato. Nei bracci con chemioterapia, il regime

FOLFOX-4 era utilizzato alle stesse dosi e lo stesso schema mostrato nella tabella 6 per lo studio

NO16966.

Il parametro primario dello studio per la valutazione dell’efficacia era la sopravvivenza globale

definita come il tempo tra la randomizzazione e la morte per una qualsiasi causa. Sono stati

randomizzati ottocentoventinove pazienti (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 e 244 Avastin

in monoterapia). L’aggiunta di Avastin al regime FOLFOX-4 ha prolungato in maniera statisticamente

significativa la sopravvivenza. Sono stati osservati anche miglioramenti statisticamente significativi

nella sopravvivenza libera da progressione e nel tasso di risposta obiettiva (vedere tabella 8).

Tabella 8

Risultati di efficacia per lo studio E3200

E3200

FOLFOX-4

FOLFOX-4

Avastin

Numero di pazienti

Sopravvivenza globale

Mediana (mesi)

10,8

13,0

IC 95%

10,12 – 11,86

12,09 – 14,03

Hazard ratio

0,751

(valore di p = 0,0012)

Sopravvivenza libera da progressione

Mediana (mesi)

Hazard ratio

0,518

(valore di p

<

0,0001)

Tasso di risposta obiettiva

tasso

8,6%

22,2%

(valore di p

< 0,0001

10 mg/kg ogni 2 settimane

Relativamente al braccio di controllo

Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella durata della sopravvivenza globale tra i

pazienti che hanno ricevuto Avastin in monoterapia e i pazienti trattati con FOLFOX-4. La

sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva erano inferiori nel braccio con

Avastin in monoterapia rispetto al braccio con FOLFOX-4.

ML18147

Questo studio clinico di fase III, randomizzato, controllato, in aperto, ha valutato l’impiego di Avastin

5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia a base di

fluoropirimidine vs chemioterapia con fluoropirimidine in monoterapia in pazienti con mCRC che

sono andati incontro a progressione dopo un trattamento di prima linea contenente bevacizumab.

I pazienti con mCRC confermato istologicamente e progressione della malattia, sono stati

randomizzati in rapporto 1:1 entro 3 mesi dopo l’interruzione della terapia di prima linea con

bevacizumab, a ricevere una chemioterapia a base di fluoropirimidine/oxaliplatino o di

fluoropirimidine/irinotecan (chemioterapia cambiata in base alla chemioterapia ricevuta in prima

linea) con o senza bevacizumab. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia

o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale

definita come il tempo intercorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa.

Sono stati randomizzati 820 pazienti. L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia a base di

fluoropirimidine ha determinato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza

dei pazienti con mCRC che sono andati incontro a progressione dopo un trattamento di prima linea

contenente bevacizumab (ITT = 819) (vedere Tabella 9).

Tabella 9

Risultati di efficacia per lo studio ML18147 (popolazione ITT)

ML18147

Chemioterapia con

fluoropirimidine/irinotecan o

fluoropirimidine/oxaliplatino

Chemioterapia con

fluoropirimidine/irinotecan o

fluoropirimidine/oxaliplatino

+ Avastin

Numero di pazienti

Sopravvivenza globale (OS)

Mediana (mesi)

11,2

Hazard ratio (HR)

(intervallo di confidenza 95%)

0,81 (0,69, 0,94)

(valore di p = 0,0062)

Sopravvivenza libera da

progressione (PFS)

Mediana (mesi)

Hazard ratio (HR)

(intervallo di confidenza 95%)

0,68 (0,59 ;0,78)

(valore di p < 0,0001)

Tasso di risposta obiettiva (ORR)

Pazienti inclusi nell’analisi

Tasso

3,9%

5,4%

(valore di p = 0,3113)

5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane

Sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi anche nella sopravvivenza libera da

progressione. Il tasso di risposta obiettiva è risultato basso in entrambi i bracci di trattamento e la

differenza non significativa.

Lo studio E3200 ha usato una dose di bevacizumab di 5 mg/kg /settimana in pazienti non

precedentemente trattati con bevacizumab, mentre lo studio ML18147 ha utilizzato una dose di

bevacizumab di 2,5 mg/kg/settimana in pazienti pretrattati con bevacizumab. Un confronto tra studi in

termini di efficacia e sicurezza è limitato dalle differenze fra gli studi stessi, soprattutto in termini di

popolazione di pazienti, precedentemente trattati con bevacizumab e regimi chemioterapici. Sia la

dose di bevacizumab di 5 mg/kg/settimana sia quella di 2,5 mg/kg/settimana hanno fornito un

beneficio statisticamente significativo per quanto riguarda la OS (HR 0,751 nello studio E3200; HR

0,81 nello studio ML18147) e la PFS (HR 0,518 nello studio E3200; HR 0,68 nello studio ML18147).

In termini di sicurezza, c’è stata una più alta incidenza globale di EA di Grado 3-5 nello studio E3200

rispetto allo studio ML18147.

Carcinoma mammario metastatico (mBC)

Sono stati condotti due vasti studi di fase III, allo scopo di valutare in termini di PFS quale obiettivo

primario, l’effetto del trattamento con Avastin in associazione con due regimi chemioterapici

differenti. In entrambi gli studi si è osservato un incremento della PFS, significativo sia dal punto di

vista clinico che statistico.

Sono riassunti di seguito i risultati della PFS relativi ai singoli agenti chemioterapici inclusi

nell’indicazione:

Studio E2100 (paclitaxel)

incremento di 5,6 mesi della PFS mediana, HR 0,421 (p <0,0001, IC 95% 0,343;

0,516)

Studio AVF3694g (capecitabina)

incremento di 2,9 mesi della PFS mediana, HR 0,69 (p = 0,0002, IC 95% 0,56; 0,84)

Ulteriori dettagli relativi a ciascuno studio sono riportati di seguito.

ECOG E2100

Lo studio E2100 è uno studio clinico multicentro, a disegno aperto, randomizzato, con controllo attivo,

che ha valutato Avastin in associazione con paclitaxel per il carcinoma mammario metastatico o

localmente ricorrente su pazienti che non sono stati precedentemente trattati con chemioterapia per la

malattia metastatica e localmente ricorrente. I pazienti sono stati randomizzati a paclitaxel da solo

(90 mg/m

in infusione e.v. di 1 ora una volta alla settimana per tre settimane ogni quattro) o in

associazione con Avastin (10 mg/kg in infusione e.v. ogni due settimane). Si è consentita una

precedente terapia ormonale per il trattamento della malattia metastatica. La terapia adiuvante con un

taxano è stata permessa solo se completata almeno 12 mesi prima dell’inclusione nello studio. Tra i

722 pazienti dello studio, la maggioranza dei pazienti presentava malattia HER2-negativa (90%), con

un piccolo numero di pazienti che aveva uno stato HER2 sconosciuto (8%) o confermato positivo

(2%) precedentemente trattati con trastuzumab o ritenuti non candidabili alla terapia con trastuzumab.

Inoltre, il 65% dei pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante, a base di taxani

nel 19% dei casi e antracicline nel 49% dei casi. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi al sistema

nervoso centrale, comprese le lesioni al cervello precedentemente trattate o resecate.

Nello studio E2100, i pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia. Nei casi che

richiedevano una precoce interruzione della chemioterapia, il trattamento con Avastin in monoterapia

è proseguito fino a progressione della malattia. Le caratteristiche dei pazienti sono risultate simili tra i

due bracci dello studio. L’obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da

progressione (PFS), in base alla valutazione della progressione della malattia da parte degli

sperimentatori dello studio. In aggiunta, è stata condotta anche una valutazione indipendente

dell’obiettivo primario. I risultati di questo studio sono riportatati nella tabella 10.

Tabella 10

Risultati di efficacia dello studio E2100

Sopravvivenza libera da progressione

Valutazione dello sperimentatore*

Valutazione IRF

Paclitaxel

(n=354)

Paclitaxel/Avastin

(n=368)

Paclitaxel

(n=354)

Paclitaxel/Avastin

(n=368)

PFS mediana (mesi)

11,4

11,3

Hazard Ratio

(IC 95%)

0,421

(0,343 ; 0,516)

0,483

(0,385 ; 0,607)

valore di p

<0,0001

<0,0001

Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile)

Valutazione dello sperimentatore

Valutazione IRF

Paclitaxel

(n=273)

Paclitaxel/Avastin

(n=252)

Paclitaxel

(n=243)

Paclitaxel/Avastin

(n=229)

% pazienti con risposta

obiettiva

23,4

48,0

22,2

49,8

valore di p

<0,0001

<0,0001

* analisi primaria

Sopravvivenza globale

Paclitaxel

(n=354)

Paclitaxel/Avastin

(n=368)

OS mediana (mesi)

24,8

26,5

Hazard Ratio

(IC 95%)

0,869

(0,722 ; 1,046)

valore di p

0,1374

Il beneficio clinico di Avastin valutato in termini di PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi

predefiniti analizzati (inclusi l’intervallo libero da malattia, il numero dei siti metastatici, la precedente

assunzione di chemioterapia adiuvante e lo stato del recettore per gli estrogeni (RE)).

AVF3694g

AVF3694g è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato contro placebo disegnato

per valutare l’efficacia e la sicurezza di Avastin in associazione con chemioterapia rispetto a

chemioterapia più placebo nel trattamento in prima linea di pazienti con tumore della mammella

HER2 negativo metastatico o localmente ricorrente.

Il regime chemioterapico è stato scelto a discrezione dello sperimentatore prima della

randomizzazione, in rapporto 2:1, a ricevere chemioterapia più Avastin o chemioterapia più placebo.

Le opzioni chemioterapiche comprendevano capecitabina, taxani (

protein-bound

paclitaxel, docetaxel)

e regimi contenenti antracicline (doxorubicina/ ciclofosfamide, epirubicina/ ciclofosfamide, 5-

fluorouracile/ doxorubicina/ ciclofosfamide, 5-fluorouracile/epirubicina/ciclofosfamide) somministrati

ogni 3 settimane. Avastin o placebo sono stati somministrati alla dose di 15 mg/kg ogni tre settimane.

Questo studio comprendeva una fase di trattamento in cieco, una fase opzionale in aperto dopo la

progressione della malattia e una fase di

follow-up

per valutare la sopravvivenza. Durante la fase di

trattamento in cieco le pazienti ricevevano il trattamento chemioterapico e il medicinale (Avastin o

placebo) ogni 3 settimane fino a progressione della malattia, tossicità limitante il trattamento o

decesso. Alla documentata progressione della malattia, le pazienti inserite nella fase opzionale in

aperto potevano ricevere Avastin in aperto in associazione ad una ampia varietà di agenti approvati per

la seconda linea.

Le analisi statistiche sono state condotte indipendentemente per le due coorti di pazienti: 1) pazienti

sottoposte a capecitabina in associazione con Avastin o placebo; 2) pazienti sottoposte a regimi a base

di taxani o antracicline in associazione con Avastin o placebo. L’

endpoint

primario dello studio era la

PFS secondo la valutazione dello sperimentatore. Inoltre, l’

endpoint

primario è stato valutato anche da

un Comitato di Revisione Indipendente (IRC).

I risultati di questo studio derivanti dall’analisi finale definita nel protocollo e condotta nella coorte

con potenza statisticamente indipendente di pazienti trattate con capecitabina dello studio AVF3694g

relativamente alla sopravvivenza libera da progressione e ai tassi di risposta sono riportati nella tabella

11. I risultati provenienti da un’analisi esplorativa sulla sopravvivenza globale che include ulteriori 7

mesi di

follow-up

(circa il 46% dei pazienti era deceduto) sono altresì indicati. La percentuale di

pazienti che hanno ricevuto Avastin nella fase in aperto è stata del 62,1% nel braccio con capecitabina

+ placebo e 49,9% nel braccio con capecitabina + Avastin.

Tabella 11 Risultati di efficacia per lo studio AVF3694g: – Capecitabina

a

e Avastin/Placebo

(Cap+ Avastin/Pl)

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

Valutazione dello

sperimentatore

Valutazione dell’IRC

Cap + Pl (n=

206)

Cap + Avastin

(n=409)

Cap + Pl (n=

206)

Cap + Avastin

(n=409)

PFS mediana (mesi)

Hazard ratio (HR) vs

braccio placebo (IC

95%)

0,69 (0,56; 0,84)

0,68 (0,54; 0,86)

Valore di p

0,0002

0,0011

Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile)

Cap + Pl (n= 161)

Cap + Avastin (n=325)

% di pazienti con

risposta obiettiva

23,6

35,4

valore di p

0,0097

Sopravvivenza globale

(IC 95%)

0,88 (0,69; 1,13)

valore di p

(esplorativo)

0,33

1000 mg/m

per via orale due volte al giorno per 14 giorni somministrati ogni 3 settimane

Analisi stratificata comprensiva di tutti gli eventi di progressione e morte esclusi quelli per i quali un

trattamento non previsto dal protocollo (NPT) era stato iniziato prima della progressione documentata; i dati di

questi pazienti sono stati censurati all’ultima valutazione del tumore prima dell’inizio della NPT.

Un’analisi non stratificata della PFS (valutata dagli sperimentatori) è stata condotta senza censurare i

pazienti per le quali si era iniziato un trattamento non previsto dal protocollo (NPT) prima di una

progressione della malattia. I risultati di queste analisi sono risultati molto simili ai risultati dell’analisi

primaria della PFS.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Trattamento in prima linea del NSCLC non squamocellulare in associazione con chemioterapia a

base di platino

La sicurezza e l'efficacia di Avastin in aggiunta a chemioterapia a base di platino nel trattamento in

prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamocellulare

sono state esaminate negli studi E4599 e BO17704. Nello studio E4599 è stato dimostrato un beneficio

in termini di sopravvivenza globale con una dose di bevacizumab di 15 mg/kg una volta ogni 3

settimane. Lo studio BO17704 ha dimostrato che entrambi i dosaggi di bevacizumab di 7,5 mg/kg e di

15 mg/kg una volta ogni 3 settimane aumentano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di

risposta.

E4599

Lo studio E4599 era uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato rispetto a un

farmaco attivo per la valutazione di Avastin come trattamento in prima linea di pazienti con NSCLC

localmente avanzato (stadio IIIb con effusione pleurica maligna) metastatico o ricorrente con istologia

non a cellule squamose predominanti.

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con chemioterapia a base di platino (paclitaxel

200 mg/m

e carboplatino AUC = 6,0, entrambi per infusione e.v.) (PC) nel giorno 1 di ogni ciclo da 3

settimane fino a 6 cicli oppure PC in associazione con Avastin alla dose di 15 mg/kg per infusione e.v.

al giorno 1 di infusione di ogni ciclo di 3 settimane. Al completamento dei 6 cicli di chemioterapia con

carboplatino-paclitaxel o alla sospensione precoce della chemioterapia, i pazienti nel braccio Avastin

+ carboplatino-paclitaxel hanno continuato a ricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino

alla progressione della malattia. Sono stati randomizzati 878 pazienti nei due bracci.

Durante lo studio, dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio, il 32,2% (136/422) ha

ricevuto 7-12 somministrazioni di Avastin e il 21,1% (89/422) ha ricevuto 13 o più somministrazioni

di Avastin.

L'endpoint primario era la durata della sopravvivenza. I risultati sono presentati nella tabella 12.

Tabella 12

Risultati di efficacia dello studio E4599

Braccio 1

Carboplatino/

paclitaxel

Braccio 2

Carboplatino/ paclitaxel +

Avastin

15 mg/kg ogni 3 settimane

Numero di pazienti

Sopravvivenza globale

Mediana (mesi)

10,3

12,3

Hazard ratio

0,80 (p=0,003)

IC al 95% (0,69; 0,93)

Sopravvivenza libera da progressione

Mediana (mesi)

Hazard ratio

0,65 (p< 0,0001)

IC al 95% (0,56; 0,76)

Tasso di risposta globale

Tasso (percentuale)

12,9

29,0 (p< 0,0001)

In un’analisi esplorativa, il beneficio di Avastin sulla sopravvivenza globale è risultato meno rilevante

nel sottogruppo di pazienti che non presentava istologia di adenocarcinoma.

BO17704

Lo studio BO17704 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III su Avastin in aggiunta a

cisplatino e gemcitabina rispetto a placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti con NSCLC non

squamocellulare localmente avanzato (stadio III b con metastasi nei linfonodi sopraclavicolari o

effusione maligna pleurica o pericardica), metastatico o ricorrente, che non avevano ricevuto

precedente chemioterapia. L'

endpoint

primario era la sopravvivenza libera da progressione; fra gli

endpoint

secondari dello studio era inclusa la durata della sopravvivenza globale.

I pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia a base di platino, cisplatino 80 mg/m

infusione endovenosa al giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m

per infusione endovenosa ai giorni 1 e 8

di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a CG con Avastin alla dose di 7,5 o

15 mg/kg per infusione e.v. al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Nei bracci con Avastin, i pazienti

potevano ricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o

fino alla comparsa di tossicità intollerabile. I risultati dello studio hanno mostrato che il 94%

(277/296) dei pazienti eleggibili continuavano a ricevere bevacizumab come monoterapia al ciclo 7.

Una elevata percentuale di pazienti (circa il 62%) è stata sottoposta a numerose terapie antitumorali,

non specificate da protocollo, che potrebbero aver avuto un impatto sull’analisi della sopravvivenza

globale.

I risultati di efficacia sono presentati nella tabella 13.

Tabella 13

Risultati di efficacia dello studio BO17704

Cisplatino/gemcitabina

+ placebo

Cisplatino/gemcitabina +

Avastin

7,5 mg/kg ogni 3

settimane

Cisplatino/gemcitabina

+ Avastin

15 mg/kg ogni 3

settimane

Numero di pazienti

Sopravvivenza libera da

progressione

Mediana (mesi)

(p = 0,0026)

(p = 0,0301)

Hazard ratio

0,75

[0,62; 0,91]

0,82

[0,68; 0,98]

Tasso della migliore

risposta globale

20,1%

34,1%

(p< 0,0001)

30,4%

(p=0,0023)

pazienti con malattia misurabile al basale

Sopravvivenza globale

Mediana (mesi)

Hazard ratio

13,1

13,6

(p = 0,4203)

0,93

[0,78; 1,11]

13,4

(p = 0,7613)

1,03

[0,86; 1,23]

Trattamento in prima linea del NSCLC non squamocellulare con mutazioni attivanti dell’EGFR in

associazione con erlotinib

JO25567

Lo studio JO25567 è uno studio di fase II, randomizzato, in aperto e multicentrico che è stato condotto

in Giappone al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza di Avastin in associazione con erlotinib in

pazienti affetti da NSCLC non squamocellulare con mutazioni attivanti dell’EGFR (delezione

dell’esone 19 o mutazione dell’esone 21 L858R) non precedentemente sottoposti a terapia sistemica

per malattia in stadio IIIB/IV o ricorrente.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata su una valutazione

indipendente. Tra gli endpoint secondari figuravano sopravvivenza globale, tasso di risposta, tasso di

controllo della malattia, durata della risposta e sicurezza.

Lo stato mutazionale di EGFR è stato determinato per ciascun paziente prima della fase di screening e

154 soggetti sono stati randomizzati al trattamento con erlotinib + Avastin (erlotinib 150 mg tutti i

giorni per via orale + Avastin [15 mg/kg e.v. ogni 3 settimane]) o erlotinib in monoterapia (150 mg

tutti i giorni per via orale) fino a progressione della malattia (PD) o insorgenza di tossicità

inaccettabile. In assenza di PD, come specificato nel protocollo dello studio, l’interruzione della

somministrazione di un componente del trattamento in studio del braccio erlotinib + Avastin non ha

determinato la sospensione dell’altro componente di tale terapia.

I risultati di efficacia dello studio sono illustrati nella tabella 14.

Tabella 14

Risultati di efficacia dello studio JO25567

Erlotinib

N = 77

#

Erlotinib + Avastin

N = 75

#

PFS

^ (mesi)

Mediana

16,0

HR (IC al 95%)

Valore di p

0,54 (0,36; 0,79)

0,0015

Tasso di risposta globale

Tasso (n)

Valore di p

63,6% (49)

69,3% (52)

0,4951

Sopravvivenza globale*

(mesi)

Mediana

47,4

47,0

HR (IC al 95%)

Valore di p

0,81 (0,53; 1,23)

0,3267

# Complessivamente sono stati randomizzati 154 pazienti (ECOG PS 0 o 1). Due dei soggetti randomizzati hanno tuttavia

interrotto la sperimentazione prima che venisse somministrato il trattamento in studio.

^ Revisione indipendente in cieco (analisi primaria definita dal protocollo).

*Analisi esplorativa: analisi finale della OS al cut-off clinico del 31 ottobre 2017; è stato osservato il decesso di circa il 59%

dei pazienti.

IC, intervallo di confidenza; HR, hazard ratio dell’analisi di regressione di Cox non stratificata; NR, non raggiunta.

Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (mRCC)

Avastin in associazione con interferone alfa-2a per il trattamento in prima linea del carcinoma renale

avanzato e/o metastatico (BO17705)

Si è trattato di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco effettuato per valutare l’efficacia e

la sicurezza di Avastin in associazione con interferone (IFN) alfa-2a rispetto a interferone (IFN) alfa-

2a da solo nel trattamento in prima linea del

mRCC. I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) avevano

un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, nessuna metastasi a livello del SNC e un’adeguata

funzione d’organo. I pazienti erano nefrectomizzati per carcinoma renale primitivo. Avastin è stato

somministrato alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane fino a progressione di malattia. IFN alfa-2a è

stato somministrato per un massimo di 52 settimane o fino a progressione di malattia alla dose iniziale

raccomandata di 9 MUI tre volte alla settimana, consentendo una riduzione di dose fino a 3 MUI tre

volte alla settimana in 2 fasi. I pazienti sono stati stratificati per paese e criteri di Motzer e i bracci di

trattamento sono risultati ben bilanciati relativamente ai fattori prognostici.

L’endpoint

primario dello studio è stato la sopravvivenza globale, con

endpoint

secondari

comprendenti la sopravvivenza libera da progressione. L'aggiunta di Avastin a IFN-alfa-2a ha

aumentato significativamente la PFS ed il tasso di risposta obiettiva. Questi risultati sono stati

confermati da una revisione radiologica indipendente. Tuttavia, l'aumento di due mesi dell’

endpoint

primario della sopravvivenza globale non è stato significativo (HR= 0,91). Un’elevata quota di

pazienti (circa 63% IFN/placebo; 55% Avastin/IFN) ha ricevuto successivamente all’uscita dallo

studio una serie di terapie antitumorali non-specificate, comprendenti agenti antineoplastici che

potrebbero avere impattato sulla valutazione della sopravvivenza globale.

I risultati di efficacia sono illustrati nella tabella 15.

Tabella 15

Risultati di efficacia dello studio BO17705

BO17705

Placebo+ IFN

+ IFN

Numero di pazienti

Sopravvivenza libera da progressione

Mediana (mesi)

10,2

Hazard ratio

IC 95%

0,63

0,52; 0,75

(valore di p < 0,0001)

Tasso di risposta obiettiva (%) nei pazienti

con malattia misurabile

Tasso di risposta

12,8%

31,4%

(valore di p < 0,0001)

Interferone alfa-2a 9 MUI 3 volte alla settimana

Bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Sopravvivenza globale

Mediana (mesi)

21,3

23,3

Hazard ratio

IC 95%

0,91

0,76, 1,10

(valore di p 0,3360)

Un’analisi esplorativa multivariata secondo il modello di regressione di Cox che usa parametri

predefiniti, ha indicato che i seguenti fattori prognostici valutati al basale erano strettamente correlati

con la sopravvivenza, indipendentemente dal trattamento: sesso, conta leucocitaria e delle piastrine,

calo del peso corporeo nei 6 mesi precedenti l’arruolamento, numero di sedi metastatiche, somma dei

diametri maggiori delle lesioni target, criteri di Motzer. L’aggiustamento per questi fattori ha

determinato un hazard ratio di 0,78 (IC 95% [0,63;0,96], p = 0,0219), che indica una riduzione del

rischio di morte del 22% per i pazienti nel braccio di trattamento Avastin + IFN alfa-2a rispetto a

quelli nel braccio IFN alfa-2a.

Novantasette (97) pazienti nel braccio IFN alfa-2a e 131 pazienti nel braccio Avastin hanno ridotto la

dose di IFN alfa 2a da 9 MUI a 6 o 3 MUI tre volte la settimana come specificato nel protocollo. La

riduzione della dose di IFN alfa-2a non sembra avere impattato sull’efficacia dell’associazione di

Avastin e IFN alfa-2a in termini di PFS, come evidenziato da un’analisi per sottogruppi. I 131 pazienti

nel braccio di trattamento Avastin + IFN alfa-2a che hanno ridotto e mantenuto la dose di IFN alfa-2a

a 6 o 3 MUI durante lo studio, hanno avuto un tasso di sopravvivenza libera da malattia a 6, 12 e 18

mesi del 73, 52 e 21% rispettivamente, confrontato con il 61, 43 e 17% nella popolazione globale dei

pazienti trattati con Avastin e IFN alfa-2a.

AVF2938

Si è trattato di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, di fase II finalizzato a studiare

Avastin 10 mg/kg in uno schema di 2 settimane rispetto ad Avastin alla stessa dose in associazione

con erlotinib 150 mg al giorno, in pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare. In questo

studio un totale di 104 pazienti è stato randomizzato al trattamento, 53 con Avastin 10 mg/kg ogni 2

settimane più placebo e 51 con Avastin 10 mg/kg ogni 2 settimane più erlotinib 150 mg al giorno.

L’analisi dell’

endpoint

primario non ha mostrato differenze tra il braccio Avastin + placebo e il

braccio Avastin + erlotinib (PFS mediana 8,5 rispetto a 9,9 mesi). Sette pazienti in ciascun braccio

hanno avuto una risposta obiettiva. L’aggiunta di erlotinib a bevacizumab non si è tradotta in un

miglioramento della OS (HR 1,764; p = 0,1789), della durata della risposta obiettiva (6,7 verso 9,1

mesi) o del tempo alla progressione dei sintomi (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Si è trattato di uno studio randomizzato di fase II effettuato per confrontare l’efficacia e la sicurezza di

bevacizumab rispetto al placebo. Un totale di 116 pazienti è stato randomizzato a ricevere

bevacizumab alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n=39), 10 mg/kg ogni 2 settimane (n=37) o

placebo (n=40). L’analisi ad

interim

ha mostrato che vi è stato un prolungamento significativo del

tempo alla progressione della malattia nel gruppo trattato con 10 mg/kg rispetto al gruppo placebo

(hazard ratio 2,55; p< 0,001). Si è verificata una piccola differenza, al limite della significatività, tra il

tempo alla progressione della malattia nel gruppo alla dose di 3 mg/kg e quello nel gruppo placebo

(hazard ratio 1,26; p=0,053). Quattro pazienti hanno avuto una risposta obiettiva (parziale), e tutti

questi avevano assunto bevacizumab alla dose di 10 mg/kg; il tasso di risposta obiettiva per la dose di

10 mg/kg è stato del 10%.

Carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio e peritoneale primario

Trattamento in prima linea del carcinoma ovarico

La sicurezza e l’efficacia di Avastin nel trattamento in prima linea delle pazienti con carcinoma

ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o peritoneale primario sono state valutate in due

studi clinici di fase III (GOG-0218 e BO17707) che hanno valutato gli effetti dell’aggiunta di Avastin

ad un regime con carboplatino e paclitaxel rispetto alla sola chemioterapia.

GOG-0218

Lo studio GOG-0218

era uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco,

controllato con placebo, a tre bracci, che ha valutato l’effetto dell’aggiunta di Avastin ad uno schema

chemioterapico approvato (carboplatino e paclitaxel) in pazienti affette da carcinoma ovarico

epiteliale, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato

(stadio IIIB, IIIC e IV secondo la classificazione FIGO del 1988).

Dallo studio sono state escluse le pazienti precedentemente trattate per carcinoma ovarico con

bevacizumab o terapia antineoplastica (ad esempio chemioterapia, terapia con anticorpi monoclonali,

terapia con inibitori delle tirosinchinasi o terapia ormonale) o pazienti che avevano precedentemente

ricevuto un trattamento radioterapico dell’addome o della pelvi.

Un totale di 1873 pazienti è stato randomizzato, in rapporti uguali, nei seguenti tre bracci:

Braccio CPP: Cinque cicli di placebo (iniziato dal 2° ciclo) in associazione a carboplatino

(AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m

) per 6 cicli seguiti dalla somministrazione di solo placebo

fino a 15 mesi di terapia

Braccio CPB15: Cinque cicli di Avastin (15 mg/kg q3w iniziato dal 2° ciclo) in

associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m

) per 6 cicli seguiti dalla

somministrazione di solo placebo fino a 15 mesi di terapia

Braccio CPB15+: Cinque cicli di Avastin (15 mg/kg q3w iniziato dal 2° ciclo) in

associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m

) per 6 cicli seguiti dalla

somministrazione continua di Avastin in monoterapia (15 mg/kg q3w) fino a 15 mesi di

terapia.

La maggior parte delle pazienti incluse nello studio era di razza bianca caucasica (87% nei tre bracci);

l’età mediana era di 60 anni nel braccio CPP e CPB15 e 59 anni nel braccio CPB15+; il 29% dei

pazienti nel CPP e nel CPB15 e il 26% nel braccio CPB15+ avevano un’età maggiore di 65 anni.

Approssimativamente il 50% di tutte le pazienti presentava al basale un GOG PS pari a 0, circa il 43%

un GOG PS pari a 1 e circa il 7% un GOG PS pari a 2. La maggior parte delle pazienti aveva una

diagnosi di EOC (82% nel CPP e nel CPB15, 85% nel CPB15+), PPC (16% nel CPP, 15% nel CPB15,

13% nel CPB15+) e FTC (1% nel CPP, 3% nel CPB15, 2% nel CPB15+). La maggior parte delle

pazienti aveva un adenocarcinoma di tipo sieroso (85% nel CPP e nel CPB15, 86% nel CPB15+).

Circa il 34% di tutte le pazienti arruolate era in stadio FIGO III ottimamente resecato con residuo di

malattia valutabile, il 40% in stadio FIGO III con radicalizzazione sub-ottimale ed il 26% era in stadio

FIGO IV.

L’endpoint primario era la PFS valutata dagli sperimentatori considerando la progressione della

malattia in base alle immagini radiologiche, ai livelli del CA 125 o al peggioramento dei sintomi così

come definito dal protocollo. Inoltre, è stata condotta un’analisi prespecificata dei dati censurando per

gli eventi di progressione definita in base ai valori del CA 125, nonché una valutazione indipendente

della PFS in funzione delle sole valutazioni radiologiche.

Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di miglioramento della PFS. Rispetto ai pazienti trattati

con la sola chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) nel trattamento in prima linea, le pazienti a cui è

stato somministrato bevacizumab alla dose di 15 mg/kg q3w in associazione alla chemioterapia e che

hanno continuato a ricevere bevacizumab in monoterapia (CPB15+), hanno dimostrato un

miglioramento clinicamente e statisticamente significativo in termini di PFS .

Nelle pazienti trattate con solo bevacizumab in associazione alla chemioterapia e che non hanno

proseguito la terapia con bevacizumab in monoterapia (CPB15), non è stato osservato alcun

miglioramento clinicamente significativo in termini di PFS.

I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 16.

Tabella 16 Risultati di efficacia dallo studio GOG-0218

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

(n = 625)

CPB15

(n = 625)

CPB15+

(n = 623)

PFS mediana (mesi)

10,6

11,6

14,7

Hazard Ratio (IC 95%)

0,89

(0,78, 1,02)

0,70

(0,61, 0,81)

valore di p

3, 4

0,0437

< 0,0001

Tasso di risposta obiettiva

(n = 396)

CPB15

(n = 393)

CPB15+ (n = 403)

% pazienti con risposta obiettiva

63,4

66,2

66,0

valore di p

0,2341

0,2041

Sopravvivenza globale(OS)

(n = 625)

CPB15

(n = 625)

CPB15+

(n = 623)

OS mediana (mesi)

40,6

38,8

43,8

Hazard Ratio (IC 95%)

1,07 (0,91, 1,25)

0.88 (0,75, 1,04)

valore di p

0,2197

0,0641

Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore in base ai parametri GOG specificati dal protocollo (pazienti

non censurate né, per progressione definita in base al CA 125 né per NPT prima della progressione della

malattia) con cut-off dei dati al 25 Febbraio 2010.

Rispetto al braccio di controllo; hazard ratio stratificato.

Test log-rank a una coda, valore di p

Valore di p

boundary

pari a 0,0116.

Pazienti con patologia valutabile al basale.

Analisi finale della sopravvivenza globale effettuata quando il 46.9% dei pazienti era deceduto.

Sono state condotte analisi prespecificate della PFS, aventi tutte come data di cut-off il 29 settembre

2009. I risultati di queste analisi sono i seguenti:

L’analisi della PFS valutata dagli sperimentatori specificata nel protocollo (non censurando

per la progressione definita in base dei valori del marcatore tumorale CA 125 e per la NPT)

ha mostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,71 (IC 95%: 0,61-0,83; test log rank a 1

coda, valore di p < 0,0001) quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS

mediana di 10,4 mesi nel braccio CPP e di 14,1 mesi nel braccio CPB15+.

L’analisi primaria della PFS valutata dagli sperimentatori (censurando per secondo la

progressione definita in base ai valori del CA-125 e per la NPT) ha dimostrato un hazard

ratio stratificato pari a 0,62 (95% IC: 0,52-0,75, test log rank a 1 coda, valore di p < 0,0001)

quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS mediana di 12,0 mesi nel

braccio CPP e di 18,2 mesi nel braccio CPB15+ .

L’analisi della PFS come determinato dal comitato di revisione indipendente (censurando

per la NPT) ha dimostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,62 (IC 95%: 0,50-0,77, test

log rank a 1 coda, valore di p < 0,0001) quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP,

con una PFS mediana di 13,1 nel braccio CPP e 19,1 mesi nel braccio CPB15+.

Le analisi della PFS per sottogruppi relative allo stadio di malattia ed alla chirurgia primaria sono

riportate nella tabella 17. Questi risultati confermano la robustezza dell’analisi della PFS come

mostrato nella tabella 16.

Tabella 17 - Risultati della PFS

1

in base allo stadio di malattia ed alla chirurgia derivanti dallo

studio GOG-0218

Pazienti randomizzati in stadio III con resezione ottimale di malattia

(n = 219)

CPB15

(n = 204)

CPB15+

(n = 216)

PFS mediana (mesi)

12,4

14,3

17,5

Hazard ratio (IC 95%)

0,81

(0,62, 1,05)

0,66

(0,50, 0,86)

Pazienti randomizzati in stadio III con resezione subottimale di malattia

(n = 253)

CPB15

(n = 256)

CPB15+

(n = 242)

PFS mediana (mesi)

10,1

10,9

13,9

Hazard ratio (IC 95%)

0,93

(0,77, 1,14)

0,78

(0,63, 0,96)

Pazienti randomizzati in stadio IV di malattia

(n = 153)

CPB15

(n = 165)

CPB15+

(n = 165)

PFS mediana (mesi)

10,4

12,8

Hazard Ratio (IC 95%)

0,90

(0,70, 1,16)

0,64

(0,49, 0,82)

Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore in base ai parametri GOG specificati dal protocollo (pazienti

non censurate né, per progressione definita in base al CA 125 né per NPT prima della progressione della

malattia) con cut-off dei dati al 25 Febbraio 2010.

Con residuo di malattia macroscopico

Il 3,7% di tutti pazienti randomizzati era in Stadio IIIB di malattia

Relativamente al braccio di controllo

BO17707 (ICON7)

BO17707 è uno studio di fase III, a due bracci, multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto che

ha lo scopo di valutare l’effetto dell’aggiunta di Avastin a carboplatino e paclitaxel, dopo intervento

chirurgico, in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma

peritoneale primario in stadio I o IIA secondo la classificazione FIGO (Grado 3 o sottotipo istologico a

cellule chiare; n = 142), o stadio IIB - IV secondo la classificazione FIGO (tutti i Gradi e tutti i tipi

istologici, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3). la classificazione FIGO del 1988 è stata usata in questa

sperimentazione.

Dallo studio sono state escluse le pazienti che erano state precedentemente trattate con bevacizumab o

terapia antineoplastica per carcinoma ovarico (ad esempio chemioterapia, terapia con anticorpi

monoclonali, terapia con inibitori delle tirosinchinasi o terapia ormonale) o pazienti che avevano

precedentemente ricevuto un trattamento radioterapico dell’addome o della pelvi.

Un totale di 1528 pazienti è stato randomizzato, in rapporti uguali, nei seguenti due bracci:

Braccio CP : Carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m

) per 6 cicli della durata di 3

settimane

Braccio CPB7.5+ : Carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m

) per 6 cicli ogni 3

settimane in associazione a Avastin (7,5 mg/kg q3w) fino a 12 mesi (la somministrazione di

Avastin è iniziata dal 2° ciclo di chemioterapia se il trattamento è stato iniziato entro 4

settimane dall’intervento chirurgico o dal 1° ciclo se il trattamento è stato iniziato oltre 4

settimane dopo l'intervento chirurgico).

La maggior parte delle pazienti incluse nello studio era di razza bianca caucasica (96%), l’età mediana

era di 57 anni in entrambi i bracci di trattamento, il 25% delle pazienti avevano un’età uguale o

superiore a 65 anni e circa il 50% delle pazienti presentava, secondo la scala ECOG, un PS pari a 1 e il

7% delle pazienti, in ciascun braccio di trattamento, presentava un valore di ECOG PS pari a 2. La

maggior parte delle pazienti aveva una diagnosi di EOC (87,7%) seguito da PPC (6,9%) e FTC (3,7%)

o un’istologia mista (1,7%). La maggior parte delle pazienti era in stadio III secondo la classificazione

FIGO (68% in entrambi) seguito dallo stadio IV secondo la classificazione FIGO (13% e 14%), Stadio

II secondo la classificazione FIGO (10% e 11%) e Stadio I secondo la classificazione di FIGO (9% e

7%). La maggior parte delle pazienti in ciascun braccio di trattamento (74% e 71%) aveva una

diagnosi iniziale di neoplasia scarsamente differenziata (Grado 3). L’incidenza dei sottotipi istologici

di EOC era simile nei diversi bracci di trattamento; il 69% delle pazienti di ciascun braccio era affetta

da adenocarcinoma di tipo sieroso.

L’

endpoint

primario era la PFS, valutata dallo sperimentatore utilizzando RECIST.

Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario in termini di miglioramento della PFS. Rispetto alle

pazienti trattate con la sola chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) in prima linea, le pazienti a cui è

stato somministrato bevacizumab alla dose di 7,5 mg/kg q3w in associazione a chemioterapia e che

hanno continuato ad assumere bevacizumab fino a 18 cicli hanno mostrato un miglioramento

statisticamente significativo della PFS.

I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 18.

Tabella 18 Risultati di efficacia dallo studio BO17707 (ICON7)

Sopravvivenza libera da progressione

(n = 764)

CPB7.5+

(n = 764)

PFS mediana (mesi)

16,9

19,3

Hazard ratio [IC 95%]

0,86 [0,75; 0,98]

(valore di p= 0,0185)

Tasso di risposta obiettiva

(n = 277)

CPB7.5+

(n = 272)

Tasso di risposta

54,9%

64,7%

(valore di p= 0,0188)

Sopravvivenza globale

(n = 764)

CPB7.5+

(n = 764)

Mediana (mesi)

58,0

57,4

Hazard ratio [IC 95%]

0,99 [0,85; 1,15]

(valore di p= 0,8910)

In pazienti con patologia misurabile al basale.

Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati al 30 Novembre 2010.

L'analisi finale della sopravvivenza globale è stata effettuata con il cut-off dei dati al 31 Marzo 2013, quando il

46,7% dei pazienti era deceduto.

L’analisi primaria della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati risalente al 28 Febbraio

2010 ha mostrato un hazard ratio non stratificato pari a 0,79 (95% IC: 0,68-0,91, test log-rank a 2

code, valore di p 0,0010) con una PFS mediana di 16,0 mesi nel braccio CP e di 18,3 mesi nel braccio

CPB7.5+.

L’analisi della PFS per sottogruppi relativi allo stadio di malattia ed alla chirurgia primaria è riportata

nella tabella 19. Questi risultati confermano la robustezza dell’analisi della PFS come riportato nella

tabella 18.

Tabella 19 - Risultati della PFS

1

in base stadio di malattia e alla chirurgia derivanti dallo studio

BO17707 (ICON7)

Pazienti randomizzati in stadio III con resezione ottimale di malattia

(n = 368)

CPB7.5+

(n = 383)

PFS mediana (mesi)

17,7

19,3

Hazard ratio (IC 95%)

0,89

(0,74; 1,07)

Pazienti randomizzati in stadio III con resezione subottimale di malattia

(n = 154)

CPB7.5+

(n = 140)

PFS mediana (mesi)

10,1

16,9

Hazard ratio (IC 95%)

0,67

(0,52; 0,87)

Pazienti randomizzati in stadio IV di malattia

(n = 97)

CPB7.5+

(n = 104)

PFS mediana (mesi)

10,1

13,5

Hazard ratio (IC 95%)

0,74

(0,55; 1,01)

Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati al 30 Novembre 2010.

Con o senza residuo di malattia macroscopico

Il 5,8% di tutti i pazienti era in stadio IIIB di malattia

Relativamente al braccio di controllo

Carcinoma ovarico in recidiva

La sicurezza e l’efficacia di Avastin nel trattamento della recidiva di carcinoma ovarico epiteliale,

carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario sono state studiate in tre studi di

fase III (AVF4095g, MO22224 e GOG-0213) con diversi regimi chemioterapici e popolazioni di

pazienti.

Lo studio AVF4095g ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con

carboplatino e gemcitabina seguiti da bevacizumab in monoterapia nelle pazienti con recidiva di

carcinoma ovarico epiteliale, alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-

sensibili.

Lo studio GOG-0213 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con

carboplatino e paclitaxel seguiti da bevacizumab in monoterapia nelle pazienti con recidiva di

carcinoma ovarico epiteliale, alle tube di Falloppio o peritoneale primario platino-sensibili.

Lo studio MO22224 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con

paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata nelle pazienti con recidiva di

carcinoma ovarico epiteliale, alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-

resistenti.

AVF4095g

Lo studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo (AVF4095g) ha valutato

la sicurezza e l'efficacia di Avastin nel trattamento di pazienti con recidiva di malattia platino-sensibile

di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o nel carcinoma peritoneale primario,

che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la recidiva o un precedente trattamento

con bevacizumab. Lo studio ha confrontato l'effetto dell’aggiunta di Avastin alla chemioterapia con

carboplatino e gemcitabina seguito da uso continuativo di Avastin in monoterapia fino alla

progressione della malattia, rispetto alla sola chemioterapia con carboplatino e gemcitabina.

Sono state incluse nello studio esclusivamente pazienti con carcinoma ovarico, carcinoma primario

peritoneale o carcinoma alle tube di Falloppio istologicamente documentato in recidiva dopo almeno 6

mesi dal termine di una chemioterapia a base di platino e che non avevano ricevuto chemioterapia per

la recidiva né una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori di VEGF o altri agenti mirati al

recettore VEGF.

Un totale di 484 pazienti con malattia misurabile sono state randomizzate 1:1 a:

carboplatino (AUC4, giorno 1) e gemcitabina (1000 mg/m

nei giorni 1 e 8) e placebo

concomitante ogni 3 settimane per 6 cicli e fino a 10 cicli seguiti da solo placebo (ogni 3

settimane) fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

carboplatino (AUC4, giorno 1) e gemcitabina (1000 mg/m2 nei giorni 1 e 8) e concomitante

Avastin (15 mg/kg al giorno 1) ogni 3 settimane per 6 cicli e fino a 10 cicli seguiti da Avastin

(15 mg/kg ogni 3 settimane) in monoterapia fino alla progressione della malattia o tossicità

inaccettabile.

L’

endpoint

primario era la sopravvivenza libera da progressione basata sulla valutazione dello

sperimentatore con RECIST 1.0 modificato. Ulteriori

endpoint

comprendevano la risposta oggettiva,

la durata della risposta, la sopravvivenza globale e la sicurezza. È stata condotta anche una revisione

indipendente dell’

endpoint

primario.

I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 20.

Tabella 20 Risultati di efficacia emersi dallo studio AVF4095

Sopravvivenza libera da progressione

Valutazione dello sperimentatore

Valutazione IRC

Placebo+ C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

Placebo+ C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

Non censurato per NPT

PFS mediana (mesi)

12,4

12,3

Hazard ratio

(IC 95%)

0,524 [0,425; 0.645]

0,480 [0,377; 0,613]

valore di p

<0,0001

<0,0001

Non censurato per NPT

PFS mediana (mesi)

12,4

12,3

Hazard ratio

(95% CI)

0,484 [0,388; 0,605]

0,451 [0,351; 0,580]

Valore di p

<0,0001

<0,0001

Tasso di risposta obiettiva

Valutazione dello sperimentatore

Valutazione IRC

Placebo+ C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

Placebo+ C/G (n

= 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

% pazienti con risposta

obiettiva

57,4%

78,5%

53,7%

74,8%

Valore di p

<0,0001

<0,0001

Sopravvivenza globale

Placebo+ C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

OS mediana (mesi)

32,9

33,6

Hazard ratio

(IC 95%)

0,952 [0,771; 1,176]

Valore di p

0,6479

L’analisi della PFS per sottogruppi definiti in base al tempo alla recidiva dall’ultima terapia con

platino sono riassunti nella tabella 21.

Tabella 21 Sopravvivenza libera da progressione nel tempo dall’ultima terapia con platino alla

recidiva

Valutazione dello sperimentatore

Intervallo tra ultima terapia con

platino e recidiva

Placebo+ C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

6- 12 mesi (n=202)

Mediana

11,9

Hazard ratio (IC 95%)

0,41 (0,29 -0,58)

> 12 mesi (n=282)

Mediana

12,4

Hazard ratio (IC 95%)

0,55 (0,41 – 0,73)

GOG-0213

Lo studio GOG-0213, una sperimentazione di fase III, randomizzata, controllata e in aperto, ha

esaminato la sicurezza e l’efficacia di Avastin nel trattamento di pazienti con recidiva di carcinoma

ovarico epiteliale, alle tube di Falloppio o peritoneale primario platino-sensibili non precedentemente

sottoposte a chemioterapia nel contesto recidivante. Non era previsto alcun criterio di esclusione

rispetto a pregresse terapie anti-angiogeniche. Lo studio ha valutato l’effetto dell’aggiunta di Avastin a

carboplatino + paclitaxel e dal prosieguo del trattamento con Avastin in monoterapia fino a

progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile rispetto all’uso dei soli carboplatino

+ paclitaxel.

Nel complesso sono state randomizzate 673 pazienti in misura uguale nei due bracci di trattamento

riportati di seguito:

Braccio CP: carboplatino (AUC5) e paclitaxel (175 mg/m

e.v.) ogni 3 settimane per 6 cicli e

fino ad un massimo di 8 cicli.

Braccio CPB: carboplatino (AUC5) e paclitaxel (175 mg/m

e.v.) e Avastin concomitante (15

mg/kg) ogni 3 settimane per 6 cicli e fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti da Avastin (15

mg/kg ogni 3 settimane) in monoterapia fino a progressione della malattia o insorgenza di

tossicità inaccettabile.

La maggior parte delle pazienti di entrambi i bracci CP (80,4%) e CPB (78,9%) era di etnia caucasica.

L’età mediana era 60,0 anni nel braccio CP e 59,0 anni nel braccio CPB. La maggior parte delle

pazienti rientrava (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) nella fascia d’età < 65 anni. Al basale, la maggior parte

delle pazienti in entrambi i bracci di trattamento presentava un PS secondo il

Gynecologic Oncology

Group

(GOG) pari a 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) o 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). Lo 0,9% delle

pazienti nel braccio CP e l’1,2% di quelle nel braccio CPB hanno evidenziato un PS GOG pari a 2 al

basale.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS), mentre il principale endpoint

secondario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I risultati sono riportati nella

tabella 22.

Tabella 22 Risultati di efficacia

1,2

relativi allo studio GOG-0213

Endpoint primario

Sopravvivenza globale (OS)

(n = 336)

(n = 337)

OS mediana (mesi)

37,3

42,6

Hazard ratio (IC al 95%) (eCRF)

0,823 [IC: 0,680; 0,996]

Valore di p

0,0447

Hazard ratio (IC al 95%) (form di

registrazione)

0,838 [IC: 0,693; 1,014]

Valore di p

0,0683

Endpoint secondari

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

(n = 336)

(n = 337)

PFS mediana (mesi)

10,2

13,8

Hazard ratio (IC al 95%)

0,613 [IC: 0,521; 0,721]

Valore di p

< 0,0001

Analisi finale

Le valutazioni tumorali e della risposta sono state determinate dagli sperimentatori mediante i criteri

RECIST GOG (linee guida RECIST riviste [versione 1.1]. Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

L’hazard ratio è stato stimato mediante modelli a rischi proporzionali di Cox stratificati in funzione della durata

dell’intervallo libero da platino prima dell’arruolamento nello studio in base alla eCRF (scheda di raccolta dati elettronica) e

in funzione dello stato di citoriduzione chirurgica secondaria Sì/No (Sì = paziente randomizzata ad essere sottoposta a

citoriduzione o randomizzata a non essere sottoposta a citoriduzione; No = paziente non candidata o che non ha acconsentito

alla citoriduzione).

Stratificato in funzione della durata dell’intervallo libero da trattamento prima dell’arruolamento nello

studio in base al form di registrazione e in funzione dello stato di citoriduzione chirurgica secondaria Sì/No.

Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di miglioramento della OS. Il trattamento con Avastin a 15

mg/kg ogni 3 settimane in associazione con la chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) per 6 cicli e

fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti da Avastin fino a progressione della malattia o insorgenza di

tossicità inaccettabile, ha determinato, quando i dati sono stati ricavati dalla eCRF, un miglioramento

clinicamente e statisticamente significativo della OS rispetto al trattamento con i soli carboplatino e

paclitaxel.

MO22224

Lo studio MO22224 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con

chemioterapia nel trattamento della recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di

Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistente. Il disegno della sperimentazione

prevedeva uno studio di fase III, a due bracci, randomizzato, in aperto volto a valutare il trattamento

con bevacizumab in associazione a chemioterapia (CT+BV) rispetto al trattamento con la sola

chemioterapia (CT).

Nello studio sono state arruolate in totale 361 pazienti alle quali è stata somministrata la sola

chemioterapia [paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata (PLD)] o chemioterapia in

associazione con bevacizumab:

Braccio CT (sola chemioterapia):

paclitaxel 80 mg/m

in infusione e.v. di 1 ora nei Giorni 1, 8, 15 e 22 ogni 4 settimane.

topotecan 4 mg/m2 in infusione e.v. di 30 minuti nei Giorni 1, 8 e 15 ogni 4 settimane.

In alternativa, è possibile somministrare una dose di 1,25 mg/m2 per 30 minuti nei

Giorni 1-5 ogni 3 settimane.

PLD 40 mg/m2 in infusione e.v. 1 mg/min esclusivamente nel Giorno 1 ogni 4

settimane. Dopo il Ciclo 1, il medicinale può essere somministrato mediante infusione

di 1 ora.

Braccio CT+BV (chemioterapia + bevacizumab):

La chemioterapia prescelta è stata somministrata in associazione a bevacizumab

10 mg/kg e.v. ogni 2 settimane (o bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane se in

associazione a topotecan 1,25 mg/m2 nei Giorni 1–5 ogni 3 settimane).

Le pazienti eleggibili presentavano carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o

carcinoma peritoneale primario in progressione dopo meno di 6 mesi dalla precedente terapia a base di

platino consistente in un minimo di 4 cicli di trattamento.

Le pazienti dovevano avere un’aspettativa di vita

12 settimane e non dovevano essere state sottoposte

a precedente radioterapia al bacino o all'addome. La maggior parte delle pazienti presentavano

malattia di stadio FIGO IIIC o IV. La maggioranza delle pazienti in entrambi i bracci aveva un ECOG

Performance Status (PS) pari a 0 (CT : 56,4% vs CT+ BV: 61,2 %). La percentuale delle pazienti con

ECOG PS pari a 1 o

2 era del 38,7 % e del 5,0% nel braccio CT, e del 29,8 % e del 9,0 % nel

braccio CT+ BV. Informazioni sulla razza sono disponibili per il 29,3 % delle pazienti e quasi tutti le

pazienti erano caucasiche. L'età media delle pazienti era di 61,0 (intervallo: 25- 84) anni. Un totale di

16 pazienti (4,4%) erano di età

>

75 anni. I tassi globali di interruzione a causa di eventi avversi sono

stati dell’8,8 % nel braccio CT e del 43,6 % nel braccio CT + BV (soprattutto a causa di eventi avversi

di Grado 2-3) e il tempo mediano all’interruzione del trattamento nel braccio CT + BV è stato di 5.2

mesi rispetto ai 2,4 mesi nel braccio CT. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi nel

sottogruppo di pazienti > 65 anni sono stati dell’ 8,8 % nel braccio CT e del 50,0% nel braccio CT +

BV. L' HR per la PFS è stato dello 0,47 (95 % CI: 0,35; 0,62) e dello0,45 (95 % CI: 0,31; 0,67 )

rispettivamente per i sottogruppi di età

<

65 e

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, mentre gli endpoint secondari

includevano tasso di risposta obiettiva e sopravvivenza globale. I risultati sono presentati nella Tabella

Tabella 23 Risultati di efficacia emersi dallo studio MO22224

Endpoint primario

Sopravvivenza libera da progressione*

(n=182)

CT+BV

(n=179)

Mediana (mesi)

Hazard ratio

(IC al 95%)

0,379 [0,296; 0,485]

Valore di p

<0,0001

Endpoint secondari

Tasso di risposta obiettiva**

(n=144)

CT+BV

(n=142)

% di pazienti con risposta obiettiva

18 (12,5%)

40 (28,2%)

Valore di p

0,0007

Sopravvivenza globale (analisi finale)***

(n=182)

CT+BV

(n=179)

OS mediana (mesi)

13,3

16,6

Hazard Ratio

(IC al 95%)

0,870 [0,678; 1,1116]

Valore di p

0,2711

Tutte le analisi presentate in questa tabella sono analisi stratificate.

* La data di cut-off dei dati con cui è stata condotta l’analisi primaria è il 14 novembre 2011.

** Pazienti randomizzate con malattia misurabile al basale.

*** L’analisi finale della sopravvivenza globale è stata condotta una volta osservati 266 decessi, pari al 73,7% delle pazienti

arruolate.

Lo studio ha raggiunto il proprio obiettivo primario, ossia il miglioramento della PFS. Rispetto alle

pazienti trattate con la sola chemioterapia (paclitaxel, topotecan o PLD) nel contesto di recidiva

platino-resistente, le pazienti a cui è stato somministrato bevacizumab a una dose di 10 mg/kg ogni 2

settimane (o 15 mg/kg ogni 3 settimane se usato in associazione a topotecan 1,25 mg/m

nei Giorni 1–

5 ogni 3 settimane) in associazione a chemioterapia e che hanno continuato a ricevere bevacizumab

fino alla progressione della malattia o sviluppo di tossicità inaccettabile, hanno presentato un

miglioramento statisticamente significativo della PFS. Le analisi esplorative della PFS e della OS nella

coorte trattata con chemioterapia (paclitaxel, topotecan e PLD) sono riassunte nella Tabella 24.

Tabella 24: Analisi esplorativa PFS e OS in base alle coorti chemioterapiche.

CT+BV

Paclitaxel

n=115

PFS Mediana (mesi)

Hazard ratio (IC 95%)

0,47 [0,31; 0,72]

OS Mediana (mesi)

13,2

22,4

Hazard ratio (IC 95%)

0,64[0,41; 0,99]

Topotecan

n=120

PFS Mediana (mesi)

Hazard ratio (IC 95%)

0,28 [0,18; 0,44]

OS Mediana (mesi)

13,3

13,8

Hazard ratio (IC 95%)

1,07 [0,70; 1,63]

n=126

PFS Mediana (mesi)

Hazard ratio (IC 95%)

0,53 [0,36; 0,77]

OS Mediana (mesi)

14.1

13,7

Hazard ratio (IC 95%)

0,91 [0,61; 1,35]

Carcinoma della cervice

GOG-0240

L’efficacia e la sicurezza di Avastin in associazione con chemioterapia (paclitaxel e cisplatino o

paclitaxel e topotecan) nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della cervice persistente,

ricorrente o metastatico sono state analizzate nella sperimentazione GOG-0240, uno studio di fase III,

randomizzato, a quattro bracci, in aperto e multicentrico.

Complessivamente 452 pazienti sono state randomizzate al trattamento con:

Paclitaxel 135 mg/m

e.v. nell’arco di 24 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m

e.v. al Giorno 2,

ogni 3 settimane (q3w); o

Paclitaxel 175 mg/m

e.v. nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m

e.v. al Giorno 2

(q3w); o

Paclitaxel 175 mg/m

e.v. nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m

e.v. al Giorno 1

(q3w)

Paclitaxel 135 mg/m

e.v. nell’arco di 24 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m

e.v. al Giorno 2

+ bevacizumab 15 mg/kg e.v. al Giorno 2 (q3w); o

Paclitaxel 175 mg/m

e.v. nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m

e.v. al Giorno 2 +

bevacizumab 15 mg/kg e.v. al Giorno 2 (q3w); o

Paclitaxel 175 mg/m

e.v. nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m

e.v. al Giorno 1 +

bevacizumab 15 mg/kg e.v. al Giorno 1 (q3w)

Paclitaxel 175 mg/m

e.v. nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e topotecan 0,75 mg/m

e.v. nell’arco di

30 minuti nei Giorni 1-3 (q3w)

Paclitaxel 175 mg/m

e.v. nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e topotecan 0,75 mg/m

e.v. nell’arco di

30 minuti nei Giorni 1-3 + bevacizumab 15 mg/kg e.v. al Giorno 1 (q3w).

Le pazienti eleggibili presentavano carcinoma squamocellulare, carcinoma adenosquamoso o

adenocarcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico non suscettibile di trattamento con

intento curativo mediante intervento chirurgico e/o radioterapia e non erano state pretrattate con

bevacizumab o altri inibitori del VEGF oppure con agenti mirati ai recettori VEGF.

L’età mediana era di 46,0 anni (range: 20-83) nel gruppo trattato con sola chemioterapia e di 48,0 anni

(range: 22

85) nel gruppo trattato con chemioterapia + Avastin, con una percentuale di pazienti di età

superiore ai 65 anni rispettivamente del 9,3% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e del 7,5% nel

gruppo trattato con chemioterapia + Avastin.

La maggior parte delle 452 pazienti randomizzate al basale era caucasica (80,0% nel gruppo trattato

con sola chemioterapia e 75,3% nel gruppo trattato con chemioterapia + Avastin), presentava

carcinoma squamocellulare (67,1% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 69,6% nel gruppo

trattato con chemioterapia + Avastin), persistenza/recidiva di malattia (83,6% nel gruppo trattato con

sola chemioterapia e 82,8% nel gruppo trattato con chemioterapia + Avastin), 1-2 sedi metastatiche

(72,0% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 76,2% nel gruppo trattato con chemioterapia +

Avastin), coinvolgimento linfonodale (50,2% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 56,4% nel

gruppo trattato con chemioterapia + Avastin) e intervallo libero da platino

6 mesi (72,5% nel gruppo

trattato con sola chemioterapia e 64,4% nel gruppo trattato con chemioterapia + Avastin).

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari di efficacia

comprendevano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva. I risultati della

analisi primaria e dell’analisi di follow-up sono illustrati in funzione del trattamento con Avastin e del

trattamento sperimentale rispettivamente nella Tabella 25 e 26.

Tabella 25 Risultati di efficacia dello studio GOG-0240 con il trattamento a base di Avastin

Chemioterapia

(n=225)

Chemioterapia + Avastin

(n=227)

Endpoint primario

Sopravvivenza globale- Analisi Primaria

6

Mediana (mesi)

12,9

16,8

Hazard ratio [IC al 95%]

0,74 [0,58; 0,94]

(valore di p

= 0,0132)

Sopravvivenza globale- Analisi di Follow-up

7

Mediana (mesi)

13,3

16,8

Hazard ratio [IC al 95%]

0,76 [0,62; 0,94]

(valore di p

= 0,0126)

Endpoint secondari

Sopravvivenza libera da progressione- Analisi Primaria

6

PFS mediana (mesi)

Hazard ratio [IC al 95%]

0,66 [0,54; 0,81]

(valore di p

<0,0001)

Migliore risposta globale - Analisi Primaria

6

Responsivi (Tasso di risposta

76 (33,8%)

103 (45,4%)

IC al 95% per i tassi di risposta

[27,6%; 40,4%

[38,8%; 52,1%]

Differenza tra i tassi di risposta

11,60%

IC al 95% per la differenza tra i tassi di risposta

[2,4%; 20,8%]

Valore di p (test Chi-quadro)

0,0117

Stime secondo Kaplan-Meier

Pazienti e percentuale di pazienti con risposta parziale (PR) o risposta completa (CR) confermata come

migliore risposta globale; percentuale calcolata su pazienti con patologia misurabile al basale.

IC al 95% per un campione binomiale secondo il metodo di Pearson-Clopper

IC al 95% approssimato per la differenza tra i due tassi secondo il metodo di Hauck-Anderson

Test log-rank (stratificato)

L’analisi primaria è stata effettuata con una data di cut-off del 12 dicembre 2012 ed è considerata come analisi

finale.

L’analisi di follow-up è stata effettuata con una data di cut-off del 7 marzo 2014.

Il valore di p è mostrato solo a scopo descrittivo

Tabella 26 Risultati relativi alla sopravvivenza globale dello studio GOG-0240 con il

trattamento sperimentale

Confronto tra

trattamenti

Altro fattore

Sopravvivenza globale- analisi

primaria

Hazard ratio (IC al 95%)

Sopravvivenza globale- analisi di

follow-up

Hazard ratio (IC al 95%)

Avastin versus

trattamento senza

Avastin

Cisplatino +

paclitaxel

Topotecan +

paclitaxel

0,72 (0,51; 1,02)

(17,5 versus 14,3 mesi;

0,0609)

0,76 (0,55; 1,06)

(14,9 versus 11,9 mesi;

0,1061)

0,75 (0,55;1,01)

(17,5 vs. 15,0 mesi: p=0,0584)

0,79 (0,59;1,07)

(16,2 vs12,0 mesi: p=0,1342)

Topotecan +

paclitaxel versus

cisplatino +

paclitaxel

Avastin

1,15 (0,82; 1,61)

(14,9 versus 17,5 mesi;

0,4146)

1,15 (0,85;1,56)

(16,2 vs 17,5 mesi; p= 0,3769)

Trattamento senza

Avastin

1,13 (0,81; 1,57)

(11,9 versus 14,3 mesi;

0,4825)

1,08 (0,80; 1,45)

(12,0 vs 15,0 mesi; p= 0,6267)

L’analisi primaria è stata effettuata con una data di cut-off del 12 dicembre 2012 ed è considerata come analisi

finale.

L’analisi di follow-up è stata effettuata con una data di cut-off del 7 marzo 2014.Tutti i valori di p sono mostrati

solo a scopo descrittivo

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con bevacizumab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica, nel carcinoma della

mammella, nell’adenocarcinoma del colon e del retto, nel carcinoma del polmone (microcitoma e non

a piccole cellule), nel carcinoma del rene e della pelvi renale (esclusi nefroblastoma,

nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma meroblastico, carcinoma renale midollare e

tumore rabdoide del rene), carcinoma ovarico (escluso il rabdomiosarcoma e i tumori a cellule

germinali), il carcinoma alle tube di Falloppio (escluso il rabdomiosarcoma e i tumori a cellule

germinali), il carcinoma peritoneale (esclusi i blastomi e i sarcomi) e il carcinoma della cervice e del

corpo dell’utero.

Glioma di alto grado

Non è stata osservata attività antitumorale in due studi precedenti su un totale di 30 bambini di età > 3

anni con glioma di alto grado recidivante o progressivo quando trattati con bevacizumab e irinotecan

(CPT-11). Non ci sono informazioni sufficienti per determinare la sicurezza e l'efficacia di

bevacizumab nei bambini con nuova diagnosi di glioma di alto grado.

In uno studio a braccio singolo (PBTC-022), 18 bambini con glioma di alto grado non-pontino

recidivante o progressivo (di cui 8 con glioblastoma [Grado IV OMS], 9 con astrocitoma

anaplastico [Grado III] e 1 con oligodendroglioma anaplastico [Grado III]) sono stati trattati

con bevacizumab (10 mg/kg) a due settimane di distanza e poi con bevacizumab in

associazione con CPT-11 (125-350 mg/m²) una volta ogni due settimane fino alla

progressione. Non ci sono state delle risposte radiologiche (criteri di MacDonald) obiettive

(parziali o complete). La tossicità e le reazioni avverse hanno compreso ipertensione arteriosa

e fatica così come ischemia del SNC con deficit neurologico acuto.

In una serie retrospettiva effettuata presso una singola istituzione, 12 bambini con glioma di

alto grado recidivante o progressivo (3 con Grado IV OMS, 9 con Grado III) sono stati trattati

consecutivamente (dal 2005 al 2008) con bevacizumab (10 mg/kg) e irinotecan (125 mg/m²)

ogni 2 settimane. Ci sono state 2 risposte parziali e nessuna risposta completa (criteri di

MacDonald).

In uno studio randomizzato di fase II (BO25041), un totale di 121 pazienti di età compresa tra ≥ 3 anni

e < 18 anni affetti da glioma di alto grado (HGG) di nuova diagnosi sovratentoriale o infratentoriale

cerebellare o peduncolare sono stati trattati con radioterapia (RT) post-operatoria e temozolomide (T)

adiuvante in associazione o meno a bevacizumab: 10 mg/kg ogni 2 settimane e.v.

Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario che prevedeva di dimostrare un miglioramento

significativo della sopravvivenza libera da eventi (EFS; valutata dal comitato di revisione radiologico

centrale [Central Radiology Review Committee, CRRC]) con l’aggiunta di bevacizumab al braccio

RT/T rispetto al solo trattamento con RT/T (HR

1,44; IC al 95%: 0,90, 2,30). Questi risultati si sono

rivelati coerenti con quelli ottenuti in varie analisi di sensibilità ed in sottogruppi clinicamente

rilevanti. Gli esiti di tutti gli endpoint secondari (EFS valutata dallo sperimentatore, ORR e OS) hanno

confermato l’assenza di miglioramenti associati all’aggiunta di bevacizumab al braccio RT/T rispetto

al braccio trattato con solo RT/T.

L’aggiunta di Avastin al trattamento con RT/T non ha dimostrato alcun beneficio clinico nello studio

BO25041 in 60 bambini valutabili affetti da glioma di alto grado (HGG) di nuova diagnosi

sovratentoriale o infratentoriale cerebellare o peduncolare (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere

paragrafo 4.2).

Sarcoma dei tessuti molli

In uno studio randomizzato di fase II (BO20924), 154 pazienti di età compresa tra ≥ 6 mesi e <18 anni

affetti da sarcoma dei tessuti molli rabdomiosarcoma e non rabdomiosarcoma metastatico di nuova

diagnosi sono stati trattati con la terapia standard (induzione con IVADO/IVA +/- terapia locale

seguita da vinorelbina e ciclofosfamide di mantenimento) associata o meno a bevacizumab (2,5

mg/kg/settimana) per un trattamento della durata complessiva di circa 18 mesi. Al momento

dell’analisi primaria finale, l’endpoint primario di sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutato dalla

commissione di revisione centrale indipendente non ha evidenziato alcuna differenza statisticamente

significativa tra i due bracci di trattamento, con un HR pari a 0,93 (IC al 95%: 0,61-1,41; valore di

0,72). La differenza in ORR valutata dalla commissione di revisione centrale indipendente è stata

di 18% (IC: 0,6%-35,3%) fra i due bracci di trattamento nei pochi pazienti che avevano un tumore

valutabile al basale e che avevano ricevuto una risposta prima di ricevere qualsiasi terapia locale:

27/75 pazienti ( 36%; IC al 95%: 25,2%,47,9%) nel braccio della chemioterapia e 34/63 pazienti

(54,0%, IC al 95%:40,9%,66,6%) nel braccio bevacizumab e chemioterapia. L’endpoint secondario di

sopravvivenza globale non era maturo. Non è possibile ottenere delle conclusioni definitive sul

rapporto beneficio/rischio.

L'aggiunta di Avastin alla terapia standard non ha dimostrato un beneficio clinico nello studio clinico

BO20924, in 71 bambini valutabili (dall'età di 6 mesi a meno di 18 anni) affetti da sarcoma dei tessuti

molli rabdomiosarcoma e non rabdomiosarcoma metastatico (vedere paragrafo 4.2 per informazioni

sull’uso pediatrico).

L’incidenza degli eventi avversi (AE), ivi inclusi gli AE di grado

3 e gli eventi avversi gravi (SAE),

è risultata simile tra i due bracci di trattamento. In essi non sono stati osservati AE fatali; tutti i decessi

sono stati attribuiti alla progressione della malattia. L’aggiunta di bevacizumab alla terapia standard

multimodale è parsa essere tollerata in questa popolazione pediatrica.

5.2

Proprietà farmacocinetiche

Sono disponibili i dati farmacocinetici relativi al bevacizumab raccolti in dieci studi clinici effettuati

su pazienti con neoplasie solide. In tutti gli studi clinici bevacizumab è stato somministrato in

infusione e.v. La velocità di infusione è dipesa dalla tollerabilità, con una durata iniziale di infusione

pari a 90 minuti. Il profilo farmacocinetico di bevacizumab è risultato lineare a dosaggi da 1 a

10 mg/kg.

Distribuzione

Il tipico valore del volume del compartimento centrale (V

) è stato di 2,73 l e 3,28 l per i pazienti di

sesso femminile e maschile rispettivamente, valori nell’intervallo che è stato descritto per le IgG e gli

altri anticorpi monoclonali. Il tipico valore del volume del compartimento periferico (V

) è stato di

1,69 l e 2,35 l per i pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente, quando bevacizumab è

somministrato con agenti antineoplastici. Dopo correzione per il peso corporeo, i pazienti di sesso

maschile avevano un V

più ampio (+ 20%) rispetto alle pazienti di sesso femminile.

Biotrasformazione

Dall’analisi del metabolismo di bevacizumab in conigli trattati con una singola dose e.v. di

I-bevacizumab, è emerso un profilo metabolico simile a quello atteso per una molecola di IgG

nativa, che non si lega al VEGF. Il metabolismo e l’eliminazione di bevacizumab è simile a quello

delle IgG endogene, quindi primariamente attraverso il catabolismo proteolitico in ogni parte del

corpo, incluse le cellule endoteliali e non si basa primariamente sull’eliminazione attraverso i reni e il

fegato. Il legame delle IgG al recettore FcRn determina una protezione dal metabolismo cellulare e

una lunga emivita terminale.

Eliminazione

Il valore della clearance è in media uguale a 0,188 e a 0,220 l/die per i pazienti di sesso femminile e

maschile rispettivamente. Dopo correzione per il peso corporeo, i pazienti di sesso maschile avevano

una clearance del bevacizumab più alta (+ 17%) delle pazienti di sesso femminile. In relazione al

modello bicompartimentale, l’emivita di eliminazione è di 18 giorni per una tipica paziente di sesso

femminile e 20 giorni per un tipico paziente di sesso maschile.

Bassi valori di albumina e un grosso carico (burden) tumorale sono generalmente indicatori di severità

di malattia. La clearance di bevacizumab è stata approssimativamente il 30% più rapida nei pazienti

con bassi livelli sierici di albumina ed il 7% più rapida in soggetti con grosso burden tumorale quando

confrontati con un tipico paziente con valori di albumina e con un burden tumorale nella media.

Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti

La farmacocinetica di popolazione è stata analizzata in pazienti adulti e pediatrici per valutare gli

effetti delle caratteristiche demografiche. Dai risultati di tale analisi sugli adulti non è emersa una

differenza significativa nella farmacocinetica di bevacizumab in base all’età.

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica di bevacizumab in pazienti con

insufficienza renale dal momento che i reni non sono un organo fondamentale per il metabolismo o

l’escrezione del bevacizumab.

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica di bevacizumab in pazienti con

insufficienza epatica dal momento che il fegato non è un organo fondamentale per il metabolismo o

l’escrezione del bevacizumab.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di bevacizumab è stata valutata mediante un modello farmacocinetico di

popolazione in 152 bambini, adolescenti e giovani adulti (di età compresa tra 7 mesi e 21 anni e di

peso corporeo tra 5,9-125 kg) afferenti a 4 studi clinici. I risultati di farmacocinetica dimostrano che la

clearance e il volume di distribuzione di bevacizumab erano comparabili tra pazienti pediatrici e

giovani adulti quando normalizzati in funzione del peso corporeo, con un’esposizione caratterizzata

dalla tendenza a diminuire alla riduzione del peso corporeo. Quando è stato preso in considerazione il

peso corporeo, l’età non era associata alla farmacocinetica di bevacizumab.

In 70 pazienti dello studio BO20924 (1,4-17,6 anni; 11,6-77,5 kg) e 59 pazienti dello studio BO25041

(1-17 anni; 11,2-82,3 kg), la farmacocinetica di bevacizumab è stata ben caratterizzata mediante il

modello farmacocinetico di popolazione pediatrica. Nello studio BO20924, l’esposizione a

bevacizumab è risultata generalmente inferiore a quella osservata in un tipico paziente adulto trattato

alla medesima dose, mentre nello studio BO25041 l’esposizione a bevacizumab si è rivelata simile a

quella riscontrata in un tipico adulto trattato alla stessa dose. In entrambi gli studi, l’esposizione a

bevacizumab ha registrato una tendenza alla diminuzione alla riduzione del peso corporeo.

5.3

Dati preclinici di sicurezza

In studi della durata massima di 26 settimane effettuati su scimmie cynomolgus, è stata osservata una

displasia epifisaria in animali giovani con cartilagini di accrescimento aperte, a concentrazioni sieriche

medie di bevacizumab inferiori alle concentrazioni terapeutiche sieriche medie attese nell’uomo. Nel

coniglio, bevacizumab ha inibito il processo di cicatrizzazione di ferite a dosi inferiori alla dose clinica

proposta. Gli effetti sul processo di cicatrizzazione di ferite sono risultati però del tutto reversibili.

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di bevacizumab.

Non sono stati effettuati studi specifici sull’animale per valutare l’effetto sulla fertilità. È comunque

lecito attendersi un effetto avverso sulla fertilità della donna, in quanto gli studi effettuati sull’animale

circa la tossicità legata alla somministrazione di dosi multiple hanno fatto rilevare un’inibizione della

maturazione dei follicoli ovarici e una riduzione/assenza di corpi lutei, con la conseguente riduzione

del peso di ovaie e utero, nonché del numero di cicli mestruali.

Bevacizumab è risultato embriotossico e teratogeno nel coniglio. Gli effetti osservati hanno incluso

riduzione del peso materno e fetale, aumento del numero di riassorbimenti fetali e maggior incidenza

di specifiche malformazioni gravi e di malformazioni dello scheletro fetale. Esiti fatali a carico del

feto sono stati osservati a tutti i dosaggi testati; la dose più bassa somministrata ha determinato

concentrazioni sieriche medie di circa 3 volte maggiori rispetto a quelle rilevabili nell’uomo in seguito

alla somministrazione di 5 mg/kg ogni 2 settimane. Informazioni relative a malformazioni fetali

osservate dopo la commercializzazione sono fornite nel paragrafo 4.6 Fertilità, gravidanza e

allattamento e 4.8 Effetti indesiderati.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Trealosio diidrato

Sodio fosfato

Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati

nel paragrafo 6.6.

Quando bevacizumab viene diluito con soluzioni di glucosio (5%), si osserva un profilo di

degradazione dipendente dalla concentrazione.

6.3

Periodo di validità

Flaconcino (chiuso)

2 anni.

Medicinale diluito

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 30 giorni a temperatura compresa tra

2°C e 8°C più altre 48 ore a temperatura compresa tra 2°C e 30°C in una soluzione per iniezione di

sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato

immediatamente. Nel caso in cui l'utilizzo non fosse immediato, l'utilizzatore è da ritenersi

responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare

le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in

condizioni asettiche controllate e validate.

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

4 mL di soluzione in un flaconcino (vetro di Tipo I) con tappo (gomma butilica) contenente 100 mg di

bevacizumab.

16 mL di soluzione in un flaconcino (vetro di Tipo I), con tappo (gomma butilica) contenente 400 mg

di bevacizumab.

Confezione da 1 flaconcino.

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Avastin deve essere preparato da un operatore sanitario con tecnica asettica per assicurare la sterilità

della soluzione finale preparata.

La quantità di bevacizumab necessaria deve essere prelevata e diluita fino al volume di

somministrazione opportuno con sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile. La

concentrazione della soluzione finale di bevacizumab deve essere mantenuta in un intervallo

compreso tra 1,4 mg/mL e 16,5 mg/mL. Nella maggior parte dei casi la quantità necessaria di Avastin

può essere diluita con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per iniezione di un volume totale di 100

Le specialità medicinali destinate alla somministrazione per via parenterale devono essere sottoposte a

un esame visivo prima di essere somministrate, onde escludere la presenza di particolato e segni di

variazione di colore.

Non sono state osservate incompatibilità tra Avastin e le sacche o i set per infusione in polivinilcloruro

o poliolefine.

Avastin è esclusivamente monouso, poiché il prodotto non contiene conservanti. Il medicinale non

utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa

locale vigente.

7.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

8.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/04/300/001 - flaconcino da 100 mg/4 mL

EU/1/04/300/002 - flaconcino da 400 mg/16 mL

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 12 gennaio 2005

Data dell’ultimo rinnovo: 14 gennaio 2015

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea

dei Medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/302947/2017

EMEA/H/C/000582

Riassunto destinato al pubblico

Avastin

bevacizumab

Questo è il riassunto della relazione pubblica europea di valutazione (EPAR) per Avastin. Illustra il

modo in cui l’Agenzia ha valutato il medicinale arrivando a raccomandarne l’autorizzazione nell’UE e le

condizioni d’uso. Non ha lo scopo di fornire consigli pratici sull’utilizzo di Avastin.

Per informazioni pratiche sull’uso di Avastin i pazienti devono leggere il foglio illustrativo oppure

consultare il medico o il farmacista.

Che cos’è e per che cosa si usa Avastin?

Avastin è un medicinale antitumorale utilizzato con altri medicinali antitumorali per il trattamento degli

adulti con i seguenti tipi di tumore:

carcinoma del colon (intestino crasso) o del retto metastatico (si è esteso ad altre parti del corpo),

in combinazione a medicinali chemioterapici tra cui una “fluoropirimidina”;

carcinoma metastatico della mammella, in combinazione con paclitaxel o capecitabina;

carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato in pazienti le cui cellule tumorali non

sono prevalentemente di tipo squamoso, quando è somministrato con una chemioterapia a base di

platino;

carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato in pazienti le cui cellule tumorali

presentano una determinata mutazione (detta “mutazione attivante”) nel gene relativo a una

proteina denominata EGFR, quando è somministrato con erlotinib;

carcinoma renale avanzato o metastatico, in associazione a interferone alfa-2a;

carcinoma epiteliale dell’ovaio, carcinoma della tuba di Falloppio (che collega le ovaie all’utero) o

del peritoneo (la membrana che riveste la cavità addominale). Avastin è usato in combinazione con

alcuni medicinali antitumorali in pazienti di nuova diagnosi quando il tumore è in stadio avanzato,

oppure in pazienti precedentemente trattati che presentano una recidiva (tumore ricorrente).

Avastin

EMA/302947/2017

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carcinoma della cervice (il collo dell’utero) persistente, ricorrente o metastatico. Avastin è

somministrato in associazione a paclitaxel e cisplatino (un medicinale a base di platino) oppure, se

quest’ultimo non può essere usato, a topotecan (un altro medicinale chemioterapico).

Avastin contiene il principio attivo bevacizumab.

Come si usa Avastin?

Avastin può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica e il trattamento deve essere

somministrato sotto la supervisione di un medico con esperienza nelle terapie antitumorali.

Avastin è disponibile come concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione (iniezione

goccia a goccia) in vena. La prima infusione di Avastin deve durare 90 minuti, ma le infusioni

successive possono essere somministrate in tempi più brevi se la prima è stata ben tollerata. La dose è

compresa tra 5 e 15 mg per chilogrammo di peso corporeo ed è da somministrare ogni due o tre

settimane, in base al tipo di tumore da trattare. Il trattamento va continuato finché i benefici

persistono. Il medico può decidere di interrompere o sospendere il trattamento se il paziente sviluppa

determinati effetti indesiderati.

Come agisce Avastin?

Bevacizumab, il principio attivo di Avastin, è un anticorpo monoclonale (un tipo di proteina) che è stato

concepito per riconoscere e legarsi al fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), una proteina

che circola nel sangue e fa crescere i vasi sanguigni. Legandosi al VEGF, Avastin ne impedisce l’effetto.

Le cellule tumorali non sono quindi più in grado di provvedere alla propria irrorazione sanguigna e

muoiono per mancanza di ossigeno e sostanze nutritive, con un conseguente rallentamento della

crescita del tumore.

Quali benefici di Avastin sono stati evidenziati negli studi?

Diversi studi hanno mostrato che Avastin è efficace nel trattamento dei tipi di tumore per cui è

approvato. In tutti gli studi, la misura principale dell’efficacia era la sopravvivenza complessiva (il

tempo vissuto dai pazienti) o la sopravvivenza libera da progressione (il tempo vissuto dai pazienti

senza un peggioramento della malattia).

Carcinoma del colon o del retto

In tre studi principali, nel carcinoma metastatico del colon o del retto, l’aggiunta di Avastin a

chemioterapia contenente una fluoropirimidina ha dimostrato di prolungare sia la sopravvivenza

complessiva sia la sopravvivenza libera da progressione. I primi due studi hanno coinvolto pazienti la

cui malattia metastatica veniva trattata per la prima volta (trattamento “di prima linea”): nel primo

studio (923 pazienti), la sopravvivenza media complessiva è stata di 20,3 mesi nei soggetti trattati

aggiungendo Avastin e di 15,6 mesi in quelli trattati solo con chemioterapia; nel secondo studio (in

1 401 pazienti), la sopravvivenza libera da progressione è stata di 9,4 mesi nei pazienti cui è stato

somministrato Avastin e di 8,0 mesi in quelli trattati solo con chemioterapia. Il terzo studio ha

coinvolto 829 pazienti che non avevano risposto a trattamenti effettuati precedentemente

comprendenti una fluoropirimidina e irinotecano. La sopravvivenza complessiva è stata di 12,9 mesi

con l’aggiunta di Avastin e di 10,8 mesi con la sola chemioterapia.

Avastin

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Carcinoma della mammella

Per il carcinoma metastatico della mammella, Avastin ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza

libera da progressione in due studi principali. Nel primo studio (722 pazienti), la sopravvivenza libera

da progressione è stata di 11,4 mesi nei pazienti cui è stato somministrato Avastin con paclitaxel,

rispetto a 5,8 mesi in quelli trattati solo con paclitaxel. Nel secondo studio (1 237 pazienti), quando

Avastin è stato aggiunto a capecitabina, la sopravvivenza media libera da progressione è stata di 8,6

mesi, rispetto a 5,7 mesi nei pazienti a cui è stata somministrata capecitabina con placebo.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Per il carcinoma polmonare avanzato, metastatico o ricorrente, Avastin con chemioterapia a base

di platino ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza complessiva in uno studio su 878 pazienti:

la sopravvivenza complessiva media è stata di 12,3 mesi nei pazienti cui è stato somministrato

Avastin con chemioterapia a base di platino e 10,3 mesi in quelli trattati solo con chemioterapia.

In pazienti con un determinato sottotipo di carcinoma polmonare non a piccole cellule con

mutazioni attivanti nel gene per l’EGFR, Avastin associato a erlotinib ha dimostrato di prolungare la

sopravvivenza libera da progressione in uno studio su 152 pazienti: i pazienti trattati con Avastin

associato a erlotinib avevano una sopravvivenza libera da progressione di 16,0 mesi in media,

rispetto a 9,7 mesi nei pazienti trattati con il solo erlotinib.

Carcinoma renale

Per il carcinoma renale avanzato o metastatico, Avastin in associazione a interferone alfa-2a ha

dimostrato di prolungare la sopravvivenza libera da progressione in uno studio su 649 pazienti: la

sopravvivenza libera da progressione media è stata di 10,2 mesi nei pazienti trattati con Avastin in

associazione a interferone alfa-2a e di 5,4 mesi in quelli trattati con interferone alfa-2a.

Carcinoma dell’ovaio, della tuba di Falloppio e del peritoneo

Malattia di nuova diagnosi (compresa malattia in stadio avanzato, trattamento di prima linea): nel

carcinoma dell’ovaio, della tuba di Falloppio e del peritoneo di nuova diagnosi, Avastin, in

associazione a carboplatino e paclitaxel, ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza libera da

progressione in due studi principali su 3 401 pazienti: la sopravvivenza media libera da

progressione è stata di 19,3 mesi in pazienti che hanno aggiunto Avastin rispetto a 16,9 mesi con

carboplatino e paclitaxel da soli in uno studio e di 14,7 mesi rispetto a 10,6 mesi nell’altro.

Malattia ricorrente: tre studi con Avastin nel carcinoma ricorrente dell’ovaio, della tuba di Falloppio

e del peritoneo sono stati eseguiti su un totale di 1 518 pazienti. Ai primi due studi hanno

partecipato pazienti nei quali il tumore era riapparso a distanza di 6 mesi o più dalla precedente

terapia (“patologia sensibile al platino”), mentre il terzo studio è stato condotto su pazienti con una

forma tumorale più aggressiva, che era ricomparsa entro 6 mesi dal precedente trattamento

(“patologia resistente al platino”). Nel primo studio, la sopravvivenza libera da progressione media

è stata di 12,4 mesi quando Avastin è stato aggiunto a carboplatino e gemcitabina, rispetto a 8,4

mesi quando è stato aggiunto il placebo. Nel secondo studio, la sopravvivenza complessiva nei

pazienti ai quali era stato somministrato Avastin in associazione a carboplatino e paclitaxel è stata

di 42,6 mesi, rispetto a 37,3 mesi in pazienti trattati con carboplatino e paclitaxel da soli. Nel terzo

studio condotto su pazienti con forme tumorali più aggressive, la sopravvivenza libera da

progressione è stata di 6,7 mesi nel gruppo trattato con Avastin in aggiunta a paclitaxel, topotecan

o doxorubicina liposomiale pegilata e di 3,4 mesi nel gruppo trattato soltanto con queste

chemioterapie.

Avastin

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Carcinoma della cervice

Per il carcinoma della cervice, Avastin ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza complessiva in uno

studio principale su 452 pazienti con carcinoma della cervice in fase avanzata persistente, ricorrente o

metastatico. Lo studio ha confrontato l’effetto dell’aggiunta di Avastin alla chemioterapia con paclitaxel

e cisplatino o topotecan ai risultati ottenuti per i pazienti sottoposti solo a chemioterapia.

I risultati hanno mostrato che la sopravvivenza media complessiva è stata di 16,8 mesi nel caso della

chemioterapia comprendente Avastin e di 12,9 mesi nel caso della sola chemioterapia. Per quanto

riguarda il tipo di chemioterapia, tendenzialmente i pazienti a cui era stato somministrato un

trattamento a base di cisplatino sono sopravvissuti in media 2 mesi in più rispetto a quelli che avevano

ricevuto un trattamento a base di topotecan, a prescindere dall’inclusione di Avastin nel regime

terapeutico.

Quali sono i rischi associati ad Avastin?

Gli effetti indesiderati più comuni di Avastin sono ipertensione (elevata pressione del sangue),

affaticamento o astenia (debolezza), diarrea e dolore addominale. Gli effetti indesiderati più gravi sono

perforazione gastrointestinale (foro nella parete intestinale), emorragia (sanguinamento) e

tromboembolismo arterioso (coaguli di sangue nelle arterie). Per l’elenco completo degli effetti

indesiderati rilevati con Avastin, vedere il foglio illustrativo.

Avastin non deve essere somministrato a soggetti che sono ipersensibili (allergici) a bevacizumab o a

uno qualsiasi degli altri ingredienti, ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri

anticorpi ricombinanti. L’uso del medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza.

Perché Avastin è approvato?

Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia ha deciso che i benefici di Avastin sono

superiori ai rischi e ne ha raccomandato il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Quali sono le misure prese per garantire l’uso sicuro ed efficace di Avastin?

Le raccomandazioni e le precauzioni che gli operatori sanitari e i pazienti devono osservare affinché

Avastin sia usato in modo sicuro ed efficace sono state riportate nel riassunto delle caratteristiche del

prodotto e nel foglio illustrativo.

Altre informazioni su Avastin

Il 12 gennaio 2005 la Commissione europea ha rilasciato un’autorizzazione all’immissione in commercio

per Avastin, valida in tutta l’Unione europea.

Per la versione completa dell’EPAR e del riassunto del piani di gestione dei rischi di Avastin consultare il

sito web dell’Agenzia:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment

Reports. Per maggiori informazioni sulla terapia con Avastin, leggere il foglio illustrativo (accluso

all’EPAR) oppure consultare il medico o il farmacista.

Ultimo aggiornamento di questo riassunto: 06-2017.

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