ATAZANAVIR MYLAN

Italia - italiano - AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco)

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Principio attivo:
Atazanavir
Commercializzato da:
MYLAN S.A.S.
Codice ATC:
J05A
INN (Nome Internazionale):
Atazanavir
Area terapeutica:
Atazanavir
Dettagli prodotto:
045061013 - 150 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- BLISTER (OPA/ALU/PVC)- 60 CAPSULE - autorizzato; 045061025 - 150 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- BLISTER (OPA/ALU/PVC)- 60 X 1 CAPSULE (DOSE UNITARIA) - autorizzato; 045061037 - 150 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- FLACONE (HDPE)- 60 CAPSULE - autorizzato; 045061049 - 200 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- BLISTER (OPA/ALU/PVC)- 60 CAPSULE - autorizzato; 045061052 - 200 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- BLISTER (OPA/ALU/PVC)- 60 X 1 CAPSULE (DOSE UNITARIA) - autorizzato; 045061064 - 200 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- FLACONE (HDPE)- 60 CAPSULE - autorizzato; 045061076 - 300 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- BLISTER (OPA/ALU/PVC)- 30 CAPSULE - autorizzato; 045061088 - 300 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- BLISTER (OPA/ALU/PVC)- 30 X 1 CAPSULE (DOSE UNITARIA) - autorizzato; 045061090 - 300 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- FLACONE (HDPE)- 30 CAPSULE - autorizzato; 045061102 - 300 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- FLACONE (HDPE)- 90 CAPSULE - autorizzato
Numero dell'autorizzazione:
045061

B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Foglio illustrativo: informazioni per l'utilizzatore

Atazanavir Mylan 150mg capsule rigide

Atazanavir Mylan 200 mg capsule rigide

Atazanavir Mylan 300 mg capsule rigide

atazanavir

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti

informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi

della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio

Cos'è Atazanavir Mylan e a cosa serve

Cosa deve sapere prima di prendere Atazanavir Mylan

Come prendere Atazanavir Mylan

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Atazanavir Mylan

Contenuto della confezione e altre informazioni

1.

Cos'è Atazanavir Mylan e a cosa serve

Atazanavir Mylan è un medicinale antivirale (o antiretrovirale).

Appartiene ad un gruppo denominato

inibitori delle proteasi

. Questi medicinali controllano l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana

(HIV) bloccando una proteina di cui l'HIV necessita per replicarsi. Questi medicinali agiscono riducendo la

quantità di virus HIV nell'organismo, e questo porta al rafforzamento del sistema immunitario. In questo

modo Atazanavir Mylan riduce il rischio di sviluppare malattie associate all'infezione da HIV.

Atazanavir Mylan capsule può essere usato sia dagli adulti che dai bambini di età pari o superiore a 6 anni. Il

medico le ha prescritto Atazanavir Mylan perché è affetto dal virus HIV che causa la Sindrome da

Immunodeficienza Acquisita (AIDS). Normalmente è utilizzato in associazione con altri medicinali anti-

HIV. Il medico discuterà con lei quali associazioni di questi medicinali con Atazanavir Mylan è migliore.

2.

Cosa deve sapere prima di prendere Atazanavir Mylan

Non prenda Atazanavir Mylan

se è allergico

ad atazanavir o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al

paragrafo 6).

se ha problemi al fegato da moderati a gravi.

Il medico valuterà la gravità del disturbo al fegato

prima di decidere se può prendere Atazanavir Mylan.

se sta prendendo uno di questi medicinali:

veda anche

Altri medicinali e Atazanavir Mylan

rifampicina, un antibiotico per il trattamento della tubercolosi

astemizolo o terfenadina (comunemente usati per il trattamento dei sintomi di allergia, questi

medicinali possono essere dispensati senza prescrizione); cisapride (usato per il trattamento del

reflusso gastrico, a volte definito bruciore allo stomaco); pimozide (usato per il trattamento della

schizofrenia); chinidina o bepridil (utilizzati per correggere il ritmo cardiaco); ergotamina,

diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (usati per il trattamento delle cefalee);

alfuzosina (usata per trattare l'ipertrofia prostatica).

quetiapina (usata per trattare la schizofrenia, il disordine bipolare ed il disordine depressivo maggiore)

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medicinali contenenti l'Erba di S. Giovanni

(Hypericum perforatum

, una preparazione a base di piante

medicinali

)

triazolam e midazolam orale (da prendere per bocca) (usato per aiutarla a dormire e/o per ridurre

l'ansia).

simvastatina e lovastatina (usati per abbassare il livello di colesterolo nel sangue).

Non prenda sildenafil con Atazanavir Mylan quando sildenafil è usato per il trattamento dell'ipertensione

dell'arteria polmonare. Sildenafil è usato anche per il trattamento della disfunzione erettile. Informi il medico

se sta usando sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile.

Parli immediatamente con il medico se si trova in una di tali condizioni.

Avvertenze e precauzioni

Atazanavir Mylan non è una cura per l'infezione da HIV.

Può continuare a sviluppare infezioni o altre

malattie associate all'infezione da HIV. Lei può ancora trasmettere l’HIV mentre sta prendendo questo

medicinale, sebbene il rischio sia ridotto dall’effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il medico delle

precauzioni necessarie per evitare di trasmettere l’infezione ad altre persone.

Alcune persone possono richiedere una speciale attenzione prima o durante l'assunzione di Atazanavir

Mylan. Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Atazanavir Mylan, si accerti che il medico

sappia:

se soffre di epatite B o C

se sviluppa segni o sintomi di calcoli biliari (dolore nella parte destra dello stomaco)

se soffre di emofilia di tipo A o B

se è in emodialisi

In pazienti che prendevano Atazanavir Mylan sono stati riportati calcoli renali. Se sviluppa segni o sintomi di

calcoli renali (dolore al fianco, sangue nelle urine, dolore nell'urinare), informi immediatamente il medico.

In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS) e con una storia di infezione opportunistica, subito

dopo aver iniziato il trattamento anti-HIV, possono insorgere segni e sintomi infiammatori di precedenti

infezioni. Si ritiene che tali sintomi siano dovuti ad un miglioramento della risposta immunitaria organica,

che permette all’organismo di combattere le infezioni che potrebberoessersi verificate senza chiari sintomi.

Se nota qualsiasi sintomo di infezione, è pregato di informarne il medico immediatamente. Oltre alle

infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche malattie autoimmuni (una condizione che accade

quando il sistema immunitario colpisce il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei

medicinali per il trattamento dell'infezione da HIV. Le malattie autoimmuni possono verificarsi molti mesi

dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo di infezione od altri sintomi quali debolezza

muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o

iperattività, informi immediatamente il medico per richiedere il trattamento necessario.

Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di associazione possono sviluppare una malattia

dell’osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue all’osso).

La durata della terapia antiretrovirale di associazione, l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, una

grave immunosoppressione, un più elevato indice di massa corporea, tra gli altri, possono essere alcuni dei

numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di osteonecrosi sono rigidità delle

articolazioni, fastidio e dolore (specialmente alle anche, alle ginocchia e alle spalle) e difficoltà nel

movimento. Si rivolga al medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

In pazienti che assumevano Atazanavir Mylan si è verificata iperbilirubinemia (un aumento del livello di

bilirubina nel sangue). I segni possono essere un leggero ingiallimento della pelle e degli occhi. Si rivolga al

medico se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

In pazienti che assumevano Atazanavir Mylan è stato riportato rash cutaneo grave, inclusa sindrome di

Stevens-Johnson. Se dovesse svilupparsi rash, informi il medico immediatamente.

Si rivolga al medico se nota un cambiamento nel battito del cuore (cambiamenti del ritmo cardiaco).

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

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I bambini che ricevono Atazanavir Mylan possono aver bisogno di monitoraggio cardiaco e questo sarà

stabilito dal pediatra.

Bambini

Non dia questo medicinale a bambini

più piccoli di 3 mesi di età e che pesino meno di 5 kg. L'uso di

atazanavir in bambini di età inferiore a 3 mesi e che pesino meno di 5 kg non è stato studiato a causa del

rischio di complicazioni serie.

Altri medicinali e Atazanavir Mylan

Non deve prendere Atazanavir Mylan con alcuni medicinali. Tali medicinali sono elencati nel paragrafo Non

prenda Atazanavir Mylan, all'inizio della Sezione 2.

Ci sono altri medicinali che non può prendere con Atazanavir Mylan. Informi il medico o il farmacista se sta

assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Soprattutto, è

importante citare i seguenti:

altri medicinali per il trattamento dell'infezione da HIV (es. indinavir, nevirapina ed efavirenz)

boceprevir (usato per trattare l'epatite C)

sildenafil, vardenafil o tadalafil (usati dagli uomini per trattare l'impotenza (disfunzione erettile))

se sta prendendo contraccettivi orali (

"la pillola"

) con Atazanavir Mylan per prevenire la gravidanza,

sia certa di prenderli esattamente come indicato dal medico e non dimentichi alcuna dose

qualsiasi medicinale usato per trattare i disturbi correlati all'acidità gastrica (per es.: antiacidi da

prendere un'ora prima di prendere Atazanavir Mylan o 2 ore dopo avere preso Atazanavir Mylan,

bloccanti dei recettori dell'istamina come famotidina e inibitori della pompa protonica come

omeprazolo)

medicinali per abbassare la pressione del sangue, diminuire la frequenza cardiaca o per correggere il

ritmo cardiaco (amiodarone, diltiazem, lidocaina sistemica, verapamil)

atorvastatina, pravastatina e fluvastatina (usati per abbassare il livello del colesterolo nel sangue)

salmeterolo (usato per trattare l'asma)

ciclosporina, tacrolimus e sirolimus (medicinali per abbassare l'attività del sistema immunitario)

alcuni antibiotici (rifabutina, claritromicina)

ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo (antifungini)

warfarin (anticoagulante, usato per ridurre la formazione di coaguli nel sangue)

carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, lamotrigina (antiepilettici)

irinotecan (usato nel trattamento del cancro)

sedativi (per es.: midazolam iniettabile)

buprenorfina (usata per trattare la dipendenza da oppiodi e il dolore).

Alcuni medicinali possono interagire con ritonavir, un medicinale che viene assunto con Atazanavir Mylan.

E' importante che informi il medico se sta assumendo fluticasone o budesonide (somministrati per via nasale

o inalati per il trattamento di sintomi allergici o asma).

Atazanavir Mylan con cibi e bevande

È importante che prenda Atazanavir Mylan con il cibo (un pasto o uno spuntino sostanzioso) poiché questo

aiuta l'assorbimento del medicinale.

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte

materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Le pazienti non devono allattare con latte materno mentre assumono Atazanavir Mylan. Si raccomanda che

le donne infette dall'HIV non allattino con latte materno poiché il virus può essere trasmesso attraverso il

latte materno.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Se ha sensazione di capogiro o stordimento, non guidi o usi macchinari e contatti immediatamente il medico.

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Atazanavir Mylan contiene lattosio.

Se è stato informato dal medico di una sua eventuale intolleranza ad alcuni zuccheri (per es.: lattosio), lo

contatti prima di assumere questo medicinale.

3.

Come prendere Atazanavir Mylan

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il

medico o il farmacista. In questo modo, è sicuro che il medicinale sarà pienamente efficace e ridurrà il

rischio di sviluppare resistenza del virus al trattamento.

La dose raccomandata di Atazanavir Mylan capsule per gli adulti è di 300 mg una volta al giorno

con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, assunta con il cibo,

in associazione con altri medicinali anti-

HIV. Il medico può aggiustare la dose di Atazanavir Mylan in base alla sua terapia anti-HIV.

Per i bambini (da 6 anni a meno di 18 anni di età), il pediatra stabilirà la dose giusta in base al peso del

bambino.

La dose di Atazanavir Mylan capsule nei bambini è calcolata in base al peso corporeo ed è assunta

una volta al giorno con il cibo e 100 mg di ritonavir, come di seguito indicato:

Peso corporeo

(kg)

Dose di Atazanavir Mylan una

volta al giorno (mg)

Dosedi Ritonavir* una volta al

giorno (mg)

da 15 a meno di 35

*Possono essere utilizzati

Ritonavir capsule, compresse o soluzione orale.

Atazanavir è inoltre disponibile in altre formulazioni per l'uso nei bambini che abbiano almeno 3 mesi di età

e pesino almeno 5 kg. Si suggerisce di passare dall’altra formulazione di atazanavir a atazanavir capsule

appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.

Nel passaggio tra la polvere orale e le capsule si può verificare una modifica del dosaggio. Il medico

deciderà la dose giusta in base al peso del bambino.

Non ci sono dosaggi raccomandati di Atazanavir Mylan per i pazienti pediatrici con meno di 3 mesi.

Prenda Atazanavir Mylan capsule con il cibo

(un pasto o uno spuntino sostanzioso). Deglutisca le capsule

intere.

Non apra le capsule

Se prende più Atazanavir Mylan di quanto deve

Se lei o il bambino prende un dosaggio troppo alto di Atazanavir Mylan si può verificare ingiallimento della

pelle e/o degli occhi (ittero) e battito cardiaco irregolare (prolungamento dell'intervallo QTc).

Se accidentalmente prende più capsule di Atazanavir Mylan di quelle prescritte dal medico, contatti

immediatamente il medico o il più vicino ospedale per un consiglio.

Se dimentica di prendere Atazanavir Mylan

Se dimentica di assumere una dose, prenda la dose dimenticata appena possibile con del cibo ed in seguito

assuma la dose successiva all'orario stabilito. Tuttavia se l'ora della dose successiva è vicina, non assuma la

dose dimenticata. Aspetti e prenda solo la dose successiva all'orario stabilito.

Non prenda una dose doppia

per compensare la dimenticanza della dose

Se interrompe il trattamento con Atazanavir Mylan

Non interrompa il trattamento con Atazanavir Mylan prima di averne parlato con il medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li

manifestino. Quando si è in trattamento per l'infezione da HIV non è sempre facile dire quali effetti

indesiderati siano causati da atazanavir, da altri medicinali che prende o dall'infezione da HIV stessa. Informi

il medico se nota qualsiasi cosa di insolito riguardo al suo stato di salute.

Durante la terapia per l’HIV si può verificare un aumento del peso e dei livelli dei lipidi e del glucosio nel

sangue. Questo è in parte legato al ristabilirsi dello stato di salute e allo stile di vita e, nel caso dei lipidi del

sangue, talvolta agli stessi medicinali contro l’HIV. Il medico verificherà questi cambiamenti.

Informi immediatamente il medico se sviluppa qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati seri:

E' stato riportato arrossamento della pelle, prurito che occasionalmente può essere grave. L'arrossamento

solitamente scompare entro 2 settimane senza nessuna modifica al trattamento con Atazanavir Mylan. Si

può sviluppare arrossamento grave in associazione con altri sintomi che possono essere gravi. Smetta di

prendere Atazanavir Mylan ed informi immediatamente il medico se sviluppa arrossamento grave o

arrossamento con sintomi simil-influenzali, vesciche, febbre, piaghe sulla bocca, dolore muscolare o

delle articolazioni, gonfiore della faccia, infiammazione dell'occhio che causa rossore (congiuntivite),

masse dolorose, calde o rosse (noduli).

E' stato comunemente riportato ingiallimento della pelle o della parte bianca degli occhi causata da alti

livelli di bilirubina nel sangue. Questo effetto indesiderato solitamente non è pericoloso negli adulti e

lattanti di età superiore a 3 mesi; ma può essere il sintomo di un problema serio. Informi il medico

immediatamente se la pelle o la parte bianca degli occhi ingialliscono.

Si possono occasionalmente verificare cambi nel modo in cui batte il cuore (modifiche del ritmo

cardiaco). Informi immediatamente il medico se avverte vertigini, se si sente stordito o se sviene

improvvisamente. Questi possono essere sintomi di un problema cardiaco grave.

Si possono verificare non comunemente problemi al fegato. Il medico dovrebbe eseguire esami del

sangue prima e durante il trattamento con questo medicinale. Se ha problemi al fegato, inclusa l'infezione

da epatite B o C, può avvertire un peggioramento dei problemi al fegato. Informi immediatamente il

medico se osserva urine scure (colore del the), prurito, ingiallimento della pelle o della parte bianca degli

occhi, dolore intono allo stomaco, feci pallide o nausea.

In persone che prendono Atazanavir Mylan si verificano non comunemente problemi di calcoli biliari.

Sintomi di calcoli biliari possono includere dolore nella parte alta destra o centrale dello stomaco,

nausea, vomito, febbre o ingiallimento della pelle o della parte bianca degli occhi.

In persone che prendono Atazanavir Mylan si verificano non comunemente calcoli renali. Informi

immediatamente il medico se osserva sintomi di calcoli renali che includono dolore nella parte bassa

della schiena o dello stomaco, sangue nelle urine o dolore nell'urinare.

Altri effetti indesiderati riportati per i pazienti trattati con Atazanavir Mylan sono i seguenti:

Comune (può interessare fino ad 1 persona su 10)

cefalea

vomito, diarrea, dolore addominale (senso di fastidio allo stomaco), nausea, dispepsia (indigestione)

affaticamento (stanchezza estrema)

Non comune (può interessare fino ad 1 persona su 100)

neuropatia periferica (intorpidimento, debolezza, formicolio o dolore alle braccia e alle gambe)

ipersensibilità (reazione allergica)

astenia (stanchezza o debolezza inusuale)

diminuzione di peso, aumento di peso, anoressia (perdita dell’appetito), aumento dell’appetito

depressione, ansia, disturbi del sonno

disorientamento, amnesia (perdita di memoria), vertigini, sonnolenza, sogni anormali.

sincope (svenimento), ipertensione (pressione sanguigna alta)

dispnea (fiato corto)

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pancreatite (infiammazione del pancreas), gastrite (infiammazione dello stomaco), stomatite aftosa

(ulcere della bocca e infiammazioni del cavo orale), disgeusia (alterazione del gusto), flatulenza (gas

intestinali), bocca secca, distensione addominale

angioedema (gonfiore grave della pelle e di altri tessuti, più frequentemente labbra e occhi)

alopecia (perdita o assottigliamento inusuale dei capelli), prurito

atrofia muscolare (riduzione della massa muscolare), artralgia (dolore alle articolazioni), mialgia

(dolore muscolare)

nefrite interstiziale (infiammazione del rene), ematuria (sangue nelle urine), proteinuria (eccesso di

proteine nelle urine), pollachiuria (aumento della frequenza urinaria)

ginecomastia (ingrossamento del seno negli uomini)

dolore toracico, malessere (sensazione di malessere generale), febbre

insonnia (difficoltà ad addormentarsi)

Raro (può interessare fino ad 1 persona su 1000)

disturbi dell'andatura (modo di camminare anormale)

edema (gonfiore)

epato-splenomegalia (ingrossamento del fegato e della milza)

miopatia (dolore muscolare, debolezza muscolare da affaticamento non causata da esercizio fisico)

dolore renale

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al

medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di

questo medicinale.

5.

Come conservare Atazanavir Mylan

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta, sulla scatola o sul blister. La

data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Conservare a una temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il

medicinale dall'umidità.

Per i flaconi: una volta aperti, usare entro 90 giorni.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i

medicinali che non usa più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

6.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Atazanavir Mylan

Atazanavir Mylan 150 mg capsule rigide

Il principio attivo è atazanavir. Ogni capsula contiene 150 mg di atazanavir (come solfato).

Gli altri componenti sono lattosio monoidrato (vedere paragrafo 2, 'Atazanavir Mylan contiene

lattosio'), crospovidone, magnesio stearato. L'involucro della capsula e l'inchiostro da stampa

contengono ossido di ferro rosso (E172), titanio biossido (E171), blu patentato V (E131), gelatina,

gomma lacca, propilen-glicole, soluzione ammoniacale concentrata, ossido di ferro nero (E172),

potassio idrossido.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Atazanavir Mylan 200 mg capsule rigide

Il principio attivo è atazanavir. Ogni capsula contiene 200 mg di atazanavir (come solfato).

Gli altri componenti sono lattosio monoidrato (vedere paragrafo 2, 'Atazanavir Mylan contiene

lattosio'), crospovidone, magnesio stearato. L'involucro della capsula e l'inchiostro da stampa

contengono titanio biossido (E171), carminio d'indaco (E132), ossido di ferro rosso (E172), blu

patentato V (E131), gelatina, gomma lacca, propilen-glicole, soluzione ammoniacale concentrata,

ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido.

Atazanavir Mylan 300 mg capsule rigide

Il principio attivo è atazanavir. Ogni capsula contiene 300 mg di atazanavir (come solfato).

Gli altri componenti sono lattosio monoidrato, crospovidone, magnesio stearato. L'involucro della

capsula e l'inchiostro da stampa contengono ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172),

titanio biossido (E171), blu patentato V (E131), gelatina, gomma lacca, propilen-glicole, soluzione

ammoniacale concentrata, ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido.

Descrizione dell'aspetto di Atazanavir Mylan e contenuto della confezione

Le capsule rigide di Atazanavir Mylan 150 mg sono capsule opache, color acquamarina e blu, con la scritta

"MYLAN" sopra "AR150" in inchiostro nero sul cappuccio e sul corpo.

Le capsule rigide di Atazanavir Mylan 200 mg sono capsule opache, color blu e acquamarina, con la scritta

"MYLAN" sopra "AR200" in inchiostro nero sul cappuccio e sul corpo.

Le capsule rigide di Atazanavir Mylan 300 mg sono capsule opache, color rosso e acquamarina, con la scritta

"MYLAN" sopra "AR300" in inchiostro nero sul cappuccio e sul corpo.

Atazanavir Mylan 150 mg e 200 mg capsule rigide

Questo medicinale è fornito in blister contenenti 60 o 60 x 1 (dose unitaria) capsule o in flaconi

contenenti 60 capsule rigide.

Atazanavir 300 mg capsule rigide

Questo medicinale è fornito in blister contenenti 30 o 30 x 1 (dose unitaria) capsule o in flaconi

contenenti 30 o 90 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.A.S., 117 Allee des Parcs, Saint-Priest, 69800, Francia

Produttore

McDermott Laboratories ragione sociale Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange

Road, Dublin 13, Irlanda

Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, Komárom, H-2900 Ungheria

Mylan B.V., Dieselweg 25, 3752 LB Bunschoten, Paesi Bassi

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

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Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del Titolare

dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: +32 02 658 61 00

Lietuva

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

(Jungtinė Karalystė)

България

Ljubomir Marcov

Teл.: +359 2 9620948 / +359 2 9620931

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tel: +32 02 658 61 00

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Mylan Pharmaceuticals.s.r.o.

Tel: +420 274 770 201

Magyarország

Mylan EPD KftTel: + 36 1 465 2100

Danmark

Mylan AB

Tlf: +46 855 522 750

(Sverige)

Malta

George Borg Barthet Ltd.

Tel: +356 212 44205 / +356 212 44206

Deutschland

Mylan dura GmbH

Tel: +49-(0) 6151 9512 0

Nederland

Mylan B.V.

Tel: +31 33 299 7080

Eesti

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

(Ühendkuningriik)

Norge

Mylan AB

Tel: +46 855 522 750

(Sverige)

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich

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Tel: +43 1 416 2418

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

Tel: +34 900 102 712

Polska

Mylan Sp. z o.o.

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France

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(United Kingdom)

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medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Atazanavir Mylan 150 mg capsule rigide

Atazanavir Mylan 200 mg capsule rigide

Atazanavir Mylan 300 mg capsule rigide

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

150 mg capsule

Ogni capsula contiene 150 mg di atazanavir (come solfato)

200 mg capsule

Ogni capsula contiene 200 mg di atazanavir (come solfato)

300 mg capsule

Ogni capsula contiene 300 mg di atazanavir (come solfato)

Eccipiente con effetti noti

150 mg capsule

Ogni capsula contiene 84 mg di lattosio monoidrato

200 mg capsule

Ogni capsula contiene 112 mg di lattosio monoidrato

300 mg capsule

Ogni capsula contiene 168 mg di lattosio monoidrato

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Capsule rigide.

150 mg capsule

Le capsule di Atazanavir Mylan 150 mg sono capsule rigide di gelatina con involucro opaco, color

acquamarina e blu, riempite con una polvere da bianca a giallo pallido, della lunghezza di circa 19,3 mm. Le

capsule presentano la scritta assiale "MYLAN" sopra "AR150" con inchiostro nero sul cappuccio e sul

corpo.

200 mg capsule

Le capsule di Atazanavir Mylan 200 mg sono capsule rigide di gelatina con involucro opaco, color blu e

acquamarina, riempite con una polvere da bianca a giallo pallido, della lunghezza di circa 21,4 mm. Le

capsule presentano la scritta assiale "MYLAN" sopra "AR200" con inchiostro nero sul cappuccio e sul

corpo.

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300 mg capsule

Le capsule di Atazanavir Mylan 300 mg sono capsule rigide di gelatina con involucro opaco, color rosso e

acquamarina, riempite con una polvere da bianca a giallo pallido, della lunghezza di circa 23,5 mm. Le

capsule presentano la scritta assiale "MYLAN" sopra "AR300" con inchiostro nero sul cappuccio e sul

corpo.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Atazanavir Mylan, in associazione con una bassa dose di ritonavir , è indicato per il trattamento di pazienti

adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici di età pari o superiore aa 6 anni associazione con altri

antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).

Sulla base dei dati virologici e clinici ottenuti da pazienti adulti, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti

con infezione dovuta a ceppi resistenti a più di un inibitore delle proteasi (≥4 mutazioni da PI).

La scelta di Atazanavir Mylan in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento deve essere

basata sui test di resistenza virale individuale e sui precedenti trattamenti ricevuti dal paziente (vedere

paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2

Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di atazanavir è di 300 mg una volta al giorno assunta con ritonavir 100 mg una volta

al giorno e con il cibo. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir (vedere

paragrafi 4.5 e 5.1). (Vedere anche paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni

restrittive).

Pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni e peso almeno 15 kg):

La dose di tazanavir capsule per i

pazienti pediatrici èè calcolata in base al peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1, e non deve superare

la dose raccomandata per gli adulti. Atazanavir Mylan capsule deve essere assunto con ritonavir e deve

essere assunto con il cibo.

Tabella 1:

Atazanavir Mylan capsule con ritonavir: dose per pazienti pediatrici (età compresa

tra 6 e 18 anni e peso almeno 15 kg)

Peso corporeo (kg)

Dose di Atazanavir Mylan una

volta al giorno

Dose di ritonavir una volta al

giorno

a

da 15 a meno di 35

200 mg

100 mg

almeno 35

300 mg

100 mg

Ritonavir capsule, compresse o soluzione orale.

Pazienti pediatrici (età almeno 3 mesi e peso almeno 5 kg):

per i pazienti pediatrici che abbiano almeno 3

mesi di età e pesino almeno 5 kg sono disponibili altre formulazioni di atazanavir (vedere il Riassunto delle

Caratteristiche del Prodotto delle altre formulazioni). Si suggerisce il passaggio dall’altra formulazione di

atazanavir a atazanavir capsule appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.

Nel passaggio tra le formulazioni può essere necessaria una modifica del dosaggio. Consultare la tabella del

dosaggio per la specifica formulazione (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

corrispondente).

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

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Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Atazanavir Mylan con ritonavir non è raccomandato in

pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica:

Atazanavir con ritonavir non è stato studiato in pazienti concompromissione epatica. Atazanavir Mylan con

ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve. Atazanavir Mylan con

ritonavir non deve essere usato in pazienti concompromissione epatica da moderata a grave (vedere

paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

In caso di sospensione di ritonavir dal regime iniziale raccomandato potenziato con ritonavir (vedere

paragrafo 4.4), atazanavir depotenziato può essere mantenuto in pazienti con compromissione epatica lieve

alla dose di 400 mg, e in pazienti concompromissione epatica moderata alla dose ridotta di 300 mg una volta

al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Atazanavir depotenziato non deve essere usato in pazienti con

compromissione epatica grave.

Gravidanza e post-parto

Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza:

Atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg può non garantire una sufficiente esposizione ad atazanavir

specialmente quando l’attività di atazanavir o di tutto il regime terapeutico può essere compromessa a causa

della farmacoresistenza. A causa della disponibilità limitata di dati e della variabilità tra pazienti durante la

gravidanza, si deve prendere in considerazione il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (Therapeutic Drug

Monitoring, TDM) per garantire una esposizione adeguata.

Il rischio di una ulteriore riduzione della esposizione ad atazanavir è atteso quando atazanavir è

somministrato con medicinali noti per ridurne l’esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil fumarato o

antagonisti dei recettori H

Se è necessario assumere tenofovir disoproxil fumarato o un antagonista dei recettori H

può essere

preso in considerazione un aumento della dosedi atazanavir a 400 mg con ritonavir 100 mg con TDM

(vedere paragrafi 4.6 e 5.2).

Non è raccomandato l’uso di atazanavir con ritonavir nelle pazienti in gravidanza che stanno

assumendo sia tenofovir disoproxil fumarato sia un antagonista dei recettori H

(Vedere paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive).

Post-parto:

A seguito di una possibile riduzione della esposizione ad atazanavir durante il secondo e terzo

trimestre, l'esposizione ad atazanavir può aumentare durante i primi due mesi dopo il parto (vedere

paragrafo 5.2). Pertanto, le pazienti post-parto devono essere strettamente monitorate per le reazioni avverse.

Durante questo periodo, le pazienti post-parto devono seguire le stesse raccomandazioni sulla dose delle

pazienti non in gravidanza, incluse quelle relative alla co-somministrazione di medicinali noti per avere un

effetto sull’esposizione ad atazanavir (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti pediatrici (età inferiore a 3 mesi)

Atazanavir Mylan non deve essere usato in bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problemi di sicurezza,

specialmente tenendo in considerazione il rischio di ittero nucleare (kernicterus).

Modo di somministrazione

Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Atazanavir Mylan è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere

paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Atazanavir Mylan con ritonavir è controindicato in pazienti con insufficienza

epatica moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Co-somministrazione con simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).

L’assunzione dell'inibitore della PDE5, sildenafil, quando utilizzato solamente per il trattamento

dell'ipertensione polmonare arteriosa (

Pulmonary Arterial Hypertension

, PAH) (vedere paragrafo 4.5). Per la

co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Associazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano

finestre terapeutiche strette (es.: quetiapina, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide,

chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla

somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in

particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).

Associazione con prodotti che contengono l'Erba di San Giovanni (

Hypericum perforatum

) (vedere

paragrafo 4.5).

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente

il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. In accordo con le linee guida

nazionali, ddevono essere prese precauzioni al fine di evitare la trasmissione sessuale.

La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dos maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata

valutata clinicamente. L'uso di dosi più elevate di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza diatazanavir

(effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è

somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento della dose di

ritonavir a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, si raccomanda un attento controllo clinico (vedere più

avanti "Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione").

Pazienti con condizioni concomitanti

Compromissione epatica

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni

plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La sicurezza e l'efficacia di

atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite

cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse

epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per l’epatite B o C,

consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti concompromissione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata

frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono

essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento

della compromissione epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del

trattamento.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con compromissione renale. Comunque,

Atazanavir Mylan non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

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Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici con atazanavir sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo

PR. Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR. In pazienti

con problemi preesistenti della conduzione cardiaca (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più

elevato o blocco di branca complesso), Atazanavir Mylan deve essere usato con cautela e solo se i benefici

superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere Atazanavir

Mylan in associazione con medicinali che possono aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di

rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Pazienti emofiliaci

Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in

pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un

incremento della dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il

trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una

relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono

pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del

glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.

Per quanti riguarda i lipidi, in alcuni casi vi è prova di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di

peso, non vi è una forte evidenza che lo correli ad un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli

dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I

disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Negli studi clinici, atazanavir (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore

rispetto ai medicinali di confronto.

Iperbilirubinemia

Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non

coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono

prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con Atazanavir Mylan, che presentano

aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere presa in considerazione

una terapia antiretrovirale alternativa ad Atazanavir Mylan, se l'ittero cutaneo, o sclerale, risulta inaccettabile

per il paziente. Non è raccomandata la riduzione della dose di atazanavir, in quanto ciò può causare una

perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.

Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT.

L'associazione di atazanavir ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali

non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive

Il trattamento standard raccomandato è atazanavir potenziato con ritonavir, che assicura parametri

farmacocinetici e livello di soppressione virologica ottimali.

La sospensione di ritonavir dal regime potenziato di atazanavir non è raccomandata, ma può essere presa in

considerazione in pazienti adulti alla dose di 400 mg una volta al giorno con il cibo solo se sono presenti

contemporaneamente le seguenti condizioni restrittive:

assenza di precedente fallimento virologico

carica virale non rilevabile durante gli ultimi 6 mesi con il regime attuale

ceppi virali non portatori di mutazioni associate alla resistenza HIV (RAMs) al regime attuale.

La somministrazione di atazanavir senza ritonavir non deve essere considerata in pazienti trattati con un

regime di backbone contenente tenofovir disoproxil fumarato; che assumono anche altri medicinaliche

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riducono la biodisponibilità di atazanavir (vedere paragrafo

4.5 In caso di eliminazione di ritonavir dal

regime raccomandato di atazanavir potenziato) o nel caso in cui si sospetti un problema di aderenza alla

terapia.

Atazanavir senza ritonavir non deve essere usato in pazienti in gravidanza, dato che questo potrebbe

determinare una esposizione subottimale, particolarmente preoccupante per l'infezione materna e il rischio di

trasmissione verticale.

Colelitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno

richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se

compaiono segni o sintomi di colelitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea

o l'interruzione del trattamento.

Nefrolitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno

richiesto ospedalizzazione per una gestione ulteriore, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni

casi, la nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o insufficienza renale. Se compaiono segni o

sintomi di nefrolitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del

trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia

antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti

asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. In particolare,

tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale

di associazione (CART). Esempi rilevanti di questi peggioramenti sono le retiniti da citomegalovirus, le

infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da

Pneumocystis carinii

. Qualsiasi sintomo

infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della

riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di malattie autoimmuni (come la malattia di

Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche

molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di

alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di

osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla

terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico

in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro

le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.

In pazienti trattati con atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme,

eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with

eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e

strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con atazanavir deve essere interrotto nel caso

in cui si sviluppi rash grave.

I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata

del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all'uso di

atazanavir, il trattamento con atazanavir non può essere ripreso.

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Interazioni con altri medicinali

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere

paragrafo 4.5). Se è richiesta la co-somministrazione di Atazanavir Mylan con un inibitore non nucleosidico

della trascrittasi inversa (NNRTI), può essere preso in considerazione un aumento della dose sia di

Atazanavir Mylan che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto

stretto controllo clinico.

Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La co-somministrazione di Atazanavir Mylan e

medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare

cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della

disfunzione erettile in pazienti che assumono Atazanavir Mylan. Si prevede che la co-somministrazione di

Atazanavir Mylan con questi medicinali possa aumenare in maniera sostanziale le loro concentrazioni e

causare eventi avversi associati al PDE5- quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere

paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di voriconazolo e Atazanavir Mylan con ritonavir non è raccomandata, salvo che

una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo.

Nella maggior parte dei pazienti, è attesa una riduzione dell’esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir.

In un piccolo numero di pazienti con deficit di un allele CYP2C19 funzionante, è invece previsto un

aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono

metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia

superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione

surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di salmeterolo e di Atazanavir Mylan può portare ad un aumento degli eventi

avversi cardiovascolari associati al salmeterolo. La co-somministrazione di salmeterolo e Atazanavir Mylan

non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L'assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla

causa.

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata

(vedere paragrafo 4.5). Se l'assunzione di Atazanavir Mylan in associazione ad un inibitore della pompa

protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose

di atazanavir a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili

all’omeprazolo 20 mg non devono essere superati.

La co-somministrazione di atazanavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti

progestinici diversi dal norgestimato o noretindrone, non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata

(vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Sicurezza

Il prolungamento dell'intervallo PR asintomatico èrisultato più frequente nei pazienti pediatrici che negli

adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere

paragrafo 4.8). Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. Nei

pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare o complesso di

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

secondo grado o più), Atazanavir Mylan deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio.

Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di evidenze cliniche (per es.: bradicardia).

Efficacia

Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza. Mentre negli

adulti non ci si può attendere alcun beneficio in pazienti con ≥4 mutazioni per PI, nei bambini

precedentemente trattati, anche numeri inferiori di mutazioni per PI possono essere predittivi di una perdita

di beneficio (vedere paragrafo 5.1).

Eccipienti

Lattosio

I pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento

di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando atazanavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione

farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più

potente di atazanavir. Prima di iniziare la terapia con Atazanavir Mylan e ritonavir è necessario consultare il

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore. Perciò, Atazanavir Mylan è

controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice

terapeutico ristretto: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam

somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina

(vedere paragrafo 4.3).

Altre interazioni

Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nella tabella che segue (l'incremento è indicato

con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “

”). Se disponibili, gli intervalli di

confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su

soggetti sani, se non altrimenti segnalato. È importante sapere che molti studi sono stati condotti con

atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive

(vedere paragrafo 4.4), deve essere prestata particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono

essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le informazioni sotto la Tabella 2).

Tabella 2: Interazioni tra atazanavir ed altri medicinali

Medicinali suddivisi per area

terapeutica

Interazione

Raccomandazioni per la co-

somministrazione

ANTI-RETROVIRALI

Inibitori delle proteasi:

La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata

studiata, ma ci si può attendere un aumento dell'esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale co-

somministrazione non è raccomandata.

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all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ritonavir 100 mg QD

(atazanavir 300 mg QD)

Studi condotti in pazienti infetti

dal virus dell'HIV.

Atazanavir AUC: ↑250% (↑144%

↑403%)*

Atazanavir C

: ↑120% (↑56%

↑211%)*

Atazanavir C

: ↑713% (↑359%

↑1339%)*

* In una analisi combinata,

atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg

(n= 33) è stato comparato ad

atazanavir 400 mg senza ritonavir

(n= 28).

Il meccanismo dell'interazione tra

atazanavir e ritonavir è l'inibizione del

CYP3A4.

Ritonavir 100 mg una volta al

giorno è usato come potenziatore

della farmacocinetica di

atazanavir.

Indinavir

Indinavir è associato a iperbilirubinemia

indiretta non coniugata dovuta

all'inibizione di UGT.

La co-somministrazione di

atazanavir e indinavir non è

raccomandata (vedere

paragrafo 4.4).

Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs)

Lamivudina 150 mg BID +

zidovudina 300 mg BID

(atazanavir 400 mg QD)

Non è stato osservato alcun effetto

significativo sulle concentrazioni di

lamivudina e zidovudina.

Sulla base di questi risultati e

poiché non si prevede che

ritonavir abbia un impatto

significativo sulla

farmacocinetica degli NRTI, si

ritiene che la co-

somministrazione di questi

medicinali e atazanavir non alteri

significativamente la loro

esposizione.

Abacavir

Non si ritiene che la co-

somministrazione di abacavir e

atazanavir alteri

significativamente l'esposizione di

abacavir.

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Didanosina (compresse

tamponate) 200

mg/stavudina 40 mg, ambedue

in unica dose

(atazanavir 400 mg in unica dose)

Atazanavir, co-somministratocon ddI+

d4T (a digiuno)

Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

Atazanavir C

↓89% (↓94% ↓82%)

Atazanavir C

↓84% (↓90% ↓73%)

Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T

(a digiuno)

Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%)

Atazanavir C

↑12% (↓33% ↑18%)

Atazanavir C

↔3% (↓39% ↑73%)

Le concentrazioni di atazanavir

sononotevolmente diminuite quando è

stato co-somministrato con didanosina

(compresse tamponate) e stavudina. Il

meccanismo dell'interazione è una

ridotta solubilità di atazanavir in seguito

all’aumento del pH dovuto alla presenza

dell'anti acido nelle compresse

tamponate di didanosina. Non è stato

osservato alcun effetto significativo

sulle concentrazioni di didanosina e

stavudina.

Didanosina deve essere presa a

digiuno 2 ore dopo l’assunzione

di atazanavir con il cibo. Non si

ritiene che la co-

somministrazione di stavudina e

atazanavir alteri

significativamente l'esposizione

di stavudina.

Didanosina (capsule gastro

resistenti)

400 mg in unica dose

(atazanavir 300 mg QD con

ritonavir 100 mg QD)

Didanosina (con il cibo)

Didanosina AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

Didanosina C

↓38% (↓48% ↓26%)

Didanosina C

↑25% (↓8% ↑69%)

Non sono stati osservati effetti

significativi sulle concentrazioni di

atazanavir quando è stato co-

somministrato con didanosina capsule

gastro resistenti, ma la

somministrazione con il cibo ha

diminuito le concentrazioni di

didanosina.

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Tenofovir disoproxil fumarato

300 mg QD

(atazanavir 300 mg QD con

ritonavir 100 mg QD)

Studi condotti in pazienti infetti

dal virus dell'HIV

Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) *

Atazanavir C

↓16% (↓30% ↔0%) *

Atazanavir C

↓23% (↓43% ↑2%) *

* In una analisi combinata di numerosi

studi clinici,

atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-

somministrato con tenofovir disoproxil

fumarato 300 mg (n=39) è stato

confrontato con

atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33).

L'efficacia di atazanavir/ritonavir in

associazione con tenofovir disoproxil

fumarato nei pazienti già sottoposti a

trattamento, è stata dimostrata nello

studio clinico 045 e nel trattamento di

pazienti naive nello studio

clinico 138 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Il meccanismo dell'interazione tra

atazanavir e tenofovir disoproxil

fumarato non è noto.

In caso di co-somministrazione

con tenofovir disoproxil

fumarato, si raccomanda che

atazanavir 300 mg sia

somministrato con ritonavir 100

mg e tenofovir disoproxil

fumarato 300 mg (tutti come dose

singola con cibo).

Tenofovir disoproxil

fumarato 300 mg QD

(atazanavir 300 mg QD con

ritonavir 100 mg QD)

Tenofovir disoproxil fumarato AUC

↑37% (↑30% ↑45%)

Tenofovir disoproxil fumarato C

↑34% (↑20% ↑51%)

Tenofovir disoproxil fumarato C

↑29% (↑21% ↑36%)

I pazienti devono essere

attentamente controllati per le

reazioni avverse associate a

tenofovir disoproxil fumarato,

incluse le patologie renali.

Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs)

Efavirenz 600 mg QD

(atazanavir 400 mg QD con

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir (pm): tutti somministrati con

il cibo

Atazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

Atazanavir C

↑17%(↑8% ↑27%)*

Atazanavir C

↓42%(↓51% ↓31%)*

La co-somministrazione di

efavirenz e atazanavir non è

raccomandata (vedere

paragrafo 4.4)

Efavirenz 600 mg QD

(atazanavir 400 mg QD con

ritonavir 200 mg QD)

Atazanavir (pm): tutti somministrati con

il cibo

Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)

*/**

Atazanavir C

↔9% (↓5% ↑26%) */**

Atazanavir C

↔12% (↓16% ↑49%)

*/**

* Comparati ad atazanavir 300

mg/ritonavir 100 mg somministrati di

sera, una volta al giorno, senza

efavirenz. Questa diminuzione della C

di atazanavir può avere un impatto

negativo sull'efficacia di atazanavir. Il

meccanismo dell'interazione

efavirenz/atazanavir è l'induzione

metabolica del CYP3A4.

** Sulla base di confronti storici.

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Nevirapina 200 mg BID

(atazanavir 400 mg QD con

ritonavir 100 mg QD)

Studio condotto su pazienti infetti

dal virus dell'HIV

Nevirapina AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

Nevirapina C

↑21% (↑11% ↑32%)

Nevirapina C

↑35% (↑25% ↑47%)

Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) *

Atazanavir C

↔2% (↓15% ↑24%) *

Atazanavir C

↓59% (↓73% ↓40%) *

* Comparati ad atazanavir 300

mg/ritonavir 100 mg somministrati

senza nevirapina. Questa diminuzione

della C

di atazanavir può avere un

impatto negativo sull'efficacia di

atazanavir. Il meccanismo

dell'interazione nevipirina/atazanavir è

l'induzione metabolica del CYP3A4.

La co-somministrazione di

nevirapina e atazanavir non è

raccomandata (vedere

paragrafo 4.4)

Inibitori dell'integrasi

Raltegravir 400 mg BID

(atazanavir/ritonavir)

Raltegravir AUC ↑41%

Raltegravir C

↑24%

Raltegravir C

12hr

↑77%

Il meccanismo è l'inibizione

dell'UGT1A1.

Non sono necessari aggiustamenti

della dose diraltegravir.

Inibitori della proteasi HCV

Boceprevir 800 mg tre volte al

giorno

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100

mg una volta al giorno)

boceprevir AUC ↔5%

boceprevir C

↔7%

boceprevir C

↔18%

atazanavir AUC ↓35%

atazanavir C

↓25%

atazanavir C

↓ 49%

ritonavir AUC ↓36%

ritonavir C

↓27%

ritonavir C

↓45%

La co-somministrazione di

atazanavir/ritonavir con

boceprevir ha determinato una

riduzione della esposizione ad

atazanavir che può essere

associata ad una minore efficacia

e perdita del controllo

dell'infezione da HIV. Se ritenuta

necessaria, questa co-

somministrazione può essere

presa in considerazione caso per

caso in pazienti con carica virale

da HIV soppressa e con un ceppo

di HIV senza alcuna sospetta

resistenza al regime di

trattamento per l'HIV. E' richiesto

un aumento del monitoraggio

clinico e di laboratorio per la

soppressione dell'HIV.

ANTIBIOTICI

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Claritromicina 500 mg BID

(atazanavir 400 mg QD)

Claritromicina AUC ↑94% (↑75%

↑116%)

Claritromicina C

↑50% (↑32% ↑71%)

Claritromicina C

↑160% (↑135%

↑188%)

14-idrossi claritromicina

14- idrossi claritromicina AUC ↓70%

(↓74% ↓66%)

14- idrossi claritromicina C

↓72%

(↓76% ↓67%)

14- idrossi claritromicina C

↓62%

(↓66% ↓58%)

Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)

Atazanavir C

↔6% (↓7% ↑20%)

Atazanavir C

↑91% (↑66% ↑121%)

Una riduzione della dosedi

claritromicina può portare a

concentrazioni subterapeutiche di 14-

OH claritromicina. Il meccanismo

dell'interazione

claritromicina/atazanavir è l'inibizione

del CYP3A4.

Non è possibile fare

raccomandazioni riguardo la

riduzione della dose; perciò,

bisogna prestare attenzione se

atazanavir è co-somministrato

con claritromicina.

ANTIFUNGINI

Ketoconazolo

200 mg QD

(atazanavir 400 mg QD)

Non sono stati osservati effetti

significativi sulle concentrazioni di

atazanavir.

Ketoconazolo e itraconazolo

devono essere usati con cautela

con atazanavir/ritonavir. Alte dosi

di ketoconazolo e itraconazolo

(>200 mg/giorno) non sono

raccomandate.

Itraconazolo

Itraconazolo, come ketoconazolo, è un

potente inibitore nonché un substrato del

CYP3A4.

In base ai dati ottenuti con altri inibitori

delle proteasi potenziati e

ketoconazolo,nei quali ketoconazolo ha

mostrato un aumento dell'AUC pari

a 3 volte, ci si aspetta che

atazanavir/ritonavir produca un aumento

delle concentrazioni di ketoconazolo o

itraconazolo.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

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Voriconazolo 200 mg due volte

al giorno

(atazanavir 300

mg/ritonavir 100 mg una volta al

giorno)

Soggetti con almeno un allele

CYP2C19 funzionante.

Voriconazolo AUC ↓33% (↓42% ↓22%)

Voriconazolo C

↓10% (↓22% ↓4%)

Voriconazolo C

↓39% (↓49% ↓28%)

Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

Atazanavir C

↓13% (↓20% ↓4%)

Atazanavir C

↓ 20% (↓28% ↓10%)

Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

Ritonavir C

↓9% (↓17% ↔0%)

Ritonavir C

↓25% (↓35% ↓14%)

Nella maggior parte dei pazienti con

almeno un allele CYP2C19 funzionante,

è prevista una riduzione della

esposizione sia a voriconazolo sia ad

atazanavir.

La co-somministrazione di

voriconazolo e atazanavir con

ritonavir non è raccomandata a

meno che una valutazione del

beneficio/rischio per il paziente

non giustifichi l'uso del

voriconazolo (vedere paragrafo

4.4).

Nel momento in cui è richiesto un

trattamento con voriconazolo,

deve essere effettuata una

tipizzazione del genotipo

CYP2C19 del paziente, se

fattibile.

Pertanto se la combinazione non

può essere evitata, valgono le

seguenti raccomandazioni in base

allo status del CYP2C19:

- in pazienti con almeno un allele

CYP2C19 funzionante, si

raccomanda uno stretto

monitoraggio clinico per la

perdita di efficacia sia di

voriconazolo (segni clinici) sia di

atazanavir (risposta virologica).

- in pazienti senza un allele

CYP2C19 funzionante, si

raccomanda uno stretto

monitoraggio clinico e di

laboratorio degli eventi avversi

associati a voriconazolo.

Se la genotipizzazione non è

fattibile, deve essere effettuato un

monitoraggio completo della

sicurezza e dell'efficacia.

Voriconazolo 50 mg due volte

al giorno

(atazanavir 300

mg/ritonavir 100 mg una volta al

giorno)

Soggetti senza un

allele CYP2C19 funzionante.

Voriconazolo AUC ↑561% (↑451%

↑699%)

Voriconazolo C

↑438% (↑355%

↑539%)

Voriconazolo C

↑765% (↑571%

↑1,020%)

Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

Atazanavir C

↓19% (↓34% ↔0.2%)

Atazanavir C

↓ 31% (↓46% ↓13%)

Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

Ritonavir C

↓11% (↓24% ↑4%)

Ritonavir C

↓19% (↓35% ↑1%)

In un piccolo numero di pazienti senza

un allele CYP2C19 funzionante, è

previsto un aumento significativo

dell'esposizione a voriconazolo.

Fluconazolo 200 mg QD

(atazanavir 300 mg e

ritonavir 100 mg QD)

Le concentrazioni di atazanavir e

fluconazolo non sono state modificate

significativamente quando

atazanavir/ritonavir è stato

somministrato con fluconazolo.

Non sono necessari aggiustamenti

della dose di fluconazolo e

atazanavir.

ANTIMICOBATTERICI

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

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Rifabutina 150 mg due volte a

settimana

(atazanavir 300 mg e

ritonavir 100 mg QD)

Rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%) **

Rifabutina C

↑149% (↑103% ↑206%)

Rifabutina C

↑40% (↑5% ↑87%) **

25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990%

(↑714% ↑1361%) **

25-O- desacetil-rifabutina C

↑677%

(↑513% ↑883%) **

25-O- desacetil-rifabutina C

↑1045%

(↑715% ↑1510%) **

** Quando paragonata a rifabutina 150

mg QD da sola. L'AUC totale di

rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina

↑119% (↑78% ↑169%).

In studi precedenti, la farmacocinetica di

atazanavir non è stata alterata dalla

rifabutina.

Quanto somministrata con

atazanavir, la dose raccomandata

di rifabutina è di 150 mg 3 volte a

settimana a giorni stabiliti (per

esempio: lunedì, mercoledì e

venerdì).

Un monitoraggio più attento degli

eventi avversi associati a

rifabutina, incluse neutropenia e

uveite, è giustificato da un atteso

aumento di esposizione alla

rifabutina.

Si raccomanda una ulteriore

riduzione della dosedi rifabutina

a 150 mg due volte a settimana a

giorni stabiliti per quei pazienti

che non tollerano la dose

di 150 mg 3 volte a settimana.

Va ricordato che la dose

di 150 mg due volte a settimana

potrebbeprovocare una

esposizione non ottimale alla

rifabutina, generando così un

possibile rischio di resistenza alla

rifamicina ed al fallimento del

trattamento.

Non è necessario nessun

aggiustamento della dose di

atazanavir.

Rifampicina

La rifampicina è un forte induttore del

CYP3A4 e ha dimostrato di poter

causare una riduzione della AUC di

atazanavir del 72% che può determinare

il fallimento virologico e lo sviluppo di

resistenza. Nel tentativo di ovviare alla

ridotta esposizione, aumentando la dose

di atazanavir o degli altri inibitori della

proteasi somministrati con ritonavir,

sono state osservate molto

frequentemente reazioni epatiche .

L'associazione di rifampicina e

atazanavir è controindicata

(vedere paragrafo 4.3).

ANTIPSICOTICI

Quetiapina

Poiché atazanavir inibisce il CYP3A4,

èatteso un aumento delle concentrazioni

di quetiapina.

La co-somministrazione di

quetiapina e atazanavir è

controindicata in quanto

atazanavir può aumentare la

tossicità associata a quetiapina.

L'aumento delle concentrazioni

plasmatiche di quetiapina può

portare al coma (vedere

paragrafo 4.3).

ANTIACIDI

Antagonisti dei Recettori-H

2

Senza tenofovir disoproxil fumarato

In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose

raccomandata di 300/100 mg QD

Per pazienti che non assumono

tenofovir disoproxil fumarato,

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Famotidina 20 mg BID

Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

Atazanavir C

↓20% (↓32% ↓7%)

Atazanavir C

↔1% (↓16% ↑18%)

atazanavir 300 mg/ritonavir 100

mg deve essere somministrato

con antagonisti del recettore

senza superare una dose

equivalente a 20 mg di famotidina

BID.

Se è richiesta una dose superiore

di un antagonista del recettore

(per es.: famotidina 40 mg

BID o equivalente) può essere

considerata un incremento della

dose di atazanavir/ritonavir

da 300/100 mg a 400/100 mg.

Famotidina 40 mg BID

Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%)

Atazanavir C

↓23% (↓33% ↓12%)

Atazanavir C

↓20% (↓31% ↓8%)

In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad una dose aumentata di 400/100

mg QD

Famotidina 40 mg BID

Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

Atazanavir C

↔2% (↓13% ↑8%)

Atazanavir C

↓14% (↓32% ↑8%)

Con tenofovir disoproxil fumarato 300mg QD

In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose

raccomandata di 300/100 mg QD

Per pazienti che assumono

tenofovir disoproxil fumarato,

se sono co-somministrati

atazanavir/ritonavir con tenofovir

disoproxil fumarato ed un

antagonista del recettore H

raccomanda un incremento della

dose di atazanavir a 400 mg

con 100 mg di ritonavir. Non

bisogna superare una dose

equivalente a famotidina 40 mg

BID.

Famotidina 20 mg BID

Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) *

Atazanavir C

↓21% (↓36% ↓4%) *

Atazanavir C

↓19% (↓37% ↑5%) *

Famotidina 40 mg BID

Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%) *

Atazanavir C

↓23% (↓36% ↓8%) *

Atazanavir C

↓25% (↓47% ↑7%) *

In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose

aumentata di 400/100 mg QD

Famotidina 20 mg BID

Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)*

Atazanavir C

↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Atazanavir C

↑24% (↑10% ↑39%)*

Famotidina 40 mg BID

Atazanavir AUC ↔2,3% (↓13%

↑10%)*

Atazanavir C

↔5% (↓17% ↑8,4%)*

Atazanavir C

↔1,3% (↓10% ↑15)*

* Quando comparato ad atazanavir 300

mg QD con ritonavir 100 mg QD e

tenofovir disoproxil fumarato 300mg,

tutti in dose singola con il cibo. Quando

comparato ad atazanavir 300 mg con

ritonavir 100 mg

senza tenofovir

disoproxil fumarato

, èattesa una

ulteriore diminuzione delle

concentrazioni di atazanavir di circa

il 20%.

Il meccanismo dell'interazione è la

diminuzione della solubilità di

atazanavir in quanto gli antagonisti dei

recettori H

aumentano il pH gastrico.

Inibitori della pompa protonica

Omeprazolo 40 mg QD

(atazanavir 400 mg QD con

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo

Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

Atazanavir C

↓66% (↓62% ↓49%)

Atazanavir C

↓65% (↓71% ↓59%)

La co-somministrazione di

atazanavir con ritonavir ed

inibitori della pompa protonica

non è raccomandata. Se la

associazione è ritenuta

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Omeprazolo 20 mg QD

(atazanavir 400 mg QD con

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo

Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) *

Atazanavir C

↓31% (↓42% ↓17%) *

Atazanavir C

↓31% (↓46% ↓12%) *

* Quando paragonato a atazanavir 300

mg QD con ritonavir 100 mg QD.

La diminuzione dell'AUC, della C

della C

non è stata mitigata quando

una dose aumentata di

atazanavir/ritonavir (400/100 mg QD) è

stata temporaneamente assunta a 12 ore

di distanza da omeprazolo. Sebbene non

siano stati studiati, sono attesi risultati

simili con altri inibitori della pompa

protonica. Questa diminuzione

dell'esposizione ad atazanavir può avere

un impatto negativo sulla sua efficacia.

Il meccanismo dell'interazione è la

diminuzione della solubilità di

atazanavir in quanto gli inibitori della

pompa protonica aumentano il pH

gastrico.

inevitabile, si raccomanda uno

stretto controllo clinico insieme

ad un aumento della dose di

atazanavir a 400 mg con 100 mg

di ritonavir; ledos degli inibitori

della pompa protonica

paragonabili a omeprazolo 20 mg

non devono essere superati

(vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi

Antiacidi e medicinali

contenenti tamponi

La riduzione delle concentrazioni

plasmatiche di atazanavir può essere

causata dall'aumento del pH gastrico nel

caso in cui gli antiacidi, inclusi i

medicinali tamponati, vengano

somministrati con atazanavir.

Atazanavir deve essere

somministrato 2 ore prima o 1 ora

dopo l'assunzione di antiacidi o di

medicinali tamponati.

ANTAGONISTA DELL'ADRENORECETTORE ALFA 1

Alfuzosina

Potenziale aumento delle concentrazioni

della alfuzosina che può portare ad

ipotensione. Il meccanismo

dell'interazione è l'inibizione del

CYP3A4 da parte di atazanavir e/o

ritonavir.

La co-somministrazione di

alfuzosina e atazanavir è

controindicata (vedere

paragrafo 4.3).

ANTICOAGULANTI

Warfarin

La co-somministrazione con atazanavir

può aumentare o ridurre le

concentrazioni di warfarin.

Si raccomanda di controllare

attentamente l'International

Normalised Ratio (INR) durante

il trattamento con atazanavir,

soprattutto all'inizio della terapia.

ANTIEPILETTICI

Carbamazepina

Atazanavir può aumentare i livelli

plasmatici di carbamazepina a causa

dell'inibizione del CYP3A4.

A causa dell'effetto induttore di

carbamazepina, non può essere esclusa

una riduzione dell'esposizione ad

atazanavir.

Carbamazepina deve essere usata

con cautela in combinazione con

atazanavir. Se necessario,

monitorare le concentrazioni

sieriche di carbamazepina e

aggiustare la dose di

conseguenza. Deve essere

effettuato uno stretto

monitoraggio della risposta

virologica del paziente.

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all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Fenitoina, fenobarbital

Ritonavir può ridurre i livelli plasmatici

di fenitoina e/o fenobarbital a causa

dell'induzione del CYP2C9 e del

CYP2C19.

A causa dell'effetto induttore di

fenitoina/fenobarbital, non può essere

esclusa una riduzione dell'esposizione

ad atazanavir.

Fenobarbital e fenitoina devono

essere usati con cautela in

combinazione con

atazanavir/ritonavir.

Quando atazanavir/ritonavir è co-

somministrato con fenitoina o

fenobarbital, può essere richiesto

un aggiustamento della dose di

fenitoina o fenobarbital.

Deve essere effettuato uno stretto

monitoraggio della risposta

virologica del paziente.

Lamotrigina

La co-somministrazione di lamotrigina e

atazanavir/ritonavir può ridurre le

concentrazioni plasmatiche di

lamotrigina a causa dell'induzione del

UGT1A4.

Lamotrigina deve essere usata

con cautela in combinazione con

atazanavir/ritonavir.

Se necessario, monitorare le

concentrazioni di lamotrigina ed

aggiustare la dose di

conseguenza.

ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI

Antineoplastici

Irinotecan

Atazanavir inibisce l'UGT e può

interferire con il metabolismo

dell'irinotecan, determinando un

aumento della tossicità da irinotecan.

Se atazanavir è co-somministrato

con irinotecan, i pazienti devono

essere attentamente controllati per

gli eventi avversi correlati

adirinotecan.

Immunosoppressori

Ciclosporina

Tacrolimus

Sirolimus

Le concentrazioni di questi

immunosoppressori possono aumentare

se co-somministrati con atazanavir a

causa dell'inibizione del CYP3A4.

Si raccomanda un controllo più

frequente delle concentrazioni

terapeutiche fino a che si siano

stabilizzate le concentrazioni

ematiche di questi medicinali.

CARDIOVASCOLARI

Antiaritmici

Amiodarone,

Lidocaina sistemica,

Chinidina

Le concentrazioni di questi antiaritmici

possono essere aumentate quando

vengono somministrati in associazione

con atazanavir. Il meccanismo

dell'interazione di amiodarone o

lidocaina sistemica/atazanavir

è l'inibizione del CYP3A. La chinidina

ha una stretta finestra terapeutica ed è

controindicata a causa della potenziale

inibizione del CYP3A da parte di

atazanavir.

Deve essere prestata cautela e si

raccomanda il controllo delle

concentrazioni terapeutiche, ove

disponibile. E' controindicato

l'uso concomitante di chinidina

(vedere paragrafo 4.3).

Calcio antagonisti

Bepridil

Atazanavir non deve essere usato in

associazione con medicinali substrati

dell'isoenzima CYP3A4 che hanno un

indice terapeutico stretto.

La co-somministrazione con

bepridil è controindicata (vedere

paragrafo 4.3)

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Diltiazem 180 mg QD

(atazanavir 400 mg QD)

Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%)

Diltiazem C

↑98% (↑78% ↑119%)

Diltiazem C

↑142% (↑114% ↑173%)

Desacetil-diltiazem AUC ↑165%

(↑145% ↑187%)

Desacetil -diltiazem C

↑172%

(↑144% ↑203%)

Desacetil -diltiazem C

↑121%

(↑102% ↑142%)

Non è stato osservato un effetto

significativo sulle concentrazioni di

atazanavir. E’stato osservato un

aumento del massimo intervallo PR

rispetto ad atazanavir somministrato da

solo. La co-somministrazione di

diltiazem e atazanavir/ritonavir non è

stata studiata. Il meccanismo

dell'interazione diltiazem/atazanavir

è l'inibizione del CYP3A4.

Si raccomanda una riduzione del

50% della dose iniziale, con

successiva titolazione al bisogno

e controllo ECG.

Verapamil

Le concentrazioni sieriche di verapamil

possono essere aumentate da atazanavir

a causa dell'inibizione del CYP3A4.

Deve essere prestata cautela nella

co-somministrazione di verapamil

con atazanavir.

CORTICOSTEROIDI

Fluticasone propionato

intranasale 50µg 4 volte al

giorno per 7 giorni

(ritonavir 100 mg capsule BID)

I livelli plasmatici del fluticasone

propionato sono aumentati

significativamente, mentre i livelli di

cortisolo endogeno sono diminuiti di

circa l'86% (intervallo di confidenza

al 90%: 82-89%). E' possibile

riscontrare maggiori effetti quando

fluticasone propionato viene inalato.

Quando ritonavir è stato associato al

fluticasone propionato, somministrato

per via inalatoria o intranasale, sono

stati segnalati effetti sistemici da

corticosteroide, incluse la sindrome di

Cushing e la soppressione surrenalica;

ciò potrebbe accadere anche con altri

corticosteroidi metabolizzati attraverso

la via P450 3A, ad esempio il

budesonide. Gli effetti dell'elevata

esposizione sistemica di fluticasone sui

livelli plasmatici di ritonavir non sono

ancora noti.

Il meccanismo dell'interazione

è l'inibizione del CYP3A4.

La co-somministrazione di

atazanavir/ritonavir e questo tipo

di glucocorticoidi non è

raccomandata, a meno che il

potenziale beneficio derivante

dalla terapia sia superiore al

rischio di effetti sistemici da

corticosteroide (vedere

paragrafo 4.4). Deve essere

considerata una riduzione della

dose del glucocorticoide con un

attento monitoraggio degli effetti

locali e sistemici o la sostituzione

del glucocorticoide con un altro

che non sia un substrato del

CYP3A4 (ad esempio:

beclometasone). Inoltre, in caso

di sospensione dei

glucocorticoidi, la riduzione

progressiva della dose dovrà

essere effettuata in un periodo di

tempo più lungo.

DISFUNZIONE ERETTILE

Inibitori della PDE5

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all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Sildenafil, tadalafil, vardenafil

Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono

metabolizzati dal CYP3A4. La co-

somministrazione con atazanavir può

causare aumenti delle concentrazioni

dell'inibitore della PDE5 ed un aumento

delle reazioni avverse PDE5-associate,

inclusi ipotensione, modificazioni della

visione e priapismo.

Il meccanismo di questa interazione

è l'inibizione del CYP3A4.

I pazienti devono essere informati

di questi possibili effetti

indesiderati quando usano gli

inibitori della PDE5 con

atazanavir per la disfunzione

erettile (vedere paragrafo 4.4).

Vedere anche IPERTENSIONE

DELL'ARTERIA POLMONARE

in questa tabella per ulteriori

informazioni sulla co-

somministrazione di atazanavir

con sildenafil.

FITOTERAPICI

Erba di San Giovanni

(Hypericum perforatum)

La co-somministrazione dell'Erba di san

Giovanni con atazanavir può causare

una significativa riduzione dei livelli

plasmatici di atazanavir.

L'effetto può essere dovuto ad una

induzione del CYP3A4. C'è il rischio di

una perdita dell'effetto terapeutico e di

sviluppo di resistenza (vedere

paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di

atazanavir con prodotti contenenti

l'Erba di San Giovanni è

controindicata.

CONTRACCETTIVI ORMONALI

Etinilestradiolo 25 μg +

norgestimato

(atazanavir 300 mg QD con

ritonavir 100 mg QD)

Etinilestradiolo AUC ↓19% (↓25%

↓13%)

Etinilestradiolo C

↓16% (↓26% ↓5%)

Etinilestradiolo C

↓37% (↓45%

↓29%)

Norgestimato AUC ↑85% (↑67%

↑105%)

Norgestimato C

↑68% (↑51% ↑88%)

Norgestimato C

↑102% (↑77%

↑131%)

Mentre la concentrazione di

etinilestradiolo è aumentatadalla

somministrazione di atazanavir da solo,

a causa dell'inibizione dell'UGT e del

CYP3A4 da parte di atazanavir, l'effetto

netto di atazanavir/ritonavir è una

diminuzione dei livelli di etinilestradiolo

a causa dell'effetto induttivo di ritonavir.

L'aumento dell'esposizione progestinica

può portare ad effetti indesiderati

correlati (per esempio: resistenza

insulinica, dislipidemia, acne e perdite

di sangue) tali da poter compromettere

l'aderenza alla terapia.

Se un contraccettivo orale è

somministrato con

atazanavir/ritonavir, si

raccomanda che il contraccettivo

orale contenga almeno 30μg di

etinilestradiolo e che la paziente

si attenga strettamente al regime

posologico del contraccettivo. La

co-somministrazione di

atazanavir/ritonavir con altri

contraccettivi ormonali o

contraccettivi orali contenenti

progestinici al di fuori di

norgestimato non è stata studiata

e, pertanto, deve essere evitata. Si

raccomanda un metodo

alternativo affidabile per la

contraccezione.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Etinilestradiolo 35 µg +

noretindrone

(atazanavir 400 mg una volta al

giorno)

Etinilestradiolo AUC ↑48% (↑31%

↑68%)

Etinilestradiolo C

↑15% (↓1% ↑32%)

Etinilestradiolo C

↑91% (↑57%

↑133%)

Noretindrone AUC ↑110% (↑68%

↑162%)

Noretindrone C

↑67% (↑42% ↑196%)

Noretindrone C

↑262% (↑157%

↑409%)

L'aumento dell'esposizione progestinica

può portare ad effetti indesiderati

correlati (per esempio: resistenza

insulinica, dislipidemia, acne e perdite

di sangue) tali da poter compromettere

l'aderenza alla terapia.

AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi

Simvastatina

Lovastatina

Simvastatina e lovastatina sono

altamente dipendenti dal CYP3A4 per il

loro metabolismo e la co-

somministrazione con atazanavir può

causare un aumento delle

concentrazioni.

La co-somministrazione di

simvastatina o lovastatina con

atazanavir è controindicata a

causa dell'aumentato rischio di

miopatia, inclusa la rabdomiolisi

(vedere paragrafo 4.3).

Atorvastatina

Il rischio di miopatia, inclusa la

rabdomiolisi, può aumentare anche con

atorvastatina, che è ugualmente

metabolizzata dal CYP3A4.

La co-somministrazione di

atorvastatina e atazanavir non è

raccomandata. Se l'uso di

atorvastatina è considerato

strettamente necessario, deve

essere somministrata la più bassa

dose possibile di atorvastatina

con un attento monitoraggio della

sicurezza (vedere paragrafo 4.4).

Pravastatina

Fluvastatina

Sebbene non sia stata studiata, esiste la

possibilità di un incremento della

esposizione a pravastatina o fluvastatina

quando co-somministrate con inibitori

delle proteasi. La pravastatina non è

metabolizzata dal CYP3A4.

La fluvastatina è parzialmente

metabolizzata dal CYP2C9.

Usare cautela.

BETA-AGONISTI PER USO INALATORIO

Salmeterolo

La co-somministrazione con atazanavir

può portare ad un aumento delle

concentrazioni di salmeterolo ed ad un

aumento degli eventi avversi ad esso

associati .

Il meccanismo dell'interazione

è l'inibizione del CYP3A4 da parte di

atazanavir e/o ritonavir.

La co-somministrazione di

salmeterolo con atazanavir non è

raccomandata (vedere

paragrafo 4.4)

OPPIOIDI

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Buprenorfina, QD, dose stabile

di mantenimento

(atazanavir 300 mg QD con

ritonavir 100 mg QD)

Buprenorfina AUC ↑67%

Buprenorfina C

↑37%

Buprenorfina C

↑69%

Norbuprenorfina AUC ↑105%

Norbuprenorfina C

↑61%

Norbuprenorfina C

↑101%

Il meccanismo dell'interazione

è l'inibizione del CYP3A4 e

dell'UGT1A1.

Le concentrazioni di atazanavir (quando

somministrato con ritonavir) non sono

state significativamente influenzate.

La co-somministrazione con

atazanavir e ritonavir richiede un

controllo clinico degli effetti

cognitivi e di sedazione. Può

essere considerata una riduzione

della dos di buprenorfina.

Metadone, dose stabile di

mantenimento

(atazanavir 400 mg QD)

Non è stato osservato un effetto

significativo sulle concentrazioni di

metadone. Sulla base di questi dati, dal

momento che una bassa dose di ritonavir

(100mg BID) ha mostrato di non avere

un effetto significativo sulle

concentrazioni di metadone, non sono

attese interazioni se il metadone è co-

somministrato con atazanavir.

Se il metadone è co-

somministrato con atazanavir,

non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE

Inibitori della PDE5

Sildenafil

La co-somministrazione con atazanavir

può portare ad un aumento delle

concentrazioni dell'inibitore della

PDE5 ed ad un aumento degli eventi

avversi associati all'inibitore della

PDE5.

Il meccanismo diinterazione è

l'inibizione del CYP3A4 da parte di

atazanavir e/o ritonavir.

Non è stata stabilita la dose sicura

ed efficace per sildenafil quando

utilizzato in associazione con

atazanavir per il trattamento

dell'ipertensione dell'arteria

polmonare. Sildenafil, quando

utilizzato per il trattamento

dell'ipertensione dell'arteria

polmonare, è controindicato

(vedere paragrafo 4.3).

SEDATIVI

Benzodiazepine

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Midazolam

Triazolam

Midazolam e triazolam sono

ampiamente metabolizzati dal CYP3A4.

La co-somministrazione con atazanavir

può causare un elevato aumento della

concentrazione di queste

benzodiazepine. Non sono stati condotti

studi sulle interazioni per la co-

somministrazione di atazanavir con le

benzodiazepine. Per estrapolazione dai

dati osservati con altri inibitori del

CYP3A4, sono attesi aumenti

significativi delle concentrazioni

plasmatiche di midazolam in seguito

alla somministrazione orale di

midazolam. Dati sull'uso concomitante

di midazolam per via parenterale con

altri inibitori delle proteasi suggeriscono

un possibile aumento di 3-4 volte dei

livelli plasmatici di midazolam.

La co-somministrazione di

atazanavir con triazolam o

midazolam per via orale è

controindicata (vedere

paragrafo 4.3), mentre bisogna

fare attenzione alla co-

somministrazione di atazanavir

con midazolam per via

parenterale. Se atazanavir viene

co-somministrato con midazolam

per via parenterale, tale

somministrazione deve

essereeseguita presso una unità di

terapia intensiva o simile che

assicuri un attento controllo

clinico e appropriata assistenza

medica in caso di depressione

respiratoria e/o sedazione

prolungata. D essere preso in

considerazione l'aggiustamento

della dose di midazolam,

soprattutto se viene somministrata

più di una dose di midazolam.

In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4)

Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto:

la co-somministrazione con tenofovir, boceprevir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, inibitori

della pompa protonica e buprenorfina non è raccomandata.

la co-somministrazione con famotidina non è raccomandata ma, se necessario, atazanavir senza ritonavir

deve essere somministrato 2 ore dopo famotidina o 12 ore prima. La dose singola di famotidina non

deve superare 20 mg, e la dose giornaliera totale di famotidina non deve superare 40 mg.

è necessario considerare che:

la co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir senza ritonavir può influenzare le

concentrazioni di atazanavir

la co-somministrazione di fluticasone e atazanavir senza ritonavir può aumentare le

concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo

se un contraccettivo orale è somministrato in associazione ad atazanavir senza ritonavir, si

raccomanda che il contraccettivo orale contenga non più di 30 µg di etinilestradiolo

non è richiesto aggiustamento della dose di lamotrigina.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6

Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che

atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere

paragrafo 5.3). L'uso di Atazanavir Mylan con ritonavir durante la gravidanza può essere considerato solo se

il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio.

Nello studio clinico AI424-182 atazanavir/ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in associazione a

zidovudina/lamivudina, è stato somministrato a 41 donne in gravidanza durante il secondo o il terzo

trimestre. In sei delle 20 (30%) donne trattate con atazanavir/ritonavir 300/100 mg ed in 13 delle 21 (62%)

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

donne trattate con atazanavir/ritonavir 400/100 mg si è verificata iperbilirubinemia di grado da 3 a 4. Non

sono stati osservati casi di acidosi lattica nello studio clinico AI424-182.

Lo studio ha valutato 40 neonati che hanno ricevuto trattamento antiretrovirale profilattico (che non

includeva atazanavir) e che risultavano negativi per HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i

primi 6 mesi post-parto. In tre dei 20 neonati (15%) nati da madri trattate con

atazanavir/ritonavir 300/100 mg ed in quattro dei 20 neonati (20%) nati da madri trattate con

atazanavir/ritonavir 400/100 mg è stata rilevata iperbilirubinemia di grado 3-4. Non c'è stata evidenza di

ittero patologico, e sei dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo di 4 giorni.

Non sono stati riportati casi di ittero nucleare .

Per le raccomandazioni sulla dosevedere il paragrafo 4.2, e per i dati di farmacocinetica vedere il

paragrafo 5.2.

Non è noto se Atazanavir Mylan con ritonavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa

esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e causare ittero nucleare nel neonato o nel bambino. Nel periodo

pre-parto, deve essere considerato un ulteriore controllo.

Allattamento

Non è noto se atazanavir o i metaboliti di atazanavir siano escreti nel latte materno. Studi nel ratto hanno

rivelato che atazanavir è escreto nel latte. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus

HIV non allattino per evitare la trasmissione dell'HIV.

Fertilità

In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato l'estro

senza effetti sull'accoppiamento e la fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante i trattamenticontenenti atazanavir

(vedere paragrafo 4.8).

4.8

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di atazanavir è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali

antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti, trattati con atazanavir 400 mg una volta al

giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o

con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana

di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).

Le reazioni avverse sonorisultate coerenti tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg, una volta al

giorno, e i pazienti che assumevano atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che

per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con atazanavir più ritonavir.

Tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg, una volta al giorno, o atazanavir 300 mg con

ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse più comunemente riportate, di qualsiasi

grado di gravità e considerate potenzialmente correlate ai regimi di trattamento contenenti atazanavir ed uno

o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno assunto

atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi,

l’ittero è stato riportatoentro pochi giorni e fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento (vedere

paragrafo 4.4).

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tabella delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse per atazanavir è basata sui dati di sicurezza da studi clinici ed

esperienza post-marketing. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10),

comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro

(<1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine

decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario:

non comune: ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della

nutrizione:

non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia,

aumento dell'appetito

Disturbi psichiatrici:

non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia,

disturbi del sonno, sogni anormali

Patologie del sistema nervoso:

comune: cefalea;

non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, capogiri,

sonnolenza, disgeusia

Patologie dell'occhio:

comune: ittero oculare

Patologie cardiache:

non comune: torsioni di punta

raro: prolungamento dell'intervallo QTc

, edema, palpitazione

Patologie vascolari:

non comune: ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e

mediastiniche:

non comune: dispnea

Patologie gastrointestinali:

comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia

non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale,

stomatite aftosa, flatulenza, bocca secca

Patologie epatobiliari:

comune: ittero;

non comune: epatite, colelitiasi

, colestasi

raro: epatosplenomegalia, colecistite

Patologie della cute e del tessuto

sottocutaneo:

comune: rash

non comune: eritema multiforme

, eruzioni cutanee

tossiche

, rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia

sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,

DRESS)

, angioedema

, orticaria, alopecia, prurito

raro: sindrome di Stevens-Johnson

, rash vescicolo-bolloso,

eczema, vasodilatazione

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto

connettivo:

non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia

raro: miopatia

Patologie renali e urinarie:

non comune: nefrolitiasi

, ematuria, proteinuria, pollachiuria,

nefrite interstiziale;

raro: dolore renale

Patologie dell'apparato riproduttivo

e della mammella:

non comune: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni

relative alla sede di

somministrazione:

comune: affaticabilità

non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia

raro: alterazioni dell'andatura

Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, tuttavia le frequenze

sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad atazanavir in

studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2321).

Per maggiori dettagli, vedere Descrizione di eventi avversi selezionati.

Descrizione di eventi avversi selezionati

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia

antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

asintomatiche o residuali. Sono state riportate anchemalattie autoimmuni (come la malattia di Graves);

tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi

dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con

malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione

(CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso corporeo e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono

aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro

le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.

In pazienti che assumevano atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema

multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash

with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Alterazioni dei paramentri di laboratorio

L'alterazione dei paramentri laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a regimi

terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI, è stata una bilirubinemia totale elevata, riportata

soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1, 2, 3 o 4). Un

aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% dei pazienti (6% grado 4).

Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg, una volta al

giorno e con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha

riportato aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con atazanavir 300 mg una

volta al giorno e con 100 mg di ritonavir una volta al giorno, per una durata mediana di 96 settimane, il 48%

ha riportato aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).

Altre importanti alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con

regimi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI,includono: elevata creatinchinasi (7%), elevata

alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di

neutrofili (5%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica

(AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha riportato aumenti concomitanti di grado 3-4 di ALT/AST e della

bilirubina totale.

Popolazione pediatrica

Nello studio clinico AI424-020, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto la

formulazione in capsule o polvere orale hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir

di 115 settimane. In tale studio, il profilo di sicurezzaera nel complesso, paragonabile a quello osservato

negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo

grado (23%) che di secondo grado (1%). L'alterazione dei paramentri didi laboratorio riportata più

frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir, è stata l'aumento della bilirubina totale

(≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4) nel 45% dei pazienti.

Negli studi clinici AI424-397 e AI424-451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno

avuto una durata media di trattamento con atazanavir polvere orale di 80 settimane. Non sono stati riportati

decessi. In questi studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato in precedenti

studi pediatrici e negli adulti. Le alterazioni di laboratorio riportate più frequentemente nei pazienti pediatrici

che ricevevano atazanavir polvere orale sono state l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite

massimo della norma, grado 3-4; 16%) e l'aumento dell'amilasi (grado 3-4; 33%), generalmente di origine

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

non pancreatica. In questi studi gli innalzamenti dei livelli delle ALT sono stati riportati più frequentemente

nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Altre popolazioni speciali

Pazienti co-infettati con virus dell'epatite B e/o epatite C

Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano co-infettati

con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al

giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C. I

pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i

quali non soffrivano di epatite cronica virale. Nonè stata osservata alcuna differenza nella frequenza degli

innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da

trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infettati è stata paragonabile tra i regimi di

trattamento contenenti atazanavir e quelli contenenti medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è

importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli

operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione riportato nell'Allegato V.

4.9

Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto con atazanavir nell'uomo sono limitati. Dosi singole fino a 1.200 mg sono state

assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che comportano elevate

esposizioni al medicinale, possono essere osservati ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non

coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere

paragrafi 4.4 e 4.8).

Il trattamento del sovradosaggio da atazanavir deve prevedere misure di supporto generale, incluso il

controllo dei segni vitali e dell'elettrocardiogramma (ECG) e l'osservazione delle condizioni cliniche del

paziente. Se indicato, l'eliminazione dell'atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l'induzione

del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone

attivo. Non c'è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da atazanavir. Dato che atazanavir è largamente

metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile a rimuoverlo in

quantità significative.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi, codice ATC: J05A E08

Meccanismo d'azione

Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente

l'elaborazione virus specifica delle proteine virali Gag-Pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo

così la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule.

Attività antivirale

in vitro

Atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (includendo tutti i ceppi virali testati) ed una attività anti HIV-2 in

colture cellulari.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Resistenza

Pazienti adulti naive al trattamento antiretrovirale

Durante studi clinici su pazienti naive altrattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir non potenziato, la

sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione in A71V, rappresenta la sostituzione della

resistenza tipica per l'atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte

senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Durante studi clinici su pazienti naive al

trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir potenziato, la sostituzione I50L non è emersa in alcun

paziente senza sostituzioni PI al basale. La sostituzione N88S è stata osservata raramente in pazienti con

fallimento virologico con atazanavir (con o senza ritonavir). Mentre N88S può contribuire alla diminuita

suscettibilità all'atazanavir, quando si verifica con altre sostituzioni della proteasi negli studi clinici N88S da

sola non sempre provoca resistenza fenotipica all'atazanavir o ha un impatto determinante sull'efficacia

clinica.

Tabella 3. Sostituzioni de novo nei pazienti naivenaive al trattamento che hanno fallito la terapia

con atazanavir + ritonavir (Studio 138, 96

settimane)

Frequenza

sostituzione PI de novo (n= 26)

a

>20%

nessuno

10-20%

nessuno

Numero di pazienti con genotipi accoppiati classificati come fallimenti virologici (HIV

RNA ≥400 copie/ml). La sostituzione M1841/V è emersa rispettivamente in 5/26 pazienti con fallimento

virologico trattati con atazanavir/ritonavir e in 7/26 trattati con lopinavir/ritonavir.

Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

In pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, studi 009, 043 e 045, 100 isolati da pazienti

designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir+ritonavir, o

atazanavir+ saquinavir, hanno mostrato sviluppo di resistenza all'atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati

con atazanavir o atazanavir +ritonavir, 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50L precedentemente descritto

in pazientinaive al trattamento. .

Tabella 4. Sostituzioni de novo in pazienti sottoposti a precedente trattamento che hanno fallito

la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 045, 48 settimane)

Frequenza

Sostituzione PI de novo (n= 35)

a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

Numero di pazienti con genotipi accoppiati classificati come fallimenti virologici (HIV

RNA ≥400 copie/ml).

Dieci pazienti hanno mostrato resistenza fenotipica al basale ad atazanavir + ritonavir (fold change

[FC]>5.2). L'FC della suscettibilità nella coltura cellulare relativa al wild-type di riferimento è stata misurata

utilizzando PhenoSense

(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Nello studio 045, su una popolazione sottoposta a precedente trattamento, nessuna delle sostituzioni

de novo

(vedere Tabella 4) è specifica per atazanavir e può riflettere la ricomparsadi una vecchia resistenza ad

atazanavir+ritonavir.

La resistenza in pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale si verifica soprattutto per

accumulo di sostituzioni di resistenza maggiori e minori, precedentemente descritte, in quanto coinvolte nella

resistenza agli inibitori delle proteasi.

Risultati clinici

In pazienti adulti naive al trattamento antiretrovirale

Lo studio 138

è uno studio internazionale randomizzato, in aperto, multicentrico, in pazienti naivenaive al

trattamento, che mette a confronto atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) con

lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil

fumarato/emtricitabina in dose fissa (300 mg/200 mg compresse, una volta al giorno).

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

I pazienti trattati con atazanavir/ritonavir hanno mostrato che l’efficacia era simile (non inferiore) a quella

osservata nei pazienti trattati con il regime di confronto lopinavir/ritonavir, come dimostrato dalla

proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <50 copie/ml, alla 48° settimana di trattamento (Tabella 5).

L'analisi dei dati durante 96 settimane di trattamento ha dimostrato la durata dell'attività antivirale

(Tabella 5).

Tabella 5:

Risultati di efficacia nello Studio 138

a

Parametri

Atazanavir/ritonavir

b

(300

mg/100 mg

una volta al giorno) n= 440

Lopinavir/ritonavir

c

(400 mg/100

mg

due volte al giorno) n= 443

Settimana 48

Settimana 96

Settimana 48

Settimana 96

HIV RNA <50 copie/ml, %

Tutti i pazienti

Differenza stimata

[95% CI]

Settimana 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

Settimana 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analisi per protocollo

(n= 392

(n= 352)

(n= 372)

(n= 331)

Differenza stimata

[95% CI]

Settimana 48: -3% [-7,6%, 1,5%]

Settimana 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

HIV RNA <50 copie/ml, % a seconda delle caratteristiche al basale

HIV RNA

< 100,000 copie/ml

82 (n= 217)

75 (n= 217)

81 (n= 218)

70 (n= 218)

≥ 100,000 copie/ml

74 (n= 223

74 (n= 223)

72 (n= 225)

66 (n= 225)

Conta dei CD4

< 50 cell/mm

78 (n= 58)

78 (n= 58)

63 (n= 48)

58 (n= 48)

da 50 a <100 cell/mm

76 (n= 45)

71 (n= 45)

69 (n= 29)

69 (n= 29)

da 100 a <200 cell/mm

75 (n= 106)

71 (n= 106)

78 (n= 134)

70 (n= 134)

≥ 200 cell/mm

80 (n= 222)

76 (n= 222)

80 (n= 228)

69 (n= 228)

HIV RNA variazione media dal basale, log

10

copie/ml

Tutti i pazienti

-3,09 (n= 397)

-3,21 (n= 360)

-3,13 (n= 379)

-3,19 (n= 340)

Variazione media dei CD4 dal basale, cell/mm

3

Tutti i pazienti

203 (n= 370)

268 (n= 336)

219 (n= 363)

290 (n= 317)

Variazione media dei CD4 dal basale, cell/mm

a seconda delle caratteristiche al basale

HIV RNA

<100,000 copie/ml

179 (n= 183)

243 (n= 163)

194 (n= 183)

267 (n= 152)

≥100,000 copie/ml

227 (n= 187)

291 (n= 173)

245 (n= 180)

310 (n= 165)

a

La media della conta delle cellule dei CD4 al basale è stata di 214 cell/mm

(da 2 a 810 cell/mm

) e il

livello plasmatico medio dell'HIV-1 RNA al basale è stato di 4,94 log

copie/ml

(da 2,6 a 5,88 log

copie/ml).

Atazanavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una

volta al giorno).

c

Lopinavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una

volta al giorno).

d

Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

Analisi per protocollo: escludendo i non-completers e pazienti con deviazioni maggiori dal protocollo.

d

Numero di pazienti valutabili.

Dati sulla eliminazione di ritonavir dal regime di atazanavir potenziato (vedere anche paragrafo 4.4)

Studio 136 (INDUMA)

In uno studio comparativo in aperto, randomizzato, in seguito ad una fase di induzione da 26 a 30 settimane

con atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg una volta al giorno e due NRTIs, atazanavir depotenziato 400 mg

una volta al giorno e due NRTIs somministrati durante una fase di mantenimento di 48 settimane (n= 87) ha

evidenziato efficacia antivirale simile rispetto a atazanavir + ritonavir e due NRTIs (n= 85) in soggetti HIV

infetti con replicazione virale completamente soppressa, come risulta dalla proporzione di soggetti con

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

HIV RNA < 50 copie/ml: 78% dei soggetti con atazanavir depotenziato e due NRTIs rispetto a 75% con

atazanavir + ritonavir e due NRTIs.

Undici soggetti (13%) nel gruppo atazanavir depotenziato e 6 soggetti (7%) nel gruppo atazanavir + ritonavir

hanno presentato rebound virologico. Quattro soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato e 2 soggetti nel

gruppo atazanavir + ritonavir avevano HIV RNA > 500 copie/ml durante la fase di mantenimento. Nessun

soggetto in entrambi i gruppi ha mostrato l'emergenza di resistenza agli inibitori della proteasi. La

sostituzione M184V nella trascrittasi inversa, che conferisce resistenza a lamivudina ed emtricitabina, è stata

riscontrata in 2 soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato ed in 1 soggetto nel gruppo

atazanavir + ritonavir.

Si sono verificate meno interruzioni del trattamento nel gruppo atazanavir depotenziato (1 soggetto rispetto

a 4 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir). Si è verificata meno iperbilirubinemia ed ittero nel gruppo

atazanavir depotenziato rispetto al gruppo atazanavir + ritonavir (18 e 28 soggetti, rispettivamente).

In pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Lo

studio 045

è uno studio multicentrico, randomizzato che confronta atazanavir/ritonavir (300/100 mg una

volta al giorno) e atazanavir/saquinavir (400/1.200 mg una volta al giorno) a lopinavir+ritonavir (400/100

mg, in associazione a dose fissa, due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil

fumarato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) ed un NRTI, in pazienti in fallimento virologico in due o più precedenti

schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti

randomizzati, il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale è stata di 138 settimane per gli

inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il 34% dei

pazienti assumeva un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI. Quindici dei 120 pazienti (13%) nel

braccio di trattamento con atazanavir+ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con

lopinavir+ritonavir avevano 4 o più delle mutazioni da PI L10, M46, I54, V82, I84 e L90. Il 32% dei pazienti

dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI.

L'endpoint primario era la differenza tempo-mediata della variazione rispetto al basale nell'HIV-RNA in un

periodo di 48 settimane (Tabella 6).

Tabella 6:

Risultati di efficacia alla 48

a

settimana e alla 96

settimana (Studio 045)

Parametro

ATV/RTV

b

(300 mg/ 100

mg una volta al giorno)

n= 120

LPV/RTV

c

(400 mg/ 100

mg due volte al giorno)

n= 123

Differenza tempo-

mediata

ATV/RTV-LPV/RTV

[97,5% CI

d

]

Settimana

48

Settimana

96

Settimana

48

Settimana

96

Settimana

48

Settimana

96

HIV RNA Variazione media dal basale, log

10

copie/ml

Tutti i

pazienti

-1,93

(n= 90

-2,29

(n= 64)

-1,87

(n= 99)

-2,08

(n= 65)

0,13

[-0,12, 0,39]

0,14

[-0,13, 0.41]

HIV RNA <50 copie/ml, %

f

(responder/valutabile)

Tutti i

pazienti

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123

35 (41/118)

HIV RNA <50 copie/ml in base alle sostituzioni dei PI selezionate al basale,

f, g

%

(responder/valutabile)

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

≥ 4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

CD4 variazione media dal basale, cell/mm

3

Tutti i

pazienti

110 (n= 83)

122 (n= 60)

121 (n= 94)

154 (n= 60)

La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm

(intervallo: 14-1.543 cellule/mm

il livello plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log

copie/ml (intervallo: 2,6-

5,9 log

copie/ml).

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ATV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta

la giorno).

LPV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta

la giorno).

Intervallo di confidenza.

e Numero dei pazienti valutabili.

Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti. I responders alla terapia con

LPV/RTV che hanno completato il trattamento prima della 96

settimana sono esclusi dall'analisi della 96

settimana. Le percentuali dei pazienti con HIV RNA <400 copie/ml sono state del 53% e 43% per il braccio

ATV/RTV e del 54% e 46% per il braccio LPV/RTV, alle settimane 48 e 96, rispettivamente.

Mutazioni selezionate includono ogni variazione alle posizioni L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48,

I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, and L90 (0-2, 3, 4 o più) al basale.

NA = non applicabile.

Durante 48 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV RNA rispetto al basale per atazanavir +

ritonavir e lopinavir + ritonavir sono risultate simili (non inferiori). Risultati simili sono stati ottenuti con il

metodo di analisi dell'ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,11, intervallo di

confidenza del 97,5%

-0,15, 0,36

). All'analisi "

as-treated

", escludendo i pazienti con valori mancanti, le

percentuali dei pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir e in

quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 55% (40%) e del 56% (46%).

Durante 96 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale per atazanavir +

ritonavir e lopinavir + ritonavir hanno rispettato i criteri di non inferiorità. Risultati simili sono stati ottenuti

con il metodo di analisi dell'ultima osservazione effettuata. All'analisi "as-treated", escludendo i pazienti con

valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio

atazanavir + ritonavir sono state dell'84% (72%) e in quello lopinavir+ ritonavir dell'82% (72%). E'

importante notare che al momento delle analisi alla settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto

nello studio.

Atazanavir + saquinavir ha mostrato di essere inferiore a lopinavir+ritonavir.

Popolazione pediatrica

La valutazione della farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di atazanavir si basa sui dati dello

studio clinico multicentrico AI424-020,

open-label

, condotto su pazienti con età compresa tra 3 mesi

e 21 anni. In questo studio, nel complesso, 182 pazienti pediatrici (81 non sottoposti a precedente trattamento

antiretrovirale e 101 sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale) hanno ricevuto atazanavir (capsule o

polvere orale) una volta al giorno, con o senza ritonavir, in associazione con due NRTI.

I dati clinici derivati da questo studio sono inadeguati a sostenere l'uso di atazanavir (con o senza ritonavir)

in bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati di efficacia osservati nei 41 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni che hanno

ricevuto atazanavir capsule con ritonavir, sono riportati nella Tabella 7. Per i pazienti pediatrici naivenaive al

trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 344 cellule/mm

(range:

da 2 a 800 cellule/mm

) e il valore plasmatico medio al basale di HIV 1 RNA è stato di 4,67 log

copie/ml

(range da 3,70 a 5,00 log

copie/ml). Per i pazienti pediatrici sottoposti a precedente trattamento, la conta

media delle cellule CD4 al basale è stata di 522 cellule/mm

(range: da 100 a 1157 cellule/mm

) e il valore

plasmatico medio al basale di HIV 1 RNA è stato di 4,09 log

copie/ml (range

da 3,28 a 5,00 log

copie/ml).

Tabella 7:

Risultati di efficacia (pazienti pediatrici da 6 anni a meno di 18 anni di età) alla 48a

settimana (Studio AI424-020)

Parametri

Pazienti naive al

trattamento

Atazanavir

Capsule/ritonavir (300

Pazienti sottoposti a

precedente trattamento

Atazanavir

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

mg/100 mg una volta al

giorno) n= 16

Capsule/ritonavir (300 mg/100

mg una volta al giorno) n= 25

HIV RNA <50 copie/ml, %

a

Tutti i pazienti

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNA <400 copie/ml, %

a

Tutti i pazienti

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 variazione media dal basale, cell/mm

3

Tutti i pazienti

293 (n= 14

229 (n= 14

HIV RNA < 50 copie/ml stratificati in base alla presenza al basale di mutazioni per PI

c

%

(responder/valutabili

d

)

27 (4/15)

≥ 4

0 (0/3)

Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

Numero dei pazienti valutabili.

mutazioni maggiori per PI e L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV,

F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; mutazioni minori per PI e L10CFIRV,

V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

Include pazienti con dati di resistenza al basale.

NA = non applicabile.

5.2

Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica dell'atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV;

sono state osservate significative differenze tra i due gruppi. La farmacocinetica dell'atazanavir mostra una

disposizione non lineare.

Assorbimento

Su pazienti con infezione da HIV (n = 33 studi combinati), dosi multiple di atazanavir 300 mg, una volta al

giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, a stomaco pieno, hanno determinato una media geometrica

(CV%) per atazanavir, C

di 4466 (42%) ng/ml, con il tempo della C

di approssimativamente 2,5 ore. La

media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC era 654 (76%) ng/ml e 44185 (51%) ng·h/ml,

rispettivamente.

In pazienti HIV infetti (n= 13), dosi multiple di atazanavir 400 mg (senza ritonavir) una volta al giorno, a

stomaco pieno, hanno prodotto una media geometrica (CV%) per atazanavir C

di 2298 (71) ng/ml, con un

tempo a C

di circa 2.0 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir C

e AUC è

stata 120 (109) ng/ml e 14874 (91) ngh/ml, rispettivamente.

Effetto del cibo

La-co somministrazione di atazanavir e ritonavir con il cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir. La

co-somministrazione di una singola dose di atazanavir 300 mg e una dose di 100 mg di ritonavir con un pasto

leggero ha determinato un incremento del 33% dell’AUC e un incremento del 40% sia della C

che della

concentrazione di atazanavir nelle 24 ore, rispetto alla somministrazione a digiuno. La co-somministrazione

di atazanavir con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha influenzato l’AUC di atazanavir rispetto alla

somministrazione a digiuno e la C

era compresa entro l’11% dei valori a digiuno. La concentrazione

nelle 24 ore, in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi è aumentata approssimativamente del 33% a

causa di un assorbimento ritardato; la T

mediana è aumentata da 2 a 5 ore. La somministrazione di

atazanavir con ritonavir sia con un pasto leggero sia con un pasto ad alto contenuto di grassi, ha determinato

unariduzione del coefficiente di variazione dell’AUC e della C

approssimativamente del 25% rispettoallo

stato di digiuno. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, atazanavir deve essere

assunto con il cibo.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Distribuzione

L'atazanavir è legato approssimativamente per l'86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di

concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. L'atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia

all'albumina quasi in egual misura (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml). In uno studio a dosi ripetute

su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero,

per 12 settimane, atazanavir è stato rilevato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.

Metabolismo

Studi nell'uomo e studi

in vitro,

usando microsomi epatici umani, hanno dimostrato che 'atazanavir è

metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I metaboliti sono quindi

escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori vie metaboliche minori consistono nella N-

dealchilazione e nell'idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell'atazanavir nel plasma.

Nessun metabolita ha mostrato

in vitro

un'attività antivirale.

Eliminazione

Dopo una singola dose di 400 mg di

C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata,

rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultatodovuto al

medicinale immodificato, rispettivamente nelle feci e nell'urina. L'escrezione urinaria media del medicinale

in forma immodificata, è stata del 7% dopo 2 settimane alla dose di 800 mg una volta al giorno. In pazienti

adulti infettati dal virus dell'HIV (n= 33, studi combinati) l'emivita media entro gli intervalli di dose per

atazanavir, è stata di 12 ore allo stato stazionario, dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg,

una volta al giorno assunti con un pasto leggero.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei soggetti sani, l'eliminazione renale dell'atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose

somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per atazanavir con ritonavir in pazienti con

compromissione renale.

Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in pazienti adulti con compromissione renale grave (n= 20),

inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo

studio presentasse alcuni limiti (non sono state studiate le concentrazioni plasmatiche del farmaco libero), i

risultati hanno dimostrato che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi rispetto ai

pazienti con funzione renale normale, risultavano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo di questa

diminuzione non è noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.).

Compromissione epatica

L'atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Atazanavir (senza ritonavir) è stato

studiato in soggetti adulti con compromissione epatica da moderata a severa (14 soggetti Child-Pugh

Classe B e 2 soggetti Child-Pugh Classe C) dopo aver assunto una dose singola di 400 mg. L'AUC

(0-∞)

media

è stata per il 42% maggiore nei soggetti con funzione epatica compromessa rispetto ai soggetti

sani. L'emivita media di atazanavir nei soggetti con funzione epatica compromessa è stata di 12,1 ore rispetto

a 6,4 ore nei soggetti sani. Non sono stati studiati gli effetti dellacompromissione epatica sulla

farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir. Si prevede che le concentrazioni

plasmatiche di atazanavir con o senza ritonavir siano e in pazienti con compromissione epatica da moderata

a grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Età/sesso

Uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi

(29 giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate

sull'età o sul sesso.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Razza

Un'analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente dai campioni degli studi clinici di fase II, non ha

mostrato effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell'atazanavir.

Gravidanza

I dati di farmacocinetica di donne in gravidanza infette da HIV trattate con atazanavir capsule con ritonavir

sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8: Farmacocinetica allo stato stazionario di Atazanavir con ritonavir assunti a stomaco pieno

in donne in gravidanza infette da HIV

Atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg

Parametro Farmacocinetico

2° Trimestre

(n= 9)

3° Trimestre

(n= 20)

Post-parto

a

(n= 36)

ng/mL

Media geometrica (CV%)

3729,09

(39)

3291,46

(48)

5649,10

(31)

AUC ngh/mL

Media geometrica (CV%)

34399,1

(37)

34251,5

(43)

60532,7

(33)

ng/mL

Media geometrica (CV%)

663,78

(36)

668,48

(50)

1420,64

(47)

Le concentrazioni

di picco di atazanavir e le AUC sono state approssimativamente il 26-40% più

alte durante il periodo post-parto (4-12 settimane)rispetto a quelle storicamente osservate nelle

pazienti infette da HIV non in gravidanza. Le concentrazioni plasmatiche minime di atazanavir

sono staterisultate approssimativamente 2 volte più alte durante il periodo post-parto concon

rispetto a quelle osservate storicamente in pazienti infette da HIV non in gravidanza.

è la concentrazione 24 ore dopo la dose.

Popolazione pediatrica

C'è una tendenza ad una maggiore clearance nei bambini più piccoli quando normalizzata per il peso

corporeo. Come risultato, sono stati osservati rapporti maggiori tra il picco e la concentrazione minima,

tuttavia, ai dosaggi raccomandati, ciaspetta che la media geometrica delle esposizioni ad atazanavir (C

ed AUC) nei pazienti pediatrici, sia simile a quella osservata negli adulti.

5.3

Dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all'atazanavir sono stati

generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica

e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule

epatiche solo nelle femmine di topo. L'esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi

associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell'uomo dopo somministrazione

della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di topo, l'esposizione all'atazanavir che ha prodotto

necrosi di singole cellule, è stata 12 volte maggiore dell'esposizione che si ha nell'uomo alla dose di 400 mg

una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate

aumentate in misura minima o lieve.

Nel corso di studi

in vitro

, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano

(hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 μM) corrispondente a 30 volte la

concentrazione di farmaco libero alla C

nell'uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio,

concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d'azione (APD

Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo PR, prolungamento

dell'intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono statei osservate nei cani, solo in uno studio

iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non

hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non

clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull'uomo non possono essere stabiliti

(vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio deve essere consideratala possibilitàdi un

prolungamento dell'intervallo PR (vedere paragrafo 4.9).

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, l'atazanavir ha alterato il ciclo

estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o

nei conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni

macroscopiche dello stomaco e dell'intestino nell'animale morto o moribondo. A dosi di 2 e 4 volte la dose

massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell'embrione. Nella valutazione pre- e postnatale

dello sviluppo nei ratti, l'atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole

a dosi tossiche per la madre. L'esposizione sistemica all'atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la

madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell'uomo alla dose di 400 mg una

volta al giorno.

L'atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni

cromosomiche

in vitro

sia in assenza e che in presenza di attivazione metabolica. In studi

in vivo

nei ratti,

atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet

test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle

risultate clastogeniche

in vitro

In studi a lungo termine di cancerogenicità dell'atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un'aumentata

incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L'aumentata incidenza degli adenomi epatici

benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da

necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l'uomo alle dosi terapeutiche previste.

Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.

Atazanavir ha aumentato l'opacità della cornea bovina in uno studio

in vitro

sull'irritazione oculare,

indicando che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l'occhio.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato

Crospovidone

Magnesio stearato

Cappuccio dell'involucro della capsula da 150 mg

Ferro ossido rosso (E172)

Titanio biossido (E171)

Blu patentato V (E131)

Gelatina

Corpo dell'involucro della capsula da 150 mg

Titanio biossido (E171)

Blu patentato V (E131)

Gelatina

Cappuccio dell'involucro della capsula da 200 mg

Titanio biossido (E171)

Carminio d'indaco (E132)

Gelatina

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Corpo dell'involucro della capsula da 200 mg

Ferro ossido giallo (E172)

Titanio biossido (E171)

Blu patentato V (E131)

Gelatina

Cappuccio dell'involucro della capsula da 300 mg

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Titanio biossido (E171)

Gelatina

Corpo dell'involucro della capsula da 300 mg

Ferro ossido rosso (E172)

Titanio biossido (E171)

Blu patentato V (E131)

Gelatina

Inchiostro da stampa

Gomma lacca

Propilen-glicole

Soluzione ammoniacale concentrata

Ferro ossido nero (E172)

Potassio idrossido

6.2

Incompatibilità

Non pertinente.

6.3

Periodo di validità

18 mesi

Per i flaconi: usare entro 90 giorni dalla prima apertura

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a una temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il

medicinale dall'umidità.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

150 mg

OPA/alluminio/PVC - Blister di alluminio contenenti 60 capsule, 60 x 1 (dose unitaria).

Flacone di HDPE con tappo a vite di polipropilene contenente 60 capsule.

200 mg

OPA/alluminio/PVC - Blister di alluminio contenenti 60 capsule, 60 x 1 (dose unitaria).

Flacone di HDPE con tappo a vite di polipropilene contenente 60 capsule.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

300 mg

OPA/alluminio/PVC - Blister di alluminio contenenti 30 capsule, 30 x 1 (dose unitaria).

Flacone di HDPE con tappo a vite di polipropilene contenente 30, 90 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla

normativa locale vigente.

7.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

Saint-Priest

69800

Francia

8.

NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

EU/1/16/1091/001

EU/1/16/1091/002

EU/1/16/1091/003

EU/1/16/1091/004

EU/1/16/1091/005

EU/1/16/1091/006

EU/1/16/1091/007

EU/1/16/1091/008

EU/1/16/1091/009

EU/1/16/1091/010

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 22 agosto 2016

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ALLEGATO II

A.

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C.

ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

D.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO

ED EFFICACE DEL MEDICINALE

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A.

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Mylan Hungary Kft

H-2900 Komárom, Mylan utca 1

Ungheria

McDermott Laboratories Limited ragione sociale Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13

Irlanda

Mylan B.V.

Dieselweg 25, 3752 LB Bunschoten

Paesi Bassi

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del

rilascio dei lotti in questione.

B.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del

prodotto, paragrafo 4.2).

C.

ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN

COMMERCIO

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti definiti per la presentazione dei Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza per questo

medicinale sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco EURD) di cui

all'articolo 107

quater

, paragrafo 7,, della Direttiva 2001/83/EC e successive modifiche, pubblicato sul sito

web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell'autorizzazione all' immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di

farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione

all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;

ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento

di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo

beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o

di minimizzazione del rischio)

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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