Agenerase

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Principio attivo:
amprenavir
Commercializzato da:
Glaxo Group Ltd.
Codice ATC:
J05AE05
INN (Nome Internazionale):
amprenavir
Gruppo terapeutico:
Antivirali per uso sistemico,
Area terapeutica:
Infezioni da HIV
Indicazioni terapeutiche:
Agenerase, in combinazione con altri agenti antiretrovirali, è indicato per il trattamento dell'inibitore della proteasi (PI) esperto di HIV-1 infetti adulti e bambini sopra l'età di 4 anni. Le capsule di agenerase devono essere normalmente somministrate con ritonavir a basso dosaggio come potenziatore farmacocinetico di amprenavir (vedere paragrafi 4. 2 e 4. La scelta di amprenavir deve essere basata sui test di resistenza virale individuale e sulla storia di trattamento dei pazienti (vedere paragrafo 5). Il vantaggio di Agenerase potenziato con ritonavir non è stato dimostrato in PI navata pazienti (vedere paragrafo 5.
Dettagli prodotto:
Revision: 18
Stato dell'autorizzazione:
Ritirato
Numero dell'autorizzazione:
EMEA/H/C/000264
Data dell'autorizzazione:
2000-10-20
Codice EMEA:
EMEA/H/C/000264

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Medicinale non più autorizzato

FOGLIO ILLUSTRATIVO:

INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

Agenerase 50 mg capsule molli

Amprenavir

Legga attentamente questo foglio illustrativo prima di prendere questo medicinale.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per

altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono

uguali ai suoi.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi

effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio:

Che cosa è Agenerase e a che cosa serve

Prima di prendere Agenerase

Come prendere Agenerase

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Agenerase

Altre informazioni

1.

CHE COSA E’ AGENERASE E A CHE COSA SERVE

Agenerase

appartiene

gruppo

farmaci

antivirali

chiamati

inibitori

della

proteasi.

Questi

medicinali sono usati per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Agenerase è impiegato nei pazienti adulti e nei bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da

HIV-1, già trattati con inibitori della proteasi. Agenerase è prescritto per l’uso in associazione con altri

farmaci antiretrovirali. Il medico normalmente le indicherà che Agenerase capsule deve essere preso

con basse dosi di ritonavir per potenziare la sua efficacia. La scelta di Agenerase si baserà su qualsiasi

test di resistenza che il medico possa avere condotto e dalla sua storia terapeutica.

Il beneficio di amprenavir potenziato con ritonavir non è stato dimostrato nei pazienti mai trattati con

2.

PRIMA DI PRENDERE AGENERASE

Non prenda Agenerase

se è allergico (ipersensibile) ad amprenavir o a qualsiasi degli eccipienti di Agenerase.

se ha una grave malattia del fegato (vedere ‘Faccia attenzione con Agenerase soprattutto’)

se al momento sta assumendo uno qualsiasi di questi medicinali:

astemizolo o terfenadina (comunemente usati per trattare i sintomi dell’allergia – tali

medicinali possono essere disponibili senza prescrizione medica)

pimozide (usato nel trattamento della schizofrenia)

cisapride (usato per trattare alcuni disturbi dello stomaco)

derivati dell’ergotamina (usati nel trattamento del mal di testa)

rifampicina (usato nel trattamento della tubercolosi)

amiodarone, chinidina (usati per le alterazioni del battito cardiaco anormale)

Medicinale non più autorizzato

flecainide e propafenone (medicinali per il cuore)

triazolam e midazolam somministrato per via orale (assunto per bocca), usato per favorire

il sonno e/o alleviare l’ansia

bepridil (usato nel trattamento dell’ipertensione)

se al momento sta assumendo prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni

(Hypericum perforatum)

poiché ciò può interrompere la corretta attività di Agenerase (vedere ‘Assunzione di Agenerase

con altri medicinali’).

Informi il medico se presenta una di queste condizioni elencate o se sta assumendo uno dei medicinali

riportati sopra.

Faccia particolare attenzione con Agenerase

E’ necessario prendere Agenerase ogni giorno. Questo medicinale aiuta a controllare la sua condizione

patologica ma non cura l’infezione da HIV. Lei può continuare a sviluppare altre infezioni e altre

malattie associate con la patologia dell’HIV. Lei deve comunque consultare regolarmente il medico.

Non smetta di prendere il farmaco prima di aver consultato il medico.

Se il medico le ha ordinato di assumere Agenerase capsule insieme con basse dosi di ritonavir, usato

per potenziare l’attività di Agenerase, allora si assicuri di leggere attentamente il foglio illustrativo di

ritonavir prima di iniziare la terapia.

Al momento c’è una conoscenza limitata sull’uso di Agenerase in bambini di età inferiore ai quattro

anni. C’è inoltre una scarsa informazione per raccomandare l’uso di Agenerase capsule potenziato con

ritonavir nei bambini dai 4 ai 12 anni di età o in qualsiasi paziente con peso corporeo inferiore ai 50

kilogrammi.

Agenerase può interagire con altri medicinali che sta prendendo e per questo è importante leggere il

prossimo

paragrafo

”Assunzione

Agenerase

altri

medicinali”

prima

prendere

questo

medicinale.

Informi il medico riguardo ad ogni condizione patologica che ha o che ha avuto.

Parlari con il medico se ha una storia di malattia del fegato. I pazienti con epatite cronica B o C

e trattati con agenti antiretrovirali hanno un maggior rischio di eventi avversi a livello del fegato

gravi e che possono provocare la morte e possono avere bisogno di esami del sangue per il

controllo della funzionalità del fegato.

L’uso di Agenerase insieme con ritonavir non è stato studiato nei pazienti con malattia del

fegato. Se la sua malattia del fegato è grave lei non deve usare questa associazione.

Agenerase capsule (senza l’effetto potenziante di ritonavir) è stato studiato nei pazienti con

insufficienza del fegato. Se lei soffre di malattia del fegato e il medico decide di usare

Agenerase capsule non potenziato (cioè senza ritonavir), è necessario adattare la dose di

Agenerase.

Sono stati riportati casi di incremento di emorragie in pazienti emofiliaci che prendevano

inibitori della proteasi. La ragione di questo è sconosciuta. Lei deve prendere una dose

addizionale del fattore VIII per controllare le emorragie.

La ridistribuzione, l’accumulo o la perdita del grasso corporeo può verificarsi nei pazienti che

ricevono una terapia antiretrovirale di associazione. Si rivolga al medico qualora noti dei

cambiamenti nel grasso corporeo.

In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS) e con una storia di infezione

opportunistica, subito dopo aver iniziato il trattamento anti-HIV, possono insorgere segni e

sintomi infiammatori di precedenti infezioni. Si ritiene che tali sintomi siano dovuti ad un

miglioramento della risposta immunitaria organica, che permette all’organismo di combattere le

infezioni che possono essere state presenti senza chiari sintomi. Se lei nota qualsiasi sintomo di

infezione, informi il medico immediatamente.

Se ha una qua

lsiasi altra preoccupazione per la salute, ne discuta con il m

edico.

Medicinale non più autorizzato

Problemi dell’osso

Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di associazione possono sviluppare una malattia

dell’osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue

all’osso). La durata della terapia antiretrovirale di associazione, l’impiego di corticosteroidi, il

consumo di alcol, una grave immunosoppressione, un più elevato indice di massa corporea, tra gli

altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di

osteonecrosi sono rigidità delle articolazioni, fastidio e dolore (specialmente alle anche, alle ginocchia

e alle spalle) e difficoltà nel movimento. Si rivolga al medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di

questi sintomi.

Il trattamento con Agenerase non ha mostrato ridurre il rischio di trasferire l’infezione da HIV agli

altri sia attraverso i contatti sessuali sia con trasferimento di sangue.

Deve continuamente usare le adeguate precauzioni per prevenire questo.

Assunzione di Agenerase con altri medicinali

Prima di iniziare il trattamento con Agenerase, informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha

recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. Questo è

molto importante

poichè alcuni tipi di farmaci, se presi allo stesso tempo di Agenerase, possono

diminuire

aumentare

l’effetto

medicinali

stessi,

causando

alcuni

casi

serie

condizioni

patologiche.

Ci sono alcuni medicinali che

non deve assumere

con Agenerase (vedere ‘Non prenda Agenerase’ per

ulteriori informazioni).

Agenerase può interagire con alcuni altri medicinali. L’uso dei seguenti medicinali insieme con

Agenerase deve essere considerato solo su consiglio del medico: anestetici (ad esempio lidocaina),

antibiotici (ad esempio rifabutina, claritromicina, dapsone ed eritromicina), antifungini (ad esempio

ketoconazolo,

itraconazolo),

antimalarici

esempio

alofantrina),

farmaci

antiepilettici

(carbamazepina, fenitoina, e fenobarbital), calcio antagonisti (ad esempio amlodipina, diltiazem,

felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina e nimodipina, nisoldipina e verapamil), sostanze che

abbassano il colesterolo (ad esempio atorvastatina, lovastatina e simvastatina), sostanze usate nelle

disfunzioni dell'erezione (sildenafil e vardenafil), inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

(ad esempio delavirdina, efavirenz e nevirapina), oppioidi (ad esempio metadone), ormoni come

estrogeni e progestinici (ad esempio contraccettivi ormonali come la”pillola”), alcuni glucocorticoidi

(ad esempio fluticasone propinato e budesonide),

antidepressivi triciclici (ad esempio desipramina e

nortriptilina), agenti sedativi (ad esempio midazolam somministrato per via iniettiva), paroxetina ed

altri (ad esempio clozapina e loratadina).

Se sta prendendo alcune sostanze che possono causare gravi effetti indesiderati come carbamazepina,

fenobarbital,

fenitoina,

lidocaina,

ciclosporina,

tacrolimus,

rapamicina,

antidepressivi

triciclici

warfarin mentre sta assumendo Agenerase, il medico può richiedere ulteriori esami del sangue per

minimizzare ogni potenziale problema di sicurezza.

Se sta prendendo la pillola contraccettiva, si raccomanda di usare un metodo alternativo (ad esempio il

profilattico)

prevenire

gravidanza

mentre

usando

Agenerase.

L’uso

concomitante

Agenerase e della pillola contraccettiva può provocare una diminuzione dell’effetto terapeutico di

Agenerase.

Assunzione di Agenerase con cibi e bevande

Le capsule di Agenerase devono essere deglutite intere con acqua o altre bevande. Possono essere

prese con o senza cibo.

Gravidanza e allattamento

Chieda consiglio al medico in caso di gravidanza accertata o pianificata. Non è stata stabilita la

sicurezza di Agenerase nell’uso in gravidanza. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di

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prendere qualsiasi medicinale.

Non è raccomandato l’allattamento mentre sta prendendo Agenerase. Si raccomanda che le donne HIV

positive non allattino i loro bambini in modo da evitare la trasmissione dell’HIV.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono stati fatti studi che dimostrino gli effetti di Agenerase sulla capacità di guidare e di usare

macchinari. Se Agenerase le provoca vertigini, non usi strumenti o macchinari.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Agenerase capsule

Queste capsule contengono glicerolo che può essere nocivo ad alte dosi. Il glicerolo può causare mal

di testa, disturbi di stomaco e diarrea.

Queste capsule contengono anche sorbitolo. Se le è stato detto dal suo medico di avere un’intolleranza

ad alcuni zuccheri contatti il suo medico prima di prendere questo medicinale.

Poichè Agenerase capsule contiene vitamina E non è raccomandata un’integrazione addizionale di

vitamina E.

3.

COME PRENDERE AGENERASE

Prenda sempre Agenerase seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare

il medico o il farmacista.

Se deve prendere un antiacido per una indigestione, o sta prendendo un farmaco che contiene un

antiacido (ad esempio didanosina), deve prenderlo più di un'ora prima o di un'ora dopo Agenerase,

altrimenti gli effetti di Agenerase possono essere ridotti.

Deglutisca le capsule di Agenerase intere con acqua o altre bevande. Possono essere prese con o

senza cibo.

Adulti e adolescenti (di 12 anni di età ed oltre)

superiori ai 50 kg di peso corporeo):

la dose

raccomandata di Agenerase capsule è 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte

al giorno in associazione con altri medicinali antiretrovirali. Se il medico decide che per lei è

inappropriato prendere ritonavir lei avrà bisogno di assumere dosi più elevate di Agenerase

(1200 mg due volte al giorno).

Bambini (dai 4 ai 12 anni) e pazienti inferiori ai 50 kg di peso corporeo:

la dose deve essere

calcolata dal medico secondo il suo peso corporeo. La dose raccomandata è 20 mg di Agenerase

per ogni kg di peso corporeo due volte al giorno

La massima dose giornaliera non deve superare i 2400 mg.

In alcuni casi il medico può adattare la dose di Agenerase qualora altri farmaci vengano somministrati

insieme ad Agenerase.

Per ottenere un beneficio completo di Agenerase, è molto importante assumere la dose giornaliera

completa

prescritta dal medico.

Una soluzione orale di Agenerase è disponibile per i bambini e gli adulti incapaci di deglutire le

capsule.

Se prende più Agenerase di quanto deve

Se ha preso una dose di Agenerase maggiore di quella prescritta, deve contattare immediatamente il

medico o il farmacista per un consiglio.

Medicinale non più autorizzato

Se dimentica di prendere Agenerase

Se dimentica di prendere una dose di Agenerase, la prenda il più presto possibile quando si ricorda e

poi continui come prima. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con Agenerase

Non deve

interrompere l’assunzione di Agenerase senza consultare il medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista.

4.

POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, Agenerase può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li

manifestino. Durante il trattamento dell’infezione da HIV, non è sempre possibile dire se alcuni degli

effetti indesiderati che si verificano sono causati da Agenerase, o da altri farmaci che vengono presi

nello stesso tempo o dalla malattia dell’HIV. Per questo motivo è importante informare il medico su

eventuali cambiamenti del suo stato di salute.

Effetti indesiderati molto comuni

(questi possono riguardare più di 10 pazienti su 100 pazienti

trattati)

mal di testa, sensazione di stanchezza

diarrea, malessere, vomito, flatulenza

eruzioni cutanee (rosse, rilevate o pruriginose). Talvolta queste eruzioni cutanee possono

essere gravi e Lei deve interrompere l’assunzione del medicinale.

aumento del colesterolo del sangue (un tipo di grasso del sangue). Il medico controllerà i

livelli di questo grasso nel sangue prima e durante il trattamento con Agenerase

Effetti indesiderati comuni

(questi possono riguardare da 1 a 10 pazienti su 100 pazienti trattati)

aumento dei trigliceridi (un tipo di grasso presente nel sangue),

cambiamenti della forma del

corpo a causa della ridistribuzione del grasso.

disturbi dell’umore, depressione, disturbi del sonno, perdita di appetito

formicolio o intorpidimento delle labbra e della bocca, movimenti incontrollati

dolore, malessere o acidità gastrica, feci di diminuita consistenza

aumenti degli enzimi prodotti dal fegato chiamati transaminasi, aumento

di un enzima

prodotto dal pancreas chiamato amilasi

Effetti indesiderati non comuni

(questi possono riguardare meno di 1 paziente su 100 pazienti

trattati)

aumento dello zucchero nel sangue. Il medico controllerà i livelli di glucosio nel sangue prima

e durante il trattamento con Agenerase.

aumento nel sangue di una sostanza chiamata bilirubina

gonfiore del volto, delle labbra e della lingua (angioedema)

Effetti indesiderati rari

(questi possono riguardare 1 paziente su 1000 pazienti trattati )

una reazione cutanea grave o pericolosa per la vita (sindrome di Stevens Johnson)

Altri possibili effetti

In pazienti con emofilia di tipo A e B sono stati riportati casi di incremento delle emorragie mentre

assumevano inibitori della proteasi. Qualora questo si verifichi richieda immediatamente il consiglio

del medico.

Medicinale non più autorizzato

Sono stati riportati dolorabilità muscolare, dolorabilità al tatto o debolezza in particolare con terapie

che includono inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici. Solo in rare occasioni questi disturbi

muscolari sono stati gravi (rabdomiolisi).

La terapia antiretrovirale di associazione può causare cambiamenti della forma del corpo a causa di

modifiche nella distribuzione del grasso. Queste possono includere perdita del grasso dalle gambe,

dalle braccia e dalla faccia, aumento del grasso addominale (pancia) e di altri organi interni,

ingrossamento delle ghiandole mammarie e masse di grasso sul collo e sulla schiena (gobba di bufalo).

Al momento non sono noti la causa e gli effetti sulla salute a lungo termine di queste condizioni.

La terapia antiretrovirale di associazione può anche causare aumenti dell’acido lattico e dello zucchero

nel sangue, iperlipidemia (aumento dei grassi nel sangue) e resistenza all’insulina.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto

indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

5.

COME CONSERVARE AGENERASE

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30

Tenere il contenitore ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità.

Non utilizzare Agenerase dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al

farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6.

ALTRE INFORMAZIONI

Cosa contiene Agenerase

Il principio attivo è amprenavir

Ogni capsula di Agenerase contiene 50 mg di amprenavir.

Gli eccipienti all’interno della capsula sono d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato (TPGS),

macrogol 400 (polietilenglicole 400) e glicole propilenico. L’involucro della capsula è composto da

gelatina, glicerolo, d-sorbitolo e soluzione di sorbitani, titanio biossido, inchiostro rosso.

Descrizione dell’aspetto di Agenerase e contenuto della confezione

Agenerase 50 mg capsule molli è confezionato in flaconi di plastica contenenti 480 capsule molli. Le

capsule molli sono oblunghe, opache, di colore dal bianco a crema con impresso il codice GX CC1.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Produttore

Titolare dell’autorizzazione all’immissione

in commerci

o

Glaxo Wellcome Operations

Prior

y Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Regno Unito

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

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Middlesex UB6 ONN

Regno Unito

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Medicinale non più autorizzato

Per ulteriori informazioni su Agenerase contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione

all’immissione in commercio

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

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Magyarország

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Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

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Malta

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Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

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Nederland

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Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

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Norge

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Eesti

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Österreich

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Ελλάδα

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Polska

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España

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Tel: + 34 902 202 700

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Portugal

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France

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Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

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Tel: + 4021 3028 208

Ireland

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Ísland

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Slovenská republika

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FOGLIO ILLUSTRATIVO:

INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

Agenerase 150 mg capsule molli

Amprenavir

Legga attentamente questo foglio illustrativo prima di prendere questo medicinale.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per

altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono

uguali ai suoi.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi

effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio:

Che cosa è Agenerase e a che cosa serve

Prima di prendere Agenerase

Come prendere Agenerase

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Agenerase

Altre informazioni

1.

CHE COSA E’ AGENERASE E A CHE COSA SERVE

Agenerase

appartiene

gruppo

farmaci

antivirali

chiamati

inibitori

della

proteasi.

Questi

medicinali sono usati per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Agenerase è impiegato nei pazienti adulti e nei bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da

HIV-1, già trattati con inibitori della proteasi. Agenerase è prescritto per l’uso in associazione con

altri farmaci antiretrovirali. Il medico normalmente le indicherà che Agenerase capsule deve essere

preso con basse dosi di ritonavir per potenziare la sua efficacia. La scelta di Agenerase si baserà su

qualsiasi test di resistenza che il medico possa avere condotto e dalla sua storia terapeutica.

Il beneficio di amprenavir potenziato con ritonavir non è stato dimostrato nei pazienti mai trattati con

2.

PRIMA DI PRENDERE AGENERASE

Non prenda Agenerase

se è allergico (ipersensibile) ad amprenavir o a qualsiasi degli eccipienti di Agenerase.

se ha una grave malattia del fegato (vedere ‘Faccia attenzione con Agenerase soprattutto’)

se al momento sta assumendo uno qualsiasi di questi medicinali:

astemizolo o terfenadina (comunemente usati per trattare i sintomi dell’allergia – tali

medicinali possono essere disponibili senza prescrizione medica)

pimozide (usato nel trattamento della schizofrenia)

cisapride (usato per trattare alcuni disturbi dello stomaco)

derivati dell’ergotamina (usati nel trattamento del mal di testa)

rifampicina (usato nel trattamento della tubercolosi)

amiodarone, chinidina (usati per le alterazioni del battito cardiaco anormale)

flecainide e propafenone (medicinali per il cuore)

triazolam e midazolam somministrato per via orale (assunto per bocca), usato per favorire

Medicinale non più autorizzato

il sonno e/o alleviare l’ansia

bepridil (usato nel trattamento dell’ipertensione)

se al momento sta assumendo prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni

(Hypericum perforatum)

poiché ciò può interrompere la corretta attività di Agenerase (vedere ‘Assunzione di Agenerase

con altri medicinali’).

Informi il medico se presenta una di queste condizioni elencate o se sta assumendo uno dei medicinali

riportati sopra.

Faccia particolare attenzione con Agenerase

E’ necessario prendere Agenerase ogni giorno. Questo medicinale aiuta a controllare la sua condizione

patologica ma non cura l’infezione da HIV. Lei può continuare a sviluppare altre infezioni e altre

malattie associate con la patologia dell’HIV. Lei deve comunque consultare regolarmente il medico.

Non smetta di prendere il farmaco prima di aver consultato il medico.

Se il medico le ha ordinato di assumere Agenerase capsule insieme con basse dosi di ritonavir, usato

per potenziare l’attività di Agenerase, allora si assicuri di leggere attentamente il foglio illustrativo di

ritonavir prima di iniziare la terapia.

Al momento c’è una conoscenza limitata sull’uso di Agenerase in bambini di età inferiore ai quattro

anni. C’è inoltre una scarsa informazione per raccomandare l’uso di Agenerase capsule potenziato con

ritonavir nei bambini dai 4 ai 12 anni di età o in qualsiasi paziente con peso corporeo inferiore ai 50

kilogrammi.

Agenerase può interagire con altri medicinali che sta prendendo e per questo è importante leggere il

prossimo paragrafo ”Assunzione di Agenerase con altri medicinali” prima di prendere questo

medicinale.

Informi il medico riguardo ad ogni condizione patologica che ha o che ha avuto.

Parli con il medico se ha una storia di malattia del fegato. I pazienti con epatite cronica B o C e

trattati con agenti antiretrovirali hanno un maggior rischio di eventi avversi a livello del fegato

gravi e che possono provocare la morte e possono avere bisogno di esami del sangue per il

controllo della funzionalità del fegato.

L’uso di Agenerase insieme con ritonavir non è stato studiato nei pazienti con malattia del

fegato.Se la sua malattia del fegato è grave lei non deve usare questa associazione.

Agenerase capsule (senza l’effetto potenziante di ritonavir) è stato studiato nei pazienti con

insufficienza del fegato. Se lei soffre di malattia del fegato e il medico decide di usare

Agenerase capsule non potenziato (cioè senza ritonavir), è necessario adattare la dose di

Agenerase.

Sono stati riportati casi di incremento di emorragie in pazienti emofiliaci che prendevano

inibitori della proteasi. La ragione di questo è sconosciuta. Lei deve prendere una dose

addizionale del fattore VIII per controllare le emorragie.

La ridistribuzione, l’accumulo o la perdita del grasso corporeo può verificarsi nei pazienti che

ricevono una terapia antiretrovirale di associazione. Si rivolga al medico qualora noti dei

cambiamenti nel grasso corporeo.

In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS) e con una storia di infezione

opportunistica, subito dopo aver iniziato il trattamento anti-HIV, possono insorgere segni e

sintomi infiammatori di precedenti infezioni. Si ritiene che tali sintomi siano dovuti ad un

miglioramento della risposta immunitaria organica, che permette all’organismo di combattere le

infezioni che possono essere state presenti senza chiari sintomi. Se lei nota qualsiasi sintomo di

infezione, informi il medico immediatamente.

Se ha una qua

lsiasi altra preoccupazione per la salute, ne discuta con il m

edico.

Medicinale non più autorizzato

Problemi dell’osso

Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di associazione possono sviluppare una malattia

dell’osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue

all’osso). La durata della terapia antiretrovirale di associazione, l’impiego di corticosteroidi, il

consumo di alcol, una grave immunosoppressione, un più elevato indice di massa corporea, tra gli

altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di

osteonecrosi sono rigidità delle articolazioni, fastidio e dolore (specialmente alle anche, alle ginocchia

e alle spalle) e difficoltà nel movimento. Si rivolga al medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di

questi sintomi.

Il trattamento con Agenerase non ha mostrato ridurre il rischio di trasferire l’infezione da HIV agli

altri sia attraverso i contatti sessuali sia con trasferimento di sangue. Deve continuamente usare le

adeguate precauzioni per prevenire questo.

Assunzione di Agenerase con altri medicinali

Prima di iniziare il trattamento con Agenerase, informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha

recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. Questo è

molto importante

poichè alcuni tipi di farmaci, se presi allo stesso tempo di Agenerase, possono

diminuire

aumentare

l’effetto

medicinali

stessi,

causando

alcuni

casi

serie

condizioni

patologiche.

Ci sono alcuni medicinali che

non deve assumere

con Agenerase (vedere ‘Non prenda Agenerase’

per ulteriori informazioni).

Agenerase può interagire con alcuni altri medicinali. L’uso dei seguenti medicinali insieme con

Agenerase deve essere considerato solo su consiglio del medico: anestetici (ad esempio lidocaina),

antibiotici (ad esempio rifabutina, claritromicina, dapsone ed eritromicina), antifungini (ad esempio

ketoconazolo,

itraconazolo),

antimalarici

esempio

alofantrina),

farmaci

antiepilettici

(carbamazepina, fenitoina, e fenobarbital), calcio antagonisti (ad esempio amlodipina, diltiazem,

felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina e nimodipina, nisoldipina e verapamil), sostanze che

abbassano il colesterolo (ad esempio atorvastatina, lovastatina e simvastatina), sostanze usate nelle

disfunzioni dell'erezione (sildenafil e vardenafil), inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

(ad esempio delavirdina, efavirenz e nevirapina), oppioidi (ad esempio metadone), ormoni come

estrogeni e progestinici (ad esempio contraccettivi ormonali come la”pillola”), alcuni glucocorticoidi

(ad esempio fluticasone propinato e budesonide),

antidepressivi triciclici (ad esempio desipramina e

nortriptilina), agenti sedativi (ad esempio midazolam somministrato per via iniettiva), paroxetina ed

altri (ad esempio clozapina e loratadina).

Se sta prendendo alcune sostanze che possono causare gravi effetti indesiderati come carbamazepina,

fenobarbital,

fenitoina,

lidocaina,

ciclosporina,

tacrolimus,

rapamicina,

antidepressivi

triciclici

warfarin mentre sta assumendo Agenerase, il medico può richiedere ulteriori esami del sangue per

minimizzare ogni potenziale problema di sicurezza.

Se sta prendendo la pillola contraccettiva, si raccomanda di usare un metodo alternativo (ad esempio il

preservativo) per prevenire la gravidanza mentre sta usando Agenerase. L’uso concomitante di

Agenerase e della pillola contraccettiva può risultare in una diminuzione dell’effetto terapeutico di

Agenerase.

Assunzione di Agenerase con cibi e bevande

Le capsule di Agenerase devono essere deglutite intere con acqua o altre bevande. Possono essere

prese con o senza cibo.

Gravidanza e allattamento

Chieda consiglio al medico in caso di gravidanza accertata o pianificata. Non è stata stabilita la

sicurezza di Agenerase nell’uso in gravidanza. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di

prendere qualsiasi medicinale.

Medicinale non più autorizzato

Non è raccomandato l’allattamento mentre sta prendendo Agenerase. Si raccomanda che le donne HIV

positive non allattino i loro bambini in modo da evitare la trasmissione dell’HIV.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono stati fatti studi che dimostrino gli effetti di Agenerase sulla capacità di guidare e di usare

macchinari. Se Agenerase le provoca vertigini, non usi strumenti o macchinari.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Agenerase capsule

Queste capsule contengono glicerolo che può essere nocivo ad alte dosi. Il glicerolo può causare mal

di testa, disturbi di stomaco e diarrea.

Queste capsule contengono anche sorbitolo. Se le è stato detto dal suo medico di avere un’intolleranza

ad alcuni zuccheri contatti il suo medico prima di prendere questo medicinale.

Poichè Agenerase capsule contiene vitamina E non è raccomandata un’integrazione addizionale di

vitamina E.

3.

COME PRENDERE AGENERASE

Prenda sempre Agenerase seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare

il medico o il farmacista.

Se deve prendere un antiacido per una indigestione, o sta prendendo un farmaco che contiene un

antiacido (ad esempio didanosina), deve prenderlo più di un'ora prima o di un'ora dopo Agenerase,

altrimenti gli effetti di Agenerase possono essere ridotti.

Deglutisca le capsule di Agenerase intere con acqua o altre bevande. Possono essere prese con o

senza cibo.

Adulti e adolescenti (di 12 anni di età ed oltre)

superiori ai 50 kg di peso corporeo):

la dose

raccomandata di Agenerase capsule è 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due

volte al giorno in associazione con altri medicinali antiretrovirali. Se il suo medico decide che

per lei è inappropriato prendere ritonavir lei avrà bisogno di assumere dosi più elevate di

Agenerase (1200 mg due volte al giorno).

Bambini (dai 4 ai 12 anni) e pazienti inferiori ai 50 kg di peso corporeo:

la dose deve essere

calcolata dal medico secondo il suo peso corporeo. La dose raccomandata è 20 mg di Agenerase

per ogni kg di peso corporeo due volte al giorno

La massima dose giornaliera non deve superare i 2400 mg.

In alcuni casi il medico può adattare la dose di Agenerase qualora altri farmaci vengano somministrati

insieme ad Agenerase.

Per ottenere un beneficio completo di Agenerase, è molto importante assumere la dose giornaliera

completa

prescritta dal medico.

Una soluzione orale di Agenerase è disponibile per i bambini e gli adulti incapaci di deglutire le

capsule.

Se prende più Agenerase di quanto deve

Se ha preso una dose di Agenerase maggiore di quella prescritta, deve contattare immediatamente il

medico o il farmacista per un consiglio.

Medicinale non più autorizzato

Se dimentica di prendere Agenerase

Se dimentica di prendere una dose di Agenerase, la prenda il più presto possibile quando si ricorda e

poi continui come prima. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con Agenerase

Non deve interrompere l’assunzione di Agenerase senza consultare il medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista.

4.

POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, Agenerase può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li

manifestino. Durante il trattamento dell’infezione da HIV, non è sempre possibile dire se alcuni degli

effetti indesiderati che si verificano sono causati da Agenerase, o da altri farmaci che vengono presi

nello stesso tempo o dalla malattia dell’HIV. Per questo motivo è importante informare il medico su

eventuali cambiamenti del suo stato di salute.

Effetti indesiderati molto comuni

(questi possono riguardare più di 10 pazienti su 100 pazienti

trattati)

mal di testa, sensazione di stanchezza

diarrea, malessere, vomito, flatulenza

eruzioni cutanee (rosse, rilevate o pruriginose). Talvolta queste eruzioni cutanee possono

essere gravi e Lei deve interrompere l’assunzione del medicinale.

aumento del colesterolo del sangue (un tipo di grasso del sangue). Il medico controllerà i

livelli di questo grasso nel sangue prima e durante il trattamento con Agenerase

Effetti indesiderati comuni

(questi possono riguardare da 1 a 10 pazienti su 100 pazienti trattati)

aumento dei trigliceridi (un tipo di grasso presente nel sangue),

cambiamenti della forma del

corpo a causa della ridistribuzione del grasso.

disturbi dell’umore, depressione, disturbi del sonno, perdita di appetito

formicolio o intorpidimento delle labbra e della bocca, movimenti incontrollati

dolore, malessere o acidità gastrica, feci di diminuita consistenza

aumenti degli enzimi prodotti dal fegato chiamati transaminasi, aumento

di un enzima

prodotto dal pancreas chiamato amilasi

Effetti indesiderati non comuni

(questi possono riguardare meno di 1 paziente su 100 pazienti

trattati)

aumento dello zucchero nel sangue. Il medico controllerà i livelli di glucosio nel sangue prima

e durante il trattamento con Agenerase.

aumento nel sangue di una sostanza chiamata bilirubina

gonfiore del volto, delle labbra e della lingua (angioedema)

Effetti indesiderati rari

(questi possono riguardare 1 paziente su 1000 pazienti trattati )

una reazione cutanea grave o pericolosa per la vita (sindrome di Stevens Johnson)

Altri possibili effetti

In pazienti con emofilia di tipo A e B sono stati riportati casi di incremento delle emorragie mentre

assumevano inibitori della proteasi. Qualora questo si verifichi richieda immediatamente il consiglio

del medico.

Medicinale non più autorizzato

Sono stati riportati dolorabilità muscolare, dolorabilità al tatto o debolezza in particolare con terapie

che includono inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici. Solo in rare occasioni questi disturbi

muscolari sono stati gravi (rabdomiolisi).

La terapia antiretrovirale di associazione può causare cambiamenti della forma del corpo a causa di

modifiche nella distribuzione del grasso. Queste possono includere perdita del grasso dalle gambe,

dalle braccia e dalla faccia, aumento del grasso addominale (pancia) e di altri organi interni,

ingrossamento delle ghiandole mammarie e masse di grasso sul collo e sulla schiena (gobba di

bufalo). Al momento non sono noti la causa e gli effetti sulla salute a lungo termine di queste

condizioni.

La terapia antiretrovirale di associazione può anche causare aumenti dell’acido lattico e dello zucchero

nel sangue, iperlipidemia (aumento dei grassi nel sangue) e resistenza all’insulina.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto

indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

5.

COME CONSERVARE AGENERASE

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30

Tenere il contenitore ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità.

Non utilizzare Agenerase dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al

farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6.

ALTRE INFORMAZIONI

Cosa contiene Agenerase

Il principio attivo è amprenavir

Ogni capsula di Agenerase contiene 150 mg di amprenavir.

Gli eccipienti all’interno della capsula sono d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato (TPGS),

macrogol 400 (polietilenglicole 400) e glicole propilenico. L’involucro della capsula è composto da

gelatina, glicerolo, d-sorbitolo e soluzione di sorbitani, titanio biossido, inchiostro rosso.

Descrizione dell’aspetto di Agenerase e contenuto della confezione

Agenerase 150 mg capsule molli è confezionato in flaconi di plastica contenenti 240 capsule molli. Le

capsule molli sono oblunghe, opache, di colore dal bianco a crema con impresso il codice GX CC2.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Produttore

Titolare dell’autorizzazione all’immissione

in commerci

o

Glaxo Wellcome Operations

Prior

y Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Regno Unito

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Regno Unito

Medicinale non più autorizzato

Medicinale non più autorizzato

Per ulteriori informazioni su Agenerase contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione

all’immissione in commercio

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

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Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

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Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

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Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

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Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

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Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

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Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

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medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

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Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.

sk@gsk.com

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Questo foglio è stato approvato l’ultima volta il:

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FOGLIO ILLUSTRATIVO:

INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

Agenerase 150 mg capsule molli

Amprenavir

Legga attentamente questo foglio illustrativo prima di prendere questo medicinale.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per

altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali

ai suoi.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto

indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio:

Che cosa è Agenerase e a che cosa serve

Prima di prendere Agenerase

Come prendere Agenerase

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Agenerase

Altre informazioni

1.

CHE COSA E’ AGENERASE E A CHE COSA SERVE

Agenerase

appartiene

gruppo

farmaci

antivirali

chiamati

inibitori

della

proteasi.

Questi

medicinali sono usati per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Agenerase è impiegato nei pazienti adulti e nei bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da

HIV-1, già trattati con inibitori della proteasi. Agenerase è prescritto per l’uso in associazione con altri

farmaci antiretrovirali. Il medico normalmente le indicherà che Agenerase capsule deve essere preso

con basse dosi di ritonavir per potenziare la sua efficacia. La scelta di Agenerase si baserà su qualsiasi

test di resistenza che il medico possa avere condotto e dalla sua storia terapeutica.

Il beneficio di amprenavir potenziato con ritonavir non è stato dimostrato nei pazienti mai trattati con

2.

PRIMA DI PRENDERE AGENERASE

Non prenda Agenerase

se è allergico

(ipersensibile

) ad amprenavir o a qualsiasi degli eccipienti di Agenerase.

se ha una grave malattia del fegato (vedere ‘Faccia attenzione con Agenerase soprattutto’)

se al momento sta assumendo uno qualsiasi di questi medicinali:

astemizolo o terfenadina (comunemente usati per trattare i sintomi dell’allergia – tali

medicinali possono essere disponibili senza prescrizione medica)

pimozide (usato nel trattamento della schizofrenia)

cisapride (usato per trattare alcuni disturbi dello stomaco)

derivati dell’ergotamina (usati nel trattamento del mal di testa)

rifampicina (usato nel trattamento della tubercolosi)

amiodarone, chinidina (usati per le alterazioni del battito cardiaco anormale)

flecainide e propafenone (medicinali per il cuore)

triazolam e midazolam somministrato per via orale (assunto per bocca), usato per favorire

Medicinale non più autorizzato

il sonno e/o alleviare l’anisa

bepridil (usato nel trattamento dell’ipertensione)

se al momento sta assumendo prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni

(Hypericum perforatum)

poiché ciò può interrompere la corretta attività di Agenerase (vedere ‘Assunzione di Agenerase

con altri medicinali’).

Informi il medico se presenta una di queste condizioni elencate o se sta assumendo uno dei medicinali

riportati sopra.

Faccia particolare attenzione con Agenerase

E’ necessario prendere Agenerase ogni giorno. Questo medicinale aiuta a controllare la sua condizione

patologica ma non cura l’infezione da HIV. Lei può continuare a sviluppare altre infezioni e altre

malattie associate con la patologia dell’HIV. Lei deve comunque consultare regolarmente il medico.

Non smetta di prendere il farmaco prima di aver consultato il medico.

Se il medico le ha ordinato di assumere Agenerase capsule insieme con basse dosi di ritonavir, usato

per potenziare l’attività di Agenerase, allora si assicuri di leggere attentamente il foglio illustrativo di

ritonavir prima di iniziare la terapia.

Al momento c’è una conoscenza limitata sull’uso di Agenerase in bambini di età inferiore ai quattro

anni. C’è inoltre una scarsa informazione per raccomandare l’uso di Agenerase capsule potenziato con

ritonavir nei bambini dai 4 ai 12 anni di età o in qualsiasi paziente con peso corporeo inferiore ai 50

kilogrammi.

Agenerase può interagire con altri medicinali che sta prendendo e per questo è importante leggere il

prossimo

paragrafo

”Assunzione

Agenerase

altri

medicinali”

prima

prendere

questo

medicinale.

Informi il suo medico riguardo ad ogni condizione patologica che ha o che ha avuto.

Parli con il medico se ha una storia di malattia del fegato. I pazienti con epatite cronica B o C e

trattati con agenti antiretrovirali hanno un maggior rischio di eventi avversi a livello del fegato

gravi e che possono provocare la morte e possono avere bisogno di esami del sangue per il

controllo della funzionalità del fegato.

L’uso di Agenerase insieme con ritonavir non è stato studiato nei pazienti con malattia del

fegato.Se la sua malattia del fegato è grave lei non deve usare questa associazione.

Agenerase capsule (senza l’effetto potenziante di ritonavir) è stato studiato nei pazienti con

insufficienza del fegato. Se lei soffre di malattia del fegato e il medico decide di usare

Agenerase capsule non potenziato (cioè senza ritonavir), è necessario adattare la dose di

Agenerase.

Sono stati riportati casi di incremento di emorragie in pazienti emofiliaci che prendevano

inibitori della proteasi. La ragione di questo è sconosciuta. Lei deve prendere una dose

addizionale del fattore VIII per controllare le emorragie.

La ridistribuzione, l’accumulo o la perdita del grasso corporeo può verificarsi nei pazienti che

ricevono una terapia antiretrovirale di associazione. Si rivolga al medico qualora noti dei

cambiamenti nel grasso corporeo.

In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS) e con una storia di infezione

opportunistica, subito dopo aver iniziato il trattamento anti-HIV, possono insorgere segni e

sintomi infiammatori di precedenti infezioni. Si ritiene che tali sintomi siano dovuti ad un

miglioramento della risposta immunitaria organica, che permette all’organismo di combattere le

infezioni che possono essere state presenti senza chiari sintomi. Se lei nota qualsiasi sintomo di

infezione, informi il medico immediatamente.

Se ha una qualsiasi altra preoccupazione per la salute, ne discuta con il m

dico.

Medicinale non più autorizzato

Problemi dell’osso

alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di associazione possono sviluppare una malattia

dell’osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue

all’osso). La durata della terapia antiretrovirale di associazione, l’impiego di corticosteroidi, il

consumo di alcol, una grave immunosoppressione, un più elevato indice di massa corporea, tra gli

altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di

osteonecrosi sono rigidità delle articolazioni, fastidio e dolore (specialmente alle anche, alle ginocchia

e alle spalle) e difficoltà nel movimento. Si rivolga al medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di

questi sintomi.

Il trattamento con Agenerase non ha mostrato ridurre il rischio di trasferire l’infezione da HIV agli

altri sia attraverso i contatti sessuali sia con trasferimento di sangue.

Deve continuamente usare le adeguate precauzioni per prevenire questo.

Assunzione di Agenerase con altri medicinali

Prima di iniziare il trattamento con Agenerase, informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha

recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. Questo è

molto importante

poichè alcuni tipi di farmaci, se presi allo stesso tempo di Agenerase, possono

diminuire

aumentare

l’effetto

medicinali

stessi,

causando

alcuni

casi

serie

condizioni

patologiche.

Ci sono alcuni medicinali che

non deve assumere

con Agenerase (vedere ‘Non prenda Agenerase’

per ulteriori informazioni).

Agenerase può interagire con alcuni altri medicinali. L’uso dei seguenti medicinali insieme con

Agenerase deve essere considerato solo su consiglio del medico: anestetici (ad esempio lidocaina),

antibiotici (ad esempio rifabutina, claritromicina, dapsone ed eritromicina), antifungini (ad esempio

ketoconazolo,

itraconazolo),

antimalarici

esempio

alofantrina),

farmaci

antiepilettici

(carbamazepina, fenitoina, e fenobarbital), calcio antagonisti (ad esempio amlodipina, diltiazem,

felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina e nimodipina, nisoldipina e verapamil), sostanze che

abbassano il colesterolo (ad esempio atorvastatina, lovastatina e simvastatina), sostanze usate nelle

disfunzioni dell'erezione (sildenafil e vardenafil), inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

(ad esempio delavirdina, efavirenz e nevirapina), oppioidi (ad esempio metadone), ormoni come

estrogeni e progestinici (ad esempio contraccettivi ormonali come la”pillola”), alcuni glucocorticoidi

(ad esempio fluticasone propinato e budesonide),

antidepressivi triciclici (ad esempio desipramina e

nortriptilina), agenti sedativi (ad esempio midazolam somministrato per via iniettiva), paroxetina ed

altri (ad esempio clozapina e loratadina).

Se sta prendendo alcune sostanze che possono causare gravi effetti indesiderati come carbamazepina,

fenobarbital,

fenitoina,

lidocaina,

ciclosporina,

tacrolimus,

rapamicina,

antidepressivi

triciclici

warfarin mentre sta assumendo Agenerase, il medico può richiedere ulteriori esami del sangue per

minimizzare ogni potenziale problema di sicurezza.

Se sta prendendo la pillola contraccettiva, si raccomanda di usare un metodo alternativo (ad esempio il

profilattico) per prevenire la gravidanza mentre sta usando Agenerase. L’uso concomitante di

Agenerase e della pillola contraccettiva può provocare una diminuzione dell’effetto terapeutico di

Agenerase.

Assunzione di Agenerase con cibi e bevande

Le capsule di Agenerase devono essere deglutite intere con acqua o altre bevande. Possono essere

prese con o senza cibo.

Gravidanza e allattamento

Chieda consiglio al m

dico in caso di gravidanza accertata o pianificata. Non è stata stabilita la

sicurezza di Agenerase nell’uso in gravidanza. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di

prendere qualsiasi medicinale.

Medicinale non più autorizzato

Non è raccomandato l’allattamento mentre sta prendendo Agenerase. Si raccomanda che le donne HIV

positive non allattino i loro bambini in modo da evitare la trasmissione dell’HIV.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono stati fatti studi che dimostrino gli effetti di Agenerase sulla capacità di guidare e di usare

macchinari. Se Agenerase le provoca vertigini, non usi strumenti o macchinari.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Agenerase capsule

Queste capsule contengono glicerolo che può essere nocivo ad alte dosi. Il glicerolo può causare mal

di testa, disturbi di stomaco e diarrea.

Queste capsule contengono anche sorbitolo. Se le è stato detto dal suo medico di avere un’intolleranza

ad alcuni zuccheri contatti il suo medico prima di prendere questo medicinale.

Poichè Agenerase capsule contiene vitamina E non è raccomandata un’integrazione addizionale di

vitamina E.

3.

COME PRENDERE AGENERASE

Prenda sempre Agenerase seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbideve consultare

il medico o il farmacista.

Se deve prendere un antiacido per una indigestione, o sta prendendo un farmaco che contiene un

antiacido (da esempio didanosina), deve prenderlo più di un'ora prima o di un'ora dopo Agenerase,

altrimenti gli effetti di Agenerase possono essere ridotti.

Deglutisca le capsule di Agenerase intere con acqua o altre bevande. Possono essere prese con o

senza cibo.

Adulti e adolescenti (di 12 anni di età ed oltre)

superiori ai 50 kg di peso corporeo):

la dose

raccomandata di Agenerase capsule è 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte

al giorno in associazione con altri medicinali antiretrovirali. Se il medico decide che per lei è

inappropriato prendere ritonavir lei avrà bisogno di assumere dosi più elevate di Agenerase

(1200 mg due volte al giorno).

Bambini (dai 4 ai 12 anni) e pazienti inferiori ai 50 kg di peso corporeo:

la dose deve essere

calcolata dal medico secondo il suo peso corporeo. La dose raccomandata è 20 mg di Agenerase

per ogni kg di peso corporeo due volte al giorno

La massima dose giornaliera non deve superare i 2400 mg.

In alcuni casi il medico può adattare la dose di Agenerase qualora altri farmaci vengano somministrati

insieme ad Agenerase.

Per ottenere un beneficio completo di Agenerase, è molto importante assumere la dose giornaliera

completa

prescritta dal medico.

Una soluzione orale di Agenerase è disponibile per i bambini e gli adulti incapaci di deglutire le

capsule.

Se prende più Agenerase di quanto deve

Se ha preso una dose di Agenerase maggiore di quella prescritta, deve contattare immediatamente il

medico o il farmacista per un consiglio.

Se dimentica di prendere Agenerase

Se dimentica di prendere una dose di Agenerase, la prenda il più presto possibile quando si ricorda e

Medicinale non più autorizzato

poi continui come prima. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con Agenerase

Non deve interrompere l’assunzione di Agenerase senza consultare il medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista.

4.

POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, Agenerase può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li

manifestino. Durante il trattamento dell’infezione da HIV, non è sempre possibile dire se alcuni degli

effetti indesiderati che si verificano sono causati da Agenerase, o da altri farmaci che vengono presi

nello stesso tempo o dalla malattia dell’HIV. Per questo motivo è importante informare il medico su

eventuali cambiamenti del suo stato di salute.

Effetti indesiderati molto comuni

(questi possono riguardare più di 10 pazienti su 100 pazienti

trattati)

mal di testa, sensazione di stanchezza

diarrea, malessere, vomito, flatulenza

eruzioni cutanee (rosse, rilevate o pruriginose). Talvolta queste eruzioni cutanee possono

essere gravi e Lei deve interrompere l’assunzione del medicinale.

aumento del colesterolo del sangue (un tipo di grasso del sangue). Il medico controllerà i

livelli di questo grasso nel sangue prima e durante il trattamento con Agenerase

Effetti indesiderati comuni

(questi possono riguardare da 1 a 10 pazienti su 100 pazienti trattati)

aumento dei trigliceridi (un tipo di grasso presente nel sangue), cambiamenti della forma del

corpo a causa della ridistribuzione del grasso.

disturbi dell’umore, depressione, disturbi del sonno, perdita di appetito

formicolio o intorpidimento delle labbra e della bocca, movimenti incontrollati

dolore, malessere o acidità gastrica, feci di diminuita consistenza

aumenti degli enzimi prodotti dal fegato chiamati transaminasi, aumento

di un enzima

prodotto dal pancreas chiamato amilasi

Effetti indesiderati non comuni

(questi possono riguardare meno di 1 paziente su 100 pazienti

trattati)

aumento dello zucchero nel sangue. Il medico controllerà i livelli di glucosio nel sangue prima

e durante il trattamento con Agenerase.

aumento nel sangue di una sostanza chiamata bilirubina

gonfiore del volto, delle labbra e della lingua (angioedema)

Effetti indesiderati rari

(questi possono riguardare 1 paziente su 1000 pazienti trattati )

una reazione cutanea grave o pericolosa per la vita (sindrome di Stevens Johnson)

Altri possibili effetti

In pazienti con emofilia di tipo A e B sono stati riportati casi di incremento delle emorragie mentre

assumevano inibitori della proteasi. Qualora questo si verifichi richieda immediatamente il consiglio

del medico.

Sono stati riportati dolorabilità muscolare, dolorabilità al tatto o debolezza in particolare con terapie

che includono inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici. Solo in rare occasioni questi disturbi

muscolari sono stati gravi (rabdomiolisi).

La terapia antiretrovirale di associazione può causare cambiamenti della forma del corpo a causa di

Medicinale non più autorizzato

modifiche nella distribuzione del grasso. Queste possono includere perdita del grasso dalle gambe,

dalle braccia e dalla faccia, aumento del grasso addominale (pancia) e di altri organi interni,

ingrossamento delle ghiandole mammarie e masse di grasso sul collo e sulla schiena (gobba di

bufalo). Al momento non sono noti la causa e gli effetti sulla salute a lungo termine di queste

condizioni.

La terapia antiretrovirale di associazione può anche causare aumenti dell’acido lattico e dello zucchero

nel sangue, iperlipidemia (aumento dei grassi nel sangue) e resistenza all’insulina.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto

indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

5.

COME CONSERVARE AGENERASE

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30

Tenere il contenitore ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità.

Non utilizzare Agenerase dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al

farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6. ALTRE INFORMAZIONI

Cosa contiene Agenerase

Il principio attivo è amprenavir

Ogni capsula di Agenerase contiene 150 mg di amprenavir

Gli eccipienti all’interno della capsula sono d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato (TPGS),

macrogol 400 (polietilenglicole 400) e glicole propilenico. L’involucro della capsula è composto da

gelatina, glicerolo, d-sorbitolo e soluzione di sorbitani, titanio biossido, inchiostro rosso.

Descrizione dell’aspetto di Agenerase e contenuto della confezione

Agenerase 150 mg capsule molli è fornito in una confezione con inclusi due flaconi di plastica

contenenti ciascuno 240 capsule molli. Le capsule molli sono oblunghe, opache, di colore dal bianco a

crema con impresso il codice GX CC2.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Produttore

Titolare dell’autorizzazione all’immissione

in commercio

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Regno Unito

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Regno Unito

Medicinale non più autorizzato

Per ulteriori informazioni su Agenerase contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione

all’immissione in commercio

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

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Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

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Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

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Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

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Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

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France

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Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

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Tel: + 4021 3028 208

Ireland

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Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

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Italia

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Suomi/Finland

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Κύπρος

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Questo foglio è stato approvato l’ultima volta il:

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

Agenerase 15 mg/ml soluzione orale

Amprenavir

Legga attentamente questo foglio illustrativo prima di prendere questo medicinale.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per

altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono

uguali ai suoi.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi

effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio:

Che cosa è Agenerase e a che cosa serve

Prima di prendere Agenerase

Come prendere Agenerase

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Agenerase

Altre informazioni

1.

CHE COSA E’ AGENERASE E A CHE COSA SERVE

Agenerase

appartiene

gruppo

farmaci

antivirali

chiamati

inibitori

della

proteasi.

Questi

medicinali sono usati per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Agenerase è usato nei pazienti adulti e bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, già

trattati con inibitori della proteasi. Agenerase è indicato per l’uso in associazione con altri farmaci

antiretrovirali. La scelta di Agenerase si baserà su qualsiasi test di resistenza che il suo medico possa

avere condotto e dalla sua storia terapeutica.

Il beneficio di Agenerase soluzione orale usato con ritonavir come

booster

non è stato dimostrato né

nei pazienti naïve agli inibitori della proteasi né nei pazienti già trattati con inibitori della proteasi.

Si prega di assumere le capsule di Agenerase appena si è in grado di deglutirle.

2.

PRIMA DI PRENDERE AGENERASE

Non prenda Agenerase

se è allergico

(ipersensibile

) all’amprenavir o a qualsiasi degli eccipienti di Agenerase.

se al momento sta assumendo uno qualsiasi di questi medicinali:

astemizolo o terfenadina (comunemente usati per trattare i sintomi dell’allergia – tali

medicinali possono essere disponibili senza prescrizione medica)

pimozide (usato nel trattamento della schizofrenia)

cisapride (usato per trattare alcuni disturbi dello stomaco)

derivati dell’ergotamina (usati nel trattamento del mal di testa)

rifampicina (usato nel trattamento della tubercolosi)

amiodarone, chinidina (usati per le alterazioni del battito cardiaco anormale)

flecainide e propafenone (medicinali per il cuore)

triazolam e midazolam somministrato per via orale (ssunto per bocca), usato per favorire

il sonno e/o alleviare l’ansia

bepridil (usato nel trattamento dell’ipertensione)

Medicinale non più autorizzato

se al momento sta assumendo prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni

(Hypericum perforatum)

poiché ciò può interrompere la corretta attività di Agenerase (vedere ‘Assunzione di Agenerase

con altri medicinali’).

A causa del potenziale rischio di tossicità derivante dall'elevata quantità dell'eccipiente glicole

propilenico, Agenerase soluzione orale è controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei 4 anni

di età, nelle donne in gravidanza, nei pazienti con compromissione o insufficienza epatica, nei pazienti

con insufficienza renale e nei pazienti trattati con disulfiram o metronidazolo o preparazioni che

contengono alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico addizionale (vedere

anche ‘Faccia attenzione con Agenerase soprattutto’).

Informi il medico se presenta una di queste condizioni elencate o se sta assumendo uno dei medicinali

riportati sopra.

Faccia particolare attenzione con Agenerase

E’ necessario prendere Agenerase ogni giorno. Questo medicinale aiuta a controllare la sua condizione

patologica ma non cura l’infezione da HIV. Lei può continuare a sviluppare altre infezioni e altre

malattie associate con la patologia dell’HIV. Lei deve comunque consultare regolarmente il medico.

Non smetta di prendere il farmaco prima di aver consultato il medico.

Non può essere fatta alcuna raccomandazione posologica riguardo l’uso di una bassa dose di ritonavir

(normalmente impiegato per potenziare l’attività di Agenerase capsule) insieme con Agenerase

soluzione orale. Pertanto tale associazione deve essere evitata.

Agenerase può interagire con altri medicinali che sta prendendo e per questo è importante leggere il

prossimo

paragrafo

”Assunzione

Agenerase

altri

medicinali”

prima

prendere

questo

medicinale.

Agenerase soluzione orale deve essere usato con cautela in presenza di ridotta attività degli enzimi

epatici, di insufficienza renale o di una ridotta capacità genetica di metabolizzare l'alcool (ad esempio

popolazioni di origine asiatica) a causa delle reazioni avverse che possono essere correlate al glicole

propilenico nella soluzione.

Per questi motivi non deve prendere disulfiram o altri medicinali che riducono il metabolismo

dell'alcool (ad esempio metronidazolo) o preparazioni che contengono alcool (ad esempio ritonavir

soluzione orale) o glicole propilenico addizionale mentre sta assumendo Agenerase soluzione orale

(vedi anche Non prenda Agenerase).

medico

controllerà

ogni

reazione

avversa

potenzialmente

correlata

contenuto

glicole

propilenico di Agenerase soluzione orale, specialmente in presenza di malattia renale o epatica.

Potrebbe essere necessario riconsiderare il trattamento con Agenerase soluzione orale.

Deve interrompere l'assunzione di Agenerasae soluzione orale

appena

è in grado di deglutire

Agenerase capsule.

Informi il suo medico riguardo ad ogni condizione patologica che ha o che ha avuto.

Se ha avuto una malattia al fegato ne parli con il suo medico.

Se è affetto da qualsiasi malattia del fegato non deve usare Agenerase soluzione orale.

Parli con il suo medico se ha una storia di malattia del fegato. I pazienti con epatite cronica B o

C e trattati con agenti antiretrovirali hanno un maggior rischio di eventi avversi a livello del

fegato gravi e che possono provocare la morte e possono avere bisogno di esami del sangue per

il controllo della funzionalità del fegato.

Sono stati riportati casi di incremento di emorragie in pazienti emofiliaci che prendevano

inibitori della proteasi. La ragione di questo è sconosciuta. Lei deve prendere una dose

addizionale del fattore VIII per controllare le emorragie.

Medicinale non più autorizzato

La ridistribuzione, l’accumulo o la perdita del grasso corporeo può verificarsi nei pazienti che

ricevono una terapia antiretrovirale di associazione. Si rivolga al medico qualora noti dei

cambiamenti nel grasso corporeo.

In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS) e con una storia di infezione

opportunistica, subito dopo aver iniziato il trattamento anti-HIV, possono insorgere segni e

sintomi infiammatori di precedenti infezioni. Si ritiene che tali sintomi siano dovuti ad un

miglioramento della risposta immunitaria organica, che permette all’organismo di combattere le

infezioni che possono essere state presenti senza chiari sintomi. Se lei nota qualsiasi sintomo di

infezione, informi il medico immediatamente.

Se ha una qualsiasi altra preoccupazione per la salute, ne discuta con il medico.

Problemi dell’osso

Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di associazione possono sviluppare una malattia

dell’osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue

all’osso). La durata della terapia antiretrovirale di associazione, l’impiego di corticosteroidi, il

consumo di alcol, una grave immunosoppressione, un più elevato indice di massa corporea, tra gli

altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di

osteonecrosi sono rigidità delle articolazioni, fastidio e dolore (specialmente alle anche, alle ginocchia

e alle spalle) e difficoltà nel movimento. Si rivolga al medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di

questi sintomi.

Il trattamento con Agenerase non ha mostrato ridurre il rischio di trasferire l’infezione da HIV agli

altri sia attraverso i contatti sessuali sia con trasferimento di sangue.

Deve continuamente usare le adeguate precauzioni per prevenire questo.

Assunzione di Agenerase con altri medicinali

Prima di iniziare il trattamento con Agenerase, informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha

recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. Questo è

molto importante

poichè alcuni tipi di farmaci, se presi allo stesso tempo di Agenerase, possono

diminuire

aumentare

l’effetto

medicinali

stessi,

causando

alcuni

casi

serie

condizioni

patologiche.

Ci sono alcuni medicinali che

non deve assumere

con Agenerase (vedere ‘Non prenda Agenerase’

per ulteriori informazioni).

Agenerase può interagire con alcuni altri medicinali. L’uso dei seguenti medicinali insieme con

Agenerase deve essere considerato solo su consiglio del medico: anestetici (ad esempio lidocaina),

antibiotici (ad esempio rifabutina, claritromicina, dapsone ed eritromicina), antifungini (ad esempio

ketoconazolo,

itraconazolo),

antimalarici

esempio

alofantrina),

farmaci

antiepilettici

(carbamazepina, fenitoina, e fenobarbital), calcio antagonisti (ad esempio amlodipina, diltiazem,

felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina e nimodipina, nisoldipina e verapamil), sostanze che

abbassano il colesterolo (ad esempio atorvastatina, lovastatina e simvastatina), sostanze usate nelle

disfunzioni

dell'erezione

esempio

sildenafil

vardenafil),

inibitori

nucleosidici

della

trascrittasi inversa (ad esempio delavirdina, efavirenz e nevirapina), oppioidi (ad esempio metadone),

ormoni come estrogeni e progestinici (ad esempio contraccettivi ormonali come la”pillola”), alcuni

glucocorticoidi (ad esempio fluticasone propinato e budesonide),

antidepressivi triciclici (ad esempio

desipramina e nortriptilina), agenti sedativi (ad esempio midazolam somministrato per via iniettiva),

paroxetina ed altri (ad esempio clozapina e loratadina).

Se sta prendendo alcune sostanze che possono causare gravi effetti indesiderati come carbamazepina,

fenobarbital,

fenitoina,

lidocaina,

ciclosporina,

tacrolimus,

rapamicina,

antidepressivi

triciclici

warfarin mentre sta assumendo Agenerase, il medico può richiedere ulteriori esami del sangue per

minimizzare ogni potenziale problema di sicurezza.

A causa del contenuto di glicole propilenico della soluzione orale non deve assumere disulfiram o altri

medicinali che riducono il metabolismo dell'alcool (ad esempio metronidazolo) o preparazioni che

Medicinale non più autorizzato

contengono alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico addizionale, mentre sta

assumendo Agenerase soluzione orale (vedi Non prenda Agenerase).

Se sta prendendo la pillola contraccettiva, si raccomanda di usare un metodo alternativo (ad esempio il

profilattico) per prevenire la gravidanza mentre sta usando Agenerase. L’uso concomitante di

Agenerase e della pillola contraccettiva può provocare una diminuzione dell’effetto terapeutico di

Agenerase.

Assunzione di Agenerase con cibi e bevande

Agenerase soluzione orale può essere assunto con o senza cibo.

Gravidanza e allattamento

Chieda consiglio al m

dico in caso di gravidanza accertata o pianificata. Non è stata stabilita la

sicurezza di Agenerase nell’uso in gravidanza. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di

prendere qualsiasi medicinale.

Non è raccomandato l’allattamento mentre sta prendendo Agenerase. Si raccomanda che le donne

HIV positive non allattino i loro bambini in modo da evitare la trasmissione dell’HIV.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono stati fatti studi

che dim

ostrino gli effetti di Agenerase sulla capacità di guidare e di usare

macchinari. Se Agenerase le provoca vertigini, non usi strumenti o macchinari.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Agenerase soluzione orale

La soluzione orale contiene glicole propilenico che può causare effetti avversi ad alti dosaggi. Il

glicole propilenico può causare un insieme di effetti avversi che includono convulsioni, stato

stuporoso, battito del cuore accelerato e diminuzione dei globuli rossi (vedi anche Non prenda

Agenerase e Faccia attenzione con Agenerase soprattutto).

Questo medicinale contiene 4 mg di sodio ogni ml. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando

viene prescritto a pazienti con dieta in cui il sodio è controllato.

Questo medicinale contiene anche 1 mg di potassio ogni ml. Ciò deve essere considerato quando viene

prescritto a pazienti con ridotta funzionalità renale o a pazienti con dieta in cui il potassio è

controllato.

Poichè

Agenerase

soluzione

orale

contiene

vitamina

raccomandata

un’integrazione

addizionale di vitamina E.

3.

COME PRENDERE AGENERASE

Prenda sempre Agenerase seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare

il medico o il farmacista. Agenerase può essere assunto con o senza cibo.

Se deve prendere un antiacido per una indigestione, o sta prendendo un farmaco che contiene un

antiacido (ad esempio didanosina), deve prenderlo più di un'ora prima o di un'ora dopo Agenerase,

altrimenti gli effetti di Agenerase possono essere ridotti.

Pazienti di 4 anni d'età ed oltre incapaci di deglutire le capsule:

il vostro medico calcolerà la dose

secondo il suo peso corporeo. La dose raccomandata di Agenerase soluzione orale è 17 mg (1,1

ml) per ciascun kg di peso corporeo tre volte al giorno. Non assumere più di 2800 mg al giorno.

In alcuni casi il medico può adattare la dose di Agenerase qualora altri farmaci vengano somministrati

insieme ad Agenerase.

Medicinale non più autorizzato

Per ottenere un beneficio completo di Agenerase, è molto importante assumere la dose giornaliera

completa

prescritta dal medico.

É a disposizione bicchiere dosatore da 20 ml per aiutarla a misurare la corretta quantità di soluzione

orale per ogni dose.

Se prende più Agenerase di quanto deve

Se ha preso una dose di Agenerase maggiore di quella prescritta, deve contattare immediatamente il

medico o il farmacista per un consiglio.

Se dimentica di prendere Agenerase

Se dimentica di prendere una dose di Agenerase, la prenda il più presto possibile quando si ricorda e

poi continui come prima. Non prenda una dose doppia per rimediare alla dose singola dimenticata.

Se interrompe il trattamento con Agenerase

Non deve interrompere l’assunzione di Agenerase senza consultare il medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista.

4.

POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, Agenerase può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li

manifestino. Durante il trattamento dell’infezione da HIV, non è sempre possibile dire se alcuni degli

effetti indesiderati che si verificano sono causati da Agenerase, o da altri farmaci che vengono presi

nello stesso tempo o dalla malattia dell’HIV. Per questo motivo è importante informare il proprio

medico su eventuali cambiamenti del suo stato di salute.

Effetti indesiderati molto comuni

(questi possono riguardare più di 10 pazienti su 100 pazienti

trattati)

mal di testa, sensazione di stanchezza

diarrea, malessere, vomito, flatulenza

eruzioni cutanee (rosse, rilevate o pruriginose). Talvolta queste eruzioni cutanee possono

essere gravi e Lei deve interrompere l’assunzione del medicinale.

aumento del colesterolo del sangue (un tipo di grasso del sangue). Il medico controllerà i

livelli di questo grasso nel sangue prima e durante il trattamento con Agenerase

Effetti indesiderati comuni

(questi possono riguardare da 1 a 10 pazienti su 100 pazienti trattati)

aumento dei trigliceridi (un tipo di grasso presente nel sangue),

cambiamenti della forma del

corpo a causa della ridistribuzione del grasso.

disturbi dell’umore, depressione, disturbi del sonno, perdita di appetito

formicolio o intorpidimento delle labbra e della bocca, movimenti incontrollati

dolore, malessere o acidità gastrica, feci di diminuita consistenza

aumenti degli enzimi prodotti dal fegato chiamati transaminasi, aumento

di un enzima

prodotto dal pancreas chiamato amilasi

Effetti indesiderati non comuni

(questi possono riguardare meno di 1 paziente su 100 pazienti

trattati)

aumento dello zucchero nel sangue. Il medico controllerà i livelli di glucosio nel sangue prima

e durante il trattamento con Agenerase.

aumento nel sangue di una sostanza chiamata bilirubina

gonfiore del volto, delle labbra e della lingua (angioedema)

Medicinale non più autorizzato

Effetti indesiderati rari

(questi possono riguardare 1 paziente su 1000 pazienti trattati )

una reazione cutanea grave o pericolosa per la vita (sindrome di Stevens Johnson)

Altri possibili effetti

In pazienti con emofilia di tipo A e B sono stati riportati casi di incremento delle emorragie mentre

assumevano inibitori della proteasi. Qualora questo si verifichi richieda immediatamente il consiglio

del medico.

Sono stati riportati dolorabilità muscolare, dolorabilità al tatto o debolezza in particolare con terapie

che includono inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici. Solo in rare occasioni questi disturbi

muscolari sono stati gravi (rabdomiolisi).

La terapia antiretrovirale di associazione può causare cambiamenti della forma del corpo a causa di

modifiche nella distribuzione del grasso. Queste possono includere perdita del grasso dalle gambe,

dalle braccia e dalla faccia, aumento del grasso addominale (pancia) e di altri organi interni,

ingrossamento delle ghiandole mammarie e masse di grasso sul collo e sulla schiena (gobba di

bufalo). Al momento non sono noti la causa e gli effetti sulla salute a lungo termine di queste

condizioni.

La terapia antiretrovirale di associazione può anche causare aumenti dell’acido lattico e dello zucchero

nel sangue, iperlipidemia (aumento dei grassi nel sangue) e resistenza all’insulina.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto

indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

5.

COME CONSERVARE AGENERASE

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 25

Non utilizzare Agenerase dopo la data di scadenza che è riportata sul flacone e sul cartone . Scartare la

soluzione orale 15 giorni dopo la prima apertura del flacone.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al

farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6.

ALTRE INFORMAZIONI

Cosa contiene Agenerase

Il principio attivo è amprenavir

La soluzione orale di Agenerase contiene 15 mg/ml di amprenavir.

Gli altri eccipienti sono glicole propilenico, macrogol 400 (polietilenglicole 400), d-alfa tocoferil

polietilenglicole 1000 succinato(TPGS), potassio acesulfame, saccarina sodica, sodio cloruro, aroma

artificiale d’uva, aroma naturale di menta, mentolo, acido citrico anidro, sodio citrato biidrato, acqua

depurata.

Descrizione dell’aspetto di Agenerase e contenuto della confezione

Agenerase soluzione orale è fornito in flaconi di plastica contenenti 240 ml di soluzione orale. E' una

soluzione chiara di colore da giallino a giallo, al sapore di uva e menta.

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Agenerase 50 mg capsule molli

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula contiene 50 mg di amprenavir.

Eccipienti:

d-sorbitolo (E420)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Capsula molle

Oblunga opaca, di colore da bianco a crema, con impressa la sigla ‘GX CC1’.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Agenerase, in associazione con altri farmaci antiretrovirali, è indicato nel trattamento di pazienti adulti

e bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, già trattati con inibitori della proteasi (PI).

Agenerase capsule deve essere normalmente somministrato con una bassa dose di ritonavir in quanto

potenzia la farmacocinetica di amprenavir (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La scelta di amprenavir è

basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere

paragrafo 5.1).

Il beneficio di Agenerase associato a ritonavir nel ruolo di

booster

(potenziamento) non è stato

dimostrato nei pazienti mai trattati con PI (vedere paragrafo 5.1).

4.2

Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

L'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato deve essere ricordato a tutti i

pazienti.

Agenerase viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

Agenerase è disponibile anche come soluzione orale da impiegare nei bambini o negli adulti che non

sono in grado di deglutire le capsule.

Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto

Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per

milligrammo (vedere paragrafo 5.2).

Adulti ed adolescenti di 12 anni di età ed oltre (superiori ai 50 kg di peso corporeo): la dose

raccomandata di Agenerase capsule è di 600 mg due volte al giorno con ritonavir, 100 mg due volte al

giorno, in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Se Agenerase capsule viene usato senza l’azione

booster

di ritonavir devono essere impiegate dosi

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maggiori di Agenerase (1200 mg due volte al giorno).

Bambini (dai 4 ai 12 anni di età) e soggetti con peso corporeo inferiore ai 50 kg: la dose raccomandata

di Agenerase capsule è 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, in associazione con altri agenti

antiretrovirali senza superare una dose massima giornaliera di 2400 mg (vedere paragrafo 5.1).

La farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza d’impiego di Agenerase in associazione a bassi dosaggi

di ritonavir o altri inibitori della proteasi non sono state ancora valutate nei bambini. Pertanto tali

associazioni devono essere evitate nei bambini.

Bambini di età inferiore ai 4 anni: Agenerase non è raccomandato nei bambini al di sotto di 4 anni di

età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

:

la farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza d’impiego di amprenavir non sono state studiate

nei pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

:

non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti

da insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica:

la via principale di metabolizzazione di amprenavir è quella epatica. Agenerase

capsule deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica. L'efficacia clinica

e la sicurezza d’impiego non sono state determinate in questa categoria di pazienti. Per i soggetti con

insufficienza epatica sono disponibili dati di farmacocinetica per l’uso di Agenerase capsule senza

l’effetto

booster

di ritonavir. Sulla base dei dati di farmacocinetica, la dose di Agenerase capsule deve

essere ridotta a 450 mg due volte al giorno in pazienti adulti con moderata insufficienza epatica, e

ridotta a 300 mg due volte al giorno in pazienti adulti con grave insufficienza epatica. Nei bambini con

insufficienza epatica non è possibile definire una dose raccomandata (vedere paragrafo

5.2).

L’uso

amprenavir

associazione

ritonavir

stato

studiato

pazienti

compromissione epatica. Nessuna raccomandazione posologica può essere fatta relativamente a tale

associazione. La somministrazione concomitante deve essere impiegata con cautela nei pazienti con

insufficienza epatica lieve e moderata, ed è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave

(vedere paragrafo 4.3).

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra

terapeutica

siano

substrati

citocromo

P450

(CYP3A4).

loro

somministrazione

concomitante potrebbe risultare in un’inibizione competitiva del metabolismo di questi medicinali e

creare la possibilità di eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio

amiodarone, bepridil, chinidina, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide), depressione respiratoria

e/o sedazione prolungata (ad esempio triazolam per via orale e midazolam per via orale (per le

precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale, vedere paragrafo 4.5)) o

vasospasmo periferico o ischemia e ischemia di altri tessuti inclusa l’ischemia cerebrale o miocardica

(ad esempio derivati dell’ergotamina).

Agenerase in associazione con ritonavir è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

L’associazione di rifampicina con Agenerase e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere

paragrafo 4.5).

Agenerase con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta

finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e

propafenone (vedere paragrafo 4.5).

Medicinale non più autorizzato

Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (

Hypericum perforatum)

non devono

essere usate mentre viene assunto amprenavir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni

plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

I pazienti devono essere informati che Agenerase o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile,

non guarisce l’HIV; essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze

associate all’infezione da HIV. Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Agenerase, non

hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso contatti sessuali o

per via ematica. Devono sempre essere prese le adeguate precauzioni.

Sulla base dei dati attuali di farmacocinetica, amprenavir deve essere impiegato in associazione con

almeno altri due farmaci antiretrovirali. Se amprenavir viene somministrato in monoterapia, insorgono

rapidamente virus resistenti (vedere paragrafo 5.1). Agenerase capsule deve essere normalmente

somministrato in associazione con una bassa dose di ritonavir e in associazione con altri agenti

antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).

Malattia epatica:

la sicurezza e l’efficacia di amprenavir non sono state stabilite nei pazienti con

disfunzioni epatiche significative pre-esistenti. Agenerase capsule è controindicato nei pazienti con

grave insufficienza epatica se somministrato in associazione con ritonavir (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di associazione antiretrovirale sono

considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di

terapia antivirale concomitante contro l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di

tali medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una

aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di

associazione

devono

essere

monitorati

secondo

prassi

consueta.

Qualora

evidenzi

peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione

o la definitiva sospensione del trattamento.

Interazioni con altri medicinali

L'utilizzo concomitante di Agenerase con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono

metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla

terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e

la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi lovastatina e simvastatina sono altamente dipendenti dal

CYP3A4 per il metabolismo, pertanto l’uso concomitante di Agenerase con simvastatina o lovastatina

non è raccomandato a causa di un incrementato rischio di miopatia che include rabdomiolisi. Si deve

porre attenzione anche quando Agenerase viene impiegato in concomitanza con atorvastatina che è

metabolizzata in minor misura dal CYP3A4. In questo caso deve essere presa in considerazione una

riduzione della dose di atorvastatina. Se è necessario il trattamento con un inibitore della HMG-CoA

reduttasi, si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Per alcune sostanze che possono causare effetti indesiderati gravi o pericolosi per la vita, come

carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, antidepressivi triciclici e warfarin (controllare il Rapporto

Internazionale

Normalizzato),

controllo

della

concentrazione

disponibile;

ciò

dovrebbe

minimizzare il rischio di potenziali problemi di tollerabilità dovuti all’uso concomitante.

L’uso di Agenerase in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non è raccomandato

(vedere paragrafo 4.5).

Medicinale non più autorizzato

Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) devono essere impiegati con cautela.

Agenerase può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di

amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedere paragrafo 4.5).

quanto

riguarda

farmaci

immunosoppressori

(ciclosporina,

tacrolimus,

rapamicina)

raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme ad

Agenerase (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela quando Agenerase viene somministrato in concomitanza con inibitori del PDE5

(ad esempio sildenafil e vardenafil) (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela quando Agenerase viene impiegato in concomitanza con delavirdina (vedere

paragrafo 4.5).

Si raccomanda una riduzione di almeno il 50 % nel dosaggio della rifabutina quando somministrata

Agenerase.

Qualora

venga

somministrato

concomitanza

ritonavir

può

essere

necessaria

un’ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).

causa

delle

potenziali

interazioni

metaboliche

amprenavir,

l’efficacia

contraccettivi

ormonali può essere modificata, ma non vi sono informazioni sufficienti per prevedere la natura delle

interazioni. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi affidabili per donne potenzialmente in

grado di avere figli (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di amprenavir con metadone porta ad una diminuzione delle

concentrazioni di metadone. Pertanto quando il metadone è somministrato con amprenavir i pazienti

devono

essere

controllati

sindrome

astinenza

oppiacei,

particolare

viene

somministrata

anche

bassa

dose

ritonavir.

Attualmente

può

essere

fatta

alcuna

raccomandazione

relativa

alla

modifica

della

dose

amprenavir

quando

quest’ultimo

somministrato in concomitanza con metadone.

Agenerase

capsule

contiene

vitamina

UI/capsula

mg),

pertanto

raccomandata

un’integrazione addizionale di vitamina E.

Agenerase capsule contiene anche sorbitolo (E420). I pazienti con rari problemi di intolleranza

ereditaria al fruttosio non devono prendere questo medicinale.

A causa del potenziale rischio di tossicità derivante dall'elevata quantità di glicole propilenico

contenuto nella soluzione orale di Agenerase, questa formulazione è controindicata nei bambini al di

sotto dei 4 anni di età e deve essere somministrata con cautela in alcuni altri gruppi di pazienti. Il

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase soluzione orale, deve essere consultato per

una completa informazione nella prescrizione.

Rash / reazioni cutanee

La maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere

Agenerase. Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e

accelerare la risoluzione del rash. Agenerase deve essere definitivamente sospeso qualora il rash sia

accompagnato da sintomi sistemici o sintomi allergici o da coinvolgimenti delle mucose (vedere

paragrafo 4.8).

Iperglicemia

Sono stati segnalati casi di nuova insorgenza di diabete mellito, iperglicemia o riacutizzazioni di

diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale che comprendeva

inibitori della proteasi. In alcuni pazienti l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi associata anche

con chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune

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delle quali richiedevano terapie con agenti che sono stati associati con lo sviluppo di diabete mellito o

iperglicemia. Deve essere eseguito i

l test per la presenza di glucosio nel sangue prima di iniziare

la terapia con Agenerase e ad intervalli periodici durante la terapia.

Lipodistrofia

terapia

antiretrovirale

combinata

stata

associata

alla

ridistribuzione

grasso

corporeo

(lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono

attualmente

sconosciute.

conoscenza

meccanismo

incompleta.

E’

stata

ipotizzata

associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici

della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza

di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del

trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la

valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.

Aumento dei lipidi

Il trattamento con amprenavir ha portato ad un aumento delle concentrazioni dei trigliceridi e del

colesterolo. Deve essere eseguito il test per i trigliceridi e il colesterolo prima di iniziare la terapia con

Agenerase e ad intervalli periodici durante la terapia, vedere paragrafo 4.8.

I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Pazienti emofilici

Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi spontanei

della cute ed emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi. In

alcuni pazienti sono state somministrate dosi addizionali di fattore VIII. In più della metà dei casi

riportati il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso qualora fosse stato

sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d’azione non è stato

chiarito. I pazienti emofiliaci dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento

del tempo di sanguinamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia

antiretrovirale

associazione

(CART),

può

insorgere

reazione

infiammatoria

patogeni

opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei

sintomi.

Tipicamente,

tali

reazioni

sono

state

osservate

entro

primissime

settimane

mesi

dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti

citomegalovirus,

infezioni

micobatteriche

generalizzate

focali

polmonite

Pneumocystis carinii

. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato

un trattamento, se necessario.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo

di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati

casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per

lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato

di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà

nel movimento.

Medicinale non più autorizzato

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi di interazione sono stati condotti con amprenavir come unico inibitore della proteasi. Quando

amprenavir

ritonavir

sono

somministrati

associazione

profilo

metabolico

interazione

farmacologica di ritonavir può essere predominante poichè ritonavir è un inibitore più potente del

CYP3A4. Ritonavir inibisce anche il CYP2D6 e induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la

glucuronosil transferasi. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete per

ritonavir prima di iniziare la terapia con Agenerease e ritonavir.

Amprenavir e ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato attraverso il CYP3A4. Pertanto

sia i farmaci che condividono questo complesso metabolico o quelli che modificano l’attività di

CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di amprenavir. Allo stesso modo amprenavir e ritonavir

potrebbero

anche

modificare

farmacocinetica

altri

farmaci

utilizzano

questo

sistema

metabolico.

Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3)

Substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra

terapeutica contenenti principi attivi che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La

somministrazione concomitante può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi

principi attivi incrementando così i loro livelli plasmatici e portando all’insorgenza di reazioni avverse

gravi e / o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil,

cisapride,

pimozide,

chinidina,

terfenadina),

vasospasmo

periferico

ischemia

esempio

ergotamina, diidroergotamina).

Substrati del CYP2D6 con ristretto indice terapeutico

Agenerase con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci contenenti

principi attivi che siano altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate

concentrazioni plasmatiche siano associate a reazioni avverse gravi e/o pericolose per la vita. Questi

principi attivi includono flecainide e propafenone.

Rifampicina

La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione dell’82% nella

AUC di amprenavir che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.

Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della

proteasi somministrati

con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche.

L’associazione di rifampicina con Agenerase e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere

paragrafo 4.3).

Erba di S.Giovanni

(Hypericum perforatum)

livelli

sierici

amprenavir

possono

essere

ridotti

l’uso

concomitante

preparazioni

erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni

(Hypericum perforatum).

Ciò è dovuto all’induzione da

parte dell'erba di S. Giovanni, di enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni erboristiche

contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere associate con Agenerase. Se il paziente sta già

assumendo l’erba di S.Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir e se è possibile i livelli

di carica virale e interrompere l’assunzione dell'erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir possono

aumentare interrompendo l'erba di S. Giovanni. La dose di amprenavir può necessitare di un

aggiustamento. L’effetto inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del

trattamento con l'erba di S. Giovanni.

Altre associazioni

I seguenti dati di interazione sono stati ottenuti negli adulti.

Medicinale non più autorizzato

Agenti antiretrovirali

Inibitori della proteasi (PI):

Indinavir

: l’AUC, la C

e la

di indinavir erano diminuite del 38 %, del 27 % e del 22 %

rispettivamente quando indinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di questi

cambiamenti non è nota. L’AUC, la C

e la C

di amprenavir erano aumentate del 33 %, del 25 %

e del 18 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali

quando indinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Saquinavir

: l’AUC, la C

e la C

di saquinavir erano diminuite del 19 % e del 48 %, e aumentata

del 21 % rispettivamente, quando saquinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di

questi cambiamenti non è nota. L’AUC, la C

e la C

di amprenavir erano diminuite del 32 %, del

14 % e del 37 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i

medicinali quando saquinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Nelfinavir

: l’AUC, la C

e la C

di nelfinavir erano aumentate del 15 %, del 14 % e del 12 %

rispettivamente quando nelfinavir era somministrato con amprenavir. La C

di amprenavir era

diminuita del 14 %, mentre l’AUC e la C

aumentavano del 9 % e del 189 % rispettivamente. Non è

necessario

alcun

aggiustamento

della

dose

entrambi

medicinali

quando

nelfinavir

somministrato in associazione con amprenavir (vedere anche efavirenz di seguito).

Ritonavir

: l’AUC e la C

di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la

diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato

assieme ad amprenavir capsule (600 mg due volte al giorno) confrontato con i valori ottenuti dopo

dosi di 1200 mg due volte al giorno di amprenavir capsule. In studi clinici sono stati impiegati dosaggi

di 600 mg di amprenavir due volte al giorno e di 100 mg di ritonavir due volte al giorno; tali studi

hanno confermato la sicurezza d’impiego e l’efficacia di questo regime.

Lopinavir /ritonavir (Kaletra):

in uno studio di farmacocinetica in aperto, non a digiuno, l’AUC, la

e la C

di lopinavir risultavano diminuite del 38%, del 28% e del 52% rispettivamente quando

amprenavir (750 mg due volte al giorno) era somministrato in associazione con Kaletra (lopinavir 400

mg + ritonavir 100 mg due volte al giorno). Nello stesso studio l’AUC, la C

e la C

di amprenavir

risultavano aumentate del 72%, del 12% e del 483% rispettivamente in confronto ai valori ottenuti

utilizzando la dose standard di amprenavir (1200 mg due volte al giorno).

I valori plasmatici di C

di amprenavir ottenuti con amprenavir (600 mg due volte al giorno)

associato a Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giorno) sono circa il 40-50% più

bassi rispetto a quando amprenavir (600 mg due volte al giorno) viene somministrato in associazione

con ritonavir (100 mg due volte al giorno). L’aggiunta ulteriore di ritonavir al regime amprenavir più

Kaletra aumenta i valori di C

di lopinavir ma non i valori di C

di amprenavir.

Non possono essere fornite raccomandazioni circa la somministrazione concomitante di amprenavir e

Kaletra ma si consiglia un accurato monitoraggio dal momento che la sicurezza e l’efficacia di tale

associazione non sono conosciute.

Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI):

Zidovudina

: l’AUC e la C

della zidovudina erano aumentate del 31 % e del 40 % rispettivamente

quando zidovudina era somministrata con amprenavir. L’AUC e la C

di amprenavir rimanevano

inalterate. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la

zidovudina viene somministrata in associazione con amprenavir.

Lamivudina: l’AUC e la C

della lamivudina e di amprenavir rispettivamente erano entrambe

inalterate quando questi due medicinali venivano somministrati in concomitanza. Non è necessario

alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la lamivudina è somministrata in

associazione con amprenavir.

Medicinale non più autorizzato

Abacavir:

l’AUC,

abacavir

rimanevano

inalterate

quando

abacavir

somministrato con amprenavir. L’AUC, la C

e la C

di amprenavir erano aumentate del 29 %, del

27 % e del 47 % rispettivamente. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di entrambi i

medicinali quando abacavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Didanosina

: non sono stati condotti studi di farmacocinetica di Agenerase in associazione con

didanosina, tuttavia, a causa della sua componente antiacida si raccomanda che la didanosina e

Agenerase vengano somministrati almeno ad un’ora di distanza (vedere Antiacidi di seguito).

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):

Efavirenz

: efavirenz ha dimostrato di diminuire la C

, l’AUC e la C

min,ss

di amprenavir di circa il

40 % negli adulti. Quando amprenavir è assunto in associazione con ritonavir, l’effetto di efavirenz è

controbilanciato dall’effetto di boosting di ritonavir. Pertanto se efavirenz viene somministrato in

associazione con amprenavir (600 mg due volte al giorno) e ritonavir (100 mg due volte al giorno) non

si rende necessario alcun aggiustamento della dose.

Inoltre se efavirenz viene somministrato in associazione con amprenavir e nelfinavir non è necessario

alcun aggiustamento della posologia per nessuno dei sopracitati farmaci.

Non si raccomanda il trattamento di efavirenz in associazione con amprenavir e saquinavir in quanto

potrebbe essere diminuita l'esposizione ad entrambi gli inibitori della proteasi.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per la somministrazione concomitante

di amprenavir con altri inibitori della proteasi ed efavirenz nei bambini. Tali combinazioni devono

essere evitate nei pazienti con insufficienza epatica.

Nevirapina

: l’effetto della nevirapina sugli altri inibitori della proteasi ed una limitata evidenza

disponibile suggeriscono che la nevirapina può diminuire le concentrazioni sieriche di amprenavir.

Delavirdina

: l’AUC, la C

e la C

della delavirdina erano diminuite del 61%, del 47% e del 88%

rispettivamente quando delavirdina era somministrata con amprenavir. L’AUC, la C

e la C

amprenavir erano aumentate del 130%, del 40% e del 125% rispettivamente.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia per la somministrazione concomitante

amprenavir

delavirdina.

consiglia

cautela

qualora

tali

medicinali

vengano

impiegati

associazione

poichè

delavirdina

potrebbe

essere

meno

efficace

causa

delle

concentrazioni

plasmatiche diminuite e potenzialmente sub terapeutiche.

Nessuna raccomandazione posologica può essere data per la somministrazione concomitante di

amprenavir con una bassa dose di ritonavir con delavirdina. Si consiglia di porre attenzione qualora

questi medicinali siano usati in concomitanza e deve essere condotto uno stretto monitoraggio clinico

e virologico dal momento che risulta difficile prevedere l’effetto della associazione di amprenavir e

ritonavir sulla delavirdina.

Antibiotici/antifungini

Rifabutina

: la somministrazione concomitante di amprenavir con la rifabutina, risulta in un incremento

del 193 % della AUC della rifabutina e in un incremento degli eventi avversi ad essa correlati.

L'incremento nelle concentrazioni plasmatiche della rifabutina è probabilmente dovuto all'inibizione

da parte di amprenavir del metabolismo della rifabutina attraverso il CYP3A4.

Nel caso sia richiesto, dal punto di vista clinico, somministrare Agenerase insieme con rifabutina, si

raccomanda la riduzione del dosaggio di quest’ultima di almeno la metà della dose raccomandata

anche se non sono disponibili dati clinici. Qualora ritonavir venga co-somministrato può verificarsi un

più ampio incremento nelle concentrazioni di rifabutina.

Claritromicina

: l’AUC e la C

della claritromicina erano inalterate e la C

diminuiva del 10 %

quando la claritromicina era somministrata con amprenavir. L’AUC, la C

e la C

di amprenavir

erano aumentate del 18 %, del 39 % e del 15 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento

Medicinale non più autorizzato

della dose per entrambi i medicinali quando la claritromicina è somministrata in associazione con

amprenavir.

Qualora

ritonavir

venga

co-somministrato

può

verificarsi

incremento

nelle

concentrazioni di claritromicina.

Eritromicina

: non sono stati condotti studi con Agenerase in associazione con eritromicina, tuttavia i

livelli

plasmatici

entrambi

farmaci

possono

essere

aumentati

caso

somministrazione

concomitante.

Ketoconazolo / Itraconazolo: l’AUC e la C

del ketoconazolo erano aumentate del 44 % e del 19 %

rispettivamente quando ketoconazolo era somministrato con amprenavir da solo. L’ AUC e la C

amprenavir erano aumentate del 31 % e diminuita del 16 % rispettivamente. Ci si aspetta che le

concentrazioni di itraconazolo vengano aumentate nella stessa maniera di quelle del ketoconazolo.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei medicinali quando sia il ketoconazolo che

l’itraconazolo

vengono

somministrati

associazione

amprenavir.

somministrazione

concomitante di fosamprenavir 700 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno e ketoconazolo 200

mg una volta al giorno ha aumentato la C

plasmatica del ketoconazolo del 25 % e incrementato

l’AUC (0-

) di 2,69 volte i valori rispetto a quelli osservati dopo somministrazione di 200 mg di

ketokonazolo una volta al giorno senza l’associazione fosamprenavir più ritonavir. La C

, l’AUC e

la C

di amprenavir sono rimaste invariate. Alte dosi di ketoconazolo o itraconazolo (> 200 mg/die)

non sono raccomandate qualora essi vengano impiegati con Agenerase più ritonavir.

Altre possibili interazioni

Le altre sostanze sotto elencate che includono esempi di substrati, inibitori, o induttori del CYP3A4,

possono determinare interazioni, quando usati in concomitanza con Agenerase. Il significato clinico di

queste possibili interazioni è sconosciuto e non è stato studiato.

I pazienti devono pertanto essere monitorati per valutare un’eventuale tossicità associata a questi

farmaci quando vengano usati in concomitanza con Agenerase.

Antiacidi

:

sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, è consigliabile che gli antiacidi

non vengano somministrati contemporaneamente ad Agenerase, poichè il suo assorbimento può essere

diminuito. Si raccomanda che la somministrazione di antiacidi ed Agenerase avvenga ad una distanza

di tempo di almeno un’ora.

Farmaci antiepilettici

: la somministrazione concomitante di agenti antiepilettici, noti come induttori

enzimatici (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina), con amprenavir può portare ad una diminuzione

delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Tali associazioni devono essere usate con cautela ed è

raccomandato un controllo delle concentrazioni terapeutiche (vedere paragrafo 4.4).

Calcio antagonisti

: amprenavir può portare ad un incremento delle concentrazione sieriche dei calcio

antagonisti come amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina,

nisoldipina e verapamil, con il risultato di un possibile aumento dell’attività e tossicità di questi

farmaci.

Farmaci usati nelle disfunzioni dell’erezione

:

sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della

proteasi, deve essere usata precauzione nel prescrivere inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e

vardenafil) in pazienti che ricevono Agenerase. La somministrazione concomitante con Agenerase può

sostanzialmente incrementare le concentrazioni plasmatiche degli inibitori del PDE5 e gli eventi

avversi ad essi associati inclusi ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo

4.4).

Fluticasone propionato (interazione con ritonavir)

: in uno studio clinico della durata di sette giorni,

effettuato su soggetti sani, dove ritonavir è stato somministrato in capsule da 100 mg 2 volte al giorno

insieme a 50 μg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno), i livelli plasmatici di

fluticasone propionato hanno subito un notevole incremento, mentre si è avuta una riduzione dei livelli

di cortisolo endogeno di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). E' possibile

Medicinale non più autorizzato

riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato

associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati

effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò

potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio

la budesonide. Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Agenerase

con ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia

superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare

una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e

sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad

esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva

del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo. Gli effetti dell'elevata

esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi:

è prevedibile che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi che sono

altamente dipendenti per il metabolismo dal CYP3A4, come lovastatina e simvastatina, abbiano

concentrazioni plasmatiche marcatamente aumentate quando somministrate in concomitanza con

Agenerase. Poichè l’aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può

causare miopatia che include rabdomiolisi, non è raccomandata la associazione di questi medicinali

con Agenerase. Atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A4 per il metabolismo. Deve essere

somministrata la dose più bassa possibile di atorvastatina qualora essa venga assunta con Agenerase. Il

metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni

con gli inibitori della proteasi. Se è necessario il trattamento con un inibitore della HMG-CoA

reduttasi, si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina.

Immunosoppressori

:

raccomanda

frequente

monitoraggio

livelli

delle

concentrazioni

terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi, poichè le concentrazioni

plasmatiche

ciclosporina,

rapamicina

tacrolimus

possono

essere

aumentate

quando

somministrati con amprenavir (vedere paragrafo 4.4).

Midazolam

:

midazolam è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante

con Agenerase insieme o senza ritonavir può causare un notevole aumento nella concentrazione di

questa

benzodiazepina.

Nessuno

studio

interazione

farmacologica

stato

eseguito

somministrazione di Agenerase in concomitanza a benzodiazepine. Sulla base dei dati riguardanti altri

inibitori

CYP3A4,

aspetta

chele

concentrazioni

plasmatiche

midazolam

siano

significativamente più elevate rispetto a quando midazolam è somministrato per via orale. Pertanto

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere

paragrafo 4.3), mentre deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di Agenerase e

midazolam assunto per via parenterale. I dati ottenuti dall’uso in concomitanza di midazolam per via

parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli

plasmatici di midazolam. La somministrazione di Agenerase con o senza ritonavir in concomitanza

con midazolam per via parenterale deve essere effettuta in unità di terapia intensiva o in condizioni

similari, che assicurino un accurato monitoraggio e una gestione clinica appropriata in caso di

depressione

respiratoria

sedazione

prolungata.

Devono

essere

considerati

aggiustamenti

dosaggio per midazolam, specialmente se è somministrata più di una singola dose di midazolam.

Metadone e derivati oppioidi

:

la somministrazione concomitante di metadone con amprenavir è

risultata in una diminuzione della C

e della AUC dell’enantiomero attivo del metadone (R-

enantiomero) del 25% e del 13% rispettivamente, mentre la C

, l’AUC e la C

dell’enantiomero

inattivo del metadone (S-enantiomero ) erano diminuite del 48%, del 40% e del 23% rispettivamente.

Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con amprenavir, i pazienti devono essere

controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei in particolare se viene somministrata anche una

bassa dose di ritonavir.

In confronto ad un gruppo di controllo storico non appaiato, la somministrazione concomitante di

metadone e amprenavir è risultata in una diminuzione, rispettivamente, del 30%, 27% e 25%

dell’AUC, della C

e della C

sieriche dell’amprenavir. Attualmente non può essere fatta alcuna

raccomandazione

relativa

alla

modifica

della

dose

amprenavir

quando

quest’ultimo

Medicinale non più autorizzato

somministrato in concomitanza con il metadone a causa della bassa attendibilità relativa ai controlli

storici non appaiati.

Anticoagulanti orali

:

si raccomanda

un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio nel

caso in cui Agenerase venga somministrato insieme a warfarin o altri anticoagulanti orali, a causa di

una possibile diminuzione o aumento del loro effetto antitrombotico (vedere paragrafo 4.4).

Steroidi

: gli estrogeni e i progestinici possono interagire con amprenavir. Tuttavia i dati attualmente

disponibili

sono

sufficienti

stabilire

natura

dell’interazione.

somministrazione

concomitante di etinilestradiolo 0,035 mg più noretisterone 1 mg è risultata in una diminuzione

dell’AUC e della C

di amprenavir del 22% e del 20% rispettivamente, la C

rimaneva inalterata.

La C

dell’etinilestradiolo era aumentata del 32%, mentre l’AUC e la C

del noretisterone erano

aumentate del 18% e del 45% rispettivamente. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi

alternativi per donne potenzialmente in grado di avere figli. Qualora ritonavir venga co-somministrato

può

essere

previsto

l’effetto

sulle

concentrazioni

contraccettivi

ormonali,

pertanto

raccomandano anche metodi contraccettivi alternativi.

Antidepressivi triciclici

: si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni

avverse degli antidepressivi triciclici qualora questi (ad esempio desipramina e nortriptilina) vengano

somministrati in concomitanza con Agenerase (vedere paragrafo 4.4).

Paroxetina

:

le concentrazioni plasmatiche della paroxetina possono diminuire in maniera significativa

quando viene somministrata in concomitanza ad amprenavir e ritonavir. Il meccanismo di tale

interazione rimane sconosciuto. Sulla base di un confronto storico, i parametri farmacocinetici di

amprenavir non sono stati alterati dalla paroxetina. Pertanto, qualora paroxetina venga somministrata

in concomitanza con Agenerase e ritonavir l’approccio raccomandato è di una titolazione della dose di

paroxetina sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. Inoltre, i pazienti in

trattamento con un dosaggio stabile di paroxetina che iniziano il trattamento con Agenerase e ritonavir

devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.

Altre

sostanze

:

concentrazioni

plasmatiche

altre

sostanze

possono

essere

aumentate

amprenavir. Queste includono sostanze come: clozapina, cimetidina, dapsone, e loratadina.

Alcune sostanze (ad esempio lidocaina, per via sistemica, e alofantrina) somministrate con Agenerase

possono causare gravi reazioni avverse. Non è raccomandato l’uso concomitante (vedere paragrafo

4.4).

4.6

Gravidanza e allattamento

Gravidanza:

non esistono dati adeguati sull’uso di amprenavir nelle donne in gravidanza. Studi negli

animali hanno evidenziato tossicità a livello riproduttivo (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale

per l’uomo non è noto.

Il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo dopo un’attenta considerazione del beneficio

potenziale che giustifichi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento:

metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se

amprenavir è escreto nel latte umano. Uno studio di riproduzione in ratte gravide trattate dal tempo

dell’impianto uterino fino all’allattamento, ha mostrato una riduzione del peso corporeo della prole

durante

periodo

dell’allattamento.

L’esposizione

sistemica

delle

madri

associata

questa

osservazione, è stata simile all’esposizione nell’uomo osservata dopo la somministrazione della dose

raccomandata. Lo sviluppo successivo della prole, inclusa la fertilità e la capacità riproduttiva, non è

stato alterato dalla somministrazione di amprenavir alle madri.

Si raccomanda pertanto che le madri che vengono trattate con Agenerase non allattino al seno i loro

bambini. Inoltre si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini

al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Medicinale non più autorizzato

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari (vedere

paragrafo 4.8).

4.8

Effetti indesiderati

La tollerabilità di Agenerase è stata studiata negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, in studi clinici

controllati, in associazione con diversi altri agenti antiretrovirali.

Gli eventi avversi associati con l’uso di Agenerase sono sintomi gastrointestinali, rash e parestesie

orali/peri-orali. Molti effetti indesiderati associati con la terapia con Agenerase, erano di intensità da

lieve a moderata, precoci nell’insorgenza, e raramente limitanti il trattamento. Per molti di questi

eventi non è chiaro se essi siano collegati ad Agenerase, al concomitante trattamento usato nella

gestione della malattia da HIV o dal processo di evoluzione della malattia.

Nei bambini il profilo di sicurezza è risultato simile a quello visto negli adulti.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema secondo MedDRA e per

frequenza. Le categorie di frequenza adottate sono:

Molto comune

di 1 su 10

Comune

di 1 su 100 e < di 1 su 10

Non comune

di 1 su 1000 e < di 1 su 100

Raro

di 1 su 10.000 e < di 1 su 1000

Le categorie di frequenza per gli eventi elencati di seguito sono ricavate dagli studi clinici e dai dati

successivi all’immissione in commercio.

maggior

parte

degli

eventi

avversi

riportati

seguito,

provenivano

studi

clinici

(PROAB3001, PROAB3006) comprendenti soggetti mai trattati in precedenza con PI che ricevevano

1200 mg di Agenerase due volte al giorno. Venivano inclusi sia gli eventi (di grado 2-4) che erano

stati riportati dall’investigatore come attribuibili al farmaco in studio e si verificavano nel > 1% dei

pazienti sia le anomalie di laboratorio di grado 3-4 emergenti durante il trattamento. Da notare che le

incidenze di background osservate nei gruppi di confronto non sono state prese in considerazione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune

ipercolesteroliemia

Comune:

trigliceridi

elevati,

amilasi

elevate,

ridistribuzione

anomala

grasso,

anoressia

Non comune:

iperglicemia

Trigliceridi elevati, amilasi elevate e iperglicemia (grado 3-4) sono stati principalmente riportati nei

pazienti con valori basali anomali.

Aumenti nei valori di colesterolo sono stati di intensità di grado 3-4.

La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo

(lipodistrofia)

pazienti

HIV,

inclusi

perdita

grasso

sottocutaneo

periferico

facciale,

l’aumento

grasso

addominale

viscerale,

l’ipertrofia

mammaria

l’accumulo

grasso

dorsocervicale (gobba di bufalo).

Sintomi di una anormale ridistribuzione del grasso erano infrequenti con amprenavir nello studio

PROAB3001. Solo un caso (gobba di bufalo) è stato riportato su 113 (<1 %) soggetti mai trattati con

farmaci antiretrovirali che ricevevano amprenavir in associazione con lamivudina/zidovudina per una

durata media di 36 settimane. Nello studio PROAB3006, sono stati riportati sette casi (3 %) su 245

Medicinale non più autorizzato

soggetti

assumevano

già

inibitori

nucleosidici

della

trascrittasi

inversa

(NRTI)

trattati

amprenavir e in 27 (11 %) su 241 soggetti trattati con indinavir, in associazione con vari NRTI per una

durata media di 56 settimane (p< 0,001).

terapia

antiretrovirale

associazione

stata

associata

anomalie

metaboliche

come

ipertrigliceridemia,

ipercolesterolemia,

insulino

resistenza,

iperglicemia

iperlattatemia

(vedere

paragrafo 4.4).

Disturbi psichiatrici

Comune:

disturbi dell’umore, disturbi depressivi

Patologie del sistema nervoso

Molto comune:

cefalea

Comune:

parestesie orali/periorali, tremori, disturbi del sonno

Patologie gastrointestinali

Molto comune:

diarrea, nausea, flatulenza, vomito

Comune:

dolori e disturbi addominali, sintomi dispeptici, feci di diminuita consistenza

Patologie epatobiliari

Comune:

transaminasi elevate

Non comune:

iperbilirubinemia

Transaminasi elevate e iperbilirubinemia (grado 3-4) erano riportate soprattutto in pazienti con valori

anomali pre-trattamento. Quasi tutti i soggetti con valori anomali nei test di funzionalità epatica

risultavano co-infettati da Virus dell’epatite B o C.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:

rash

Non comune;

angioedema

Raro:

sindrome di Stevens Johnson

I rash, generalmente di entità da lieve a moderata, consistenti in eruzioni cutanee eritematose o

maculopapulari con o senza prurito, comparivano durante la seconda settimana di trattamento e di

solito

risolvevano

spontaneamente

entro

settimane,

senza

sospendere

trattamento

amprenavir. Una più alta incidenza di rash è stata riportata in pazienti trattati con amprenavir in

associazione con efavirenz. In pazienti trattati con amprenavir si sono anche verificate reazioni

cutanee gravi o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con inibitori della

proteasi soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti,

con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di

associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

affaticamento

Medicinale non più autorizzato

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia

antiretrovirale

associazione

(CART),

può

insorgere

reazione

infiammatoria

infezioni

opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti già trattati in precedenza con PI che ricevevano Agenerase capsule 600 mg due volte al

giorno e una bassa dose di ritonavir, 100 mg due volte al giorno, la natura e la frequenza degli eventi

avversi (grado2-4) e le anomalie di laboratorio di grado 3-4 risultavano simili a quelle osservate con

Agenerase da solo ad eccezione di elevati livelli di trigliceridi e di elevati livelli di CPK che erano

molto comuni nei pazienti che ricevevano Agenerase e una bassa dose di ritonavir.

4.9

Sovradosaggio

Esistono casi limitati di sovradosaggio con Agenerase. Se il sovradosaggio avviene il paziente deve

essere monitorato per l’evidenza di eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento

standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità. Poichè amprenavir è largamente legato

alle proteine è improbabile che la dialisi possa rivelarsi utile nel ridurre i livelli ematici di amprenavir.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E05

Meccanismo d’azione

Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito attivo

della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali

determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.

L’attività antivirale

in vitro

osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in

tracce.

Attività antivirale

in vitro

L’attività antivirale

in vitro

di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee

cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti

del sangue periferico. La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC

) era compresa in un

intervallo tra 0,012 e 0,08

M nelle cellule con infezione acuta ed era di 0,41

M nelle cellule con

infezione cronica (1

M = 0,50

g/ml). Non è stata definita la relazione tra l’attività contro l’HIV-1

in

vitro

di amprenavir e l’inibizione della replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.

Resistenza

In vitro

Durante gli esperimenti di passaggio seriale

in vitro

sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati

da una diminuita sensibilità ad amprenavir. La ridotta sensibilità ad amprenavir è stata associata ai

virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.

In vivo

a) pazienti

naïve

alla terapia antiretrovirale (ART) o

naïve

(Nota: Agenerase non è autorizzato nei pazienti

naïve

alla ART o

naïve

PI).

Medicinale non più autorizzato

Nel programma di sviluppo di amprenavir/fosamprenavir sono stati valutati vari regimi con o senza la

co-somministrazione di ritonavir. L’analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi

regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza: V32I+I47V, I50V, I54L/M e I84V.

Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state: L10V/F/R, I13V,

K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.

Quando

pazienti

naïve

alla

sono

stati

trattati

dosaggi

attualmente

autorizzati

fosamprenavir/ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non

sono state osservate frequentemente. Nello studio ESS100732 sedici pazienti su 434 soggetti

naïve

alla

ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a

fallimento virologico entro la 48°settimana con 14 isolati genotipizzati. Tre dei 14 isolati avevano

mutazioni per la resistenza alla proteasi. Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno

dei tre isolati: K20K/R, I54I/L e I93I/L rispettivamente.

L’analisi genotipica degli isolati di 13 pazienti pediatrici su 14 che mostravano fallimento virologico

tra 59 pazienti arruolati

naïve

PI, ha dimostrato meccanismi di resistenza simili a quelli osservati

negli adulti.

b) Pazienti già trattati

con PI

Amprenavir

Negli studi in pazienti

già trattati con PI, nello studio PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir

100 mg due volte al giorno nel sub studio A e B rispettivamente con 80 e 37 pazienti), nei pazienti con

fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F,

E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I,

I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

Negli studi in pazienti

già trattati con PI, nello studio APV30003 e la sua estensione, APV30005

(fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti che hanno

dimostrato il

fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni a 96 settimane: L10F/I, L24I,

V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S,A71I/T/V, G73/S, V82A, I84V,e L90M.

Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 67 pazienti già trattati con PI sono stati trattati con

fosamprenavir/ritonavir e su 22 isolati genotipizzati per fallimento virologico,nove pazienti sono stati

identificati con mutazioni della proteasi emergenti con il trattamento. I profili delle mutazioni erano

simili a quelli descritti nel caso di pazienti adulti già trattati con PI trattati con fosamprenavir

/ritonavir.

Analisi basata sul test di resistenza genotipica

Il sistema di interpretazione del genotipo può essere usato per valutare l’attività di amprenavir /

ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. L’attuale algoritmo

ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza

delle mutazioni V32I+I47A/V o I50V o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti: L10F/I/V, L33F,

M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V e L90M ed è associata con un’aumentata resistenza

fenotipica a fosamprenavir più ritonavir così come ad una ridotta probabilità di risposta virologica

(resistenza). Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di un

pattern

di mutazioni

sono soggette a cambiamento in funzione dell’aggiunta di nuovi dati e si raccomanda di consultare

sempre gli attuali sistemi di interpretazione nell’analizzare i risultati del test di resistenza.

Analisi basata sul test di resistenza fenotipica

Il sistema di interpretazione del fenotipo, clinicamente convalidato, può essere usato, in associazione

con i dati genotipici, per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei

soggetti con isolati resistenti ai PI. Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno

Medicinale non più autorizzato

sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/RTV che possono essere usati per interpretare i risultati

dei test di resistenza.

Resistenza crociata

Durante gli esperimenti di passaggio seriale

in vitro

sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati

da una diminuita sensibilità ad amprenavir. La ridotta sensibilità ad amprenavir è stata associata ai

virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M. Ciascuno di questi

quattro

pattern

genetici associati con ridotta sensibilità ad amprenavir produce alcune resistenze

crociate

ritonavir,

viene

generalmente

mantenuta

sensibilità

indinavir,

nelfinavir

saquinavir. Al momento ci sono dati sulla resistenza crociata tra amprenavir e altri inibitori della

proteasi per tutti i 4

pathway

di resistenza al fosamprenavir, sia singolarmente sia in associazione con

altre mutazioni.. Sulla base dei dati provenienti da venticinque pazienti

naïve

agli antiretrovirali in

fallimento con un regime contenente fosamprenavir (uno dei quali ha mostrato una resistenza basale

lopinavir ed a saquinavir e un altro a tipranavir) i

pathway

di resistenza associati ad amprenavir

producono resistenza crociata limitata ad atazanavir/ritonavir (tre dei 25 isolati), darunavir/ritonavir

(quattro dei 25 isolati), indinavir/ritonavir (uno dei 25 isolati), lopinavir/ritonavir (tre dei 24 isolati),

saquinavir (tre dei 24 isolati) e tipranavir/ritonavir (quattro dei 24 isolati). Al contrario amprenavir

mantiene l’attività nei confronti di alcuni isolati con resistenza ad alti PI e questa attività mantenuta

potrebbe dipendere dal numero e dal tipo di mutazioni per la resistenza alla proteasi presenti negli

isolati.

Il numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime

terapeutico contenente un PI che fallisce, continua più a lungo. Si raccomanda un'interruzione precoce

delle terapie sub ottimali in maniera da evitare l'accumulo di mutazioni multiple che possono essere

dannose per l'esito di una successiva terapia di salvataggio.

E’ improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa poichè i

bersagli enzimatici sono differenti.

Non si raccomanda l’uso di Agenerase in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus

resistenti.

Esperienza clinica

Pazienti già trattati con PI, in tratta

ento con Agenerase capsule con

booster

La prova dell’efficacia di Agenerase in associazione con ritonavir 100 mg due volte al giorno è basata

sullo studio PRO30017, uno studio randomizzato, in aperto, nel quale pazienti adulti già trattati con

PI, che erano andati incontro ad un fallimento virologico (carica virale

1000 copie/ml), sono stati

trattati o con Agenerase (600 mg due volte al giorno) in associazione con ritonavir (100 mg due volte

al giorno) e con analoghi nucleosidici (NRTI) o con uno standard di terapia (SOC) con PI, trattati in

prevalenza con una bassa dose di RTV come

booster

Centosessantre (163) pazienti con virus sensibile ad Agenerase, ad almeno un altro PI e almeno un

NRTI, sono stati inclusi nel sottostudio A del PRO30017. L’analisi primaria ha valutato la non

inferiorità di APV/r verso il gruppo trattato con uno standard di terapia (SOC) con PI, per quanto

riguarda la variazione media ponderata in relazione al tempo, della carica virale plasmatica (HIV-1

RNA) rispetto ai valori basali (AAUCMB) alla settimana 16 usando un margine di non inferiorità di

0,4 log10 copie/ml.

Medicinale non più autorizzato

Risultati alla settimana 16

Amprenavir / ritonavir

(n = 80)

SOC PI (n = 83):

Indinavir / RTV (29%)

Lopinavir / RTV (36%)

Saquinavir / RTV(20%)

Differenza di

trattamento

Caratteristiche

dei

valori basali

Mediana

HIV-1

(log

copie/ml) (range)

4,11 (2,51–5,97)

4,10 (2,34–6,07)

Mediana

(cellule/ml) (range)

265 (8–837)

322 (36–955)

Numero di PI assunto

in precedenza[n (%)]

27 (34)

18 (23)

35 (44)

25 (30)

29 (35)

29 (35)

Mediana del numero di

mutazioni primarie con

1,0 (range 0-2)

1,0 (range 0-2)

Numero

NRTI

assunto

precedenza

[n (%)]

49 (61)

40 (48)

Risultati

Media

plasmatica

dell’AAUCMB

HIV-1

RNA (log

copie/ml)

1,315

1,343

0,043

0,250; 0,335)

HIV-1

plasmatico

inferiore

400 copie/ml (%)

21, 9)

Popolazione Intent To Treat (Esposta) : Analisi osservata

Differenza media stratificata

Intervallo di confidenza del 95%

Mutazioni primarie definite come da IAS USA al momento dell’analisi originale, 2002 D30N,

M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Bambini pesantemente pre-trattati, con Agenerase senza

booster

L’evidenza dell’efficacia di Agenerase, senza

booster

, è basata su due studi clinici non controllati che

hanno coinvolto 288 bambini con infezione da HIV di età compresa fra 2 e 18 anni, 152 dei quali

erano stati già trattati con PI. Gli studi hanno valutato Agenerase soluzione orale e capsule alle dosi di

15 mg/kg tre volte al giorno, 20 mg/kg tre volte al giorno, 20 mg/kg due volte al giorno e 22,5 mg/kg

due volte al giorno, sebbene la maggioranza abbia ricevuto 20 mg/kg due volte al giorno. I pazienti di

almeno 13 anni e con un peso di almeno 50 kg hanno ricevuto 1200 mg di Agenerase due volte al

giorno. Non è stata somministrata in concomitanza una bassa dose di ritonavir e la maggioranza dei

soggetti già trattati con PI erano stati in precedenza esposti ad almeno uno (78 %) o due (42 %) degli

NRTI somministrati in concomitanza con Agenerase. Alla settimana 48, circa il 25% dei pazienti

arruolati ha riportato carica virale HIV-1 RNA plasmatica < 10.000 copie/ml e il 9 % < 400 copie/ml

con una variazione media rispetto al basale espressa in in cellule CD4+ di 26 cellule/mm

(n=74).

Sulla base di questi dati, deve essere attentamente considerato il beneficio atteso di Agenerase

senza

booster

quando si ottimizza la terapia per i bambini già trattati con PI.

Medicinale non più autorizzato

Non vi sono dati sull’efficacia di Agenerase con

booster

nei bambini.

5.2

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento:

dopo somministrazione orale amprenavir viene ampiamente e rapidamente assorbito.

La biodisponibilità assoluta è sconosciuta a causa della mancanza di una adeguata formulazione

endovenosa per l’uso nell’uomo. Circa il 90% di una dose di amprenavir radiomarcata, somministrata

per via orale, è stata riscontrata nelle urine e nelle feci soprattutto come metaboliti di amprenavir. In

seguito alla somministrazione orale, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica (t

di amprenavir è compreso fra 1-2 ore per le capsule e approssimativamente da 0.5 ad 1 ora per la

soluzione

orale.

secondo

picco

osserva

dopo

10-12

potrebbe

rappresentare

assorbimento rallentato o un circolo enteroepatico.

Alla dose terapeutica (1200 mg due volte al giorno) la concentrazione massima media C

max,ss

amprenavir capsule allo stato stazionario è 5,36

g/ml (0,92-9,81) e la concentrazione minima allo

stato

stazionario

min,ss

0,28

g/ml

(0,12-0,51).

L’AUC

media

lungo

intervallo

somministrazione di 12 ore, è 18,46

g/h/ml (3,02-32,95).

Le capsule da 50 mg e 150 mg hanno mostrato essere bioequivalenti. La biodisponibilità della

soluzione orale, a dosi equivalenti, è più bassa rispetto alle capsule con una AUC e una C

più bassa

rispettivamente di circa il 14 % e il 19 % (vedere paragrafo 4.2).

L’AUC e la C

di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la C

diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato assieme ad

amprenavir (600 mg due volte al giorno) confrontato con valori ottenuti dopo dosi di 1200 mg due

volte al giorno di amprenavir.

Mentre la somministrazione di amprenavir con il cibo risulta in una riduzione dell’AUC del 25 %, il

cibo non ha effetto sulla concentrazione di amprenavir 12 ore dopo il dosaggio (C

Pertanto, anche se il cibo ha effetto sulla quantità e sul tasso di assorbimento, la concentrazione

minima allo stato stazionario (C

min,.ss

) non viene influenzata dall’assunzione di cibo.

Distribuzione:

volume

apparente

distribuzione

approssimativamente

litri

l/kg

considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un

trasferimento di amprenavir dalla circolazione sistemica ai tessuti. La concentrazione di amprenavir

nel fluido cerebrospinale è inferiore all’1% della concentrazione plasmatica.

In studi

in vitro

Amprenavir è per il 90 % circa legato alle proteine. Amprenavir è soprattutto legato

alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) ma anche all’albumina. Le concentrazioni di AAG hanno

dimostrato

diminuzione

durante

corso

della

terapia

antiretrovirale.

Tale

cambiamento

diminuisce la concentrazione totale del farmaco nel plasma; comunque la quantità di amprenavir non

legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata. Mentre le

concentrazioni assolute del farmaco non legato rimangono costanti, la percentuale di farmaco non

legato oscillerà direttamente con le concentrazioni totali allo stato stazionario dalla C

max,ss

alla C

min,ss

durante

l’intervallo

dosi.

Questo

comporterà

un’oscillazione

volume

apparente

distribuzione del farmaco totale, ma il volume di distribuzione del farmaco non legato non cambia.

osservano

interazioni

clinicamente

significative

dovute

spostamenti

legame

coinvolgano i farmaci per la maggior parte legati ad AAG. Pertanto interazioni con amprenavir,

dovute ad uno spostamento di legame con le proteine, sono altamente improbabili.

Metabolismo:

Amprenavir è per la maggior parte metabolizzato dal fegato, meno del 3 % viene

escreto immodificato nelle urine. La via principale del metabolismo è quella del citocromo P450

enzima CYP3A4. Amprenavir è insieme substrato e inibitore del CYP3A4. Pertanto farmaci che

risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se

somministrati in concomitanza con Agenerase (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Medicinale non più autorizzato

Eliminazione

: l’emivita plasmatica di amprenavir è compresa in un intervallo tra 7,1 e 10,6 ore.

L’emivita plasmatica di amprenavir viene incrementata quando Agenerase capsule è somministrato

in associazione a ritonavir. A seguito di una somministrazione orale multipla di amprenavir (1200 mg

due volte al giorno) non si osserva un significativo accumulo di principio attivo. La via primaria di

eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico, meno del 3 % viene escreto

immodificato nelle urine. Il farmaco immodificato e i suoi metaboliti a seguito di somministrazione

orale, sono eliminati per circa il 14 % con le urine e per il 75 % con le feci.

Speciali categorie di pazienti :

Bambini:

la farmacocinetica di amprenavir nei bambini (di 4 anni di età e oltre) è simile a quella degli

adulti. Dosi di 20 mg/kg due volte al giorno e 15 mg/kg tre volte al giorno di Agenerase capsule,

danno una esposizione giornaliera di amprenavir simile a quella ottenuta nell’adulto con 1200 mg due

volte al giorno negli adulti. Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto

alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una

base milligrammo per milligrammo.

Anziani:

la farmacocinetica di amprenavir non è stata studiata in soggetti di età superiore ai 65 anni.

Insufficienza renale:

i pazienti con insufficienza renale non sono stati studiati specificatamente. Meno

del 3 % della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. L’impatto

dell’insufficienza renale sulla eliminazione di amprenavir dovrebbe essere minimo perciò non viene

considerato necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio. Anche la clearance renale di

ritonavir è irrilevante, pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e

ritonavir dovrebbe essere minimale.

Insufficienza epatica:

la farmacocinetica di amprenavir è significativamente alterata in pazienti con

insufficienza epatica da moderata a grave. L’AUC aumenta di quasi tre volte nei pazienti con

moderata insufficienza epatica, e di quattro volte in quelli con grave insufficienza epatica. Anche la

clearance diminuisce in modo corrispondente all’AUC. La posologia deve essere pertanto ridotta in

questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Questi regimi posologici forniranno livelli plasmatici di

amprenavir confrontabili a quelli ottenuti nei soggetti sani ai quali sia stata somministrata una dose di

1200 mg due volte al giorno, senza la somministrazione concomitante di ritonavir.

5.3

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono osservati

adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di dosaggio equivalenti a 2 volte (topo) o 3,8 volte

(ratto) quelli nell’uomo dopo somministrazione di 1200 mg di amprenavir da solo due volte al giorno.

Focolai di alterazione epatocellulare sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi corrispondenti ad

una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica nell’uomo.

Una più alta incidenza di carcinoma epatocellulare è stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi

trattati con amprenavir. Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera statisticamente significativa

dai topi maschi di controllo attraverso test appropriati. Il meccanismo di sviluppo dell’adenoma e del

carcinoma epatocellulare trovato in questi studi non è stato spiegato e non è chiaro per l’uomo, il

significato degli effetti osservati. Tuttavia, dai dati di esposizione nell’uomo, sia dagli studi clinici sia

dall’uso sul mercato, esiste scarsa evidenza che suggerisca, per queste osservazioni, una effettiva

rilevanza a livello clinico.

Amprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test di tossicità genetica sia

in vitro

in vivo

che includono la

reversione del tasso di mutazione batterica (Test di Ames), il

linfoma di topo, il micronucleo nel ratto e le aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani.

In studi di tossicologia sugli animali adulti, le osservazioni clinicamente rilevanti erano soprattutto

Medicinale non più autorizzato

ristrette a disturbi del fegato e dell’apparato gastrointestinale.

La tossicità epatica è stata evidenziata da un aumento degli enzimi epatici, in un aumento di peso del

fegato stesso e in alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria. Questa tossicità

epatica può essere controllata e valutata nella prassi clinica mediante dosaggio delle AST, ALT e della

fosfatasi alcalina. Tuttavia, non è stata segnalata una significativa tossicità epatica nei pazienti trattati

negli studi clinici, sia durante la somministrazione di Agenerase, che dopo la sua interruzione.

Amprenavir non ha effetto sulla fertilità.

Negli studi animali non è stata riscontrata tossicità locale e possibile sensibilizzazione ma sono stati

identificati lievi effetti irritativi nell’occhio del coniglio.

Studi di tossicità in animali giovani trattati dal quarto giorno di età, hanno evidenziato un’elevata

mortalità sia negli animali di controllo che in quelli trattati con amprenavir. Questi risultati implicano

il fatto che gli animali neonati essendo privi di un sistema metabolico completamente sviluppato, non

sono capaci di eliminare amprenavir o alcune componenti pericolose della formulazione (ad esempio

glicole

propilenico,

400).

Tuttavia

può

essere

esclusa

possibilità

reazione

anafilattica correlata al PEG 400. Negli studi clinici non è stata ancora stabilita la tollerabilità e

l’efficacia di amprenavir in bambini di età inferiore ai 4 anni.

Nelle femmine gravide di topo, coniglio e ratto non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-

fetale. Tuttavia alle esposizioni plasmatiche sistemiche significativamente al di sotto (coniglio) o

significativamente non più alte (ratto) dell’esposizione umana attesa durante la dose terapeutica, è

stata riscontrata una quantità di minori cambiamenti che includevano allungamento del timo e piccole

modifiche dell’apparato scheletrico, indicando un ritardo nello sviluppo. Un aumento dose-dipendente

del peso della placenta è stato riscontrato nel coniglio e nel ratto che può indicare effetti sulla

funzionalità della placenta. Si raccomanda pertanto che le donne, potenzialmente in grado di avere

figli, che assumono Agenerase, pratichino un’efficace contraccezione (ad es. metodi meccanici).

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Capsule involucro:

gelatina,

glicerolo,

d-sorbitolo (E420) e soluzione di sorbitani,

titanio biossido,

inchiostro rosso.

Capsule contenuto

d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato (TPGS),

macrogol 400 (PEG 400),

glicole propilenico.

6.2

Incompatibilità

Non pertinente.

6.3

Periodo di validità

3 anni

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6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C

Tenere il contenitore ben chiuso.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

Flacone bianco di polietilene ad alta densità contenente 480 capsule.

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti di legge locali.

7.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito

8.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/00/148/001

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 20 Ottobre 2000

Data dell’ultimo rinnovo: 17 novembre 2005

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea

dei Medicinali (EMEA):

http://www.emea.europa.eu/.

Medicinale non più autorizzato

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Agenerase 150 mg capsule molli

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula contiene 150 mg di amprenavir.

Eccipienti:

d-sorbitolo (E420)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Capsula molle

Oblunga, opaca, di colore da bianco a crema, con impressa la sigla ‘GX CC2’.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Agenerase, in associazione con altri farmaci antiretrovirali, è indicato nel trattamento di pazienti adulti

e bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, già trattati con inibitori della proteasi (PI).

Agenerase capsule deve essere normalmente somministrato con una bassa dose di ritonavir in quanto

potenzia la farmacocinetica di amprenavir (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La scelta di amprenavir è

basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere

paragrafo 5.1).

Il beneficio di Agenerase, associato a ritonavir nel ruolo di

booster

(potenziamento), non è stato

dimostrato nei pazienti mai trattati con PI (vedere paragrafo 5.1).

4.2

Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

L'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato deve essere ricordato a tutti i

pazienti.

Agenerase viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

Agenerase è disponibile anche come soluzione orale da impiegare nei bambini o negli adulti che non

sono in grado di deglutire le capsule.

Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto

Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per

milligrammo (vedere paragrafo 5.2).

Adulti ed adolescenti di 12 anni di età ed oltre (superiori ai 50 kg di peso corporeo): la dose

raccomandata di Agenerase capsule è di 600 mg due volte al giorno con ritonavir, 100 mg due volte al

giorno, in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Se Agenerase capsule viene usato senza l’azione

booster

di ritonavir devono essere impiegate dosi

Medicinale non più autorizzato

maggiori di Agenerase (1200 mg due volte al giorno).

Bambini (dai 4 ai 12 anni di età) e soggetti con peso corporeo inferiore ai 50 kg: la dose raccomandata

di Agenerase capsule è 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, in associazione con altri agenti

antiretrovirali senza superare una dose massima giornaliera di 2400 mg (vedere paragrafo 5.1).

La farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza d’impiego di Agenerase in associazione a bassi dosaggi

di ritonavir o altri inibitori della proteasi non sono state ancora valutate nei bambini. Pertanto tali

associazioni devono essere evitate nei bambini.

Bambini di età inferiore ai 4 anni: Agenerase non è raccomandato nei bambini al di sotto di 4 anni di

età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

:

la farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza d’impiego di amprenavir non sono state studiate

nei pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

:

non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti

da insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica:

la via principale di metabolizzazione di amprenavir è quella epatica. Agenerase

capsule deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica. L'efficacia clinica

e la sicurezza d’impiego non sono state determinate in questa categoria di pazienti. Per i soggetti con

insufficienza epatica sono disponibili dati di farmacocinetica per l’uso di Agenerase capsule senza

l’effetto

booster

di ritonavir. Sulla base dei dati di farmacocinetica, la dose di Agenerase capsule deve

essere ridotta a 450 mg due volte al giorno in pazienti adulti con moderata insufficienza epatica, e

ridotta a 300 mg due volte al giorno in pazienti adulti con grave insufficienza epatica. Nei bambini con

insufficienza epatica non è possibile definire una dose raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

L’uso

amprenavir

associazione

ritonavir

stato

studiato

pazienti

compromissione epatica. Nessuna raccomandazione posologica può essere fatta relativamente a tale

associazione. La somministrazione concomitante deve essere impiegata con cautela nei pazienti con

insufficienza epatica lieve e moderata, ed è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave

(vedere paragrafo 4.3).

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra

terapeutica

siano

substrati

citocromo

P450

(CYP3A4).

loro

somministrazione

concomitante potrebbe risultare in un’inibizione competitiva del metabolismo di questi medicinali e

creare la possibilità di eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio

amiodarone,

bepridil,

chinidina,

terfenadina,

astemizolo,

cisapride,

pimozide),

depressione

respiratoria e/o sedazione prolungata (ad esempio triazolam per via orale e midazolam per via

orale (per le precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale,

vedere paragrafo 4.5))

o vasospasmo periferico o ischemia e ischemia di altri tessuti inclusa

l’ischemia cerebrale o miocardica (ad esempio derivati dell’ergotamina).

Agenerase in associazione con ritonavir è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

L’associazione di rifampicina con Agenerase e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere

paragrafo 4.5).

Agenerase con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta

finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e

Medicinale non più autorizzato

propafenone (vedere paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (

Hypericum perforatum)

non devono

essere usate mentre viene assunto amprenavir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni

plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

I pazienti devono essere informati che Agenerase o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile,

non guarisce l’HIV; essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze

associate all’infezione da HIV. Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Agenerase, non

hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso contatti sessuali o

per via ematica. Devono sempre essere prese le adeguate precauzioni.

Sulla base dei dati attuali di farmacocinetica, amprenavir deve essere impiegato in associazione con

almeno altri due farmaci antiretrovirali. Se amprenavir viene somministrato in monoterapia, insorgono

rapidamente virus resistenti (vedere paragrafo 5.1). Agenerase capsule deve essere normalmente

somministrato in associazione con una bassa dose di ritonavir e in associazione con altri agenti

antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).

Malattia epatica:

la sicurezza e l’efficacia di amprenavir non sono state stabilite nei pazienti con

disfunzioni epatiche significative pre-esistenti. Agenerase capsule è controindicato nei pazienti con

grave insufficienza epatica se somministrato in associazione con ritonavir (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di associazione antiretrovirale sono

considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di

terapia antivirale concomitante contro l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni

di tali medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una

aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di

associazione

devono

essere

monitorati

secondo

prassi

consueta.

Qualora

evidenzi

peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione

o la definitiva sospensione del trattamento.

Interazioni con altri medicinali

L'utilizzo concomitante di Agenerase con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono

metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla

terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e

la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi lovastatina e simvastatina sono altamente dipendenti dal

CYP3A4 per il metabolismo, pertanto l’uso concomitante di Agenerase con simvastatina o lovastatina

non è raccomandato a causa di un incrementato rischio di miopatia che include rabdomiolisi. Si deve

porre attenzione anche quando Agenerase viene impiegato in concomitanza con atorvastatina che è

metabolizzata in minor misura dal CYP3A4. In questo caso deve essere presa in considerazione una

riduzione della dose di atorvastatina. Se è necessario il trattamento con un inibitore della HMG-CoA

reduttasi, si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Per alcune sostanze che possono causare effetti indesiderati gravi o pericolosi per la vita, come

carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, antidepressivi triciclici e warfarin (controllare il Rapporto

Internazionale

Normalizzato),

controllo

della

concentrazione

disponibile;

ciò

dovrebbe

minimizzare il rischio di potenziali problemi di tollerabilità dovuti all’uso concomitante.

L’uso di Agenerase in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non è raccomandato

(vedere paragrafo 4.5).

Medicinale non più autorizzato

Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) devono essere impiegati con cautela.

Agenerase può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di

amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedere paragrafo 4.5).

quanto

riguarda

farmaci

immunosoppressori

(ciclosporina,

tacrolimus,

rapamicina)

raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme ad

Agenerase (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela quando Agenerase viene somministrato in concomitanza con inibitori del PDE5

(ad esempio sildenafil e vardenafil) (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela quando Agenerase viene impiegato in concomitanza con delavirdina (vedere

paragrafo 4.5).

Si raccomanda una riduzione di almeno il 50 % nel dosaggio della rifabutina quando somministrata

Agenerase.

Qualora

venga

somministrato

concomitanza

ritonavir

può

essere

necessaria

un’ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).

causa

delle

potenziali

interazioni

metaboliche

amprenavir,

l’efficacia

contraccettivi

ormonali può essere modificata, ma non vi sono informazioni sufficienti per prevedere la natura delle

interazioni. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi affidabili per donne potenzialmente in

grado di avere figli (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di amprenavir con metadone porta ad una diminuzione delle

concentrazioni di metadone. Pertanto quando il metadone è somministrato con amprenavir i pazienti

devono

essere

controllati

sindrome

astinenza

oppiacei,

particolare

viene

somministrata

anche

bassa

dose

ritonavir.

Attualmente

può

essere

fatta

alcuna

raccomandazione

relativa

alla

modifica

della

dose

amprenavir

quando

quest’ultimo

somministrato in concomitanza con metadone.

Agenerase capsule contiene vitamina E (109 UI/capsula 150 mg), pertanto non è raccomandata

un’integrazione addizionale di vitamina E.

Agenerase capsule contiene anche sorbitolo (E420). I pazienti con rari problemi di intolleranza

ereditaria al fruttosio non devono prendere questo medicinale.

A causa del potenziale rischio di tossicità derivante dall'elevata quantità di glicole propilenico

contenuto nella soluzione orale di Agenerase, questa formulazione è controindicata nei bambini al di

sotto dei 4 anni di età e deve essere somministrata con cautela in alcuni altri gruppi di pazienti. Il

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase soluzione orale, deve essere consultato per

una completa informazione nella prescrizione.

Rash / reazioni cutanee

La maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere

Agenerase. Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e

accelerare la risoluzione del rash. Agenerase deve essere definitivamente sospeso qualora il rash sia

accompagnato da sintomi sistemici o sintomi allergici o da coinvolgimenti delle mucose (vedere

paragrafo 4.8).

Iperglicemia

Sono stati segnalati casi di nuova insorgenza di diabete mellito, iperglicemia, o riacutizzazioni di

diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale che comprendeva

inibitori della proteasi. In alcuni pazienti l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi associata anche

Medicinale non più autorizzato

con chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune

delle quali richiedevano terapie con agenti che sono stati associati con lo sviluppo di diabete mellito o

iperglicemia. Deve essere eseguito i

l test per la presenza di glucosio nel sangue prima di iniziare

la terapia con Agenerase e ad intervalli periodici durante la terapia.

Lipodistrofia

terapia

antiretrovirale

combinata

stata

associata

alla

ridistribuzione

grasso

corporeo

(lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono

attualmente

sconosciute.

conoscenza

meccanismo

incompleta.

E’

stata

ipotizzata

associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici

della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza

di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del

trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la

valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.

Aumento dei lipidi

Il trattamento con amprenavir ha portato ad un aumento delle concentrazioni dei trigliceridi e del

colesterolo. Deve essere eseguito il test per i trigliceridi e il colesterolo prima di iniziare la terapia con

Agenerase e ad intervalli periodici durante la terapia, vedere paragrafo 4.8.

I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Pazienti emofilici

Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi spontanei

della cute ed emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi. In

alcuni pazienti sono state somministrate dosi addizionali di fattore VIII. In più della metà dei casi

riportati il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso qualora fosse stato

sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d’azione non è stato

chiarito. I pazienti emofiliaci dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento

del tempo di sanguinamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia

antiretrovirale

associazione

(CART),

può

insorgere

reazione

infiammatoria

patogeni

opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei

sintomi.

Tipicamente,

tali

reazioni

sono

state

osservate

entro

primissime

settimane

mesi

dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti

citomegalovirus,

infezioni

micobatteriche

generalizzate

focali

polmonite

Pneumocystis carinii

. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato

un trattamento, se necessario.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo

di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati

casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per

lungo

tempo

alla

terapia

antiretrovirale

associazione

(CART).

pazienti

deve

essere

raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni,

o difficoltà nel movimento.

Medicinale non più autorizzato

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Studi di interazione sono stati condotti con amprenavir come unico inibitore della proteasi. Quando

amprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione il profilo metabolico di interazione

farmacologica di ritonavir può essere predominante poichè ritonavir è un inibitore più potente del

CYP3A4. Ritonavir inibisce anche il CYP2D6 e induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la

glucuronosil transferasi. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete per

ritonavir prima di iniziare la terapia con Agenerease e ritonavir.

Amprenavir e ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato attraverso il CYP 3A4. Pertanto

sia i farmaci che condividono questo complesso metabolico o quelli che modificano l’attività di

CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di amprenavir. Allo stesso modo amprenavir e ritonavir

potrebbero

anche

modificare

farmacocinetica

altri

farmaci

utilizzano

questo

sistema

metabolico.

Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3)

Substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra

terapeutica contenenti principi attivi che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La

somministrazione concomitante può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi

principi attivi incrementando così i loro livelli plasmatici e portando all’insorgenza di reazioni avverse

gravi e / o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil,

cisapride,

pimozide,

chinidina,

terfenadina),

vasospasmo

periferico

ischemia

esempio

ergotamina, diidroergotamina).

Substrati del CYP2D6 con ristretto indice terapeutico

Agenerase con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci contenenti

principi attivi che siano altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate

concentrazioni plasmatiche siano associate a reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita. Questi

principi attivi includono flecainide e propafenone.

Rifampicina

La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione dell’82% nella

AUC di amprenavir che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.

Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della

proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche.

L’associazione di rifampicina con Agenerase e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere

paragrafo 4.3).

Erba di S.Giovanni

(Hypericum perforatum)

livelli

sierici

amprenavir

possono

essere

ridotti

l’uso

concomitante

preparazioni

erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni

(Hypericum perforatum).

Ciò è dovuto all’induzione da

parte dell'erba di S. Giovanni, di enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni erboristiche

contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere associate con Agenerase. Se il paziente sta già

assumendo l’erba di S.Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir e se è possibile i livelli

di carica virale e interrompere l’assunzione dell'erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir possono

aumentare interrompendo l'erba di S. Giovanni. La dose di amprenavir può necessitare di un

aggiustamento. L’effetto inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del

trattamento con l'erba di S. Giovanni.

Altre associazioni

I seguenti dati di interazione sono stati ottenuti negli adulti.

Medicinale non più autorizzato

Agenti antiretrovirali

Inibitori della proteasi (PI):

Indinavir

: l’AUC, la C

e la

di indinavir erano diminuite del 38 %, del 27 % e del 22 %

rispettivamente quando indinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di questi

cambiamenti non è nota. L’AUC, la C

e la C

di amprenavir erano aumentate del 33 %, del 25 %

e del 18 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali

quando indinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Saquinavir

: l’AUC, la C

e la C

di saquinavir erano diminuite del 19 % e del 48 %, e aumentata

del 21 % rispettivamente, quando saquinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di

questi cambiamenti non è nota. L’AUC, la C

e la C

di amprenavir erano diminuite del 32 %, del

14 % e del 37 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i

medicinali quando saquinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Nelfinavir

: l’AUC, la C

e la C

di nelfinavir erano aumentate del 15 %, del 14 % e del 12 %

rispettivamente quando nelfinavir era somministrato con amprenavir. La C

di amprenavir era

diminuita del 14 %, mentre l’AUC e la C

aumentavano del 9 % e del 189 % rispettivamente. Non è

necessario

alcun

aggiustamento

della

dose

entrambi

medicinali

quando

nelfinavir

somministrato in associazione con amprenavir (vedere anche efavirenz di seguito).

Ritonavir

: l’AUC e la C

di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la

diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato

assieme ad amprenavir capsule (600 mg due volte al giorno) confrontato con i valori ottenuti dopo

dosi di 1200 mg due volte al giorno di amprenavir capsule. In studi clinici sono stati impiegati dosaggi

di 600 mg di amprenavir due volte al giorno e di 100 mg di ritonavir due volte al giorno; tali studi

hanno confermato la sicurezza d’impiego e l’efficacia di questo regime.

Lopinavir /ritonavir (Kaletra):

in uno studio di farmacocinetica in aperto, non a digiuno, l’AUC, la

e la C

di lopinavir risultavano diminuite del 38%, del 28% e del 52% rispettivamente quando

amprenavir (750 mg due volte al giorno) era somministrato in associazione con Kaletra (lopinavir 400

mg + ritonavir 100 mg due volte al giorno). Nello stesso studio l’AUC, la C

e la C

di amprenavir

risultavano aumentate del 72%, del 12% e del 483% rispettivamente in confronto ai valori ottenuti

utilizzando la dose standard di amprenavir (1200 mg due volte al giorno).

I valori plasmatici di C

di amprenavir ottenuti con amprenavir (600 mg due volte al giorno)

associato a Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giorno) sono circa il 40-50%

più

bassi

rispetto

quando

amprenavir

(600

volte

giorno)

viene

somministrato

associazione con ritonavir (100 mg due volte al giorno). L’aggiunta ulteriore di ritonavir al regime

amprenavir più Kaletra aumenta i valori di C

di lopinavir ma non i valori di C

di amprenavir.

Non possono essere fornite raccomandazioni circa la somministrazione concomitante di amprenavir e

Kaletra ma si consiglia un accurato monitoraggio dal momento che la sicurezza e l’efficacia di tale

associazione non sono conosciute.

Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI):

Zidovudina

: l’AUC e la C

della zidovudina erano aumentate del 31 % e del 40 % rispettivamente

quando zidovudina era somministrata con amprenavir. L’AUC e la C

di amprenavir rimanevano

inalterate. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la

zidovudina viene somministrata in associazione con amprenavir.

Lamivudina: l’AUC e la C

della lamivudina e di amprenavir rispettivamente erano entrambe

inalterate quando questi due medicinali venivano somministrati in concomitanza. Non è necessario

alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la lamivudina è somministrata in

associazione con amprenavir.

Medicinale non più autorizzato

Abacavir:

l’AUC,

abacavir

rimanevano

inalterate

quando

abacavir

somministrato con amprenavir. L’AUC, la C

e la C

di amprenavir erano aumentate del 29 %, del

27 % e del 47 % rispettivamente. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di entrambi i

medicinali quando abacavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Didanosina

: non sono stati condotti studi di farmacocinetica di Agenerase in associazione con

didanosina, tuttavia, a causa della sua componente antiacida si raccomanda che la didanosina e

Agenerase vengano somministrati almeno ad un’ora di distanza (vedere Antiacidi di seguito).

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):

Efavirenz

: efavirenz ha dimostrato di diminuire la C

, l’AUC e la C

min,ss

di amprenavir di circa il

40 % negli adulti. Quando amprenavir è assunto in associazione con ritonavir, l’effetto di efavirenz è

controbilanciato dall’effetto di boosting di ritonavir. Pertanto se efavirenz viene somministrato in

associazione con amprenavir (600 mg due volte al giorno) e ritonavir (100 mg due volte al giorno) non

si rende necessario alcun aggiustamento della dose.

Inoltre se efavirenz viene somministrato in associazione con amprenavir e nelfinavir non è necessario

alcun aggiustamento della posologia per nessuno dei sopracitati farmaci.

Non si raccomanda il trattamento di efavirenz in associazione con amprenavir e saquinavir in quanto

potrebbe essere diminuita l'esposizione ad entrambi gli inibitori della proteasi.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per la somministrazione concomitante

di amprenavir con altri inibitori della proteasi ed efavirenz nei bambini. Tali combinazioni devono

essere evitate nei pazienti con insufficienza epatica.

Nevirapina

: l’effetto della nevirapina sugli altri inibitori della proteasi ed una limitata evidenza

disponibile suggeriscono che la nevirapina può diminuire le concentrazioni sieriche di amprenavir.

Delavirdina

: l’AUC, la C

e la C

della delavirdina erano diminuite del 61%, del 47% e del 88%

rispettivamente quando delavirdina era somministrata con amprenavir. L’AUC, la C

e la C

amprenavir erano aumentate del 130%, del 40% e del 125% rispettivamente.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia per la somministrazione concomitante

amprenavir

delavirdina.

consiglia

cautela

qualora

tali

medicinali

vengano

impiegati

associazione

poichè

delavirdina

potrebbe

essere

meno

efficace

causa

delle

concentrazioni

plasmatiche diminuite e potenzialmente sub terapeutiche.

Nessuna raccomandazione posologica può essere data per la somministrazione concomitante di

amprenavir con una bassa dose di ritonavir con delavirdina. Si consiglia di porre attenzione qualora

questi medicinali siano usati in concomitanza e deve essere condotto uno stretto monitoraggio clinico

e virologico dal momento che risulta difficile prevedere l’effetto della associazione di amprenavir e

ritonavir sulla delavirdina.

Antibiotici/antifungini

Rifabutina

: la somministrazione concomitante di amprenavir con la rifabutina, risulta in un incremento

del 193 % della AUC della rifabutina e in un incremento degli eventi avversi ad essa correlati.

L'incremento nelle concentrazioni plasmatiche della rifabutina è probabilmente dovuto all'inibizione

da parte di amprenavir del metabolismo della rifabutina attraverso il CYP3A4.

Nel caso sia richiesto, dal punto di vista clinico, somministrare Agenerase insieme con rifabutina, si

raccomanda la riduzione del dosaggio di quest’ultima di almeno la metà della dose raccomandata

anche se non sono disponibili dati clinici. Qualora ritonavir venga co-somministrato può verificarsi un

più ampio incremento nelle concentrazioni di rifabutina.

Claritromicina

: l’AUC e la C

della claritromicina erano inalterate e la C

diminuiva del 10 %

quando la claritromicina era somministrata con amprenavir. L’ AUC, la C

e la C

di amprenavir

erano aumentate del 18 %, del 39 % e del 15 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento

Medicinale non più autorizzato

della dose per entrambi i medicinali quando la claritromicina è somministrata in associazione con

amprenavir.

Qualora

ritonavir

venga

co-somministrato

può

verificarsi

incremento

nelle

concentrazioni di claritromicina.

Eritromicina

: non sono stati condotti studi con Agenerase in associazione con eritromicina, tuttavia i

livelli

plasmatici

entrambi

farmaci

possono

essere

aumentati

caso

somministrazione

concomitante.

Ketoconazolo / Itraconazolo: l’AUC e la C

del ketoconazolo erano aumentate del 44 % e del 19 %

rispettivamente quando ketoconazolo era somministrato con amprenavir da solo. L’ AUC e la C

amprenavir erano aumentate del 31 % e diminuita del 16 % rispettivamente. Ci si aspetta che le

concentrazioni di itraconazolo vengano aumentate nella stessa maniera di quelle del ketoconazolo.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei medicinali quando sia il ketoconazolo che

l’itraconazolo

vengono

somministrati

associazione

amprenavir.

somministrazione

concomitante di fosamprenavir 700 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno e ketoconazolo 200

mg una volta al giorno ha aumentato la C

plasmatica del ketoconazolo del 25 % e incrementato

l’AUC (0-

) di 2,69 volte i valori rispetto a quelli osservati dopo somministrazione di 200 mg di

ketokonazolo una volta al giorno senza l’associazione fosamprenavir più ritonavir. La C

, l’AUC e

la C

di amprenavir sono rimaste invariate. Alte dosi di ketoconazolo o itraconazolo (> 200 mg/die)

non sono raccomandate qualora essi vengano impiegati con Agenerase più ritonavir.

Altre possibili interazioni

Le altre sostanze sotto elencate che includono esempi di substrati, inibitori, o induttori del CYP3A4,

possono determinare interazioni, quando usati in concomitanza con Agenerase. Il significato clinico di

queste possibili interazioni è sconosciuto e non è stato studiato.

I pazienti devono pertanto essere monitorati per valutare un’eventuale tossicità associata a questi

farmaci quando vengano usati in concomitanza con Agenerase.

Antiacidi

: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, è consigliabile che gli antiacidi

non vengano somministrati contemporaneamente ad Agenerase, poichè il suo assorbimento può essere

diminuito. Si raccomanda che la somministrazione di antiacidi ed Agenerase avvenga ad una distanza

di tempo di almeno un’ora.

Farmaci antiepilettici

: la somministrazione concomitante di agenti antiepilettici, noti come induttori

enzimatici (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina), con amprenavir può portare ad una diminuzione

delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Tali associazioni devono essere usate con cautela ed è

raccomandato un controllo delle concentrazioni terapeutiche (vedere paragrafo 4.4).

Calcio antagonisti

: amprenavir può portare ad un incremento delle concentrazione sieriche dei calcio

antagonisti come amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina

nisoldipina e verapamil, con il risultato di un possibile aumento dell’attività e tossicità di questi

farmaci.

Farmaci usati nelle disfunzioni dell’erezione

:

sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della

proteasi, deve essere usata precauzione nel prescrivere inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e

vardenafil) in pazienti che ricevono Agenerase. La somministrazione concomitante di Agenerase può

sostanzialmente incrementare le concentrazioni plasmatiche degli inibitori del PDE5 e gli eventi

avversi ad essi associati inclusi ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo

4.4)..

Fluticasone propionato (interazione con ritonavir)

in uno studio clinico della durata di sette giorni,

effettuato su soggetti sani, dove ritonavir è stato somministrato in capsule da 100 mg 2 volte al giorno

insieme a 50 μg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno), i livelli plasmatici di

fluticasone propionato hanno subito un notevole incremento, mentre si è avuta una riduzione dei livelli

di cortisolo endogeno di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). E' possibile

Medicinale non più autorizzato

riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato

associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati

effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò

potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio

la budesonide. Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Agenerase

con ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia

superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare

una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e

sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad

esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva

del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo. Gli effetti dell'elevata

esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi:

è prevedibile che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi che sono

altamente dipendenti per il metabolismo dal CYP3A4, come lovastatina e simvastatina, abbiano

concentrazioni plasmatiche marcatamente aumentate quando somministrate in concomitanza con

Agenerase. Poichè l’aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può

causare miopatia che include rabdomiolisi, non è raccomandata la associazione di questi medicinali

con Agenerase. Atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A4 per il metabolismo. Deve essere

somministrata la dose più bassa possibile di atorvastatina qualora essa venga assunta con Agenerase.

Il metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4 e non si attendono

interazioni con gli inibitori della proteasi. Se è necessario il trattamento con un inibitore della HMG-

CoA reduttasi, si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina.

Immunosoppressori

raccomanda

frequente

monitoraggio

livelli

delle

concentrazioni

terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi, poichè le concentrazioni

plasmatiche

ciclosporina,

rapamicina

tacrolimus

possono

essere

aumentate

quando

somministrati con amprenavir (vedere paragrafo 4.4).

Midazolam:

midazolam è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante

con Agenerase insieme o senza ritonavir può causare un notevole aumento nella concentrazione di

questa

benzodiazepina.

Nessuno

studio

interazione

farmacologica

stato

eseguito

somministrazione di Agenerase in concomitanza a benzodiazepine. Sulla base dei dati riguardanti altri

inibitori

CYP3A4,

aspetta

chele

concentrazioni

plasmatiche

midazolam

siano

significativamente più elevate rispetto a quando midazolam è somministrato per via orale. Pertanto

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere

paragrafo 4.3), mentre deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di Agenerase e

midazolam assunto per via parenterale. I dati ottenuti dall’uso in concomitanza di midazolam per via

parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli

plasmatici di midazolam. La somministrazione di Agenerase con o senza ritonavir in concomitanza

con midazolam per via parenterale deve essere effettuta in unità di terapia intensiva o in condizioni

similari, che assicurino un accurato monitoraggio e una gestione clinica appropriata in caso di

depressione

respiratoria

sedazione

prolungata.

Devono

essere

considerati

aggiustamenti

dosaggio per midazolam, specialmente se è somministrata più di una singola dose di midazolam.

Metadone e derivati oppioidi:

la somministrazione concomitante di metadone con amprenavir è

risultata in una diminuzione della C

e della AUC dell’enantiomero attivo del metadone (R

enantiomero) del 25% e del 13% rispettivamente, mentre la C

, l’AUC e la C

dell’enantiomero

inattivo del metadone (S enantiomero ) erano diminuite del 48%, del 40% e del 23% rispettivamente.

Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con amprenavir, i pazienti devono essere

controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei in particolare se viene somministrata anche una

bassa dose di ritonavir.

In confronto ad un gruppo di controllo storico non appaiato, la somministrazione concomitante di

metadone e amprenavir è risultata in una diminuzione, rispettivamente, del 30%, 27% e 25%

dell’AUC, della C

e della C

sieriche dell’amprenavir. Attualmente non può essere fatta alcuna

raccomandazione

relativa

alla

modifica

della

dose

amprenavir

quando

quest’ultimo

Medicinale non più autorizzato

somministrato in concomitanza con il metadone a causa della bassa attendibilità relativa ai controlli

storici non appaiati.

Anticoagulanti orali

si raccomanda

un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio nel

caso in cui Agenerase venga somministrato insieme a warfarin o altri anticoagulanti orali, a causa di

una possibile diminuzione o aumento del loro effetto antitrombotico (vedere paragrafo 4.4).

Steroidi

: gli estrogeni e i progestinici possono interagire con amprenavir. Tuttavia i dati attualmente

disponibili

sono

sufficienti

stabilire

natura

dell’interazione.

somministrazione

concomitante di etinilestradiolo 0,035 mg più noretisterone 1 mg è risultata in una diminuzione

dell’AUC e della C

di amprenavir del 22% e del 20% rispettivamente, la C

rimaneva inalterata.

La C

dell’etinilestradiolo era aumentata del 32%, mentre l’AUC e la C

del noretisterone erano

aumentate del 18% e del 45% rispettivamente. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi

alternativi per donne potenzialmente in grado di avere figli. Qualora ritonavir venga co-somministrato

può

essere

previsto

l’effetto

sulle

concentrazioni

contraccettivi

ormonali,

pertanto

raccomandano anche metodi contraccettivi alternativi.

Antidepressivi triciclici

: si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni

avverse degli antidepressivi triciclici qualora questi (ad esempio desipramina e nortriptilina) vengano

somministrati in concomitanza con Agenerase (vedere paragrafo 4.4).

Paroxetina

:

le concentrazioni plasmatiche della paroxetina possono diminuire in maniera significativa

quando viene somministrata in concomitanza ad amprenavir e ritonavir. Il meccanismo di tale

interazione rimane sconosciuto. Sulla base di un confronto storico, i parametri farmacocinetici di

amprenavir non sono stati alterati dalla paroxetina. Pertanto, qualora paroxetina venga somministrata

in concomitanza con Agenerase e ritonavir l’approccio raccomandato è di una titolazione della dose di

paroxetina sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. Inoltre, i pazienti in

trattamento con un dosaggio stabile di paroxetina che iniziano il trattamento con Agenerase e ritonavir

devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.

Altre

sostanze

:

concentrazioni

plasmatiche

altre

sostanze

possono

essere

aumentate

amprenavir. Queste includono sostanze come: clozapina, cimetidina, dapsone, e loratadina.

Alcune sostanze (ad esempio lidocaina, per via sistemica, e alofantrina) somministrate con Agenerase

possono causare gravi reazioni avverse. Non è raccomandato l’uso concomitante (vedere paragrafo

4.4).

4.6

Gravidanza e allattamento

Gravidanza:

non esistono dati adeguati sull’uso di amprenavir nelle donne in gravidanza. Studi negli

animali hanno evidenziato tossicità a livello riproduttivo (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale

per l’uomo non è noto.

Il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo dopo un’attenta considerazione del beneficio

potenziale che giustifichi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento:

metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se

amprenavir è escreto nel latte umano. Uno studio di riproduzione in ratte gravide trattate dal tempo

dell’impianto uterino fino all’allattamento, ha mostrato una riduzione del peso corporeo della prole

durante

periodo

dell’allattamento.

L’esposizione

sistemica

delle

madri

associata

questa

osservazione, è stata simile all’esposizione nell’uomo osservata dopo la somministrazione della dose

raccomandata. Lo sviluppo successivo della prole, inclusa la fertilità e la capacità riproduttiva, non è

stato alterato dalla somministrazione di amprenavir alle madri.

Si raccomanda pertanto che le madri che vengono trattate con Agenerase non allattino al seno i loro

bambini. Inoltre si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini

al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Medicinale non più autorizzato

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. (vedere

paragrafo 4.8).

4.8

Effetti indesiderati

La tollerabilità di Agenerase è stata studiata negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, in studi clinici

controllati, in associazione con diversi altri agenti antiretrovirali.

Gli eventi avversi associati con l’uso di Agenerase sono sintomi gastrointestinali, rash e parestesie

orali/peri-orali. Molti effetti indesiderati associati con la terapia con Agenerase, erano di intensità da

lieve a moderata, precoci nell’insorgenza, e raramente limitanti il trattamento. Per molti di questi

eventi non è chiaro se essi siano collegati ad Agenerase, al concomitante trattamento usato nella

gestione della malattia da HIV o dal processo di evoluzione della malattia.

Nei bambini il profilo di sicurezza è risultato simile a quello visto negli adulti.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema secondo MedDRA e per

frequenza. Le categorie di frequenza adottate sono:

Molto comune

di 1 su 10

Comune

di 1 su 100 e < di 1 su 10

Non comune

di 1 su 1000 e < di 1 su 100

Raro

di 1 su 10.000 e < di 1 su 1000

Le categorie di frequenza per gli eventi elencati di seguito sono ricavate dagli studi clinici e dai dati

successivi all’immissione in commercio.

maggior

parte

degli

eventi

avversi

riportati

seguito,

provenivano

studi

clinici

(PROAB3001, PROAB3006) comprendenti soggetti mai trattati in precedenza con PI che ricevevano

1200 mg di Agenerase due volte al giorno. Venivano inclusi sia gli eventi (di grado 2-4) che erano

stati riportati dall’investigatore come attribuibili al farmaco in studio e si verificavano nel > 1% dei

pazienti sia le anomalie di laboratorio di grado 3-4 emergenti durante il trattamento. Da notare che le

incidenze di background osservate nei gruppi di confronto non sono state prese in considerazione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune

ipercolesteroliemia

Comune:

trigliceridi

elevati,

amilasi

elevate,

ridistribuzione

anomala

grasso,

anoressia

Non comune:

iperglicemia

Trigliceridi elevati, amilasi elevate e iperglicemia (grado 3-4) sono stati principalmente riportati nei

pazienti con valori basali anomali.

Aumenti nei valori di colesterolo sono stati di intensità di grado 3-4.

La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo

(lipodistrofia)

pazienti

HIV,

inclusi

perdita

grasso

sottocutaneo

periferico

facciale,

l’aumento

grasso

addominale

viscerale,

l’ipertrofia

mammaria

l’accumulo

grasso

dorsocervicale (gobba di bufalo).

Sintomi di una anormale ridistribuzione del grasso erano infrequenti con amprenavir nello studio

PROAB3001. Solo un caso (gobba di bufalo) è stato riportato su 113 (<1 %) soggetti mai trattati con

farmaci antiretrovirali che ricevevano amprenavir in associazione con lamivudina/zidovudina per una

durata media di 36 settimane. Nello studio PROAB3006, sono stati riportati sette casi (3 %) su 245

Medicinale non più autorizzato

soggetti

assumevano

già

inibitori

nucleosidici

della

trascrittasi

inversa

(NRTI)

trattati

amprenavir e in 27 (11 %) su 241 soggetti trattati con indinavir, in associazione con vari NRTI per una

durata media di 56 settimane (p< 0,001).

terapia

antiretrovirale

associazione

stata

associata

anomalie

metaboliche

come

ipertrigliceridemia,

ipercolesterolemia,

insulino

resistenza,

iperglicemia

iperlattatemia

(vedere

paragrafo 4.4).

Disturbi psichiatrici

Comune:

disturbi dell’umore, disturbi depressivi

Patologie del sistema nervoso

Molto comune:

cefalea

Comune:

parestesie orali/periorali, tremori, disturbi del sonno

Patologie gastrointestinali

Molto comune:

diarrea, nausea, flatulenza, vomito

Comune:

dolori e disturbi addominali, sintomi dispeptici, feci di diminuita consistenza

Patologie epatobiliari

Comune:

transaminasi elevate

Non comune:

iperbilirubinemia

Transaminasi elevate e iperbilirubinemia (grado 3-4) erano riportate soprattutto in pazienti con valori

anomali pre-trattamento. Quasi tutti i soggetti con valori anomali nei test di funzionalità epatica

risultavano co-infettati da Virus dell’epatite B o C.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:

rash

Non comune:

angioedema

Raro:

sindrome di Stevens Johnson

I rash, generalmente di entità da lieve a moderata, consistenti in eruzioni cutanee eritematose o

maculopapulari con o senza prurito, comparivano durante la seconda settimana di trattamento e di

solito

risolvevano

spontaneamente

entro

settimane,

senza

sospendere

trattamento

amprenavir. Una più alta incidenza di rash è stata riportata in pazienti trattati con amprenavir in

associazione con efavirenz. In pazienti trattati con amprenavir si sono anche verificate reazioni

cutanee gravi o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con inibitori della

proteasi soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti,

con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di

associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

affaticamento

Medicinale non più autorizzato

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia

antiretrovirale

associazione

(CART),

può

insorgere

reazione

infiammatoria

infezioni

opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti già trattati in precedenza con PI che ricevevano Agenerase capsule 600 mg due volte al

giorno e una bassa dose di ritonavir, 100 mg due volte al giorno, la natura e la frequenza degli eventi

avversi (grado 2-4) e le anomalie di laboratorio di grado 3-4 risultavano simili a quelle osservate con

Agenerase da solo ad eccezione di elevati livelli di trigliceridi e di elevati livelli di CPK che erano

molto comuni nei pazienti che ricevevano Agenerase e una bassa dose di ritonavir.

4.9

Sovradosaggio

Esistono casi limitati di sovradosaggio con Agenerase. Se il sovradosaggio avviene il paziente deve

essere monitorato per l’evidenza di eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento

standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità. Poichè amprenavir è largamente legato

alle proteine è improbabile che la dialisi possa rivelarsi utile nel ridurre i livelli ematici di amprenavir.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E05

Meccanismo d’azione

Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito attivo

della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali

determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.

L’attività antivirale

in vitro

osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in

tracce.

Attività antivirale

in vitro

L’attività antivirale

in vitro

di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee

cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti

del sangue periferico. La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC

) era compresa in un

intervallo tra 0,012 e 0,08

M nelle cellule con infezione acuta ed era di 0,41

M nelle cellule con

infezione cronica (1

M = 0,50

g/ml). Non è stata definita la relazione tra l’attività contro l’HIV-1

in

vitro

di amprenavir e l’inibizione della replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.

Resistenza

In vitro

Durante gli esperimenti di passaggio seriale

in vitro

sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati

da una diminuita sensibilità ad amprenavir. La ridotta sensibilità ad amprenavir è stata associata ai

virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.

In vivo

a) pazienti

naïve

alla terapia antiretrovirale (ART) o

naïve

(Nota: Agenerase non è autorizzato nei pazienti

naïve

alla ART o

naïve

PI).

Nel programma di sviluppo di amprenavir/fosamprenavir sono stati valutati vari regimi con o senza la

Medicinale non più autorizzato

co-somministrazione di ritonavir. L’analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi

regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza: V32I+I47V, I50V, I54L/M e I84V.

Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state: L10V/F/R, I13V,

K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.

Quando

pazienti

naïve

alla

sono

stati

trattati

dosaggi

attualmente

autorizzati

fosamprenavir/ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non

sono state osservate frequentemente. Nello studio ESS100732 sedici pazienti su 434 soggetti

naïve

alla

ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a

fallimento virologico entro la 48°settimana con 14 isolati genotipizzati. Tre dei 14 isolati avevano

mutazioni per la resistenza alla proteasi. Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno

dei tre isolati: K20K/R, I54I/L e I93I/L rispettivamente.

L’analisi genotipica degli isolati di 13 pazienti pediatrici su 14 che mostravano fallimento virologico

tra 59 pazienti arruolati

naïve

PI, ha dimostrato meccanismi di resistenza simili a quelli osservati

negli adulti.

b) Pazienti già trattati

con PI

Amprenavir

Negli studi in pazienti

già trattati con PI, nello studio PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir

100 mg due volte al giorno nel sub studio A e B rispettivamente con 80 e 37 pazienti), nei pazienti con

fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F,

E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I,

I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

Negli studi in pazienti

già trattati con PI, nello studio APV30003 e la sua estensione, APV30005

(fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti che hanno

dimostrato il

fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni a 96 settimane: L10F/I, L24I,

V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S,A71I/T/V, G73/S, V82A, I84V,e L90M.

Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 67 pazienti già trattati con PI sono stati trattati con

fosamprenavir/ritonavir e su 22 isolati genotipizzati per fallimento virologico, nove pazienti sono stati

identificati con mutazioni della proteasi emergenti con il trattamento. I profili delle mutazioni erano

simili a quelli descritti nel caso di pazienti adulti già trattati con PI trattati con fosamprenavir

/ritonavir.

Analisi basata sul test di resistenza genotipica

Il sistema di interpretazione del genotipo può essere usato per valutare l’attività di amprenavir /

ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. L’attuale algoritmo

ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza

delle mutazioni V32I+I47A/V o I50V o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti: L10F/I/V, L33F,

M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V e L90M ed è associata con un’aumentata resistenza

fenotipica a fosamprenavir più ritonavir così come ad una ridotta probabilità di risposta virologica

(resistenza). Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di un

pattern

di mutazioni

sono soggette a cambiamento in funzione dell’aggiunta di nuovi dati e si raccomanda di consultare

sempre gli attuali sistemi di interpretazione nell’analizzare i risultati del test di resistenza.

Analisi basata sul test di resistenza fenotipica

Il sistema di interpretazione del fenotipo, clinicamente convalidato, può essere usato, in associazione

con i dati genotipici, per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei

soggetti con isolati resistenti ai PI. Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno

Medicinale non più autorizzato

sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/RTV che possono essere usati per interpretare i risultati

dei test di resistenza.

Resistenza crociata

Durante gli esperimenti di passaggio seriale

in vitro

sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati

da una diminuita sensibilità ad amprenavir. La ridotta sensibilità ad amprenavir è stata associata ai

virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M. Ciascuno di questi

quattro pattern genetici associati con ridotta sensibilità ad amprenavir produce alcune resistenze

crociate

ritonavir,

viene

generalmente

mantenuta

sensibilità

indinavir,

nelfinavir

saquinavir. Al momento ci sono dati sulla resistenza crociata tra amprenavir e altri inibitori della

proteasi per tutti i 4

pathway

di resistenza al fosamprenavir, sia singolarmente sia in associazione con

altre mutazioni.. Sulla base dei dati provenienti da venticinque pazienti

naïve

agli antiretrovirali in

fallimento con un regime contenente fosamprenavir (uno dei quali ha mostrato una resistenza basale

lopinavir ed a saquinavir e un altro a tipranavir) i

pathway

di resistenza associati ad amprenavir

producono resistenza crociata limitata ad atazanavir/ritonavir (tre dei 25 isolati), darunavir/ritonavir

(quattro dei 25 isolati), indinavir/ritonavir (uno dei 25 isolati), lopinavir/ritonavir (tre dei 24 isolati),

saquinavir (tre dei 24 isolati) e tipranavir/ritonavir (quattro dei 24 isolati).. Al contrario amprenavir

mantiene l’attività nei confronti di alcuni isolati con resistenza ad alti PI e questa attività mantenuta

potrebbe dipendere dal numero e dal tipo di mutazioni per la resistenza alla proteasi presenti negli

isolati.

Il numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime

terapeutico contenente un PI che fallisce, continua più a lungo. Si raccomanda un'interruzione precoce

delle terapie sub ottimali in maniera da evitare l'accumulo di mutazioni multiple che possono essere

dannose per l'esito di una successiva terapia di salvataggio.

E’ improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa poichè i

bersagli enzimatici sono differenti.

Non si raccomanda l’uso di Agenerase in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus

resistenti.

Esperienza clinica

Pazienti già trattati con PI, in trattamento con Agenerase capsule con

booster

la prova dell’efficacia di Agenerase in associazione con ritonavir 100 mg due volte al giorno è basata

sullo studio PRO30017, uno studio randomizzato, in aperto, nel quale pazienti adulti già trattati con

PI, che erano andati incontro ad un fallimento virologico (carica virale

1000 copie/ml), sono stati

trattati o con Agenerase (600 mg due volte al giorno) in associazione con ritonavir (100 mg due volte

al giorno) e con analoghi nucleosidici (NRTI) o con uno standard di terapia (SOC) con PI, trattati in

prevalenza con una bassa dose di RTV come

booster

Centosessantre (163) pazienti con virus sensibile ad Agenerase, ad almeno un altro PI e almeno un

NRTI, sono stati inclusi nel sottostudio A del PRO30017. L’analisi primaria ha valutato la non

inferiorità di APV/r verso il gruppo trattato con uno standard di terapia (SOC) con PI, per quanto

riguarda la variazione media ponderata in relazione al tempo, della carica virale plasmatica (HIV-1

RNA) rispetto ai valori basali (AAUCMB) alla settimana 16 usando un margine di non inferiorità di

0,4 log10 copie/ml.

Medicinale non più autorizzato

Risultati alla settimana 16

Amprenavir / ritonavir

(n = 80)

SOC PI (n = 83):

Indinavir / RTV (29%)

Lopinavir / RTV (36%)

Saquinavir / RTV(20%)

Differenza di

trattamento

Caratteristiche

dei

valori basali

Mediana

HIV-1

(log

copie/ml) (range)

4,11 (2,51–5,97)

4,10 (2,34–6,07)

Mediana

(cellule/ml) (range)

265 (8–837)

322 (36–955)

Numero di PI assunto

in precedenza[n (%)]

27 (34)

18 (23)

35 (44)

25 (30)

29 (35)

29 (35)

Mediana del numero di

mutazioni primarie con

1,0 (range 0-2)

1,0 (range 0-2)

Numero

NRTI

assunto

precedenza

[n (%)]

49 (61)

40 (48)

Risultati

Media

plasmatica

dell’AAUCMB

HIV-1

RNA (log

copie/ml)

1,315

1,343

0,043

0,250; 0,335)

HIV-1

plasmatico

inferiore

400 copie/ml (%)

21, 9)

Popolazione Intent To Treat (Esposta) : Analisi osservata

Differenza media stratificata

Intervallo di confidenza del 95%

Mutazioni primarie definite come da IAS USA al momento dell’analisi originale, 2002 D30N,

M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Bambini pesantemente pre-trattati, con Agenerase senza

booster

L’evidenza dell’efficacia di Agenerase, senza

booster

, è basata su due studi clinici non controllati che

hanno coinvolto 288 bambini con infezione da HIV di età compresa fra 2 e 18 anni, 152 dei quali

erano stati già trattati con PI. Gli studi hanno valutato Agenerase soluzione orale e capsule alle dosi di

15 mg/kg tre volte al giorno, 20 mg/kg tre volte al giorno, 20 mg/kg due volte al giorno e 22,5 mg/kg

due volte al giorno, sebbene la maggioranza abbia ricevuto 20 mg/kg due volte al giorno. I pazienti di

almeno 13 anni e con un peso di almeno 50 kg hanno ricevuto 1200 mg di Agenerase due volte al

giorno. Non è stata somministrata in concomitanza una bassa dose di ritonavir e la maggioranza dei

soggetti già trattati con PI erano stati in precedenza esposti ad almeno uno (78 %) o due (42 %) degli

NRTI somministrati in concomitanza con Agenerase. Alla settimana 48, circa il 25% dei pazienti

arruolati ha riportato carica virale HIV-1 RNA plasmatica < 10.000 copie/ml e il 9 % < 400 copie/ml

con una variazione media rispetto al basale espressa in in cellule CD4+ di 26 cellule/mm

(n=74).

Sulla base di questi dati, deve essere attentamente considerato il beneficio atteso di Agenerase senza

booster

quando si ottimizza la terapia per i bambini già trattati con PI.

Medicinale non più autorizzato

Non vi sono dati sull’efficacia di Agenerase con

booster

nei bambini.

5.2

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento:

dopo somministrazione orale amprenavir viene ampiamente e rapidamente assorbito.

La biodisponibilità assoluta è sconosciuta a causa della mancanza di una adeguata formulazione

endovenosa per l’uso nell’uomo. Circa il 90% di una dose di amprenavir radiomarcata, somministrata

per via orale, è stata riscontrata nelle urine e nelle feci soprattutto come metaboliti di amprenavir. In

seguito alla somministrazione orale, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica (t

di amprenavir è compreso fra 1-2 ore per le capsule e approssimativamente da 0.5 ad 1 ora per la

soluzione

orale.

secondo

picco

osserva

dopo

10-12

potrebbe

rappresentare

assorbimento rallentato o un circolo enteroepatico.

Alla dose terapeutica (1200 mg due volte al giorno) la concentrazione massima media C

max,ss

amprenavir capsule allo stato stazionario è 5,36

g/ml (0,92-9,81) e la concentrazione minima allo

stato

stazionario

min,ss

0,28

g/ml

(0,12-0,51).

L’AUC

media

lungo

intervallo

somministrazione di 12 ore, è 18,46

g/h/ml (3,02-32,95).

Le capsule da 50 mg e 150 mg hanno mostrato essere bioequivalenti. La biodisponibilità della

soluzione orale, a dosi equivalenti, è più bassa rispetto alle capsule con una AUC e una C

più bassa

rispettivamente di circa il 14 % e il 19 % (vedere paragrafo 4.2).

L’AUC e la C

di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la C

diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato assieme ad

amprenavir (600 mg due volte al giorno) confrontato con valori ottenuti dopo dosi di 1200 mg due

volte al giorno di amprenavir.

Mentre la somministrazione di amprenavir con il cibo risulta in una riduzione dell’AUC del 25 %, il

cibo non ha effetto sulla concentrazione di amprenavir 12 ore dopo il dosaggio (C

Pertanto, anche se il cibo ha effetto sulla quantità e sul tasso di assorbimento, la concentrazione

minima allo stato stazionario (C

min,ss

) non viene influenzata dall’assunzione di cibo.

Distribuzione:

volume

apparente

distribuzione

approssimativamente

litri

l/kg

considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un

trasferimento di amprenavir dalla circolazione sistemica ai tessuti. La concentrazione di amprenavir

nel fluido cerebrospinale è inferiore all’1% della concentrazione plasmatica.

In studi

in vitro

Amprenavir è per il 90 % circa legato alle proteine. Amprenavir è soprattutto legato

alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) ma anche all’albumina. Le concentrazioni di AAG hanno

dimostrato

diminuzione

durante

corso

della

terapia

antiretrovirale.

Tale

cambiamento

diminuisce la concentrazione totale del farmaco nel plasma; comunque la quantità di amprenavir non

legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata. Mentre le

concentrazioni assolute del farmaco non legato rimangono costanti, la percentuale di farmaco non

legato oscillerà direttamente con le concentrazioni totali allo stato stazionario dalla C

max,ss

alla C

min,ss

durante

l’intervallo

dosi.

Questo

comporterà

un’oscillazione

volume

apparente

distribuzione del farmaco totale, ma il volume di distribuzione del farmaco non legato non cambia.

osservano

interazioni

clinicamente

significative

dovute

spostamenti

legame

coinvolgano i farmaci per la maggior parte legati ad AAG. Pertanto interazioni con amprenavir,

dovute ad uno spostamento di legame con le proteine , sono altamente improbabili.

Metabolismo:

Amprenavir è per la maggior parte metabolizzato dal fegato, meno del 3 % viene

escreto immodificato nelle urine. La via principale del metabolismo è quella del citocromo P450

enzima CYP3A4. Amprenavir è insieme substrato e inibitore del CYP3A4. Pertanto farmaci che

risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se

somministrati in concomitanza con Agenerase (vedere paragrafi 4.3, 4.4, e 4.5).

Medicinale non più autorizzato

Eliminazione

: l’emivita plasmatica di amprenavir è compresa in un intervallo tra 7,1 e 10,6 ore.

L’emivita plasmatica di amprenavir viene incrementata quando Agenerase capsule è somministrato

in associazione a ritonavir. A seguito di una somministrazione orale multipla di amprenavir (1200 mg

due volte al giorno) non si osserva un significativo accumulo di principio attivo. La via primaria di

eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico, meno del 3 % viene escreto

immodificato nelle urine. Il farmaco immodificato e i suoi metaboliti a seguito di somministrazione

orale, sono eliminati per circa il 14 % con le urine e per il 75 % con le feci.

Speciali categorie di pazienti:

Bambini:

la farmacocinetica di amprenavir nei bambini (di 4 anni di età e oltre) è simile a quella

degli adulti. Dosi di 20 mg/kg due volte al giorno e 15 mg/kg tre volte al giorno di Agenerase capsule,

danno una esposizione giornaliera di amprenavir simile a quella ottenuta nell’adulto con 1200 mg due

volte al giorno negli adulti. Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto

alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una

base milligrammo per milligrammo.

Anziani:

la farmacocinetica di amprenavir non è stata studiata in soggetti di età superiore ai 65 anni.

Insufficienza renale:

i pazienti con insufficienza renale non sono stati studiati specificatamente. Meno

del 3 % della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. L’impatto

dell’insufficienza renale sulla eliminazione di amprenavir dovrebbe essere minimo perciò non viene

considerato necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio. Anche la clearance renale di

ritonavir è irrilevante, pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e

ritonavir dovrebbe essere minimale.

Insufficienza epatica:

la farmacocinetica di amprenavir è significativamente alterata in pazienti con

insufficienza epatica da moderata a grave. L’AUC aumenta di quasi tre volte nei pazienti con

moderata insufficienza epatica, e di quattro volte in quelli con grave insufficienza epatica. Anche la

clearance diminuisce in modo corrispondente all’AUC. La posologia deve essere pertanto ridotta in

questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Questi regimi posologici forniranno livelli plasmatici di

amprenavir confrontabili a quelli ottenuti nei soggetti sani ai quali sia stata somministrata una dose di

1200 mg due volte al giorno, senza la somministrazione concomitante di ritonavir.

5.3

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono osservati

adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di dosaggio equivalenti a 2 volte (topo) o 3,8 volte

(ratto) quelli nell’uomo dopo somministrazione di 1200 mg di amprenavir da solo due volte al giorno.

Focolai di alterazione epatocellulare sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi corrispondenti ad

una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica nell’uomo.

Una più alta incidenza di carcinoma epatocellulare è stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi

trattati con amprenavir. Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera statisticamente significativa

dai topi maschi di controllo attraverso test appropriati. Il meccanismo di sviluppo dell’adenoma e del

carcinoma epatocellulare trovato in questi studi non è stato spiegato e non è chiaro per l’uomo, il

significato degli effetti osservati. Tuttavia, dai dati di esposizione nell’uomo, sia dagli studi clinici sia

dall’uso sul mercato, esiste scarsa evidenza che suggerisca, per queste osservazioni, una effettiva

rilevanza a livello clinico.

Amprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test di tossicità genetica sia

in vitro

in vivo

che includono la

reversione del tasso di mutazione batterica (Test di Ames), il

linfoma di topo, il micronucleo nel ratto e le aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani.

In studi di tossicologia sugli animali adulti, le osservazioni clinicamente rilevanti erano soprattutto

Medicinale non più autorizzato

ristrette a disturbi del fegato e dell’apparato gastrointestinale.

La tossicità epatica è stata evidenziata da un aumento degli enzimi epatici, in un aumento di peso del

fegato stesso e in alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria. Questa tossicità

epatica può essere controllata e valutata nella prassi clinica mediante dosaggio delle AST, ALT e della

fosfatasi alcalina. Tuttavia, non è stata segnalata una significativa tossicità epatica nei pazienti trattati

negli studi clinici, sia durante la somministrazione di Agenerase, che dopo la sua interruzione.

Amprenavir non ha effetto sulla fertilità.

Negli studi animali non è stata riscontrata tossicità locale e possibile sensibilizzazione ma sono stati

identificati lievi effetti irritativi nell’occhio del coniglio.

Studi di tossicità in animali giovani trattati dal quarto giorno di età, hanno evidenziato un’elevata

mortalità sia negli animali di controllo che in quelli trattati con amprenavir. Questi risultati implicano

il fatto che gli animali neonati essendo privi di un sistema metabolico completamente sviluppato, non

sono capaci di eliminare amprenavir o alcune componenti pericolose della formulazione (ad esempio

glicole

propilenico,

400).

Tuttavia

può

essere

esclusa

possibilità

reazione

anafilattica correlata al PEG 400. Negli studi clinici non è stata ancora stabilita la tollerabilità e

l’efficacia di amprenavir in bambini di età inferiore ai 4 anni.

Nelle femmine gravide di topo, coniglio e ratto non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-

fetale. Tuttavia alle esposizioni plasmatiche sistemiche significativamente al di sotto (coniglio) o

significativamente non più alte (ratto) dell’esposizione umana attesa durante la dose terapeutica, è

stata riscontrata una quantità di minori cambiamenti che includevano allungamento del timo e piccole

modifiche dell’apparato scheletrico, indicando un ritardo nello sviluppo. Un aumento dose-dipendente

del peso della placenta è stato riscontrato nel coniglio e nel ratto che può indicare effetti sulla

funzionalità della placenta. Si raccomanda pertanto che le donne, potenzialmente in grado di avere

figli, che assumano Agenerase, pratichino un’efficace contraccezione (ad es. metodi meccanici).

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Capsule involucro:

gelatina,

glicerolo,

d-sorbitolo (E420) e soluzione di sorbitani,

titanio biossido,

inchiostro rosso.

Capsule contenuto

d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato (TPGS),

macrogol 400 (PEG 400),

glicole propilenico.

6.2

Incompatibilità

Non pertinente.

6.3

Periodo di validità

3 anni

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Medicinale non più autorizzato

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C

Tenere il contenitore ben chiuso.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

Uno o due flaconi bianchi di polietilene ad alta densità contenenti ciascuno 240 capsule.

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti di legge locali.

7.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito

8.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/00/148/002

EU/1/00/148/003

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 20 Ottobre 2000

Data dell’ultimo rinnovo: 17 novembre 2005

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea

dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

Medicinale non più autorizzato

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Agenerase 15 mg/ml soluzione orale

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Agenerase soluzione orale contiene 15 mg/ml di amprenavir.

Eccipienti:

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Soluzione orale.

La soluzione orale è una soluzione chiara di colore da giallino a giallo, al sapore di uva e menta.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Agenerase soluzione orale, in associazione con altri farmaci antiretrovirali, è indicato nel trattamento

di pazienti adulti e bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, già trattati con inibitori

della proteasi. La scelta di amprenavir è basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla

storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Il beneficio di Agenerase soluzione orale usato con ritonavir come

booster

(potenziamento)

non è stato dimostrato né nei pazienti naïve ai PI né nei pazienti già trattati con PI.

4.2

Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

L'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato deve essere ricordato a tutti i

pazienti.

Agenerase soluzione orale viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

Agenerase è anche disponibile in capsule.

Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto

Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per

milligrammo (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti devono sospendere Agenerase soluzione orale appena essi sono in grado di deglutire la

formulazione in capsule (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti di 4 anni d'età ed oltre incapaci di deglutire Agenerase capsule: la dose raccomandata di

Agenerase soluzione orale è 17 mg (1,1 ml)/kg tre volte al giorno, in associazione con altri agenti

antiretrovirali senza superare una dose massima giornaliera di 2800 mg (vedere paragrafo 5.1).

Le interazioni farmacocinetiche tra amprenavir e bassi dosaggi di ritonavir o altri inibitori della

proteasi non sono state ancora valutate nei bambini. Inoltre, dal momento che non può essere fatta

Medicinale non più autorizzato

alcuna raccomandazione posologica riguardo l’uso concomitante di Agenerase soluzione orale e una

bassa dose di ritonavir, l’uso di tale associazione deve essere evitato in questo gruppo di pazienti.

Bambini di età inferiore ai 4 anni: Agenerase soluzione orale è controindicato nei bambini di età

inferiore ai quattro anni (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Anziani

:

la farmacocinetica, l'efficacia e la tollerabilità di amprenavir non sono state studiate nei

pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale: benchè non sia ritenuto necessario alcun adattamento posologico per amprenavir,

Agenerase soluzione orale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo

4.3).

Insufficienza epatica: Agenerase soluzione orale è controindicato in pazienti con compromissione o

insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3) (per informazioni nella prescrizione vedere Riassunto

delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase capsule).

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

A causa del potenziale rischio di tossicità derivante dall'elevata quantità dell'eccipiente glicole

propilenico, Agenerase soluzione orale è controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei 4 anni

di età, nelle donne gravide, nei pazienti con compromissione o insufficienza epatica e nei pazienti con

insufficienza renale. Agenerase soluzione orale è anche controindicato nei pazienti trattati con

disulfiram o con altri medicinali che riducono il metabolismo dell’alcool (ad esempio metronidazolo)

preparazioni

contenenti

alcool

esempio

ritonavir

soluzione

orale)

glicole

propilenico

addizionale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra

terapeutica

siano

substrati

citocromo

P450

(CYP3A4).

loro

somministrazione

concomitante potrebbe risultare in un’inibizione competitiva del metabolismo di questi medicinali e

creare la possibilità di eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio

amiodarone,

bepridil,

chinidina,

terfenadina,

astemizolo,

cisapride,

pimozide),

depressione

respiratoria e/o sedazione prolungata (ad esempio triazolam per via orale e midazolam per via

orale (per le precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale,

vedere paragrafo 4.5))

o vasospasmo periferico o ischemia e ischemia di altri tessuti inclusa

l’ischemia cerebrale o miocardica (ad esempio derivati dell’ergotamina).

L’associazione di rifampicina con Agenerase e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere

paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (

Hypericum perforatum)

non devono

essere usate mentre viene assunto amprenavir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni

plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

I pazienti devono essere informati che Agenerase o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile,

non guarisce l’HIV; essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze

associate all’infezione da HIV. Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Agenerase, non

hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso contatti sessuali o

per via ematica. Devono sempre essere prese le adeguate precauzioni.

Sulla base dei dati attuali di farmacocinetica, amprenavir deve essere impiegato in associazione con

Medicinale non più autorizzato

almeno altri due farmaci antiretrovirali. Se amprenavir viene somministrato in monoterapia, insorgono

rapidamente virus resistenti (vedere paragrafo 5.1).

Malattia epatica

: la via principale del metabolismo di amprenavir e del glicole propilenico è quella

epatica, Agenerase soluzione orale è controindicato nei pazienti con compromissione o insufficienza

epatica (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti che prendono la soluzione orale di Agenerase in particolare quelli con compromissione

renale o quelli con diminuzione della capacità di metabolizzare il glicole propilenico (ad esempio

quelli di origine asiatica) devono essere controllati per le reazioni avverse potenzialmente correlate

all'alto contenuto di glicole propilenico (550 mg/ml) come convulsioni, stato stuporoso, tachicardia,

iperosmolarità,

acidosi

lattica,

tossicità

renale,

emolisi.

pazienti

insufficienza

renale,

compromissione

insufficienza

epatica,

bambini

donne

gravidevedere

paragrafo

4.3.

E’controindicata la somministrazione concomitante di Agenerase soluzione orale con disulfiram o altri

medicinali

riducono

metabolismo

dell'alcool

esempio

metronidazolo),

o preparazioni

contenenti alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico addizionale (vedere

paragrafi 4.3

4.5).

Interazioni con altri medicinali

L'utilizzo concomitante di Agenerase con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono

metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla

terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e

la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi lovastatina e simvastatina sono altamente dipendenti dal

CYP3A4 per il metabolismo, pertanto l’uso concomitante di Agenerase con simvastatina o lovastatina

non è raccomandato a causa di un incrementato rischio di miopatia che include rabdomiolisi. Si deve

porre attenzione anche quando Agenerase viene impiegato in concomitanza con atorvastatina che è

metabolizzata in minor misura dal CYP3A4. In questo caso deve essere presa in considerazione una

riduzione della dose di atorvastatina. Se è necessario il trattamento con un inibitore della HMG-CoA

reduttasi, si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Per alcune sostanze che possono causare effetti indesiderati gravi o pericolosi per la vita, come

carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, antidepressivi triciclici, e warfarin (controllare il Rapporto

Internazionale

Normalizzato),

controllo

della

concentrazione

disponibile;

ciò

dovrebbe

minimizzare il rischio di potenziali problemi di tollerabilità dovuti all’uso concomitante.

L’uso di Agenerase in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non è raccomandato

(vedere paragrafo 4.5).

Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) devono essere impiegati con cautela.

Agenerase può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di

amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedereparagrafo 4.5).

quanto

riguarda

farmaci

immunosoppressori

(ciclosporina,

tacrolimus,

rapamicina)

raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme ad

Agenerase (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela quando Agenerase viene somministrato in concomitanza con inibitori del PDE5

(ad esempio sildenafil e vardenafil) (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela quando Agenerase viene impiegato in concomitanza con delavirdina (vedere

paragrafo 4.5).

Si raccomanda una riduzione di almeno il 50 % nel dosaggio della rifabutina quando somministrata

Medicinale non più autorizzato

con Agenerase (vedere paragrafo 4.5).

causa

delle

potenziali

interazioni

metaboliche

amprenavir,

l’efficacia

contraccettivi

ormonali può essere modificata, ma non vi sono informazioni sufficienti per prevedere la natura delle

interazioni. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi affidabili per donne potenzialmente in

grado di avere figli (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di amprenavir con metadone porta ad una diminuzione delle

concentrazioni di metadone. Pertanto quando il metadone è somministrato con amprenavir i pazienti

devono

essere

controllati

sindrome

astinenza

oppiacei,

particolare

viene

somministrata

anche

bassa

dose

ritonavir.

Attualmente

può

essere

fatta

alcuna

raccomandazione

relativa

alla

modifica

della

dose

amprenavir

quando

quest’ultimo

somministrato in concomitanza con metadone.

Agenerase

soluzione

orale

contiene

vitamina

UI/ml),

pertanto

raccomandata

un’integrazione addizionale di vitamina E.

Agenerase soluzione orale contiene 1 mg di potassio per ml. Ciò deve essere considerato quando viene

prescritto a pazienti con ridotta funzionalità renale o a pazienti con dieta in cui il potassio è

controllato.

Agenerase soluzione orale contiene anche 4 mg di sodio per ml. Ciò deve essere tenuto in

considerazione quando viene prescritto a pazienti con dieta in cui il sodio è controllato.

Rash / reazioni cutanee

La maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere

Agenerase. Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e

accelerare la risoluzione del rash. Agenerase deve essere definitivamente sospeso qualora il rash sia

accompagnato da sintomi sistemici o sintomi allergici o da coinvolgimenti delle mucose (vedere

paragrafo 4.8).

Iperglicemia

Sono stati segnalati casi di nuova insorgenza di diabete mellito, iperglicemia, o riacutizzazioni di

diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale che comprendeva

inibitori della proteasi. In alcuni pazienti l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi associata anche

con chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune

delle quali richiedevano terapie con agenti che sono stati associati con lo sviluppo di diabete mellito o

iperglicemia. Deve essere eseguito i

l test per la presenza di glucosio nel sangue prima di iniziare

la terapia con Agenerase e ad intervalli periodici durante la terapia.

Lipodistrofia

terapia

antiretrovirale

combinata

stata

associata

alla

ridistribuzione

grasso

corporeo

(lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono

attualmente

sconosciute.

conoscenza

meccanismo

incompleta.

E’

stata

ipotizzata

associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici

della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza

di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del

trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la

valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.

Aumento dei lipidi

Il trattamento con amprenavir ha portato ad un aumento delle concentrazioni dei trigliceridi e del

Medicinale non più autorizzato

colesterolo. Deve essere eseguito il test per i trigliceridi e il colesterolo prima di iniziare la terapia con

Agenerase e ad intervalli periodici durante la terapia, vedere paragrafo 4.8.

I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Pazienti emofilici

Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi spontanei

della cute ed emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi. In

alcuni pazienti sono state somministrate dosi addizionali di fattore VIII. In più della metà dei casi

riportati il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso qualora fosse stato

sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d’azione non è stato

chiarito. I pazienti emofiliaci dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento

del tempo di sanguinamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia

antiretrovirale

associazione

(CART),

può

insorgere

reazione

infiammatoria

patogeni

opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei

sintomi.

Tipicamente,

tali

reazioni

sono

state

osservate

entro

primissime

settimane

mesi

dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti

citomegalovirus,

infezioni

micobatteriche

generalizzate

focali

polmonite

Pneumocystis carinii

. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato

un trattamento, se necessario.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo

di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati

casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per

lungo

tempo

alla

terapia

antiretrovirale

associazione

(CART).

pazienti

deve

essere

raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni,

o difficoltà nel movimento.

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Amprenavir è principalmente metabolizzato nel fegato attraverso il CYP 3A4. Pertanto sia i farmaci

che condividono questo complesso metabolico o quelli che modificano l’attività di CYP3A4 possono

alterare la farmacocinetica di amprenavir. Allo stesso modo amprenavir potrebbe anche modificare la

farmacocinetica di altri farmaci che utilizzano questo sistema metabolico.

Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3)

Substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra

terapeutica contenenti principi attivi che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La

somministrazione concomitante può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi

principi attivi incrementando così i loro livelli plasmatici e portando all’insorgenza di reazioni avverse

gravi e / o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil,

cisapride,

pimozide,

chinidina,

terfenadina),

vasospasmo

periferico

ischemia

esempio

ergotamina, diidroergotamina)(vedere paragrafo 4.3).

Rifampicina

La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione dell’82% nella

AUC di amprenavir che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.

Medicinale non più autorizzato

Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della

proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche.

L’associazione di rifampicina con Agenerase e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere

paragrafo 4.3).

Erba di S.Giovanni

(Hypericum perforatum)

livelli

sierici

amprenavir

possono

essere

ridotti

l’uso

concomitante

preparazioni

erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni

(Hypericum perforatum).

Ciò è dovuto all’induzione da

parte dell'erba di S. Giovanni, di enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni erboristiche

contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere associate con Agenerase. Se il paziente sta già

assumendo l’erba di S.Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir e se è possibile i livelli

di carica virale e interrompere l’assunzione dell'erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir possono

aumentare interrompendo l'erba di S. Giovanni. La dose di amprenavir può necessitare di un

aggiustamento. L’effetto inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del

trattamento con l'erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3).

Altre associazioni

I seguenti dati di interazione sono stati ottenuti negli adulti.

Agenti antiretrovirali

Inibitori della proteasi (PI):

Indinavir

: l’AUC, la C

e la

di indinavir erano diminuite del 38 %, del 27 % e del 22 %

rispettivamente quando indinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di questi

cambiamenti non è nota. L’AUC, la C

e la C

di amprenavir erano aumentate del 33 %, del 25 %

e del 18 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali

quando indinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Saquinavir: l’AUC, la C

e la C

di saquinavir erano diminuite del 19 % e del 48 %, e aumentata

del 21 % rispettivamente, quando saquinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di

questi cambiamenti non è nota. L’AUC, la C

e la C

di amprenavir erano diminuite del 32 %, del

14 % e del 37 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i

medicinali quando saquinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Nelfinavir: l’AUC, la C

e la C

di nelfinavir erano aumentate del 15 %, del 14 % e del 12 %

rispettivamente quando nelfinavir era somministrato con amprenavir. La C

di amprenavir era

diminuita del 14 %, mentre l’AUC e la C

aumentavano del 9 % e del 189 % rispettivamente. Non è

necessario

alcun

aggiustamento

della

dose

entrambi

medicinali

quando

nelfinavir

somministrato in associazione con amprenavir (vedere anche efavirenz di seguito).

Ritonavir

: l’AUC e la C

di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la

diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato

assieme ad amprenavir capsule (600 mg due volte al giorno) confrontato con i valori ottenuti dopo

dosi di 1200 mg due volte al giorno di amprenavir capsule. In studi clinici sono stati impiegati dosaggi

di 600 mg di amprenavir due volte al giorno e di 100 mg di ritonavir due volte al giorno; tali studi

hanno confermato la sicurezza d’impiego e l’efficacia di questo regime.

Agenerase

soluzione

orale

ritonavir

soluzione

orale

devono

essere

somministrati

concomitanza (vedere paragrafo 4.3).

Lopinavir /ritonavir (Kaletra):

in uno studio di farmacocinetica in aperto, non a digiuno, l’AUC, la

e la C

di lopinavir risultavano diminuite del 38%, del 28% e del 52% rispettivamente quando

amprenavir (750 mg due volte al giorno) era somministrato in associazione con Kaletra (lopinavir 400

mg + ritonavir 100 mg due volte al giorno). Nello stesso studio l’AUC, la C

e la C

di amprenavir

Medicinale non più autorizzato

risultavano aumentate del 72%, del 12% e del 483% rispettivamente in confronto ai valori ottenuti

utilizzando la dose standard di amprenavir (1200 mg due volte al giorno).

I valori plasmatici di C

di amprenavir ottenuti con amprenavir (600 mg due volte al giorno)

associato a Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giorno) sono circa il 40-50%

più

bassi

rispetto

quando

amprenavir

(600

volte

giorno)

viene

somministrato

associazione con ritonavir (100 mg due volte al giorno). L’aggiunta ulteriore di ritonavir al regime

amprenavir più Kaletra aumenta i valori di C

di lopinavir ma non i valori di C

di amprenavir.

Non possono essere fornite raccomandazioni circa la somministrazione concomitante di amprenavir e

Kaletra ma si consiglia un accurato monitoraggio dal momento che la sicurezza e l’efficacia di tale

associazione non sono conosciute.

Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI):

Zidovudina

: l’AUC e la C

della zidovudina erano aumentate del 31 % e del 40 % rispettivamente

quando zidovudina era somministrata con amprenavir. L’AUC e la C

di amprenavir rimanevano

inalterate. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la

zidovudina viene somministrata in associazione con amprenavir.

Lamivudina: l’AUC e la C

della lamivudina e di amprenavir rispettivamente erano entrambe

inalterate quando questi due medicinali venivano somministrati in concomitanza. Non è necessario

alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la lamivudina è somministrata in

associazione con amprenavir.

Abacavir

l’AUC,

abacavir

rimanevano

inalterate

quando

abacavir

somministrato con amprenavir. L’AUC, la C

e la C

di amprenavir erano aumentate del 29 %, del

27 % e del 47 % rispettivamente. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di entrambi i

medicinali quando abacavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Didanosina

: non sono stati condotti studi di farmacocinetica di Agenerase in associazione con

didanosina, tuttavia, a causa della sua componente antiacida si raccomanda che la didanosina e

Agenerase vengano somministrati almeno ad un’ora di distanza (vedere Antiacidi di seguito).

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):

Efavirenz

: efavirenz ha dimostrato di diminuire la C

, l’AUC e la C

min,ss

di amprenavir di circa il

40 % negli adulti. Quando amprenavir è assunto in associazione con ritonavir, l’effetto di efavirenz è

controbilanciato dall’effetto di boosting di ritonavir. Pertanto se efavirenz viene somministrato in

associazione con amprenavir (600 mg due volte al giorno) e ritonavir (100 mg due volte al giorno) non

si rende necessario alcun aggiustamento della dose.

Inoltre se efavirenz viene somministrato in associazione con amprenavir e nelfinavir non è necessario

alcun aggiustamento della posologia per nessuno dei sopracitati farmaci .

Non si raccomanda il trattamento di efavirenz in associazione con amprenavir e saquinavir in quanto

potrebbe essere diminuita l'esposizione ad entrambi gli inibitori della proteasi.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per la somministrazione concomitante

di amprenavir con altri inibitori della proteasi ed efavirenz nei bambini.

Nevirapina

: l’effetto della nevirapina sugli altri inibitori della proteasi ed una limitata evidenza

disponibile suggeriscono che la nevirapina può diminuire le concentrazioni sieriche di amprenavir.

Delavirdina

: l’AUC, la C

e la C

della delavirdina erano diminuite del 61%, del 47% e del 88%

rispettivamente quando delavirdina era somministrata con amprenavir. L’AUC, la C

e la C

amprenavir erano aumentate del 130%, del 40% e del 125% rispettivamente.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia per la somministrazione concomitante

amprenavir

delavirdina.

consiglia

cautela

qualora

tali

medicinali

vengano

impiegati

Medicinale non più autorizzato

associazione

poichè

delavirdina

potrebbe

essere

meno

efficace

causa

delle

concentrazioni

plasmatiche diminuite e potenzialmente sub terapeutiche.

Antibiotici/antifungini

Rifabutina

: la somministrazione concomitante di amprenavir con la rifabutina, risulta in un incremento

del 193 % della AUC della rifabutina e in un incremento degli eventi avversi ad essa correlati.

L'incremento nelle concentrazioni plasmatiche della rifabutina è probabilmente dovuto all'inibizione

da parte di amprenavir del metabolismo della rifabutina attraverso il CYP3A4.

Nel caso sia richiesto, dal punto di vista clinico, somministrare Agenerase insieme con rifabutina, si

raccomanda la riduzione del dosaggio di quest’ultima di almeno la metà della dose raccomandata

anche se non sono disponibili dati clinici.

Claritromicina

: l’AUC e la C

della claritromicina erano inalterate e la C

diminuiva del 10 %

quando la claritromicina era somministrata con amprenavir. L’ AUC, la C

e la C

di amprenavir

erano aumentate del 18 %, del 39 % e del 15 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento

della dose per entrambi i medicinali quando la claritromicina è somministrata in associazione con

amprenavir.

Eritromicina

: non sono stati condotti studi con Agenerase in associazione con eritromicina, tuttavia i

livelli

plasmatici

entrambi

farmaci

possono

essere

aumentati

caso

somministrazione

concomitante.

Ketoconazolo/ Itraconazolo: l’AUC e la C

del ketoconazolo erano aumentate del 44 % e del 19 %

rispettivamente quando ketoconazolo era somministrato con amprenavir. L’ AUC e la C

amprenavir erano aumentate del 31 % e diminuita del 16 % rispettivamente. Ci si aspetta che le

concentrazioni di itraconazolo vengano aumentate nella stessa maniera di quelle del ketoconazolo.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei medicinali quando sia il ketoconazolo che

l’itraconazolo vengono somministrati in associazione con amprenavir.

Metronidazolo

: Agenerase soluzione orale è controindicato nei pazienti trattati con metronidazolo

(vedere paragrafo 4.3).

Altre possibili interazioni

Le altre sostanze sotto elencate che includono esempi di substrati, inibitori, o induttori del CYP3A4,

possono determinare interazioni, quando usati in concomitanza con Agenerase. Il significato clinico di

queste possibili interazioni è sconosciuto e non è stato studiato.

I pazienti devono pertanto essere monitorati per valutare un’eventuale tossicità associata a questi

farmaci quando vengano usati in concomitanza con Agenerase.

Alcool e inibitori del metabolismo alcolico

: Agenerase soluzione orale contiene glicole propilenico

(550 mg/ml) che è principalmente metabolizzato attraverso la via dell'alcool deidrogenasi. Pertanto è

controindicata la somministrazione concomitante con disulfiram o altri medicinali che riducono il

metabolismo alcolico (ad esempio metronidazolo) o preparazioni contenenti alcool (ad esempio

ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Antiacidi

: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, è consigliabile che gli antiacidi

non vengano somministrati contemporaneamente ad Agenerase, poichè il suo assorbimento può essere

diminuito. Si raccomanda che la somministrazione di antiacidi ed Agenerase avvenga ad una distanza

di tempo di almeno un’ora.

Farmaci antiepilettici

: la somministrazione concomitante di agenti antiepilettici, noti come induttori

enzimatici (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina), con amprenavir può portare ad una diminuzione

delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Tali associazioni devono essere usate con cautela ed è

raccomandato un controllo delle concentrazioni terapeutiche (vedere paragrafo 4.4).

Medicinale non più autorizzato

Calcio antagonisti

: amprenavir può portare ad un incremento delle concentrazione sieriche dei calcio

antagonisti come, amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina,

nisoldipina e verapamil, con il risultato di un possibile aumento dell’attività e tossicità di questi

farmaci.

Farmaci usati nelle disfunzioni dell’erezione

:

sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della

proteasi, deve essere usata precauzione nel prescrivere inibitori del PDE5 ( ad esempio sildenafil e

vardenafil) in pazienti che ricevono Agenerase. La somministrazione concomitante di Agenerase può

sostanzialmente incrementare le concentrazioni plasmatiche degli inibitori del PDE5 e gli eventi

avversi ad essi associati inclusi ipotensione, alterazioni della visione e priapismo(vedere paragrafo

4.4).

Fluticasone propionato (interazione con ritonavir):

in uno studio clinico della durata di sette giorni,

effettuato su soggetti sani, dove ritonavir è stato somministrato in capsule da 100 mg 2 volte al giorno

insieme a 50 μg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno), i livelli plasmatici di

fluticasone propionato hanno subito un notevole incremento, mentre si è avuta una riduzione dei livelli

di cortisolo endogeno di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). E' possibile

riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato

associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati

effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò

potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio

la budesonide. Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Agenerase

con ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia

superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare

una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e

sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad

esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva

del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo. Gli effetti dell'elevata

esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi:

è prevedibile che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi che sono

altamente dipendenti per il metabolismo dal CYP3A4, come lovastatina e simvastatina, abbiano

concentrazioni plasmatiche marcatamente aumentate quando somministrate in concomitanza con

Agenerase. Poichè l’aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può

causare miopatia che include rabdomiolisi, non è raccomandata la associazione di questi medicinali

con Agenerase. Atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A4 per il metabolismo. Deve essere

somministrata la dose più bassa possibile di atorvastatina qualora essa venga assunta con Agenerase.

Il metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4 e non si attendono

interazioni con gli inibitori della proteasi. Se è necessario il trattamento con un inibitore della HMG-

CoA reduttasi, si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina.

Immunosoppressori:

raccomanda

frequente

monitoraggio

livelli

delle

concentrazioni

terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi, poichè le concentrazioni

plasmatiche

ciclosporina,

rapamicina

tacrolimus

possono

essere

aumentate

quando

somministrati con amprenavir (vedere paragrafo 4.4).

Midazolam:

midazolam è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante

con Agenerase insieme o senza ritonavir può causare un notevole aumento nella concentrazione di

questa

benzodiazepina.

Nessuno

studio

interazione

farmacologica

stato

eseguito

somministrazione di Agenerase in concomitanza a benzodiazepine. Sulla base dei dati riguardanti altri

inibitori

CYP3A4,

aspetta

chele

concentrazioni

plasmatiche

midazolam

siano

significativamente più elevate rispetto a quando midazolam è somministrato per via orale. Pertanto

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere

paragrafo 4.3), mentre deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di Agenerase e

midazolam assunto per via parenterale. I dati ottenuti dall’uso in concomitanza di midazolam per via

Medicinale non più autorizzato

parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli

plasmatici di midazolam. La somministrazione di Agenerase con o senza ritonavir in concomitanza

con midazolam per via parenterale deve essere effettuta in unità di terapia intensiva o in condizioni

similari, che assicurino un accurato monitoraggio e una gestione clinica appropriata in caso di

depressione

respiratoria

sedazione

prolungata.

Devono

essere

considerati

aggiustamenti

dosaggio per midazolam, specialmente se è somministrata più di una singola dose di midazolam.

Metadone e derivati oppioidi:

la somministrazione concomitante di metadone con amprenavir è

risultata in una diminuzione della C

e della AUC dell’enantiomero attivo del metadone (R

enantiomero) del 25% e del 13% rispettivamente, mentre la C

, l’AUC e la C

dell’enantiomero

inattivo del metadone (S enantiomero ) erano diminuite del 48%, del 40% e del 23% rispettivamente.

Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con amprenavir, i pazienti devono essere

controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei in particolare se viene somministrata anche una

bassa dose di ritonavir.

In confronto ad un gruppo di controllo storico non appaiato, la somministrazione concomitante di

metadone e amprenavir è risultata in una diminuzione, rispettivamente, del 30%, 27% e 25%

dell’AUC, della C

e della C

sieriche dell’amprenavir. Attualmente non può essere fatta alcuna

raccomandazione

relativa

alla

modifica

della

dose

amprenavir

quando

quest’ultimo

somministrato in concomitanza con il metadone a causa della bassa attendibilità relativa ai controlli

storici non appaiati.

Anticoagulanti orali:

si raccomanda

un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio nel

caso in cui Agenerase venga somministrato insieme a warfarin o altri anticoagulanti orali, a causa di

una possibile diminuzione o aumento del loro effetto antitrombotico (vedere paragrafo 4.4).

Steroid

i

: gli estrogeni e i progestinici possono interagire con amprenavir. Tuttavia i dati attualmente

disponibili

sono

sufficienti

stabilire

natura

dell’interazione.

somministrazione

concomitante di etinilestradiolo 0,035 mg più noretisterone 1 mg è risultata in una diminuzione

dell’AUC e della C

di amprenavir del 22% e del 20% rispettivamente, la C

rimaneva inalterata.

La C

dell’etinilestradiolo era aumentata del 32%, mentre l’AUC e la C

del noretisterone erano

aumentate del 18% e del 45% rispettivamente. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi

alternativi per donne potenzialmente in grado di avere figli.

Antidepressivi triciclici

: si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni

avverse degli antidepressivi triciclici qualora questi (ad esempio desipramina e nortriptilina) vengano

somministrati in concomitanza con Agenerase (vedere paragrafo 4.4).

Paroxetina

:

le concentrazioni plasmatiche della paroxetina possono diminuire in maniera significativa

quando viene somministrata in concomitanza ad amprenavir e ritonavir. Il meccanismo di tale

interazione rimane sconosciuto. Sulla base di un confronto storico, i parametri farmacocinetici di

amprenavir non sono stati alterati dalla paroxetina. Pertanto, qualora paroxetina venga somministrata

in concomitanza con Agenerase e ritonavir l’approccio raccomandato è di una titolazione della dose di

paroxetina sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. Inoltre, i pazienti in

trattamento con un dosaggio stabile di paroxetina che iniziano il trattamento con Agenerase e ritonavir

devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.

Altre

sostanze

:

concentrazioni

plasmatiche

altre

sostanze

possono

essere

aumentate

amprenavir. Queste includono sostanze come: clozapina, cimetidina, dapsone, e loratadina.

Alcune sostanze (ad esempio lidocaina, per via sistemica, e alofantrina) somministrate con Agenerase

possono causare gravi reazioni avverse. Non è raccomandato l’uso concomitante (vedere paragrafo

4.4).

4.6

Gravidanza e allattamento

Gravidanza:

non esistono dati adeguati sull’uso di amprenavir nelle donne in gravidanza. Studi negli

animali hanno evidenziato tossicità a livello riproduttivo (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale

Medicinale non più autorizzato

per l’uomo è sconosciuto. Agenerase soluzione orale non deve essere somministrato durante la

gravidanza a causa del potenziale rischio di tossicità per il feto per il contenuto di glicole propilenico

(vedere paragrafo 4.3).

Allattamento:

metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se

amprenavir è escreto nel latte umano. Uno studio di riproduzione in ratte gravide trattate dal tempo

dell’impianto uterino fino all’allattamento, ha mostrato una riduzione del peso corporeo della prole

durante

periodo

dell’allattamento.

L’esposizione

sistemica

delle

madri

associata

questa

osservazione, è stata simile all’esposizione nell’uomo osservata dopo la somministrazione della dose

raccomandata. Lo sviluppo successivo della prole, inclusa la fertilità e la capacità riproduttiva, non è

stato alterato dalla somministrazione di amprenavir alle madri.

Si raccomanda pertanto che le madri che vengono trattate con Agenerase non allattino al seno i loro

bambini. Inoltre si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini

al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari (vedere

paragrafo 4.8).

4.8

Effetti indesiderati

La tollerabilità di Agenerase è stata studiata negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, in studi clinici

controllati, in associazione con diversi altri agenti antiretrovirali.

Gli eventi avversi associati con l’uso di Agenerase sono sintomi gastrointestinali, rash e parestesie

orali/peri-orali. Molti effetti indesiderati associati con la terapia con Agenerase, erano di intensità da

lieve a moderata, precoci nell’insorgenza, e raramente limitanti il trattamento. Per molti di questi

eventi non è chiaro se essi siano collegati ad Agenerase, al concomitante trattamento usato nella

gestione della malattia da HIV o dal processo di evoluzione della malattia.

Nei bambini il profilo di sicurezza è risultato simile a quello visto negli adulti.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema secondo MedDRA e per

frequenza. Le categorie di frequenza adottate sono:

Molto comune

di 1 su 10

Comune

di 1 su 100 e < di 1 su 10

Non comune

di 1 su 1000 e < di 1 su 100

Raro

di 1 su 10.000 e < di 1 su 1000

Le categorie di frequenza per gli eventi elencati di seguito sono ricavate dagli studi clinici e dai dati

successivi all’immissione in commercio.

maggior

parte

degli

eventi

avversi

riportati

seguito,

provenivano

studi

clinici

(PROAB3001, PROAB3006) comprendenti soggetti mai trattati in precedenza con PI che ricevevano

1200 mg di Agenerase due volte al giorno. Venivano inclusi sia gli eventi (di grado 2-4) che erano

stati riportati dall’investigatore come attribuibili al farmaco in studio e si verificavano nel > 1% dei

pazienti sia le anomalie di laboratorio di grado 3-4 emergenti durante il trattamento. Da notare che le

incidenze di background osservate nei gruppi di confronto non sono state prese in considerazione.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Molto comune

ipercolesterolemia

Comune:

trigliceridi

elevati,

amilasi

elevate,

ridistribuzione

anomala

grasso,

anoressia

Non comune:

iperglicemia

Medicinale non più autorizzato

Trigliceridi elevati, amilasi elevate e iperglicemia (grado 3-4) sono stati principalmente riportati nei

pazienti con valori basali anomali.

Aumenti nei valori di colesterolo sono stati di intensità di grado 3-4.

La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo

(lipodistrofia)

pazienti

HIV,

inclusi

perdita

grasso

sottocutaneo

periferico

facciale,

l’aumento

grasso

addominale

viscerale,

l’ipertrofia

mammaria

l’accumulo

grasso

dorsocervicale (gobba di bufalo).

Sintomi di una anormale ridistribuzione del grasso erano infrequenti con amprenavir nello studio

PROAB3001. Solo un caso (gobba di bufalo) è stato riportato su 113 (<1 %) soggetti mai trattati con

farmaci antiretrovirali che ricevevano amprenavir in associazione con lamivudina/zidovudina per una

durata media di 36 settimane. Nello studio PROAB3006, sono stati riportati sette casi (3 %) su 245

soggetti

assumevano

già

inibitori

nucleosidici

della

trascrittasi

inversa

(NRTI)

trattati

amprenavir e in 27 (11 %) su 241 soggetti trattati con indinavir, in associazione con vari NRTI per una

durata media di 56 settimane (p< 0.001).

terapia

antiretrovirale

associazione

stata

associata

anomalie

metaboliche

come

ipertrigliceridemia,

ipercolesterolemia,

insulino

resistenza,

iperglicemia

iperlattatemia

(vedere

paragrafo 4.4).

Disturbi psichiatrici

Comune:

disturbi dell’umore, disturbi depressivi

Patologie del sistema nervoso

Molto comune:

cefalea

Comune:

parestesie orali/periorali, tremori, disturbi del sonno

Patologie gastrointestinali

Molto comune:

diarrea, nausea, flatulenza, vomito

Comune:

dolori e disturbi addominali, sintomi dispeptici, feci di diminuita consistenza

Patologie epatobiliari

Comune:

transaminasi elevate

Non comune:

iperbilirubinemia

Transaminasi elevate e iperbilirubinemia (grado 3-4) erano riportate soprattutto in pazienti con valori

anomali pre-trattamento. Quasi tutti i soggetti con valori anomali nei test di funzionalità epatica

risultavano co-infettati da Virus dell’epatite B o C.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:

rash

Non comune:

angioedema

Raro:

sindrome di Stevens Johnson

I rash, generalmente di entità da lieve a moderata, consistenti in eruzioni cutanee eritematose o

maculopapulari con o senza prurito, comparivano durante la seconda settimana di trattamento e di

solito

risolvevano

spontaneamente

entro

settimane,

senza

sospendere

trattamento

amprenavir. Una più alta incidenza di rash è stata riportata in pazienti trattati con amprenavir in

Medicinale non più autorizzato

associazione con efavirenz. In pazienti trattati con amprenavir si sono anche verificate reazioni

cutanee gravi o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con inibitori della

proteasi soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti,

con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di

associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

affaticamento

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia

antiretrovirale

associazione

(CART),

può

insorgere

reazione

infiammatoria

infezioni

opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

L'esperienza limitata con Agenerase soluzione orale, indica un profilo di tollerabilità simile a quello

delle capsule.

Nei pazienti già trattati in precedenza con PI che ricevevano Agenerase capsule 600 mg due volte al

giorno e una bassa dose di ritonavir, 100 mg due volte al giorno, la natura e la frequenza degli eventi

avversi (grado 2-4) e le anomalie di laboratorio di grado 3-4 risultavano simili a quelle osservate con

Agenerase da solo ad eccezione di elevati livelli di trigliceridi e di elevati livelli di CPK che erano

molto comuni nei pazienti che ricevevano Agenerase e una bassa dose di ritonavir.

4.9

Sovradosaggio

Esistono casi limitati di sovradosaggio con Agenerase. Se il sovradosaggio avviene il paziente deve

essere monitorato per l’evidenza di eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento

standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità. Agenerase soluzione orale contiene una

grande quantità di glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sovradosaggio si raccomanda

un controllo e una gestione delle anomalie acido-base. Il glicole propilenico può essere rimosso per

emodialisi. Tuttavia, poichè amprenavir è largamente legato alle proteine è improbabile che la dialisi

possa rivelarsi utile nel ridurre i livelli ematici di amprenavir.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E05

Meccanismo d’azione

Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito attivo

della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali

determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.

L’attività antivirale

in vitro

osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in

tracce.

Attività antivirale

in vitro

L’attività antivirale

in vitro

di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee

Medicinale non più autorizzato

cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti

del sangue periferico. La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC

) era compresa in un

intervallo tra 0,012 e 0,08

M nelle cellule con infezione acuta ed era di 0,41

M nelle cellule con

infezione cronica (1

M = 0,50

g/ml). Non è stata definita la relazione tra l’attività contro l’HIV-1

in

vitro

di amprenavir e l’inibizione della replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.

Resistenza

In vitro

Durante gli esperimenti di passaggio seriale

in vitro

sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati

da una diminuita sensibilità ad amprenavir. La ridotta sensibilità ad amprenavir è stata associata ai

virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.

In vivo

a) pazienti

naïve

alla terapia antiretrovirale (ART) o

naïve

(Nota: Agenerase non è autorizzato nei pazienti

naïve

alla ART o

naïve

PI).

Nel programma di sviluppo di amprenavir/fosamprenavir sono stati valutati vari regimi con o senza la

co-somministrazione di ritonavir. L’analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi

regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza: V32I+I47V, I50V, I54L/M e I84V.

Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state: L10V/F/R, I13V,

K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.

Quando

pazienti

naïve

alla

sono

stati

trattati

dosaggi

attualmente

autorizzati

fosamprenavir/ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non

sono state osservate frequentemente. Nello studio ESS100732 sedici pazienti su 434 soggetti

naïve

alla

ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a

fallimento virologico entro la 48°settimana con 14 isolati genotipizzati. Tre dei 14 isolati avevano

mutazioni per la resistenza alla proteasi. Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno

dei tre isolati: K20K/R, I54I/L e I93I/L rispettivamente.

L’analisi genotipica degli isolati di 13 pazienti pediatrici su 14 che mostravano fallimento virologico

tra 59 pazienti arruolati

naïve

PI, ha dimostrato meccanismi di resistenza simili a quelli osservati

negli adulti.

b) Pazienti già trattati

con PI

Amprenavir

Negli studi in pazienti

già trattati con PI, nello studio PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir

100 mg due volte al giorno nel sub studio A e B rispettivamente con 80 e 37 pazienti), nei pazienti con

fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F,

E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I,

I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

Negli studi in pazienti

già trattati con PI, nello studio APV30003 e la sua estensione, APV30005

(fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti che hanno

dimostrato il

fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni a 96 settimane: L10F/I, L24I,

V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S,A71I/T/V, G73/S, V82A, I84V e L90M.

Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 67 pazienti già trattati con PI sono stati trattati con

Medicinale non più autorizzato

fosamprenavir/ritonavir e su 22 isolati genotipizzati per fallimento virologico,nove pazienti sono stati

identificati con mutazioni della proteasi emergenti con il trattamento. I profili delle mutazioni erano

simili a quelli descritti nel caso di pazienti adulti già trattati con PI trattati con fosamprenavir

/ritonavir.

Analisi basata sul test di resistenza genotipica

Il sistema di interpretazione del genotipo può essere usato per valutare l’attività di amprenavir /

ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. L’attuale algoritmo

ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza

delle mutazioni V32I+I47A/V o I50V o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti: L10F/I/V, L33F,

M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V e L90M ed è associata con un’aumentata resistenza

fenotipica a fosamprenavir più ritonavir così come ad una ridotta probabilità di risposta virologica

(resistenza). Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di un

pattern

di mutazioni

sono soggette a cambiamento in funzione dell’aggiunta di nuovi dati e si raccomanda di consultare

sempre gli attuali sistemi di interpretazione nell’analizzare i risultati del test di resistenza.

Analisi basata sul test di resistenza fenotipica

Il sistema di interpretazione del fenotipo, clinicamente convalidato, può essere usato, in associazione

con i dati genotipici, per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei

soggetti con isolati resistenti ai PI. Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno

sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/RTV che possono essere usati per interpretare i risultati

dei test di resistenza.

Resistenza crociata

Durante gli esperimenti di passaggio seriale

in vitro

sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati

da una diminuita sensibilità ad amprenavir. La ridotta sensibilità ad amprenavir è stata associata ai

virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M. Ciascuno di questi

quattro

pattern

genetici associati con ridotta sensibilità ad amprenavir produce alcune resistenze

crociate

ritonavir,

viene

generalmente

mantenuta

sensibilità

indinavir,

nelfinavir

saquinavir. Al momento ci sono dati sulla resistenza crociata tra amprenavir e altri inibitori della

proteasi per tutti i 4

pathway

di resistenza al fosamprenavir, sia singolarmente sia in associazione con

altre mutazioni.. Sulla base dei dati provenienti da venticinque pazienti

naïve

agli antiretrovirali in

fallimento con un regime contenente fosamprenavir (uno dei quali ha mostrato una resistenza basale

lopinavir ed a saquinavir e un altro a tipranavir) i

pathway

di resistenza associati ad amprenavir

producono resistenza crociata limitata ad atazanavir/ritonavir (tre dei 25 isolati), darunavir/ritonavir

(quattro dei 25 isolati), indinavir/ritonavir (uno dei 25 isolati), lopinavir/ritonavir (tre dei 24 isolati),

saquinavir (tre dei 24 isolati) e tipranavir/ritonavir (quattro dei 24 isolati).. Al contrario amprenavir

mantiene l’attività nei confronti di alcuni isolati con resistenza ad alti PI e questa attività mantenuta

potrebbe dipendere dal numero e dal tipo di mutazioni per la resistenza alla proteasi presenti negli

isolati.

Il numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime

terapeutico contenente un PI che fallisce, continua più a lungo. Si raccomanda un'interruzione precoce

delle terapie sub ottimali in maniera da evitare l'accumulo di mutazioni multiple che possono essere

dannose per l'esito di una successiva terapia di salvataggio.

E’ improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa poichè i

bersagli enzimatici sono differenti.

Non si raccomanda l’uso di Agenerase in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus

resistenti.

Medicinale non più autorizzato

Esperienza clinica

Pazienti già trattati con PI, in trattamento con Agenerase capsule con

booster

La prova dell’efficacia di Agenerase in associazione con ritonavir 100 mg due volte al giorno è basata

sullo studio PRO30017, uno studio randomizzato, in aperto, nel quale pazienti adulti già trattati con

PI, che erano andati incontro ad un fallimento virologico (carica virale

1000 copie/ml), sono stati

trattati o con Agenerase (600 mg due volte al giorno) in associazione con ritonavir (100 mg due volte

al giorno) e con analoghi nucleosidici (NRTI) o con uno standard di terapia (SOC) con PI, trattati in

prevalenza con una bassa dose di RTV come

booster

Centosessantre (163) pazienti con virus sensibile ad Agenerase, ad almeno un altro PI e almeno un

NRTI, sono stati inclusi nel sottostudio A del PRO30017. L’analisi primaria ha valutato la non

inferiorità di APV/r verso il gruppo trattato con uno standard di terapia (SOC) con PI, per quanto

riguarda la variazione media ponderata in relazione al tempo, della carica virale plasmatica (HIV-1

RNA) rispetto ai valori basali (AAUCMB) alla settimana 16 usando un margine di non inferiorità di

0,4 log10 copie/ml.

Medicinale non più autorizzato

Risultati alla settimana 16

Amprenavir / ritonavir

(n = 80)

SOC PI (n = 83):

Indinavir / RTV (29%)

Lopinavir / RTV (36%)

Saquinavir / RTV(20%)

Differenza di

trattamento

Caratteristiche

dei

valori basali

Mediana

HIV-1

(log

copie/ml) (range)

4,11 (2,51–5,97)

4,10 (2,34–6,07)

Mediana

(cellule/ml) (range)

265 (8–837)

322 (36–955)

Numero di PI assunto

in precedenza[n (%)]

27 (34)

18 (23)

35 (44)

25 (30)

29 (35)

29 (35)

Mediana del numero di

mutazioni primarie con

1,0 (range 0-2)

1,0 (range 0-2)

Numero

NRTI

assunto

precedenza

[n (%)]

49 (61)

40 (48)

Risultati

Media

plasmatica

dell’AAUCMB

HIV-1

RNA (log

copie/ml)

1,315

1,343

0,043

0,250; 0,335)

HIV-1

plasmatico

inferiore

400 copie/ml (%)

21, 9)

Popolazione Intent To Treat (Esposta) : Analisi osservata

Differenza media stratificata

Intervallo di confidenza del 95%

Mutazioni primarie definite come da IAS USA al momento dell’analisi originale, 2002 D30N,

M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Bambini pesantemente pre-trattati, con Agenerase senza

booster

L’evidenza dell’efficacia di Agenerase, senza

booster

, è basata su due studi clinici non controllati che

hanno coinvolto 288 bambini con infezione da HIV di età compresa fra 2 e 18 anni, 152 dei quali

erano stati già trattati con PI. Gli studi hanno valutato Agenerase soluzione orale e capsule alle dosi di

15 mg/kg tre volte al giorno, 20 mg/kg tre volte al giorno, 20 mg/kg due volte al giorno e 22,5 mg/kg

due volte al giorno, sebbene la maggioranza abbia ricevuto 20 mg/kg due volte al giorno. I pazienti di

almeno 13 anni e con un peso di almeno 50 kg hanno ricevuto 1200 mg di Agenerase due volte al

giorno. Non è stata somministrata in concomitanza una bassa dose di ritonavir e la maggioranza dei

soggetti già trattati con PI erano stati in precedenza esposti ad almeno uno (78 %) o due (42 %) degli

NRTI somministrati in concomitanza con Agenerase. Alla settimana 48, circa il 25% dei pazienti

arruolati ha riportato carica virale HIV-1 RNA plasmatica < 10.000 copie/ml e il 9 % < 400 copie/ml

con una variazione media rispetto al basale espressa in in cellule CD4+ di 26 cellule/mm

(n=74).

Sulla base di questi dati, deve essere attentamente considerato il beneficio atteso di Agenerase senza

booster

quando si ottimizza la terapia per i bambini già trattati con PI.

Medicinale non più autorizzato

Non vi sono dati sull’efficacia di Agenerase con

booster

nei bambini.

5.2

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento:

dopo somministrazione orale amprenavir viene ampiamente e rapidamente assorbito.

La biodisponibilità assoluta è sconosciuta a causa della mancanza di una adeguata formulazione

endovenosa per l’uso nell’uomo. Circa il 90% di una dose di amprenavir radiomarcata, somministrata

per via orale, è stata riscontrata nelle urine e nelle feci soprattutto come metaboliti di amprenavir. In

seguito alla somministrazione orale, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica (t

di amprenavir è compreso fra 1-2 ore per le capsule e approssimativamente da 0.5 ad 1 ora per la

soluzione

orale.

secondo

picco

osserva

dopo

10-12

potrebbe

rappresentare

assorbimento rallentato o un circolo enteroepatico.

Alla dose terapeutica (1200 mg due volte al giorno) la concentrazione massima media C

max,ss

amprenavir capsule allo stato stazionario è 5,36

g/ml (0,92-9,81) e la concentrazione minima allo

stato

stazionario

min,ss

0,28

g/ml

(0,12-0,51).

L’AUC

media

lungo

intervallo

somministrazione di 12 ore, è 18,46

g/h/ml (3,02-32,95). Le capsule da 50 mg e 150 mg hanno

mostrato essere bioequivalenti. La biodisponibilità della soluzione orale, a dosi equivalenti, è più bassa

rispetto alle capsule con una AUC e una C

più bassa rispettivamente di circa il 14 % e il 19 %

(vedere paragrafo 4.2).

Mentre la somministrazione di amprenavir con il cibo risulta in una riduzione dell’AUC del 25 %, il

cibo non ha effetto sulla concentrazione di amprenavir 12 ore dopo il dosaggio (C

Pertanto, anche se il cibo ha effetto sulla quantità e sul tasso di assorbimento, la concentrazione

minima allo stato stazionario (C

min,ss

) non viene influenzata dall’assunzione di cibo.

Distribuzione:

volume

apparente

distribuzione

approssimativamente

litri

l/kg

considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un

trasferimento di amprenavir dalla circolazione sistemica ai tessuti. La concentrazione di amprenavir

nel fluido cerebrospinale è inferiore all’1 % della concentrazione plasmatica.

In studi

in vitro

Amprenavir è per il 90 % circa legato alle proteine. Amprenavir è soprattutto legato

alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) ma anche all’albumina. Le concentrazioni di AAG hanno

dimostrato

diminuzione

durante

corso

della

terapia

antiretrovirale.

Tale

cambiamento

diminuisce la concentrazione totale del farmaco nel plasma; comunque la quantità di amprenavir non

legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata. Mentre le

concentrazioni assolute del farmaco non legato rimangono costanti, la percentuale di farmaco non

legato oscillerà direttamente con le concentrazioni totali allo stato stazionario dalla C

max,ss

alla C

min,ss

durante

l’intervallo

dosi.

Questo

comporterà

un’oscillazione

volume

apparente

distribuzione del farmaco totale, ma il volume di distribuzione del farmaco non legato non cambia.

osservano

interazioni

clinicamente

significative

dovute

spostamenti

legame

coinvolgano i farmaci per la maggior parte legati ad AAG. Pertanto interazioni con amprenavir,

dovute ad uno spostamento di legame con le proteine, sono altamente improbabili.

Metabolismo:

Amprenavir è per la maggior parte metabolizzato dal fegato, meno del 3 % viene

escreto immodificato nelle urine. La via principale del metabolismo è quella del citocromo P450

enzima CYP3A4. Amprenavir è insieme substrato e inibitore del CYP3A4. Pertanto farmaci che

risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se

somministrati in concomitanza con Agenerase (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Eliminazione

: l’emivita plasmatica di amprenavir è compresa in un intervallo tra 7,1 e 10,6 ore. A

seguito di una somministrazione orale multipla di amprenavir (1200 mg due volte al giorno) non si

osserva un significativo accumulo di principio attivo. La via primaria di eliminazione di amprenavir

avviene attraverso il metabolismo epatico, meno del 3 % viene escreto immodificato nelle urine. Il

farmaco immodificato e i suoi metaboliti a seguito di somministrazione orale, sono eliminati per circa

Medicinale non più autorizzato

il 14 % con le urine e per il 75 % con le feci.

Speciali categorie di pazienti :

Bambini:

la farmacocinetica di amprenavir nei bambini (di 4 anni di età e oltre) è simile a quella

degli adulti. Dosi di 20 mg/kg due volte al giorno e 15 mg/kg tre volte al giorno di Agenerase capsule,

danno una esposizione giornaliera di amprenavir simile a quella ottenuta nell’adulto con 1200 mg due

volte al giorno negli adulti. Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto

alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una

base milligrammo per milligrammo.

Anziani:

la farmacocinetica di amprenavir non è stata studiata in soggetti di età superiore ai 65 anni.

Insufficienza renale:

i pazienti con insufficienza renale non sono stati studiati specificatamente. Meno

del 3 % della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. L’impatto

dell’insufficienza renale sulla eliminazione di amprenavir dovrebbe essere minimo perciò non viene

considerato necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio.

Insufficienza epatica:

le farmacocinetica di amprenavir è significativamente alterata in pazienti con

insufficienza epatica da moderata a grave. L’AUC aumenta di quasi tre volte nei pazienti con

moderata insufficienza epatica, e di quattro volte in quelli con grave insufficienza epatica. Anche la

clearance diminuisce in modo corrispondente all’AUC. Agenerase soluzione orale non deve essere

somministrato a pazienti con compromissione o insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).

5.3

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono osservati

adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di dosaggio equivalenti a 2 volte (topo) o 3,8 volte

(ratto) quelli nell’uomo dopo somministrazione di 1200 mg di amprenavir da solo due volte al giorno.

Focolai di alterazione epatocellulare sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi corrispondenti ad

una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica nell’uomo.

Una più alta incidenza di carcinoma epatocellulare è stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi

trattati con amprenavir. Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera statisticamente significativa

dai topi maschi di controllo attraverso test appropriati. Il meccanismo di sviluppo dell’adenoma e del

carcinoma epatocellulare trovato in questi studi non è stato spiegato e non è chiaro per l’uomo il

significato degli effetti osservati. Tuttavia, dai dati di esposizione nell’uomo, sia dagli studi clinici sia

dall’uso sul mercato, esiste scarsa evidenza che suggerisca, per queste osservazioni, una effettiva

rilevanza a livello clinico.

Amprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test di tossicità genetica sia

in vitro

in vivo

che includono la

reversione del tasso di mutazione batterica (Test di Ames), il

linfoma di topo, il micronucleo nel ratto e le aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani.

In studi di tossicologia sugli animali adulti, le osservazioni clinicamente rilevanti erano soprattutto

ristrette a disturbi del fegato e dell’apparato gastrointestinale.

La tossicità epatica è stata evidenziata da un aumento degli enzimi epatici, in un aumento di peso del

fegato stesso e in alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria. Questa tossicità

epatica può essere controllata e valutata nella prassi clinica mediante dosaggio delle AST, ALT e della

fosfatasi alcalina. Tuttavia, non è stata segnalata una significativa tossicità epatica nei pazienti trattati

negli studi clinici, sia durante la somministrazione di Agenerase, che dopo la sua interruzione.

Amprenavir non ha effetto sulla fertilità.

Negli studi animali non è stata riscontrata tossicità locale e possibile sensibilizzazione ma sono stati

identificati lievi effetti irritativi nell’occhio del coniglio.

Medicinale non più autorizzato

Studi di tossicità in animali giovani trattati dal quarto giorno di età, hanno evidenziato un’elevata

mortalità sia negli animali di controllo che in quelli trattati con amprenavir. Questi risultati implicano

il fatto che gli animali neonati essendo privi di un sistema metabolico completamente sviluppato, non

sono capaci di eliminare amprenavir o alcune componenti pericolose della formulazione (ad esempio

glicole

propilenico,

400).

Tuttavia

può

essere

esclusa

possibilità

reazione

anafilattica correlata al PEG 400. Negli studi clinici non è stata ancora stabilita la tollerabilità e

l’efficacia di amprenavir in bambini di età inferiore ai 4 anni.

Nelle femmine gravide di topo, coniglio e ratto non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-

fetale. Tuttavia alle esposizioni plasmatiche sistemiche significativamente al di sotto (coniglio) o

significativamente non più alte (ratto) dell’esposizione umana attesa durante la dose terapeutica, è

stata riscontrata una quantità di minori cambiamenti che includevano allungamento del timo e piccole

modifiche dell’apparato scheletrico, indicando un ritardo nello sviluppo. Un aumento dose-dipendente

del peso della placenta è stato riscontrato nel coniglio e nel ratto che può indicare effetti sulla

funzionalità della placenta. Si raccomanda pertanto che le donne, potenzialmente in grado di avere

figli, che assumano Agenerase, pratichino un’efficace contraccezione (ad es. metodi meccanici).

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Glicole propilenico,

macrogol 400 (PEG 400),

d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato,

potassio acesulfame,

saccarina sodica,

sodio cloruro,

aroma artificiale d’uva,

aroma naturale di menta,

mentolo,

acido citrico anidro,

sodio citrato biidrato,

acqua depurata.

6.2

Incompatibilità

Non pertinente.

6.3

Periodo di validità

3 anni

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C

Scartare la soluzione orale 15 giorni dopo la prima apertura del flacone.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

Flacone bianco di polietilene ad alta densità contenente 240 ml di soluzione orale. La confezione è

dotata di bicchiere dosatore da 20 ml.

Medicinale non più autorizzato

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti di legge locali.

7.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito

8.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/00/148/004

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 20 Ottobre 2000

Data dell’ultimo rinnovo: 17 novembre 2005

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea

dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu

Medicinale non più autorizzato

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Doc. rif.: EMEA/756630/2009

EMEA/H/C/264

Agenerase

amprenavir

Sintesi destinata al pubblico

Questo documento è la sintesi di una relazione pubblica di valutazione europea (EPAR). L’EPAR

descrive il modo in cui il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha valutato gli studi

scientifici effettuati e ha formulato le raccomandazioni su come usare il medicinale.

Per maggiori informazioni riguardanti le proprie condizioni di salute o la terapia, leggere il

foglio illustrativo (accluso all’EPAR) oppure consultare il medico o il farmacista. Per maggiori

informazioni riguardo le motivazioni delle raccomandazioni del CHMP, leggere la discussione

scientifica (anch’essa acclusa all’EPAR).

Che cos’è Agenerase?

Agenerase è un medicinale contenente il principio attivo amprenavir, disponibile in capsule color

crema (50 mg e 150 mg) e in soluzione orale (15 mg/ml).

Per che cosa si usa Agenerase?

Agenerase è usato in combinazione con altri medicinali antivirali per il trattamento di pazienti di età

superiore ai quattro anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1), un

virus che provoca la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Agenerase deve essere

somministrato solo a pazienti già trattati in precedenza con altri medicinali dello stesso tipo

(ovverosia inibitori della proteasi). I medici devono prescrivere Agenerase dopo aver attentamente

considerato i precedenti medicinali antivirali assunti dal paziente e la probabilità che il virus risponda

al farmaco.

Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica.

Come si usa Agenerase?

La terapia con Agenerase deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da

HIV. Negli adulti, le capsule di Agenerase sono solitamente somministrate in associazione con

ritonavir (altro farmaco antivirale) a basso dosaggio. La soluzione orale è per pazienti che non sono in

grado di deglutire le capsule, ma non può essere somministrata con ritonavir. La dose raccomandata di

Agenerase per pazienti di età superiore ai 12 anni è di 600 mg due volte al giorno, assunta con 100 mg

di ritonavir, due volte al giorno, e con altri medicinali antivirali. Se non viene usato in combinazione

con ritonavir, Agenerase dev’essere assunto a un dosaggio superiore (1 200 mg due volte al giorno).

Nei bambini dai quattro ai 12 anni di età e in soggetti di peso inferiore a 50 kg, la dose raccomandata

di Agenerase varia in funzione del peso corporeo. Nei bambini si deve evitare l’assunzione di

Agenerase con ritonavir. Nei soggetti con problemi al fegato la dose di Agenerase deve essere ridotta;

inoltre, nei pazienti con gravi problemi epatici il farmaco deve essere somministrato senza ritonavir.

Poiché amprenavir in soluzione orale è assorbito meno facilmente, rispetto alle capsule, le due formule

non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo. Per maggiori informazioni, si

rimanda al foglio illustrativo.

Medicinale non più autorizzato

Come agisce Agenerase?

Il principio attivo di Agenerase, amprenavir, è un inibitore della proteasi, blocca cioè un enzima,

chiamato proteasi, che concorre alla riproduzione dell’HIV. Se l’enzima viene bloccato, il virus non è

in grado di riprodursi normalmente e l’infezione viene rallentata. Ritonavir è un altro inibitore della

proteasi che viene usato come “booster”, ossia come supporto per aumentare la potenza di un altro

farmaco. Esso rallenta la velocità alla quale amprenavir viene metabolizzato, aumentandone così la

concentrazione nel sangue. Questo consente di utilizzare una quantità minore di amprenavir per

ottenere lo stesso effetto. Agenerase, assunto in associazione con altri medicinali antivirali, riduce la

quantità dell’HIV nel sangue e la mantiene a un livello basso. Agenerase non cura l’infezione da HIV

o l’AIDS, ma può ritardare i danni prodotti al sistema immunitario e l’insorgenza di infezioni e

malattie associate all’AIDS.

Quali studi sono stati effettuati su Agenerase?

Agenerase, potenziato con bassi dosaggi di ritonavir, è stato posto a confronto con altri inibitori della

proteasi in 206 soggetti adulti che avevano assunto in passato farmaci inibitori della proteasi. Tra di

essi, 43 pazienti erano affetti da HIV resistente ad altri quattro inibitori della proteasi. Agenerase,

senza ritonavir, è stato inoltre esaminato su 268 bambini e adolescenti affetti da HIV di età compresa

tra i sei mesi e i 18 anni. Tutti i bambini erano stati sottoposti in precedenza a una terapia per la cura

dell’infezione da HIV e 135 di essi avevano seguito un trattamento con inibitori della proteasi.

Agenerase, senza ritonavir, è stato inoltre confrontato con un placebo (trattamento fittizio) e con

invirase (un altro inibitore della proteasi) su 736 soggetti adulti affetti da HIV che in precedenza non

erano stati sottoposti a un trattamento con inibitori della proteasi. I principali indicatori dell’efficacia

erano il numero di pazienti con livelli non rilevabili di HIV nel sangue (carica virale) e la variazione

della carica virale dopo il trattamento.

Quali benefici ha mostrato Agenerase nel corso degli studi?

Negli adulti che avevano precedentemente assunto inibitori della proteasi è emerso che Agenerase,

potenziato con ritonavir, era altrettanto efficace rispetto ad altri inibitori della proteasi nel ridurre la

carica virale dopo 16 settimane di trattamento: circa due terzi dei pazienti in entrambi i gruppi hanno

fatto registrare una carica virale inferiore a 400 copie/ml. Nei pazienti con infezione da HIV resistente

ad altri quattro inibitori della proteasi, i soggetti trattati con Agenerase e ritonavir hanno mostrato,

dopo quattro settimane, una riduzione superiore della carica virale rispetto a coloro che hanno

continuato a essere trattati con i precedenti inibitori della proteasi. Agenerase ha ridotto la carica virale

in pazienti bambini e adolescenti, sebbene un numero molto limitato di quelli che erano stati trattati in

passato con inibitori della proteasi abbia risposto al trattamento, e i bambini al di sotto dei quattro anni

di età erano molto pochi. Negli studi condotti su adulti che non avevano assunto in precedenza

inibitori della proteasi, Agenerase assunto senza ritonavir si è mostrato più efficace del placebo, ma

meno efficace di indinavir.

Qual è il rischio associato a Agenerase?

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi più spesso con Agenerase (osservati in più di 1 paziente

su 10) sono ipercolesterolemia (elevati livelli di colesterolo nel sangue), mal di testa, diarrea,

flatulenza (gas), nausea, vomito, eruzioni cutanee e stanchezza. Per l’elenco completo degli effetti

indesiderati rilevati con Agenerase, si rimanda al foglio illustrativo.

Agenerase non deve essere somministrato a persone che potrebbero essere ipersensibili (allergiche) ad

amprenavir o a uno qualsiasi degli altri componenti. Agenerase non deve essere somministrato a

pazienti sottoposti al trattamento con erba di San Giovanni (un preparato di erboristeria usato nella

cura della depressione) o medicinali che vengono metabolizzati allo stesso modo di Agenerase e che

sono pericolosi se raggiungono alte concentrazioni nel sangue. Per l’elenco completo di questi

medicinali, si rimanda al foglio illustrativo. Agenerase potenziato con ritonavir non deve essere

assunto da pazienti con gravi problemi al fegato o da pazienti che fanno uso di rifampicina (per il

trattamento della tubercolosi) o farmaci che vengono metabolizzati allo stesso modo di ritonavir, come

flecainide e propafenone (utilizzati per correggere le aritmie cardiache).

Come per altri medcinali anti-HIV, i pazienti che assumono Agenerase possono essere a rischio di

lipodistrofia (alterazioni nella distribuzione del grasso corporeo), osteonecrosi (morte del tessuto

osseo) o sindrome da riattivazione immunitaria (sintomi d’infezione causati dalla riattivazione del

Medicinale non più autorizzato

sistema immunitario). I pazienti con problemi di fegato possono essere esposti a maggiore rischio di

sviluppare danni al fegato con l’assunzione di Agenerase.

Perché è stato approvato Agenerase?

Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Agenerase sono

superiori ai suoi rischi, tuttavia ha notato che i benefici di Agenerase assunto con ritonavir non sono

stati dimostrati nei pazienti che non erano stati trattati in precedenza con inibitori della proteasi. Il

Comitato ha raccomandato il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Agenerase.

Agenerase è stato autorizzato inizialmente in “circostanze eccezionali”, poiché, per motivi scientifici, i

dati disponibili al momento dell’approvazione erano limitati. Visto che la ditta ha fornito le

informazioni aggiuntive richieste, la condizione riferita alle “circostanze eccezionali” è stata rimossa il

10 marzo 2004.

Altre informazioni su Agenerase:

Il 20 ottobre 2000 la Commissione europea ha rilasciato alla Glaxo Group Limited un’autorizzazione

all’immissione in commercio per Agenerase, valida in tutta l’Unione europea. Dopo cinque anni,

l’autorizzazione all’immissione in commercio è stata rinnovata per altri cinque anni.

Per la versione completa dell’EPAR di Agenerase cliccare qui

Ultimo aggiornamento di questa sintesi: 12-2009

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