Sutent

Evrópusambandið - hollenska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
sunitinib
Fáanlegur frá:
Pfizer Limited
ATC númer:
L01XE04
INN (Alþjóðlegt nafn):
sunitinib
Meðferðarhópur:
Antineoplastische middelen,
Lækningarsvæði:
Gastro-Intestinale Stromale Tumoren, Carcinoom, Nier Cel, Neuro-Endocriene Tumoren
Ábendingar:
Gastro-intestinale stromale tumor (GIST), Sutent is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumor (GIST) bij volwassenen na de mislukking van imatinib mesilate behandeling door de weerstand of intolerantie. Gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC), Sutent is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderde/gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) in volwassenen. Neuro-endocriene tumoren (pNET), Sutent is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren met progressie van de ziekte bij volwassenen. Ervaring met Sutent als eerste-lijns behandeling is beperkt (zie paragraaf 5.
Vörulýsing:
Revision: 38
Leyfisstaða:
Erkende
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/000687
Leyfisdagur:
2006-07-19
EMEA númer:
EMEA/H/C/000687

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Sutent 12,5 mg harde capsules

Sutent 25 mg harde capsules

Sutent 37,5 mg harde capsules

Sutent 50 mg harde capsules

sunitinib

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Sutent en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe gebruikt u dit middel?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.

Wat is Sutent en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Sutent bevat de werkzame stof sunitinib, die een proteïnekinaseremmer is. Het wordt gebruikt bij de

behandeling van kanker; het voorkomt de activiteit van een speciale groep van proteïnen waarvan

bekend is dat ze een rol spelen in de groei en de verspreiding van kankercellen.

Sutent wordt gebruikt om volwassenen met de volgende vormen van kanker te behandelen:

Gastro-intestinale stromatumor (GIST), een vorm van kanker van de maag en de darmen,

wanneer imatinib (een ander antikankergeneesmiddel) niet langer werkt of wanneer u imatinib

niet kunt gebruiken.

Gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC), een vorm van nierkanker die zich verspreid heeft

naar andere delen van het lichaam.

Neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pancreasNET) (tumoren van de

hormoonproducerende cellen in de pancreas), die voortgeschreden zijn of die niet operatief te

verwijderen zijn.

Heeft u vragen over hoe Sutent werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven, raadpleeg

dan uw arts.

2.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:

Als u lijdt aan verhoogde bloeddruk. Sutent kan de bloeddruk verhogen. Uw arts kan tijdens

de behandeling met Sutent uw bloeddruk controleren, en u kunt, indien nodig, medicijnen

krijgen die de bloeddruk verlagen.

Als u bloedingsziekte, bloedingsproblemen of blauwe plekken heeft of heeft gehad.

Behandeling met Sutent kan leiden tot een hoger bloedingsrisico, of tot veranderingen in het

aantal van bepaalde cellen in het bloed die kunnen leiden tot bloedarmoede of die de stolling

van uw bloed kunnen beïnvloeden. Als u warfarine of acenocoumarol neemt, geneesmiddelen

die het bloed verdunnen en bloedstolsels tegengaan, kan er een groter risico op bloedingen zijn.

Vertel het uw arts als u een bloeding hebt tijdens de behandeling met Sutent.

Als u hartproblemen heeft. Sutent kan hartproblemen veroorzaken. Vertel het uw arts als u

zich erg moe voelt, kortademig bent of als u gezwollen voeten en enkels hebt.

Als u ongewone hartritmeveranderingen heeft. Sutent kan een afwijkend hartritme

veroorzaken. Uw arts kan electrocardiogrammen laten maken om deze problemen te

onderzoeken tijdens uw behandeling met Sutent. Vertel het uw arts als u zich duizelig voelt,

flauwvalt of als u een ongewone hartslag hebt terwijl u Sutent gebruikt.

Als u pas geleden een probleem met bloedstolsels in uw aderen en/of slagaderen (type

bloedvaten) heeft gehad, waaronder een beroerte, hartaanval, embolie of trombose. Bel

onmiddellijk uw arts als u klachten heeft zoals pijn of druk op de borst, pijn in uw armen, rug,

nek of kaken, kortademigheid, gevoelloosheid of een gevoel van zwakte aan 1 kant van uw

lichaam, moeite met praten, hoofdpijn of duizeligheid tijdens het gebruik van Sutent.

Als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in

een bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad.

Als u schade aan de kleinste bloedvaten heeft of heeft gehad, een aandoening die bekend

staat als trombotische microangiopathie (TMA). Vertel het uw arts als u last krijgt van

koorts, vermoeidheid, blauwe plekken, bloedingen, zwellingen, verwardheid, verlies van het

gezichtsvermogen en toevallen.

Als u problemen heeft met uw schildklier. Sutent kan schildklierproblemen veroorzaken.

Vertel het uw arts als u sneller moe wordt, zich kouder voelt dan andere mensen of als uw stem

dieper wordt terwijl u Sutent gebruikt. Uw schildklier moet onderzocht worden voordat u Sutent

gebruikt en regelmatig tijdens het gebruik. Als uw schildklier niet voldoende

schildklierhormoon aanmaakt, kunt u behandeld worden met een schildklierhormoonvervanger.

Als u problemen heeft of heeft gehad met uw alvleesklier (pancreas) of galblaas. Vertel het

uw arts als u een van de volgende verschijnselen of klachten krijgt: pijn in de maagstreek

(bovenste deel van de buik), misselijkheid, overgeven en koorts. Deze klachten kunnen

veroorzaakt worden door een ontsteking van de alvleesklier of galblaas.

Als u leverproblemen heeft of heeft gehad. Vertel het uw arts als u een van de volgende

verschijnselen of klachten van leverproblemen krijgt tijdens de behandeling met Sutent: jeuk,

gele ogen of huid, donkere urine en pijn of ongemak rechtsboven in de buik. Uw arts moet

bloedtesten doen om uw leverfunctie te onderzoeken vóór en tijdens de behandeling met Sutent,

en wanneer dat klinisch nodig is.

Als u nierproblemen heeft of heeft gehad. Uw arts zal uw nierfunctie controleren.

Als u een chirurgische ingreep gaat ondergaan of als u recent een operatie heeft

ondergaan. Sutent kan invloed hebben op de wondheling. Gewoonlijk zal u de inname van

Sutent moeten stopzetten wanneer u een operatie ondergaat. Uw arts zal beslissen wanneer u

Sutent opnieuw moet innemen.

U kunt geadviseerd worden om een tandheelkundig onderzoek te laten doen voordat u de

behandeling met Sutent start.

Indien u pijn in de mond, tanden en/of kaak, zwelling of zweren in de mond,

gevoelloosheid of een zwaar gevoel in de kaak, of het loslaten van een tand ervaart of

heeft ervaren, vertel het meteen aan uw arts en tandarts

Indien u een invasieve tandheelkundige behandeling of gebitsoperatie moet ondergaan,

vertel uw tandarts dat u behandeld wordt met Sutent, in het bijzonder als u ook

intraveneus bisfosfonaten krijgt of hebt gekregen. Bisfosfonaten zijn geneesmiddelen die

gebruikt worden om botcomplicaties te voorkomen en die voor een andere medische

aandoening toegediend kunnen zijn.

- Als u huid- en onderhuidaandoeningen heeft of heeft gehad. Tijdens het gebruik van dit

geneesmiddel kan ‘pyoderma gangrenosum’ (pijnlijke zweren van de huid) of ‘necrotiserende

fasciitis’ (infectie van de huid/zachte weefsels die zich snel verspreidt en levensbedreigend kan

zijn) optreden. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als symptomen van infectie optreden

rond een huidwond, waaronder koorts, pijn, roodheid, zwelling of het vrijkomen van etter of

bloed. Deze klacht verdwijnt over het algemeen na het stoppen met sunitinib. Ernstige

huidreacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme)

zijn gemeld bij het gebruik van sunitinib. Deze reacties verschijnen aanvankelijk als

roodachtige, schietschijfachtige vlekken of ronde plekken, vaak met blaren in het midden, op de

romp. De uitslag kan zich uitbreiden tot wijdverspreide blaarvorming of afschilferen van de

huid en kan levensbedreigend zijn. Vraag uw arts onmiddellijk om advies als u huiduitslag of

deze huidverschijnselen krijgt.

Als u toevallen/stuipen (convulsies) heeft of heeft gehad. Neem zo snel mogelijk contact op

met uw arts als u een hoge bloeddruk, hoofdpijn of gezichtsverlies heeft.

Als u diabetes heeft. Bloedsuikerspiegels bij patiënten met diabetes moeten regelmatig worden

gecontroleerd om te bepalen of de dosering van diabetesgeneesmiddelen aangepast moet

worden om de kans op te lage bloedsuikerspiegels te verminderen. Vertel het uw arts zo snel

mogelijk als u verschijnselen of symptomen van een lage bloedsuikerspiegel (vermoeidheid,

hartkloppingen, zweten, hongergevoel en bewustzijnsverlies) krijgt.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Sutent wordt niet aanbevolen voor mensen jonger dan 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Sutent nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de

mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw

arts of apotheker.

Sommige geneesmiddelen kunnen de concentratie van Sutent in uw lichaam beïnvloeden. U moet uw

arts informeren als u geneesmiddelen gebruikt die de volgende werkzame stoffen bevatten:

ketoconazol, itraconazol - gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties

erytromycine, claritromycine, rifampicine - gebruikt voor de behandeling van infecties

ritonavir – gebruikt voor de behandeling van HIV

dexamethason – een corticosteroïd dat bij diverse aandoeningen wordt gebruikt (zoals

allergische aandoeningen/ademhalingsaandoeningen of huidziekten)

fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital – gebruikt voor de behandeling van epilepsie en andere

neurologische aandoeningen

kruidenpreparaten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum) – gebruikt voor de

behandeling van depressie en angst

Waarop moet u letten met eten en drinken?

U moet geen grapefruitsap nemen terwijl u behandeld wordt met Sutent.

Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan

contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Gedurende behandeling met Sutent moet u, als u zwanger zou kunnen worden, gebruik maken van

effectieve anticonceptie.

Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft. U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling

met Sutent.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Wees extra voorzichtig met het besturen van motorvoertuigen of het gebruik van machines, als u

duizelig wordt of als u zich bijzonder moe voelt.

3.

Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste

gebruik? Neem dan contact op met uw arts.

Uw arts zal een voor u geschikte dosering voorschrijven afhankelijk van het type te behandelen

kanker. Als u wordt behandeld voor:

GIST of MRCC: de gebruikelijke dosering is eenmaal per dag 50 mg innemen gedurende 28

dagen (4 weken), gevolgd door een rustpauze (geen geneesmiddel) van 14 dagen (2 weken) in

6-wekelijkse cycli.

pancreasNET: de gebruikelijke dosering is eenmaal per dag 37,5 mg zonder een rustperiode.

Uw arts bepaalt de geschikte dosis die u moet innemen, en of en wanneer u moet stoppen met de

behandeling met Sutent.

Sutent kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?

Neem onmiddellijk contact op met uw arts, als u per ongeluk te veel capsules hebt ingenomen. Het kan

zijn dat u medische behandeling nodig heeft.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?

Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.

4.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen

daarmee te maken.

U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u één van de ernstige bijwerkingen ervaart (zie

ook onder Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?):

Hartproblemen. Vertel het uw arts als u zich erg moe voelt, kortademig bent of als u gezwollen

voeten en enkels heeft. Dit kunnen symptomen zijn van hartproblemen, zoals hartfalen, en problemen

met uw hartspieren (cardiomyopathie).

Long- of ademhalingsproblemen. Vertel het uw arts als u last krijgt van hoesten, pijn op de borst,

plotseling opkomende kortademigheid of als u bloed ophoest. Dit kunnen symptomen zijn van een

aandoening die longembolie genoemd wordt en die optreedt als er bloedstolsels in uw longen komen.

Nierproblemen. Vertel het uw arts als u een verandering in de mate van, of niet meer urineren ervaart.

Dit kunnen symptomen zijn van nierfalen.

Bloeding. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen of een ernstige bloeding hebt tijdens de

behandeling met Sutent: pijnlijke, gezwollen maag (buik); braken van bloed; zwarte, plakkerige

ontlasting; bloed in de urine; hoofdpijn of een verandering in uw geestelijke toestand; ophoesten van

bloed of bloederig slijm uit longen of luchtwegen.

Vernietiging van de tumor met als gevolg darmperforatie. Vertel het uw arts als u ernstige

buikpijn, koorts, misselijkheid, braken, bloed in uw ontlasting of veranderingen in uw stoelgang heeft.

Andere bijwerkingen van Sutent kunnen zijn:

Zeer vaak: kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen

Afname in het aantal bloedplaatjes, rode bloedcellen en/of witte bloedcellen (bijv. neutrofielen).

Kortademigheid.

Hoge bloeddruk.

Extreme vermoeidheid, krachtsverlies.

Zwelling veroorzaakt door vloeistof onder de huid en rond de ogen, diepe allergische uitslag.

Pijn/irritatie van de mond, pijnlijke zweertjes/ontsteking/droogte in de mond, smaakstoornissen,

van streek geraakte maag, misselijkheid, braken, diarree, verstopping, buikpijn/zwelling,

verlies/vermindering van eetlust.

Verminderde activiteit van de schildklier (hypothyroïdie).

Duizeligheid.

Hoofdpijn.

Bloedneus.

Rugpijn, gewrichtspijn.

Pijn in armen en benen.

Gele huid/huidverkleuring, overmatige pigmentvorming in de huid, verandering van haarkleur,

huiduitslag op de handpalmen en de voetzolen, huiduitslag, droogheid van de huid.

Hoest.

Koorts.

Moeilijk in slaap kunnen komen.

Vaak: kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen

Bloedstolsels in de bloedvaten.

Verminderde bloedtoevoer naar de hartspier vanwege verstopte of vernauwde kransslagaders.

Pijn op de borst.

Verminderde bloedverplaatsing door het hart.

Vochtophoping, waaronder rond de longen.

Infecties.

Complicatie van ernstige infectie (infectie is aanwezig in de bloedsomloop) die kan leiden tot

weefselschade, orgaanfalen en overlijden.

Verlaagde bloedsuikerspiegel (zie rubriek 2).

Verlies van eiwit in de urine waardoor soms zwelling ontstaat.

Griepachtig syndroom.

Abnormale bloedtesten, waaronder pancreas- en leverenzymen.

Hoge urinezuurspiegel in het bloed.

Aambeien, pijn in het rectum, bloeding van het tandvlees, moeilijkheden met het slikken of de

onmogelijkheid om te slikken.

Brandend of pijnlijk gevoel in de tong, ontsteking van de spijsverteringsorganen, overmatige

gassen in de maag of de darmen.

Gewichtsverlies.

Skeletspierpijn (pijn in spieren en botten), spierzwakte, spiervermoeidheid, spierpijn,

spierspasmen.

Droge neus, verstopte neus.

Overmatige traanafscheiding.

Abnormaal gevoel van de huid, jeuk, schilfering en ontsteking van de huid, blaren, acne,

nagelverkleuring, haaruitval.

Abnormale gewaarwording in de ledematen.

Abnormaal afgenomen/toegenomen gevoeligheid, met name bij aanraking.

Zuurbranden.

Uitdroging (dehydratie).

Opvliegers.

Abnormaal gekleurde urine.

Depressie.

Koude rillingen.

Soms: kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen voorkomen

Levensbedreigende infectie van zachte weefsels, waaronder het gebied van anus en

geslachtsdelen (zie rubriek 2).

Beroerte.

Hartaanval, veroorzaakt door een onderbroken of verminderde bloedtoevoer naar het hart.

Veranderingen in de elektrische activiteit of abnormaal ritme van het hart.

Vloeistof rond het hart (pericardiale effusie).

Leverfalen.

Pijn in de maag (onderbuik) veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier.

Vernietiging van de tumor met als gevolg darmperforatie.

Ontsteking (zwelling en roodheid) van de galblaas, al dan niet gepaard gaand met galstenen.

Abnormale kokervormige doorgang vanuit een normale lichaamsholte naar een andere

lichaamsholte of de huid.

Pijn in de mond, tanden en/of kaak, zwelling of zweren in de mond, gevoelloosheid of een

zwaar gevoel in de kaak, loslaten van een tand. Dit kunnen klachten en verschijnselen zijn van

schade aan het kaakbot (osteonecrose), zie rubriek 2.

Overmatige productie van schildklierhormonen die de hoeveelheid energie die het lichaam in

ruste verbruikt, doet toenemen.

Problemen met wondgenezing na een operatie.

Verhoogde enzymspiegel (creatinine-fosfokinase) in het bloed, afkomstig van spierweefsel.

Overmatige reactie op een allergeen, waaronder hooikoorts, huiduitslag, jeukende huid,

netelroos, zwelling van lichaamsdelen en moeite met ademhalen.

Ontsteking van de dikke darm (colitis, ischemische colitis).

Zelden: kunnen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen voorkomen

Ernstige reactie van de huid en/of slijmvliezen (syndroom van Stevens-Johnson, toxische

epidermale necrolyse, erythema multiforme).

Tumorlysissyndroom (TLS) – TLS bestaat uit een aantal complicaties van de stofwisseling, die

kunnen optreden tijdens de behandeling van kanker. Deze complicaties worden veroorzaakt

door de afbraakproducten van afstervende kankercellen en kunnen zijn: misselijkheid,

kortademigheid, onregelmatige hartslag, spierkrampen, epileptische aanvallen, troebele urine en

vermoeidheid, samenhangend met abnormale, met laboratoriumtests aan te tonen bloedwaarden

(hoge concentraties kalium, urinezuur en fosfor, en lage concentraties calcium) die kunnen

leiden tot veranderingen in de nierfunctie en tot acuut nierfalen.

Abnormale spierafbraak die kan leiden tot nierproblemen (rabdomyolyse).

Abnormale veranderingen in de hersenen, die kunnen leiden tot een reeks verschijnselen, zoals

hoofdpijn, verwardheid, epileptische aanvallen en verlies van gezichtsvermogen (reversibel

posterieur leuko-encefalopathiesyndroom).

Pijnlijke zweren van de huid (pyoderma gangrenosum).

Ontsteking van de lever (hepatitis).

Ontsteking van de schildklier.

Schade aan de kleinste bloedvaten, een aandoening die bekend staat als trombotische

microangiopathie (TMA).

Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald

Een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een

bloedvatwand (arteriële dissectie).

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke

bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het

nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

Door bijwerkingen te melden, kunt u ons

helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de

buitenverpakking, fles en blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De

laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of als er zichtbaar

mee geknoeid is.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw

apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een

verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

Sutent 12,5 mg harde capsules

De werkzame stof in dit middel is sunitinib. Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met

12,5 mg sunitinib.

De andere stoffen in dit middel zijn:

Inhoud van de capsule: mannitol (E421), natriumcroscarmellose, povidon (K-25) en

magnesiumstearaat.

Capsulehuls: gelatine, rood ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171).

Drukinkt: schellak, propyleenglycol, natriumhydroxide, povidon en titaandioxide (E171).

Sutent 25 mg harde capsules

De werkzame stof in dit middel is sunitinib. Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met

25 mg sunitinib.

De andere stoffen in dit middel zijn:

Inhoud van de capsule: mannitol (E421), natriumcroscarmellose, povidon (K-25) en

magnesiumstearaat.

Capsulehuls: gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en

zwart ijzeroxide (E172).

Drukinkt: schellak, propyleenglycol, natriumhydroxide, povidon en titaandioxide (E171).

Sutent 37,5 mg harde capsules

De werkzame stof in dit middel is sunitinib. Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met

37,5 mg sunitinib.

De andere stoffen in dit middel zijn:

Inhoud van de capsule: mannitol (E421), natriumcroscarmellose, povidon (K-25) en

magnesiumstearaat.

Capsulehuls: gelatine, titaandioxide (E171) en geel ijzeroxide (E172).

Drukinkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).

Sutent 50 mg harde capsules

De werkzame stof in dit middel is sunitinib. Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met

50 mg sunitinib.

De andere stoffen in dit middel zijn:

Inhoud van de capsule: mannitol (E421), natriumcroscarmellose, povidon (K-25) en

magnesiumstearaat.

Capsulehuls: gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en

zwart ijzeroxide (E172).

Drukinkt: schellak, propyleenglycol, natriumhydroxide, povidon en titaandioxide (E171).

Hoe ziet Sutent eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Sutent 12,5 mg wordt geleverd als harde gelatine capsules met zowel een oranje bovenste als een

oranje onderste capsulehelft, met in witte opdruk “Pfizer” op de bovenste capsulehelft en “STN 12,5

mg” op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje korreltjes bevatten.

Sutent 25 mg wordt geleverd als harde gelatine capsules met een karamelkleurige bovenste

capsulehelft en een oranje onderste capsulehelft, met in witte opdruk “Pfizer” op de bovenste

capsulehelft en “STN 25 mg” op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje korreltjes bevatten.

Sutent 37,5 mg wordt geleverd als harde gelatine capsules met zowel een gele bovenste als een gele

onderste capsulehelft, met in zwarte opdruk “Pfizer” op de bovenste capsulehelft en “STN 37,5 mg”

op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje korreltjes bevatten.

Sutent 50 mg wordt geleverd als harde gelatine capsules met een karamelkleurige bovenste

capsulehelft en een karamelkleurige onderste capsulehelft, met in witte opdruk “Pfizer” op de

bovenste capsulehelft en “STN 50 mg” op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje korreltjes

bevatten.

Het is beschikbaar in kunststof flacons van 30 capsules en in geperforeerde

eenheidsdosisblisterverpakkingen die 28 x 1 capsules bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

Fabrikant

Pfizer Italia S.r.l.

Via del Commercio – Zona Industriale

63100 Marino del Tronto (Ascoli Piceno)

Italië

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale

vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België / Belgique /Belgien

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. + 370 52 51 4000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Teл.: + 359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel.: +420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel.: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

λ: +30 210 6785 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer, S.L.

Tél: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.:+ 48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer Romania S.R.L.

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel.:+ 421 2 3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

Pfizer Ελλάς A.E. (Cyprus Branch)

Tηλ.:+ 357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL Filiāle Latvijā

Tel.: + 371 670 35 775

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sutent 12,5 mg harde capsules

Sutent 25 mg harde capsules

Sutent 37,5 mg harde capsules

Sutent 50 mg harde capsules

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

12,5 mg harde capsules

Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 12,5 mg sunitinib.

25 mg harde capsules

Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 25 mg sunitinib.

37,5 mg harde capsules

Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 37,5 mg sunitinib.

50 mg harde capsules

Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 50 mg sunitinib.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Sutent 12,5 mg harde capsules

Gelatine capsules met oranje bovenste en oranje onderste capsulehelft, met witte opdruk “Pfizer” op

de bovenste en “STN 12,5 mg” op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje granulaat bevatten.

Sutent 25 mg harde capsules

Gelatine capsules met caramelkleurige bovenste en oranje onderste capsulehelft, met witte opdruk

“Pfizer” op de bovenste en “STN 25 mg” op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje granulaat

bevatten.

Sutent 37,5 mg harde capsules

Gelatine capsules met gele bovenste en gele onderste capsulehelft, met zwarte opdruk “Pfizer” op de

bovenste en “STN 37,5 mg” op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje granulaat bevatten.

Sutent 50 mg harde capsules

Gelatine capsules met caramelkleurige bovenste en caramelkleurige onderste capsulehelft, met witte

opdruk “Pfizer” op de bovenste en “STN 50 mg” op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje

granulaat bevatten.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Gastro-intestinale stromatumor (GIST)

Sutent is geïndiceerd voor de behandeling van niet operatief te verwijderen en/of gemetastaseerde

maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) bij volwassenen na het falen van behandeling met

imatinib als gevolg van resistentie of intolerantie.

Gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC)

Sutent is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC)

bij volwassenen.

Neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pancreasNET)

Sutent is geïndiceerd voor de behandeling van niet operatief te verwijderen of gemetastaseerde goed

gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pancreasNET) met ziekteprogressie bij

volwassenen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Sutent dient te worden gestart door een arts met ervaring in de toediening van

antikankermiddelen.

Dosering

Voor GIST en MRCC is de aanbevolen dosering van Sutent eenmaal daags oraal 50 mg, gedurende

vier opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken (schema 4/2). Samen vormt

dit een complete cyclus van zes weken.

Voor pancreasNET is de aanbevolen dosering van Sutent eenmaal daags oraal 37,5 mg zonder

geprogrammeerde rustperiode.

Dosisaanpassingen

Veiligheid en verdraagbaarheid

Voor GIST en MRCC kunnen dosisaanpassingen worden doorgevoerd in stappen van 12,5 mg op

basis van de individuele veiligheid en tolerantie. De dagdosis mag niet hoger zijn dan 75 mg en niet

lager dan 25 mg.

Voor pancreasNET kan een dosisaanpassing worden doorgevoerd in stappen van 12,5 mg op basis van

de individuele veiligheid en tolerantie. De maximale dosis die tijdens het fase III-pancreasNET-

onderzoek werd toegediend, was 50 mg dagelijks.

Dosisonderbrekingen kunnen vereist zijn op basis van de individuele veiligheid en tolerantie.

CYP3A4-remmers/-inductoren

Gelijktijdige toediening van sunitinib met krachtige CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, dient te

worden vermeden (zie rubriek 4.4 en 4.5). Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering

van sunitinib in stappen van 12,5 mg (tot maximaal 87,5 mg per dag voor GIST en MRCC of 62,5 mg

per dag voor pancreasNET) te verhogen, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt

verdragen.

Gelijktijdige toediening van sunitinib met krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, dient te

worden vermeden (zie rubriek 4.4 en 4.5). Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering

van sunitinib te verlagen tot een minimum van 37,5 mg per dag voor GIST en MRCC of 25 mg per

dag voor pancreasNET, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen.

De keuze voor een alternatief gelijktijdig toegediend geneesmiddel, dat geen of minimale CYP3A4-

inducerende of remmende eigenschappen heeft, dient in overweging te worden genomen.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Sutent bij patiënten onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen

doseringsadvies worden gegeven.

Ouderen

Ongeveer een derde van de patiënten in klinische onderzoeken die sunitinib kregen, was 65 jaar of

ouder. Er werden geen significante verschillen gevonden met betrekking tot veiligheid of

werkzaamheid tussen jongere en oudere patiënten.

Leverstoornis

Aanpassing van de startdosis wordt niet aanbevolen bij toediening van sunitinib aan patiënten met een

licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class A en B). Sunitinib is niet onderzocht bij

personen met een ernstig (Child-Pugh Class C) verminderde leverfunctie en daarom wordt het gebruik

van sunitinib bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Nierstoornis

Aanpassing van de startdosis wordt niet vereist bij toediening van sunitinib aan patiënten met een

verminderde nierfunctie (licht-ernstig) of met terminaal nierfalen (ESRD) die hemodialyse ondergaan.

Verdere dosisaanpassingen dienen te worden gebaseerd op de individuele veiligheid en tolerantie (zie

rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Sutent is voor orale toediening en kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Indien een dosis wordt vergeten, mag de patiënt geen extra dosis innemen. De patiënt dient de

volgende dag de gebruikelijke voorgeschreven dosering in te nemen.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4-inductoren dient te worden vermeden, omdat dit de

plasmaconcentratie van sunitinib kan verlagen (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4-remmers dient te worden vermeden, omdat dit de

plasmaconcentratie van sunitinib kan verhogen (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Huid- en weefselaandoeningen

Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat depigmentatie van haar of huid tijdens de behandeling

met sunitinib kan optreden. Andere mogelijke effecten op de huid kunnen omvatten: droogheid,

verdikking of scheuren van de huid, blaren of huiduitslag op de handpalmen en de voetzolen.

De eerder genoemde reacties waren niet cumulatief, kenmerkend reversibel en leidden over het

algemeen niet tot het staken van de behandeling. Gevallen van pyoderma gangrenosum, gewoonlijk

reversibel na het stoppen van sunitinib, zijn gemeld. Ernstige huidreacties zijn gemeld, waaronder

gevallen van erythema multiforme (EM), gevallen wijzend op Stevens-Johnson syndroom (SJS) en

toxische epidermale necrolyse (TEN), waarvan sommige fataal. Als verschijnselen of symptomen van

SJS, TEN of EM (bijv. progressieve huiduitslag, vaak gepaard gaande met blaren of mucosale laesies)

aanwezig zijn, dient de behandeling met sunitinib gestopt te worden. Als de diagnose van SJS of TEN

wordt bevestigd, dient de behandeling niet opnieuw gestart te worden. In sommige gevallen van

vermoede EM verdroegen patiënten de hernieuwde behandeling met sunitinib bij een lagere dosis na

het verdwijnen van de reactie; sommigen van deze patiënten kregen ook gelijktijdig behandeling met

corticosteroïden of antihistaminica (zie rubriek 4.8).

Bloedingen en tumorbloedingen

Voorvallen van bloedingen, waarvan enkele fataal, die gemeld werden in klinische onderzoeken met

sunitinib en tijdens postmarketingbewaking, omvatten gastro-intestinale, respiratoire, urineweg- en

hersenbloedingen (zie rubriek 4.8).

Een volledige telling van de bloedcellen en een lichamelijk onderzoek dienen onderdeel uit te maken

van een routineonderzoek van bloedingen.

Neusbloeding was de meest frequent gemelde hemorragische bijwerking en werd gemeld bij ongeveer

de helft van de patiënten met solide tumoren die hemorragische voorvallen vertoonden. Sommige van

deze voorvallen van neusbloeding waren ernstig, maar zeer zelden waren deze fataal.

Voorvallen van tumorbloeding, soms geassocieerd met tumornecrose, zijn gerapporteerd; sommige

van deze bloedingen waren fataal.

Tumorbloedingen kunnen plotseling optreden en kunnen zich, in het geval van longtumoren, voordoen

als ernstige en levensbedreigende haemoptysis of longbloeding. Longbloedingen, waarvan sommige

fataal, zijn waargenomen in klinische onderzoeken en zijn postmarketing gerapporteerd bij patiënten

die behandeld zijn met sunitinib voor MRCC, GIST en longkanker. Sutent is niet geregistreerd voor

het gebruik bij patiënten met longkanker.

Patiënten die een gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, acenocoumarol)

toegediend krijgen, dienen eventueel periodiek te worden gecontroleerd door middel van volledige

telling van de bloedcellen (bloedplaatjes), stollingsfactoren (PT/INR) en lichamelijk onderzoek.

Gastro-intestinale aandoeningen

Diarree, misselijkheid/braken, buikpijn, dyspepsie en stomatitis/orale pijn waren de meest gemelde

gastro-intestinale bijwerkingen; gevallen van oesofagitis zijn ook gemeld (zie rubriek 4.8).

Ondersteunende zorg bij gastro-intestinale bijwerkingen die dienen te worden behandeld, kan bestaan

uit geneesmiddelen met anti-emetische, antidiarretische of zuurbindende eigenschappen.

Ernstige, soms fatale gastro-intestinale complicaties, waaronder gastro-intestinale perforatie, werden

gemeld bij patiënten met intra-abdominale maligniteiten die met sunitinib behandeld werden.

Hypertensie

Hypertensie is gemeld in verband met sunitinib, waaronder ernstige hypertensie (>200 mmHg

systolisch of 110 mmHg diastolisch). Patiënten dienen gescreend te worden op hypertensie en hiervoor

adequaat te worden behandeld. Tijdelijke stopzetting wordt aangeraden bij patiënten met een ernstige

hypertensie die medisch niet onder controle kan worden gehouden. De behandeling kan worden

hervat, zodra de hypertensie adequaat onder controle is (zie rubriek 4.8).

Hematologische aandoeningen

Verminderde absolute aantallen neutrofielen en verminderde aantallen bloedplaatjes werden gemeld in

verband met sunitinib (zie rubriek 4.8). Bovenstaande voorvallen waren niet cumulatief, waren

kenmerkend reversibel en leidden in het algemeen niet tot het beëindigen van de behandeling. Geen

van deze voorvallen in de fase III-onderzoeken was fataal, maar zeldzame fatale hematologische

voorvallen, waaronder met trombocytopenie geassocieerde bloedingen en neutropene infecties, werden

tijdens postmarketingbewaking gemeld.

Anemie is zowel vroegtijdig als later geobserveerd gedurende de behandeling met sunitinib.

Bij patiënten die een behandeling met sunitinib krijgen, dient aan het begin van elke

behandelingscyclus een volledige telling van de bloedcellen te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.8).

Hartaandoeningen

Cardiovasculaire voorvallen, waaronder hartfalen, cardiomyopathie, afname van de

linkerventrikelejectiefractie tot beneden de ondergrens van de normaalwaarde, myocarditis,

myocardischemie en myocardinfarct, waarvan enkele fataal, werden gemeld bij patiënten die werden

behandeld met sunitinib. Deze gegevens suggereren dat sunitinib het risico op cardiomyopathie

verhoogt. Behalve de geneesmiddelspecifieke effecten werden geen specifieke additionele

risicofactoren voor sunitinib-geïnduceerde cardiomyopathie bij de behandelde patiënten

geïdentificeerd. Sunitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een risico op

of een voorgeschiedenis van dergelijke voorvallen (zie rubriek 4.8).

Patiënten bij wie zich binnen 12 maanden voorafgaand aan de toediening van sunitinib cardiale

voorvallen voordeden, zoals myocardinfarct (waaronder ernstige/onstabiele angina), coronaire/perifere

bypass-operatie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident, TIA of

longembolie, werden van alle klinische onderzoeken met sunitinib uitgesloten. Het is niet bekend of

patiënten met deze concomiterende aandoeningen een groter risico lopen om sunitinib-gerelateerde

linkerventrikeldisfunctie te ontwikkelen.

Artsen wordt aangeraden om dit risico af te wegen tegen de potentiële voordelen van sunitinib.

Patiënten dienen tijdens behandeling met sunitinib zorgvuldig te worden gecontroleerd op klinische

verschijnselen en symptomen van CHF, vooral patiënten met cardiale risicofactoren en/of een

voorgeschiedenis van coronaire arteriële aandoeningen. Uitgangswaarde- en periodieke evaluaties van

de LVEF dienen eveneens te worden overwogen tijdens behandeling met sunitinib. Bij patiënten

zonder cardiale risicofactoren dient een uitgangswaarde-evaluatie van de ejectiefractie te worden

overwogen.

Bij het zich klinisch manifesteren van CHF wordt beëindiging van de behandeling met sunitinib

aanbevolen. De toediening van sunitinib dient te worden onderbroken en/of de dosis verlaagd bij

patiënten zonder klinisch bewijs voor CHF, maar met een ejectiefractie <50% en >20% onder de

uitgangswaarde.

QT-intervalverlenging

Verlenging van het QT-interval en Torsade de pointes zijn waargenomen bij aan sunitinib

blootgestelde patiënten. QT-intervalverlenging kan leiden tot een verhoogd risico van ventriculaire

aritmieën, waaronder Torsade de pointes.

Sunitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende

voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica gebruiken of

geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen, of bij patiënten met een relevante reeds

bestaande hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen. Gelijktijdige toediening van sunitinib met

krachtige CYP3A4-remmers dient beperkt te worden vanwege de mogelijke verhoging van de

plasmaspiegels van sunitinib (zie rubriek 4.2, 4.5 en 4.8).

Veneuze trombo-embolische voorvallen

Behandelingsgerelateerde veneuze trombo-embolische voorvallen, waaronder diepveneuze trombose

en longembolie, werden gemeld bij patiënten die sunitinib kregen (zie rubriek 4.8). Voorvallen van

longembolie met fatale afloop zijn waargenomen tijdens postmarketingbewaking.

Arteriële trombo-embolische voorvallen

Gevallen van, soms fatale, arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE) werden gemeld bij met

sunitinib behandelde patiënten. De meest frequente voorvallen betreffen cerebrovasculair accident,

transiënte ischemische aanval en herseninfarct. Naast de onderliggende maligne ziekte en een leeftijd

≥65 jaar omvatten de met ATE geassocieerde risicofactoren hypertensie, diabetes mellitus en een

eerdere trombo-embolische ziekte.

Aneurysma’s en arteriële dissecties

Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming

van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Voordat een behandeling met sunitinib wordt

gestart, dient dit risico zorgvuldig te worden overwogen bij patiënten met risicofactoren zoals

hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.

Trombotische microangiopathie (TMA)

De diagnose van TMA, waaronder trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch

uremisch syndroom (HUS), soms leidend tot nierfalen of een fatale afloop, dient te worden overwogen

indien hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, fluctuerende neurologische manifestatie,

nierstoornis en koorts optreden. Het gebruik van sunitinib dient te worden gestopt bij patiënten die

TMA ontwikkelen. Dergelijke patiënten dienen direct behandeld te worden. De effecten van TMA

bleken reversibel nadat de behandeling was gestopt (zie rubriek 4.8).

Schildklierdisfunctie

Een nulmeting van de schildklierfunctie d.m.v. een laboratoriumbepaling wordt aanbevolen bij alle

patiënten. Patiënten met vooraf bestaande hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie dienen volgens de

standaard medische praktijk te worden behandeld vóór de behandeling met sunitinib wordt gestart.

Tijdens de behandeling met sunitinib dient routinematige controle van de schildklierfunctie iedere drie

maanden uitgevoerd te worden. Bovendien dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op

verschijnselen of symptomen van schildklierdisfunctie gedurende de behandeling, en bij patiënten die

verschijnselen en/of symptomen ontwikkelen die wijzen op schildklierdisfunctie dient de

schildklierfunctie in het laboratorium te worden onderzocht op geleide van klinische noodzaak.

Patiënten die schildklierdisfunctie ontwikkelen, dienen volgens de standaard medische praktijk te

worden behandeld.

Hypothyreoïdie werd zowel vroeg als laat tijdens de behandeling met sunitinib waargenomen (zie

rubriek 4.8).

Pancreatitis

Een verhoogde activiteit van het serumlipase en amylase werd waargenomen bij patiënten met diverse

solide tumoren die sunitinib kregen toegediend. De toename van de lipase-activiteit was van

voorbijgaande aard en ging over het algemeen bij personen met diverse solide tumoren niet gepaard

met verschijnselen of symptomen van pancreatitis (zie rubriek 4.8).

Er zijn gevallen van ernstige pancreasvoorvallen gemeld, sommige met fatale afloop. Indien zich

symptomen van pancreatitis voordoen, dienen patiënten te stoppen met het gebruik van sunitinib en te

worden voorzien van adequate ondersteunende zorg.

Levertoxiciteit

Levertoxiciteit werd waargenomen bij met sunitinib behandelde patiënten. Gevallen van leverfalen,

waarvan sommige met fatale afloop, werden waargenomen bij <1% van met sunitinib behandelde

patiënten met solide tumoren. Voer leverfunctietests (alanine transaminase [ALAT], aspartaat

transaminase [ASAT], bilirubinewaarden) uit vóór de start van de behandeling, gedurende elke

behandelingscyclus en wanneer klinisch aangewezen. Indien zich verschijnselen of symptomen van

leverfalen voordoen, dient het gebruik van sunitinib te worden gestopt en dient adequate

ondersteunende zorg te worden verleend (zie rubriek 4.8).

Nierfunctie

Gevallen van nierstoornis, nierfalen en/of acuut nierfalen, waarvan sommige met fatale afloop, werden

gemeld (zie rubriek 4.8).

Naast de onderliggende RCC betreffen de met nierstoornis/-falen geassocieerde risicofactoren bij met

sunitinib behandelde patiënten hoge leeftijd, diabetes mellitus, onderliggende nierstoornis, hartfalen,

hypertensie, sepsis, dehydratatie/hypovolemie en rabdomyolyse.

De veiligheid van voortgezette behandeling met sunitinib bij patiënten met matige tot ernstige

proteïnurie is niet systematisch onderzocht.

Er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld.

Uitgangswaarde-urinalyse wordt aanbevolen, en patiënten dienen te worden gevolgd ten aanzien van

de ontwikkeling of verergering van proteïnurie. Behandeling met sunitinib dient te worden gestaakt bij

patiënten met nefrotisch syndroom.

Fistel

Indien fistelvorming optreedt, dient de behandeling met sunitinib te worden onderbroken. Beperkte

informatie is beschikbaar over de continuering van het gebruik van sunitinib bij patiënten met fistels

(zie rubriek 4.8).

Verstoorde wondheling

Gevallen van verstoorde wondheling werden tijdens de behandeling met sunitinib gemeld.

Er werden geen formele klinische onderzoeken naar het effect van sunitinib op de wondheling

uitgevoerd. Een tijdelijke onderbreking van de sunitinibbehandeling wordt aanbevolen als

voorzorgsmaatregel bij patiënten die grote chirurgische ingrepen ondergaan. Er bestaat beperkte

klinische ervaring betreffende het tijdstip om na een grote chirurgische ingreep de therapie te

herstarten. De beslissing om de therapie met sunitinib na een grote chirurgische ingreep te herstarten,

dient daarom gebaseerd te zijn op de klinische beoordeling van het herstel na de chirurgische ingreep.

Osteonecrose van de kaak

Gevallen van osteonecrose van de kaak werden bij met Sutent behandelde patiënten gemeld. De

meeste gevallen werden gemeld bij patiënten die eerder of gelijktijdig met intraveneuze bisfosfonaten

behandeld werden, waarvoor osteonecrose van de kaak een bekend risico is. Er dient daarom

voorzichtigheid te worden betracht indien Sutent en intraveneuze bisfosfonaten gelijktijdig of

opeenvolgend gebruikt worden.

Invasieve tandingrepen zijn ook een bekende risicofactor. Vóór behandeling met Sutent dient een

gebitsonderzoek en geschikte preventieve tandheelkunde overwogen te worden. Bij patiënten die

eerder intraveneuze bisfosfonaten hebben ontvangen of nu nog ontvangen, dienen invasieve

tandingrepen, indien mogelijk, vermeden te worden (zie rubriek 4.8).

Overgevoeligheid/angio-oedeem

Indien angio-oedeem optreedt als gevolg van overgevoeligheid, dient de behandeling met sunitinib te

worden onderbroken en standaard medische zorg te worden verleend (zie rubriek 4.8).

Convulsies

In klinische onderzoeken met sunitinib en tijdens postmarketingbewaking werden convulsies gemeld.

Patiënten met convulsies en met verschijnselen of symptomen die wijzen op het reversibel posterieur

leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS), zoals hypertensie, hoofdpijn, verminderde alertheid,

veranderingen in het mentaal functioneren, en visusverlies, waaronder corticale blindheid, dienen

medisch gecontroleerd te worden, met inbegrip van controle van de hypertensie. Tijdelijke opschorting

van de behandeling met sunitinib wordt aanbevolen; na herstel kan de behandeling worden hervat op

basis van het oordeel van de behandelende arts (zie rubriek 4.8).

Tumorlysissyndroom (TLS)

Gevallen van TLS, sommige fataal, zijn in zeldzame gevallen waargenomen in klinische onderzoeken

en zijn tijdens postmarketingbewaking gerapporteerd bij patiënten behandeld met sunitinib.

Risicofactoren voor TLS omvatten een hoge tumorlast, reeds bestaande chronische nierinsufficiëntie,

oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Deze patiënten dienen nauwkeurig gevolgd te worden

en behandeld op klinische indicatie. Profylactische hydratie dient overwogen te worden.

Infecties

Ernstige infecties, met of zonder neutropenie, waaronder sommige met een fatale afloop, zijn gemeld.

Er werden soms gevallen gemeld van necrotiserende fasciitis, waaronder van het perineum, die soms

fataal waren (zie rubriek 4.8).

De behandeling met sunitinib dient te worden gestaakt bij patiënten die necrotiserende fasciitis

ontwikkelen en er dient onmiddellijk een adequate behandeling te worden gestart.

Hypoglykemie

Verlagingen van bloedglucose, in sommige gevallen met klinische symptomen waarbij

ziekenhuisopname noodzakelijk is vanwege bewustzijnsverlies, zijn gemeld tijdens behandeling met

sunitinib. In het geval van symptomatische hypoglykemie dient de toediening van sunitinib tijdelijk te

worden onderbroken. Bloedglucosespiegels bij diabetische patiënten dienen regelmatig te worden

gecontroleerd om te bepalen of de dosering van diabetes-geneesmiddelen aangepast dient te worden

ter vermindering van de kans op hypoglykemie (zie rubriek 4.8).

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Geneesmiddelen die de plasmaconcentraties van sunitinib kunnen verhogen:

Effect van CYP3A4-remmers

Gelijktijdige toediening van een enkele dosis sunitinib met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol

leidde bij gezonde vrijwilligers tot een verhoging van de gecombineerde [sunitinib + primaire

metaboliet] maximale concentratie (C

) en oppervlakte onder de curve (AUC

) van respectievelijk

49% en 51%.

Toediening van sunitinib in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, itraconazol,

erytromycine, claritromycine, grapefruitsap) kan de concentratie van sunitinib verhogen.

Combinatie met CYP3A4-remmers dient daarom te worden vermeden, of er dient een alternatieve co-

medicatie te worden gekozen die geen of minimale CYP3A4-remmende eigenschappen heeft.

Indien dit niet mogelijk is kan het nodig zijn de dosis van Sutent te verlagen tot een minimum van 37,5

mg per dag voor GIST en MRCC of 25 mg per dag voor pancreasNET, waarbij er zorgvuldig op wordt

toegezien hoe dit wordt verdragen (zie rubriek 4.2).

Effect van borstkankerresistentie-eiwitremmers (BCRP-remmers, BCRP: Breast Cancer Resistance

Protein)

Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over de interactie tussen sunitinib en BCRP-remmers

en de mogelijkheid van een interactie tussen sunitinib en andere BCRP-remmers kan niet worden

uitgesloten (zie rubriek 5.2).

Geneesmiddelen die de plasmaconcentraties van sunitinib kunnen verlagen:

Effect van CYP3A4-inductoren

Gelijktijdige toediening van een enkele dosis sunitinib met de CYP3A4-inductor rifampicine leidde bij

gezonde vrijwilligers tot een verlaging van de gecombineerde [sunitinib + primaire metaboliet] C

van respectievelijk 23% en 46%.

Toediening van sunitinib met krachtige CYP3A4-inductoren (zoals dexamethason, fenytoïne,

carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die sint-janskruid /Hypericum

perforatum bevatten) kan de concentratie van sunitinib verlagen. Combinatie met CYP3A4-inductoren

dient daarom te worden vermeden, of er dient een alternatieve co-medicatie te worden gekozen die

geen of minimale CYP3A4-inducerende eigenschappen heeft. Indien dit niet mogelijk is, kan het

nodig zijn de dosering van Sutent te verhogen in stappen van 12,5 mg (tot 87,5 mg per dag voor GIST

en MRCC of 62,5 mg per dag voor pancreasNET), waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit

wordt verdragen (zie rubriek 4.2).

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen te worden geadviseerd effectieve anticonceptie toe te passen

en niet zwanger te worden tijdens de behandeling met Sutent.

Zwangerschap

Er zijn geen onderzoeken gedaan bij zwangere vrouwen die sunitinib gebruiken. Uit dieronderzoek is

reproductietoxiciteit gebleken, waaronder foetale misvormingen (zie rubriek 5.3). Sutent dient niet te

worden gebruikt gedurende de zwangerschap of bij vrouwen die geen effectieve anticonceptie

toepassen, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Indien

Sutent tijdens de zwangerschap gebruikt wordt, of indien de patiënte zwanger wordt tijdens het

gebruik van Sutent, dient de patiënte op de hoogte te worden gesteld van het mogelijke risico voor de

foetus.

Borstvoeding

Sunitinib en/of zijn metabolieten worden uitgescheiden in rattenmelk. Het is niet bekend of sunitinib

of zijn primaire actieve metaboliet worden uitgescheiden in menselijke melk. Omdat werkzame

bestanddelen vaak worden uitgescheiden in menselijke melk en omdat dit mogelijk tot ernstige

ongewenste voorvallen kan leiden bij zuigelingen, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens

de behandeling met Sutent.

Vruchtbaarheid

Op basis van niet-klinische bevindingen kunnen er risico’s optreden voor de mannelijke en de

vrouwelijke vruchtbaarheid door behandeling met sunitinib (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Sutent heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ze duizeligheid kunnen ervaren tijdens de behandeling

met sunitinib.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De ernstigste bijwerkingen geassocieerd met sunitinib, sommige fataal, zijn nierfalen, hartfalen,

longembolie, gastro-intestinale perforatie en bloedingen (bijv. luchtweg-, gastro-intestinale, tumor-,

urineweg- en hersenbloedingen). De meest voorkomende bijwerkingen van welke graad ook (door

patiënten in RCC-, GIST- en pancreasNET-registratieonderzoeken ervaren) omvatten verminderde

eetlust, dysgeusie, hypertensie, vermoeidheid, gastro-intestinale stoornissen (d.w.z. diarree,

misselijkheid, stomatitis, dyspepsie en braken), huidverkleuring en palmoplantair erytrodysesthesie-

syndroom. Deze symptomen kunnen verminderen indien de behandeling voortduurt. Hypothyreoïdie

kan ontstaan tijdens de behandeling. Bloedstoornissen (bijv. neutropenie, trombocytopenie en anemie)

vallen onder de meest voorkomende bijwerkingen.

Andere fatale bijwerkingen dan genoemd in bovenstaande rubriek 4.4 of in onderstaande rubriek 4.8

waarvan wordt verondersteld dat ze mogelijk te wijten zijn aan sunitinib omvatten multi-systeem

orgaanfalen, verspreide intravasculaire coagulatie, peritoneale bloeding, bijnierschorsinsufficiëntie,

pneumothorax, shock en plotselinge dood.

Tabulair overzicht van bijwerkingen

Bijwerkingen die gemeld werden bij patiënten met GIST, MRCC en pancreasNET in een

gemeenschappelijke gegevensverzameling van 7.115 patiënten worden hieronder opgesomd per

systeem/orgaanklasse, frequentie en ernst (NCI-CTCAE). Bijwerkingen die postmarketing optraden in

klinische onderzoeken worden tevens vermeld. Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen

gerangschikt naar afnemende ernst.

De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000,

<1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare

gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1.

Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken

Systeem/or

gaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Niet bekend

Infecties en

parasitaire

aandoenin

gen

Virale infecties

Respiratoire

infecties

Abces

Schimmelinfecties

Urineweginfectie

Huidinfecties

Sepsis

Necrotiseren

de fasciitis*

Bacteriële

infecties

Bloed- en

lymfestelse

l-

aandoenin

gen

Neutropenie

Trombocytopen

Anemie

Leukopenie

Lymfopenie

Pancytopenie

Trombotische

microangiopat

Immuunsy

steemaand

oeningen

Overgevoelig

heid

Angio-oedeem

Endocriene

aandoenin

gen

Hypothyreoïdie

Hyperthyreoï

Thyreoïditis

Voedings-

en

stofwisselin

gs-

stoornissen

Verminderde

eetlust

Dehydratie

Hypoglykemie

Tumorlysissyn

droom*

Psychische

stoornissen

Slapeloosheid

Depressie

Zenuwstels

el-

aandoenin

gen

Duizeligheid

Hoofdpijn

Dysgeusie

Perifere

neuropathie

Paresthesie

Hypo-esthesie

Hyperesthesie

Hersenbloedi

Cerebrovascu

lair accident

Voorbijgaand

e ischemische

aanval

Reversibel

posterieur

encefalopathie

syndroom

Oogaandoe

ningen

Periorbitaal

oedeem

Ooglidoedeem

Toegenomen

traanproductie

Hartaando

eningen

Myocardischemie

Ejectiefractie

verlaagd

Congestief

hartfalen

Myocardinfar

Hartfalen

Cardiomyopa

thie

Pericardiale

effusie

QT verlengd

elektrocardio

gram

Linkerventrike

lfalen

Torsade de

pointes

Bloedvat-

aandoenin

gen

Hypertensie

Diepveneuze

trombose

Opvliegers

Blozen

Tumorbloedi

Aneurysma’s

en arteriële

dissecties*

Ademhalin

gsstelsel-,

borstkas- e

n

mediastinu

m-

aandoenin

gen

Dyspnoe

Bloedneus

Hoesten

Longembolie

Pleurale effusie

Hemoptyse

Ademnood bij

inspanning

Orofaryngeale

pijn

Verstopte neus

Droge neus

Longbloedin

Respiratoir

falen

Maagdarm

stelsel-

aandoenin

gen

Stomatitis

Buikpijn

Braken

Diarree

Dyspepsie

Misselijkheid

Constipatie

Gastro-oesofageal

e reflux

Dysfagie

Gastro-intestinale

bloeding

Oesofagitis

Abdominale

distensie

Abdominaal

ongemak

Rectale bloeding

Bloedend

tandvlees

Zweertjes in de

mond

Proctalgie

Cheilitis

Hemorroïden

Glossodynie

Orale pijn

Droge mond

Flatulentie

Oraal ongemak

Oprisping

Gastro-intesti

nale

perforatie

Pancreatitis

Anale fistel

Colitis

Lever- en

galaandoen

ingen

Leverfalen

Cholecystitis

Abnormale

leverfunctie

Hepatitis

Huid- en

onderhuid-

aandoenin

gen

Huidverkleurin

Palmoplantair

erytrodysesthes

iesyndroom

Huiduitslag

Haarkleurveran

deringen

Droge huid

Schilfering van de

huid

Huidreactie

Eczeem

Blaren

Erytheem

Alopecia

Acne

Pruritus

Hyperpigmentatie

van de huid

Lesie van de huid

Hyperkeratose

Dermatitis

Nagelafwijking

Erythema

multiforme

Stevens-

Johnson-

syndroom

Pyoderma

gangrenosum

Toxische

epidermale

necrolyse

Skeletspier

stelsel- en

bindweefse

l-

aandoenin

gen

Pijn in

extremiteit

Artralgie

Rugpijn

Pijn in de

skeletspieren

Spierspasmen

Myalgie

Spierzwakte

Osteonecrose

van de kaak

Fistel

Rabdomyolys

Myopathie

Nier- en

urineweg-

aandoenin

gen

Nierfalen

Acuut nierfalen

ChromaturieProteï

nurie

Urinewegblo

eding

Nefrotisch

syndroom

Algemene

aandoenin

gen en

toedienings

plaats-

stoornissen

Slijmvliesontst

eking

Vermoeidheid

Oedeem

Pyrexie

Pijn op de borst

Pijn

Griepachtige

verschijnselen

Koude rillingen

Verstoorde

genezing

Onderzoek

en

Gewichtsverlies

Witte

bloedceltelling

verlaagd

Lipase verhoogd

Plaatjestelling

verlaagd

Hemoglobine

verlaagd

Amylase

verhoogd

Aspartaataminotra

nsferase verhoogd

Alanine-

aminotransferase

verhoogd

Bloed creatinine

verhoogd

Bloeddruk

verhoogd

Bloed urinezuur

verhoogd

Bloed

creatinefosfo

kinase

verhoogd

Bloed

thyreoïd-

stimulerend

hormoon

verhoogd

Gebeurtenis kan een fatale afloop hebben.

De volgende termen zijn gecombineerd:

Nasofaryngitis en orale herpes.

Bronchitis, infectie van de onderste luchtwegen, pneumonie en luchtweginfectie.

Abces, abces in de ledemaat, anaal abces, gingivaal abces, leverabces, pancreasabces, perineaal abces,

perirectaal abces, rectaal abces, subcutaan abces en tandabces.

Oesofageale candidiasis en orale candidiasis.

Cellulitis en huidinfectie.

Sepsis en septische shock.

Abdominaal abces, abdominale sepsis, diverticulitis en osteomyelitis.

Trombotische microangiopathie, trombotische trombocytopenische purpura en hemolytisch-uremisch

syndroom.

Verminderde eetlust en anorexie.

Dysgeusie, ageusie en smaakstoornis.

Acuut coronairsyndroom, angina pectoris, instabiele angina, kransslagaderocclusie en myocardischemie.

Ejectiefractie verlaagd/abnormaal.

Acuut myocardinfarct, myocardinfarct en stil myocardinfarct.

Orofaryngeale en faryngolaryngeale pijn.

Stomatitis en afteuze stomatitis.

Buikpijn, lage buikpijn en hoge buikpijn.

Gastro-intestinale perforatie en intestinale perforatie.

Colitis en ischemische colitis.

Cholecystitis en acalculeuze cholecystitis.

Gele huid, huidverkleuring en pigmentatiestoornis.

Psoriasiforme dermatitis, exfoliatieve uitslag, uitslag, erythemateuze uitslag, folliculaire uitslag,

gegeneraliseerde uitslag, maculaire uitslag, maculo-papulaire uitslag, papulaire uitslag en pruritische

uitslag.

Huidreactie en huidaandoening.

Nagelafwijking en verkleuring.

Vermoeidheid en asthenie.

Gezichtsoedeem, oedeem en perifeer oedeem.

Amylase en verhoogde amylase.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties en parasitaire aandoeningen

Gevallen van ernstige infectie (met of zonder neutropenie), waaronder gevallen met fatale afloop, zijn

gemeld. Gevallen van necrotiserende fasciitis, waaronder die van het perineum, en in sommige

gevallen fataal, zijn gemeld (zie ook rubriek 4.4).

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Graad 3 en 4 verminderde absolute aantallen neutrofielen werden gemeld bij respectievelijk 10% en

1,7% van de patiënten in het fase III-GIST-onderzoek, bij 16% en 1,6% van de patiënten in het fase

III-MRCC-onderzoek en bij 13% en 2,4% van de patiënten in het fase III-pancreasNET-onderzoek.

Graad 3 en 4 verminderde aantallen bloedplaatjes werden gemeld bij respectievelijk 3,7% en 0,4% van

de patiënten in het fase III-GIST-onderzoek, bij 8,2% en 1,1% van de patiënten in het fase III-MRCC-

onderzoek en bij 3,7% en 1,2% van de patiënten in het fase III-pancreasNET-onderzoek (zie

rubriek 4.4).

Bloedingen werden gemeld bij 18% van de patiënten die in het fase III-GIST-onderzoek sunitinib

kregen in vergelijking met 17% van de patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die sunitinib

kregen voor niet eerder behandeld MRCC, had 39% bloedingen, vergeleken met 11% van de patiënten

die interferon-α (IFN-α) kregen. Zeventien (4,5%) patiënten die sunitinib gebruikten, kregen graad 3

of ernstigere bloedingen versus 5 (1,7%) patiënten die IFN-

kregen. Van de patiënten die sunitinib

kregen voor cytokine-refractair MRCC, kreeg 26% bloedingen. Bloedingen, met uitzondering van

epistaxis, werden gemeld bij 21,7% van de patiënten die in het fase III-pancreasNET-onderzoek

sunitinib kregen tegen 9,85% van de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.4).

Tijdens klinische onderzoeken werden bij ongeveer 2% van de patiënten met GIST bloedingen van de

tumor gemeld.

Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheidsreacties, inclusief angio-oedeem, zijn gemeld (zie rubriek 4.4).

Endocriene aandoeningen

Hypothyreoïdie werd als bijwerking gemeld bij 7 met sunitinib behandelde patiënten (4%) in de

2 onderzoeken bij cytokine-refractair MRCC, en in het onderzoek bij niet eerder behandeld MRCC bij

61 met sunitinib behandelde patiënten (16%) en 3 patiënten (<1%) in de IFN-

-arm.

Daarnaast werd een verhoging van het thyreoïd-stimulerend hormoon (TSH) gemeld bij 4 cytokine-

refractaire MRCC-patiënten (2%). Over het geheel genomen was er bij 7% van de MRCC-populatie

klinisch bewijs of bewijs op grond van laboratoriumonderzoek voor tijdens de behandeling optredende

hypothyreoïdie. Verworven hypothyreoïdie werd gezien bij 6,2% van de GIST-patiënten die sunitinib

kregen versus 1% van de patiënten die placebo kregen. In het fase III-pancreasNET-onderzoek werd

hypothyreoïdie gemeld bij 6 patiënten (7,2%) die sunitinib kregen en bij 1 patiënt (1,2%) die placebo

kreeg.

De schildklierfunctie werd prospectief gecontroleerd in 2 onderzoeken bij patiënten met borstkanker;

Sutent is niet goedgekeurd voor gebruik bij borstkanker. Bij 1 onderzoek werd hypothyreoïdie gemeld

bij 15 (13,6%) patiënten die sunitinib kregen en bij 3 (2,9%) patiënten die standaardzorg kregen. Een

verhoging van TSH in het bloed is gemeld bij 1 (0,9%) patiënt die sunitinib kreeg en bij geen van de

patiënten die standaardzorg kregen. Hyperthyreoïdie is gemeld bij geen van de patiënten die werden

behandeld met sunitinib en bij 1 (1,0%) patiënt die standaardzorg kreeg. Bij het andere onderzoek is

hypothyreoïdie gemeld bij in totaal 31 (13%) patiënten die sunitinib kregen en bij 2 (0,8%) patiënten

die capecitabine kregen. Een verhoging van TSH in het bloed is gemeld bij 12 (5,0%) patiënten die

sunitinib kregen en bij geen van de patiënten die capecitabine kregen. Hyperthyreoïdie is gemeld bij 4

(1,7%) patiënten die sunitinib kregen en bij geen van de patiënten die capecitabine kregen. Een

verlaging van TSH in het bloed is gemeld bij 3 (1,3%) patiënten die sunitinib kregen en bij geen van

de patiënten die capecitabine kregen. Een verhoging van T4 is gemeld bij 2 (0,8%) patiënten die

sunitinib kregen en bij 1 (0,4%) patiënt die capecitabine kreeg. Een verhoging van T3 is gemeld bij 1

(0,8%) patiënt die sunitinib kreeg en bij geen van de patiënten die capecitabine kregen. Alle

schildkliergerelateerde gebeurtenissen die zijn gemeld, waren graad 1-2 (zie rubriek 4.4).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Er is een hogere incidentie van hypoglykemie gemeld bij patiënten met pancreasNET in vergelijking

tot MRCC en GIST. Desalniettemin werden de meeste van deze in klinische onderzoeken

geobserveerde bijwerkingen niet beschouwd als gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling (zie

rubriek 4.4).

Zenuwstelselaandoeningen

In klinische onderzoeken met sunitinib en tijdens postmarketingbewaking zijn enkele meldingen

geweest (<1%) van patiënten met convulsies en radiologisch bewijs van RPLS, sommige van deze

gevallen waren fataal. Convulsies zijn waargenomen bij patiënten met of zonder radiologisch bewijs

van hersenmetastasen (zie rubriek 4.4).

Hartaandoeningen

Tijdens klinische onderzoeken is een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van

20% en

tot beneden de ondergrens van de normaalwaarde gemeld bij ongeveer 2% van de met sunitinib

behandelde GIST-patiënten, bij 4% van de cytokine-refractaire MRCC-patiënten en bij 2% van de met

placebo behandelde GIST-patiënten. Deze LVEF-afname bleek niet in ernst toe te nemen en vaak

verbeterde de LVEF bij het voortzetten van de behandeling. In het onderzoek bij niet eerder behandeld

MRCC had 27% van de met sunitinib behandelde patiënten en 15% van de met IFN-

behandelde

patiënten een LVEF-waarde beneden de ondergrens van de normaalwaarde. Bij twee patiënten (<1%)

die sunitinib kregen, werd de diagnose congestief hartfalen (CHF) gesteld.

Bij GIST-patiënten werd 'hartfalen', 'congestief hartfalen' of 'linkerventrikelfalen' gemeld bij 1,2% van

de patiënten die behandeld werden met sunitinib en bij 1% van de patiënten die met placebo werden

behandeld. Tijdens het belangrijke fase III-GIST-onderzoek (N=312) zijn behandelingsgerelateerde

fatale cardiale bijwerkingen gemeld bij 1% van de patiënten in elke onderzoeksarm (d.w.z. de

sunitinib-arm en de placebo-arm). Tijdens een fase II-onderzoek bij cytokine-refractaire MRCC-

patiënten kreeg 0,9% van de patiënten een behandelingsgerelateerd fataal myocardinfarct en tijdens

het fase III-onderzoek bij niet eerder behandelde MRCC-patiënten ondervond 0,6% van de patiënten

van de IFN-

-arm en 0% van de patiënten van de sunitinib-arm fatale cardiale voorvallen. In het fase

III-pancreasNET-onderzoek had 1 (1%) patiënt die sunitinib kreeg, behandelingsgerelateerd fataal

hartfalen.

Bloedvataandoeningen

Hypertensie

Hypertensie was een zeer vaak voorkomende bijwerking in klinische onderzoeken. De dosering van

sunitinib werd verlaagd of de toediening ervan tijdelijk uitgesteld bij ongeveer 2,7% van de patiënten

bij wie hypertensie optrad. Bij geen van deze patiënten werd de behandeling met sunitinib definitief

beëindigd. Ernstige hypertensie (>200 mmHg systolisch of 110 mmHg diastolisch) werd gemeld bij

4,7% van de patiënten met solide tumoren. Hypertensie werd gemeld bij ongeveer 33,9% van de

patiënten die sunitinib kregen voor niet eerder behandeld MRCC vergeleken met 3,6% van de

patiënten die IFN-

kregen. Ernstige hypertensie werd gemeld bij 12% van de niet eerder behandelde

patiënten die sunitinib kregen en bij <1% van de patiënten die IFN-

kregen. Hypertensie werd

gemeld bij 26,5% van de patiënten die in het fase III-pancreasNET-onderzoek sunitinib kregen in

vergelijking met 4,9% van de patiënten die placebo kregen. Ernstige hypertensie werd gemeld bij 10%

van de met sunitinib behandelde pancreasNET-patiënten en bij 3% van de met placebo behandelde

patiënten.

Veneuze trombo-embolische voorvallen

Behandelingsgerelateerde veneuze trombo-embolische voorvallen werden gemeld bij ongeveer 1,0%

van de patiënten met solide tumoren die in klinische onderzoeken sunitinib kregen, waaronder GIST

en RCC.

In een fase III-GIST-onderzoek kregen 7 met sunitinib behandelde patiënten (3%) en geen van de

patiënten die placebo kregen, veneuze trombo-embolische voorvallen; bij 5 van de 7 patiënten trad er

een graad 3 diepveneuze trombose (DVT) op en bij 2 een graad 1 of 2 DVT. Vier van deze 7 GIST-

patiënten stopten met de behandeling na de eerste waarneming van DVT.

Bij 13 patiënten (3%) die sunitinib kregen in het fase III-onderzoek naar niet eerder behandeld MRCC

en bij 4 patiënten (2%) uit de 2 onderzoeken bij cytokine-refractair MRCC werden veneuze trombo-

embolische voorvallen gemeld. Negen van deze patiënten hadden longembolie; 1 van graad 2 en 8 van

graad 4. Acht van deze patiënten hadden DVT; 1 van graad 1, 2 van graad 2, 4 van graad 3 en 1 van

graad 4. Bij 1 patiënt met longembolie in het onderzoek bij cytokine-refractair MRCC werd de dosis

onderbroken.

Bij niet eerder behandelde MRCC-patiënten die IFN-

kregen, werden 6 (2%) veneuze trombo-

embolische voorvallen gemeld; 1 patiënt (<1%) kreeg een graad 3 DVT en 5 patiënten (1%) hadden

longembolie, allemaal van graad 4.

In het fase III-pancreasNET-onderzoek werden veneuze trombo-embolische voorvallen gemeld bij

1 patiënt (1,2%) in de sunitinib-arm en bij 5 patiënten (6,1%) in de placebo-arm. Twee van deze

patiënten die placebo kregen, hadden DVT; 1 van graad 2 en 1 van graad 3.

In de GIST-, MRCC- en pancreasNET-registratieonderzoeken werden géén voorvallen met fatale

afloop gemeld. Voorvallen met fatale afloop werden waargenomen tijdens postmarketingbewaking.

Gevallen van longembolie werden waargenomen bij ongeveer 3,1% van de patiënten met GIST en bij

ongeveer 1,2% van de patiënten met MRCC die in fase III-onderzoeken sunitinib kregen. Er werd

geen longembolie gemeld bij patiënten met pancreasNET die in het fase III-onderzoek sunitinib

kregen. Tijdens postmarketingbewaking werden er zeldzame gevallen met fatale afloop waargenomen.

Patiënten bij wie zich in de voorafgaande 12 maanden longembolie had voorgedaan, werden

uitgesloten van deelname aan klinische onderzoeken met sunitinib.

Bij patiënten die sunitinib kregen in fase III-registratieonderzoeken, werden longvoorvallen gemeld

(d.w.z. dyspnoe, pleurale effusie, longembolie of longoedeem) bij ongeveer 17,8% van de patiënten

met GIST, bij ongeveer 26,7% van de patiënten met MRCC en bij 12% van de patiënten met

pancreasNET.

Ongeveer 22,2% van de patiënten met solide tumoren, waaronder GIST en MRCC, die sunitinib

kregen in klinische onderzoeken, ondervonden longvoorvallen.

Gastro-intestinale aandoeningen

Pancreatitis is soms (<1%) waargenomen bij patiënten die sunitinib kregen voor GIST of MRCC. Er

werd geen behandelingsgerelateerde pancreatitis gemeld in het fase III-pancreasNET-onderzoek (zie

rubriek 4.4).

Fatale gastro-intestinale bloeding werd gemeld bij 0,98% van de patiënten die placebo kregen tijdens

het fase III-GIST-onderzoek.

Lever- en galaandoeningen

Leverdisfunctie werd gemeld en kan leverfunctietestafwijkingen, hepatitis of leverfalen betreffen (zie

rubriek 4.4).

Huid- en onderhuidaandoeningen

Gevallen van pyoderma gangrenosum, gewoonlijk reversibel na het stoppen van sunitinib, zijn gemeld

(zie ook rubriek 4.4).

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Gevallen van myopathie en/of rabdomyolyse zijn gemeld, waarvan sommige met acuut nierfalen.

Patiënten met verschijnselen of symptomen van spiertoxiciteit dienen te worden behandeld volgens de

standaard medische praktijk (zie rubriek 4.4).

Gevallen van fistelvorming, soms geassocieerd met tumor necrose en regressie, in sommige gevallen

met fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.4).

Gevallen van osteonecrose van de kaak werden gemeld bij patiënten behandeld met Sutent, waarvan

het merendeel plaatsvond bij patiënten die bekende risicofactoren voor osteonecrose van de kaak

hadden, in het bijzonder blootstelling aan intraveneuze bisfosfonaten en/of een voorgeschiedenis van

gebitsziekte welke invasieve tandheelkundige procedures vereiste (zie ook rubriek 4.4).

Onderzoeken

Gegevens uit niet-klinische (in-vitro en in-vivo) onderzoeken bij hogere doses dan de aanbevolen

humane dosis wijzen er op dat sunitinib het repolarisatieproces van de cardiale actiepotentiaal kan

remmen (bijv. verlenging van het QT-interval).

Verlengingen van het QTc-interval tot meer dan 500 msec kwamen voor bij 0,5% en veranderingen

ten opzichte van de uitgangswaarde van meer dan 60 msec werden gemeld bij 1,1% van de

450 patiënten met solide tumoren; beide parameters zijn erkend als potentieel significante

veranderingen. Bij ongeveer tweemaal de therapeutische concentraties bleek sunitinib het QTcF-

interval (Fridericia gecorrigeerd QT-interval) te verlengen.

QTc-intervalverlenging werd onderzocht in een onderzoek bij 24 patiënten van 20-87 jaar met

gevorderde maligniteiten. De resultaten van dit onderzoek wezen uit dat sunitinib een effect had op het

QTc-interval (gedefinieerd als gemiddelde voor placebo gecorrigeerde verandering van >10 msec met

een bovengrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval [BI] >15 msec) bij een therapeutische

concentratie (Dag 3) met gebruikmaking van de binnen-de-dag uitgangswaarde correctiemethode en

bij een concentratie hoger dan de therapeutische concentratie (Dag 9) met gebruikmaking van beide

uitgangswaarde-correctiemethoden. Geen enkele patiënt had een QTc-interval >500 msec. Hoewel een

effect op het QTcF-interval werd waargenomen op Dag 3 op 24 uur na dosering (d.w.z. bij de

verwachte therapeutische plasmaconcentratie na de aanbevolen startdosis van 50 mg) met de binnen-

de-dag uitgangswaarde-correctiemethode, is de klinische betekenis hiervan onduidelijk.

Bij gebruik van uitgebreide seriële ECG-onderzoeken op tijdstippen die overeenkwamen met hetzij

therapeutische hetzij groter dan therapeutische blootstellingen werd er bij geen enkele patiënt in de

evalueerbare of de intent-to-treat (ITT)-populaties ontwikkeling van QTc-intervalverlenging

waargenomen die als “ernstig” (d.w.z. gelijk aan of groter dan graad 3 volgens Common Terminology

Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 3.0) dient te worden beschouwd.

Bij therapeutische plasmaconcentraties was de maximale gemiddelde afwijking van het QTcF-interval

(Fridericia-correctie) ten opzichte van de uitgangswaarde 9 msec (90% BI: 15,1 msec). Bij ongeveer

tweemaal de therapeutische concentratie was de maximale afwijking van het QTcF-interval ten

opzichte van de uitgangswaarde 15,4 msec (90% BI: 22,4 msec). Moxifloxacine (400 mg) dat als

positieve controle werd gebruikt, liet een maximale gemiddelde afwijking van het QTcF-interval ten

opzichte van de uitgangswaarde zien van 5,6 msec. Geen enkele persoon ondervond een effect op het

QTc-interval groter dan graad 2 (CTCAE versie 3.0) (zie rubriek 4.4).

Langetermijnveiligheid bij MRCC

De langetermijnveiligheid van sunitinib bij patiënten met MRCC werd geanalyseerd bij 9 voltooide

klinische onderzoeken die werden uitgevoerd bij patiënten in de eerstelijnsbehandeling, bij

behandeling van bevacizumab-refractaire patiënten en bij behandeling van cytokine-refractaire

patiënten. De analyse omvatte 5.739 patiënten, van wie er 807 (14%) werden behandeld gedurende

≥2 jaar tot maximaal 6 jaar. Bij de 807 patiënten die langdurig werden behandeld met sunitinib, traden

de meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s, treatment-related adverse events)

aanvankelijk op in de eerste 6 maanden tot 1 jaar, daarna bleven ze stabiel of namen ze na verloop van

tijd af in frequentie. De uitzondering op dit patroon was hypothyreoïdie, die na verloop van tijd

geleidelijk toenam, met nieuwe gevallen die zich voordeden gedurende de periode van 6 jaar.

Langdurige behandeling met sunitinib bleek niet gepaard te gaan met nieuwe types TRAE’s.

Pediatrische patiënten

Het veiligheidsprofiel van sunitinib is afgeleid van een fase I-dosis-escalatieonderzoek, een open-label

fase II-onderzoek, een enkelarmig fase I/II-onderzoek en van publicaties, zoals hieronder wordt

beschreven.

Een fase 1-dosis-escalatieonderzoek met orale sunitinib werd uitgevoerd bij 35 patiënten, van wie

30 pediatrische patiënten (leeftijd 3 tot en met 17 jaar) en 5 jong volwassen patiënten (leeftijd 18 tot en

met 21 jaar) met refractaire solide tumoren. De meeste patiënten hadden een hersentumor als primaire

diagnose. Alle deelnemers aan het onderzoek hadden bijwerkingen, de meeste daarvan waren ernstig

(toxiciteitsgraad ≥3) en omvatten cardiale toxiciteit. De meest voorkomende bijwerkingen bestonden

uit gastro-intestinale (GI) toxiciteit, neutropenie, vermoeidheid en ALAT-verhoging. De kans op

cardiale bijwerkingen bleek groter te zijn bij pediatrische patiënten die eerder waren blootgesteld aan

cardiale bestraling of antracycline, in vergelijking met pediatrische patiënten zonder eerdere

blootstelling. Bij deze pediatrische patiënten die niet eerder waren blootgesteld aan antracyclines of

cardiale bestraling is de maximaal verdraagbare dosis (MTD) vastgesteld (zie rubriek 5.1).

Een open-label fase II-onderzoek werd uitgevoerd bij 29 patiënten, van wie 27 pediatrische patiënten

(leeftijd 3 tot en met 16 jaar) en 2 jongvolwassen patiënten (leeftijd 18 tot en met 19 jaar) met

recidiverend/progressief/refractair hooggradig glioom (HGG) of ependymoom. In geen van beide

groepen waren er bijwerkingen van graad 5. De meest voorkomende (≥ 10%)

behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren verlaagde neutrofielentelling (6 patiënten [20,7%]) en

intracraniale bloeding (3 patiënten [10,3%]).

Een enkelarmig fase I/II-onderzoek werd uitgevoerd bij 6 pediatrische patiënten (leeftijd 13 tot en met

16 jaar) met gevorderde, niet operatief te verwijderen GIST. De frequentste bijwerkingen waren

diarree, misselijkheid, wittebloedceltelling verlaagd, neutropenie en hoofdpijn. Elke bijwerking kwam

voor bij 3 patiënten (50,0%), hoofdzakelijk met een ernst van graad 1 of 2. Vier van de 6 patiënten

(66,7%) hadden behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3-4 (hypofosfatemie, neutropenie

en trombocytopenie van graad 3 elk bij 1 patiënt en neutropenie van graad 4 bij 1 patiënt). In dit

onderzoek werden geen ernstige bijwerkingen (SAE’s) of bijwerkingen van graad 5 gemeld. In zowel

het klinisch onderzoek als in de publicaties was het veiligheidsprofiel in overeenstemming met het

bekende veiligheidsprofiel bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9

Overdosering

Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met Sutent en behandeling van overdosering

dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen. Indien nodig kan niet-geresorbeerd

werkzaam bestanddeel worden verwijderd door middel van braken of maagspoelingen. Gevallen van

overdosering zijn gemeld; sommige gevallen waren geassocieerd met bijwerkingen die met het

bekende veiligheidsprofiel van sunitinib overeenkomen.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:

L01XE04

Werkingsmechanisme

Sunitinib remt meerdere receptortyrosinekinasen (RTK’s), die betrokken zijn bij de tumorgroei,

neoangiogenese en metastatische progressie van kanker. Sunitinib werd geïdentificeerd als een

remmer van “platelet-derived growth factor”-receptoren (PDGFRα en PDGFRβ), VEGF-receptoren

(VEGFR1, VEGFR2 en VEGFR3), de stamcelfactorreceptor (KIT), Fms-achtige tyrosinekinase-3

(FLT3), de kolonie-stimulerende-factor receptor (CSF-1R) en de van de gliacellijn afkomstige

neurotrofische factorreceptor (RET). De primaire metaboliet vertoont een vergelijkbare potentie als

sunitinib in biochemische en cellulaire bepalingen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De klinische veiligheid en werkzaamheid van sunitinib zijn onderzocht bij de behandeling van GIST-

patiënten die resistent waren voor imatinib (d.w.z. dat de ziekte zich verder ontwikkelde tijdens of na

afloop van behandeling met imatinib) of die imatinib niet konden verdragen (d.w.z. dat ze significante

toxiciteit ervoeren tijdens de behandeling met imatinib, waardoor verdere behandeling was

uitgesloten), de behandeling van patiënten met MRCC en de behandeling van patiënten met niet

operatief te verwijderen pancreasNET.

De werkzaamheid is gebaseerd op de tijd-tot-tumorprogressie (TTP) en een toename van de overleving

bij GIST, op progressievrije overleving (PFS) en objectieve responspercentages (ORR) voor

respectievelijk niet eerder behandeld en cytokine-refractair MRCC en op de PFS voor pancreasNET.

Gastro-intestinale stromatumoren

Een initiële open-label dosis-escalatiestudie werd uitgevoerd bij patiënten met GIST na falen van de

behandeling met imatinib (mediane maximale dagdosis 800 mg) wegens resistentie of intolerantie.

Zevenennegentig patiënten werden ingedeeld volgens diverse doseringen en schema’s; 55 patiënten

kregen 50 mg sunitinib volgens het aanbevolen behandelingsschema van 4 weken behandelen en 2

weken rust (“4/2 schema”).

Bij dit onderzoek was de mediane TTP 34,0 weken (95% BI: 22,0; 46,0).

Een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met sunitinib werd

uitgevoerd bij patiënten met GIST die imatinib niet verdroegen of bij wie tijdens of na afloop van de

behandeling met imatinib progressie van de ziekte was opgetreden (mediane maximale dagdosis

800 mg). Tijdens dit onderzoek kregen 312 patiënten gerandomiseerd (2:1) eenmaal daags ofwel 50

mg sunitinib of een placebo oraal toegediend in een 4/2 schema, tot de ziekte zich verder ontwikkelde

of tot deelname aan het onderzoek om een andere reden werd beëindigd (207 patiënten kregen

sunitinib en 105 patiënten kregen placebo). Het primaire eindpunt van het onderzoek naar de

werkzaamheid was de TTP, gedefinieerd als de tijd vanaf de randomisatie tot aan de eerste objectieve

vaststelling van progressie van de tumor. Ten tijde van de vooraf gespecificeerde interim-analyse was

de mediane TTP bij gebruik van sunitinib 28,9 weken (95% BI: 21,3; 34,1), zoals vastgesteld door de

onderzoeker en 27,3 weken (95% BI: 16,0; 32,1), zoals vastgesteld door de onafhankelijke

beoordelaar, hetgeen statistisch significant langer was dan de TTP bij placebo van 5,1 weken (95% BI:

4,4; 10,1), zoals vastgesteld door de onderzoeker en 6,4 weken (95% BI: 4,4; 10,0), zoals vastgesteld

door de onafhankelijke beoordelaar. Het verschil in totale overleving (OS) was statistisch gezien in het

voordeel van sunitinib [hazard ratio (HR): 0,491; (95% BI = 0,290; 0,831)]; in vergelijking met de

sunitinib-arm was het risico van overlijden in de placebo-arm 2 maal zo hoog.

Na de interim-analyse van de werkzaamheid en veiligheid, op aanbeveling van de onafhankelijke

commissie voor toezicht op de gegevens en veiligheid (DSMB, Data and Safety Monitoring Board)

werd het onderzoek gedeblindeerd en kregen patiënten in de placebogroep open-label sunitinib-

behandeling.

Een totaal aantal van 255 patiënten kregen sunitinib in de open-label behandelingsfase van het

onderzoek, inclusief 99 patiënten die aanvankelijk behandeld werden met placebo.

De analyses van de primaire en secundaire eindpunten in de open-labelfase van het onderzoek

herbevestigen de resultaten die verkregen waren ten tijde van de interim analyses. Zie ook tabel 2:

Tabel 2.

GIST samenvatting van de werkzaamheidseindpunten (ITT-populatie)

Dubbelblinde behandeling

Mediaan (95% BI)

Hazard ratio

Placebo

cross-over

groep

Eindpunt

Sutent

Placebo

(95% BI)

p-

waarde

behandeling

b

Primair

TTP (weken)

Interim

27,3 (16,0; 32,1)

6,4 (4,4, 10,0)

0,329 (0,233; 0,466)

<0,001

Finaal

26,6 (16,0; 32,1)

6,4 (4,4; 10,0)

0,339 (0,244; 0,472)

<0,001

10,4 (4,3; 22,0)

Secundair

PFS (weken)

Interim

24,1 (11,1; 28,3)

6,0 (4,4; 9,9)

0,333 (0,238; 0,467)

<0,001

Finaal

22,9 (10,9; 28,0)

6,0 (4,4; 9,7)

0,347 (0,253; 0,475)

<0,001

ORR (%)

Interim

6,8 (3,7; 11,1)

0 (-)

n.v.t.

0,006

Finaal

6,6 (3,8; 10,5)

0 (-)

n.v.t.

0,004

10,1 (5,0; 17,8)

OS (weken)

Interim

0,491 (0,290; 0,831)

0,007

Finaal

72,7 (61,3; 83,0)

64,9 (45,7; 96,0)

0,876 (0,679; 1,129)

0,306

Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; ITT=intent-to-treat; n.v.t.=niet van toepassing; ORR=objectief

responsepercentage; OS=totale overleving; PFS=progressievrije overleving; TTP=tijd-tot-tumorprogressie.

Resultaten van de dubbelblinde behandeling zijn van de ITT-populatie waarbij, waar nodig, centrale

radiologische metingen zijn gebruikt.

Resultaten van werkzaamheid voor de 99 patiënten, die van placebo naar Sutent overstapten (na

deblindering). De uitgangswaarde werd teruggezet tijdens cross-over en werkzaamheidanalyses werden

gebaseerd op de beoordeling van de onderzoekers.

De interim PFS-aantallen zijn aangepast op basis van hercalculatie van de originele gegevens.

Resultaten voor ORR worden gegeven als percentage patiënten met een bevestigde respons binnen het

95% betrouwbaarheidsinterval (BI).

Mediaan niet verkregen omdat de gegevens nog niet volledig waren.

De mediane OS binnen de ITT-populatie was 72,7 weken en 64,9 weken (HR: 0,876; 95% BI: 0,679,

1,129 p=0,306) in de sunitinib- en placebo-arm respectievelijk. De placebo-arm in deze analyse

omvatte de patiënten die gerandomiseerd waren naar placebo en die vervolgens een open-label

sunitinib-behandeling kregen.

Niet eerder behandeld gemetastaseerd niercelcarcinoom

Er werd een gerandomiseerd, multicenter, internationaal fase III-onderzoek uitgevoerd waarin de

werkzaamheid en veiligheid werden geëvalueerd van sunitinib ten opzichte van IFN-

bij niet eerder

behandelde MRCC-patiënten. Zevenhonderdvijftig patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar de

behandelingsarmen; zij werden behandeld met ofwel sunitinib in herhaalde cycli van 6 weken,

bestaande uit 4 weken waarin dagelijks oraal 50 mg werd toegediend, gevolgd door 2 weken rust

(schema 4/2), ofwel IFN-α toegediend als een subcutane injectie van 3 miljoen eenheden (ME) in de

eerste week, 6 ME in de tweede week en 9 ME in de derde week en daarna wekelijks op 3 niet-

opeenvolgende dagen.

De mediane behandelingsduur was 11,1 maanden (bereik: 0,4-46,1) voor de behandeling met sunitinib

en 4,1 maanden (bereik: 0,1-45,6) voor de behandeling met IFN-α. De met de behandeling

geassocieerde ernstige bijwerkingen (TRSAEs) werden gemeld bij 23,7% van de patiënten die

sunitinib kregen en bij 6,9% van de patiënten die IFN-α kregen. De cijfers voor het stoppen met de

behandeling vanwege ernstige bijwerkingen waren 20% voor sunitinib en 23% voor IFN-α.

Dosisonderbrekingen kwamen voor bij 202 patiënten (54%) op sunitinib en bij 141 patiënten (39%) op

IFN-α. Dosisverminderingen kwamen voor bij 194 patiënten (52%) op sunitinib en bij 98 patiënten

(27%) op IFN-α. De patiënten werden behandeld tot de ziekte zich verder ontwikkelde of tot

beëindiging van hun deelname aan het onderzoek. Het primaire eindpunt met betrekking tot de

werkzaamheid was PFS. Een geplande interim-analyse toonde een statistisch significant voordeel voor

sunitinib vergeleken met IFN-α, in dit onderzoek bedroeg de mediane PFS voor de met sunitinib

behandelde groep 47,3 weken, vergeleken met 22,0 weken voor de met IFN-α behandelde groep; de

HR was 0,415 (95% BI: 0,320; 0,539, p-waarde <0,001). Andere eindpunten waren de ORR, de OS en

de veiligheid. De voornaamste radiologische beoordeling werd stopgezet nadat het primaire eindpunt

was bereikt. Bij de eindanalyse was de ORR zoals bepaald door beoordeling van de onderzoekers 46%

(95% BI: 41%; 51%) voor de sunitinib-arm en 12,0% (95% BI: 9%; 16%) voor de IFN-α-arm

(p<0,001).

De behandeling met sunitinib werd geassocieerd met een langere overleving vergeleken met IFN-α.

De mediane OS was 114,6 weken voor de sunitinib-arm (95% BI: 100,1; 142,9) en 94,9 weken voor

de IFN-α-arm (95% BI: 77,7; 117,0) met een HR van 0,821 (95% BI: 0,673; 1,001; p=0,0510 met niet-

gestratificeerde log-rank).

De totale PFS en OS, die in de ITT-populatie opgemerkt werden, zoals bepaald door de voornaamste

radiologische laboratoriumbeoordeling, worden in tabel 3 samengevat.

Tabel 3.

Niet eerder behandeld MRCC samenvatting van de werkzaamheidseindpunten

(ITT populatie)

Samenvatting van de progressievrije

overleving

Sunitinib

(N = 375)

IFN-

(N = 375)

Geen progressie of overlijden van patiënt [n

(%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

Waargenomen progressie of overlijden van

patiënt [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (weken)

Kwartiel (95% BI)

22,7 (18,0; 34,0)

10,0 (7,3; 10,3)

48,3 (46,4; 58,3)

22,1 (17,1; 24,0)

84,3 (72,9; 95,1)

58,1 (45,6; 82,1)

Niet-gestratificeerde analyse

Hazard ratio (sunitinib versus IFN-

0,5268

95% BI voor hazard ratio

(0,4316; 0,6430)

p-waarde

<0,0001

Samenvatting van de totale overleving

Sunitinib

(N = 375)

IFN-

(N = 375)

Patiënt van wie overlijden niet bekend is [n

(%)]

185 (49,3)

175 (46,7)

Patiënt van wie overlijden vastgesteld is [n

(%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (weken)

Kwartiel (95% BI)

56,6 (48,7; 68,4)

41,7 (32,6; 51,6)

114,6 (100,1; 142,9)

94,9 (77,7; 117,0)

n.v.t. (n.v.t.; n.v.t.)

n.v.t. (n.v.t.; n.v.t.)

Niet-gestratificeerde analyse

Hazard ratio (sunitinib versus IFN-

0,8209

95% BI voor hazard ratio

(0,6730; 1,0013)

p-waarde

0,0510

Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; INF-α=interferon-alfa; ITT=intent-to-treat; N=aantal patiënten;

n.v.t.=niet van toepassing; OS=totale overleving; PFS=progressievrije overleving.

van een 2-zijdige log-rank test.

Cytokine-refractair gemetastaseerd niercelcarcinoom

Een fase II-onderzoek met sunitinib werd uitgevoerd bij patiënten die refractair waren voor een

eerdere cytokinetherapie met interleukine-2 of IFN-

. Drieënzestig patiënten kregen eenmaal per dag

oraal een startdosering sunitinib van 50 mg, gedurende vier achtereenvolgende weken, gevolgd door

een rustperiode van twee weken. Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken (schema 4/2).

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de ORR, gebaseerd op de Response Evaluation

Criteria in Solid Tumours (RECIST).

In dit onderzoek was de objectieve response rate 36,5% (95% BI: 24,7; 49,6) en de mediane TTP was

37,7 weken (95% BI: 24,0; 46,4).

Een bevestigend, open-label, enkelarmig multicenter onderzoek waarbij de werkzaamheid en

veiligheid van sunitinib werden geëvalueerd, werd uitgevoerd bij patiënten met MRCC die refractair

waren voor een eerdere cytokinebehandeling. Honderdenzes patiënten kregen tenminste een dosis

sunitinib van 50 mg in een 4/2-schema.

Het primaire eindpunt van dit onderzoek naar de werkzaamheid was ORR. Secundaire eindpunten

waren onder meer TTP, duur van respons (duration of response, DR) en OS.

De ORR van dit onderzoek was 35,8% (95% BI: 26,8; 47,5%). De mediane DR en OS waren nog niet

bereikt.

Neuro-endocriene tumoren van de pancreas

Een ondersteunend open-label, multicenter, fase II-onderzoek evalueerde de werkzaamheid en

veiligheid van sunitinib 50 mg monotherapie per dag in een 4/2-schema bij patiënten met niet operatief

te verwijderen pancreasNET. In een tumor van de eilandjes van Langerhans cohort dat 66 patiënten

omvatte, was het primaire eindpunt van de respons rate 17%.

Een belangrijk, multicenter, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd fase

III-onderzoek van sunitinib monotherapie werd uitgevoerd bij patiënten met niet operatief te

verwijderen pancreasNET.

De patiënten moesten een op RECIST gebaseerde gedocumenteerde progressie binnen de

voorafgaande 12 maanden hebben en werden gerandomiseerd (1:1) om hetzij 37,5 mg sunitinib

eenmaal daags zonder geprogrammeerde rustperiode (N = 86), hetzij placebo (N = 85) te krijgen.

Het primaire doel was de PFS te vergelijken bij patiënten die sunitinib kregen met die bij patiënten die

placebo kregen. Andere eindpunten omvatten OS, ORR, door de patiënt gerapporteerde resultaten

(PRO’s) en veiligheid.

De demografische gegevens tussen de sunitinib- en placebogroepen waren vergelijkbaar. Daarenboven

had 49% van de sunitinibpatiënten niet-functionele tumoren tegen 52% van de placebopatiënten en

92% van de patiënten in beide armen hadden levermetastasen.

Het gebruik van somatostatine-analogen was in het onderzoek toegestaan.

Een totaal van 66% van de sunitinibpatiënten kreeg voorafgaand een systemische behandeling tegen

72% van de placebopatiënten. Daarenboven had 24% van de sunitinibpatiënten somatostatine-

analogen gekregen tegen 22% van de placebopatiënten.

Er werd een klinisch significant voordeel in de door de onderzoeker vastgestelde PFS voor sunitinib

tegenover placebo waargenomen. De mediane PFS was 11,4 maanden voor de sunitinib-arm tegenover

5,5 maanden voor de placebo-arm [HR: 0,418 (95% BI: 0,263; 0,662), p-waarde=0,0001];

vergelijkbare resultaten werden waargenomen wanneer afgeleide tumorresponsvaststellingen,

gebaseerd op de toepassing van RECIST op de tumormetingen van de onderzoeker, werden gebruikt

om de ziekteprogressie te bepalen, zoals getoond in tabel 4. Een hazard ratio ten gunste van sunitinib

werd waargenomen in alle geëvalueerde subgroepen van uitgangswaarde-kenmerken, waaronder een

analyse op basis van het aantal voorafgaande systemische behandelingen. Een totaal van 29 patiënten

in de sunitinib-arm en 24 in de placebo-arm hadden geen voorafgaande systemische behandeling

gekregen; bij deze patiënten was de hazard ratio voor PFS 0,365 (95% BI: 0,156; 0,857), p=0,0156.

Op dezelfde manier was de hazard ratio voor PFS bij de 57 patiënten in de sunitinib-arm (waaronder

28 met 1 voorafgaande systemische behandeling en 29 met 2 of meer voorafgaande systemische

behandelingen) en 61 in de placebo-arm (waaronder 25 met 1 voorafgaande systemische behandeling

en 36 met 2 of meer voorafgaande systemische behandelingen) 0,456 (95% BI: 0,264; 0,787),

p=0,0036.

Een gevoeligheidsanalyse van PFS werd uitgevoerd waarin de progressie was gebaseerd op door de

onderzoeker gemelde tumormetingen en waarbij alle patiënten die om andere redenen dan stopzetting

van het onderzoek werden gecensureerd, als PFS-voorvallen werden behandeld. Deze analyse leverde

een conservatieve schatting van het behandelingseffect van sunitinib en steunde de primaire analyse

met een hazard ratio van 0,507 (95% BI: 0,350; 0,733), p=0,000193. Het belangrijke onderzoek van

pancreasNET werd voortijdig stopgezet op aanbeveling van een onafhankelijk

geneesmiddelcontrolecomité en het primaire eindpunt was gebaseerd op de vaststelling van de

onderzoeker. Beide kunnen de schattingen van het behandelingseffect beïnvloed hebben.

Om beïnvloeding in de op de onderzoeker gebaseerde vaststelling van PFS uit te sluiten, werd een

blinde onafhankelijke centrale revisie (BICR) van de scans uitgevoerd die de vaststelling van de

onderzoeker ondersteunde zoals in tabel 4 getoond.

Tabel 4.

pancreasNET werkzaamheidsresultaten van het fase III-onderzoek

Werkzaamheidsparameter

Sutent

(N = 86)

Placebo

(N = 85)

Hazard ratio

(95% BI)

p-waarde

Progressievrije overleving [mediaan,

maanden (95% BI)] door vaststelling

van onderzoeker

11,4

(7,4; 19,8)

(3,6; 7,4)

0,418

(0,263; 0,662)

0,0001

Progressievrije overleving [mediaan,

maanden (95% BI)] door afgeleide

tumorresponsvaststellingen gebaseerd

op de toepassing van RECIST op de

tumorvaststellingen van de

onderzoeker

12,6

(7,4; 16,9)

(3,5; 6,0)

0,401

(0,252; 0,640)

0,000066

Progressievrije overleving [mediaan,

maanden (95% BI)] door blinde

onafhankelijke centrale revisie van

tumorvaststellingen

12,6

(11,1; 20,6)

(3,8; 7,2)

0,315

(0,181; 0,546)

0,000015

Totale overleving [5 jaar follow-up]

[mediaan, maanden (95% BI)]

38,6

(25,6; 56,4)

29,1

(16,4; 36,8)

0,730

(0,504; 1,057)

0,0940

Objectief responspercentage

[%, (95% BI)]

(3,2; 15,4)

n.v.t.

0,0066

Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval, N=aantal patiënten; n.v.t.=niet van toepassing; pancreasNET=

neuro-endocriene tumoren van de pancreas; RECIST= response evaluation criteria in solid tumors.

niet-gestratificeerde 2-zijdige log-rank test

Fisher’s Exact test

Figuur 1.

Kaplan-Meier-plot van PFS in het pancreasNET fase III-onderzoek

Time (Months)

Progression Free Survival Probability (%)

SUTENT (N=86)

Median 11.4 months

Placebo (N=85)

Median 5.5 months

Hazard Ratio = 0.42

95% CI (0.26 - 0.66)

p = 0.0001

SUTENT

Placebo

Number of subjects at risk

Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal patiënten; PFS=progressievrije overleving; pancreasNET=

neuro-endocriene tumoren van de pancreas.

De OS-gegevens waren niet volledig op het ogenblik van stopzetting van het onderzoek [20,6

maanden (95% BI: 20,6; NB) voor de sunitinib-arm in vergelijking met NB (95% BI: 15,5; NB) voor

Progressievrije overlevingsprobabiliteit (%)

Sutent (N=86)

Mediaan 11,4 maanden

Placebo (N=85)

Mediaan 5,5 maanden

Hazard Ratio = 0,42

95% BI (0,26 – 0,66)

P = 0,0001

Aantal patiënten die een risico lopen

Sutent

Placebo

Tijd (Maanden)

de placebo-arm, HR: 0,409 (95% BI: 0,187; 0,894), p-waarde=0,0204]. Er waren 9 sterfgevallen in de

sunitinib-arm en 21 sterfgevallen in de placebo-arm.

Bij ziekteprogressie werd de onderzoeksmedicatie ontblind en kregen patiënten uit de placebo-arm de

mogelijkheid om open-label sunitinib in een afzonderlijk extensieonderzoek te gebruiken. Ten gevolge

van de vroegtijdige stopzetting van het onderzoek werd de onderzoeksmedicatie van de overblijvende

patiënten ontblind en kregen zij de mogelijkheid om open-label sunitinib in een extensieonderzoek te

gebruiken. In totaal stapten 59 van de 85 patiënten (69,4%) in de placebo-arm over op open-label

sunitinib na ziekteprogressie of deblindering bij stopzetting van het onderzoek. De OS zoals

waargenomen na 5 jaar follow-up in het extensieonderzoek liet een HR van 0,730 (95% BI: 0,504;

1,057) zien.

De resultaten van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life

Questionnaire (EORTC QLQ-C30) toonden aan dat de totale globale gezondheidsgerelateerde

kwaliteit van leven en de 5 functionele domeinen (fysiek, rol, cognitief, emotioneel en sociaal) werden

behouden voor de patiënten onder sunitinibbehandeling in vergelijking met placebo met beperkte

ongewenste symptomatische effecten.

Een multinationaal, multicenter, enkelarmig, open-label fase IV-onderzoek is uitgevoerd waarin de

werkzaamheid en veiligheid van sunitinib werden geëvalueerd bij patiënten met progressieve,

gevorderde/gemetastaseerde, goed gedifferentieerde, niet operatief te verwijderen pancreasNET.

Honderdzes patiënten (61 patiënten in het niet eerder behandelde cohort en 45 patiënten in het

laterelijns-cohort) werden behandeld met sunitinib 37,5 mg oraal eenmaal daags in een schema met

continue dagelijkse dosering (CDD).

De door de onderzoeker beoordeelde mediane PFS bedroeg 13,2 maanden, zowel in de totale populatie

(95% BI: 10,9; 16,7) als in het niet eerder behandelde cohort (95% BI: 7,4; 16,8).

Pediatrische patiënten

Ervaring met het gebruik van sunitinib bij pediatrische patiënten is beperkt (zie rubriek 4.2).

Een fase I-dosis-escalatie onderzoek met orale sunitinib werd uitgevoerd bij 35 patiënten, van wie

30 pediatrische patiënten (leeftijd 3 tot en met 17 jaar) en 5 jong volwassen patiënten (leeftijd 18 tot en

met 21 jaar) met refractaire solide tumoren. De meeste patiënten hadden een hersentumor als primaire

diagnose. Dosisbeperkende cardiotoxiciteit werd waargenomen in het eerste deel van het onderzoek

dat daarom werd aangepast zodat patiënten werden uitgesloten die eerder waren blootgesteld aan

potentieel cardiotoxische behandelingen (inclusief antracyclines) of cardiale bestraling. In het tweede

deel van het onderzoek met patiënten die eerder voor kanker waren behandeld, maar zonder

risicofactoren voor cardiale toxiciteit, was sunitinib in het algemeen verdraagbaar en klinisch te

hanteren bij een dosering van 15 mg/m

/dag (MTD) in een 4/2 schema. Geen van de patiënten bereikte

een complete of partiële respons. Stabilisatie van de ziekte werd waargenomen bij 6 patiënten (17%).

Eén patiënt met GIST die werd behandeld met 15 mg/m

ondervond geen voordeel van de behandeling.

De waargenomen bijwerkingen waren in het algemeen vergelijkbaar met die waargenomen bij

volwassenen (zie rubriek 4.8).

Een open-label fase II-onderzoek werd uitgevoerd bij 29 patiënten, van wie 27 pediatrische patiënten

(leeftijd 3 tot en met 16 jaar) en 2 jongvolwassen patiënten (leeftijd 18 tot en met 19 jaar) met HGG of

ependymoom. Het onderzoek werd gesloten ten tijde van de geplande interimanalyse vanwege een

gebrek aan ziektecontrole. De mediane PFS was 2,3 maanden in de HGG-groep en 2,7 maanden in de

ependymoomgroep. De mediane algehele overleving (OS) was 5,1 maanden in de HGG-groep en

12,3 maanden in de ependymoomgroep. De meest voorkomende (≥ 10%) behandelingsgerelateerde

bijwerkingen bij patiënten in beide groepen gecombineerd waren neutrofielentelling verlaagd

(6 patiënten [20,7%]) en intracraniale bloeding (3 patiënten [10,3%]) (zie rubriek 4.8).

Gegevens uit een fase I/II-onderzoek met oraal sunitinib, dat werd uitgevoerd bij 6 pediatrische

patiënten met GIST in de leeftijd van 13 tot en met 16 jaar die sunitinib kregen in een 4/2 schema met

doses die varieerden van 15 mg/m

per dag tot 30 mg/m

per dag, en beschikbare gepubliceerde

gegevens (20 pediatrische of jongvolwassen patiënten met GIST) gaven aan dat de behandeling met

sunitinib resulteerde in stabilisatie van de ziekte bij 18 van de 26 patiënten (69,2%). Stabilisatie van de

ziekte vond plaats ofwel na falen van imatinib of bij intolerantie voor imatinib (16 van de 21 patiënten

vertoonden stabilisatie van de ziekte), of bij de novo therapie of na chirurgie (2 van de 5 patiënten

vertoonden stabilisatie van de ziekte). In het fase I/II-onderzoek werden gestabiliseerde ziekte en

ziekteprogressie waargenomen elk bij 3 van de 6 patiënten (respectievelijk 1 patiënt kreeg imatinib als

neoadjuvante behandeling en 1 patiënt kreeg imatinib als adjuvans). In hetzelfde onderzoek hadden 4

van de 6 patiënten (66,7%) behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3-4 (hypofosfatemie,

neutropenie en trombocytopenie van graad 3 elk bij 1 patiënt en neutropenie van graad 4 bij 1 patiënt).

Daarnaast werden de volgende bijwerkingen van graad 3 bij 5 patiënten gemeld in publicaties:

vermoeidheid (2), gastro-intestinale bijwerkingen (waaronder diarree) (2), hematologische

bijwerkingen (waaronder anemie) (2), cholecystitis (1), hyperthyreoïdie (1) en mucositis (1).

Een farmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische populatieanalyse werd uitgevoerd

om de farmacokinetiek en de voornaamste veiligheids- en werkzaamheidseindpunten van sunitinib te

extrapoleren naar pediatrische patiënten met GIST (leeftijd 6 tot en met 17 jaar). Deze analyse werd

uitgevoerd op basis van gegevens van volwassenen met GIST of solide tumoren en van pediatrische

patiënten met solide tumoren. Op basis van modelanalyses bleek dat de veiligheids- en

werkzaamheidseffecten van de sunitinib-blootstelling in plasma niet negatief werden beïnvloed door

de lagere leeftijd en geringere lichaamsgrootte. De voordeel-risicoverhouding van sunitinib bleek niet

negatief te worden beïnvloed door lagere leeftijd of geringere lichaamsgrootte en was vooral

afhankelijk van de plasmablootstelling.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sutent in alle subgroepen van pediatrische patiënten

voor de behandeling van nier- of nierbekkencarcinomen (uitgezonderd nefroblastoom,

nefroblastomatose, clear cell sarcoom, mesoblastisch nefroom, niermergcarcinoom en rabdoïd tumor

van de nier) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sutent in alle subgroepen van pediatrische patiënten

voor de behandeling van gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (uitgezonderd

neuroblastoom, neuroganglioblastoom en feochromocytoom) (zie rubriek 4.2 voor informatie over

pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van sunitinib werd onderzocht bij 135 gezonde vrijwilligers en bij 266 patiënten

met solide tumoren. De farmacokinetiek kwam bij alle onderzochte populaties met solide tumoren

overeen met die bij gezonde vrijwilligers.

Bij doseringen tussen 25 en 100 mg nemen het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijd curve

(AUC) en de C

proportioneel toe met de dosering. Bij herhaalde dagelijkse toediening accumuleert

sunitinib drie- tot viervoudig en de primaire actieve metaboliet zeven- tot tienvoudig. Steady-state

concentraties van sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet worden binnen 10 tot 14 dagen bereikt.

Op Dag 14 zijn de gecombineerde plasmaspiegels van sunitinib en zijn actieve metaboliet

62,9-101 ng/ml. Dit zijn beoogde concentraties, voorspeld op grond van preklinische gegevens, die in

vitro de receptorfosforylatie remmen, en in vivo leiden tot stilstand of vermindering van tumorgroei.

De primaire actieve metaboliet neemt 23% tot 37% van de totale blootstelling voor zijn rekening. Er

zijn geen significante wijzigingen in de farmacokinetiek van sunitinib of de primaire actieve

metaboliet waargenomen bij herhaalde dagelijkse toediening of bij herhaalde cycli in de geteste

doseringsregimes.

Absorptie

Na orale toediening van sunitinib wordt de C

over het algemeen gezien vanaf 6 tot 12 uur (T

max,

tijd

tot de maximale concentratie) na toediening.

Voedsel heeft geen effect op de biologische beschikbaarheid van sunitinib.

Distributie

De in vitro binding van sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet aan menselijk plasmaproteïne was

respectievelijk 95% en 90%, waarbij geen duidelijke afhankelijkheid van de concentratie werd

waargenomen. Het schijnbaar verdelingsvolume (V

) voor sunitinib was groot, 2230 l, hetgeen wijst

op weefseldistributie.

Metabolische interacties

De berekende in-vitro Ki-waarden voor alle geteste cytochroom P450 (CYP) isovormen (CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 en CYP4A9/11)

toonden aan dat het onwaarschijnlijk is dat sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet in enige

klinisch relevante mate het metabolisme induceren van andere werkzame bestanddelen die door deze

enzymen kunnen worden gemetaboliseerd.

Biotransformatie

Sunitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, de CYP-isovorm, die zijn primaire

actieve metaboliet desethylsunitinib produceert. Deze primaire actieve metaboliet wordt vervolgens

verder gemetaboliseerd door hetzelfde isoënzym.

Gelijktijdige toediening van sunitinib met krachtige CYP3A4-inductoren of -remmers dient te worden

vermeden, omdat de plasmaspiegels van sunitinib kunnen veranderen (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Eliminatie

Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de feces (61%), waarbij 16% van de toegediende dosis als

onveranderd werkzaam bestanddeel en metabolieten renaal wordt uitgescheiden. Sunitinib en zijn

primaire actieve metaboliet waren de belangrijkste verbindingen die in plasma, urine en feces werden

geïdentificeerd; zij namen respectievelijk 91,5%, 86,4% en 73,8% van de radioactiviteit in gepoolde

monsters voor hun rekening. Minder belangrijke metabolieten werden geïdentificeerd in urine en

feces, maar werden over het algemeen niet gevonden in plasma. De totale orale klaring (CL/F) was

34 – 62 l/uur. Na orale toediening bij gezonde vrijwilligers is de eliminatiehalfwaardetijd voor

sunitinib en zijn primaire actieve desethylmetaboliet respectievelijk ongeveer 40-60 uur en 80-110 uur.

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die BCRP-remmers zijn

In vitro is sunitinib een substraat van de effluxtransporter BCRP. In onderzoek A6181038 resulteerde

de gelijktijdige toediening van gefitinib, een BCRP-remmer, niet in een klinisch relevant effect op de

en AUC voor sunitinib of het totale geneesmiddel (sunitinib + metaboliet) (zie rubriek 4.5). Dit

was een multicenter, open-label, fase I/II-onderzoek waarin de veiligheid/verdraagbaarheid, de

maximaal verdraagbare dosis en de antitumoractiviteit van sunitinib in combinatie met gefitinib

werden onderzocht bij patiënten met MRCC. De farmacokinetiek van gefitinib (250 mg per dag) en

sunitinib (37,5 mg [cohort 1, n=4] of 50 mg [cohort 2, n=7] per dag volgens een behandelingsschema

van 4 weken behandelen en 2 weken rust) bij gelijktijdige toediening werd geëvalueerd als secundair

onderzoeksdoel. Veranderingen in de farmacokinetische parameters van sunitinib waren niet klinisch

significant en duidden niet op geneesmiddeleninteracties; echter, gezien het relatief lage aantal

patiënten (d.w.z. N=7+4) en de matig-grote interindividuele variabiliteit in de farmacokinetische

parameters is voorzichtigheid geboden bij het beoordelen van de bevindingen over farmacokinetische

geneesmiddeleninteractie uit dit onderzoek.

Speciale populaties

Leverstoornis

Sunitinib en zijn primaire metaboliet worden voornamelijk door de lever gemetaboliseerd.

Systemische blootstelling na een eenmalige dosis sunitinib was vergelijkbaar bij personen met een

licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class A en B) in vergelijking met personen met

een normale leverfunctie. Sutent is niet onderzocht bij personen met een ernstig verminderde

leverfunctie (Child-Pugh Class C).

Patiënten met ALAT of ASAT >2,5 x ULN (bovengrens van de normaalwaarde) of >5,0 x ULN,

indien te wijten aan levermetastasen, waren uitgesloten van onderzoeken bij kankerpatiënten.

Nierstoornis

Farmacokinetische populatieanalyses toonden aan dat de schijnbare klaring van sunitinib (CL/F) niet

gewijzigd werd door de creatinineklaring (CLcr) in de geëvalueerde nierfunctierange (42-347 ml/min).

Systemische blootstellingen na een enkele dosis sunitinib waren gelijk bij proefpersonen met een

ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30ml/min) vergeleken met proefpersonen met een normale

nierfunctie (CLcr >80ml/min). Hoewel sunitinib en zijn voornaamste metaboliet niet door

hemodialyse werden geëlimineerd bij proefpersonen met ESRD, waren de totale systemische

blootstellingen 47% lager voor sunitinib en 31% lager voor zijn voornaamste metaboliet vergeleken

met proefpersonen met een normale nierfunctie.

Gewicht, conditie

Farmacokinetische populatieanalyses van demografische gegevens geven aan dat de startdosis niet

hoeft te worden aangepast op basis van gewicht of conditie volgens de Eastern Cooperative Oncology

Group (ECOG).

Geslacht

Beschikbare gegevens wijzen uit dat vrouwen een ongeveer 30% lagere schijnbare klaring (CL/F) van

sunitinib zouden kunnen hebben dan mannen: dit verschil is echter geen reden voor aanpassing van de

startdosis.

Pediatrische patiënten

Ervaring met het gebruik van sunitinib bij pediatrische patiënten is beperkt (zie rubriek 4.2).

Farmacokinetische populatieanalyses van samengenomen gegevens van volwassen patiënten met

GIST en solide tumoren en pediatrische patiënten met solide tumoren werden voltooid. Stapsgewijze

covariabele-modelanalyses werden uitgevoerd om het effect van leeftijd en lichaamsgrootte (totaal

lichaamsgewicht of lichaamsoppervlak), alsmede andere covariabelen op belangrijke

farmacokinetische parameters te bepalen voor sunitinib en zijn actieve metaboliet. Onder de geteste

leeftijd- en lichaamsgrootte-gerelateerde covariabelen was leeftijd een significante covariabele voor de

schijnbare klaring van sunitinib (hoe lager de leeftijd van de pediatrische patiënt, hoe lager de

schijnbare klaring). Op dezelfde manier was het lichaamsoppervlak een significante covariabele voor

de schijnbare klaring van de actieve metaboliet (hoe kleiner het lichaamsoppervlak, hoe lager de

schijnbare klaring).

Bovendien bleek uit een geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse van samengenomen

gegevens van de 3 pediatrische onderzoeken (2 pediatrische onderzoeken naar solide tumoren en

1 pediatrisch onderzoek naar GIST; leeftijden van 6 tot en met 11 jaar en van 12 tot en met 17 jaar) dat

de uitgangswaarde van het lichaamsoppervlak (BSA) een significante covariabele was voor de

schijnbare klaring van sunitinib en zijn actieve metaboliet. Gebaseerd op deze analyse zal een dosis

van ongeveer 20 mg/m

per dag bij pediatrische patiënten met BSA-waarden tussen 1,10 en 1,87 m

naar verwachting leiden tot blootstellingen aan sunitinib en zijn actieve metaboliet in plasma die

vergelijkbaar zijn (tussen 75 en 125% van de AUC) met die bij volwassen patiënten met GIST die

worden behandeld met 50 mg sunitinib per dag in een 4/2 schema (AUC 1.233 ng.u/ml). In

pediatrische onderzoeken bedroeg de startdosis sunitinib 15 mg/m

(gebaseerd op de MTD die is

vastgesteld in het fase I-dosis-escalatie-onderzoek, zie rubriek 5.1), waarna deze bij pediatrische

patiënten met GIST werd verhoogd naar 22,5 mg/m

en vervolgens naar 30 mg/m

(zonder de totale

dosis van 50 mg/dag te overschrijden), gebaseerd op de veiligheid/verdraagbaarheid van de

individuele patiënt. Bovendien varieerde de berekende startdosis volgens de gepubliceerde literatuur

bij pediatrische patiënten met GIST tussen 16,6 mg/m

en 36 mg/m

, waarna deze werd verhoogd naar

doses van 40,4 mg/m

(zonder de totale dosis van 50 mg/dag te overschrijden).

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In tot 9 maanden durende toxiciteitsonderzoeken met herhaalde toediening bij ratten en apen

werden de “primary target organ”-effecten vastgesteld in het maagdarmkanaal (braken en diarree

bij apen); de bijnieren (corticale congestie en/of bloeding bij ratten en apen, met necrose gevolgd

door fibrose bij ratten); het hemolymfopoiëtisch systeem (beenmerghypocellulariteit en lymfoïde

depletie van de thymus, de milt en de lymfeknoop); de exocriene pancreas (acineuze

celdegranulatie met enkelvoudige celnecrose); de speekselklier (acineuze hypertrofie); het

botgewricht (verdikking van de groeischijf); de baarmoeder (atrofie) en de ovaria (afname van de

follikelontwikkeling). Al deze bevindingen deden zich voor bij blootstelling aan klinisch relevante

plasmaspiegels van sunitinib. Aanvullend zijn effecten waargenomen in andere onderzoeken,

waaronder verlenging van het QTc-interval, LVEF-reductie en tubulaire atrofie van de testes,

toename van de mesangiale cellen in de nier, bloedingen in het maagdarmkanaal en het

mondslijmvlies en hypertrofie van de cellen van de hypofysevoorkwab. Van veranderingen in de

uterus (endometriumatrofie) en de groeischijf (verdikking van de epifysairschijf of

kraakbeendysplasie) wordt aangenomen dat ze verband houden met de farmacologische werking

van sunitinib. De meeste bevindingen waren reversibel na 2 tot 6 weken zonder behandeling.

Genotoxiciteit

De potentiële genotoxiciteit van sunitinib werd in vitro en in vivo bepaald. Sunitinib was niet

mutageen bij bacteriën, waarbij gebruik gemaakt werd van metabole activatie uit rattenlever.

Sunitinib induceerde in vitro geen structurele chromosomale afwijkingen in lymfocyten in

menselijk perifeer bloed. Polyploïdie (numerieke chromosomale afwijkingen) werd in vitro

waargenomen in lymfocyten in menselijk perifeer bloed, zowel met als zonder metabole activatie.

Sunitinib was in vivo niet clastogeen in beenmerg van ratten. De belangrijkste primaire actieve

metaboliet is niet onderzocht op mogelijke genotoxiciteit.

Carcinogeniciteit

In een 1 maand durend dosisbereikbepalingsonderzoek werd 0, 10, 25, 75 of 200 mg/kg/dag met

CDD via een maagsonde toegediend aan rasH2 transgene muizen. Bij de hoogste geteste dosis

(200 mg/kg/dag) zijn carcinomen en hyperplasie van brunnerklieren in het duodenum

waargenomen.

In een 6 maanden durend carcinogeniciteitsonderzoek werd dagelijks 0, 8, 25 of 75 [gereduceerd

tot 50] mg/kg/dag via een maagsonde toegediend aan rasH2 transgene muizen. Zowel

maagdarmkanker als een verhoogde incidentie van onderliggende hemangiosarcomen en/of

gastrische mucosale hyperplasie werden waargenomen bij doses van ≥25 mg/kg/dag na een duur

van 1 of 6 maanden (≥7,3 maal de AUC bij patiënten aan wie de aanbevolen dagelijkse dosering

(ADD) werd toegediend).

In een tweejarig carcinogeniciteitsonderzoek met ratten (0, 0,33; 1 of 3 mg/kg/dag), leidde

toediening van sunitinib in 28-dagen cycli gevolgd door 7-daage doseringsvrije periodes tot

toenames in de incidentie van feochromocytomen en hyperplasie in het bijniermerg van mannelijke

ratten die 3 mg/kg/dag langer dan 1 jaar toegediend hadden gekregen (≥7,8 maal de AUC bij

patiënten aan wie de ADD werd toegediend). Carcinomen in brunnerklieren ontstonden in het

duodenum bij doses ≥1 mg/kg/dag bij vrouwelijke dieren en 3 mg/kg/dag bij mannelijke dieren, en

mucosale celhyperplasie was evident in de klieren van de maag bij doses van 3 mg/kg/dag bij

mannetjes (≥0,9; 7,8 en 7,8 maal, respectievelijk, de AUC bij patiënten aan wie de ADD werd

toegediend). De relevantie voor mensen van de neoplastische bevindingen die bij muizen (rasH2-

transgeen) en ratten werden waargenomen in carcinogeniciteitsonderzoeken met sunitinib is

onduidelijk.

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Er werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit in

reproductietoxiciteitsonderzoeken waargenomen. In toxiciteitonderzoeken met herhaalde toediening

bij ratten en apen werden echter effecten op de vrouwelijke fertiliteit waargenomen in de vorm van

folliculaire atresie, degeneratie van de corpora lutea, veranderingen van het endometrium in de

baarmoeder en gewichtsvermindering van de baarmoeder en de eierstokken bij blootstelling aan

klinisch relevante systemische concentraties. Effecten op de mannelijke fertiliteit bij ratten werden

waargenomen in de vorm van een tubulaire atrofie van de testes, een vermindering van het aantal

spermatozoa in de bijballen en colloïdale depletie in de prostaat en de zaadblaasjes bij een

blootstelling aan plasmaspiegels van 25 keer de systemische bloootstelling.

Bij ratten was een embryofoetale mortaliteit duidelijk in de vorm van een significante reductie van het

aantal levende foetussen, een verhoogd aantal resorpties, een toename van de postimplantatieverliezen

en het verlies van alle jongen bij 8 van de 28 zwangere vrouwtjes bij blootstellingen aan

plasmaspiegels van 5,5 keer de systemische blootstelling bij mensen. Bij konijnen waren reducties van

het gewicht van de zwangere baarmoeder en van het aantal levende foetussen toe te schrijven aan een

toename van het aantal resorpties, een toename van de postimplantatieverliezen en het verlies van alle

jongen bij 4 van de 6 zwangere vrouwtjes bij blootstellingen aan plasmaspiegels van 3 keer de

systemische blootstelling bij mensen. Behandeling met sunitinib bij ratten gedurende de organogenese

resulteerde in ontwikkelingseffecten. Deze effecten bestonden bij

5 mg/kg/dag uit een toegenomen

incidentie van foetale skeletmisvormingen, meestal in de vorm van een vertraagde botvorming van de

thoracale/lumbale wervels. Ze deden zich voor bij blootstellingen aan plasmaspiegels van 5,5 keer de

systemische blootstelling bij mensen. Bij konijnen bestonden de ontwikkelingseffecten uit een

verhoogde incidentie van hazenlip bij blootstellingen aan plasmaspiegels die ongeveer gelijk waren

aan wat wordt waargenomen in de klinische praktijk, en een verhoogde incidentie van hazenlip en

gespleten gehemelte bij blootstellingen van 2,7 keer de systemische blootstelling bij mensen.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dag) is geëvalueerd in een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek

met zwangere ratten. Maternale lichaamsgewichttoenames waren afgenomen tijdens de zwangerschap

en lactatie bij ≥1 mg/kg/dag, maar maternale reproductietoxiciteit werd niet waargenomen bij

doseringen tot 3 mg/kg/dag (geschatte blootstelling ≥2,3 maal de AUC bij patiënten aan wie de ADD

werd toegediend). Een afgenomen lichaamsgewicht van het nageslacht is waargenomen tijdens

periodes vóór en na het spenen bij 3 mg/kg/dag. Ontwikkelingstoxiciteit is niet waargenomen bij 1

mg/kg/dag (blootstelling ongeveer ≥0,9 maal de AUC bij patiënten aan wie de ADD werd toegediend).

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

12,5 mg harde capsules

Capsule-inhoud

Mannitol (E421)

Natriumcroscarmellose

Povidon (K-25)

Magnesiumstearaat

Capsuleomhulsel

Gelatine

Rood ijzeroxide (E172)

Titaandioxide (E171)

Drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Natriumhydroxide

Povidon

Titaandioxide (E171)

25 mg harde capsules

Capsule-inhoud

Mannitol (E421)

Natriumcroscarmellose

Povidon (K-25)

Magnesiumstearaat

Capsuleomhulsel

Gelatine

Rood ijzeroxide (E172)

Titaandioxide (E171)

Geel ijzeroxide (E172)

Zwart ijzeroxide (E172)

Drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Natriumhydroxide

Povidon

Titaandioxide (E171)

37,5 mg harde capsules

Capsule-inhoud

Mannitol (E421)

Natriumcroscarmellose

Povidon (K-25)

Magnesiumstearaat

Capsuleomhulsel

Gelatine

Titaandioxide (E171)

Geel ijzeroxide (E172)

Drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Kaliumhydroxide

Zwart ijzeroxide (E172)

50 mg harde capsules

Capsule-inhoud

Mannitol (E421)

Natriumcroscarmellose

Povidon (K-25)

Magnesiumstearaat

Capsuleomhulsel

Gelatine

Titaandioxide (E171)

Geel ijzeroxide (E172)

Rood ijzeroxide (E172)

Zwart ijzeroxide (E172)

Drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Natriumhydroxide

Povidon

Titaandioxide (E171)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

Houdbaarheid

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit product zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen, voorzien van een polypropyleendop, met 30 harde

capsules.

Poly(chloortrifluorethyleen)/PVC transparante, geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking met

aluminiumfolie, bedekt met hitteverzegelingslak, die 28 x 1 harde capsules bevat.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sutent 12,5 mg harde capsules

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

Sutent 25 mg harde capsules

EU/1/06/347/002

EU/1/06/347/005

Sutent 37,5 mg harde capsules

EU/1/06/347/007

EU/1/06/347/008

Sutent 50 mg harde capsules

EU/1/06/347/003

EU/1/06/347/006

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 juli 2006

Datum van laatste verlenging: 9 november 2016

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/487080/2014

EMEA/H/C/000687

EPAR-samenvatting voor het publiek

Sutent

sunitinib

Dit is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) voor Sutent. Het geeft

uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de

beoordeling van het geneesmiddel, een proces dat tot doel heeft een positief advies voor

vergunningverlening en aanbevelingen voor de gebruiksvoorwaarden van Sutent vast te stellen.

Wat is Sutent?

Sutent is een geneesmiddel dat de werkzame stof sunitinib bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van

capsules (12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg en 50 mg).

Wanneer wordt Sutent voorgeschreven?

Sutent wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten kanker:

gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), een type maagdarmkanker waarbij zich

ongecontroleerde celgroei voordoet in het steunweefsel van deze organen. Sutent wordt

voorgeschreven aan GIST-patiënten bij wie de tumor niet operatief kan worden verwijderd of naar

andere delen van het lichaam is verspreid. Het middel wordt gebruikt wanneer een behandeling met

imatinib (een ander middel tegen kanker) niet is aangeslagen;

gemetastaseerd niercelcarcinoom, een type nierkanker dat zich naar andere organen heeft

verspreid;

neuro-endocriene tumoren in de alvleesklier (tumoren van de hormoonproducerende cellen in de

alvleesklier) die zich hebben verspreid of die niet operatief kunnen worden verwijderd. Sutent

wordt gebruikt als de ziekte erger wordt en de tumorcellen goed gedifferentieerd zijn (gelijk aan de

normale cellen in de alvleesklier).

Dit geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.

Sutent

EMA/487080/2014

Blz. 2/3

Hoe wordt Sutent gebruikt?

De behandeling met Sutent moet worden ingesteld door artsen die ervaring hebben met het toedienen

van middelen tegen kanker.

In geval van GIST en gemetastaseerd niercelcarcinoom wordt Sutent voorgeschreven in cycli van zes

weken, waarbij vier weken lang een dagelijkse dosis van 50 mg wordt gegeven, gevolgd door een

rustperiode van twee weken. De dosis kan worden aangepast aan de respons van de patiënt op de

behandeling, maar moet minimaal 25 mg en mag maximaal 75 mg bedragen.

In geval van neuro-endocriene tumoren in de alvleesklier wordt Sutent toegediend in een dagelijkse

dosis van 37,5 mg zonder rustperiode. Ook deze dosis kan worden aangepast.

Hoe werkt Sutent?

De werkzame stof in Sutent, sunitinib, is een proteïnekinaseremmer. Dit betekent dat de stof een

remmende werking heeft op specifieke enzymen, de zogenaamde proteïnekinasen. Deze enzymen

bevinden zich in bepaalde receptoren op het oppervlak van kankercellen, waar zij de groei en

verspreiding van kankercellen bevorderen, en in de bloedvaten die de tumoren voeden, waar zij

betrokken zijn bij de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten. Door deze enzymen te blokkeren, kan Sutent

de groei en verspreiding van de kanker verminderen en de bloedtoevoer verhinderen, die er normaal

voor zorgt dat de kankercellen blijven groeien.

Hoe is Sutent onderzocht?

Sutent werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) bij 312 GIST-patiënten bij wie een

voorgaande behandeling met imatinib niet was aangeslagen, en bij 171 patiënten met groeiende neuro-

endocriene tumoren in de alvleesklier die niet operatief konden worden verwijderd. Sutent werd ook

vergeleken met een ander middel tegen kanker, interferon alfa, bij 750 patiënten met gemetastaseerd

niercelcarcinoom, bij wie de tumor nog niet eerder was behandeld.

De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijdsduur tot verslechtering van de

toestand van de patiënt.

Welke voordelen bleek Sutent tijdens de studies te hebben?

Sutent bleek werkzamer dan placebo bij de behandeling van GIST en neuro-endocriene tumoren van de

alvleesklier. Patiënten die Sutent kregen, leefden gemiddeld 26,6 weken voordat hun toestand

achteruitging, terwijl bij patiënten die placebo namen deze tijdsduur gemiddeld slechts 6,4 weken was.

Voor neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier was dit 11,4 maanden in de Sutent-groep tegenover

5,5 maand in de placebogroep.

Patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom die Sutent kregen, leefden gemiddeld 47,3 weken

voordat hun toestand achteruitging, terwijl bij patiënten die interferon alfa namen de gemiddelde

tijdsduur 22,0 weken bedroeg.

Welke risico’s houdt het gebruik van Sutent in?

De meest voorkomende bijwerkingen van Sutent (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn

vermoeidheid, maagdarmstoornissen (zoals diarree, misselijkheid, ontsteking van het slijmvlies van de

mond, indigestie en braken), luchtwegproblemen (zoals kortademigheid en hoesten), huidafwijkingen

(zoals huidverkleuringen, droge huid of huiduitslag), veranderingen in haarkleur, dysgeusie (verstoorde

Sutent

EMA/487080/2014

Blz. 3/3

smaakgewaarwording), epistaxis (neusbloedingen), verlies van eetlust, hoge bloeddruk, palmoplantair

erythrodysaesthesiesyndroom (huiduitslag en gevoelloosheid van de handpalmen en voetzolen),

hypothyroïdie (verminderde werking van de schildklier), insomnia (moeite bij inslapen en doorslapen),

duizeligheid, hoofdpijn, artralgie (gewrichtspijn), neutropenie (laag gehalte neutrofielen, een type witte

bloedcel), trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes), anemie (laag aantal rode bloedcellen), en

leukopenie (laag aantal witte bloedcellen).

De meest ernstige bijwerkingen die bij het gebruik van Sutent werden gemeld, betreffen hart- en

nierfalen, longembolie (klonter in een bloedvat naar de longen), darmperforatie (gaten in de

darmwand) en interne bloedingen.

Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle bijwerkingen van en beperkende voorwaarden

voor Sutent.

Waarom is Sutent goedgekeurd?

Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van Sutent groter zijn dan de risico’s en heeft

geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van dit middel.

Aan Sutent werd aanvankelijk een ‘voorwaardelijke goedkeuring’ verleend, omdat er meer informatie

over het geneesmiddel moest volgen, in het bijzonder wat de behandeling van niercelcarcinoom betreft.

Aangezien de firma de noodzakelijke aanvullende informatie heeft verstrekt, werd de voorwaardelijke

goedkeuring omgezet in een normale goedkeuring.

Welke maatregelen worden er genomen om een veilig en doeltreffend

gebruik van Sutent te waarborgen?

Om een zo veilig mogelijk gebruik van Sutent te waarborgen, is een risicobeheerplan opgesteld. Op

basis van dit plan is in de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter van Sutent

veiligheidsinformatie opgenomen, onder andere over de gepaste voorzorgsmaatregelen die

professionele zorgverleners en patiënten moeten nemen.

Overige informatie over Sutent

De Europese Commissie heeft op 19 juli 2006 een in de hele Europese Unie geldige voorwaardelijke

vergunning voor het in de handel brengen van Sutent verleend. Deze is op 11 januari 2007 omgezet in

een volwaardige handelsvergunning.

Het volledige EPAR voor Sutent is te vinden op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Zie de bijsluiter

(ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker voor meer informatie over

de behandeling met Sutent.

Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2014.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information