Sutent

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Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
sunitinib
Fáanlegur frá:
Pfizer Limited
ATC númer:
L01XE04
INN (Alþjóðlegt nafn):
sunitinib
Meðferðarhópur:
Agenti antineoplastici,
Lækningarsvæði:
I Tumori Stromali Gastrointestinali, Il Carcinoma A Cellule Renali, Tumori Neuroendocrini
Ábendingar:
Tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST), Sutent è indicato per il trattamento di non operabili e/o metastatici, tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) negli adulti dopo il fallimento di imatinib mesilato trattamento dovuto a resistenza o intolleranza. Carcinoma renale metastatico (MRCC), Sutent è indicato per il trattamento di avanzata/carcinoma renale metastatico (MRCC) negli adulti. Pancreas tumori neuroendocrini (pNET), Sutent è indicato per il trattamento di non resecabile o metastatico, ben differenziato del pancreas tumori neuroendocrini con la progressione della malattia negli adulti. , Esperienza con Sutent come trattamento di prima linea è limitata (vedere paragrafo 5.
Vörulýsing:
Revision: 38
Leyfisstaða:
autorizzato
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/000687
Leyfisdagur:
2006-07-19
EMEA númer:
EMEA/H/C/000687

Skjöl

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Sutent 12,5 mg capsule rigide

Sutent 25 mg capsule rigide

Sutent 37,5 mg capsule rigide

Sutent 50 mg capsule rigide

sunitinib

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene

importanti informazioni per lei.

-

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i

sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

rivolga al medico. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

Che cos'è Sutent e a cosa serve

Cosa deve sapere prima di prendere Sutent

Come prendere Sutent

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Sutent

Contenuto della confezione e altre informazioni

1.

Che cos'è Sutent e a cosa serve

Sutent contiene il principio attivo sunitinib, che è un inibitore delle protein chinasi. È utilizzato per

trattare il cancro mediante la prevenzione dell’attività di un gruppo specifico di proteine che

notoriamente sono coinvolte nella crescita e nella diffusione delle cellule tumorali.

Sutent è usato per trattare adulti con le seguenti tipologie di cancro:

Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST), un tipo di tumore dello stomaco e

dell’intestino, nei casi in cui l’imatinib (un altro medicinale antitumorale) non ha più effetto o

non può più essere assunto.

Carcinoma renale metastatico (MRCC), un tipo di tumore del rene diffusosi in altre parti del

corpo.

Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) (tumori delle cellule del pancreas che producono

ormoni) con progressione di malattia o non operabili.

Se ha dubbi sul meccanismo d’azione di Sutent o sul perché le è stato prescritto questo medicinale, si

rivolga al medico.

2.

Cosa deve sapere prima di prendere Sutent

Non prenda Sutent:

Se è allergico al sunitinib o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale

(elencati al paragrafo 6).

Avvertenze e precauzioni

Informi il medico prima di prendere Sutent:

Se ha la pressione sanguigna alta. Sutent può provocare l’aumento della pressione sanguigna.

Il medico potrebbe controllare la pressione sanguigna durante il trattamento con Sutent e, se

necessario, lei dovrà assumere dei medicinali per abbassare la pressione sanguigna.

Se ha o ha avuto malattie del sangue, problemi di sanguinamento o lividi. Il trattamento con

Sutent può comportare un aumentato rischio di sanguinamento, modifiche nel numero di alcune

cellule nel sangue la cui carenza determina anemia o influenza la capacità del sangue di

coagulare. Il rischio di sanguinamento potrebbe essere maggiore se sta assumendo warfarin o

acenocumarolo, medicinali che fluidificano il sangue per prevenire la formazione di coaguli

sanguigni. Informi il medico se si verificano sanguinamenti mentre sta assumendo Sutent.

Se ha problemi cardiaci. Sutent può provocare problemi al cuore. Informi il medico se si sente

molto stanco, soffre di respiro corto o ha piedi e caviglie gonfie.

Se manifesta variazioni anomale del ritmo cardiaco. Sutent può provocare alterazioni del

ritmo cardiaco. Durante il trattamento con Sutent il medico potrebbe sottoporla ad un

elettrocardiogramma per valutare l’entità di tali modifiche. Informi il medico se, durante il

trattamento con Sutent, le gira la testa, sente di svenire o ha battiti cardiaci anomali.

Se ha avuto recentemente problemi dovuti alla formazione di coaguli nelle vene e/o nelle

arterie (tipi di vasi sanguigni), inclusi ictus, attacco cardiaco, embolia o trombosi. Contatti

immediatamente il medico se durante il trattamento con Sutent manifesta sintomi come

costrizione o dolore al torace, dolore alle braccia, alla schiena, al collo o alla

mandibola/mascella, respiro corto, insensibilità o debolezza di un lato del corpo, camminata

traballante, mal di testa o vertigini.

Se ha o ha avuto un aneurisma (dilatazione e indebolimento della parete di un vaso

sanguigno) o una lacerazione della parete di un vaso sanguigno.

Se ha o ha avuto un danno dei vasi sanguigni più piccoli denominato microangiopatia

trombotica (MAT). Informi il medico se nota la comparsa di febbre, affaticamento, stanchezza,

lividi, sanguinamenti, gonfiore, confusione mentale, perdita della vista e convulsioni.

Se ha problemi alla tiroide. Sutent può provocare problemi alla tiroide. Informi il medico se

mentre sta assumendo Sutent si stanca più facilmente, generalmente sente più freddo delle altre

persone o la sua voce si abbassa. La funzionalità della tiroide deve essere controllata prima di

assumere Sutent e con regolarità mentre sta assumendo il medicinale. Se la tiroide non produce

abbastanza ormone tiroideo, potrebbe essere necessario assumere un ormone tiroideo

sostitutivo.

Se ha o ha avuto problemi al pancreas o alla cistifellea. Informi il medico se manifesta uno

qualsiasi dei seguenti segni e sintomi: dolore allo stomaco (parte superiore dell’addome),

nausea, vomito e febbre. Essi potrebbero essere causati da un’infiammazione del pancreas o

della cistifellea.

Se ha o ha avuto problemi al fegato. Informi il medico se durante il trattamento con Sutent

manifesta uno qualsiasi dei seguenti segni e sintomi di problemi al fegato: prurito, ingiallimento

della pelle o degli occhi, urine scure e dolore o disturbi nell’area superiore destra dello stomaco.

Il medico deve effettuare esami del sangue per verificare la funzionalità del fegato prima e

durante il trattamento con Sutent, e come opportuno dal punto di vista clinico.

Se ha o ha avuto problemi ai reni. Il medico monitorerà la funzionalità dei reni.

Se sta per sottoporsi ad un intervento chirurgico o se ha subito un’operazione

recentemente. Sutent può influenzare la modalità con cui le ferite cicatrizzano. In genere se sta

per subire un’operazione dovrà interrompere il trattamento con Sutent. Il medico deciderà

quando iniziare di nuovo il trattamento con Sutent.

È consigliabile fare un controllo odontoiatrico prima di iniziare il trattamento con Sutent

Se ha o ha avuto dolore alla bocca, ai denti e/o alla mandibola/mascella, gonfiore o ferite

nella bocca, insensibilità o sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella, o perdita di

denti, informi immediatamente il medico e il dentista.

Se deve sottoporsi ad un trattamento ai denti di tipo invasivo o ad un intervento

chirurgico odontoiatrico, informi il medico che è in trattamento con Sutent, in particolare

se sta assumendo anche bifosfonati per via endovenosa o li ha assunti in precedenza. I

bifosfonati sono medicinali utilizzati per prevenire complicazioni alle ossa che potrebbero

essere stati prescritti per un altro problema clinico.

Se ha o ha avuto patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Durante il trattamento con

questo medicinale possono verificarsi “pioderma gangrenoso” (ulcerazione dolorosa della cute)

o la “fascite necrotizzante” (un’infezione della cute/tessuto molle che si diffonde rapidamente e

che può essere fatale). Contatti immediatamente il medico se si verificano sintomi di infezione

attorno ad una ferita della cute, compresi febbre, dolore, arrossamento, gonfiore o drenaggio di

pus o sangue. Tale evento è generalmente reversibile dopo interruzione del trattamento con

sunitinib. Con l’uso di sunitinib sono state segnalate gravi reazioni cutanee (sindrome di

Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme), che compaiono

inizialmente sul tronco come macchie rossastre a forma di bersaglio o chiazze circolari, spesso

con vesciche al centro. La reazione può progredire fino alla diffusione estesa delle vesciche o

allo sfaldamento della pelle, e può essere letale. Se sviluppa un rash cutaneo o uno di questi

sintomi della pelle, consulti immediatamente un medico.

Se ha o ha avuto convulsioni. Avverta il medico il prima possibile se ha un’elevata pressione

sanguigna, mal di testa o perdita della vista.

-

Se ha il diabete. Il livello di zucchero nel sangue deve essere controllato regolarmente nei

pazienti diabetici per verificare se il dosaggio dei medicinali per il diabete deve essere

modificato, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di zuccheri bassi nel sangue. Avverta il

medico il prima possibile se nota segni e sintomi di riduzione del livello di zuccheri nel sangue

(affaticamento, palpitazioni, sudorazione, fame e perdita di coscienza).

Bambini e adolescenti

Sutent non è indicato per i pazienti al di sotto dei 18 anni di età.

Altri medicinali e Sutent

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere

qualsiasi altro medicinale, anche quelli acquistati senza prescrizione medica e quelli senza obbligo di

prescrizione.

Alcuni medicinali possono modificare i livelli di Sutent nell’organismo. Deve informare il medico se

sta assumendo medicinali che contengono i seguenti principi attivi:

ketoconazolo, itraconazolo - utilizzati per il trattamento delle infezioni fungine

eritromicina, claritromicina, rifampicina – utilizzati per il trattamento delle infezioni

ritonavir – utilizzato per il trattamento dell’AIDS

desametasone – un corticosteroide utilizzato per diverse condizioni (come disturbi

allergici/respiratori o malattie della cute)

fenitoina, carbamazepina, fenobarbital – utilizzati per trattare l’epilessia ed altre condizioni

neurologiche

preparati a base di piante medicinali contenenti l’Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) -

utilizzati per il trattamento della depressione e dell’ansia

Sutent con cibi e bevande

L’assunzione di succo di pompelmo deve essere evitata durante il trattamento con Sutent.

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando, chieda

consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Se è possibile che si verifichi una gravidanza, durante il trattamento con Sutent deve utilizzare un

metodo contraccettivo affidabile.

Se sta allattando con latte materno informi il medico. Non deve allattare durante il trattamento con

Sutent.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

In caso di capogiri o di stanchezza insolita, faccia particolare attenzione quando guida o utilizza

macchinari.

3.

Come prendere Sutent

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti

il medico.

Il medico le prescriverà la dose adatta per lei, in base al tipo di cancro che deve essere trattato. Se è in

cura per:

GIST o MRCC, la dose abituale è 50 mg una volta al giorno da assumere per 28 giorni

(4 settimane), seguiti da 14 giorni (2 settimane) di riposo (senza farmaco), in cicli di 6

settimane.

pNET la dose abituale è 37,5 mg una volta al giorno, senza un periodo di riposo.

Il medico stabilirà la dose necessaria per lei e quando interrompere il trattamento con Sutent.

Sutent può essere assunto con o senza cibo.

Se prende più Sutent di quanto deve

Se accidentalmente ha preso troppe capsule, parli subito con il medico. Potrebbe essere necessario

l’intervento del medico.

Se dimentica di prendere Sutent

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

4.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone

li manifestino.

Contatti immediatamente il medico se manifesta uno di questi effetti indesiderati gravi (vedere anche

Cosa deve sapere prima di prendere Sutent):

Problemi cardiaci. Informi il medico se si sente molto stanco, soffre di respiro corto o ha piedi e

caviglie gonfie. Questi potrebbero essere i sintomi di problemi cardiaci quali insufficienza cardiaca e

problemi al muscolo cardiaco (cardiomiopatia).

Problemi polmonari o di respirazione. Informi il medico se manifesta tosse, dolore al torace,

improvvisa insorgenza di respiro corto o colpi di tosse con emissione di sangue. Questi potrebbero

essere i sintomi di una embolia polmonare che si verifica quando i coaguli di sangue raggiungono i

polmoni.

Problemi ai reni. Informi il medico se riscontra un’alterata frequenza ad urinare o assenza di

emissione di urine, che potrebbero essere i sintomi di un’insufficienza renale.

Sanguinamento. Informi il medico se durante il trattamento con Sutent si verificasse uno dei seguenti

sintomi o un grave problema di sanguinamento: stomaco (addome) gonfio, dolente; vomito con

sangue; feci scure, appiccicose; sangue nelle urine; mal di testa o alterazione dello stato mentale, colpi

di tosse con emissione di sangue o di espettorato con sangue, proveniente dai polmoni o dalle vie

respiratorie.

Distruzione del tumore che causa perforazione dell’intestino. Informi il medico se ha un forte

dolore intestinale, febbre, nausea, vomito, sangue nelle feci o modifiche nelle abitudini intestinali.

Altri effetti indesiderati che potrebbero verificarsi con Sutent sono:

Molto comuni: può interessare più di 1 persona su 10

Riduzione del numero di piastrine, globuli rossi e/o globuli bianchi (es. neutrofili).

Respiro corto.

Pressione del sangue alta.

Stanchezza eccessiva, perdita delle forze.

Gonfiore causato dalla presenza di liquidi sotto la cute e intorno agli occhi, eritema allergico

profondo.

Dolore/irritazione alla bocca, indolenzimento/infiammazione/secchezza della bocca, alterazioni

del gusto, disturbi di stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore/gonfiore addominale,

perdita/riduzione dell’appetito.

Ridotta attività della ghiandola tiroidea (ipotiroidismo).

Capogiri.

Mal di testa.

Sanguinamento dal naso.

Dolore alla schiena, dolore alle articolazioni.

Dolore alle braccia e alle gambe.

Ingiallimento della pelle/alterazione del colore della pelle, eccessiva pigmentazione della pelle,

alterazione del colore dei capelli, rash sul palmo delle mani e sulle piante dei piedi, eruzione

cutanea, secchezza della pelle.

Tosse.

Febbre.

Difficoltà ad addormentarsi.

Comuni: può interessare fino a 1 persona su 10

Formazione di coaguli nei vasi sanguigni.

Apporto insufficiente di sangue al muscolo cardiaco, a causa di ostruzione o costrizione delle

arterie coronarie.

Dolore al torace.

Ridotta quantità di sangue pompata dal cuore.

Ritenzione di liquidi anche attorno ai polmoni.

Infezioni.

Complicazioni di infezioni gravi (infezione presente nel circolo sanguigno) che può causare

danno ai tessuti, insufficienza d’organo e decesso.

Livello ridotto di zuccheri nel sangue (vedere sezione 2).

Perdita di proteine nelle urine, che talvolta porta a gonfiore.

Sindrome influenzale.

Test ematici anomali, inclusi i livelli degli enzimi epatici e pancreatici.

Livelli alti di acido urico nel sangue.

Emorroidi, dolore del retto, sanguinamento gengivale, difficoltà della deglutizione o incapacità

a deglutire.

Bruciore o sensazione dolorosa alla lingua, infiammazione del rivestimento del tubo digerente,

eccesso di gas nello stomaco o nell’intestino.

Perdita di peso.

Dolore muscoloscheletrico (dolore ai muscoli ed alle ossa), debolezza muscolare, affaticamento

muscolare, dolore muscolare, spasmi muscolari.

Secchezza nasale, congestione nasale.

Lacrimazione eccessiva.

Alterazione della sensibilità della pelle, prurito, desquamazione e infiammazione della pelle,

formazione di bolle, acne, decolorazione delle unghie, perdita di capelli.

Sensazioni anomale alle estremità.

Eccessiva riduzione/aumento della sensibilità, in particolare al tatto.

Bruciore allo stomaco.

Disidratazione.

Vampate di calore.

Alterazione del colore delle urine.

Depressione.

Brividi.

Non comuni: può interessare fino a 1 persona su 100

Infezioni dei tessuti molli, anche nella regione ano-genitale, potenzialmente pericolose per la

vita (vedere sezione 2).

Ictus.

Attacco cardiaco causato da un interrotto o ridotto apporto di sangue al cuore.

Alterazioni dell’attività elettrica del cuore o ritmo del cuore alterato.

Liquido intorno al cuore (versamento pericardico).

Insufficienza epatica.

Dolore allo stomaco (addome) causato da un’infiammazione del pancreas.

Distruzione del tumore che causa perforazione dell’intestino.

Infiammazione (gonfiore ed arrossamento) della cistifellea con o senza calcoli associati.

Anomalo canale di comunicazione tra due cavità dell’organismo o con la cute.

Dolore alla bocca, ai denti e/o alla mandibola/mascella, gonfiore o irritazioni nella bocca,

insensibilità o sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella, o perdita di denti. Questi

potrebbero essere i segni e i sintomi di una lesione all’osso mandibolare/mascellare

(osteonecrosi), vedere sezione 2.

Produzione eccessiva di ormoni tiroidei con conseguente aumento del metabolismo.

Problemi con la cicatrizzazione delle ferite dopo un intervento chirurgico.

Aumento di un enzima muscolare nel sangue (creatina fosfochinasi).

Reazione inappropriata ed eccessiva ad allergeni, inclusi febbre da fieno, eruzione cutanea,

prurito alla pelle, orticaria, gonfiore localizzato e difficoltà di respirazione.

Infiammazione del colon (colite, colite ischemica).

Rari: può interessare fino a 1 persona su 1.000

Reazioni gravi della cute e/o delle membrane mucose (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi

epidermica tossica, eritema multiforme).

Sindrome da lisi tumorale (TLS) – La TLS comprende un insieme di complicanze metaboliche

che possono verificarsi durante il trattamento del tumore. Esse sono provocate dai prodotti di

degradazione delle cellule tumorali colpite e possono comprendere: nausea, respiro corto, battito

cardiaco irregolare, crampi muscolari, convulsione, intorbidamento delle urine ed affaticamento

associati con anomali risultati dei test di laboratorio (elevati livelli di potassio, acido urico ed

acido fosforico e bassi livelli di calcio nel sangue) che possono portare a modifiche nella

funzionalità renale e ad insufficienza renale acuta.

Rottura anomala dei muscoli che può causare problemi ai reni (rabdomiolisi).

Alterazioni delle funzioni cerebrali che possono portare a una varietà di sintomi, quali mal di

testa, stato confusionale, convulsioni e perdita della vista (sindrome della leucoencefalopatia

posteriore reversibile).

Ulcerazione dolorosa della cute (pioderma gangrenoso).

Infiammazione del fegato (epatite).

Infiammazione della ghiandola tiroidea.

Danno dei vasi sanguigni più piccoli denominato microangiopatia trombotica (MAT).

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

Dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno o una lacerazione della parete di

un vaso sanguigno (aneurismi e dissezioni arteriose).

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema

nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di

questo medicinale.

5.

Come conservare Sutent

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’astuccio, sul flacone e

sul blister dopo “SCAD”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Non usi questo medicinale se nota che la confezione è danneggiata o presenta segni di

manomissione.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come

eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Sutent

Sutent 12,5 mg capsule rigide

Il principio attivo è sunitinib. Ogni capsula contiene sunitinib malato equivalente a 12,5 mg di

sunitinib. Gli altri componenti sono:

Contenuto della capsula: mannitolo (E421), croscarmellosa sodica, povidone (K-25) e

magnesio stearato.

Involucro della capsula: gelatina, ossido di ferro rosso (E172) e diossido di titanio (E171).

Inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, sodio idrossido, povidone e diossido di titanio

(E171).

Sutent 25 mg capsule rigide

Il principio attivo è sunitinib. Ogni capsula contiene sunitinib malato equivalente a 25 mg di sunitinib.

Gli altri componenti sono:

Contenuto della capsula: mannitolo (E421), croscarmellosa sodica, povidone (K-25) e

magnesio stearato.

Involucro della capsula: gelatina, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172),

ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).

Inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, sodio idrossido, povidone e diossido di titanio

(E171).

Sutent 37,5 mg capsule rigide

Il principio attivo è sunitinib. Ogni capsula contiene sunitinib malato equivalente a 37,5 mg di

sunitinib. Gli altri componenti sono:

Contenuto della capsula: mannitolo (E421), croscarmellosa sodica, povidone (K-25) e

magnesio stearato.

Involucro della capsula: gelatina, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172).

Inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, idrossido di potassio, ossido di ferro nero (E172).

Sutent 50 mg capsule rigide

Il principio attivo è sunitinib. Ogni capsula contiene sunitinib malato equivalente a 50 mg di sunitinib.

Gli altri componenti sono:

Contenuto della capsula: mannitolo (E421), croscarmellosa sodica, povidone (K-25) e

magnesio stearato.

Involucro della capsula: gelatina, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172),

ossido di ferro rosso (E172) e ossido di ferro nero (E172).

Inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, sodio idrossido, povidone e diossido di titanio

(E171).

Descrizione dell’aspetto di Sutent e contenuto della confezione

Sutent 12,5 mg è disponibile sotto forma di capsule rigide di gelatina con il cappuccio ed il corpo di

colore arancione, con la scritta “Pfizer” in inchiostro bianco sul cappuccio e la scritta “STN 12.5 mg”

sul corpo, contenente granuli di colore giallo/arancione.

Sutent 25 mg è disponibile sotto forma di capsule rigide di gelatina con il cappuccio color caramello

ed il corpo di colore arancione, con la scritta “Pfizer” in inchiostro bianco sul cappuccio e la scritta

“STN 25 mg” sul corpo, contenente granuli di colore giallo/arancione.

Sutent 37,5 mg è disponibile sotto forma di capsule rigide di gelatina con il cappuccio ed il corpo di

colore giallo, con la scritta “Pfizer” in inchiostro nero sul cappuccio e la scritta “STN 37.5 mg” sul

corpo, contenente granuli di colore giallo/arancione.

Sutent 50 mg è disponibile sotto forma di capsule rigide di gelatina con il cappuccio ed il corpo color

caramello, con la scritta “Pfizer” in inchiostro bianco sul cappuccio e la scritta “STN 50 mg” sul

corpo, contenente granuli di colore giallo/arancione.

È disponibile in flaconi da 30 capsule e in blister con dosi unitarie perforate contenenti 28 x 1 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgio

Produttore

Pfizer Italia S.r.l.

Via del Commercio – Zona Industriale

63100 Marino del Tronto (Ascoli Piceno)

Italia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare

dell'autorizzazione all’immissione in commercio:

Belgique / België /Belgien

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. + 370 52 51 4000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel.: +420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer BV

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel.: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

λ: +30 210 6785 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer, S.L.

Tél: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer Romania S.R.L.

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel.: + 421 2 3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος

Pfizer Ελλάς A.E. (Cyprus Branch)

Tηλ.:+ 357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

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Pfizer Limited

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Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei

medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Sutent 12,5 mg capsule rigide

Sutent 25 mg capsule rigide

Sutent 37,5 mg capsule rigide

Sutent 50 mg capsule rigide

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Capsule rigide da 12,5 mg

Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 12,5 mg di sunitinib.

Capsule rigide da 25 mg

Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 25 mg di sunitinib.

Capsule rigide da 37,5 mg

Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 37,5 mg di sunitinib.

Capsule rigide da 50 mg

Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 50 mg di sunitinib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Sutent 12,5 mg capsule rigide

Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo di colore arancione, contrassegnate con inchiostro

bianco dalla scritta “Pfizer” sul cappuccio, “STN 12.5 mg” sul corpo e contenente granuli di colore

giallo/arancione.

Sutent 25 mg capsule rigide

Capsule di gelatina con il cappuccio color caramello e il corpo di colore arancione, contrassegnate con

inchiostro bianco dalla scritta “Pfizer” sul cappuccio, “STN 25 mg” sul corpo e contenente granuli di

colore giallo/arancione.

Sutent 37,5 mg capsule rigide

Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo di colore giallo, contrassegnate con inchiostro nero

dalla scritta “Pfizer” sul cappuccio, “STN 37.5 mg” sul corpo e contenente granuli di colore

giallo/arancione.

Sutent 50 mg capsule rigide

Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo color caramello, contrassegnate con inchiostro bianco

dalla scritta “Pfizer” sul cappuccio, “STN 50 mg” sul corpo e contenente granuli di colore

giallo/arancione.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST)

Sutent è indicato per il trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) maligno non

operabile e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a

resistenza o intolleranza.

Carcinoma renale metastatico (MRCC)

Sutent è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato/metastatico (MRCC) negli adulti.

Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET)

Sutent è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non

operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.

4.2

Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Sutent deve essere avviata da un medico esperto nella somministrazione di agenti

antitumorali.

Posologia

Per il GIST ed il MRCC la dose raccomandata di Sutent è 50 mg da assumere per via orale una volta al

giorno, per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (Schema 4/2) in modo da

effettuare un ciclo completo di 6 settimane.

Per il pNET la dose raccomandata di Sutent è 37,5 mg da assumere per via orale una volta al giorno,

senza un periodo di riposo programmato.

Aggiustamenti della dose

Sicurezza e tollerabilità

Per il GIST ed il MRCC possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di

12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve

superare 75 mg né deve essere ridotta al di sotto di 25 mg.

Per il pNET possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla

sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose massima somministrata nello studio di fase 3 sui

pNET è stata di 50 mg al giorno.

Possono essere necessarie sospensioni nell’assunzione di alcune dosi in base alla sicurezza e

tollerabilità del singolo paziente.

Inibitori/induttori del CYP3A4

La co-somministrazione di sunitinib con potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, deve essere

evitata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di

sunitinib con incrementi da 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die per il GIST e il MRCC o fino a 62,5 mg/die

per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità.

La co-somministrazione di sunitinib con potenti inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve

essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose

di sunitinib ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno per il GIST e il MRCC o al dosaggio minimo

di 25 mg al giorno per il pNET, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità.

Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun

potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Sutent in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna

raccomandazione riguardante la posologia.

Anziani

Circa un terzo dei pazienti arruolati negli studi clinici che hanno ricevuto sunitinib aveva un’età pari o

superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra

soggetti più giovani e più anziani.

Compromissione epatica

Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio iniziale quando sunitinib viene somministrato ai

pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B). L’impiego di

sunitinib in soggetti con insufficienza epatica severa (stadio Child-Pugh C) non è stato studiato,

pertanto il suo uso nei pazienti con insufficienza epatica severa non è raccomandato (vedere paragrafo

5.2).

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose inziale quando sunitinib è somministrato ai pazienti con

compromissione renale (moderata-grave) o con malattia renale in fase terminale (ESRD) sottoposti a

emodialisi. Gli aggiustamenti posologici successivi devono essere effettuati in base alla sicurezza ed

alla tollerabilità del singolo paziente (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Sutent è per somministrazione orale. Può essere assunto con o senza cibo.

Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve

assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo.

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La co-somministrazione con induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché può ridurre la

concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La co-somministrazione con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché può aumentare la

concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Disturbi della cute e dei tessuti

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sunitinib può verificarsi la

depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere

secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo del palmo delle mani o della

pianta dei piedi.

Le reazioni sopra riportate non erano cumulative, sono risultate generalmente reversibili e solitamente

non hanno comportato l’interruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso,

generalmente reversibile dopo la sospensione di sunitinib. Sono state segnalate reazioni cutanee gravi,

tra cui casi di eritema multiforme (EM), casi riconducibili alla sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e

alla necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni dei quali fatali. In presenza di segni o sintomi di SJS,

NET o EM (per es. rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento

con sunitinib deve essere interrotto. Se la diagnosi di SJS o di NET viene confermata, il trattamento

non deve essere ripreso. In alcuni casi di sospetto EM, dopo la risoluzione della reazione i pazienti

hanno tollerato la reintroduzione della terapia con sunitinib a dosi più basse; alcuni di questi pazienti

hanno anche ricevuto trattamento concomitante con corticosteroidi o antistaminici (vedere paragrafo

4.8).

Emorragia e sanguinamenti causati da tumori

Negli studi clinici con sunitinib e durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati eventi

emorragici, alcuni dei quali con esito fatale, inclusi emorragie gastrointestinali, respiratorie, emorragie

delle vie urinarie e cerebrali (vedere paragrafo 4.8).

La valutazione di routine degli episodi di sanguinamento deve includere una conta ematica completa

ed un esame obiettivo.

L’epistassi è stata la reazione avversa emorragica più comune, essendo stata segnalata in circa la metà

dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Alcuni di questi episodi di

epistassi sono stati gravi, ma molto raramente fatali.

Sono stati segnalati eventi di emorragia del tumore, talvolta associati a necrosi tumorale; alcuni di

questi eventi emorragici sono stati fatali.

Un’emorragia del tumore può verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, può

presentarsi sotto forma di emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare. Casi di

emorragia polmonare, alcuni con esito fatale, sono stati osservati negli studi clinici e sono stati

segnalati anche nella fase di commercializzazione del prodotto nei pazienti trattati con sunitinib per il

MRCC, GIST e il tumore del polmone. Sutent non è approvato per l’uso in pazienti con tumore del

polmone.

I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es., warfarin, acenocumarolo) possono

essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di

coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo.

Disturbi gastrointestinali

Diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale sono state le reazioni

avverse gastrointestinali segnalate con maggiore frequenza; sono stati inoltre segnalati casi di

esofagite (vedere paragrafo 4.8).

Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono

includere medicinali con proprietà antiemetiche, antidiarroiche o antiacide.

Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, sono state

riportate in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con sunitinib.

Ipertensione

È stata segnalata ipertensione in associazione al trattamento con sunitinib, compresa ipertensione

grave (> 200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica). I pazienti devono essere sottoposti a screening

per l’ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del

trattamento in pazienti con grave ipertensione non controllata con trattamento farmacologico. Il

trattamento può riprendere quando l’ipertensione è adeguatamente controllata (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi ematologici

Riduzioni della conta assoluta dei neutrofili e della conta piastrinica sono state osservate in

associazione al trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 4.8). I suddetti eventi non sono stati

cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del

trattamento. Nessuno di questi eventi negli studi di Fase 3 è stato fatale, ma durante la sorveglianza

post-marketing del prodotto sono stati segnalati rari eventi ematologici fatali, inclusa emorragia

associata con trombocitopenia e infezioni neutropeniche.

È stato osservato che l’anemia può verificarsi sia nella fase iniziale che in quella tardiva del

trattamento con sunitinib.

La conta ematica completa deve essere eseguita all’inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in

terapia con sunitinib (vedere paragrafo 4.8).

Patologie cardiache

Eventi cardiovascolari, alcuni dei quali fatali, che includevano insufficienza cardiaca, cardiomiopatia,

riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore del normale,

miocardite, ischemia miocardica e infarto miocardico, sono stati riportati in pazienti trattati con

sunitinib. Questi dati indicano che sunitinib aumenta il rischio di cardiomiopatia. Nei pazienti trattati

non è stato identificato nessuno specifico fattore di rischio aggiuntivo nei casi di cardiomiopatia

indotta dal sunitinib, a parte l’effetto specifico del medicinale. Sunitinib deve essere usato con cautela

in pazienti a rischio di questi eventi o che presentano tali eventi in anamnesi (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che avevano riportato eventi cardiaci nei 12 mesi precedenti la somministrazione di

sunitinib, quali infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aorto-

coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, evento cerebrovascolare o

attacco ischemico transitorio, o embolia polmonare, sono stati esclusi da tutti gli studi clinici con

sunitinib. Non è noto se i pazienti con tali condizioni concomitanti possano essere a rischio maggiore

di sviluppare una disfunzione del ventricolo sinistro correlata a sunitinib.

Si consiglia ai medici di valutare questo rischio rispetto ai benefici potenziali del farmaco. I pazienti

devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici di ICC durante il trattamento con

sunitinib, in particolare nei pazienti con fattori di rischio cardiaci e/o storia di coronaropatia. Quando il

paziente è in trattamento con sunitinib, devono essere prese in considerazione anche valutazioni al

basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Nei pazienti che non presentano

fattori di rischio cardiaco, deve essere comunque presa in considerazione una valutazione della

frazione di eiezione ventricolare al basale.

In presenza di manifestazioni cliniche di ICC, si raccomanda l’interruzione del trattamento con

sunitinib. La somministrazione di sunitinib deve essere interrotta e/o la dose ridotta in pazienti senza

evidenze cliniche di insufficienza cardiaca congestizia ma con una riduzione della frazione di eiezione

tra il 20% e il 50% rispetto al basale.

Prolungamento dell’intervallo QT

Sono stati osservati prolungamenti dell’intervallo QT e Torsioni di punta in pazienti esposti a

sunitinib. Il prolungamento dell’intervallo QT può causare un aumento del rischio di aritmie

ventricolari, incluse le Torsioni di punta.

Sunitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva di prolungamento

dell’intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici, o con medicinali che possano

prolungare l’intervallo QT, o in pazienti con pre-esistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o

alterazioni elettrolitiche. La co-somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 deve

essere limitata per il possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di sunitinib (vedere paragrafi

4.2, 4.5 e 4.8).

Eventi tromboembolici venosi

In pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al

trattamento, incluse trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere paragrafo 4.8). Nel

corso della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di embolia polmonare con esito fatale.

Eventi tromboembolici arteriosi

Casi di eventi tromboembolici arteriosi (ETA), a volte fatali, sono stati segnalati nei pazienti trattati

con sunitinib. Gli eventi più frequenti comprendevano accidente cerebrovascolare, attacco ischemico

transitorio e ischemia cerebrale. I fattori di rischio associati con gli eventi tromboembolici arteriosi, in

aggiunta alla neoplasia preesistente e ad un’età pari o superiore a 65 anni, includevano ipertensione,

diabete mellito e precedente evento tromboembolico.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L’uso di inibitori del pathway del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) in pazienti con o

senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare

con sunitinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio

quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Microangiopatia trombotica (MAT)

Se si verificano anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, manifestazioni neurologiche

fluttuanti, compromissione renale e febbre deve essere presa in considerazione la diagnosi di MAT,

inclusa la porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e la sindrome emolitico-uremica (SEU), che

qualche volta ha determinato insufficienza renale o esito fatale. Nei pazienti che sviluppano MAT la

terapia con sunitinib deve essere interrotta ed è richiesto un trattamento tempestivo. Dopo

l’interruzione del trattamento è stata osservata la regressione degli effetti della MAT (vedere paragrafo

4.8).

Disfunzione tiroidea

Si raccomanda di effettuare la valutazione della funzionalità tiroidea con la misurazione dei valori di

laboratorio al basale in tutti i pazienti. I pazienti con preesistente ipotiroidismo o ipertiroidismo, prima

di iniziare il trattamento con sunitinib, devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica

clinica standard. Durante il trattamento con sunitinib si deve effettuare un controllo di routine della

funzionalità tiroidea ogni 3 mesi. Inoltre durante il trattamento tutti i pazienti devono essere tenuti

sotto stretta osservazione per i possibili segni e sintomi di disfunzione tiroidea e i pazienti che

sviluppano qualsiasi segno e/o sintomo indicativo di disfunzione tiroidea devono essere sottoposti ad

analisi di laboratorio della funzionalità tiroidea come previsto clinicamente. I pazienti che sviluppano

disfunzione tiroidea devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard.

È stato osservato che l’ipotiroidismo può verificarsi all’inizio o alla fine del trattamento con sunitinib

(vedere paragrafo 4.8).

Pancreatite

Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con sunitinib sono stati osservati incrementi

dell’attività della lipasi e dell’amilasi sierica. Gli incrementi dell’attività della lipasi sierica sono stati

transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di

vario tipo (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati segnalati casi di eventi pancreatici gravi, alcuni con esito fatale. In presenza di sintomi di

pancreatite, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto ed ai pazienti deve essere fornita una

adeguata terapia di supporto.

Epatotossicità

L’epatotossicità è stata osservata in pazienti trattati con sunitinib. Casi di insufficienza epatica, a volte

con esito fatale, sono stati osservati in < 1% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib. Prima

di iniziare il trattamento, durante ogni ciclo di terapia e quando clinicamente indicato è necessario

monitorare i test di funzionalità epatica (alanina transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST],

livelli di bilirubina). In presenza di segni o sintomi di insufficienza epatica, il trattamento con sunitinib

deve essere interrotto e ai pazienti devono essere fornite cure mediche di supporto adeguate (vedere

paragrafo 4.8).

Funzionalità renale

Sono stati segnalati casi di compromissione renale, insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta,

in alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

I fattori di rischio associati con la compromissione/insufficienza renale nei pazienti in trattamento con

sunitinib includevano, in aggiunta all’RCC preesistente: età avanzata, diabete mellito, compromissione

renale preesistente, insufficienza cardiaca, ipertensione, sepsi, disidratazione/ipovolemia e

rabdomiolisi.

La sicurezza correlata alla prosecuzione del trattamento con sunitinib in pazienti con proteinuria di

grado da moderato a severo non è stata valutata in modo sistematico.

Sono stati segnalati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda l’analisi delle

urine al basale e i pazienti devono essere monitorati per il possibile sviluppo o peggioramento di

proteinuria. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto in pazienti con sindrome nefrosica.

Fistole

Se si verifica la formazione di fistole, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Le

informazioni disponibili sul trattamento prolungato con sunitinib in pazienti che presentano fistole

sono limitate (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione del processo di cicatrizzazione delle ferite

Casi di compromessa cicatrizzazione delle ferite sono stati segnalati durante la terapia con sunitinib.

Non sono stati condotti formali studi clinici sull’effetto di sunitinib sulla cicatrizzazione delle ferite.

Per motivi precauzionali si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia con sunitinib nei

pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici maggiori. L’esperienza clinica riguardo la

tempistica necessaria per iniziare nuovamente la terapia dopo un intervento chirurgico maggiore è

limitata. Pertanto la decisione di riprendere la terapia con sunitinib dopo un intervento chirurgico

maggiore deve basarsi sul giudizio clinico di guarigione dall’intervento.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

Casi di ONJ sono stati segnalati in pazienti trattati con Sutent. La maggioranza dei casi è stata

segnalata in pazienti che avevano ricevuto un precedente o concomitante trattamento con bifosfonati

per via endovenosa, con i quali l’ONJ è un rischio identificato. Pertanto, deve essere prestata

attenzione quando Sutent e i bifosfonati per via endovenosa sono somministrati contemporaneamente

o in modo sequenziale.

Anche gli interventi dentali di tipo invasivo sono stati identificati come fattore di rischio. Prima del

trattamento con Sutent, si devono prendere in considerazione una visita odontoiatrica ed appropriate

cure odontoiatriche preventive. Se possibile, interventi dentali di tipo invasivo devono essere evitati

nei pazienti che hanno assunto in precedenza o stanno assumendo bifosfonati per via endovenosa

(vedere paragrafo 4.8).

Ipersensibilità/angioedema

Se si verifica un edema dovuto ad una reazione di ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve

essere interrotto e dovrà essere effettuato un trattamento medico standard (vedere paragrafo 4.8).

Convulsioni

Negli studi clinici con sunitinib e nella sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di

convulsioni. I pazienti con convulsioni e segni/sintomi compatibili con sindrome della

leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), come ipertensione, cefalea, riduzione dello stato

d’allerta, alterata funzionalità mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere

controllati con un trattamento medico che includa il controllo dell’ipertensione. Si raccomanda la

sospensione temporanea di sunitinib; successivamente alla risoluzione dell’evento, il trattamento può

riprendere a discrezione del medico curante (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Casi di sindrome da lisi tumorale (TLS), alcuni con esito fatale, sono stati osservati raramente negli

studi clinici e sono stati segnalati durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti trattati con

sunitinib. I fattori di rischio per la TLS includono un elevato carico tumorale, l’insufficienza renale

cronica preesistente, l’oliguria, la disidratazione, l’ipotensione e le urine acide. Questi pazienti devono

essere attentamente monitorati e trattati come clinicamente indicato; per questi pazienti deve essere

presa in considerazione l’idratazione profilattica.

Infezioni

Sono stati segnalati casi di infezioni gravi, con o senza neutropenia, inclusi alcuni con esito fatale.

Sono stati segnalati casi con frequenza non comune, talvolta fatali, di fascite necrotizzante, compresa

quella del perineo (vedere paragrafo 4.8).

La terapia con sunitinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano fascite necrotizzante e deve

essere tempestivamente avviato un trattamento adeguato.

Ipoglicemia

Sono stati riportati casi di diminuzione della glicemia durante il trattamento con sunitinib, alcuni dei

quali clinicamente sintomatici e che hanno richiesto il ricovero ospedaliero a causa della perdita di

coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sunitinib deve essere

temporaneamente interrotto. Il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato regolarmente nei

pazienti diabetici per valutare se sia necessario modificare il dosaggio dei medicinali per il diabete allo

scopo di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib

Effetto degli inibitori del CYP3A4

Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib con ketoconazolo, inibitore

potente del CYP3A4, ha determinato un incremento dei valori combinati [sunitinib + metabolita

primario] di concentrazione massima C

e area sotto la curva AUC

, rispettivamente del 49% e del

51%.

La somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 (per es., ritonavir, itraconazolo,

eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni di sunitinib.

L’associazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in

considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire

il CYP3A4.

Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di Sutent ad un minimo di 37,5 mg/die per

il GIST e il MRCC o 25 mg/die per il pNET, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità

(vedere paragrafo 4.2).

Effetto degli inibitori della proteina di resistenza del tumore mammario (Breast Cancer Resistance

Protein, BCRP)

I dati clinici disponibili sull’interazione tra sunitinib e gli inibitori della BCRP sono limitati e non è

possibile escludere la possibilità di un’interazione tra sunitinib e altri inibitori della BCRP (vedere

paragrafo 5.2).

Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib

Effetto degli induttori del CYP3A4

Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib e rifampicina, induttore del

CYP3A4, ha comportato una riduzione dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di C

, rispettivamente del 23% e del 46%.

La somministrazione di sunitinib con induttori potenti del CYP3A4 (per es., desametasone, fenitoina,

carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparati a base di piante medicinali contenenti l’Erba di S.

Giovanni/Hypericum perforatum) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L’associazione con

induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un

medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò

non è possibile, il dosaggio di Sutent può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5

mg/die per il GIST e il MRCC o 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della

tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

4.6

Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile devono essere avvertite di usare misure contraccettive efficaci e di evitare una

gravidanza durante il trattamento con Sutent.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza in trattamento con sunitinib. Gli studi sugli

animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3).

Sutent non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che non usano misure contraccettive

efficaci, a meno che i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Se Sutent è

utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con

Sutent, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Sunitinib e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. Non è noto se sunitinib o il suo principale

metabolita attivo siano escreti nel latte materno. Poiché i principi attivi sono generalmente escreti nel

latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne non

devono allattare durante il trattamento con Sutent.

Fertilità

I dati preclinici suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possono essere compromesse dal

trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 5.3).

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sutent altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere

informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con sunitinib.

4.8

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più gravi reazioni avverse correlate al trattamento con sunitinib, alcune fatali, sono insufficienza

renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione gastrointestinale ed emorragie (per es.,

emorragie delle vie respiratorie, gastrointestinali, correlate al tumore, delle vie urinarie, e cerebrali).

Le più comuni reazioni avverse di qualsiasi grado (riportate dai pazienti negli studi clinici registrativi

per l’RCC, il GIST ed il pNET) comprendevano riduzione dell’appetito, disturbi del gusto,

ipertensione, affaticamento, disturbi gastrointestinali (per es., diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e

vomito), alterazione del colore della cute e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Tali sintomi

possono attenuarsi con la prosecuzione del trattamento. L’ipotiroidismo può insorgere durante il

trattamento. I disturbi ematologici (per es., neutropenia, trombocitopenia ed anemia) sono risultati tra

le più comuni reazioni avverse al farmaco.

Gli eventi avversi fatali diversi da quelli elencati nel paragrafo 4.4 o nel paragrafo 4.8 e considerati

possibilmente correlati a sunitinib includono insufficienza multipla d’organo, coagulazione

intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenale, pneumotorace, shock e

morte improvvisa.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate dai pazienti con GIST, MRCC e pNET in un set di dati raggruppati di

7.115 pazienti sono elencate di seguito e suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi,

frequenza e grado di gravità (NCI-CTCAE). Sono riportate anche le reazioni avverse post-marketing

identificate negli studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono

riportati in ordine di gravità decrescente.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non

comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la

frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 - Reazioni avverse segnalate negli studi clinici

Classificazione per

sistemi e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota

Infezioni ed

infestazioni

Infezioni virali

Infezioni

respiratorie

Ascessi

Infezioni fungine

Infezioni delle vie

urinarie

Infezioni della

cute

Sepsi

Fascite

necrotizzante*

Infezioni

batteriche

Patologie del

sistema

emolinfopoietico

Neutropenia

Trombocitopenia

Anemia

Leucopenia

Linfopenia

Pancitopenia

Microangiopatia

trombotica

Disturbi del

sistema

immunitario

Ipersensibilità

Angioedema

Patologie

endocrine

Ipotiroidismo

Ipertiroidismo

Tiroidite

Disturbi del

metabolismo e

della nutrizione

Riduzione

dell’appetito

Disidratazione

Ipoglicemia

Sindrome da lisi

tumorale*

Disturbi

psichiatrici

Insonnia

Depressione

Patologie del

sistema nervoso

Capogiro

Cefalea

Alterazione del

gusto

Neuropatia

periferica

Parestesia

Ipoestesia

Iperestesia

Emorragia

cerebrale*

Accidente

cerebrovascolare*

Attacco ischemico

transitorio

Sindrome da

encefalopatia

posteriore

reversibile*

Patologie

dell’occhio

Edema periorbitale

Edema della

palpebra

Lacrimazione

aumentata

Patologie

cardiache

Ischemia

miocardica

Frazione di

eiezione ridotta

Insufficienza

cardiaca

congestizia

Infarto

miocardico

Insufficienza

cardiaca*

Cardiomiopatia*

Versamento

pericardico

Intervallo QT

dell’elettrocardio-

gramma prolungato

Insufficienza

ventricolare

sinistra*

Torsione di

punta

Patologie vascolari

Ipertensione

Trombosi venosa

profonda

Vampate di calore

Rossore

Emorragia del

tumore*

Aneurismi

dissezioni

arteriose*

Classificazione per

sistemi e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota

Patologie

respiratorie,

toraciche e

mediastiniche

Dispnea

Epistassi

Tosse

Embolia

polmonare*

Versamento

pleurico*

Emottisi

Dispnea da sforzo

Dolore

orofaringeo

Congestione

nasale

Secchezza nasale

Emorragia

polmonare*

Insufficienza

respiratoria*

Patologie

gastrointestinali

Stomatite

Dolore

addominale

Vomito

Diarrea

Dispepsia

Nausea

Stipsi

Malattia da

reflusso

gastroesofageo

Disfagia

Emorragia

gastrointestinale*

Esofagite*

Distensione

dell’addome

Fastidio

addominale

Emorragia rettale

Sanguinamento

gengivale

Ulcerazione della

bocca

Proctalgia

Cheilite

Emorroidi

Glossodinia

Dolore orale

Bocca secca

Flatulenza

Fastidio orale

Eruttazione

Perforazione

gastrointestinale

Pancreatite

Fistola anale

Colite

Patologie

epatobiliari

Insufficienza

epatica*

Colecistite

Funzione epatica

anormale

Epatite

Patologie della

cute e del tessuto

sottocutaneo

Alterazione del

colore della cute

Sindrome da

eritrodisestesia

palmo-plantare

Eruzione

cutanea

Alterazione del

colore dei capelli

Cute secca

Esfoliazione

cutanea

Reazioni cutanee

Eczema

Vescicole

Eritema

Alopecia

Acne

Prurito

Iperpigmentazione

della cute

Lesioni della cute

Ipercheratosi

Dermatite

Disturbi delle

unghie

Eritema

multiforme*

Sindrome di

Stevens-

Johnson*

Pioderma

gangrenoso

Necrolisi

epidermica

tossica*

Classificazione per

sistemi e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota

Patologie del

sistema

muscoloscheletrico

e del tessuto

connettivo

Dolore agli arti

Artralgia

Dolore dorsale

Dolore

muscoloscheletrico

Spasmi muscolari

Mialgia

Debolezza

muscolare

Osteonecrosi della

mandibola/mascella

Fistola*

Rabdomiolisi*

Miopatia

Patologie renali e

urinarie

Insufficienza

renale*

Insufficienza

renale acuta*

Cromaturia

Proteinuria

Emorragia delle vie

urinarie

Sindrome

nefrosica

Patologie

sistemiche e

condizioni relative

alla sede di

somministrazione

Infiammazione

della mucosa

Affaticamento

Edema

Piressia

Dolore al torace

Dolore

Sindrome

influenzale

Brividi

Compromissione

del processo di

cicatrizzazione

Esami diagnostici

Peso diminuito

Conta dei leucociti

diminuita

Lipasi aumentata

Conta delle

piastrine diminuita

Emoglobina

ridotta

Amilasi

aumentata

Aspartato

aminotrasferasi

aumentata

Alanina

aminotrasferasi

aumentata

Creatinina ematica

aumentata

Pressione arteriosa

aumentata

Acido urico

ematico aumentato

Creatinfosfochinasi

ematica aumentata

Ormone

tireostimolante

ematico aumentato

Comprende eventi fatali

I seguenti termini sono stati raggruppati:

Nasofaringite ed herpes orale

Bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, polmonite e infezione delle vie respiratorie

Ascesso, ascesso di un arto, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso del fegato, ascesso pancreatico,

ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale

Candidiasi esofagea e candidiasi orale

Cellulite e infezione cutanea

Sepsi e shock settico

Ascesso addominale, sepsi addominale, diverticolite e osteomielite

Microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica

Appetito ridotto e anoressia

Disgeusia, ageusia e alterazione del gusto

Sindrome coronarica acuta, angina pectoris, angina instabile, occlusione dell’arteria coronaria, ischemia

miocardica

Riduzione/anomalia della frazione d’eiezione

Infarto miocardico acuto, infarto miocardico, infarto miocardico silente

Dolore orofaringeo e faringolaringeo

Stomatite e stomatite aftosa

Dolore addominale, dolore addominale inferiore e superiore

Perforazione gastrointestinale e intestinale

Colite e colite ischemica

Colecistite e colecistite alitiasica

Cute gialla, alterazione del colore della cute e disturbi della pigmentazione

Dermatite psoriasiforme, rash esfoliativo, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash

maculare, rash maculo-papulare, rash papulare e rash pruriginoso

Reazione della cute e patologia della cute

Patologia delle unghie e alterazione del colore delle unghie

Affaticamento ed astenia

Edema facciale, edema ed edema periferico

Amilasi e aumento dell’amilasi

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni

Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), inclusi casi con esito fatale. Sono

stati segnalati casi di fascite necrotizzante, talvolta fatali, che potevano interessare anche la zona del

perineo (vedere anche paragrafo 4.4).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Una riduzione della conta assoluta dei neutrofili di Grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel

10% e nell’1,7% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nel 16% e 1,6% dei pazienti

inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nel 13% e 2,4% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui

pNET. Una riduzione della conta piastrinica di Grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 3,7% e

nello 0,4% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nell’8,2% e 1,1% dei pazienti inclusi

nello studio MRCC di fase 3 e nell’3,7% e 1,2% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET

(vedere paragrafo 4.4).

Episodi di sanguinamento si sono verificati nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 17%

dei pazienti del gruppo placebo in uno studio di fase 3 sul GIST. I pazienti con MRCC mai

precedentemente trattati e in trattamento con sunitinib hanno riportato eventi di sanguinamento nel

39% dei casi rispetto all’11% di pazienti trattati con IFN-

. Diciassette (4,5%) pazienti in trattamento

con sunitinib rispetto a 5 (1,7%) pazienti in trattamento con IFN-

hanno riportato episodi di

sanguinamento di Grado 3 o superiore. Il 26% dei pazienti in trattamento con sunitinib per MRCC

refrattari alle citochine ha riportato episodi di sanguinamento. Episodi di sanguinamento, esclusa

l’epistassi, si sono verificati nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 9,85% dei pazienti

del gruppo placebo nello studio di fase 3 sull’indicazione pNET (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici un’emorragia del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST.

Disturbi del sistema immunitario

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Patologie endocrine

L’ipotiroidismo è stato segnalato come reazione avversa in 7 pazienti (4%) in trattamento con

sunitinib nei due studi MRCC condotti in pazienti refrattari alle citochine; in 61 pazienti (16%) in

trattamento con sunitinib e in tre pazienti (<1%) del braccio di trattamento con IFN-

nello studio

condotto in pazienti MRCC mai precedentemente trattati.

Inoltre, in 4 pazienti (2%) trattati per MRCC refrattari alle citochine sono stati segnalati aumenti del

TSH. Nel complesso, il 7% della popolazione MRCC ha riportato evidenze cliniche o di laboratorio di

ipotiroidismo correlato al trattamento. L’ipotiroidismo acquisito è stato osservato nel 6,2% dei pazienti

dello studio GIST che assumevano sunitinib rispetto all’1% del gruppo placebo. Nello studio di fase 3

sui pNET, l’ipotiroidismo è stato segnalato in 6 pazienti (7,2%) in trattamento con sunitinib e in un

paziente (1,2%) trattato con placebo.

La funzionalità tiroidea è stata monitorata prospetticamente in due studi in pazienti affette da tumore

della mammella; Sutent non è approvato nel trattamento del tumore della mammella. In uno studio,

l’ipotiroidismo è stato segnalato in 15 soggetti (13,6%) trattati con sunitinib e in 3 soggetti (2,9%)

trattati con la terapia standard. L’aumento del TSH ematico è stato segnalato in 1 soggetto (0,9%)

trattato con sunitinib e in nessun soggetto trattato con la terapia standard. L’ipertiroidismo non è stato

segnalato in nessuno dei soggetti trattati con sunitinib ed è stato segnalato in 1 soggetto (1,0%) che ha

ricevuto la terapia standard. Nell’altro studio, l’ipotiroidismo è stato segnalato in un totale di 31

soggetti (13%) trattati con sunitinib e in 2 soggetti (0,8%) trattati con capecitabina. L’aumento del

TSH ematico è stato segnalato in 12 soggetti (5,0%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato

con capecitabina. L’ipertiroidismo è stato segnalato in 4 soggetti (1,7%) trattati con sunitinib e in

nessun soggetto trattato con capecitabina. La diminuzione del TSH ematico è stata segnalata in 3

soggetti (1,3%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. L’aumento di T4 è

stato segnalato in 2 soggetti (0,8%) trattati con sunitinib e in 1 soggetto (0,4%) trattato con

capecitabina. L’aumento di T3 è stato segnalato in 1 soggetto (0,8%) trattato con sunitinib e in nessun

soggetto trattato con capecitabina. Tutti gli eventi correlati alla tiroide che sono stati segnalati erano di

Grado 1-2 (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

È stata segnalata una maggiore incidenza di eventi ipoglicemici in pazienti con pNET rispetto ai

pazienti con MRCC e GIST. Tuttavia, la maggior parte di tali eventi avversi osservati negli studi

clinici non sono stati considerati correlati al trattamento in studio (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso

Negli studi clinici con sunitinib e durante la sorveglianza post-marketing, vi è stato un numero limitato

di segnalazioni (<1%), alcune fatali, di soggetti con convulsioni ed evidenze radiologiche di RPLS.

Sono stati osservati casi di convulsioni in soggetti con o senza evidenze radiologiche di metastasi

cerebrali (vedere paragrafo 4.4).

Patologie cardiache

Negli studi clinici si sono verificate riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)

20% e al di sotto del limite inferiore del normale in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con

sunitinib, nel 4% dei pazienti con MRCC refrattari alle citochine trattati con sunitinib e nel 2% dei

pazienti con GIST trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive

e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Nello studio condotto in pazienti con

MRCC e mai precedentemente trattati, il 27% dei pazienti in trattamento con sunitinib ed il 15% di

quelli trattati con IFN-

presentava un valore di LVEF al di sotto del limite inferiore del normale. A

due pazienti (<1%) trattati con sunitinib è stata diagnosticata una ICC.

Nei pazienti con GIST gli episodi di “insufficienza cardiaca”, “insufficienza cardiaca congestizia” o

“insufficienza ventricolare sinistra” sono stati segnalati nell’1,2% dei pazienti trattati con sunitinib e

nell’1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio pivotal di fase 3 sul GIST (n=312), le reazioni

cardiache fatali correlate al trattamento si sono verificate nell’1% dei pazienti di entrambi i bracci

dello studio (braccio sunitinib e placebo). In uno studio di fase 2 su pazienti con MRCC refrattari alle

citochine, lo 0,9% dei pazienti ha riportato infarto del miocardio fatale correlato al trattamento e in

uno studio di fase 3 su pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, lo 0,6% dei pazienti del

braccio IFN-

e lo 0% di pazienti del braccio sunitinib ha riportato eventi cardiaci fatali. Nello studio

di fase 3 sul pNET, un paziente (1%) che aveva assunto sunitinib ha avuto un’insufficienza cardiaca

fatale correlata al trattamento.

Patologie vascolari

Ipertensione

L’ipertensione è stata una reazione avversa molto comune segnalata negli studi clinici. Il dosaggio di

sunitinib è stato ridotto o la sua somministrazione temporaneamente sospesa in circa il 2,7% dei

pazienti nei quali si è verificata ipertensione. In nessuno di questi pazienti sunitinib è stato interrotto in

modo permanente. Una grave ipertensione (>200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si è

verificata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. Nei pazienti MRCC e mai precedentemente trattati

sono stati segnalati casi di ipertensione nel 33,9% dei pazienti in trattamento con sunitinib rispetto al

3,6% dei pazienti in trattamento con IFN-

. Episodi di ipertensione grave si sono verificati nel 12%

dei pazienti mai precedentemente trattati del gruppo sunitinib e in meno dell’1% di quelli del gruppo

IFN-

. Nello studio di fase 3 sul pNET, l’ipertensione è stata segnalata nel 26,5% dei pazienti che

hanno assunto sunitinib rispetto al 4,9% dei pazienti del gruppo placebo. Episodi di ipertensione grave

si sono verificati in pazienti con pNET nel 10% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 3% di quelli

trattati con placebo.

Eventi tromboembolici venosi

In circa l’1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib negli studi clinici, inclusi gli studi

GIST e RCC, sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento.

Nel corso di un studio di fase 3 sul GIST, sette pazienti (3%) in trattamento con sunitinib e nessun

paziente del gruppo placebo ha riportato eventi tromboembolici venosi; 5 dei 7 pazienti avevano una

trombosi venosa profonda (TVP) di Grado 3 e 2 di Grado 1 o 2. Quattro di questi 7 pazienti in

trattamento per il GIST hanno interrotto il trattamento dopo osservazione di TVP.

Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 per l’indicazione MRCC e mai

precedentemente trattati e 4 pazienti (2%) dei 2 studi MRCC, refrattari alle citochine, hanno riportato

eventi tromboembolici venosi. Nove di questi pazienti avevano un’embolia polmonare, 1 di Grado 2 e

8 di Grado 4. Otto di questi pazienti avevano la TVP, 1 con Grado 1, 2 con Grado 2, 4 con Grado 3 ed

1 con Grado 4. In un paziente con embolia polmonare nello studio MRCC, refrattario alle citochine, è

stata interrotta la dose.

Dei pazienti MRCC mai precedentemente trattati ed in trattamento con IFN-

, 6 (2%) hanno riportato

eventi tromboembolici venosi, 1 paziente (<1%) ha riportato TVP di Grado 3 e 5 pazienti (1%)

embolie polmonari, tutte di Grado 4.

Eventi tromboembolici venosi sono stati segnalati per 1 (1,2%) paziente nel braccio con sunitinib e 5

(6,1%) pazienti nel braccio con placebo nello studio di fase 3 sul pNET. Due di questi soggetti trattati

con placebo hanno riportato TVP, uno di Grado 2 e uno di Grado 3.

Negli studi registrativi su GIST, MRCC e pNET non sono stati osservati casi con esito fatale. Casi con

esito fatale sono stati osservati durante la sorveglianza post-marketing.

Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e nell’1,2% circa

dei pazienti con MRCC, trattati con sunitinib negli studi di Fase 3. Nessun caso di embolia polmonare

è stato osservato nei pazienti con pNET trattati con sunitinib nello studio di Fase 3. Durante la

sorveglianza post-marketing sono stati osservati rari casi con esito fatale.

I pazienti che presentavano un’embolia polmonare nei 12 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi

clinici con sunitinib.

Nei pazienti in trattamento con sunitinib negli studi registrativi di fase 3, gli eventi polmonari

(dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono stati osservati in circa il

17,8% dei pazienti con GIST, in circa il 26,7% di quelli con MRCC e nel 12% dei pazienti con pNET.

Circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e MRCC, trattati con sunitinib negli studi

clinici hanno riportato eventi polmonari.

Disturbi gastrointestinali

La pancreatite è stata osservata con una frequenza non comune (<1%) in pazienti in trattamento con

sunitinib per il GIST o MRCC. Nessun evento di pancreatite correlata al trattamento è stato segnalato

nello studio di fase 3 sui pNET (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio di Fase 3 sul GIST si sono verificati episodi di sanguinamento gastrointestinale fatali

nello 0,98% dei pazienti trattati con placebo.

Patologie epatobiliari

È stata segnalata disfunzione epatica e può includere anormalità dei test di funzionalità epatica, epatite

o insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo l’interruzione di

sunitinib (vedere anche paragrafo 4.4).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni associati ad insufficienza renale acuta. I

pazienti che presentano segni o sintomi di tossicità muscolare devono essere trattati secondo quanto

previsto dalla pratica medica standard (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi tumorale e regressione, in

alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Casi di ONJ sono stati segnalati in pazienti trattati con Sutent, molti dei quali si sono verificati in

pazienti che avevano fattori di rischio riconosciuti per l’ONJ, in particolare l’esposizione ai bifosfonati

per via endovenosa e/o storia di malattie odontoiatriche che richiedevano interventi dentali di tipo

invasivo (vedere anche paragrafo 4.4).

Esami diagnostici

I dati degli studi preclinici (in vitro e in vivo), condotti con dosi superiori a quelle raccomandate

nell’uomo, indicano che sunitinib può inibire i processi di ripolarizzazione cardiaca (ad es.

prolungamento dell’intervallo QT).

Aumenti dell’intervallo QTc a più di 500 msec si sono verificati con una percentuale dello 0,5% e

variazioni rispetto al basale di oltre 60 msec si sono verificate nell’1,1% dei 450 pazienti con tumori

solidi; entrambi questi parametri sono riconosciuti come variazioni potenzialmente significative. A

concentrazioni corrispondenti a circa il doppio di quelle terapeutiche è stato osservato che sunitinib

prolunga l’intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fridericia).

Il prolungamento dell’intervallo QTc è stato valutato in uno studio condotto su 24 pazienti, di età

compresa tra 20-87 anni, con neoplasie in fase avanzata. I risultati di questo studio hanno dimostrato

che sunitinib ha avuto un effetto sull’intervallo QTc (definito quale variazione media aggiustata per il

placebo >10 msec, con un limite superiore dell’IC 90% >15 msec) alla concentrazione terapeutica

(giorno 3) utilizzando il metodo di correzione al basale nell’arco delle 24 ore, ed a concentrazioni

superiori a quelle terapeutiche (giorno 9) utilizzando entrambi i metodi di correzione al basale. Nessun

paziente ha riportato un valore QTc >500 msec. Sebbene un effetto sull’intervallo QTcF sia stato

osservato il giorno 3 a distanza di 24 ore dalla somministrazione (quindi con la concentrazione

plasmatica terapeutica prevista dopo la dose raccomandata iniziale di 50 mg) con il metodo di

correzione al basale nell’arco delle 24 ore, il significato clinico di questo dato non è chiaro.

Utilizzando valutazioni ECG comprensive seriali corrispondenti ad esposizioni terapeutiche o ad

esposizioni superiori a quelle terapeutiche, in nessuno dei pazienti delle popolazioni valutabili o

intent-to-treat (ITT) è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc ritenuto “grave” (quindi

uguale o superiore al Grado 3 della versione 3.0 del Common Terminology Criteria for Adverse

Events [CTCAE]).

A concentrazioni plasmatiche terapeutiche, la variazione media massima dell’intervallo QTcF

(corretto secondo la formula di Fridericia) rispetto al basale è stata di 9,6 msec (IC 90% 15,1 msec). A

concentrazioni corrispondenti a circa due volte le concentrazioni terapeutiche, la variazione massima

dell’intervallo QTcF rispetto al basale è stata di 15,4 msec (IC 90% 22,4 msec). La moxifloxacina

(400 mg) utilizzata come controllo positivo ha evidenziato una variazione media massima

dell’intervallo QTcF rispetto al basale di 5,6 msec. Nessun soggetto ha riportato un effetto

sull’intervallo QTc superiore al Grado 2 (versione 3.0 CTCAE) (vedere paragrafo 4.4).

Sicurezza a lungo termine nel MRCC

La sicurezza a lungo termine di sunitinib in pazienti con MRCC è stata analizzata in 9 studi clinici

completati, condotti nel setting di trattamento di prima linea, refrattario a bevacizumab e refrattario

alle citochine, in 5.739 pazienti, dei quali 807 (14%) trattati per periodi da ≥ 2 anni fino a 6 anni. Negli

807 pazienti sottoposti a trattamento con sunitinib a lungo termine, la maggior parte degli eventi

avversi correlati al trattamento (TRAE) si è verificata inizialmente nei primi 6 mesi-1 anno e

successivamente si è stabilizzata o si é manifestata con frequenza ridotta, ad eccezione

dell’ipotiroidismo, che nel tempo è aumentato gradualmente, con nuovi casi che si sono manifestati

nell’arco dei 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è sembrato essere associato a nuovi

tipi di TRAE.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di sunitinib è derivato da uno studio di Fase 1 di dose-escalation, da uno studio

in aperto di Fase 2, da uno studio a braccio singolo di Fase 1/2 e da pubblicazioni come descritto di

seguito.

Uno studio di Fase 1 di dose-escalation di sunitinib somministrato per via orale è stato condotto su 35

pazienti, suddivisi in 30 pazienti pediatrici (età: 3-17 anni) e 5 giovani pazienti adulti (età: 18-21 anni),

con tumori solidi refrattari, la maggioranza dei quali aveva una diagnosi primaria di tumore cerebrale.

Tutti i partecipanti allo studio hanno avuto reazioni avverse al farmaco; la maggior parte di queste

reazioni è stata grave (Grado di tossicità ≥ 3) e ha incluso tossicità cardiaca. Le reazioni avverse al

farmaco più comuni sono state tossicità gastrointestinale (GI), neutropenia, affaticamento e aumento

dei livelli di ALT. Il rischio di reazioni avverse cardiache al farmaco è sembrato essere più alto nei

pazienti pediatrici precedentemente esposti a irradiazioni cardiache o antracicline rispetto ai pazienti

pediatrici non precedentemente esposti. In questi pazienti pediatrici non precedentemente esposti ad

antracicline o irradiazioni cardiache è stata identificata la dose massima tollerata (MTD) (vedere

paragrafo 5.1).

È stato condotto uno studio in aperto di Fase 2 in 29 pazienti, suddivisi in 27 pazienti pediatrici (età: 3-

16 anni) e 2 giovani pazienti adulti (età: 18-19 anni) con glioma ad alto grado (HGG)

recidivante/progressivo/refrattario o ependimoma. Non ci sono state reazioni avverse di Grado 5 in

nessuno dei due gruppi. I più comuni (≥10%) eventi avversi correlati al trattamento sono stati

riduzione della conta dei neutrofili (6 [20,7%] pazienti) ed emorragia intracranica (3 [10,3%] pazienti).

È stato condotto uno studio a braccio singolo di Fase 1/2 in 6 pazienti pediatrici (età: 13-16 anni) con

GIST in stadio avanzato non operabile. Le reazioni avverse al farmaco più comuni sono state diarrea,

nausea, riduzione della conta dei globuli bianchi, neutropenia e cefalea in 3 (50,0%) pazienti ciascuno,

con severità principalmente di Grado 1 o 2. Quattro pazienti su 6 (66,7%) hanno manifestato eventi

avversi correlati al trattamento di Grado 3-4 (ipofosfatemia, neutropenia, trombocitopenia di Grado 3

rispettivamente, in 1 paziente ciascuno e una neutropenia di Grado 4 in 1 paziente). In questo studio

non sono stati riportati eventi avversi gravi (SAE) o reazioni avverse al farmaco di Grado 5. Sia nello

studio clinico sia nelle pubblicazioni il profilo di sicurezza è risultato coerente con il profilo di

sicurezza noto negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9

Sovradosaggio

Non c’è un antidoto specifico per il sovradosaggio con Sutent ed il trattamento del sovradosaggio deve

includere misure generali di supporto. Se indicato, l’eliminazione del principio attivo non assorbito

può essere effettuata attraverso l’emesi o la lavanda gastrica. Sono stati segnalati casi di

sovradosaggio; in alcuni di tali casi le reazioni avverse verificatesi erano compatibili con il profilo di

sicurezza noto di sunitinib.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, Codice ATC:

L01XE04

Meccanismo d’azione

Sunitinib inibisce molteplici recettori delle tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei

tumori, nella neoangiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato

identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRα e

PDGFRβ), dei recettori del VEGF (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della

cellula staminale (KIT), del recettore tirosin-chinasico FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), del recettore

CSF-1R (colony stimulating factor receptor) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale

(RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test

biochimici e cellulari.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia clinica di sunitinib sono state studiate nel trattamento di pazienti con GIST

resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia

durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano

evidenziato una significativa tossicità durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il

proseguimento del trattamento stesso), nel trattamento di pazienti con MRCC e nel trattamento di

pazienti con pNET non operabile.

L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore (Time to Tumour Progression, TTP) e

l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST, sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e

sulla percentuale di risposta obiettiva (ORR) rispettivamente nei pazienti con MRCC mai

precedentemente trattati e nei pazienti con MRCC refrattari ad una terapia con citochine, e sulla

sopravvivenza libera da progressione (PFS) per i pazienti con pNET.

Tumori stromali del tratto gastrointestinale

Un iniziale studio in aperto con dose crescente è stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento

di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati

arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con Sutent

50 mg secondo lo Schema posologico raccomandato di 4 settimane con farmaco e due settimane di

sospensione del farmaco (Schema 4/2).

In questo studio, il TTP mediano è stato di 34,0 settimane (IC 95% : 22,0; 46,0).

È stato condotto uno studio di Fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con

sunitinib in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato una progressione della

malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg). In

questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di sunitinib o

placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a

ritiro dallo studio per un’altra ragione (207 pazienti hanno ricevuto sunitinib e 105 placebo).

L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla

randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Al momento

dell’analisi ad interim pre-specificata, il TTP mediano con sunitinib è stato di 28,9 settimane

(IC 95% : 21,3; 34,1) quando valutato dallo sperimentatore, e di 27,3 settimane (IC 95% : 16,0; 32,1)

quando valutato dal Comitato di Revisione Indipendente ed è stato statisticamente superiore al TTP di

5,1 settimane ottenuto con il placebo (IC 95% : 4,4; 10,1, p<0,001), quando valutato dallo

sperimentatore, e di 6,4 settimane (IC 95% : 4,4; 10,0) quando valutato dal Comitato di Revisione

Indipendente. La differenza in sopravvivenza globale (OS) è stata statisticamente a favore di sunitinib

[hazard ratio (HR): 0,491 (IC 95% : 0,290; 0,831)]; il rischio di decesso è stato 2 volte superiore nei

pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio sunitinib.

Dopo l’analisi ad interim sull’efficacia e la sicurezza, su raccomandazione del Data and Safety

Monitoring Board (DSMB) indipendente, è stato aperto il cieco dello studio ed ai pazienti del braccio

placebo è stato proposto di passare al trattamento in aperto con sunitinib.

Un totale di 255 pazienti sono stati trattati con sunitinib nella fase di trattamento in aperto dello studio,

inclusi 99 pazienti inizialmente trattati con placebo.

L’analisi degli endpoint primari e secondari nella fase in aperto dello studio ha riconfermato i risultati

ottenuti al momento dell’analisi ad interim, come illustrato nella Tabella 2.

Tabella 2 – Riassunto degli endpoint di efficacia (popolazione ITT) sui GIST

Trattamento in doppio cieco

Mediana (IC 95%)

Hazard ratio

Gruppo

placebo

cross-over

trattamento

b

Endpoint

Sutent

Placebo

(IC 95%)

p-value

Primario

TTP (settimane)

Ad interim

27,3 (16,0; 32,1)

6,4 (4,4; 10,0)

0,329 (0,233;

0,466)

<0,001

Finale

26,6 (16,0; 32,1)

6,4 (4,4; 10,0)

0,339 (0,244;

0,472)

<0,001

10,4 (4,3;

22,0)

Secondario

PFS (settimane)

c

Ad interim

24,1 (11,1; 28,3)

6,0 (4,4; 9,9)

0,333 (0,238;

0,467)

<0,001

Finale

22,9 (10,9; 28,0)

6,0 (4,4; 9,7)

0,347 (0,253;

0,475)

<0,001

ORR (%)

Ad interim

6,8 (3,7; 11,1)

0 (-)

0,006

Finale

6,6 (3,8; 10,5)

0 (-)

0,004

10,1 (5,0;

17,8)

OS (settimane)

Ad interim

0,491 (da 0,290 a

0,831)

0,007

Finale

72,7 (61,3; 83,0)

64,9 (45,7;

96,0)

0,876 (0,679;

1,129)

0,306

Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; ITT=intent-to-treat; NA=Non applicable; ORR=objective response

rate; OS= sopravvivenza globale; PFS= sopravvivenza libera da progressione; TTP= tempo alla progressione

del tumore.

I risultati del trattamento in doppio cieco si riferiscono alla popolazione ITT e sono stati valutati

utilizzando una misurazione radiologica centralizzata, come appropriato

I risultati di efficacia si riferiscono ai 99 soggetti che sono passati dal placebo al Sutent dopo l’apertura

del cieco dello studio. Il valore basale è stato ristabilito al momento del cross-over e le analisi di efficacia

si sono basate sulla valutazione dello sperimentatore

I valori PFS ad interim sono stati aggiornati sulla base di un ricalcolo dei dati originali

I risultati per ORR vengono forniti come percentuale di soggetti con una risposta confermata con IC del

La mediana non è stata raggiunta perché i dati non erano ancora maturi.

La OS mediana nella popolazione ITT è stata di 72,7 settimane e 64,9 settimane (HR 0,876, IC 95%:

0,679 – 1,129, p=0,306), rispettivamente nel braccio di trattamento sunitinib e nel braccio placebo. In

questa analisi, il braccio placebo ha incluso quei pazienti randomizzati al placebo e successivamente

passati al trattamento in aperto con sunitinib.

Carcinoma renale metastatico in pazienti mai precedentemente trattati

È stato condotto uno studio di Fase 3 randomizzato, multicentrico, internazionale, per valutare

l’efficacia e la sicurezza di sunitinib rispetto a interferone IFN-

in pazienti MRCC mai

precedentemente trattati. Settecentocinquanta pazienti sono stati randomizzati 1:1 ai bracci di

trattamento; hanno ricevuto un trattamento con sunitinib a cicli ripetuti di 6 settimane, ogni ciclo

costituito da una somministrazione per via orale di 50 mg al giorno per 4 settimane seguite da 2

settimane senza assumere il farmaco (Schema 4/2), oppure con IFN-α somministrato per via

sottocutanea alla dose di 3 milioni di unità (MU) la prima settimana, 6 MU la seconda settimana e alla

dose di 9 MU dalla terza settimana in poi, secondo un trattamento di 3 giorni non consecutivi ogni

settimana.

La durata mediana del trattamento è stata di 11,1 mesi (range: 0,4–46,1) per il trattamento con

sunitinib e 4,1 mesi (range: 0,1–45,6) per il trattamento con IFN-α. Gli eventi avversi gravi correlati al

trattamento (TRSAE) sono stati segnalati nel 23,7% dei pazienti in trattamento con sunitinib e nel

6,9% dei pazienti trattati con IFN-α. Tuttavia, le percentuali di interruzione del trattamento a causa di

eventi avversi sono state del 20% per sunitinib e del 23% per IFN-α. Le interruzioni del trattamento si

sono verificate in 202 pazienti (54%) del gruppo sunitinib ed in 141 pazienti (39%) del gruppo IFN-α.

Riduzioni della dose si sono verificate in 194 pazienti (52%) trattati con sunitinib ed in 98 pazienti

(27%) trattati con IFN-α. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o al ritiro

dallo studio. L’endpoint primario di efficacia è stato la PFS. Un’analisi ad interim pianificata ha

evidenziato un vantaggio statisticamente significativo per SUTENT rispetto a IFN-α. In questo studio,

la PFS mediana per il gruppo trattato con sunitinib è stata di 47,3 settimane, rispetto a 22,0 settimane

per il gruppo trattato con IFN-α; l’HR è stato di 0,415 (IC 95%: 0,320; 0,539, p <0,001). Altri

endpoint hanno incluso la ORR, la OS e la tollerabilità. La valutazione radiologica è stata interrotta

dopo il raggiungimento dell’endpoint primario. Nell’analisi finale, la ORR determinata in base alla

valutazione dello sperimentatore è stata del 46% (IC 95%: 41%; 51%) per il braccio sunitinib e del

12,0% (IC 95%: 9%; 16%) per il braccio IFN-α (p<0,001).

Il trattamento con sunitinib è stato associato ad una sopravvivenza maggiore rispetto al trattamento

con IFN-α. La OS mediana è stata di 114,6 settimane per il braccio sunitinib (IC 95%: 100,1; 142,9

settimane) e di 94,9 settimane per il braccio IFN-α (IC 95%: 77,7; 117,0 settimane) con una hazard

ratio di 0,821 (IC 95%: 0,673; 1,001; p=0,0510 in base al test log-rank non stratificato).

La PFS globale e la OS, osservate nella popolazione ITT (intention to treat) e determinate in base alla

valutazione da parte di un laboratorio radiologico centralizzato, sono riassunte nella Tabella 3.

Tabella 3 - Riassunto degli endpoint di efficacia (popolazione ITT) in mRCC mai trattati prima

Riassunto della sopravvivenza libera da

progressione

Sunitinib

(N=375)

IFN-

(N=375)

Soggetto in cui la malattia non è progredita o

soggetto non deceduto [n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

Soggetto in cui la malattia è progredita o

soggetto deceduto [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (settimane)

Quartile (IC 95%)

22,7 (18,0; 34,0)

10,0 (7,3; 10,3)

48,3 (46,4; 58,3)

22,1 (17,1; 24,0)

84,3 (72,9; 95,1)

58,1 (45,6; 82,1)

Analisi non stratificata

Hazard ratio (sunitinib verso IFN-

0,5268

IC 95% per l’hazard ratio

(0,4316; 0,6430)

p-value

<0,0001

Riassunto della sopravvivenza globale (OS)

Soggetti per i quali non è noto il decesso [n

(%)]

185 (49,3)

175 (46,7)

Soggetti deceduti [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (settimane)

Quartile (IC 95%)

56,6 (48,7; 68,4)

41,7 (32,6; 51,6)

114,6 (100,1; 142,9)

94,9 (77,7; 117,0)

ND (ND; ND)

ND (ND; ND)

Analisi non stratificata

Hazard ratio (sunitinib verso IFN-

0,8209

IC 95% per l’hazard ratio

(0,6730; 1,0013)

p-value

0,0510

Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; INF-α=interferon-alfa; ITT=intent-to-treat; N=numero di pazienti;

NA=non applicabile; OS= sopravvivenza globale; PFS= sopravvivenza libera da progressione.

Dato proveniente da un test log-rank a due code.

Carcinoma renale metastatico refrattario alle citochine

Uno studio di Fase 2 è stato condotto con sunitinib in pazienti refrattari ad una precedente terapia a

base di citochine trattati con interleuchina-2 o IFN-

. Sessantatré pazienti hanno ricevuto una dose

iniziale di 50 mg di sunitinib per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da

un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (Schema di

trattamento 4/2). L’endpoint primario di efficacia è stato la ORR secondo i criteri RECIST (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumours).

In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 36,5% (IC 95%: 24,7%; 49,6%) ed il

tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 37,7 settimane (IC 95%: 24,0; 46,4).

Uno studio di conferma in aperto, a braccio singolo, multicentrico, per valutare l’efficacia e la

sicurezza di sunitinib è stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a

base di citochine. Centosei pazienti hanno ricevuto almeno una dose di sunitinib da 50 mg secondo lo

Schema 4/2.

L’endpoint primario di efficacia di questo studio era la ORR. Gli endpoint secondari includevano il

TTP, la durata della risposta (DR) e la OS.

In questo studio la ORR è stata del 35,8% (IC 95%: 26,8%; :47,5%). La DR e la OS mediana non

erano ancora state raggiunte.

Tumori neuroendocrini pancreatici

Uno studio di supporto di Fase 2, multicentrico, in aperto ha valutato l’efficacia e la sicurezza di

sunitinib in monoterapia a dosaggi giornalieri di 50 mg secondo lo Schema 4/2 in pazienti con pNET

non operabile. In una coorte di 66 pazienti con tumore delle cellule delle isole pancreatiche l’endpoint

primario di risposta è stato del 17%.

È stato condotto uno studio pivotal di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio

cieco controllato con placebo di sunitinib in monoterapia in pazienti con pNET non operabile.

I pazienti, che dovevano avere avuto progressione di malattia documentata, basata sul RECIST, nei 12

mesi precedenti, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere 37,5 mg di sunitinib una volta al giorno senza

un periodo programmato di sospensione (N = 86) o placebo (N = 85).

L’obiettivo primario era la valutazione della PFS nei pazienti che assumevano sunitinib rispetto a

quelli che ricevevano placebo. Altri endpoint erano la OS, la ORR, i risultati riportati dai pazienti

(PRO- Patient-reported Outcomes) e la sicurezza.

Dal punto di vista delle caratteristiche demografiche, i gruppi di pazienti trattati con sunitinib e

placebo erano comparabili. Inoltre, il 49% dei pazienti trattati con sunitinib e il 52% dei pazienti che

avevano ricevuto placebo avevano tumori non funzionanti e il 92% dei pazienti in entrambi i bracci

aveva metastasi al fegato.

Nello studio era consentito l’utilizzo di analoghi della somatostatina.

Il 66% dei pazienti trattati con sunitinib e il 72% dei pazienti trattati con placebo erano stati

precedentemente trattati con una terapia sistemica. Inoltre il 24% dei pazienti del gruppo sunitinib e il

22% dei pazienti del gruppo placebo aveva ricevuto analoghi della somatostatina.

È stato osservato un vantaggio clinicamente significativo della PFS secondo la valutazione dello

sperimentatore del sunitinib in confronto al placebo. La PFS mediana è stata di 11,4 mesi nel braccio

sunitinib rispetto a 5,5 mesi nel braccio trattato con placebo [hazard ratio: 0,418 (IC 95%: 0,263;

0,662), p = 0,0001]; risultati simili sono stati osservati quando le valutazioni della risposta tumorale,

basate sull’applicazione del RECIST alle misurazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori, sono

state usate per determinare la progressione di malattia come mostrato nella Tabella 5. Un hazard ratio

a favore di sunitinib è stato osservato in tutti i sottogruppi valutati in base alle caratteristiche basali,

inclusa l’analisi per numero di precedenti terapie sistemiche. In totale 29 pazienti del braccio sunitinib

e 24 del gruppo placebo non avevano ricevuto precedenti terapie sistemiche; in questi pazienti l’hazard

ratio per la PFS è stata 0,365 (IC 95%: 0,156; 0,857), p=0,0156. Analogamente, tra i 57 pazienti del

braccio sunitinib (di cui 28 con 1 precedente terapia sistemica e 29 con 2 o più terapie sistemiche) ed i

61 pazienti del braccio placebo (di cui 25 con 1 precedente terapia sistemica e 36 con 2 o più terapie

sistemiche) l’hazard ratio per la PFS è stata 0,456 (IC 95%: 0,264; 0,787), p=0,0036.

È stata effettuata una analisi di sensibilità della PFS quando la PFS era basata sulle misurazioni del

tumore effettuate dallo sperimentatore e quando tutti i soggetti censorizzati per ragioni diverse dal

termine dello studio, erano considerati come eventi di PFS. Questa analisi ha fornito una stima

conservativa dell’effetto del trattamento di sunitinib ed ha confermato l’analisi primaria, dimostrando

un’hazard ratio di 0,507 (IC 95%: 0,350; 0,733), p = 0,000193. Lo studio pivotal nel NET pancreatico

è stato terminato prematuramente in base alla raccomandazione di un comitato indipendente di

valutazione del farmaco, e l’endpoint primario era basato sulla valutazione dello sperimentatore:

entrambe le condizioni possono aver influito sulla stima dell’effetto del trattamento.

Per escludere il bias nella valutazione della PFS effettuata dagli sperimentatori, è stata condotta una

revisione centrale indipendente, in cieco della diagnostica per immagini; tale revisione ha supportato

la valutazione degli sperimentatori, come mostrato nella Tabella 4.

Tabella 4 – Risultati di efficacia dello studio di fase 3 sui pNET

Parametro di efficacia

Sutent

(N=86)

Placebo

(N=85)

Hazard Ratio

(IC 95%)

p-value

Sopravvivenza libera da progressione

secondo la valutazione degli

sperimentatori [mediana, mesi (IC

95%)]

11,4

(7,4; 19,8)

(3,6; 7,4)

0,418

(0,263; 0,662)

0,0001

Sopravvivenza libera da progressione

secondo valutazione della risposta del

tumore ottenuta applicando il RECIST

alle valutazioni del tumore effettuate

dagli sperimentatori [mediana, mesi

(IC 95%)]

12,6

(7,4; 16,9)

(3,5; 6,0)

0,401

(0,252; 0,640)

0,000066

Sopravvivenza libera da progressione

secondo la revisione centrale

indipendente in cieco delle valutazioni

del tumore [mediana, mesi (IC 95%)]

12,6

(11,1; 20,6)

(3,8; 7,2)

0,315

(0,181; 0,546)

0,000015

Sopravvivenza globale

[follow-up a 5 anni]

[mediana, mesi (IC 95%)]

38,6

(25,6; 56,4)

29,1

(16,4; 36,8)

0,730

(0,504; 1,057)

0,0940

Percentuale di risposta obiettiva

[%, (IC 95%)]

(3,2; 15,4)

0,0066

Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; NA=non applicabile; pNET=tumore

neuroendocrino pancreatico; RECIST=response evaluation criteria in solid tumours.

log-rank test a due code non stratificato

Fisher’s Exact test

Figura 1 – Grafico di Kaplan-Meier della PFS nello studio di fase 3 sui pNET

Time (Months)

Progression Free Survival Probability (%)

SUTENT (N=86)

Median 11.4 months

Placebo (N=85)

Median 5.5 months

Hazard Ratio = 0.42

95% CI (0.26 - 0.66)

p = 0.0001

SUTENT

Placebo

Number of subjects at risk

Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; PFS= sopravvivenza libera da progressione;

pNET=tumore neuroendocrino pancreatico.

Il dato di OS non era maturo alla chiusura dello studio [20,6 mesi (IC 95%: 20,6; NR) per il braccio

trattato con sunitinib rispetto a NR (IC 95%: 15,5; NR) per il braccio che ha ricevuto placebo, hazard

Probabilità di sopravvivenza

libera da progressione (%)

SUTENT (N=86)

Mediana 11,4 mesi

Placebo (N=85)

Mediana 5,5 mesi

Hazard Ratio = 0,42

IC 95% (0,26 – 0,66)

P = 0,0001

Numero di soggetti a rischio

SUTENT

Placebo

Tempo (mesi)

ratio: 0,409 (IC 95%: 0,187; 0,894), p-value= 0,0204]. Ci sono stati 9 decessi nel braccio trattato con

sunitinib e 21 decessi nel braccio che ha ricevuto placebo.

Nei casi di progressione della malattia, veniva aperto il cieco e ai pazienti che avevano assunto

placebo era offerta la possibilità di essere arruolati in uno studio di estensione in aperto con sunitinib.

A causa della precoce chiusura dello studio, ai pazienti rimanenti era stato aperto il cieco ed era stato

offerto loro l’accesso ad uno studio di estensione in aperto con sunitinib. In totale 59 pazienti su 85

(69,4%) del braccio placebo sono passati a sunitinib in aperto dopo la progressione della malattia o

l’apertura del cieco alla chiusura dello studio. La sopravvivenza globale osservata dopo 5 anni di

follow-up nello studio di estensione ha mostrato un hazard ratio di 0,730 (IC 95%: 0,504; 1,057).

I risultati del Questionario sulla Qualità della Vita dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il

Trattamento del Cancro (EORTC QLQ-C30) ha mostrato che la qualità globale di vita correlata allo

stato di salute e i cinque ambiti funzionali (fisico, di ruolo, cognitivo, emozionale e sociale) erano

conservati nei pazienti in trattamento con sunitinib, se confrontati a quelli che avevano ricevuto

placebo, con scarsi eventi avversi sintomatici.

Uno studio di Fase 4 multinazionale, multicentrico, a braccio singolo, in aperto per valutare l’efficacia

e la sicurezza di sunitinib è stato condotto in pazienti con pNET ben differenziato, in progressione,

non operabile, avanzato/metastatico.

Centosei pazienti (61 nella coorte di pazienti mai precedentemente trattati e 45 nella coorte di pazienti

che avevano ricevuto linee di trattamento precedenti) hanno ricevuto sunitinib 37,5 mg una volta al

giorno per via orale con un dosaggio giornaliero e continuativo (CDD).

La PFS mediana valutata dallo sperimentatore è stata di 13,2 mesi, sia nella popolazione totale

(IC 95%: 10,9; 16,7) sia nella coorte di pazienti mai precedentemente trattati (IC 95%: 7,4; 16,8).

Popolazione pediatrica

L’esperienza sull’uso di sunitinib nei pazienti pediatrici è limitata (vedere paragrafo 4.2).

Uno studio di fase I di dose-escalation di sunitinib somministrato per via orale è stato condotto su

35 pazienti, suddivisi in 30 pazienti pediatrici (età: 3-17 anni) e 5 giovani pazienti adulti (età: 18-21

anni), con tumori solidi refrattari, la maggioranza dei quali con diagnosi primaria di tumore cerebrale.

Cardiotossicità dose-limitante è stata osservata nella prima parte dello studio, che è stato quindi

modificato per escludere i pazienti precedentemente esposti a terapie potenzialmente cardiotossiche

(comprese antracicline) o irradiazioni cardiache. Nella seconda parte dello studio, che comprendeva

pazienti sottoposti in precedenza a terapia antitumorale ma senza fattori di rischio per tossicità

cardiaca, sunitinib è stato generalmente ben tollerato e clinicamente gestibile alla dose di 15 mg/m

giorno (MTD) con uno Schema 4/2. Nessuno dei soggetti ha ottenuto una risposta completa o parziale.

In 6 pazienti (17%) è stata osservata malattia stabile. Un paziente con GIST è stato arruolato al livello

di dose di 15 mg/m

senza evidenza di benefici. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state

complessivamente simili a quelle degli adulti (vedere paragrafo 4.8).

È stato condotto uno studio in aperto di Fase 2 in 29 pazienti, suddivisi in 27 pazienti pediatrici (età: 3-

16 anni) e 2 giovani pazienti adulti (età: 18-19 anni) con glioma ad alto grado (HGG) o ependimoma.

Lo studio è stato chiuso al momento dell’analisi ad interim pianificata a causa della mancanza di

controllo della malattia. La PFS mediana è stata di 2,3 mesi nel gruppo HGG e di 2,7 mesi nel gruppo

ependimoma. La OS complessiva mediana è stata di 5,1 mesi nel gruppo HGG e 12,3 mesi nel gruppo

ependimoma. I più comuni (≥10%) eventi avversi correlati al trattamento riportati nei pazienti in

entrambi i gruppi combinati sono stati riduzione della conta dei neutrofili (6 pazienti [20,7%]) ed

emorragia intracranica (3 pazienti [10,3%]) (vedere paragrafo 4.8).

Evidenze da uno studio di Fase 1/2 di sunitinib somministrato per via orale condotto in 6 pazienti

pediatrici con GIST di età compresa tra 13 anni e 16 anni che hanno ricevuto sunitinib secondo uno

Schema 4/2, a dosi comprese tra 15 mg/m

al giorno e 30 mg/m

al giorno, e i dati pubblicati

disponibili (20 pazienti pediatrici o giovani adulti con GIST) hanno indicato che il trattamento con

sunitinib ha portato alla stabilizzazione della malattia in 18 pazienti su 26 (69,2%), dopo fallimento del

trattamento con imatinib o intolleranza (16 pazienti con malattia stabile su 21), o de novo/dopo

intervento chirurgico (2 pazienti con malattia stabile su 5). Nello studio di Fase 1/2, sono state

osservate malattia stabile e progressione della malattia in 3 pazienti su 6 ciascuno (1 paziente ha

ricevuto imatinib neo-adiuvante e 1 paziente ha ricevuto imatinib adiuvante, rispettivamente). Nello

stesso studio, 4 pazienti su 6 (66,7%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di

Grado 3-4 (ipofosfatemia, neutropenia, trombocitopenia di Grado 3 rispettivamente, in 1 paziente

ciascuno e una neutropenia di Grado 4 in 1 paziente). Inoltre, nelle pubblicazioni sono riportate le

seguenti reazioni avverse al farmaco di Grado 3 in 5 pazienti: affaticamento (2), reazioni avverse al

farmaco gastrointestinali (inclusa diarrea) (2), reazioni avverse al farmaco ematologiche (inclusa

anemia) (2), colecistite (1), ipertiroidismo (1) e mucosite (1).

È stata condotta un’analisi farmacocinetica (PK) e farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) di

popolazione per estrapolare la farmacocinetica e gli endpoint primari di sicurezza e di efficacia per

sunitinib in pazienti pediatrici con GIST (età: 6-17 anni). Questa analisi si basava sui dati raccolti da

adulti con GIST o tumori solidi e da pazienti pediatrici con tumori solidi. Le analisi basate su modelli

hanno mostrato che l’età più giovane e la corporatura inferiore non sembravano influenzare

negativamente le risposte in termini di sicurezza ed efficacia all’esposizione plasmatica a sunitinib. Il

rapporto beneficio/rischio di sunitinib non sembrava essere influenzato negativamente dall’età più

giovane o dalla corporatura inferiore ed era principalmente determinato dalla sua esposizione

plasmatica.

L’EMA ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Sutent in tutti i

sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei carcinomi renale o della pelvi renale

(con l’esclusione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico,

carcinoma midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2).

L’EMA ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Sutent in tutti i

sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei tumori neuroendocrini

gastroenteropancreatici (con l’esclusione di neuroblastoma, neuroganglioblastoma e feocromocitoma)

(vedere paragrafo 4.2).

5.2

Proprietà farmacocinetiche

La PK di sunitinib è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. La PK è

risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti con tumori solidi esaminate e nei volontari sani.

Nell’ambito dei regimi posologici di 25-100 mg, l’area sotto la curva (AUC) e la C

aumentano in

modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 3-

4 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di

sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro 10-14 giorni. Entro il giorno

14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono

62,9-101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire

la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo.

Il principale metabolita attivo rappresenta il 23%-37% dell’esposizione totale al farmaco. Non si

osservano variazioni significative della PK di sunitinib o del principale metabolita attivo con

somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di sunitinib, le C

si osservano generalmente entro 6-12 ore di tempo

) dall’assunzione del farmaco.

Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di sunitinib.

Distribuzione

Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane nei test in

vitro è stato rispettivamente del 95% e 90%, senza un’apparente dipendenza dalla concentrazione. Il

volume apparente di distribuzione (V

) di sunitinib è risultato ampio – 2.230 L – ed indica la

distribuzione nei tessuti.

Interazioni metaboliche

I valori di Ki calcolati in vitro per tutte le isoforme del citocromo P450 (CYP) esaminate (CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11)

hanno indicato che è improbabile che sunitinib ed il suo principale metabolita attivo possano indurre in

misura clinicamente rilevante il metabolismo di altri principi attivi che possono essere metabolizzati

da questi enzimi.

Biotrasformazione

Sunitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, l’isoforma del CYP che produce il suo

principale metabolita attivo, desetil sunitinib, a sua volta ulteriormente metabolizzato dallo stesso

isoenzima.

La co-somministrazione di sunitinib e induttori o inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata

perché i livelli plasmatici di sunitinib possono essere alterati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Eliminazione

L’escrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e l’eliminazione renale del principio

attivo immodificato e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il

suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti identificati nel plasma, urine e feci ed

hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattività rilevata nei campioni

riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma

generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) è stata di 34-62 L/h.

Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo

principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore.

Somministrazione concomitante con medicinali inibitori della BCRP

In vitro, sunitinib è un substrato della BCRP, una pompa di efflusso. Nello studio A6181038 la

somministrazione concomitante di gefitinib, un inibitore della BCRP, non ha determinato un effetto

clinicamente rilevante su C

e AUC di sunitinib o del farmaco totale (sunitinib + metabolita) (vedere

paragrafo 4.5). Durante questo studio multicentrico, in aperto, di fase 1/2 sono state analizzate la

sicurezza/tollerabilità, la dose massima tollerata e l’attività antitumorale di sunitinib in combinazione

con gefitinib in soggetti con MRCC. Come obiettivo secondario dello studio è stata valutata la

farmacocinetica di gefitinib (250 mg al giorno) e di sunitinib (37,5 mg [Coorte 1, n=4] o 50 mg

[Coorte 2, n=7] al giorno, secondo lo schema di 4 settimane consecutive di assunzione seguite da 2

settimane di sospensione) quando co-somministrati. Le variazioni dei parametri PK di sunitinib non

erano clinicamente significative e non indicavano alcuna interazione farmaco-farmaco; tuttavia,

considerando il numero di soggetti relativamente basso (ovvero, N=7+4) e una moderata-ampia

variabilità interpaziente nei parametri PK, i risultati sull’interazione farmacocinetica farmaco-farmaco

derivanti da questo studio devono essere interpretati con cautela.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Sunitinib ed il suo principale metabolita vengono principalmente metabolizzati dal fegato. Le

esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono risultate simili in soggetti con

compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con

funzionalità epatica normale. Sutent non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave

(stadio Child-Pugh C).

Dagli studi sul cancro sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST >2,5 x ULN (Limite Superiore della

Norma) oppure se questi valori erano >5,0 x ULN a causa di metastasi epatiche.

Compromissione renale

Le analisi di PK di popolazione hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non è

stata influenzata dalla clearance della creatinina (CLcr) nell’ambito del range preso in esame (42-

347 ml/min). Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono state simili in soggetti

con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min) e nei soggetti con funzionalità renale normale

(CLcr > 80 ml/min). Sebbene sunitinib ed il suo principale metabolita non siano stati eliminati

attraverso emodialisi in soggetti con ESRD, le esposizioni sistemiche totali sono state inferiori del

47% per sunitinib e del 31% per il suo principale metabolita rispetto ai soggetti con funzionalità renale

normale.

Peso, performance status

Le analisi di PK di popolazione indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in

funzione del peso e del performance status rilevato alla scala dell’Eastern Cooperative Oncology

Group (ECOG).

Sesso di appartenenza

I dati disponibili indicano che le donne possono presentare una clearance apparente di sunitinib (CL/F)

del 30% inferiore rispetto ai soggetti maschi; questa differenza, tuttavia, non richiede aggiustamenti

della dose iniziale.

Popolazione pediatrica

L’esperienza sull’uso di sunitinib nei pazienti pediatrici è limitata (vedere paragrafo 4.2). Sono state

completate le analisi farmacocinetiche di popolazione di una serie di dati raggruppati relativi a pazienti

adulti con GIST e tumori solidi e a pazienti pediatrici con tumori solidi. Le analisi delle covariate

tramite modelli utilizzando il metodo stepwise sono state utilizzate per valutare l’effetto dell’età e

della corporatura (peso corporeo totale o area della superficie corporea), oltre ad altre covariate, su

parametri farmacocinetici importanti di sunitinib e del suo metabolita attivo. Tra le covariate correlate

all’età e alla corporatura testate, l’età era una covariata significativa sulla clearance apparente di

sunitinib (più giovane era l’età del paziente pediatrico, più bassa era la clearance apparente).

Analogamente, l’area della superficie corporea era una covariata significativa sulla clearance

apparente del metabolita attivo (inferiore era l’area della superficie corporea, più bassa era la clearance

apparente).

Inoltre, in base ad un’analisi integrata PK di popolazione con dati raggruppati dai 3 studi pediatrici (2

studi su tumori solidi pediatrici e 1 studio su GIST pediatrico; età: 6-11 anni e 12-17 anni), l’area di

superficie corporea (BSA) basale è risultata una covariata significativa sulla clearance apparente di

sunitinib e del suo metabolita attivo. Sulla base di questa analisi, si prevede che una dose di circa

20 mg/m

/die nei pazienti pediatrici, con valori di BSA compresi tra 1,10 e 1,87 m

, produca

esposizioni plasmatiche a sunitinib e al suo metabolita attivo comparabili (tra il 75 e il 125%

dell’AUC) a quelle dei pazienti adulti con GIST trattati alla dose di sunitinib di 50 mg/die con uno

Schema 4/2 (AUC 1.233 ng.hr/ml). Negli studi pediatrici, la dose iniziale di sunitinib era di 15 mg/m

(in base alla MTD identificata nello studio di fase 1 di dose-escalation, vedere paragrafo 5.1), che nei

pazienti pediatrici con GIST è aumentata a 22,5 mg/m

e successivamente a 30 mg/m

(senza superare

la dose totale di 50 mg/die) sulla base della sicurezza/tollerabilità dei singoli pazienti. Inoltre, secondo

la letteratura pubblicata sui pazienti pediatrici con GIST, la dose iniziale calcolata era compresa tra

16,6 mg/m

e 36 mg/m

, portata a dosi fino a 40,4 mg/m

(senza superare la dose totale di 50 mg/die).

5.3

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, hanno

evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto

gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie); le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia

corticale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti); il sistema emolinfopoietico

(ipocellularità del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi); il pancreas esocrino

(degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole); le ghiandole salivari (ipertrofia

acinare); le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento); l’utero (atrofia) e le ovaie

(riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione

plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso degli studi hanno

incluso: un prolungamento dell’intervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare

sinistra (LVEF) ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia

del tratto gastrointestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dell’ipofisi anteriore. Si

ritiene che le alterazioni dell’utero (atrofia dell’endometrio) e della piastra di accrescimento osseo

(ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate all’azione farmacologica di

sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del

trattamento per 2-6 settimane.

Genotossicità

Il potenziale genotossico di sunitinib è stato valutato in vitro ed in vivo. Sunitinib non ha evidenziato

effetti mutageni nei batteri con l’uso dell’attivazione metabolica fornita dal fegato del ratto. Sunitinib

non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti del sangue periferico umano in vitro.

Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti del sangue

periferico umano in vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha

evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo

non è stato valutato per il potenziale genotossico.

Carcinogenicità

Nello studio di 1 mese per trovare l’intervallo di dosi (0, 10, 25, 75, o 200 mg/kg/die) in cui i topi

transgenici rasH2 sono stati nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente ed in maniera

continuativa (CDD) la dose somministrata, alle dosi più alte (200 mg/kg/die) sono stati osservati

carcinoma ed iperplasia delle ghiandole di Brunner del duodeno.

È stato condotto uno studio della durata di 6 mesi per valutare la carcinogenicità in topi transgenici

rasH2 nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente la dose somministrata (0, 8, 25, 75

[ridotto a 50] mg/kg/die). A dosi ≥ 25 mg/kg/die somministrate per 1 o 6 mesi (≥ 7,3 volte l’AUC

riscontrata nei pazienti che ricevevano la dose giornaliera raccomandata [RDD]) sono stati osservati:

carcinomi gastroduodenali, un’aumentata incidenza di background emoangiosarcoma e/o iperplasia

della mucosa gastrica.

In uno studio della durata di 2 anni per valutare la carcinogenicità nei ratti (0, 0,33, 1 o 3 mg/kg/die)

somministrando sunitinib in cicli di 28 giorni seguiti da periodi di 7 giorni senza somministrazione è

stato riscontrato un aumento dell’incidenza di feocromocitoma ed iperplasia della midollare della

ghiandola surrenale nei ratti maschi che avevano ricevuto una dose di 3 mg/kg/die per più di 1 anno

(≥ 7,8 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). Il carcinoma delle ghiandole di

Brunner si verificava nel duodeno a dosi ≥ 1 mg/kg/die nelle femmine, a dosi pari a 3 mg/kg/die nei

maschi e l’iperplasia delle cellule della mucosa si evidenziava nelle ghiandole dello stomaco a dosi

pari a 3 mg/kg/die nei maschi; tali eventi si verificavano rispettivamente a dosi pari a 0,9, 7,8 e 7,8

volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD. Non è certa la pertinenza per gli esseri

umani trattati con sunitinib di tali riscontri neoplastici osservati negli studi di carcinogenicità condotti

nel topo (transgenici rasH2) e nel ratto.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Negli studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei maschi o

femmine. Tuttavia, gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno evidenziato

effetti sulla fertilità delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo,

alterazioni endometriali nell’utero e riduzione del peso dell’utero e delle ovaie a livelli di esposizione

sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilità del ratto maschio sotto forma

di atrofia tubulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nell’epididimo e deplezione colloidale

nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 25 volte l’esposizione

sistemica nell’uomo.

Nei ratti, la mortalità embrio-fetale si è manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi,

aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della

prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte l’esposizione

sistemica nell’uomo. Nei conigli, riduzioni del peso dell’utero gravido e del numero di feti vivi sono

state causate dall’aumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali

della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte l’esposizione sistemica

nell’uomo. Il trattamento con sunitinib nei ratti durante l’organogenesi ha determinato effetti sullo

sviluppo a dosi

5 mg/kg/die, consistenti in un aumento dell’incidenza di malformazioni scheletriche

fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si

sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 5,5 volte l’esposizione sistemica nell’uomo. Nei

conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di

esposizione plasmatica all’incirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e

palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo.

Gli effetti di sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/die) sullo sviluppo pre e post-natale sono stati valutati in

uno studio sui ratti femmina gravide. L’aumento di peso corporeo materno durante la gestazione e

l’allattamento era ridotto a dosi > 1 mg/kg/die, ma non è stata osservata nessuna tossicità riproduttiva

materna fino a dosi pari a 3 mg/kg/die (esposizione stimata > 2,3 volte l’AUC riscontrata nei pazienti

che ricevevano la RDD). A dosaggi di 3 mg/kg/die nei periodi pre e post svezzamento sono stati

osservati pesi corporei della prole ridotti. Nessuna tossicità sullo sviluppo è stata osservata a dosaggi

di 1 mg/kg/die (esposizione all’incirca ≥ 0,9 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la

RDD).

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Capsule rigide da 12,5 mg

Contenuto della capsula

Mannitolo (E421)

Croscarmellosa sodica

Povidone (K-25)

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Ossido di ferro rosso (E172)

Diossido di titanio (E171)

Inchiostro

Gomma lacca

Glicole propilenico

Sodio idrossido

Povidone

Diossido di titanio (E171)

Capsule rigide da 25 mg

Contenuto della capsula

Mannitolo (E421)

Croscarmellosa sodica

Povidone (K-25)

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Ossido di ferro rosso (E172)

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Inchiostro

Gomma lacca

Glicole propilenico

Sodio idrossido

Povidone

Diossido di titanio (E171)

Capsule rigide da 37,5 mg

Contenuto della capsula

Mannitolo (E421)

Croscarmellosa sodica

Povidone (K-25)

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Inchiostro

Gomma lacca

Glicole propilenico

Potassio idrossido

Ossido di ferro nero (E172)

Capsule rigide da 50 mg

Contenuto della capsula

Mannitolo (E421)

Croscarmellosa sodica

Povidone (K-25)

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Inchiostro

Gomma lacca

Glicole propilenico

Sodio idrossido

Povidone

Diossido di titanio (E171)

6.2

Incompatibilità

Non pertinente.

6.3

Periodo di validità

3 anni.

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di polipropilene, contenenti 30 capsule

rigide.

Blister trasparenti in Poli(clorotrifluoroetilene)/PVC con dosi unitarie perforate e con foglio di

chiusura in alluminio con laccatura termosaldante contenenti 28 x 1 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgio

8.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sutent 12,5 mg capsule rigide

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

Sutent 25 mg capsule rigide

EU/1/06/347/002

EU/1/06/347/005

Sutent 37,5 mg capsule rigide

EU/1/06/347/007

EU/1/06/347/008

Sutent 50 mg capsule rigide

EU/1/06/347/003

EU/1/06/347/006

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 luglio 2006

Data del rinnovo più recente: 9 novembre 2016

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/487080/2014

EMEA/H/C/000687

Riassunto destinato al pubblico

Sutent

sunitinib

Questo è il riassunto della relazione pubblica europea di valutazione (EPAR) per Sutent. Illustra il modo

in cui il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha valutato il medicinale ed è giunto a

formulare un parere favorevole al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio nonché le

raccomandazioni sulle condizioni d’uso di Sutent.

Che cos’è Sutent?

Sutent è un medicinale che contiene il principio attivo sunitinib. È disponibile in capsule (12,5 mg, 25

mg, 37,5 mg e 50 mg).

Per che cosa si usa Sutent?

Sutent è indicato per il trattamento di adulti con le seguenti forme di tumori:

tumore stromale gastrointestinale (GIST), un tipo di tumore che colpisce stomaco e intestino

caratterizzato da una crescita incontrollata di cellule nei tessuti che sostengono questi

organi.Sutent è indicato nei pazienti con GIST che non possono essere asportati chirurgicamente o

che si sono diffusi ad altre parti del corpo.È usato dopo che la terapia con imatinib (altro tipo di

medicinale antitumorale) non ha dato risultati;

carcinoma a cellule renali metastatico, una forma di tumore del rene che si è diffuso ad altre parti

del corpo;

tumori neuroendocrini pancreatici (tumori delle cellule che producono ormoni nel pancreas) che si

sono diffusi o che non possono essere asportati chirurgicamente. Sutent è indicato in caso di

aggravamento della malattia e se le cellule tumorali sono ben differenziate (simili alle cellule

normali presenti nel pancreas).

Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica.

Sutent

EMA/487080/2014

Pagina 2/3

Come si usa Sutent?

La terapia con Sutent deve essere avviata da un medico esperto nella somministrazione di farmaci

antitumorali.

Per GIST e carcinoma a cellule renali metastatico, Sutent è somministrato in cicli di sei settimane, a

una dose di 50 mg da assumere una volta al giorno per quattro settimane, seguite da un “periodo di

riposo” di due settimane. La dose può essere adeguata in base alla risposta del paziente alla terapia,

ma deve essere mantenuta entro l’intervallo compreso tra 25 e 75 mg.

Per i tumori neuroendocrini pancreatici, Sutent è somministrato a una dose di 37,5 mg una volta al

giorno senza periodo di riposo. Anche questa dose può essere adeguata.

Come agisce Sutent?

Il principio attivo di Sutent, sunitinib, è un inibitore delle proteine chinasi; esso, cioè, blocca alcuni

enzimi specifici noti come protein-chinasi. Questi enzimi si trovano in alcuni recettori situati sulla

superficie delle cellule tumorali, dove sono implicati nella crescita e nella diffusione delle cellule

tumorali, e nei vasi sanguigni che irrorano i tumori, dove partecipano allo sviluppo di nuovi vasi

sanguigni. Bloccando questi enzimi, Sutent può ridurre la crescita e la diffusione del tumore e frenare

l’afflusso di sangue che fa crescere le cellule tumorali.

Quali studi sono stati effettuati su Sutent?

Sutent è stato confrontato con placebo (un trattamento fittizio) in 312 pazienti con GIST la cui

precedente terapia con imatinib non aveva dato risultati e in 171 pazienti con tumori neuroendocrini

pancreatici in peggioramento non asportabili chirurgicamente. Sutent è stato anche confrontato con un

altro medicinale antitumorale, interferon alfa, in 750 pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico

che non era stato trattato in precedenza.

La principale misura dell’efficacia in tutti gli studi era il tempo di sopravvivenza dei pazienti senza un

peggioramento del tumore.

Quali benefici ha mostrato Sutent nel corso degli studi?

Sutent è risultato più efficace del placebo nel trattamento di GIST e di tumori neuroendocrini

pancreatici. I pazienti affetti da GIST in cura con Sutent sono sopravvissuti, in media, per

26,6 settimane senza che la malattia peggiorasse rispetto a 6,4 settimane nel caso dei pazienti trattati

con placebo. Per tumori neuroendocrini pancreatici, le cifre sono state: 11,4 mesi nel gruppo trattato

con Sutent e 5,5 mesi nel gruppo trattato con Placebo.

Nel carcinoma a cellule renali metastatico, i pazienti trattati con Sutent sono sopravvissuti, in media,

per 47,3 settimane senza che la malattia peggiorasse, rispetto alle 22,0 settimane nel caso dei pazienti

trattati con interferone alfa.

Qual è il rischio associato a Sutent?

Gli effetti indesiderati più comuni di Sutent (osservati in più di 1 paziente su 10) sono stanchezza,

disturbi gastrointestinali (quali diarrea, nausea, infiammazione della mucosa della bocca, indigestione e

vomito), disturbi respiratori (quali mancanza di fiato e tosse) e patologie della pelle (quali

decolorazione della pelle, secchezza ed erezione cutanea) cambiamenti nel colore dei capelli, disgeusia

(alterazione del gusto), epistassi (emorragia nasale),

inappetenza, ipertensione (elevata pressione del

Sutent

EMA/487080/2014

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sangue), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (eruzione cutanea e intorpidimento del palmo

delle mani e della pianta dei piedi), ipotiroidismo (ghiandola tiroidea inattiva), insonnia (problemi ad

addormentarsi o a dormire), vertigini, mal di testa, artralgia (dolori alle articolazioni),

neutropenia

(bassi livelli di neutrofili, un tipo di globuli bianchi), trombocitopenia (basso numero di piastrine),

anemia (basso numero di globuli rossi) e leucopenia (basso numero di globuli bianchi).

Gli effetti indesiderati più gravi rilevati con Sutent sono insufficienza cardiaca e renale, embolia

polmonare (coagulo in un vaso che fornisce sangue ai polmoni), perforazione gastrointestinale (buchi

nella parete intestinale), ed emorragie interne (sanguinamento).

Per l’elenco completo degli effetti indesiderati e delle limitazioni rilevati con Sutent, vedere il foglio

illustrativo.

Perché è stato approvato Sutent?

Il CHMP ha deciso che i benefici di Sutent sono superiori ai suoi rischi e ha raccomandato il rilascio

dell’autorizzazione all’immissione in commercio per il medicinale.

Sutent ha ottenuto originariamente un’approvazione condizionata in quanto si attendevano ulteriori

informazioni sul medicinale, in particolare nel trattamento del carcinoma a cellule renali. Poiché la ditta

produttrice ha fornito le necessarie informazioni aggiuntive, l’autorizzazione è stata modificata da

“condizionata” a “completa”.

Quali sono le misure prese per garantire l’uso sicuro ed efficace di Sutent?

È stato elaborato un piano di gestione dei rischi per garantire che Sutent sia usato nel modo più sicuro

possibile. In base a tale piano, al riassunto delle caratteristiche del prodotto e al foglio illustrativo di

Sutent, sono state aggiunte le informazioni relative alla sicurezza, ivi comprese le opportune

precauzioni che gli operatori sanitari e i pazienti devono prendere.

Altre informazioni su Sutent

Il 19 luglio 2006 la Commissione europea ha rilasciato un’autorizzazione all’immissione in commercio

condizionata per Sutent, valida in tutta l’Unione europea. L’autorizzazione è stata trasformata in

un’autorizzazione all’immissione in commercio completa l’11 gennaio 2007.

Per la versione completa dell’EPAR di Sutent, consultare il sito web dell’Agenzia: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Per maggiori informazioni sulla

terapia con Sutent, leggere il foglio illustrativo (accluso all’EPAR) oppure consultare il medico o il

farmacista.

Ultimo aggiornamento di questo riassunto: 08-2014.

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