Sutent

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Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Sunitinib
Fáanlegur frá:
Pfizer Limited
ATC númer:
L01XE04
INN (Alþjóðlegt nafn):
sunitinib
Meðferðarhópur:
Antineoplastische Agenten,
Lækningarsvæði:
Gastrointestinale Stroma-Tumoren, Carcinoma, Renal Cell, Neuroendokrine Tumoren
Ábendingar:
Gastrointestinaler Stroma-Tumor (GIST), sutent gehören ist indiziert für die Behandlung von nicht resezierbarem und/oder metastasiertem malignen gastrointestinalen Stromatumoren Tumor (GIST) bei Erwachsenen nach Versagen von imatinib mesilate Behandlung wegen Resistenz oder Intoleranz. Metastasierendem Nierenzellkarzinom (MRCC), sutent gehören ist indiziert für die Behandlung von fortgeschrittenem/metastasiertem Nierenzellkarzinom (MRCC) bei Erwachsenen. Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET), sutent gehören ist indiziert für die Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten pankreatischen neuroendokrinen Tumoren mit krankheitsprogression bei Erwachsenen. Die Erfahrung mit sutent gehören als first-line-Behandlung ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.
Vörulýsing:
Revision: 38
Leyfisstaða:
Autorisiert
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/000687
Leyfisdagur:
2006-07-19
EMEA númer:
EMEA/H/C/000687

Skjöl

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B. PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Sutent 12,5 mg Hartkapseln

Sutent 25 mg Hartkapseln

Sutent 37,5 mg Hartkapseln

Sutent 50 mg Hartkapseln

Sunitinib

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Sutent und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Sutent beachten?

Wie ist Sutent einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Sutent aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Sutent und wofür wird es angewendet?

Sutent enthält den Wirkstoff Sunitinib, einen Proteinkinase-Inhibitor. Es wird zur Behandlung von

Krebserkrankungen eingesetzt, indem es die Wirkung einer bestimmten Gruppe von Eiweißstoffen,

von denen man weiß, dass sie am Wachstum und der Ausbreitung von Krebszellen beteiligt sind,

verhindert.

Sutent wird zur Behandlung von Erwachsenen mit den folgenden Krebsarten eingesetzt:

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST), einer Form von Magen-Darm-Krebs, wenn Imatinib

(ein anderes Krebsmittel) nicht mehr wirkt oder Sie es nicht einnehmen können

Metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC), eine Form von Nierenkrebs, der sich auf andere

Körperregionen ausgebreitet hat

Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET), ein Krebs der hormonausscheidenden Zellen

der Bauchspeicheldrüse, mit Krankheitsprogression oder wenn er nicht operativ entfernt werden

kann

Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Fragen haben, wie Sutent wirkt oder warum Ihnen dieses

Arzneimittel verordnet wurde.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Sutent beachten?

Sutent darf nicht eingenommen werden:

wenn Sie allergisch gegen Sunitinib oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Sutent einnehmen, wenn Sie:

hohen Blutdruck haben. Sutent kann den Blutdruck erhöhen. Während der Behandlung mit

Sutent wird Ihr Arzt möglicherweise Ihren Blutdruck kontrollieren und Sie können

gegebenenfalls mit Arzneimitteln zur Blutdrucksenkung behandelt werden.

Erkrankungen des Bluts, Blutungen oder blaue Flecke haben oder hatten. Die Behandlung

mit Sutent kann die Blutungsgefahr erhöhen oder die Anzahl bestimmter Blutzellen verändern,

was wiederum zu Anämie führen oder die Blutgerinnung beeinflussen kann. Wenn Sie Warfarin

oder Acenocoumarol nehmen (Arzneimittel, die das Blut zur Vermeidung von Blutgerinnseln

verdünnen), kann die Blutungsgefahr erhöht sein. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen

während der Behandlung mit Sutent Blutungen jeglicher Art auftreten.

Herzprobleme haben. Sutent kann Herzprobleme auslösen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn

Sie sich sehr müde fühlen, kurzatmig sind oder wenn Sie geschwollene Füße oder Knöchel

haben.

ungewöhnliche Herzrhythmusstörungen haben. Sutent kann Herzrhythmusstörungen

auslösen. Während Ihrer Behandlung mit Sutent kann Ihr Arzt möglicherweise ein

Elektrokardiogramm erstellen, um diese Symptome abzuklären. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt,

wenn Sie sich, während Sie Sutent nehmen, benommen fühlen, ohnmächtig werden oder einen

ungewöhnlichen Herzschlag bemerken.

kürzlich Probleme mit Blutgerinnseln in Ihren Venen und/ oder Arterien (bestimmte

Blutgefäße) hatten, einschließlich Schlaganfall, Herzinfarkt, Embolie oder Thrombose.

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt beim Auftreten von Beschwerden wie z. B. Schmerzen

oder Druckgefühl im Brustbereich, Schmerzen in Ihren Armen, dem Rücken, dem Nacken oder

im Kiefer, Kurzatmigkeit, Taubheits- oder Schwächegefühl in 1 Körperhälfte, Sprachstörungen,

Kopfschmerzen oder Benommenheit, während Sie mit Sutent behandelt werden.

wenn Sie ein Aneurysma (Erweiterung und Schwächung einer Blutgefäßwand) oder einen

Einriss in einer Blutgefäßwand haben oder hatten.

eine als thrombotische Mikroangiopathie (TMA) bekannte Schädigung der kleinsten

Blutgefäße haben oder hatten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Fieber, Ermüdung,

Müdigkeit, blaue Flecken, Blutungen, Schwellungen, Verwirrtheit, Sehverlust oder

Krampfanfälle auftreten.

Probleme mit der Schilddrüse haben. Sutent kann Schilddrüsenprobleme verursachen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie während der Einnahme von Sutent schneller ermüden,

Ihnen im Allgemeinen kälter ist als anderen Personen oder wenn Ihre Stimme tiefer wird. Ihre

Schilddrüsenfunktion sollte kontrolliert werden, bevor Sie Sutent einnehmen, und während der

Einnahme regelmäßig überprüft werden. Wenn Ihre Schilddrüse zu wenig Schilddrüsenhormone

produziert, können Sie möglicherweise eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten.

Störungen der Bauchspeicheldrüse oder der Gallenblase haben oder hatten. Sprechen Sie

mit Ihrem Arzt, wenn eine der folgenden Beschwerden bei Ihnen auftritt: Schmerzen im

Magenbereich (Oberbauch), Übelkeit, Erbrechen oder Fieber. Diese können durch eine

Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder Gallenblase verursacht worden sein.

Leberprobleme haben oder hatten. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn während der

Behandlung mit Sutent einer der folgenden Hinweise auf Leberprobleme bei Ihnen auftritt:

Hautjucken, Gelbfärbung der Augen oder der Haut, dunkel gefärbter Urin und Schmerzen oder

Beschwerden im rechten oberen Magenbereich. Ihr Arzt sollte Bluttests zur Bestimmung Ihrer

Leberfunktion vor und während der Behandlung mit Sutent durchführen sowie jeweils bei

medizinischem Bedarf.

Nierenprobleme haben oder hatten. Ihr Arzt wird Ihre Nierenfunktion kontrollieren.

demnächst operiert werden oder vor Kurzem operiert wurden. Sutent kann die

Wundheilung beeinflussen. Wenn bei Ihnen eine Operation ansteht, wird Sutent üblicherweise

bei Ihnen abgesetzt werden. Ihr Arzt entscheidet dann, wann Sutent wieder angewendet werden

kann.

Bevor Sie eine Behandlung mit Sutent beginnen, kann man Sie zu einer Abklärung Ihres

Zahnstatus schicken.

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie Schmerzen im Mund, der

Zähne und/ oder im Kiefer, Schwellungen oder wunde Stellen im Mund, ein Taubheits- oder

Schweregefühl im Kiefer oder einen lockeren Zahn haben oder hatten.

Wenn Sie sich einer invasiven zahnärztlichen Behandlung oder einem zahnärztlichen

chirurgischen Eingriff unterziehen müssen, informieren Sie Ihren Zahnarzt, dass Sie mit

Sutent behandelt werden. Dies ist besonders dann wichtig, wenn Sie gleichzeitig

Bisphosphonate intravenös erhalten oder erhalten haben. Bisphosphonate sind Arzneimittel

zur Vermeidung von Komplikationen an den Knochen und können Ihnen wegen anderer

Erkrankungen verabreicht worden sein.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes haben oder hatten. Während Sie

dieses Arzneimittel erhalten, kann ein „Pyoderma gangraenosum“ (schmerzhaftes

Hautgeschwür) oder eine „nekrotisierende Fasziitis“ (sich schnell ausbreitende Infektion der

Haut/ Weichteile, die lebensbedrohlich sein kann) auftreten. Setzen Sie sich umgehend mit

Ihrem Arzt in Verbindung, wenn sich Anzeichen einer Infektion im Bereich einer

Hautverletzung zeigen, einschließlich Fieber, Schmerzen, Rötung, Schwellung oder Austreten

von Eiter oder Blut. Dieses Ereignis ist generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib.

Schwere Hautausschläge (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse, Erythema

multiforme) wurden während der Anwendung von Sunitinib berichtet. Zu Beginn treten diese

als rötliche, zielscheibenartige Punkte oder als kreisrunde Flecken, oft mit mittiger

Blasenbildung auf dem Körper auf. Der Ausschlag kann mit sich ausbreitender Blasenbildung

oder einem Abpellen der Haut fortschreiten und kann lebensbedrohlich sein. Wenn Sie einen

Hautauschlag oder derartige Hautsymptome entwickeln, müssen Sie umgehend Rat bei Ihrem

Arzt einholen.

an Krämpfen leiden oder gelitten haben. Informieren Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich,

wenn Sie Bluthochdruck, Kopfschmerzen oder einen Sehverlust haben.

an Diabetes leiden. Bei Diabetes-Patienten sollten die Blutzuckerspiegel regelmäßig

kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob zur Minimierung des Risikos von

Unterzuckerungen die Antidiabetika-Dosierung angepasst werden muss. Setzen Sie sich so bald

wie möglich mit Ihrem Arzt in Verbindung, wenn Sie Anzeichen und Symptome eines

niedrigen Blutzuckerspiegels haben (Erschöpfung, Herzklopfen, Schwitzen, Hunger und

Bewusstseinsverlust).

Kinder und Jugendliche

Bei Personen unter 18 Jahren wird Sutent nicht empfohlen.

Einnahme von Sutent zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es

sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Einige andere Arzneimittel können die Menge an Sutent in Ihrem Körper beeinflussen. Sie sollten

daher Ihren Arzt informieren, wenn Sie Arzneimittel mit den folgenden Wirkstoffen anwenden:

Ketoconazol, Itraconazol – zur Behandlung von Pilzinfektionen

Erythromycin, Clarithromycin, Rifampicin – zur Behandlung von Infektionen

Ritonavir – zur Behandlung von HIV-Infektionen

Dexamethason – ein Kortikosteroid zur Behandlung verschiedener Erkrankungen (wie

allergische/Atemstörungen oder Hauterkrankungen)

Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital – zur Behandlung von Epilepsie und anderen

neurologischen Erkrankungen

pflanzliche Arzneimittel mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) – zur Behandlung von

Depression und Angstzuständen

Einnahme von Sutent zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Sie sollten während der Behandlung mit Sutent das Trinken von Grapefruitsaft vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Wenn Sie schwanger werden könnten, sollten Sie während der Behandlung mit Sutent für eine

zuverlässige Empfängnisverhütung sorgen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie stillen. Sie sollten während der Behandlung mit Sutent nicht

stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Ihnen schwindelig ist oder Sie sich ungewöhnlich müde fühlen, müssen Sie beim Autofahren

oder Bedienen von Maschinen besonders aufpassen.

3.

Wie ist Sutent einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie richtige Dosis verordnen, die von der Art des behandelten Krebses

abhängig ist. Wenn Sie behandelt werden wegen:

GIST oder mRCC: beträgt die übliche Dosierung 50 mg einmal täglich, einzunehmen über

28 Tage (4 Wochen), gefolgt von einer 14-tägigen (2 Wochen) Behandlungspause (kein

Arzneimittel), in einem 6-Wochen-Zyklus.

pNET: beträgt die übliche Dosierung 37,5 mg einmal täglich ohne eine Behandlungspause.

Ihr Arzt wird die für Sie geeignete Dosis festlegen und entscheiden, warum und wann Sie die

Behandlung mit Sutent beenden müssen.

Sutent kann mit und ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Sutent eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich zu viele Kapseln eingenommen haben, besprechen Sie dies umgehend mit

Ihrem Arzt. Möglicherweise brauchen Sie medizinische Betreuung.

Wenn Sie die Einnahme von Sutent vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, müssen Sie umgehend

Ihren Arzt aufsuchen (siehe auch „Was sollten Sie vor der Einnahme von Sutent beachten?“).

Herzprobleme. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie sehr müde oder kurzatmig sind oder wenn Sie

geschwollene Füße oder Knöchel haben. Diese Beschwerden können auf Herzprobleme hinweisen, die

Herzversagen und Probleme des Herzmuskels (Kardiomyopathie) einschließen.

Lungen- oder Atemprobleme. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Husten, Schmerzen im

Brustbereich, plötzliche Kurzatmigkeit oder blutiger Husten auftritt. Dies können Beschwerden einer

als Lungenembolie bezeichneten Erkrankung sein, die dann auftritt, wenn Blutgerinnsel in die Lunge

wandern.

Nierenstörungen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn sich bei Ihnen die Häufigkeit, mit der Sie Wasser

lassen müssen, verändert oder die Harnausscheidung ganz ausbleibt, da dies auf ein Nierenversagen

hinweisen kann.

Blutungen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen während der Behandlung mit Sutent eine der

nachfolgend genannten Erscheinungen oder ein schwerwiegendes Blutungsproblem auftritt:

schmerzhafter, geschwollener Magen (Bauch); Bluterbrechen; schwarzer, zäher Stuhlgang; blutiger

Urin; Kopfschmerzen oder Veränderungen Ihres mentalen Zustands; Bluthusten oder blutiger Auswurf

aus den Lungen oder Atemwegen.

Zerstörung eines Tumors, was zu einem Loch im Darm führen kann. Informieren Sie Ihren Arzt,

wenn Sie starke Bauchschmerzen, Fieber, Übelkeit, Erbrechen oder blutigen Stuhl haben oder wenn

sich Ihre Stuhlganggewohnheiten verändern.

Weitere Nebenwirkungen von Sutent können sein:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

verringerte Anzahl an Blutplättchen, roten Blutzellen und/ oder weißen Blutzellen (z. B.

Neutrophilen)

Kurzatmigkeit

Bluthochdruck

ausgeprägte Müdigkeit, Kraftlosigkeit

Gewebeschwellungen durch Flüssigkeitseinlagerungen unter der Haut und im Bereich der

Augen, tiefer allergischer Ausschlag

Schmerzen/ Reizungen im Mund, Mundtrockenheit/ Entzündungen/ Wund sein im Mund,

Geschmacksstörungen, Magenverstimmung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung,

Bauchschmerzen/ aufgeblähter Bauch, Verlust/ Verminderung des Appetits

Verringerung der Schilddrüsenfunktion (Hypothyreose)

Schwindelgefühl

Kopfschmerzen

Nasenbluten

Rückenschmerzen, Gelenkschmerz

Schmerzen in Armen und Beinen

Gelbfärbung/ Verfärbung der Haut, starke Pigmentierung der Haut, Veränderung der Haarfarbe,

Ausschlag auf den Handinnenflächen und den Fußsohlen, Hautausschlag, Hauttrockenheit

Husten

Fieber

Einschlafprobleme

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Blutgerinnsel in den Blutgefäßen

nicht ausreichende Blutzufuhr zum Herzmuskel aufgrund eines Verschlusses oder einer

Verengung von Koronararterien

Schmerzen im Brustbereich

Verringerung des vom Herzen gepumpten Blutes

Flüssigkeitsansammlungen, auch im Bereich der Lunge

Infektionen

Komplikationen durch schwerwiegende Infektionen (auftretende Infektion im Blutstrom),

welche zu Gewebeschäden, Organversagen und zum Tod führen können

niedriger Blutzuckerspiegel (siehe Abschnitt 2)

Verlust von Eiweiß über den Urin, was gelegentlich zu Schwellungen führen kann

grippeähnliches Syndrom

ungewöhnliche Bluttests, einschließlich der Enzymwerte der Bauchspeicheldrüse und der Leber

hoher Harnsäuregehalt im Blut

Hämorrhoiden, Schmerzen im Enddarm, Zahnfleischbluten, Schluckbeschwerden oder

Unfähigkeit zu schlucken

Brennen oder Schmerzen in der Zunge, Schleimhautentzündung im Verdauungstrakt,

Gasansammlungen in Magen und Darm

Gewichtsverlust

musculoskeletale Schmerzen (Schmerzen in Muskeln und Knochen), Muskelschwäche,

Muskelermüdung, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe

trockene Nase, verstopfte Nase

ungewöhnlich starker Tränenfluss

Empfindungsstörungen der Haut, Juckreiz, Abschuppen der Haut oder Hautentzündung,

Blasenbildung, Akne, Verfärbung der Nägel, Haarausfall

Empfindungsstörungen in den Extremitäten

ungewöhnlich starke Verminderung/ Verstärkung der Empfindlichkeit, speziell bei Berührungen

Sodbrennen

Austrocknung (Dehydratation)

Hitzewallungen

Verfärbung des Urins

Depression

Schüttelfrost

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

lebensbedrohliche Infektionen der Weichteilgewebe, einschließlich der Region um After und

Genitalorgane (siehe Abschnitt 2)

Schlaganfall

Herzinfarkt aufgrund einer Unterbrechung oder Verminderung der Blutzufuhr zum Herzen

Veränderungen der elektrischen Leitfähigkeit des Herzens oder ungewöhnlicher Herzschlag

Flüssigkeit rund um das Herz (Perikarderguss)

Leberversagen

Bauchschmerzen durch eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Absterben des Tumors, was zu einem Durchbruch im Darm führt (Perforation)

Entzündung (Schwellung und Rötung) der Gallenblase mit oder ohne begleitende Gallensteine

krankhafte röhrenförmige Verbindung zwischen einer Körperhöhle und einer anderen

Körperhöhle oder der Haut

Schmerzen im Mund, den Zähnen und/ oder im Kiefer, Schwellungen oder Geschwüre im

Mund, Taubheitsgefühl oder ein Gefühl der Schwere im Kiefer oder das Gefühl, einen Zahn zu

verlieren. Dies können Zeichen und Symptome eines Knochenschadens im Kiefer sein

(Osteonekrose), siehe Abschnitt 2

Überproduktion von Schilddrüsenhormonen, wodurch der Ruheenergiebedarf des Körpers

erhöht wird

Wundheilungsstörungen nach Operation

erhöhte Blutwerte von Enzymen (Kreatinkinase) aus den Muskeln

überschießende Reaktion auf ein Allergen einschließlich Heuschnupfen, Hautrötungen,

juckende Haut, Nesselsucht, Schwellungen an Körperteilen und Schwierigkeiten beim Atmen

Entzündung des Dickdarms (Colitis, ischämische Colitis)

Selten: kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

schwere Reaktionen der Haut und/ oder der Schleimhäute (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-

epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme)

Tumorlyse-Syndrom (TLS) – das TLS besteht aus einer Reihe metabolischer Komplikationen,

die während einer Krebstherapie auftreten können. Diese Komplikationen werden durch die

Abbauprodukte von absterbenden Krebszellen verursacht und können die folgenden

Beschwerden einschließen: Übelkeit, Kurzatmigkeit, unregelmäßiger Herzschlag,

Muskelkrämpfe, Krampfanfälle, Verfärbung des Urins und Müdigkeit zusammen mit

ungewöhnlichen Laborergebnissen (erhöhte Kalium-, Harnsäure- und Phosphorspiegel sowie

erniedrigte Calciumspiegel im Blut), was die Nierenfunktion verändern und zu einem akuten

Nierenversagen führen kann.

ungewöhnlicher Muskelabbau, was zu Nierenproblemen führen kann (Rhabdomyolyse)

ungewöhnliche Veränderungen des Gehirns, die zu einer Reihe von Symptomen wie

Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfällen und Sehverlust (posteriores reversibles

Enzephalopathie-Syndrom) führen können

schmerzhaftes Hautgeschwür (Pyoderma gangraenosum)

Entzündung der Leber (Hepatitis)

Entzündung der Schilddrüse

als thrombotische Mikroangiopathie (TMA) bekannte Schädigung der kleinsten Blutgefäße

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erweiterung und Schwächung einer Blutgefäßwand oder Einriss in einer Blutgefäßwand

(Aneurysmen und Arteriendissektionen).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Sutent aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Flasche nach „Verwendbar

bis“ bzw. der Folie der Blisterpackung nach „Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr

verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie sehen, dass diese Packung beschädigt ist

oder sie manipuliert wurde.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Sutent enthält

Sutent 12,5 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinibmalat entsprechend 12,5 mg Sunitinib. Die

sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Mannitol (Ph. Eur.) (E 421), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K-25) und

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle: Gelatine, Eisen(III)-oxid (E 172) und Titandioxid (E 171)

Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Natriumhydroxid, Povidon und Titandioxid (E 171)

Sutent 25 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinibmalat entsprechend 25 mg Sunitinib. Die

sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Mannitol (Ph. Eur.), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K-25) und

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172),

Eisen(III)-oxid (E 172) und Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Natriumhydroxid, Povidon und Titandioxid (E 171)

Sutent 37,5 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinibmalat entsprechend 37,5 mg Sunitinib. Die

sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Mannitol (Ph. Eur.), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K-25) und

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid und Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Sutent 50 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinibmalat entsprechend 50 mg Sunitinib. Die

sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Mannitol (Ph. Eur.), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K-25) und

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172),

Eisen(III)-oxid (E 172) und Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Natriumhydroxid, Povidon und Titandioxid (E 171)

Wie Sutent aussieht und Inhalt der Packung

Sutent 12,5 mg sind Gelatine-Hartkapseln mit orangefarbenem Oberteil und orangefarbenem

Unterteil, wobei das Oberteil in weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 12.5 mg“

bedruckt ist. Sie enthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.

Sutent 25 mg sind Gelatine-Hartkapseln mit karamellfarbenem Oberteil und orangefarbenem

Unterteil, wobei das Oberteil in weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 25 mg“

bedruckt ist. Sie enthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.

Sutent 37,5 mg sind Gelatine-Hartkapseln mit gelbem Oberteil und gelbem Unterteil, wobei das

Oberteil in schwarzer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 37.5 mg“ bedruckt ist. Sie

enthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.

Sutent 50 mg sind Gelatine-Hartkapseln mit karamellfarbenem Oberteil und karamellfarbenem

Unterteil, wobei das Oberteil in weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 50 mg“

bedruckt ist. Sie enthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.

Es ist in Kunststoffflaschen mit 30 Kapseln und in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen mit 28 x 1 Kapsel erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brüssel

Belgien

Hersteller

Pfizer Italia S.r.l.

Via del Commercio – Zona Industriale

63100 Marino del Tronto (Ascoli Piceno)

Italien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem

örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Belgique / België /Belgien

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. + 370 52 51 4000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel.: +420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer BV

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel.: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

λ: +30 210 6785 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer, S.L.

Tél: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.:+48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer Romania S.R.L.

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel.: + 421 2 3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος

Pfizer Ελλάς A.E. (Cyprus Branch)

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sutent 12,5 mg Hartkapseln

Sutent 25 mg Hartkapseln

Sutent 37,5 mg Hartkapseln

Sutent 50 mg Hartkapseln

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

12,5 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 12,5 mg Sunitinib.

25 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 25 mg Sunitinib.

37,5 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 37,5 mg Sunitinib.

50 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 50 mg Sunitinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Sutent 12,5 mg Hartkapseln

Gelatinekapseln mit orangefarbenem Oberteil und orangefarbenem Unterteil, wobei das Oberteil in

weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 12.5 mg“ bedruckt ist. Die Gelatinekapseln

enthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.

Sutent 25 mg Hartkapseln

Gelatinekapseln mit karamellfarbenem Oberteil und orangefarbenem Unterteil, wobei das Oberteil in

weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 25 mg“ bedruckt ist. Die Gelatinekapseln

enthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.

Sutent 37,5 mg Hartkapseln

Gelatinekapseln mit gelbem Oberteil und gelbem Unterteil, wobei das Oberteil in schwarzer Farbe mit

„Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 37.5 mg“ bedruckt ist. Die Gelatinekapseln enthalten ein gelbes

bis orangefarbenes Granulat.

Sutent 50 mg Hartkapseln

Gelatinekapseln mit karamellfarbenem Oberteil und karamellfarbenem Unterteil, wobei das Oberteil

in weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 50 mg“ bedruckt ist. Die Gelatinekapseln

enthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Sutent wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer und/ oder metastasierter maligner

gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit Imatinib wegen

Resistenz oder Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist.

Metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC)

Sutent wird bei Erwachsenen zur Behandlung fortgeschrittener/ metastasierter Nierenzellkarzinome

(mRCC) eingesetzt.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET)

Sutent wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer oder metastasierter, gut

differenzierter pankreatischer neuroendokriner Tumoren (pNET) mit Krankheitsprogression

eingesetzt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Sutent muss von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen

Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Bei GIST und mRCC beträgt die empfohlene Dosierung von Sutent 50 mg einmal täglich als orale

Gabe für 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause (4/2-Schema)

und umfasst damit einen kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen.

Bei pNET beträgt die empfohlene Dosierung von Sutent 37,5 mg einmal täglich als orale Gabe ohne

geplante Therapiepause.

Dosisanpassung

Sicherheit und Verträglichkeit

Bei GIST und mRCC kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit die

Dosierung in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die Tagesdosis darf dabei weder 75 mg

überschreiten noch 25 mg unterschreiten.

Bei pNET kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit die Dosierung in

12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die in der Phase-III-pNET-Studie verabreichte Höchstdosis

betrug 50 mg täglich.

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosierungsunterbrechungen

notwendig sein.

CYP3A4-Hemmer/-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin,

muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es

erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-

Schritten zu erhöhen (bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei pNET).

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol,

muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es

erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem

Minimum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder 25 mg pro Tag bei pNET zu verringern.

Der Einsatz einer alternativen Begleitmedikation mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4-

induzierenden bzw. -hemmenden Wirkung muss erwogen werden.

Besondere Populationen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sutent bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren ist nicht

erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Personen

Etwa ein Drittel der Patienten, die in klinischen Studien Sunitinib erhielten, waren 65 Jahre oder älter.

Zwischen jüngeren und älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich

Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Wenn Sunitinib bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-

Klassen A und B) eingesetzt wird, wird keine Anpassung der Initialdosis empfohlen. Bei Patienten mit

schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde Sunitinib nicht untersucht. Daher

wird die Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leicht bis schwer) oder bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz, die Dialyse erhalten, ist eine Anpassung der Initialdosis nicht notwendig. Die

nachfolgenden Dosisanpassungen sollten auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit basieren

(siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Sutent wird oral angewendet. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn eine Einnahme ausgelassen wurde, darf der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Er muss

die übliche verordnete Dosis am nächsten Tag einnehmen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da sich die

Plasmakonzentration von Sunitinib verringern kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern sollte vermieden werden, da sich die

Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass unter der Behandlung mit Sunitinib eine

Depigmentierung der Haare und der Haut auftreten kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die

Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder Ausschlag an

der Handfläche oder den Fußsohlen umfassen.

Die oben genannten Nebenwirkungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und

führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch. Es wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum,

generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, berichtet. Es wurden schwere Hautreaktionen

berichtet, einschließlich Fälle von Erythema multiforme (EM) sowie Fälle, die auf Stevens-Johnson-

Syndrom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Einige dieser Fälle verliefen

tödlich. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z. B. progredienter Hautausschlag,

oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit

Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung

nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach

Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis.

Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder

Antihistaminika (siehe Abschnitt 4.8).

Hämorrhagie und Blutungen von Tumoren

Hämorrhagische Ereignisse, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden in klinischen Studien zu

Sunitinib und im Zuge der Marktüberwachung berichtet. Diese schlossen Blutungen des

Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns ein (siehe Abschnitt 4.8).

Die routinemäßige Abklärung von Blutungsereignissen sollte auch ein Differenzialblutbild sowie eine

körperliche Untersuchung umfassen.

Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische Nebenwirkung und betraf rund die Hälfte der

hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren. Einige dieser Ereignisse von

Nasenbluten wurden als schwer eingestuft, sie nahmen jedoch nur sehr selten einen tödlichen Verlauf.

Ereignisse von Tumorhämorrhagie, einige Male verbunden mit Tumornekrose, wurden berichtet;

einige dieser hämorrhagischen Ereignisse waren tödlich.

Eine Tumorhämorrhagie kann plötzlich auftreten und sich im Falle von Lungentumoren als schwere,

lebensbedrohliche Hämoptyse oder pulmonale Hämorrhagie manifestieren. In klinischen Studien und

aus Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle von pulmonaler Hämorrhagie, einige mit

tödlichem Ausgang, bei Patienten berichtet, die mit Sunitinib bei mRCC, GIST und Lungenkrebs

behandelt wurden. Für die Anwendung bei Patienten mit Lungenkrebs ist Sutent nicht zugelassen.

Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulanzien erhalten (z. B. Warfarin,

Acenocoumarol), sollten regelmäßig Differenzialblutbild (Thrombozyten) und Gerinnungsfaktoren

(PT/ INR) bestimmt werden sowie eine körperliche Untersuchung erfolgen.

Gastrointestinale Erkrankungen

Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit/

Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie und Stomatitis/ Schmerzen im Mundbereich; Fälle von

Ösophagitis wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Unterstützende Maßnahmen bei behandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen können

auch die Gabe eines Antiemetikums, eines Antidiarrhoikums oder eines Antazidums einschließen.

Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, wurden

schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen, einschließlich gastrointestinaler Perforationen,

berichtet, manchmal auch mit tödlichem Verlauf.

Hypertonie

Hypertonie, einschließlich schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch),

wurde in Verbindung mit Sunitinib berichtet. Die Patienten müssen bezüglich des Auftretens einer

Hypertonie überwacht und adäquat geführt werden. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie, die nicht

medikamentös eingestellt sind, wird ein vorübergehendes Aussetzen der Behandlung empfohlen.

Sobald die Hypertonie angemessen unter Kontrolle ist, kann die Behandlung wieder aufgenommen

werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hämatologische Erkrankungen

Eine Verminderung der Neutrophilenzahl und Verminderung der Thrombozytenzahl wurde in

Verbindung mit Sunitinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die oben genannten Erscheinungen traten

nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum

Therapieabbruch. Keines dieser Ereignisse in den Phase-III-Studien nahm einen tödlichen Verlauf. Im

Zuge der Marktüberwachung wurde jedoch in seltenen Fällen von hämatologischen Ereignissen mit

tödlichem Ausgang berichtet, einschließlich mit Thrombozytopenie und neutropenischen Infektionen

assoziierten Blutungen.

Es wurde sowohl früh als auch spät während der Behandlung mit Sunitinib das Auftreten einer

Anämie beobachtet.

Bei Patienten, die mit Sunitinib behandelt werden, muss zu Beginn jedes Behandlungszyklus ein

Differenzialblutbild erhoben werden (siehe Abschnitt 4.8).

Herzerkrankungen

Kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Verringerung der

linksventrikulären Ejektionsfraktion unter den unteren Normalwert, Myokarditis, myokardiale

Ischämie und Myokardinfarkt, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden bei mit Sunitinib

behandelten Patienten berichtet. Diese Daten deuten an, dass Sunitinib das Risiko von

Kardiomyopathie erhöht. Bei den behandelten Patienten wurden außer den arzneimittelspezifischen

Effekten keine weiteren Risikofaktoren für eine Sunitinib-induzierte Kardiomyopathie identifiziert.

Sunitinib sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für diese Ereignisse besteht oder bei denen diese

Ereignisse in der Anamnese vorliegen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Von allen klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während der

letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Myokardinfarkt

(einschließlich schwerer/ instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien oder

peripheren Arterien, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder

transitorische ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit

diesen begleitenden Beschwerden einem höheren Risiko ausgesetzt sind, eine Sunitinib-bezogene

linksventrikuläre Dysfunktion zu entwickeln.

Die Ärzte sind aufgefordert, dieses Risiko gegen den möglichen Nutzen von Sunitinib abzuwägen.

Wenn Patienten Sunitinib erhalten, müssen sie engmaschig bezüglich klinischer Anzeichen und

Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Dies gilt insbesondere für

Patienten mit kardialen Risikofaktoren und/ oder einer Erkrankung der Koronararterien. Während der

Patient Sunitinib erhält, muss darüber hinaus zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen

eine Messung der LVEF in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten ohne kardiale Risikofaktoren

muss zu Behandlungsbeginn eine Bestimmung der Ejektionsfraktion erwogen werden.

Beim Auftreten klinischer Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen, Sunitinib

abzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz, aber mit

einer Ejektionsfraktion < 50 % und einer Abnahme > 20 % unter den Ausgangswert muss die Gabe

von Sunitinib unterbrochen und/ oder die Dosis reduziert werden.

Verlängerung des QT-Intervalls

Bei Sunitinib behandelten Patienten wurden Verlängerungen des QT-Intervalls und Torsade de pointes

beobachtet. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre

Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes führen.

Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, bei Patienten, die

Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können, einnehmen, oder

bei Patienten mit gravierenden vorbestehenden Herzkrankheiten, Bradykardie oder

Elektrolytstörungen, darf Sunitinib nur mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Gabe von

Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern sollte wegen einer möglichen Erhöhung

der Plasmakonzentration von Sunitinib nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden (siehe

Abschnitte 4.2, 4.5 und 4.8).

Venöse thromboembolische Ereignisse

In Patienten, die Sunitinib erhielten, wurden behandlungsbedingte venöse thromboembolische

Ereignisse berichtet, einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien (siehe

Abschnitt 4.8). Im Zuge der Marktüberwachung wurden Fälle von Lungenembolien mit tödlichem

Ausgang beobachtet.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Es wurden Fälle arterieller thromboembolischer Ereignisse (ATE), gelegentlich tödlich, bei mit

Sunitinib behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten Ereignisse schlossen Schlaganfall,

transitorische ischämische Attacke und zerebralen Infarkt ein. Zusätzlich zur zugrundeliegenden

Krankheit und einem Alter ≥ 65 Jahre schlossen die mit ATE assoziierten Risikofaktoren Hypertonie,

Diabetes mellitus und vorherige thromboembolische Erkrankung ein.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF (vascular endothelial growth factor)-Signalweg-Hemmern bei Patienten

mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen

begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sunitinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit

Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Eine Diagnose von TMA, einschießlich thrombotisch- thrombozytopenische Purpura (TTP) und

hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), die mitunter zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang

führen, sollte erwogen werden, falls hämolytische Anämie, Thrombozytopenie,

Erschöpfung, fluktuierende neurologische Symptome, eingeschränkte Nierenfunktion und Fieber

auftreten. Bei Patienten, die eine TMA entwickeln, sollte die Sunitinib-Therapie abgebrochen und eine

Behandlung der TMA unmittelbar eingeleitet werden. Nach Therapieabbruch wurde eine Aufhebung

der Effekte der TMA beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Veränderungen der Schilddrüsenfunktion

Es wird eine Eingangsuntersuchung der Schilddrüsenfunktion bei allen Patienten empfohlen. Bei

Patienten mit vorbestehender Hypothyreose oder Hyperthyreose muss vor Behandlungsbeginn mit

Sunitinib eine Therapie nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden. Während

der Behandlung mit Sunitinib ist eine regelmäßige Überwachung der Schilddrüsenfunktion alle

3 Monate notwendig. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit Sunitinib

engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden.

Falls klinisch angezeigt, müssen bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen und/oder

Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsendysfunktion hinweisen, die Laborwerte zur

Schilddrüsenfunktion überprüft werden. Patienten, die eine Schilddrüsendysfunktion entwickeln,

sollten nach den gängigen medizinischen Standards behandelt werden.

Das Auftreten von Hypothyreose wurde sowohl früh als auch spät während der Behandlung mit

Sunitinib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Pankreatitis

Bei mit Sunitinib behandelten Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren wurde ein Anstieg der

Aktivität von Serumlipase und -amylase beobachtet. Bei den Patienten mit unterschiedlichen soliden

Tumoren waren die Erhöhungen der Lipaseaktivität vorübergehend und verliefen im Allgemeinen

ohne Begleitsymptome einer Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von schwerwiegenden Pankreas-Ereignissen mit zum Teil tödlichem Verlauf

berichtet. Wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten, müssen die Patienten Sunitinib absetzen und

einer angemessenen medizinischen Behandlung zugeführt werden.

Hepatotoxizität

Hepatotoxizität wurde bei Patienten beobachtet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Fälle von

Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei < 1 % der Patienten mit soliden Tumoren

beobachtet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Überwachen Sie die Leberfunktionstests

(Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Bilirubinspiegel) vor

Behandlungsbeginn, während jedes Therapiezyklus und wenn klinisch indiziert. Wenn Zeichen oder

Symptome eines Leberversagens auftreten, muss Sunitinib abgesetzt und eine angemessene

medizinische Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktion

Fälle von eingeschränkter Nierenfunktion, Nierenversagen und/ oder akutem Nierenversagen, in

einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zusätzlich zum zugrundeliegenden RCC schlossen die mit eingeschränkter Nierenfunktion/

Nierenversagen assoziierten Risikofaktoren bei Patienten, die Sunitinib erhielten, höheres Alter,

Diabetes mellitus, zugrunde liegende eingeschränkte Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Hypertonie,

Sepsis, Dehydratation/ Hypovolämie und Rhabdomyolyse ein.

Bei Patienten mit moderater bis ausgeprägter Proteinurie wurde die Sicherheit einer Langzeittherapie

mit Sunitinib nicht systematisch untersucht.

Es wurden Fälle von Proteinurie und seltene Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet. Es wird

empfohlen, vor Behandlungsbeginn eine Urinanalyse vorzunehmen, und die Patienten sollten

hinsichtlich des Auftretens oder der Verschlechterung einer Proteinurie überwacht werden. Bei

Patienten mit nephrotischem Syndrom ist Sunitinib abzusetzen.

Fisteln

Beim Auftreten von Fisteln sollte die Therapie mit Sunitinib unterbrochen werden. Die Erfahrungen

über die fortgeführte Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit Fisteln sind begrenzt (siehe

Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Wundheilung

Während der Sunitinib-Therapie wurden Fälle von eingeschränkter Wundheilung berichtet.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zum Effekt von Sunitinib auf die Wundheilung

durchgeführt. Wenn Patienten einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen werden, wird eine

zeitweise Unterbrechung der Sunitinib-Therapie als Vorsichtsmaßnahme empfohlen. Es besteht

begrenzte klinische Erfahrung hinsichtlich der zeitlichen Abstimmung der Wiederaufnahme der

Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff. Daher sollte die Entscheidung, die Sunitinib-

Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen

Bewertung der Erholung vom chirurgischen Eingriff abhängen.

Osteonekrose des Kiefers

Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten berichtet, die mit Sutent behandelt

wurden. In der Mehrzahl der Fälle wurde von Patienten berichtet, die zuvor oder begleitend eine

Behandlung mit intravenösen Bisphosphonaten erhielten, für die die Kieferosteonekrose als Risiko

identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sutent und intravenöse Bisphosphonate entweder

gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.

Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit Sutent

sollte der Zahnstatus untersucht und entsprechende präventive Zahnheilkunde erwogen werden. Bei

Patienten, die zuvor oder aktuell intravenöse Bisphosphonate erhalten, sollten invasive dentale

Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeit/ Angioödeme

Bei Auftreten von Angioödemen durch Überempfindlichkeit sollte die Sunitinib-Therapie

unterbrochen und eine Behandlung nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden

(siehe Abschnitt 4.8).

Epileptische Anfälle

In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden

epileptische Anfälle berichtet. Patienten mit epileptischen Anfällen und Zeichen oder Symptomen, die

auf ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) hinweisen (z. B. Hypertonie,

Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des

Sehvermögens einschließlich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden,

einschließlich einer Kontrolle des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird

empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes

wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlyse-Syndrom (TLS)

In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden bei

Patienten, die mit Sunitinib behandelt wurden, Fälle von TLS berichtet, einige davon tödlich. Die

Risikofaktoren für TLS schließen eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz,

Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und Azidurie ein. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht

und wie klinisch indiziert behandelt werden; prophylaktische Hydratation sollte erwogen werden.

Infektionen

Schwere Infektionen, mit oder ohne Neutropenie, einschließlich einiger mit tödlichem Ausgang

wurden berichtet.In seltenen Fällen wurde über nekrotisierende Fasziitis, mit Beteiligung des

Perineums mit manchmal tödlichem Verlauf berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, sollte die Sunitinib-Therapie abgebrochen

und sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Hypoglykämie

Während der Behandlung mit Sunitinib wurden Verringerungen des Blutzuckers berichtet, die in

einigen Fällen klinisch symptomatisch waren und einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von

Bewusstseinsverlust erforderlich machten. Im Falle einer symptomatischen Hypoglykämie sollte die

Sunitinib-Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Bei Diabetes-Patienten sollten die

Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob zur Minimierung des

Risikos von Hypoglykämien die Antidiabetika-Dosierung angepasst werden muss (siehe

Abschnitt 4.8).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können

Auswirkungen von CYP3A4-Hemmern

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem stark wirksamen

CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden die gemeinsame

Maximalkonzentration (C

) von Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49 % und die

Fläche unter der Kurve (AUC

0-∞

) um 51 %.

Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern (z. B. Ritonavir,

Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) kann die Konzentrationen von Sunitinib

erhöhen.

Die Kombination mit CYP3A4-Hemmern muss daher vermieden oder eine alternative Komedikation

mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Hemmung erwogen werden.

Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sutent unter sorgfältiger

Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder

25 mg täglich bei pNET zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)-Hemmern

Zu den Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und BCRP-Hemmern stehen begrenzte klinische Daten

zur Verfügung und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und anderen

BCRP-Hemmern kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern können

Auswirkungen von CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin

verringerte bei gesunden Probanden die gemeinsame C

von Sunitinib und seinem primären

Metaboliten um 23 % und die AUC

0-∞

um 46 %.

Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason,

Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzliche Produkten, die Johanniskraut

[Hypericum perforatum] enthalten) kann die Konzentrationen von Sunitinib verringern. Die

Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden oder eine alternative Komedikation mit

keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Induktion erwogen werden. Wenn das nicht

möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sutent unter sorgfältiger Kontrolle der

Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro

Tag bei pNET zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angehalten werden, während der Behandlung mit Sutent eine

ausreichende Kontrazeption anzuwenden und nicht schwanger zu werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Studien mit Sunitinib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben

eine Reproduktionstoxizität, einschließlich fetaler Missbildungen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Sutent

darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne ausreichende Kontrazeption nicht

angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein eventuelles Risiko für den

Fetus. Wenn Sutent während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn die Patientin schwanger

wird, während sie mit Sutent behandelt wird, muss die Patientin über das mögliche Risiko für den

Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Sunitinib und/ oder seine Metaboliten werden bei Ratten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht

bekannt, ob Sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit beim Menschen in die Muttermilch

übergeht. Da Wirkstoffe häufig in der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des Potenzials

schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, dürfen Frauen nicht stillen, solange sie Sutent

einnehmen.

Fertilität

Aufgrund präklinischer Ergebnisse besteht die Möglichkeit, dass die männliche und weibliche

Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Sunitinib beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Sutent hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten müssen über ein mögliches Auftreten von Schwindel unter der Behandlung

mit Sunitinib informiert werden.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwersten Nebenwirkungen, einige davon tödlich, in Verbindung mit Sunitinib sind

Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Lungenembolie, gastrointestinale Perforation und Hämorrhagie

(z. B. Atemwegs-, Gastrointestinaltrakt-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen). Die häufigsten

Nebenwirkungen jeden Grades (bei Patienten in mRCC-, GIST und pNET-Zulassungsstudien)

schlossen verminderten Appetit, Beeinträchtigung des Geschmackssinns, Hypertonie, Erschöpfung,

gastrointestinale Störungen (z. B. Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen),

Verfärbung der Haut und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom ein. Diese Symptome können

bei fortgesetzter Behandlung abnehmen. Während der Behandlung kann sich eine Hypothyreose

entwickeln. Hämatologische Störungen (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) gehören

zu den häufigsten Nebenwirkungen.

Ereignisse mit tödlichem Ausgang, die über die in Abschnitt 4.4 oder in Abschnitt 4.8 genannten

hinausgehen und möglicherweise auf Sunitinib zurückzuführen waren, umfassten u. a.

Multiorganversagen, disseminierte intravasale Koagulopathie, peritoneale Blutungen,

Nebenniereninsuffizienz, Pneumothorax, Schock und plötzlichen Tod.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit GIST, mRCC und mit pNET, in einem Datenset von

7.115 Patienten zusammengefasst, berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organklasse,

Häufigkeit und Schweregrad (NCI-CTCAE) aufgeführt. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien

nach Markteinführung identifiziert wurden, sind ebenfalls eingeschlossen. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten

(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1.

Nebenwirkungen in klinischen Studien

Systemorgan-

klasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Virusinfektionen

Atemwegsinfektionen

Abszess

Pilzinfektionen

Harnwegsinfektion

Hautinfektion

Sepsis

Nekrotisierende

Fasziitis

Bakterielle

Infektionen

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie

Thrombozytopenie

Anämie

Leukopenie

Lymphopenie

Panzytopenie

Thrombotische

Mikroangiopath

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlich-

keit

Angioödem

Endokrine

Erkrankungen

Hypothyreose

Hyperthyreose

Thyroiditis

Stoffwechsel- und

Ernährungs-

störungen

Appetit vermindert

Dehydratation

Hypoglykämie

Tumorlyse-

Syndrom

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Depression

Erkrankungen des

Nervensystems

Schwindelgefühl

Kopfschmerz

Beeinträchtigung des

Geschmackssinns

Periphere Neuropathie

Parästhesie

Hypästhesie

Hyperästhesie

Hirnblutung

Schlaganfall

Transitorische

ischämische Attacke

Posteriores

reversibles

Enzephalopathie

Syndrom

Augen-

erkrankungen

Periorbitalödem

Lidödem

Verstärkte

Tränensekretion

Systemorgan-

klasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Herz-

erkrankungen

Myokardiale Ischämie

Ejektionsfraktion

verringert

Kongestive

Herzinsuffizienz

Myokardinfarkt

Herzinsuffizienz

Kardiomyopathie

Perikarderguss

Verlängerung des

QT-Intervalls im

Linksherz-

insuffizienz

Torsade de

pointes

Gefäß-

erkrankungen

Hypertonie

Tiefe Venenthrombose

Hitzewallung

Hitzegefühl

Tumorblutung

Aneurysmen

und Arterien-

dissektionen*

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe

Nasenbluten

Husten

Lungenembolie

Pleuraerguss

Hämoptyse

Belastungsdyspnoe

Schmerzen im

Oropharynx

Nasenverstopfung

Trockene

Nasenschleimhaut

Lungenblutung

Respiratorische

Insuffizienz

Erkrankungen des

Gastrointestinaltr

akts

Stomatitis

Abdominalschmerz

Erbrechen

Diarrhö

Dyspepsie

Übelkeit

Obstipation

Gastroösophageale

Refluxerkrankung

Dysphagie

Gastrointestinalblutung

Ösophagitis

Aufgeblähter Bauch

Abdominale Beschwerden

Rektalblutung

Zahnfleischbluten

Mundulzeration

Proktalgie

Cheilitis

Hämorrhoiden

Glossodynie

Mundschmerzen

Mundtrockenheit

Flatulenz

Orale Beschwerden

Aufstoßen

Gastrointestinale

Perforation

Pankreatitis

Analfistel

Colitis

Leber-und Gallen-

erkrankungen

Leberversagen

Cholezystitis

Leberfunktion

abnormal

Hepatitis

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhaut-

zellgewebes

Hautverfärbung

Palmar-plantares

Erythrodysästhesie-

Syndrom

Ausschlag

Änderungen der

Haarfarbe

Trockene Haut

Exfoliation der Haut

Hautreaktion

Ekzem

Blase

Erythem

Alopezie

Akne

Juckreiz

Hauthyperpigmentierung

Hautläsion

Hyperkeratose

Dermatitis

Nagelerkrankung

Erythema

multiforme

Stevens-

Johnson-

Syndrom

Pyoderma

gangraenosum

Toxisch-

epidermale

Nekrolyse

Skelettmusku-

latur-,

Bindegewebs- und

Knochen-

erkrankungen

Schmerz in einer

Extremität

Arthralgie

Rückenschmerzen

Schmerzen des Muskel-

und Skelettsystems

Muskelspasmen

Myalgie

Muskelschwäche

Osteonekrose des

Kiefers

Fistel

Rhabdomyolyse

Myopathie

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Nierenversagen

Nierenversagen akut

Chromurie

Proteinurie

Harnwegsblutung

Nephrotisches

Syndrom

Systemorgan-

klasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Allgemeine

Erkrankungen

und Beschwerden

am

Verabreichungs-

ort

Schleimhaut-

entzündung

Erschöpfung

Ödem

Fieber

Schmerzen im Brustkorb

Schmerzen

Grippeähnliche

Erkrankung

Schüttelfrost

Verzögerte

Wundheilung

Untersuchungen

Vermindertes

Körpergewicht

Leukozytenzahl erniedrigt

Lipaseerhöhung

Verminderte

Thrombozytenzahl

Hämoglobin erniedrigt

Amylase erhöht

Aspartat-

Aminotransferase erhöht

Alanin-Aminotransferase

erhöht

Kreatinin im Blut erhöht

Blutdruck erhöht

Harnsäure im Blut erhöht

Kreatinkinase im

Blut erhöht

Thyreotropin im

Blut erhöht

Ereignis kann letal verlaufen.

Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst:

Nasopharyngitis und oraler Herpes

Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, Pneumonie und Atemwegsinfektion

Abszess, Abszess an Gliedmaßen, Analabszess, Zahnfleischabszess, Leberabszess, Pankreasabszess,

perinealer Abszess, perirektaler Abszess, rektaler Abszess, subkutaner Abszess und Zahnabszess

Candidose des Ösophagus und orale Candidose

Cellulitis und Hautinfektion

Sepsis und septischer Schock

Abdominalabszess, Abdominalsepsis, Divertikulitis und Osteomyelitis

Thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches

Syndrom

Verminderter Appetit und Appetitlosigkeit

Dysgeusie, Ageusie und Geschmacksstörung

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Koronararterienverschluss,

myokardiale Ischämie

Ejektionsfraktion verringert/ abnormal

Akuter Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt

Schmerzen im Oropharynx und Pharyngolaryngealschmerz

Stomatitis und aphthöse Stomatitis

Bauchschmerzen, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch

Gastrointestinale Perforation und Darmperforation

Colitis und ischämische Colitis

Cholezystitis und Cholezystitis ohne Gallensteine

Gelbe Hautfarbe, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung

Psoriasiforme Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, follikulärer

Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser

Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz

Hautreaktionen und Hauterkrankung

Veränderung der Nägel und Verfärbung der Nägel

Erschöpfung und Kraftlosigkeit

Gesichtsödeme, Ödeme und peripheres Ödem

Amylase und erhöhte Amylase

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Es wurden Fälle von schweren Infektionen (mit oder ohne Neutropenie) einschließlich Fälle mit

letalem Verlauf berichtet. Es wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis berichtet, die auch das

Perineum einschloss und manchmal einen letalen Verlauf nahm (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Eine Verminderung der absoluten Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wurde bei 10 % bzw.

1,7 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 16 % bzw. 1,6 % der Patienten in der

Phase-III-Studie bei mRCC und bei 13 % bzw. 2,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei pNET

berichtet. Eine Verminderung der Thrombozytenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wurde bei 3,7 %

bzw. 0,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 8,2 % bzw. 1,1 % der Patienten in der

Phase-III-Studie bei mRCC und bei 3,7 % bzw. 1,2 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei pNET

berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 18 % der Sunitinib-Patienten und bei 17 % der

Patienten unter Placebo zu Blutungen. Von den Patienten, die Sunitinib wegen nicht vorbehandeltem

mRCC erhielten, wiesen 39 % Blutungen auf im Vergleich zu 11 % bei den Patienten unter Interferon

alfa (IFN-

). Im Vergleich zu 5 (1,7 %) der Patienten unter IFN-

kam es unter Sunitinib bei

17 Patienten (4,5 %) zu Blutungen des Grads 3 oder stärker. Bei den Patienten, die Sunitinib wegen

zytokinrefraktärer mRCC erhielten, kam es bei 26 % zu Blutungen. Blutungen (Nasenbluten nicht

eingeschlossen) wurden bei 21,7 % der Patienten berichtet, die Sunitinib in der Phase-III-Studie bei

pNET erhielten, im Vergleich zu 9,85 % der Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Tumorhämorrhagie trat in klinischen Studien bei ca. 2 % der Patienten mit GIST auf.

Erkrankungen des Immunsystems

Es wurden Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen, berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Endokrine Erkrankungen

Bei 7 Sunitinib-Patienten (4 %) in den zwei mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten wurde

Hypothyreose als Nebenwirkung berichtet; in der mRCC-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten

bei 61 Sunitinib-Patienten (16 %) und bei 3 Patienten (< 1 %) im IFN-

-Arm.

Bei weiteren 4 Patienten (2 %) mit zytokinrefraktärem mRCC wurde eine Erhöhung des

thyroidstimulierenden Hormons (TSH) berichtet. Insgesamt hatten 7 % der mRCC-Patienten entweder

klinische oder blutchemische Hinweise auf eine therapiebedingte Hypothyreose. Eine erworbene

Hypothyreose wurde bei 6,2 % der GIST-Patienten unter Sunitinib gegenüber 1 % der Patienten unter

Placebo beobachtet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde Hypothyreose bei 6 Patienten (7,2 %)

berichtet, die Sunitinib erhielten, und bei 1 Patienten (1,2 %) unter Placebo.

Die Schilddrüsenfunktion wurde prospektiv in 2 Studien mit Brustkrebspatienten überwacht; Sutent ist

für die Therapie bei Brustkrebs nicht zugelassen. In einer Studie wurde bei 15 Patienten (13,6 %), die

Sunitinib erhielten, und bei 3 Patienten (2,9 %), die mit einer Standardtherapie behandelt wurden,

Hypothyreose berichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei 1 Patienten (0,9 %), der Sunitinib erhielt,

und keinem Patienten, der mit einer Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. Hyperthyreose

wurde bei keinem Patienten, der Sunitinib erhielt, und bei 1 Patienten (1,0 %), der mit einer

Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. In der anderen Studie wurde bei insgesamt 31 Patienten

(13 %), die Sunitinib erhielten, und bei 2 Patienten (0,8 %), die Capecitabin erhielten, Hypothyreose

berichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei 12 Patienten (5,0 %), die Sunitinib erhielten, und

keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Hyperthyreose wurde bei 4 Patienten (1,7 %), die

Sunitinib erhielten, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine Blut-TSH-

Erniedrigung wurde bei 3 Patienten (1,3 %), die Sunitinib erhielten, und keinem Patienten, der

Capecitabin erhielt, berichtet. Eine T4-Erhöhung wurde bei 2 Patienten (0,8 %), die Sunitinib

erhielten, und 1 Patienten (0,4 %), der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine T3-Erhöhung wurde bei

1 Patienten (0,8 %), der Sunitinib erhielt, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet.

Sämtliche Ereignisse, die in Zusammenhang mit der Schilddrüse berichtet wurden, waren Grad 1 bis 2

(siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Eine höhere Inzidenzrate von hypoglykämischen Ereignissen wurde bei Patienten mit pNET im

Vergleich zu mRCC- und GIST-Patienten berichtet. Gleichwohl, viele dieser in klinischen Studien

beobachteten Nebenwirkungen wurden nicht auf die Studienbehandlung zurückgeführt (siehe

Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib gab es wenige

Berichte (< 1 %), in einigen Fällen mit letalem Verlauf, über Patienten mit epileptischen Anfällen und

radiologisch nachgewiesenem PRES. Epileptische Anfälle wurden bei Patienten mit oder ohne

radiologisch nachgewiesenen Gehirnmetastasen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen

Eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥ 20 % und unter den unteren

Normalwert wurde in klinischen Studien bei ca. 2 % der mit Sunitinib behandelten GIST-Patienten,

bei 4 % der zytokinrefraktären mRCC-Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten

GIST-Patienten berichtet. Diese LVEF-Verringerungen scheinen nicht progredient verlaufen zu sein

und verbesserten sich oft unter fortgesetzter Therapie. In der Studie zum nicht vorbehandelten mRCC

hatten 27 % der Sunitinib-Patienten und 15 % der Patienten unter IFN-

einen LVEF-Wert unterhalb

des unteren Normalwerts. Bei 2 (< 1 %) der Patienten, die Sunitinib erhielten, wurde eine

dekompensierte Herzinsuffizienz diagnostiziert.

Bei den GIST-Patienten wurden eine „Herzinsuffizienz“, „dekompensierte Herzinsuffizienz“ oder

„Linksherzinsuffizienz“ bei 1,2 % der mit Sunitinib behandelten Patienten und 1 % der

Placebo-Patienten berichtet. In der pivotalen Phase-III-Studie bei GIST (n = 312) wurden

behandlungsbedingte kardiale Reaktionen mit tödlichem Ausgang in jedem Behandlungsarm (sowohl

bei Sunitinib als auch unter Placebo) bei 1 % der Patienten berichtet. In einer Phase-II-Studie bei

Patienten mit zytokinrefraktärem mRCC kam es bei 0,9 % der Patienten zu einem therapiebedingten

tödlichen Herzinfarkt. In der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit mRCC kam es

bei 0,6 % der Patienten im IFN-

-Arm und bei keinem Patienten unter Sunitinib zu kardialen

Ereignissen mit tödlichem Ausgang. In der Phase-III-Studie bei pNET kam es bei einem (1 %)

Patienten, der Sunitinib erhielt, zu einem therapiebedingten tödlichen Herzinfarkt.

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

In klinischen Studien war Hypertonie eine sehr häufig beobachtete Nebenwirkung. Bei etwa 2,7 % der

Patienten mit Hypertonie wurde die Sunitinib-Dosis verringert oder die Gabe vorübergehend

ausgesetzt. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung mit

Sunitinib. Eine schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch) wurde bei

4,7 % der Patienten mit soliden Tumoren berichtet. Im Vergleich zu 3,6 % der Patienten unter IFN-

kam es unter Sunitinib bei ca. 33,9 % der Patienten, die Sunitinib bei nicht vorbehandeltem mRCC

erhielten, zu einer Hypertonie. Unter Sunitinib kam es bei 12 % der nicht vorbehandelten Patienten zu

einer schweren Hypertonie, unter IFN-

betrug dieser Anteil < 1 %. Hypertonie wurde bei 26,5 % der

Patienten berichtet, die in einer Phase-III-Studie bei pNET Sunitinib erhielten, verglichen mit 4,9 %

der Patienten, die Placebo erhielten. Schwere Hypertonie trat bei 10 % der Patienten mit pNET auf,

die Sunitinib erhielten, und bei 3 % der Patienten unter Placebo.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Bei rund 1,0 % der Patienten mit soliden Tumoren, die Sunitinib u. a. bei GIST und RCC in klinischen

Studien erhielten, wurde über behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse berichtet.

In einer Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 7 Sunitinib-Patienten (3 %) und bei keinem der

Patienten unter Placebo zu venösen thromboembolischen Ereignissen. Bei 5 dieser 7 handelte es sich

um tiefe Venenthrombosen Grad 3 und bei 2 um Grad 1 oder 2. 4 der 7 GIST-Patienten brachen die

Behandlung nach dem ersten Auftreten der tiefen Venenthrombosen ab.

Bei 13 Patienten (3 %), die Sunitinib in der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandeltem mRCC

erhielten, und bei 4 Patienten (2 %) in den 2 mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten wurden

venöse thromboembolische Ereignisse berichtet. 9 dieser Patienten hatten dabei eine Lungenembolie,

1 Patient Grad 2 und 8 Patienten Grad 4. 8 dieser Patienten hatten eine tiefe Venenthrombose,

1 Patient Grad 1, 2 Patienten Grad 2, 4 Patienten Grad 3 und 1 Patient Grad 4. Bei 1 dieser Patienten

mit Lungenembolie aus der mRCC-Studie erfolgte eine Dosierungsunterbrechung.

Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC, die IFN-

erhielten, traten 6 venöse

thromboembolische Ereignisse (2 %) auf. Bei 1 Patienten (< 1 %) kam es zu einer tiefen

Venenthrombose Grad 3, und 5 Patienten (1 %) erlitten eine Lungenembolie, alle mit Grad 4.

Venöse thromboembolische Ereignisse wurden bei 1 (1,2 %) Patienten im Sunitinib-Arm und bei 5

(6,1 %) der Patienten im Placebo-Arm der Phase-III-Studie bei pNET berichtet. 2 dieser Patienten

unter Placebo hatten eine tiefe Venenthrombose, 1 mit Grad 2 und 1 mit Grad 3.

In den GIST-, mRCC- und pNET-Studien zur Marktzulassung wurde über keinen Fall mit tödlichem

Ausgang berichtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden im Zuge der Marktüberwachung beobachtet.

In den Phase-III-Studien mit Sunitinib wurde eine Lungenembolie bei etwa 3,1 % der Patienten mit

GIST und bei etwa 1,2 % der Patienten mit mRCC beobachtet. In der Phase-III-Studie wurde bei

Patienten mit pNET, die Sunitinib erhielten, keine Lungenembolie berichtet. Im Zuge der

Marktüberwachung wurden seltene Fälle mit tödlichem Ausgang beobachtet.

Patienten mit Lungenembolie in den letzten 12 Monaten wurden von klinischen Studien mit Sunitinib

ausgeschlossen.

Bei etwa 17,8 % der mit Sunitinib in klinischen Studien behandelten Patienten mit GIST, bei etwa

26,7 % der Patienten mit mRCC und bei 12 % der Patienten mit pNET kam es in den

Phase-III-Studien zur Marktzulassung zu pulmonalen Ereignissen (z. B. Dyspnoe, Pleuraerguss,

Lungenembolie oder Lungenödem).

Bei etwa 22,2 % der mit Sunitinib in klinischen Studien behandelten Patienten mit soliden Tumoren,

einschließlich der GIST- und mRCC-Patienten, wurde über das Auftreten von pulmonalen Ereignissen

berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Eine Pankreatitis wurde gelegentlich (< 1 %) bei Patienten, die Sunitinib wegen GIST oder mRCC

erhielten, beobachtet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde keine therapiebedingte Pankreatitis

berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der Phase-III-Studie bei GIST traten unter Placebo gastrointestinale Blutungen mit tödlichem

Verlauf bei 0,98 % der Patienten auf.

Leber- und Gallenerkrankungen

Hepatische Dysfunktion wurde berichtet und kann Anomalien der Leberfunktionstests, Hepatitis oder

Leberversagen einschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, wurden berichtet

(siehe auch Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Es wurden Fälle von Myopathie und/ oder Rhabdomyolyse berichtet, in einigen Fällen mit akutem

Nierenversagen. Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen

medizinischen Standards behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Fistelbildung – manchmal mit Tumornekrose und -regression assoziiert –

berichtet, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten berichtet, die mit Sutent behandelt

wurden. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten auf, die identifizierte Risikofaktoren für

Osteonekrose des Kiefers hatten, insbesondere die Exposition mit intravenösen Bisphosphonaten und/

oder Dentalerkrankungen in der Vorgeschichte, die einen invasiven dentalen Eingriff erforderten

(siehe auch Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

Daten aus präklinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosis

weisen darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, den kardialen Repolarisierungsprozess des

Aktionspotenzials zu verlangsamen (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls).

Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0,5 % zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls

auf über 500 msec und bei 1,1 % zu Veränderungen von mehr als 60 msec gegenüber dem

Ausgangswert. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen

angesehen. Es hat sich gezeigt, dass Sunitinib bei etwa dem Doppelten der therapeutischen

Konzentration das QTcF-Intervall verlängert (Fridericia-Korrektur des QT-Intervalls).

In einer Studie mit 24 Patienten im Alter von 20–87 Jahren im fortgeschrittenen Krankheitsstadium

wurde die Verlängerung des QTc-Intervalls untersucht. Unter Zuhilfenahme der tagesbezogenen

Korrekturmethode für den Ausgangswert ergaben die Studien, dass Sunitinib in therapeutischen

Konzentrationen (Tag 3) das QTc beeinflusst (definiert als mittlere placeboadjustierte

Veränderung > 10 msec mit einer 90%-Konfidenzintervall [KI]-Obergrenze > 15 msec) und unter

Zuhilfenahme beider Korrekturmethoden für den Ausgangswert bei höheren als den therapeutischen

Konzentrationen (Tag 9). Kein Patient hatte einen QTc-Wert > 500 msec. Obwohl 24 Stunden nach

der Einnahme an Tag 3 (d. h. bei der therapeutischen Plasmakonzentration, die man bei der

empfohlenen Initialdosis von 50 mg erwarten kann) mit der tagesbezogenen Korrekturmethode für den

Ausgangswert eine Wirkung auf das QTcF-Intervall festgestellt wurde, ist die klinische Signifikanz

dieses Befunds unklar.

Ausgehend von Serienanalysen von EKG-Aufzeichnungen entwickelte sich weder bei therapeutischer

noch bei einer höheren als der therapeutischen Exposition bei den Patienten in der auswertbaren oder

intent-to-treat (ITT)-Population eine „schwere“ (d. h. ≥ Grad 3 entsprechend Common Terminology

Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 3.0) Verlängerung des QTc-Intervalls.

Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen betrug die maximale mittlere Änderung des

QTcF-Intervalls (Fridericia Korrektur) vom Ausgangswert 9,6 msec (90%-KI: 15,1 msec). Bei etwa

den doppelten therapeutischen Konzentrationen betrug die maximale Änderung des QTcF-Intervalls

vom Ausgangswert 15,4 msec (90%-KI: 22,4 msec). Bei 400 mg Moxifloxacin, das als

Positivkontrolle eingesetzt wurde, zeigte sich eine maximale mittlere Änderung des QTcF-Intervalls

vom Ausgangswert von 5,6 msec. Eine Auswirkung auf das QTc-Intervall größer als Grad 2 (CTCAE

Version 3.0) trat bei keinem Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Langzeitsicherheit bei Patienten mit mRCC

Die Langzeitsicherheit von Sunitinib bei Patienten mit mRCC wurde in 9 abgeschlossenen klinischen

Studien analysiert, in denen es als Erstlinientherapie bei Bevacizumab-refraktärem und

zytokinrefraktärem mRCC in 5.739 Patienten eingesetzt wurde, von denen 807 (14 %) ≥ 2 bis zu

6 Jahre lang behandelt wurden. Bei den 807 Patienten mit Langzeitbehandlung mit Sunitinib traten die

meisten behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu Beginn der Behandlung in den ersten 6 Monaten

bis zu 1 Jahr auf und stabilisierten sich dann bzw. nahmen in ihrer Häufigkeit im Laufe der Zeit ab,

mit der Ausnahme der Hypothyreose, deren Häufigkeit im Zeitverlauf allmählich zunahm, mit neuen

Fällen im Zeitraum von 6 Jahren. Eine Langzeitbehandlung mit Sunitinib wurde nicht mit neuartigen

behandlungsbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Sunitinib wurde wie folgt aus einer Dosiseskalationsstudie der Phase I, einer

offenen Phase-II-Studie, einer einarmigen Phase-I/II-Studie und aus Publikationen abgeleitet.

Eine Dosiseskalationsstudie der Phase I zu oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, bestehend aus

30 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3–17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von

18–21 Jahren) mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, wobei die Mehrheit die Primärdiagnose

eines Hirntumors aufwiesen. Bei allen Studienteilnehmern traten Nebenwirkungen auf, von denen die

meisten einen schweren Intensitätsgrad (Toxizitätsgrad ≥ 3) aufwiesen und kardiale toxische

Reaktionen miteinschlossen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI-)Toxizität,

Neutropenie, Fatigue und ALT-Anstieg. Das Risiko für kardiale Nebenwirkungen schien bei

pädiatrischen Patienten mit vorheriger Behandlung mit kardialer Strahlentherapie oder Anthrazyklinen

höher zu sein, als bei Patienten ohne vorherige Behandlung. Bei diesen pädiatrischen Patienten ohne

vorherige Behandlung mit Anthrazyklinen oder kardialer Strahlentherapie wurde die maximal

verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) ermittelt (siehe Abschnitt 5.1).

Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, bestehend aus 27 Kindern und Jugendlichen (im

Alter von 3–16 Jahren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18–19 Jahren) mit

rezidivierendem/progressivem/refraktärem hochmalignem Gliom (high grade glioma, HGG) oder

Ependymom durchgeführt. Nebenwirkungen des Grads 5 traten in keiner Gruppe auf. Die häufigsten

behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren eine verringerte Neutrophilenzahl (6 [20,7 %]

Patienten) und intrakranielle Blutungen (3 [10,3 %] Patienten).

Eine einarmige Phase-I/II-Studie wurde bei 6 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 13–16 Jahren)

mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem GIST durchgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren

Diarrhö, Übelkeit, verringerte Leukozytenzahl, Neutropenie und Kopfschmerzen bei je 3 Patienten

(50 %). Der Schweregrad betrug überwiegend 1 oder 2. Vier von 6 Patienten (66,7 %) hatten

behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades 3–4 (Hypophosphatämie, Neutropenie und

Thrombozytopenie 3. Grades bei je 1 Patienten und Neutropenie 4. Grades bei 1 Patienten). In der

Studie wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen des Grades 5

gemeldet. Sowohl in der klinischen Studie, als auch in Veröffentlichungen stimmte das

Sicherheitsprofil mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Für eine Überdosierung mit Sutent gibt es kein spezifisches Antidot, und die Behandlung der

Überdosierung muss durch allgemeine, unterstützende Maßnahmen erfolgen. Falls angezeigt kann

eine Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder eine Magenspülung

erreicht werden. Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet; einige Fälle waren mit

Nebenwirkungen assoziiert, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib übereinstimmen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren;

ATC-Code: L01XE04

Wirkmechanismus

Sunitinib hemmt verschiedene Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), die mit dem Tumorwachstum, der

Angioneogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen in Verbindung gebracht

werden. Sunitinib ist ein Hemmer der PDGF (platelet-derived growth factor)-Rezeptoren α und β, der

VEGF-Rezeptoren 1–3, des KIT (Stammzellfaktor)-Rezeptors, des FLT3 (Fms-like tyrosine

kinase)-Rezeptors, des CSF-1 (koloniestimulierenden Faktors)-Rezeptors und des RET (rearranged

during transfection)-Rezeptors. Der primäre Metabolit entwickelte in biochemischen und zellulären

Untersuchungssystemen eine mit Sunitinib vergleichbare Wirkstärke.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib wurden bei der Behandlung von Patienten mit

GIST untersucht, die gegen Imatinib resistent waren (bei denen es z. B. unter oder nach der

Behandlung mit Imatinib zu einem Krankheitsprogress kam) oder die Imatinib nicht vertrugen (bei

denen es unter der Behandlung mit Imatinib beispielsweise zu schwerwiegenden Toxizitäten

gekommen war, die eine weitere Behandlung ausschlossen), bei der Behandlung von Patienten mit

mRCC und bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem pNET.

Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression (Time to Tumour

Progression, TTP) und einer Verlängerung des Überlebens festgestellt, bei nicht vorbehandeltem und

zytokinrefraktärem mRCC anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free Survival,

PFS) bzw. der objektiven Ansprechraten (Objective Response Rate, ORR) und bei pNET anhand des

PFS.

Gastrointestinale Stromatumoren

In einer initialen, offenen Dosisfindungsstudie wurden Patienten mit GIST, nach einem Versagen von

Imatinib (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) aufgrund Resistenz oder Unverträglichkeit,

untersucht. Mit verschiedenen Dosierungen und Behandlungsschemata wurden 97 Patienten in die

Studie aufgenommen; 55 Patienten erhielten 50 mg Sunitinib entsprechend dem empfohlenen

Behandlungsschema 4 Wochen mit und 2 Wochen ohne Medikation (4/2-Schema).

In dieser Studie betrug die mediane TTP 34,0 Wochen (95%-KI: 22,0; 46,0).

Bei Patienten mit GIST wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie

mit Sunitinib durchgeführt, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder bei denen es während oder

nach der Behandlung (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) zu einer Progression gekommen war.

In dieser Studie erhielten 312 Patienten randomisiert (2:1) entweder 50 mg Sunitinib oder Placebo

(207 Patienten erhielten Sunitinib und 105 Patienten Placebo) als orale Gabe einmal täglich nach dem

4/2-Schema bis zur Progression der Krankheit oder einem Studienabbruch aus anderen Gründen. Der

primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Zeit bis zur Progression, definiert als die Zeit von

der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines objektiven Tumorwachstums. Zum Zeitpunkt der

vorab festgelegten Zwischenauswertung betrug die mediane Zeit bis zur Tumorprogression nach

Auswertung der Prüfärzte 28,9 Wochen (95%-KI: 21,3; 34,1) und 27,3 Wochen (95%-KI: 16,0; 32,1)

in der unabhängigen Auswertung. Sie war damit signifikant länger als die unter Placebo mit

5,1 Wochen (95%-KI: 4,4; 10,1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6,4 Wochen (95%-KI: 4,4; 10,0)

in der unabhängigen Auswertung. Der Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens (Overall

Survival, OS) war statistisch signifikant zu Gunsten von Sunitinib (Hazard Ratio [HR]: 0,491 [95%-

KI: 0,290; 0,831

); im Vergleich zum Sunitinib-Arm war für die Patienten im Placebo-Arm das Risiko

zu sterben doppelt so hoch.

Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Sicherheit wurde die Studie auf Empfehlung des

Ausschusses zur Überwachung der Daten und Sicherheit (Data and Safety Monitoring Board, DSMB)

entblindet und den Patienten im Placebo-Arm wurde eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinib

angeboten.

In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sunitinib, von denen 99

zuvor mit Placebo behandelt worden waren.

Wie Tabelle 2 zu entnehmen ist, bestätigt die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der

offenen Phase der Studie die Ergebnisse zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung:

Tabelle 2.

Zusammenfassung der Wirksamkeits-Endpunkte (ITT-Population) bei GIST

Doppelblinde Behandlungsphase

a

Median (95%-KI)

Hazard Ratio

Auf Sutent

umgestellte

Placebo-

Gruppe

b

Endpunkte

Sutent

Placebo

(95%-KI)

p-Wert

Primär:

TTP (Wochen)

Zwischen-

auswertung

27,3

(16,0; 32,1)

(4,4; 10,0)

0,329

(0,233; 0,466)

< 0,001

Final

26,6

(16,0; 32,1)

(4,4; 10,0)

0,339

(0,244; 0,472)

< 0,001

10,4

(4,3; 22,0)

Sekundär:

PFS (Wochen)

Zwischen-

auswertung

24,1

(11,1; 28,3)

(4,4; 9,9)

0,333

(0,238; 0,467)

< 0,001

Final

22,9

(10,9; 28,0)

(4,4; 9,7)

0,347

(0,253; 0,475)

< 0,001

ORR (%)

Zwischen-

auswertung

(3,7; 11,1)

0 (-)

0,006

Final

(3,8; 10,5)

0 (-)

0,004

10,1

(5,0; 17,8)

OS (Wochen)

Zwischen-

auswertung

0,491

(0,290; 0,831)

0,007

Final

72,7

(61,3; 83,0)

64,9

(45,7; 96,0)

0,876

(0,679; 1,129)

0,306

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, ITT = intent-to-treat, NA = nicht zutreffend (not applicable),

ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate), OS = Gesamtüberleben (overall survival),

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival), TTP = Zeit bis zur Tumorprogression (time to

tumour progression).

Die Ergebnisse der doppelblinden Behandlungsphase stammen aus der ITT-Population mit zentraler

radiologischer Auswertung, wenn verfügbar.

Wirksamkeit bei den 99 Personen, die nach dem Entblinden von Placebo zu Sutent wechselten.

Bewertungsgrundlage war die aktuelle Situation beim Wechsel, die weitere Wirksamkeitsbewertung erfolgte

durch den Prüfarzt.

Die PFS-Angaben der Zwischenauswertung wurden nach einer Neuberechnung der Originaldaten aktualisiert.

Die Ergebnisse für ORR stellen Prozent der Personen mit bestätigter Wirksamkeit bei 95%-KI dar.

Da die vorgesehene Beobachtungszeit noch nicht erreicht ist, liegt noch kein Medianwert vor.

Im Sunitinib- bzw. Placebo-Arm lag das mediane Gesamtüberleben bei der ITT-Population bei

72,7 Wochen bzw. bei 64,9 Wochen (HR: 0,876; 95%-KI: 0,679; 1,129; p = 0,306). In dieser Analyse

waren dem Placebo-Arm auch die Patienten zugeordnet, die nach Placebo in der offenen

Behandlungsphase Sunitinib erhielten.

Nicht vorbehandeltes metastasiertes Nierenzellkarzinom

Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC wurde eine internationale, randomisierte,

multizentrische Phase-III-Studie durchgeführt, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib mit

IFN-

verglich. 750 Patienten wurden hierbei randomisiert 1:1 auf die Behandlungsarme verteilt.

Behandelt wurden sie entweder mit Sunitinib in wiederkehrenden 6-Wochen-Zyklen, bestehend aus

4 Wochen mit 50 mg oral einmal täglich, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause (4/2-Schema)

oder mit IFN-

in Form von subkutanen Injektionen zu 3 Millionen Einheiten in der 1. Woche,

6 Millionen Einheiten in der 2. Woche, 9 Millionen Einheiten in der 3. Woche sowie danach an 3 nicht

aufeinander folgenden Tagen pro Woche.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,1 Monate (Bereich: 0,4–46,1) für die Sunitinib-Behandlung

und 4,1 Monate (Bereich: 0,1–45,6) für die IFN-

-Behandlung. Behandlungsbedingte

schwerwiegende Nebenwirkungen (treatment-related serious adverse events [TRSAEs]) wurden bei

23,7 % der Patienten berichtet, die Sunitinib erhielten, und bei 6,9 % der Patienten, die IFN-

erhielten. Jedoch lagen die Abbruchraten aufgrund der Nebenwirkungen bei 20 % für Sunitinib und

23 % für IFN-

. Dosisunterbrechungen traten bei 202 Patienten (54 %) unter Sunitinib und bei

141 Patienten (39 %) unter IFN-

auf. Dosisreduktionen traten bei 194 Patienten (52 %) unter

Sunitinib und bei 98 Patienten (27 %) unter IFN-

auf. Die Patienten wurden bis zur Progression der

Krankheit oder bis zu ihrem Ausscheiden aus der Studie behandelt. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war das PFS. Eine geplante Interimsanalyse zeigte einen statistisch

signifikanten Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-

; in dieser Studie lag die mediane Zeit des

progressionsfreien Überlebens bei der mit Sunitinib behandelten Gruppe bei 47,3 Wochen im

Vergleich zu 22,0 Wochen bei der mit IFN-

behandelten Gruppe. Die HR betrug 0,415 (95%-KI:

0,320; 0,539; p < 0,001). Weitere Endpunkte schlossen die ORR, das OS und die Sicherheit ein. Die

zentrale radiologische Auswertung wurde abgebrochen, nachdem der primäre Endpunkt erreicht war.

Bei der finalen Analyse betrugen die durch die Bewertung der Prüfärzte bestimmten ORR 46 % (95%-

KI: 41 %; 51 %) für den Sunitinib-Arm und 12,0 % (95%-KI: 9 %; 16 %) für den IFN-

-Arm

(p < 0,001).

Die Sunitinib-Behandlung war mit längerem Überleben assoziiert verglichen mit IFN-

. Das mediane

Gesamtüberleben betrug 114,6 Wochen für den Sunitinib-Arm (95%-KI: 100,1; 142,9) und

94,9 Wochen für den IFN-

-Arm (95%-KI: 77,7; 117,0) mit einer Hazard Ratio von 0,821 (95%-KI:

0,673; 1,001; p = 0,0510 mit unstratifiziertem Log-rank-Test).

Das PFS und das OS, die in der ITT-Population beobachtet und durch die zentrale radiologische

Auswertung bestimmt wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population) bei mRCC ohne

Vorbehandlung

Zusammenfassung des progressionsfreien

Überlebens

Sunitinib

(n = 375)

IFN-

(n = 375)

Tumorprogression nicht beobachtet und Patient

nicht gestorben (n [%])

161 (42,9)

176 (46,9)

Tumorprogression beobachtet oder Patient

gestorben (n [%])

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (Wochen)

Quartil (95%-KI)

25 %

22,7 (18,0; 34,0)

10,0 (7,3; 10,3)

50 %

48,3 (46,4; 58,3)

22,1 (17,1; 24,0)

75 %

84,3 (72,9; 95,1)

58,1 (45,6; 82,1)

Unstratifizierte Analyse

Hazard Ratio (Sunitinib versus IFN-

0,5268

95%-KI für die Hazard Ratio

(0,4316; 0,6430)

p-Wert

< 0,0001

Zusammenfassung des Gesamtüberlebens

Unbekannt, ob Patient verstorben (n [%])

185 (49,3)

175 (46,7)

Patient verstorben (n [%])

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (Wochen)

Quartil (95%-KI)

25 %

56,6 (48,7; 68,4)

41,7 (32,6; 51,6)

50 %

114,6 (100,1; 142,9)

94,9 (77,7; 117,0)

75 %

NA (NA; NA)

NA (NA; NA)

Unstratifizierte Analyse

Hazard Ratio (Sunitinib versus. IFN-

0,8209

95%-KI für die Hazard Ratio

(0,6730; 1,0013)

p-Wert

0,0510

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, INF-α = Interferon alfa, ITT = intent-to-treat, n = Anzahl der Patienten,

NA = nicht zutreffend (not applicable), OS = Gesamtüberleben (overall survival), PFS = progressionsfreies

Überleben (progression-free survival).

Aus einem zweiseitigen Log-rank-Test

Zytokinrefraktäres metastasiertes Nierenzellkarzinom

Bei Patienten, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie mit Interleukin-2 oder IFN-

refraktär gewesen sind, wurde eine Phase-II-Studie mit Sunitinib durchgeführt. Für einen kompletten

Behandlungszyklus von 6 Wochen erhielten 63 Patienten über 4 aufeinander folgende Wochen eine

orale Initialdosis von 50 mg Sunitinib täglich gefolgt von einer 2-wöchigen Phase ohne Medikation

(4/2-Schema). Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit war die ORR auf Basis der RECIST (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien.

In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate 36,5 % (95%-KI: 24,7 %; 49,6 %) und die mediane

TTP war 37,7 Wochen (95%-KI: 24,0; 46,4).

Bei Patienten mit mRCC, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie refraktär gewesen

sind, wurde zur Bestätigung eine offene, einarmige multizentrische Studie zur Prüfung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib durchgeführt. 106 Patienten erhielten dabei nach dem 4/2-

Schema mindestens eine 50-mg-Dosis von Sunitinib.

Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die ORR. Die sekundären Endpunkte schlossen TTP, Dauer

des Ansprechens (Duration of Response, DR) und das OS ein.

In dieser Studie betrug die ORR 35,8 % (95%-KI: 26,8 %; 47,5 %). Der Median von DR und OS

wurde noch nicht erreicht.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren

Eine unterstützende, offene, multizentrische Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit und

Sicherheit der alleinigen Gabe von täglich 50 mg Sunitinib mit einem 4/2-Zeitplan bei Patienten mit

nicht resezierbarem pNET. Bei einer Kohorte mit 66 Patienten mit pankreatischem Inselzelltumor

betrug die Ansprechrate als primärer Endpunkt 17 %.

Bei Patienten mit nicht resezierbarem pNET wurde eine multizentrische, internationale, randomisierte,

doppelblinde placebokontrollierte pivotale Phase-III-Studie mit alleiniger Gabe von Sunitinib

durchgeführt.

Die Patienten mussten eine dokumentierte Progression (RECIST-basiert) innerhalb der letzten

12 Monate haben. Sie wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 37,5 mg

Sunitinib ohne eine geplante Therapiepause (n = 86) oder Placebo (n = 85).

Das Primärziel war der Vergleich des PFS bei den Patienten, die Sunitinib erhielten, gegenüber den

Patienten unter Placebo. Die weiteren Endpunkte schlossen das OS, die ORR, patientenrelevante

Endpunkte (Patient-reported Outcomes, PRO) und die Sicherheit ein.

Die Demographie war zwischen der Sunitinib- und der Placebo-Gruppe vergleichbar. Außerdem

hatten 49 % der Sunitinib-Patienten nichtfunktionelle Tumoren gegenüber 52 % der Placebo-Patienten

und 92 % der Patienten in beiden Armen hatten Lebermetastasen.

Die Anwendung von Somatostatinanaloga war während der Studie erlaubt.

Insgesamt erhielten 66 % der Sunitinib-Patienten zuvor eine systemische Therapie gegenüber 72 %

der Placebo-Patienten. Zusätzlich erhielten 24 % der Sunitinib-Patienten Somatostatinanaloga

gegenüber 22 % der Placebo-Patienten.

Es wurde ein klinisch relevanter Vorteil beim durch die Prüfärzte bewerteten PFS für Sunitinib

gegenüber Placebo gesehen. Das mittlere PFS betrug 11,4 Monate für den Sunitinib-Arm gegenüber

5,5 Monaten für den Placebo-Arm (Hazard Ratio: 0,418; 95%-KI: 0,263; 0,662; p-Wert = 0,0001).

Vergleichbare Ergebnisse wurden beobachtet, wenn die Bewertungen der abgeleiteten Tumorantwort,

die auf der Anwendung von RECIST auf die prüfärztlichen Tumormessungen beruhten, verwendet

wurden, um die Krankheitsprogression zu bewerten, wie in Tabelle 4 gezeigt. Eine Hazard Ratio

zugunsten von Sunitinib wurde in allen Subgruppen von Grundcharakteristika beobachtet,

einschließlich einer Analyse einer Reihe vorheriger systemischer Therapien. Insgesamt erhielten

29 Patienten im Sunitinib-Arm und 24 Patienten im Placebo-Arm keine vorherige systemische

Behandlung; unter diesen Patienten betrug die Hazard Ratio für PFS 0,365 (95%-KI: 0,156; 0,857;

p = 0,0156). Vergleichbar betrug nach vorheriger systemischer Therapie bei 57 Patienten im Sunitinib-

Arm (einschließlich 28 Patienten mit einer vorherigen systemischen Therapie und 29 Patienten mit

zwei oder mehr vorherigen systemischen Therapien) und 61 Patienten im Placebo-Arm (einschließlich

25 Patienten mit einer vorherigen systemischen Therapie und 36 Patienten mit zwei oder mehr

vorherigen systemischen Therapien) die Hazard Ratio für PFS 0,456 (95%-KI: 0,264; 0,787;

p = 0,0036).

Eine Sensitivitätsanalyse des PFS wurde dort durchgeführt, wo die Progression auf prüfärztlich

berichteter Tumormessung beruhte und wo alle Patienten, die aus anderen Gründen als dem

Studienabschluss ausgeschlossen wurden, als PFS-Fälle behandelt wurden. Diese Analyse bot eine

vorsichtige Schätzung der Behandlungseffekte von Sunitinib und unterstützte mit einer Hazard Ratio

von 0,507 (95%-KI: 0,350; 0,733), p-Wert = 0,000193, die primäre Analyse. Die pivotale Studie bei

pNET wurde auf Empfehlung eines unabhängigen Arzneimittelüberwachungsausschusses vorzeitig

beendet, und der primäre Endpunkt basierte auf prüfärztlicher Bewertung. Beides kann die

Einschätzung des Behandlungseffekts beeinflusst haben.

Um die Zweifel der prüfärztlich basierten Bewertung des PFS auszuräumen, wurde eine verblindete,

unabhängige, zentrale Überprüfung (blinded independent central review, BICR) der Scans

durchgeführt. Diese Begutachtung unterstützte die prüfärztliche Bewertung, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4.

Ergebnisse der Wirksamkeit der Phase-III-Studie bei pNET

Wirksamkeitsparameter

Sutent

(n = 86)

Placebo

(n = 85)

Hazard Ratio

(95%-KI)

p-Wert

Progressionsfreies Überleben

[Median, Monate (95%-KI)] nach

prüfärztlicher Bewertung

11,4

(7,4; 19,8)

(3,6; 7,4)

0,418

(0,263; 0,662)

0,0001

Progressionsfreies Überleben

[Median, Monate (95%-KI)] nach

abgeleiteter Bewertung der

Tumorantwort nach Anwendung von

RECIST auf die prüfärztliche

Tumorbewertung

12,6

(7,4; 16,9)

(3,5; 6,0)

0,401

(0,252; 0,640)

0,000066

Progressionsfreies Überleben

[Median, Monate (95%-KI)] nach

verblindeter, unabhängiger, zentraler

Überprüfung der Tumorbewertung

12,6

(11,1; 20,6)

(3,8; 7,2)

0,315

(0,181; 0,546)

0,000015

Gesamtüberleben [5 Jahre

Beobachtungszeit]

[Median, Monate (95%-KI)]

38,6

(25,6; 56,4)

29,1

(16,4; 36,8)

0,730

(0,504; 1,057)

0,0940

Objektive Ansprechrate (ORR)

[%, (95%-KI)]

(3,2; 15,4)

0,0066

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten, NA = nicht zutreffend (not applicable),

pNET = pankreatische neuroendokrine Tumoren, RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours.

zweiseitig unstratifizierter Log-rank-Test

Exakter Fischer-Test

Abbildung 1.

Kaplan-Meier-Plot des PFS in der Phase-III-Studie bei pNET

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten, PFS = progressionsfreies Überleben

(progression-free survival), pNET = pankreatische neuroendokrine Tumoren.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Beendigung der Studie noch nicht reif

[20,6 Monate (95%-KI: 20,6; NR) im Sunitinib-Arm und NR (95%-KI: 15,5; NR) im Placebo-Arm,

Hazard Ratio 0,409 (95%-KI: 0,187; 0,894), p-Wert = 0,0204]. Es gab 9 Todesfälle im Sunitinib-Arm

und 21 Todesfälle im Placebo-Arm.

Nach Krankheitsprogression wurden die Patienten entblindet und den Patienten unter Placebo wurde

Zugang zu einer separaten Erweiterungsstudie, in der Sunitinib offen verabreicht wurde, angeboten.

Als Ergebnis der frühen Beendigung der Studie wurden die verbliebenen Patienten entblindet und

ihnen Zugang zu offen verabreichtem Sunitinib in einer Erweiterungsstudie angeboten. Insgesamt

wurden 59 der 85 Patienten (69,4 %) aus dem Placebo-Arm nach Krankheitsprogression oder

Entblindung bei Beendigung der Studie auf offen verabreichtes Sunitinib umgestellt. Das

Gesamtüberleben nach 5 Jahren Beobachtungszeit in der Erweiterungsstudie zeigte eine Hazard Ratio

von 0,730 (95%-KI: 0,504; 1,057).

Die Ergebnisse der Befragung mit dem European Organization for Research and Treatment of Cancer

Quality of Life-Fragebogen (EORTC QLQ-C30) zeigten, dass die zusammengefasste allgemeine,

gesundheitsbezogene Lebensqualität und die 5 Funktionsbereiche (physisch, funktionell, kognitiv,

emotional und sozial) bei den Patienten erhalten blieben, die mit Sunitinib behandelt wurden,

gegenüber Patienten, die Placebo mit begrenzten symptomatischen Nebenwirkungen erhielten.

Es wurde eine multinationale, multizentrische, einarmige, offene Phase-IV-Studie zur Bewertung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit progressivem,

fortgeschrittenem/ metastasiertem, gut differenziertem, nicht resezierbarem pNET durchgeführt.

106 Patienten (61 Patienten in der nicht vorbehandelten Kohorte und 45 Patienten in der Kohorte an

späterer Therapielinie) erhielten im Rahmen eines Dosierungsschemas mit kontinuierlicher täglicher

Gabe (Continuous Daily Dosing, CDD) eine Behandlung mit Sunitinib zum Einnehmen in einer Dosis

von 37,5 mg einmal täglich.

Das durch die Prüfärzte bewertete mediane progressionsfreie Überleben betrug 13,2 Monate, sowohl

in der Gesamtpopulation (95%-KI: 10,9; 16,7) als auch in der nicht vorbehandelten Kohorte (95%-KI:

7,4; 16,8).

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe

Abschnitt 4.2).

Eine Dosiseskalationsstudie der Phase I zu oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, bestehend aus

30 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3–17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von

18–21 Jahren) mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, wobei die Mehrheit der aufgenommenen

Patienten die Primärdiagnose eines Hirntumors aufwiesen. Im ersten Teil der Studie wurden

dosislimitierende kardiotoxische Reaktionen beobachtet; daher wurde sie so geändert, dass Patienten

mit vorhergehender Behandlung mit potentiell kardiotoxischen Therapien (z. B. Anthrazyklinen) oder

kardialer Strahlentherapie ausgeschlossen wurden. Im zweiten Teil der Studie – bei Einschluss von

Patienten mit vorhergehender Krebstherapie, aber ohne Risikofaktoren für kardiale Toxizität – war

Sunitinib in einer Dosis von 15 mg/m

/Tag (MTD, 4/2-Schema) im Allgemeinen verträglich und

klinisch zu bewältigen. Bei keinem der Patienten wurde ein vollständiges oder teilweises Ansprechen

erzielt. Stabile Erkrankung wurde bei 6 Patienten beobachtet (17 %). Ein Patient mit GIST wurde mit

einer Dosis-Konzentration von 15 mg/m

aufgenommen, ohne Nachweis eines Nutzens. Die

beobachteten Nebenwirkungen waren insgesamt vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen

auftraten (siehe Abschnitt 4.8).

Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, bestehend aus 27 Kindern und Jugendlichen (im

Alter von 3–16 Jahren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18–19 Jahren) mit HGG oder

Ependymom durchgeführt. Die Studie wurde zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse aufgrund

einer mangelnden Krankheitskontrolle geschlossen. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug

in der HGG-Gruppe 2,3 und in der Ependymom-Gruppe 2,7 Monate. Das mediane Gesamtüberleben

betrug in der HGG-Gruppe 5,1 und in der Ependymom-Gruppe 12,3 Monate. Die häufigsten

gemeldeten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) in beiden Gruppen zusammen waren

eine verringerte Neutrophilenzahl (6 Patienten [20,7 %]) und intrakranielle Blutungen (3 Patienten

[10,3 %]) (siehe Abschnitt 4.8).

Evidenz aus einer Phase-I/II-Studie zu oralem Sunitinib an 6 Kindern und Jugendlichen mit GIST im

Alter von 13–16 Jahren, die Sunitinib nach dem 4/2-Schema in Dosen zwischen 15 mg/m

pro Tag

und 30 mg/m

pro Tag erhielten, sowie aus verfügbaren veröffentlichten Daten (20 Kinder und

Jugendliche oder junge Erwachsene mit GIST) wiesen auf eine Krankheitsstabilisierung unter der

Behandlung mit Sunitinib bei 18 von 26 Patienten (69,2 %) hin, entweder nach Versagen von Imatinib

oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib (16 von 21 Patienten mit stabiler Erkrankung) oder bei De-

novo-Erkrankung/nach Operation (2 Patienten von 5 mit stabiler Erkrankung). In der Phase-I/II-Studie

wurden bei je 3 von 6 Patienten eine Krankheitsstabilisierung bzw. eine Krankheitsprogression

beobachtet (1 Patient erhielt Imatinib als neoadjuvante und 1 Patient als adjuvante Therapie). In

derselben Studie hatten 4 von 6 Patienten (66,7 %) behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades

3–4 (Hypophosphatämie, Neutropenie und Thrombozytopenie 3. Grades bei je 1 Patienten und

Neutropenie 4. Grades bei 1 Patienten). In Veröffentlichungen wurden zudem folgende, bei

5 Patienten aufgetretene Nebenwirkungen des Grades 3 genannt: Fatigue (2), gastrointestinale

Nebenwirkungen (einschließlich Diarrhö) (2), hämatologische Nebenwirkungen (einschließlich

Anämie) (2), Cholezystitis (1), Hyperthyreose (1) und Mukositis (1).

Eine populationspharmakokinetische (PK) und –pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD)

Analyse wurde in dem Rahmen durchgeführt, dass die PK- und wichtigsten Sicherheits- und

Wirksamkeitsendpunkte von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten mit GIST (im Alter von 6–

17 Jahren) extrapoliert werden konnten. Diese Analyse beruhte auf Daten, die bei Erwachsenen mit

GIST bzw. soliden Tumoren und bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren erhoben wurden.

Auf Grundlage der Modellanalysen schienen ein jüngeres Alter und geringere Körpergröße die

Auswirkungen auf die Sicherheit und das Therapieansprechen auf die Sunitinib-Exposition im Plasma

nicht negativ zu beeinflussen. Das Nutzen-Risiko-Profil von Sunitinib schien durch jüngeres Alter

oder geringere Körpergröße nicht negativ beeinflusst und hauptsächlich von der Exposition im Plasma

abhängig zu sein.

Die EMA hat für Sutent eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu

Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Nieren- oder

Nierenbeckenkarzinomen (nicht eingeschlossen Nephroblastome, Nephroblastomatose, klarzellige

Sarkome, mesoblastische Nephrome, Nierenmarkkarzinome und Rhabdoidtumoren der Niere) gewährt

(siehe Abschnitt 4.2).

Die EMA hat für Sutent eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu

Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung gastroenteropankreatischer

neuroendokriner Tumoren (nicht eingeschlossen Neuroblastome, Neuroanglioblastome und

Phäochromozytome) gewährt (siehe Abschnitt 4.2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik (PK)

von Sunitinib wurde an 135 gesunden Probanden und 266 Patienten mit

soliden Tumoren untersucht. Dabei war die PK bei allen untersuchten Patienten mit soliden Tumoren

und bei den gesunden Probanden vergleichbar.

In einem Dosisbereich von 25 bis 100 mg erhöhen sich AUC und C

dosisproportional. Bei

wiederholter täglicher Gabe kumuliert Sunitinib auf das 3- bis 4-Fache und sein primärer aktiver

Metabolit auf das 7- bis 10-Fache. Die Steady-State-Konzentrationen von Sunitinib und seinem

primären aktiven Metaboliten werden innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. An Tag 14 bewegen

sich die kombinierten Plasmakonzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten im

Bereich von 62,9–101 ng/ml. Hierbei handelt es sich um die in präklinischen Untersuchungen

gefundenen Zielkonzentrationen zur In-vitro-Hemmung der Rezeptorphosphorylierung, was in vivo zu

Verzögerung oder Stillstand des Tumorwachstums führt. Der primäre aktive Metabolit macht 23 % bis

37 % der Gesamtexposition aus. Bei den untersuchten Dosen wurden weder nach wiederholter

täglicher Gabe noch nach wiederkehrenden Behandlungszyklen signifikante Veränderungen in der PK

von Sunitinib oder seinem primären aktiven Metaboliten gefunden.

Resorption

Nach oraler Gabe erreicht Sunitinib im Allgemeinen 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme (Zeitpunkt

der maximalen Plasmakonzentration, t

) die C

Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib.

Verteilung

Bei In-vitro-Untersuchungen war die Bindung von Sunitinib und seinem primären aktiven Metaboliten

an humanes Plasmaprotein ohne eine offensichtliche Konzentrationsabhängigkeit 95 % bzw. 90 %.

Sunitinib hat mit 2.230 l ein großes Verteilungsvolumen, was auf eine Verteilung in das Gewebe

hinweist.

Interaktionen bei der Metabolisierung

Die berechneten In-vitro-KI-Werte für alle untersuchten Cytochrom P450 (CYP)-Isoformen

(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 und

CYP4A9/ 11) weisen darauf hin, dass Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit den Metabolismus

von anderen Wirkstoffen, die über diese Enzyme metabolisiert werden können, nicht in klinisch

signifikantem Ausmaß induziert.

Biotransformation

Sunitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, der CYP-Isoform, metabolisiert, wobei Desethyl-

Sunitinib, ein erster aktiver Metabolit, entsteht, der dann durch das gleiche Isoenzym weiter abgebaut

wird.

Die gleichzeitige Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren oder

Inhibitoren sollte vermieden werden, da hierdurch die Plasmaspiegel von Sunitinib verändert werden

können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Faeces (61 %), während die renale Elimination von

unverändertem Wirkstoff und Metaboliten 16 % einer verabreichten Dosis ausmacht. Sunitinib und

sein primärer aktiver Metabolit waren dabei die häufigsten Substanzen, die in Plasma, Urin und

Faeces gefunden wurden. In gepoolten Proben waren diese für 91,5 %, 86,4 % und 73,8 % der

Radioaktivität verantwortlich. Im Urin und den Faeces wurden noch kleinere Metaboliten gefunden,

im Plasma jedoch nicht. Die orale Gesamtclearance betrug 34 bis 62 l/Stunde. Nach oraler Gabe an

gesunde Probanden lagen die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib bzw. seinem primären

aktiven Desethyl-Metaboliten bei 40–60 Stunden bzw. bei 80–110 Stunden.

Gleichzeitige Gabe mit BCRP-Hemmern

In vitro ist Sunitinib ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. In Studie A6181038 führte die

gleichzeitige Gabe von Gefitinib, einem BCRP-Inhibitor, nicht zu einer klinisch relevanten

Auswirkung auf die C

und AUC von Sunitinib oder dem Wirkstoff insgesamt (Sunitinib +

Metabolit) (siehe Abschnitt 4.5). Diese Studie war eine multizentrische, unverblindete

Phase-I/II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit/ Verträglichkeit, der maximal verträglichen Dosis

und der Antitumoraktivität von Sunitinib in Kombination mit Gefitinib bei Patienten mit mRCC. Die

PK von Gefitinib (250 mg pro Tag) und Sunitinib (37,5 mg [Kohorte 1, n = 4] oder 50 mg [Kohorte 2,

n = 7] pro Tag in einem Behandlungsschema mit 4 Wochen Behandlung/2 Wochen keine Behandlung)

bei gleichzeitiger Gabe wurde als sekundäres Studienziel untersucht. Veränderungen der PK-

Parameter von Sunitinib hatten keine klinische Signifikanz und wiesen nicht auf

Arzneimittelwechselwirkungen hin. In Anbetracht der relativ niedrigen Patientenzahl (n = 7 + 4) und

der mäßig hohen bis hohen Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zwischen den Patienten

müssen die Ergebnisse zu PK-Arzneimittelwechselwirkungen aus dieser Studie jedoch mit Vorsicht

interpretiert werden.

Besondere Populationen

Eingeschränkte Leberfunktion

Sunitinib und sein primärer Metabolit werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Im Vergleich

zu Personen mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition bei Personen mit leichter bis

mäßiger (Child-Pugh-Klassen A und B) Leberinsuffizienz nach einer Einmalgabe von Sunitinib

vergleichbar. Bei Personen mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde Sutent

nicht untersucht.

Von den Studien bei Tumorpatienten wurden Patienten mit einem ALT oder AST > 2,5-fach des

oberen Normalwerts, bzw. > 5-fach des oberen Normalwerts ausgeschlossen, wenn dies auf

Lebermetastasen zurückzuführen war.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Populations-PK-Analysen haben gezeigt, dass die Clearance (CL/F) von Sunitinib durch eine

Kreatinin-Clearance (CLcr) im untersuchten Bereich (42–347 ml/min) nicht beeinflusst wird. Die

systemischen Expositionen nach einer Einmalgabe von Sunitinib waren gleich bei den Patienten mit

schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr < 30 ml/min) verglichen mit denen bei Patienten mit

normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min). Obwohl Sunitinib und sein Primärmetabolit nicht durch

Hämodialyse bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz eliminiert wurden, war die systemische

Gesamtexposition für Sunitinib um 47 % und für seinen Primärmetaboliten um 31 % niedriger

verglichen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Gewicht, Allgemeinzustand

Populations-PK-Analysen der demografischen Daten weist darauf hin, dass weder gewichtsabhängig

noch entsprechend dem „Eastern Cooperative Oncology Group“ (ECOG)-Performance-Status eine

Anpassung der Initialdosis notwendig ist.

Geschlecht

Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass Frauen eine um 30 % niedrigere Clearance (CL/F)

von Sunitinib haben können als Männer. Dieser Unterschied erfordert jedoch keine Dosisanpassung.

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe

Abschnitt 4.2). Die populations-PK-Analysen eines gepoolten Datensatzes von erwachsenen Patienten

mit GIST und soliden Tumoren und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren wurden

abgeschlossen. Um die Auswirkung von Alter und Körpergröße (Gesamtkörpergewicht oder

Körperoberflächenbereich) sowie sonstiger Kovariaten auf wichtige PK-Parameter für Sunitinib und

seinen aktiven Metaboliten zu bewerten, wurden Analysen zur schrittweisen Kovariaten-Modellierung

durchgeführt. Neben den getesteten alters- und körpergrößenbedingten Kovariaten war das Alter eine

signifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance von Sunitinib (je jünger das Alter des

pädiatrischen Patienten, je geringer die offensichtliche Clearance). In ähnlicher Weise war der

Körperoberflächenbereich eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance des aktiven

Metaboliten (je geringer der Körperoberflächenbereich, je geringer die offensichtliche Clearance).

Basierend auf einer integrierten Populations-PK-Analyse eines gepoolten Datensatzes aus den

3 Studien mit Kindern und Jugendlichen (2 Studien an Kindern und Jugendlichen mit soliden

Tumoren und 1 Studie mit Kindern und Jugendlichen mit GIST; Alter: 6–11 Jahre sowie 12–17 Jahre)

war die Körperoberfläche bei Baseline eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance

von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten. Auf der Grundlage dieser Analyse wird erwartet, dass

eine Dosis von etwa 20 mg/m

pro Tag mit einer Körperoberfläche von 1,10–1,87 m

bei Kindern und

Jugendlichen zu einer Exposition gegenüber Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten im Plasma

führt (75–125 % der AUC), die mit der bei erwachsenen Patienten mit GIST, die 50 mg Sunitinib pro

Tag nach dem 4/2-Schema (AUC von 1233 ng.hr/ml

erhalten, vergleichbar ist. Basierend auf der

individuellen Patientensicherheit/Verträglichkeit betrug die Initialdosis von Sunitinib in Studien mit

Kindern und Jugendlichen 15 mg/m

(basierend auf der in der Dosiseskalationsstudie der Phase I

ermittelten MTD, siehe Abschnitt 5.1), gefolgt von einer Erhöhung der Dosis auf 22,5 mg/m

anschließend 30 mg/m

bei Kindern und Jugendlichen mit GIST (ohne Überschreitung der Tagesdosis

von ingesamt 50 mg). Laut Veröffentlichungen über Kinder und Jugendliche mit GIST lag die

berechnete Initialdosis zwischen 16,6 und 36 mg/m

und wurde auf Dosen von bis zu 40,4 mg/m

erhöht (ohne Überschreitung der Tagesdosis von insgesamt 50 mg).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Ratten und Affen, die bis zu 9 Monaten dauerten, wurden

die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: dem Gastrointestinaltrakt

(Emesis und Diarrhö bei Affen), der Nebenniere (Stauung und/ oder Blutung in der Nebennierenrinde

bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten), dem hämolymphopoetischen

System (Knochenmarkhypozellularität und lymphoider Depletion von Thymus, Milz und den

Lymphknoten), dem exokrinen Pankreas (azinöse Zelldegranulation mit Einzelzellnekrose), der

Speicheldrüse (azinöse Hypertrophie), knöchernen Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge),

dem Uterus (Atrophie) und den Ovarien (verminderte Follikelreifung). Alle Erscheinungen traten bei

klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Sunitinib auf. Weitere Auswirkungen, die in anderen

Studien festgestellt wurden, schlossen eine Verlängerung des QT

-Intervalls, eine Verminderung der

LVEF, Tubulusatrophie an den Hoden, Zunahme der mesangialen Zellen in den Nieren, Blutungen im

Gastrointestinaltrakt und der Mundschleimhaut und eine Zellhypertrophie in der anterioren

Hypophyse ein. Bei den Veränderungen am Uterus (Endometriumatrophie) und der Epiphysenfuge

(physeale Verdickung oder Dysplasie des Knorpels) geht man davon aus, dass sie mit der

pharmakologischen Wirkung von Sunitinib zusammenhängen. Die meisten dieser Befunde waren nach

2 bis 6 behandlungsfreien Wochen reversibel.

Genotoxizität

Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Nach metabolischer

Aktivierung in der Rattenleber war Sunitinib bei Bakterien nicht mutagen. In humanen Lymphozyten

aus dem peripheren Blut induzierte Sunitinib in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen.

Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurde in vitro in humanen Lymphozyten aus

dem peripheren Blut sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung beobachtet. In vivo war

Sunitinib im Knochenmark von Ratten nicht klastogen. Der primäre aktive Metabolit wurde nicht auf

sein genotoxisches Potenzial hin untersucht.

Karzinogenität

In einer 1-monatigen Dosisfindungsstudie, in der 0, 10, 25, 75 oder 200 mg/kg/Tag kontinuierlich über

eine Sonde an rasH2-transgene Mäuse verabreicht wurden, wurden bei der höchsten geprüften Dosis

(200 mg/kg/Tag) Karzinome und eine Hyperplasie der Brunner-Drüsen im Duodenum festgestellt.

In einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie wurden 0, 8, 25 oder 75 (wurde auf 50

reduziert)mg/kg/Tag kontinuierlich über eine Sonde an rasH2-transgene Mäuse verabreicht.

Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hintergrundshämangiosarkomen und/

oder Magenschleimhauthyperplasie wurden bei Dosen ≥ 25 mg/kg/Tag nach 1- oder 6-monatiger

Dauer (≥ 7,3-Faches der AUC [area under the curve] bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis

verabreicht wurde) beobachtet.

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten (0, 0,33, 1 oder 3 mg/kg/Tag) führte die Gabe von

Sunitinib in einem 28-Tage-Rhythmus gefolgt von einer 7-tägigen Periode ohne Medikation bei den

männlichen Ratten, die 3 mg/kg/Tag über mehr als 1 Jahr erhalten hatten (≥ 7,8-Faches der AUC von

Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis), zu einer Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomen

und Hyperplasie im Nebennierenmark. Karzinome der Brunner-Drüsen im Duodenum traten bei den

Weibchen bei einer Dosis ≥ 1 mg/kg/Tag auf und bei 3 mg/kg/Tag bei den Männchen; zu einer

Becherzellhyperplasie in der Magenschleimhaut bei den Männchen kam es bei 3 mg/kg/Tag. Dies

entspricht dem ≥ 0,9-Fachen, dem 7,8-Fachen und dem 7,8-Fachen der AUC von Patienten bei der

empfohlenen Tagesdosis. Die Relevanz der in Karzinogenitätsstudien mit Sunitinib bei rasH2-

transgenen Mäusen und Ratten gefundenen Neoplasien für den Menschen ist unklar.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche

Fruchtbarkeit beobachtet. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden bei

klinisch relevanten systemischen Expositionen Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit in Form

von Follikelatresie, Degeneration der Corpora lutea, Veränderungen im Endometrium sowie ein

verringertes Gewicht des Uterus und der Ovarien beobachtet. Bei Ratten wurde bei

Plasmakonzentrationen, die dem 25-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen entsprachen,

Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit in Form von Tubulusatrophie in den Hoden,

Verringerung der Spermatozoen in den Nebenhoden und kolloider Depletion in der Prostata und den

Samenbläschen beobachtet.

Bei Ratten zeigte sich eine embryofetale Mortalität bei Plasmakonzentrationen, die dem 5,5-Fachen

der systemischen Belastung beim Menschen entsprachen, in Form einer signifikant verringerten

Anzahl lebender Feten, einer erhöhten Resorptionsrate, einem erhöhten Abgang nach Nidation und

einem totalen Verlust der Feten bei 8 von 28 trächtigen Weibchen. Bei Kaninchen waren die

Gewichtsverluste der trächtigen Uteri und die verringerte Anzahl lebender Feten bei

Plasmakonzentrationen, die dem 3-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen entsprachen,

auf eine erhöhte Resorptionsrate, einen erhöhten Abgang nach Nidation und einen totalen Verlust der

Feten bei 4 von 6 trächtigen Weibchen zurückzuführen. Bei Ratten zeigte die Behandlung mit

Sunitinib

5 mg/kg/Tag während der Organogenese Auswirkungen auf die Entwicklung in Form

einer erhöhten Zahl von fetalen Skelettmissbildungen, die sich hauptsächlich als verzögerte

Ossifikation der thorakalen/ lumbalen Wirbelkörper manifestierten, und zeigten sich bei

Plasmakonzentrationen, die dem 5,5-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen entsprachen.

Bei Kaninchen manifestierten sich die Auswirkungen auf die Entwicklung bei Plasmakonzentrationen,

die etwa im Bereich der beim Menschen beobachteten lagen, in Form eines verstärkten Auftretens von

Lippenspalten sowie durch ein verstärktes Auftreten von Lippenspalten und Gaumenspalten bei

Plasmakonzentrationen, die dem 2,7-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen entsprachen.

Sunitinib (0,3, 1, 3 mg/kg/Tag) wurde bei trächtigen Ratten in einer Studie zur prä- und postnatalen

Entwicklung geprüft. Ab 1 mg/kg/Tag kam es bei den Muttertieren zu einer verringerten

Gewichtszunahme während der Trächtigkeit und Laktation. Es wurde jedoch bis zu einer Dosis von

3 mg/kg/Tag (geschätzt > 2,3-Fache der AUC von Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis) keine

maternale Reproduktionstoxizität festgestellt. Bei 3 mg/kg/Tag kam es während der Säugezeit zu

einem reduzierten Körpergewicht der Jungtiere. Bei 1 mg/kg/Tag (ca. ≥ 0,9-Faches der AUC von

Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis) wurde keine Entwicklungstoxizität beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

12,5 mg Hartkapseln

Kapselinhalt

Mannitol (E 421) (Ph. Eur.)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Drucktinte

Schellack

Propylenglycol

Natriumhydroxid

Povidon

Titandioxid (E 171)

25 mg Hartkapseln

Kapselinhalt

Mannitol (E 421) (Ph. Eur.)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Drucktinte

Schellack

Propylenglycol

Natriumhydroxid

Povidon

Titandioxid (E 171)

37,5 mg Hartkapseln

Kapselinhalt

Mannitol (E 421) (Ph. Eur.)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Drucktinte

Schellack

Propylenglycol

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

50 mg Hartkapseln

Kapselinhalt

Mannitol (E 421) (Ph. Eur.)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Drucktinte

Schellack

Propylenglycol

Natriumhydroxid

Povidon

Titandioxid (E 171)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Polypropylenverschluss mit 30 Hartkapseln

Transparente, perforierte Poly(chlortrifluorethylen)/ PVC-Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen

überzogen mit Heißsiegellack beschichteter Aluminiumfolie mit 28 x 1 Hartkapsel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brüssel

Belgien

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Sutent 12,5 mg Hartkapseln

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

Sutent 25 mg Hartkapseln

EU/1/06/347/002

EU/1/06/347/005

Sutent 37,5 mg Hartkapseln

EU/1/06/347/007

EU/1/06/347/008

Sutent 50 mg Hartkapseln

EU/1/06/347/003

EU/1/06/347/006

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Juli 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. November 2016

10.

STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/487080/2014

EMEA/H/C/000687

Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit

Sutent

Sunitinib

Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für Sutent.

Hierin wird erläutert, wie der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) das Arzneimittel beurteilt hat,

um zu seinem befürwortenden Gutachten zur Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen und

seinen Empfehlungen zu den Anwendungsbedingungen für Sutent zu gelangen.

Was ist Sutent?

Sutent ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Sunitinib enthält. Es ist als Kapseln (12,5 mg, 25 mg,

37,5 mg und 50 mg) erhältlich.

Wofür wird Sutent angewendet?

Sutent wird zur Behandlung von Erwachsenen angewendet, die an folgenden Krebsarten leiden:

gastrointestinale Stromatumore (GIST); hierbei handelt es sich um eine Krebsart des Magens und

Darms, bei der ein unkontrolliertes Zellwachstum im Stützgewebe dieser Organe auftritt. Sutent

wird bei Patienten mit GIST angewendet, bei denen der GIST nicht operativ entfernt werden kann

oder sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat. Es wird angewendet, nachdem der Patient auf

eine Behandlung mit Imatinib (einem anderen Arzneimittel gegen Krebs) nicht angesprochen hat;

metastasierende Nierenzellkarzinome, einer Art Nierenkrebs, der sich auf andere Körperteile

ausgebreitet hat;

neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse (Tumore der hormonproduzierenden Zellen in der

Bauchspeicheldrüse), die sich ausgebreitet haben oder nicht operativ entfernt werden können.

Sutent wird angewendet, wenn sich die Krankheit verschlimmert und die Tumorzellen gut

differenziert (d. h. den normalen Zellen in der Bauchspeicheldrüse ähnlich) sind.

Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.

Sutent

EMA/487080/2014

Seite 2/3

Wie wird Sutent angewendet?

Die Behandlung mit Sutent sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Anwendung von

Krebsarzneimitteln haben.

Bei GIST und metastasierenden Nierenzellkarzinomen wird Sutent in sechswöchigen Zyklen in einer

Dosis von 50 mg einmal täglich vier Wochen lang gegeben, gefolgt von einer Behandlungspause von

zwei Wochen. Die Dosis kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung angepasst werden,

sollte jedoch in dem Bereich von 25 mg bis 75 mg bleiben.

Bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse wird Sutent in einer Dosis von 37,5 mg einmal

täglich ohne Behandlungspause verabreicht. Diese Dosis kann ebenfalls angepasst werden.

Wie wirkt Sutent?

Der Wirkstoff in Sutent, Sunitinib, ist ein Proteinkinasehemmer. Das heißt, er blockiert einige

spezifische, als Proteinkinasen bezeichnete Enzyme. Diese Enzyme finden sich an manchen Rezeptoren

an der Oberfläche von Krebszellen, wo sie am Wachstum und an der Ausbreitung von Krebszellen

beteiligt sind, sowie in den Blutgefäßen, die die Tumore versorgen und wo sie an der Entwicklung neuer

Blutgefäße mitwirken. Durch Blockieren dieser Enzyme kann Sutent das Wachstum und die Ausbreitung

des Krebses verringern und die Blutversorgung, die den Krebs weiter wachsen lässt, stoppen.

Wie wurde Sutent untersucht?

Sutent wurde bei 312 Patienten mit GIST, die auf die vorherige Behandlung mit Imatinib nicht

angesprochen hatten, sowie bei 171 Patienten mit sich verschlimmernden neuroendokrinen Tumoren

der Bauchspeicheldrüse, die nicht operativ entfernt werden konnten, mit Placebo (einer

Scheinbehandlung) verglichen. Darüber hinaus wurde Sutent bei 750 Patienten mit metastasierendem

Nierenzellkarzinom, deren Krebs vorher nicht behandelt worden war, mit einem anderen

Krebsarzneimittel, Interferon alfa, verglichen.

In allen Studien war der Hauptindikator für die Wirksamkeit der Zeitraum, bis sich die Erkrankung

verschlimmerte.

Welchen Nutzen hat Sutent in diesen Studien gezeigt?

Sutent war bei der Behandlung von GIST und neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse

wirksamer als Placebo. Bei Patienten mit GIST, die Sutent einnahmen, betrug der Zeitraum, in dem sich

die Krankheit nicht verschlimmerte, durchschnittlich 26,6 Wochen, verglichen mit 6,4 Wochen bei

Patienten unter Placebo. Bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse betrug dieser Zeitraum

11,4 Monate in der Sutent-Gruppe und 5,5 Monate in der Placebo-Gruppe.

Bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom, die Sutent einnahmen, betrug der Zeitraum, in

dem sich die Krankheit nicht verschlimmerte, durchschnittlich 47,3 Wochen, verglichen mit

22,0 Wochen bei Patienten, die Interferon alfa erhielten.

Welches Risiko ist mit Sutent verbunden?

Sehr häufige Nebenwirkungen von Sutent (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind Fatigue

(Müdigkeit), gastrointestinale Störungen (wie Durchfall, Übelkeit, Entzündung der Mundschleimhaut,

Verdauungsbeschwerden und Erbrechen), Atembeschwerden (wie Kurzatmigkeit und Husten),

Hauterkrankungen (wie Hautverfärbungen, Hauttrockenheit und Hautausschlag), Veränderungen der

Sutent

EMA/487080/2014

Seite 3/3

Haarfarbe, Dysgeusie (Störungen des Geschmacksempfindens), Epistaxis (Nasenbluten), Appetitverlust,

Hypertonie (Bluthochdruck), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Ausschlag und Taubheit der

Handflächen und Fußsohlen), Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion), Insomnie (Ein- und

Durchschlafschwierigkeiten), Schwindel, Kopfschmerzen, Arthralgie (Gelenkschmerzen), Neutropenie

(verminderte Anzahl der Neutrophilen, eine Art weißer Blutkörperchen, Thrombozytopenie (verringerte

Zahl der Blutplättchen), Anämie (verringerte Zahl der roten Blutkörperchen) und Leukopenie (niedrige

Anzahl weißer Blutkörperchen).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Sutent sind Herz- und Nierenversagen,

Lungenembolie (Blutgerinnsel in den Blutgefäßen, die die Lunge versorgen), gastrointestinale

Perforation (Magen-Darm-Durchbruch) und innere Blutungen.

Die vollständige Auflistung aller Nebenwirkungen und Einschränkungen im Zusammenhang mit Sutent

ist der Packungsbeilage zu entnehmen.

Warum wurde Sutent zugelassen?

Der CHMP gelangte zu dem Schluss, dass der Nutzen von Sutent gegenüber den Risiken überwiegt,

und empfahl, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen.

Sutent wurde ursprünglich „unter Auflagen“ zugelassen, da weitere Nachweise für das Arzneimittel

erwartet wurden, insbesondere für die Behandlung von Nierenzellkarzinomen. Nachdem das

Unternehmen die erforderlichen zusätzlichen Informationen vorgelegt hatte, wurde die Einschränkung

„unter Auflagen“ aufgehoben.

Welche Maßnahmen werden zur Gewährleistung der sicheren und

wirksamen Anwendung von Sutent ergriffen?

Es wurde ein Risikomanagementplan entwickelt, um sicherzustellen, dass Sutent so sicher wie möglich

angewendet wird. Auf der Grundlage dieses Plans wurden Sicherheitsinformationen in die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage für Sutent aufgenommen,

einschließlich geeigneter Vorsichtsmaßnahmen für Angehörige der Heilberufe und Patienten.

Weitere Informationen über Sutent

Am 19. Juli 2006 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung „unter Auflagen“ für das

Inverkehrbringen von Sutent in der gesamten Europäischen Union. Am 11. Januar 2007 wurde diese in

eine uneingeschränkte Genehmigung umgewandelt.

Den vollständigen Wortlaut des EPAR für Sutent finden Sie auf der Website der Agentur:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Wenn Sie

weitere Informationen zur Behandlung mit Sutent benötigen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage

(ebenfalls Teil des EPAR) oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Zusammenfassung wurde zuletzt im 08-2014 aktualisiert.

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