Sutent

Evrópusambandið - danska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
sunitinib
Fáanlegur frá:
Pfizer Limited
ATC númer:
L01XE04
INN (Alþjóðlegt nafn):
sunitinib
Meðferðarhópur:
Antineoplastiske midler,
Lækningarsvæði:
Gastrointestinale Stromale Tumorer, Karcinom, Renal Celle, Neuroendokrine Tumorer
Ábendingar:
Gastrointestinale stromale tumor (GIST), Sutent er indiceret til behandling af inoperabel og/eller metastatisk maligne gastrointestinale stromale tumor (GIST) hos voksne efter svigt af imatinib mesilate behandling på grund af modstand eller intolerance. Metastatisk renalcellecarcinom (MRCC), Sutent er indiceret til behandling af avanceret/metastatisk renalcellecarcinom (MRCC) hos voksne. Pancreas neuroendokrine tumorer (med pnet), Sutent er indiceret til behandling af inoperabel eller metastatisk, samt differentierede neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen med sygdommens progression i voksne. Erfaringerne med Sutent som første linje behandling er begrænset (se afsnit 5.
Vörulýsing:
Revision: 38
Leyfisstaða:
autoriseret
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/000687
Leyfisdagur:
2006-07-19
EMEA númer:
EMEA/H/C/000687

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Sutent 12,5 mg hårde kapsler

Sutent 25 mg hårde kapsler

Sutent 37,5 mg hårde kapsler

Sutent 50 mg hårde kapsler

sunitinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage medicinen, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Sutent til dig personligt. Lad være med at give medicinen til andre. Det kan

være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide før du begynder at tage Sutent

Sådan skal du tage Sutent

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Sutent indeholder det aktive stof sunitinib, som er en proteinkinasehæmmer. Sutent bruges til

behandling af kræft ved at forebygge aktiviteten af en særlig gruppe af proteiner, som er kendt for at

være involveret i væksten og spredningen af kræftcellerne.

Sutent bruges til behandling af voksne med følgende typer af kræft:

Bindevævssvulst i mave-tarmkanalen (GIST), hvor imatinib (anden medicin mod kræft) ikke

virker, eller hvor imatinib ikke kan bruges.

Svulster i nyrecellerne, hvor kræften har spredt sig til andre dele af kroppen (mRCC).

Svulster i bugspytkirtlen (i de hormonproducerende celler) (pNET), som er fremadskreden eller

ikke kan opereres

Tal med din læge, hvis du har spørgsmål om, hvordan Sutent virker, eller hvorfor denne medicin er

ordineret til dig.

2.

Det skal du vide før du begynder at tage Sutent

Tag ikke Sutent:

Hvis du er allergisk over for sunitinib eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen før du tager Sutent:

Hvis du har for højt blodtryk. Sutent kan få blodtrykket til at stige. Lægen vil måle blodtrykket

under behandlingen med Sutent, og hvis det er nødvendigt, bliver du behandlet med medicin for at

sænke blodtrykket.

Hvis du har eller har haft sygdomme i blodet, blødningstendens eller tendens til blå mærker.

Under behandlingen med Sutent kan du risikere at have større tendens til blødning eller ændringer

i blodet, som kan medføre blodmangel eller påvirke blodets evne til at størkne. Hvis du tager

blodfortyndende medicin som warfarin eller coumarin, har du en større risiko for blødninger.

Fortæl det til lægen, hvis der opstår blødninger under behandlingen med Sutent.

Hvis du har hjerteproblemer. Sutent kan give hjerteproblemer. Fortæl det til lægen, hvis du føler

dig meget træt, har vejtrækningsbesvær (stakåndethed) eller hævede ankler eller fødder.

Hvis du har forstyrrelser i hjerterytmen. Sutent kan give forstyrrelser i hjerterytmen. Lægen vil

muligvis tage et elektrokadiogram, for at undersøge hjertet for disse forstyrrelser under

behandlingen med Sutent. Fortæl det til lægen, hvis du føler dig svimmel, eller besvimer eller

mærker unormale hjerteslag, mens du tager Sutent.

Hvis du for nylig har haft problemer med blodpropper, inklusive slagtilfælde og

hjertetilfælde. Ring straks til lægen, ved symptomer som smerter eller trykken i brystet, smerter i

armene, ryggen, nakken eller kæben, åndenød, følelsesløshed eller svaghed i den ene side af

kroppen, problemer med at gå, hovedpine eller svimmelhed, mens du bliver behandlet med Sutent.

Hvis du har eller har haft et aneurisme (udvidelse ogsvækkelse af en blodårevæg) eller en

rift i en blodårevæg.

Hvis du har eller har haft trombotisk mikroangiopati (TMA), en sygdom hvor der er

beskadigelse på de mindste blodkar. Fortæl det til din læge, hvis du får feber, oplever

udmattethed, træthed eller forvirring, får blå mærker eller blødning, hævelser, synstab eller

kramper.

Hvis du har problemer med stofskiftet. Sutent kan give problemer med skjoldbruskkirtlen.

Fortæl det til lægen, hvis du hurtigt bliver træt, føler dig kuldskær eller hvis din stemme bliver

dybere, mens du tager Sutent. Dit stofskifte skal måles, inden du begynder at tage Sutent og

regelmæssigt under behandlingen. Hvis skjoldbruskkirtlen ikke producerer nok hormon, kan du

blive behandlet med skjoldbruskkirtelhormon-erstatning.

Hvis du har eller har haft problemer med bugspytkirtlen eller galdeblæren. Fortæl det til

lægen, hvis du får nogle af de følgende symptomer: smerter i den øverste del af maven, kvalme,

opkastning og feber. Dette kan skyldes betændelse i bugspytkirtlen eller galdeblæren.

Hvis du har eller har haft problemer med leveren. Fortæl det til lægen, hvis du får nogle af de

følgende symptomer på leverproblemer under behandlingen med Sutent: kløe, gulfarvning af øjne

eller hud, mørk urin, eller smerter og ubehag i den øvre højre side af maven. Lægen vil tage

blodprøver før og under behandlingen med Sutent, og hvis det ellers er nødvendigt.

Hvis du har eller har haft problemer med nyrerne. Lægen vil måle nyrefunktionen.

Hvis du skal opereres eller er blevet det for nylig. Sutent kan påvirke sårhelingen. Normalt

bliver behandlingen med Sutent stoppet, hvis du skal opereres. Lægen beslutter, hvornår du kan

starte med Sutent-behandlingen igen.

Du vil muligvis blive anbefalet at få foretaget et tandeftersyn, før du begynder behandlingen

med Sutent:

Hvis du har eller har haft smerter i munden, tænderne og/eller kæben, hævelse eller sår inde

i munden, følelsesløshed eller tyngdefornemmelse i kæben, eller hvis tænderne bliver løse,

skal du straks fortælle det til deres læge og tandlæge.

Hvis du skal have foretaget tandudtrækninger eller kirurgisk tandbehandling, skal du

fortælle tandlægen, at du bliver behandlet med Sutent, især hvis du også bliver eller er

blevet behandlet med indsprøjtninger med bisfosfonater. Bisfosfonater er medicin til

forebyggelse af knogleskørhed.

Hvis du har eller har haft hudproblemer. Mens du tager dette lægemiddel, kan du få

smertefulde sår på huden (gangrænøs pyoderma) eller nekrotiserende fasciitis (en infektion, der

hurtigt spreder sig i huden/vævet, og som kan være livstruende). Du skal omgående kontakte din

læge, hvis du får symptomer på infektion omkring en hudskade, herunder feber, smerter, rødme,

hævelse eller sivning af pus eller blod.Dette forsvinder sædvanligvis, når behandlingen ophører.

Alvorlige hudreaktioner (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og erythema

multiforme) er rapporteret ved anvendelse af sunitinib. Det ses først på kroppen som rødlige

pletter eller som runde pletter og ofte med blærer i midten. Udslættet kan udvikle sig til udbredt

blæredannelse eller afskalning af huden og kan være livstruende. Hvis du udvikler disse

hudsymptomer, skal du straks kontakte en læge.

Hvis du får eller har haft krampeanfald. Fortæl det så hurtigt som muligt til lægen, hvis du har

højt blodtryk, hovedpine eller oplever synstab.

Hvis du har diabetes (sukkersyge). Dit blodsukkerniveau skal kontrolleres jævnligt, så lægen

kan vurdere, om dosis af diabetesmedicin skal justeres for at nedsætte risikoen for lavt blodsukker.

Kontakt din læge omgående, hvis du oplever symptomer på lavt blodsukker (træthed,

hjertebanken, øget svedafsondring, øget appetit og tab af bevidsthed).

Børn og unge

Sutent anbefales ikke til børn under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Sutent

Fortæl det altid til lægen eller sundhedspersonalet, hvis du bruger anden medicin, har brugt det for

nylig eller skal til at bruge det. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Visse typer medicin kan påvirke mængden af Sutent i kroppen. Fortæl det derfor til lægen, hvis du

bruger medicin, som indeholder nogle af følgende aktive stoffer:

ketoconazol, itraconazol – bruges til behandling af svampeinfektion

erythromycin, clarithromycin, rifampicin – bruges til behandling af infektion

ritonavir – til behandling af hiv

dexamethason – et binyrebarkhormon, som bruges til behandling af flere forskellige tilstande

(som fx allergi/vejrtrækningsproblemer og hudsygdomme)

phenytoin, carbamazepin, phenobarbital – bruges til behandling af bl.a. epilepsi og andre

forstyrrelser i nervesystemet

naturlægemiddel, som indeholder perikon (Hypericum perforatum) – bruges til

lindring af nervøsitet og nedtrykthed

Brug af Sutent sammen med mad og drikke

Sutent bør ikke tages sammen med grapefrugtjuice.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager Sutent.

Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du bruge sikker prævention, mens du tager Sutent.

Fortæl det til din læge, hvis du ammer. Du må ikke amme, når du tager Sutent.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Sutent kan gøre dig svimmel eller meget træt. Det skal du tage hensyn til, hvis du skal færdes i

trafikken eller arbejde med maskiner.

3.

Sådan skal du tage Sutent

Tag altid Sutent nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen.

Lægen vil fastsætte, hvilken dosis du skal have afhængig af den type kræft, du skal behandles for.

Hvis du skal behandles for:

GIST eller kræft i nyrerne (MRCC), er den sædvanlige dosis 50 mg 1 gang dagligt i 28 dage

(4 uger), efterfulgt af en pause på 14 dage (2 uger) (uden medicin). Gives i en

behandlingsperiode på 6 uger.

pNET, er den sædvanlige dosis 37,5 mg 1 gang dagligt uden behandlingspause.

Lægen vil fastsætte den dosis du har brug for samt, hvornår du skal stoppe behandlingen med Sutent.

Sutent kan tages med eller uden mad.

Hvis du har taget for meget Sutent

Hvis du har taget for mange kapsler, skal du omgående kontakte lægen eller skadestuen. Du kan

måske få brug for lægehjælp.

Hvis du har glemt at tage Sutent

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Du skal straks kontakte din læge, hvis du får nogle af disse alvorlige bivirkninger (se også Det skal du

vide før du begynder at tage Sutent):

Hjerteproblemer. Fortæl det til lægen, hvis du føler dig meget træt, har vejtrækningsbesvær

(stakåndethed) eller hævede ankler eller fødder. Dette kan være symptomer på hjerteproblemer som

hjertesvigt eller hjertemuskelproblemer (kardiomyopati).

Lunge- eller vejrtrækningsproblemer. Fortæl det til lægen, hvis du får hoste, smerter i brystet,

pludseligt åndedrætsbesvær eller hoster blod op. Det kan være symptomer på blodprop i lungen, som

opstår når en blodprop føres til lungen.

Nyreproblemer. Fortæl det til lægen, hvis dit vandladningsmønster ændrer sig eller vandladningen

ophører, det kan være symptomer på nyresvigt.

Blødninger. Fortæl det til lægen, hvis du får nogle af disse symptomer eller alvorlige blødninger

under behandlingen med Sutent: smertende, udspilet mave, kaster blod op, sort, klistret afføring, blod i

urinen, hovedpine eller ændret sindstilstand, ophostning af blod eller blodigt opspyt fra lunger eller

luftveje.

Nedbrydning af svulst, som fører til hul i tarmene. Fortæl det til lægen, hvis du har kraftige

mavesmerter, feber, kvalme, opkastning, blod i afføringen eller ændrede afføringsvaner

Andre bivirkninger ved Sutent kan være:

Meget almindelige: hos flere end 1 ud af 10 personer

Nedsat antal blodplader og røde og hvide blodlegemer.

Åndenød.

Højt blodtryk.

Ekstrem træthed, manglende kræfter.

Hævelse af væv på grund af væske under huden og omkring øjnene, dybtliggende allergisk

udslæt.

Mundsmerter/-irritation, mundsår/-betændelse/-tørhed, smagsforstyrrelser, mavebesvær,

kvalme, opkastning, diarré, forstoppelse, mavesmerter/udspiling af maven, nedsat appetit.

Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen.

Svimmelhed.

Hovedpine.

Næseblod.

Rygsmerter, ledsmerter.

Smerter i arme og ben.

Gulfarvning af huden/misfarvning af huden, mørkfarvning af huden, ændring af hårfarve,

udslæt på håndflader og fodsåler,udslæt, tør hud.

Hoste.

Feber.

Besvær med at falde i søvn.

Almindelige: forekommer hos optil 1 ud af 10 personer

Blodpropper i blodkarrene.

Manglende blodtilførsel til hjertemusklen på grund af blokering eller forsnævring af

kranspulsårerne.

Smerter i brystet.

Hjertet pumper mindre blod rundt i kroppen.

Væskeophobning, også omkring lungerne

Infektioner.

Komplikationer i forbindelse med alvorlig infektion (infektion i blodbanen) der kan resultere i

vævsskade, organsvigt og dødsfald.

Nedsat blodsukkerniveau (se afsnit 2).

Tab af protein gennem urinen, hvilket kan føre til hævelser.

Influenzalignende symptomer.

Unormale blodprøveresultater fx for bugspytkirtel- og leverenzymer.

Forhøjet indhold af urinsyre i blodet.

Hæmorider, smerter i endetarmen, blødende tandkød, synkebesvær.

Brændende eller smertende fornemmelse i tungen, betændelseslignende reaktion i mave-

tarmkanalens slimhinde, for meget luft i maven eller tarmene.

Vægttab.

Smerter i muskler og knogler, muskelsvaghed, muskeltræthed, muskelsmerter, muskelkramper.

Tørhed i næsen, tilstoppet næse.

Rindende øjne.

Unormal berøringsfølelse i huden, kløende, skallende og betændt hud, blærer, bumser,

misfarvning af negle, hårtab.

Prikkende, snurrende fornemmelser, følelsesløshed eller lammelser eller evt. smerter i hænder

og fødder.

Unormal nedsat/øget følsomhed, især ved berøring.

Halsbrand.

Væskemangel (dehydrering).

Hedeture.

Unormalt farvet urin.

Depression.

Kulderystelser.

Ikke almindelige: forekommer hos op til 1 ud af 100 personer

Livstruende infektion i bløddele (fx muskler, sener, ledkapsler, fedtvæv eller andet væv)

inklusive området omkring endetarmen og skridtet (se afsnit 2).

Slagtilfælde.

Hjerteanfald på grund af afbrudt eller nedsat blodtilførsel til hjertet.

Ændringer i hjertets elektriske aktivitet eller unormal hjerterytme.

Væske omkring hjertet (perikardie-ekssudat).

Leversvigt.

Smerter i maven (mavepine) på grund af betændelse i bugspytkirtlen.

Nedbrydning af svulst, som kan give hul i tarmene (perforation).

Betændelse i galdeblæren med eller uden galdesten.

Unormal, rørformet passage mellem to normale hulrum i kroppen eller huden.

Smerter i munden, tænderne og/eller kæben, hævelse eller sår inde i munden, følelsesløshed

eller tyngdefornemmelse i kæben, løse tænder. Disse symptomer kan være tegn på knogleskade

i kæben (osteonekrose) (se afsnit 2). Overproduktion af skjoldbruskkirtlens hormoner, hvilket

medfører øget stofskifte i hvile.

Problemer med sårheling efter operation.

Forhøjet indhold af muskelenzym (kreatinkinase) i blodet.

Voldsom reaktion på allergifremkaldende stoffer, herunder høfeber, hududslæt, kløende hud,

nældefeber, hævelser/ødemer og åndedrætsbesvær.

Tarmbetændelse (colitis, iskæmisk colitis).

Sjældne bivirkninger: forekommer hos op til 1 ud af 1.000 personer

Alvorlige reaktioner i hud og/eller slimhinder (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal

nekrolyse og erythema multiforme).

Tumorlysesyndrom, som er forskellige komplikationer, der kan opstå under behandling af kræft.

Disse skyldes nedbrydning af døende kræftceller og kan omfatte: kvalme, stakåndethed,

uregelmæssige hjerteslag (puls), muskelkramper, krampeanfald, grumset urin, træthed

kombineret med unormale blodprøveresultater (høje koncentrationer af kalium-, urinsyre- og

fosfat i blodet og lav koncentration af kalcium i blodet). Dette kan føre til ændringer i

nyrefunktionen og akut nyresvigt.

Unormal nedbrydning af muskelvæv, som kan give nyreproblemer (rhabdomyolyse).

Forstyrrelser i hjernen, der kan give forskellige symptomer som hovedpine, forvirring, kramper

og synstab (reversibel posterior leukoencefalopati syndrom).

Smertefulde sår på huden (gangrænøs pyoderma).

Leverbetændelse (hepatitis).

Betændelse i skjoldbruskkirtlen.

Trombotisk mikroangiopati (TMA), en sygdom hvor der er beskadigelse på de mindste blodkar.

Hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres fra forhåndenværende data):

En udvidelse og svækkelse af en blodårevæg eller en rift i en blodårevæg (aneurismer og

arterielle dissektioner).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks

V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter ”EXP” Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Brug ikke lægemidlet, hvis du opdager at pakningen er ødelagt eller viser tegn på forfalskning.

Spørg på apoteket hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Sutent indeholder

Sutent 12,5 mg hårde kapsler

Aktivt stof: sunitinib.

Hver kapsel indeholder sunitinibmalat svarende til 12,5 mg sunitinib.

Øvrige indholdsstoffer:

Kapselindhold: mannitol (E421), croscarmellosenatrium, povidon (K-25) og magnesiumstearat.

Kapselskal: gelatine, rød jernoxid (E172) og titandioxid (E171).

Trykkeblæk: shellac, propylenglycol, natriumhydroxid, povidon og titandioxid (E171).

Sutent 25 mg hårde kapsler

Aktivt stof: sunitinib.

Hver kapsel indeholder sunitinibmalat svarende til 25 mg sunitinib.

Øvrige indholdsstoffer:

Kapselindhold: mannitol (E421), croscarmellosenatrium, povidon (K-25) og magnesiumstearat.

Kapselskal: gelatine, titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172), sort

jernoxid (E172).

Trykkeblæk: shellac, propylenglycol, natriumhydroxid, povidon og titandioxid (E171).

Sutent 37,5 mg hårde kapsler

Aktivt stof: sunitinib.

Hver kapsel indeholder sunitinibmalat svarende til 37,5 mg sunitinib.

Øvrige indholdsstoffer:

Kapselindhold: mannitol (E421), croscarmellosenatrium, povidon (K-25) og magnesiumstearat.

Kapselskal: gelatine, titandioxid (E171), gul jernoxid (E172).

Trykkeblæk: shellac, propylenglycol, kaliumhydroxid, sort jernoxid (E172).

Sutent 50 mg hårde kapsler

Aktivt stof: sunitinib.

Hver kapsel indeholder sunitinibmalat svarende til 50 mg sunitinib.

Øvrige indholdsstoffer:

Kapselindhold: mannitol (E421), croscarmellosenatrium, povidon (K-25) og magnesiumstearat.

Kapselskal: gelatine, titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172) og sort jernoxid

(E172).

Trykkeblæk: shellac, propylenglycol, natriumhydroxid, povidon og titandioxid (E171).

Udseende og pakningstørrelser

Sutent 12,5 mg er hårde gelatinekapsler med orange overdel og orange underdel, der med hvidt blæk

er mærket ”Pfizer” på overdelen, ”STN 12,5 mg” på underdelen, indeholdende et gult til orange

granulat.

Sutent 25 mg er hårde gelatinekapsler med karamelfarvet overdel og orange underdel, der med hvidt

blæk er mærket ”Pfizer” på overdelen, ”STN 25 mg” på underdelen, indeholdende et gult til orange

granulat.

Sutent 37,5 mg er hårde gelatinekapsler med gul overdel og gul underdel, der med sort blæk er mærket

”Pfizer” på overdelen, ”STN 37,5 mg” på underdelen, indeholdende et gult til orange granulat.

Sutent 50 mg er hårde gelatinekapsler med karamelfarvet overdel og karamelfarvet underdel, der med

hvidt blæk er mærket ”Pfizer” på overdelen, ”STN 50 mg” på underdelen, indeholdende et gult til

orange granulat.

Sutent findes i plastikbeholder med 30 kapsler og i en perforeret enkeltdosis-blisterpakning med

28 x 1 kapsel.

Ikke alle styrker og pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

Fremstiller

Pfizer Italia S.r.l.

Via del Commercio – Zona Industriale 63100 Marino del Tronto (Ascoli Piceno)

Italien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Belgique / België /Belgien

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +370 52 51 4000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel: +36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer BV

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

λ: +30 210 6785 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer, S.L.

Tél: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer Romania S.R.L.

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel.:+421 2 3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh./Tel: +358(0)9 43 00 40

Kύπρος

Pfizer Ελλάς A.E. (Cyprus Branch)

Tηλ.:+ 357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel.: +371 670 35 775

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere information om dette lægemiddel på Det Europæiske

Lægemiddelagenturshjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Sutent 12,5 mg hårde kapsler

Sutent 25 mg hårde kapsler

Sutent 37,5 mg hårde kapsler

Sutent 50 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

12,5 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder sunitinibmalat svarende til 12,5 mg sunitinib.

25 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder sunitinibmalat, svarende til 25 mg sunitinib.

37,5 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder sunitinibmalat, svarende til 37,5 mg sunitinib.

50 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder sunitinibmalat, svarende til 50 mg sunitinib.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel

Sutent 12,5 mg hårde kapsler

Gelatinekapsler med orange overdel og orange underdel, der med hvidt blæk er mærket ”Pfizer” på

overdelen og ”STN 12.5 mg” på underdelen, og som indeholder gule til orange granulater.

Sutent 25 mg hårde kapsler

Gelatinekapsler med karamelfarvet overdel og orange underdel, der med hvidt blæk er mærket

”Pfizer” på overdelen og ”STN 25 mg” på underdelen, og som indeholder gule til orange granulater.

Sutent 37,5 mg hårde kapsler

Gelatinekapsler med gul overdel og gul underdel, der med sort blæk er mærket ”Pfizer” på overdelen

og ”STN 37,5 mg” på underdelen, og som indeholder gule til orange granulater.

Sutent 50 mg hårde kapsler

Gelatinekapsler med karamelfarvet overdel og karamelfarvet underdel, der med hvidt blæk er mærket

”Pfizer” på overdelen og ”STN 50 mg” på underdelen, og som indeholder gule til orange granulater.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Gastrointestinal stromal tumor (GIST)

Sutent er indiceret til behandling af voksne med inoperabel og/eller metastaserende malign

gastrointestinal stromal tumor (GIST) efter behandlingssvigt med imatinib på grund af resistens eller

intolerans.

Metastaserende renalcellekarcinom (mRCC)

Sutent er indiceret til behandling af voksne med avanceret/metastaserende renalcellekarcinom

(mRCC).

Neuroendokrine tumorer i pancreas (pNET)

Sutent er indiceret til behandling af voksne med inoperabel eller metastaserende, veldifferentieret

pankreatisk neuroendokrin tumor (pNET) med sygdomsprogression.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen med Sutent bør initieres af en læge med erfaring i administration af lægemidler mod

cancer.

Dosering

Til GIST og mRCC er den anbefalede dosis af Sutent 50 mg 1 gang dagligt indtaget oralt i 4 på

hinanden følgende uger og derefter 2 ugers pause (doseringsskema 4/2). Dette udgør en

behandlingscyklus på 6 uger.

Til pNET er den anbefalede dosis af Sutent 37,5 mg 1 gang dagligt indtaget oralt uden planlagte

behandlingspauser.

Dosisjustering

Sikkerhed og tolerabilitet

På baggrund af individuel sikkerhed og tolerabilitet kan dosis justeres med en dosisøgning på 12,5 mg

ad gangen ved GIST og mRCC. Den daglige dosis må hverken overskride 75 mg eller være lavere end

25 mg.

På baggrund af individuel sikkerhed og tolerabilitet kan dosis justeres med en dosisøgning på 12,5 mg

ad gangen ved pNET. Den maksimale dosis, som blev givet i et fase 3 pNET-studie, var 50 mg

dagligt.

På baggrund af individuel sikkerhed og tolerabilitet kan dosisafbrydelse blive nødvendig.

CYP3A4-hæmmere/induktorer

Samtidig anvendelse af sunitinib og potente CYP3A4-induktorer, som f.eks. rifampin bør undgås (se

pkt. 4.4 og 4.5). Hvis dette ikke er muligt, kan det være nødvendigt at øge dosis af sunitinib med en

dosistilvækst på 12,5 mg ad gangen (op til 87,5 mg dagligt ved GIST og mRCC eller 62,5 mg dagligt

ved pNET) med omhyggelig monitorering af tolerabilitet.

Samtidig anvendelse af sunitinib og potente CYP3A4-hæmmere, som f.eks. ketoconazol, bør undgås

(se pkt. 4.4 og 4.5). Hvis dette ikke er muligt, kan det være nødvendigt at nedsætte dosis af sunitinib

til minimum 37,5 mg dagligt ved GIST og mRCC eller 25 mg dagligt ved pNET med omhyggelig

monitorering af tolerabilitet.

Anvendelse af anden samtidig medicin med ingen eller minimal mulighed for at inducere eller hæmme

CYP3A4 bør overvejes.

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Sutents sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år er ikke klarlagt.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Ældre

Ca. en tredjedel af patienterne i de kliniske studier som fik sunitinib, var 65 år eller derover. Der ses

ingen signifikant forskel i sikkerhed eller virkning mellem yngre og ældre patienter.

Nedsat leverfunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig, når sunitinib anvendes til patienter med mildt eller moderat

nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B). Sunitinib er ikke undersøgt hos patienter med svært

nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) og kan derfor ikke anbefales til denne patientgruppe (se

pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig, når sunitinib anvendes til patienter med nedsat

nyrefunktion (mild-alvorlig) eller med nyresygdom i slutstadiet i hæmodialyse. Efterfølgende

dosisjusteringer baseres på individuel sikkerhed og tolerabilitet (se pkt. 5.2).

Administration

Sutent er til oral brug, og kan tages med eller uden mad.

Hvis en dosis glemmes, bør patienten ikke tage en supplerende dosis. Patienten bør tage den

sædvanlige, ordinerede dosis den følgende dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne, som er angivet i

pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig anvendelse af potente CYP3A4-induktorer bør undgås, da det kan nedsætte

plasmakoncentrationen af sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5).

Samtidig anvendelse af potente CYP3A4-hæmmere bør undgås, da det kan øge plasmakoncentrationen

af sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5).

Hud- og vævslidelser

Patienter bør informeres om, at depigmentering af hår eller hud kan forekomme under behandling med

sunitinib. Andre mulige dermatologiske virkninger kan omfatte tørhed og fortykkelse af hud eller

revnet hud, blærer, eller lejlighedsvis udslæt på håndflader og fodsåler.

Disse reaktioner er ikke kumulative, men er typisk reversible og fører sædvanligvis ikke til

seponering. Der er set tilfælde af gangrænøs pyoderma, der normalt var reversibelt efter

behandlingsophør. Der er rapporteret tilfælde af alvorlige kutane bivirkninger herunder erythema

multiforme (EM), tilfælde, der tyder på Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal

nekrolyse (TEN), hvoraf nogle var dødelige. Hvis der er tegn eller symptomer på SJS, TEN eller EM

(f.eks. progressivt hududslæt, ofte med blister eller mukosale læsioner), bør sunitinib seponeres. Hvis

diagnosen SJS eller TEN er bliver bekræftet, må behandlingen ikke reinitieres. Ved mistanke om EM

kan behandlingen med sunitinib i nogle tilfælde genoptages ved en lavere dosis efter bedring af

udslættet. Nogle af disse patienter blev også samtidigt behandlet med kortikosteroider eller

antihistaminer (se pkt. 4.8).

Blødning og tumorblødning

Efter markedsføring og i kliniske studier med sunitinib har der været rapporter om

blødningshændelser, hvoraf nogle har været letale. Disse hændelser omfatter gastrointestinale

blødninger, blødninger i luftvejene, urinvejs- og hjerneblødninger (se pkt. 4.8).

Rutinemæssig vurdering af denne blødningsbivirkning bør omfatte fuldstændig blodtælling og

objektiv undersøgelse.

Epistaxis var den mest almindelige blødningsrelaterede bivirkning, og blev rapporteret hos ca.

halvdelen af de patienter med solide tumorer, som oplevede blødningsepisoder. Nogle af disse

epistaxistilfælde var alvorlige, men meget sjældent letale.

Tilfælde af tumorblødning, til tider forbundet med tumornekrose er rapporteret, nogle af disse

blødningstilfælde var letale.

Tumorblødning kan opstå pludseligt. I tilfælde af pulmonale tumorer kan der være tale om alvorlig og

livstruende hæmoptyse eller pulmonal blødning. I kliniske studier og efter markedsføring er der set

tilfælde af pulmonalblødninger, som i nogle tilfælde var letale, hos patienter, der er blevet behandlet

med sunitinib mod mRCC, GIST og lungecancer. Sutent er ikke godkendt til behandling af patienter

med lungecancer.

Patienter, der samtidigt behandles med antikoagulantia (f.eks. warfarin; acenocoumarol) bør

regelmæssigt have foretaget fuldstændig blodtælling (trombocyttal), koagulationsfaktor (PT/INR) og

objektiv undersøgelse.

Gastrointestinale lidelser

Diarré, kvalme/opkastning, mavesmerter, dyspepsi og stomatitis/orale smerter er de hyppigst

rapporterede gastrointestinale bivirkninger; der er også set tilfælde af øsofagitis (se pkt. 4.8).

Disse gastrointestinale bivirkninger kan kræve understøttende behandling, som omfatter lægemidler

med antiemetiske, obstiperende eller syreneutraliserende egenskaber.

Alvorlige og til tider letale gastrointestinale komplikationer, herunder gastrointestinal perforation, er

set hos patienter med intraabdominal malignitet behandlet med sunitinib.

Hypertension

Hypertension er rapporteret i forbindelse med sunitinib, herunder alvorlig hypertension (>200 mmHg

diastolisk systolisk eller > 100 mmHg). Patienter bør undersøges for hypertension og kontrolleres efter

behov. Midlertidig afbrydelse af behandlingen anbefales hos patienter med svær hypertension, som

ikke er kontrolleret med medicinsk behandling. Behandlingen kan genoptages, når hypertensionen er

under passende kontrol (se pkt. 4.8).

Hæmatologiske lidelser

Nedsat absolut neutrofiltal og nedsat antal blodplader er rapporteret i forbindelse med sunitinibn (se

pkt. 4.8). Disse hændelser er ikke kumulative, men er typisk reversible og fører sædvanligvis ikke til

seponering af behandlingen. Ingen af disse hændelser i fase 3 studierne var letale. Ved overvågning

efter markedsføring er der rapporteret om sjældne letale hæmatologiske tilfælde, inklusive blødning i

forbindelse med trombocytopeni og neutropeniske infektioner.

Anæmi optræder både initialt og senere under behandlingen med sunitinib.

Fuldstændig blodtælling bør udføres i begyndelsen af hver behandlingscyklus hos patienter, der

behandles med sunitinib (se pkt. 4.8).

Kardiovaskulære lidelser

Hos patienter behandlet med sunitinib er der set kardiovaskulære hændelser, inklusive hjertesvigt,

kardiomyopati, fald i venstre ventrikels ejektionsfraktion til under den nedre referenceværdi,

myokarditis,og myokardieiskæmi og myokardieinfarkt; disse hændelser var i nogle tilfælde letale.

Disse data tyder på, at sunitinib øger risikoen for kardiomyopati. Udover den lægemiddelspecifikke

virkning er der er ikke identificeret andre specifikke risikofaktorer for sunitinib-induceret

kardiomyopati hos de behandlede patienter. Sunitinib skal bruges med forsigtighed hos patienter med

risiko for disse hændelser, eller med disse hændelser i anamnesen (se pkt. 4.8).

Patienter, som havde haft hjertehændelser inden for 12 måneder før sunitinib-behandling, som f.eks.

myokardieinfarkt (inklusive alvorlig/ustabil angina), koronar/perifer arterie bypass operation,

symptomatisk hjerteinsufficiens (CHF), cerebrovaskulære hændelser eller transitorisk cerebral iskæmi

eller lungeemboli blev ekskluderet fra alle de kliniske studier med sunitinib. Det er uvist om patienter

med disse underliggende tilstande har en større risiko for at udvikle sunitinib-relateret venstre

ventrikel-dysfunktion.

Lægen rådes til at opveje den kardiovaskulære bivirkningsrisiko mod den potentielle fordel ved

sunitinib. Patienterne bør monitoreres omhyggeligt for kliniske tegn og symptomer på CHF, mens de

får sunitinib, især patienter som har kardielle risikofaktorer og/eller koronararteriesygdom i

anamnesen. Baseline og regelmæssige vurderinger af LVEF bør overvejes, mens patienterne

behandles med sunitinib. Hos patienter uden kardielle risikofaktorer bør en vurdering af

uddrivningsfraktionen ved baseline overvejes.

Ved tilstedeværelse af kliniske manifestationer på CHF anbefales seponering af sunitinib.

Administration af sunitinib bør afbrydes og/eller dosis bør reduceres hos patienter unden kliniske tegn

på CHF, men med en uddrivningsfraktion på <50%->20% under baseline.

Forlængelse af QT-interval

Forlængelse af QT-intervallet og Torsades de pointes er set hos patienter, som har fået sunitinib.

Forlængelse af QT-intervallet kan føre til en øget risiko for ventrikulær arytmi herunder Torsade de

pointes.

Sunitinib bør anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt forlængelse af QT-intervallet i

anamnesen, patienter der tager antiarytmika eller lægemidler der kan forlænge QT-intervallet, eller

patienter med relevant præeksisterende hjertesygdom, bradykardi eller elektrolytforstyrrelser.

Samtidig administration af sunitinib og potente CYP3A4-hæmmere, bør begrænses på grund af den

mulige øgning af sunitinibs plasmakoncentration (se pkt. 4.2, 4.5 og 4.8).

Venøse tromboemboliske hændelser

Behandlingsrelaterede venøse tromboemboliske hændelser er rapporteret hos patienter, som blev

behandlet med sunitinib herunder dyb venetrombose og lungeemboli (se pkt. 4.8). Der er set letale

tilfælde af lungeemboli efter markedsaføring.

Arterielle tromboemboliske hændelser

Der er set tilfælde af arterielle tromboemboliske hændelser (ATE), hvoraf nogle var letale, hos

patienter behandlet med sunitinib. De hyppigste hændelser omfattede cerebrovaskulær hændelse,

transitorisk cerebral iskæmi og cerebralt infarkt. Risikofaktorer relateret til ATE, udover

underliggende malign sygdom og alder >65 år, omfatter hypertension, diabetes mellitus og tidligere

tromboembolisk sygdom.

Aneurismer og arterielle dissektioner

Brug af VEGF-hæmmere hos patienter med eller uden hypertension kan fremme dannelsen af

aneurismer og/eller arterielle dissektioner. Inden indledning af behandling med sunitinib, bør denne

risiko overvejes nøje for patienter med risikofaktorer såsom hypertension eller tidligere aneurisme.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Diagnosen TMA, herunder trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hæmolytisk uræmisk

syndrom (HUS), som indimellem har medført nyresvigt eller dødsfald, skal overvejes ved forekomst

af hæmolytisk anæmi, trombocytopeni, træthed, fluktuerende neurologiske manifestationer, nedsat

nyrefunktion og feber. Sunitinib bør seponeres hos patienter, der udvikler TMA, og øjeblikkelig

behandling er påkrævet. Det er set, at virkningerne af TMA reverseres efter behandlingsophør (se pkt.

4.8).

Thyroideadysfunktion

Der anbefales laboratorieundersøgelse af thyroideafunktionen ved baseline for alle patienter. Patienter

med eksisterende hypotyreose eller hypertyreose bør behandles efter gældende klinisk praksis, før

behandling med sunitinib initieres. Under behandling med sunitinib skal der udføres rutinemæssig

monitorering af thyroideafunktionen hver 3. måned. Desuden bør patienter, der er i

sunitinibbehandling, observeres tæt for symptomer på thyroideadysfunktion, og de patienter, som

udvikler tegn og/eller symptomer herpå, bør have foretaget laboratorieundersøgelse af

thyroideafunktionen. Thyroideadysfunktion skal behandles efter gældende medicinsk praksis.

Hypotyreose kan opstå både tidligt og sent i behandlingen med sunitinib (se pkt. 4.8).

Pankreatitis

Der er set stigninger i serumlipase- og amylaseaktivitet hos patienter med forskellige solide tumorer i

behandling med sunitinib. Stigningerne i lipaseaktiviteten var forbigående og var sædvanligvis ikke

ledsaget af symptomer på pankreatitis hos forsøgspersoner med forskellige solide tumorer (se pkt.

4.8).

Der er rapporteret om alvorlige tilfælde af pankreatitis, nogle letale. Ved symptomer på pankreatitis,

bør behandling med sunitinib seponeres, og patienterne bør have relevant medicinsk behandling.

Levertoksicitet

Der er set levertoksicitet hos patienter behandlet med sunitinib. Der er set tilfælde af leversvigt, nogle

med letalt udfald, hos <1% af de patienter med solide tumorer, der blev behandlet med sunitinib.

Udfør leverfunktionstest (alanin-aminotransferase [ALAT], aspartat-aminotransferase [ASAT],

bilirubinniveau) før behandlingen påbegyndes, under hver behandlingscyklus, og hvis det er klinisk

indiceret. Behandling med sunitinib bør seponeres, og relevant medicinsk behandling initieres, hvis

der er symptomer på leversvigt (se pkt. 4.8).

Nyrefunktion

Der er set tilfælde af nedsat nyrefunktion, nyresvigt og/eller akut nyresvigt, der i nogle tilfælde var

letale (se pkt. 4.8).

Risikofaktorer relateret til nedsat nyrefunktion/nyresvigt hos patienter i behandling med sunitinib,

udover underliggende RCC, omfatter høj alder, diabetes mellitus, underliggende nedsat nyrefunktion,

hjertesvigt, hypertension, sepsis, dehydrering/hypovolæmi og Rabdomyolyse.

Der er ikke foretaget systematisk sikkerhedsvurdering ved fortsat behandling med sunitinib hos

patienter med moderat til alvorlig proteinuri.

Der er rapporteret om tilfælde af proteinuri og sjældne tilfælde af nefrotisk syndrom. Det anbefales at

udføre urinanalyse ved baseline og kontrollere patienter for udvikling eller forværring af proteinuri.

Behandling med sunitinib bør seponeres hos patienter med nefrotisk syndrom.

Fistler

I tilfælde af fisteldannelse skal behandlingen med sunitinib afbrydes. Der er begrænset viden om

fortsat sunitinibbehandling af patienter med fistler (se pkt. 4.8).

Dårlig sårheling

Der er set tilfælde af dårlig sårheling under behandling med sunitinib.

Der er ikke udført egentlige studier på sunitinib-behandlingens indflydelse på sårheling.

Af forsigtighedsmæssige årsager anbefales det at afbryde behandlingen med sunitinib midlertidigt hos

patienter, der skal have foretaget større kirurgiske indgreb. Der er begrænset klinisk erfaring med,

hvornår behandling skal genoptages efter større kirurgiske indgreb. Beslutning om genoptagelse af

sunitinib-behandlingen efter et større kirurgisk indgreb bør tages på grundlag af klinisk bedømmelse af

restitution efter indgrebet.

Osteonekrose af kæben

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekreose af kæben hos patienter, der er blevet behandlet med

Sutent. Hovedparten af disse tilfælde blev set hos patienter, som havde fået behandling med

bisfosfonater intravenøst før eller samtidig med Sutent-behandlingen. Osteonekrose af kæben er en

kendt risiko ved bisfosfonater. Der bør derfor udvises forsigtighed, når Sutent og intravenøse

bisfosfonater administreres samtidig eller sekventielt.

Invasiv tandbehandling er også en kendt risikofaktor. Før behandling med Sutent bør tandstatus

vurderes og passende forebyggende tandbehandling bør overvejes. Hos patienter, som tidligere har

fået eller får bisfosfonat intravenøst, bør invasiv tandbehandling undgås, hvis dette er muligt (se pkt.

4.8).

Overfølsomhed/angioødem

Hvis der opstår angioødem på grund af overfølsomhed, afbrydes sunitinibbehandlingen, og

standardbehandling iværksættes (se pkt. 4.8).

Kramper

I kliniske studier af sunitinib og fra overvågning efter markedsføring er der rapporteret kramper.

Patienter med kramper og tegn/symptomer i overensstemmelse med reversibelt posteriort

leukoencefalopatisk syndrom (RPLS), som f.eks. hypertension, hovedpine, nedsat opmærksomhed,

ændret psykisk funktion og synstab, herunder kortikalblindhed bør kontrolleres med medicinsk

behandling herunder kontrol af hypertension. Der anbefales midlertidig afbrydelse af sunitinib. Efter

resolution kan behandlingen genoptages efter den behandlende læges skøn (se pkt. 4.8).

Tumorlysesyndrom (TLS)

I kliniske studier er der set sjældne tilfælde af TLS, nogle var letale, og hos patienter efter

markedsføring, der er blevet behandlet med sunitinib. Risikofaktorer for TLS inkluderer høj

tumorbyrde, præeksisterende kronisk nyreinsufficiens, oliguri, dehydrering, hypotension og sur urin.

Disse patienter bør følges nøje og behandles efter gældende praksis, og profylaktisk hydrering bør

overvejes.

Infektioner

Der er set alvorlige inf ektioner, med eller uden neutropeni, inklusive letale tilfælde. Der er ikke

almindeligt rapporteret tilfælde af nekrotiserende fasciitis, inklusive i perineum, hvoraf nogle var

letale (se pkt. 4.8).

Sunitinib skal seponeres hos patienter, som udvikler nekrotiserende fasciitis, og passende behandling

skal indledes omgående.

Hypoglykæmi

Der er rapporteret fald i blodglucose under behandling med sunitinib, i nogle tilfælde med kliniske

symptomer, som krævede hospitalsindlæggelse på grund af bevidstløshed.Ved symptomatisk

hypoglykæmi skal sunitinib-behandlingen afbrydes midlertidigt. Blodglucose skal kontrolleres

jævnligt hos diabetespatienter, og om nødvendigt justeres dosis af antidiabetika for at minimere

risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er kun udført interaktionsstudier hos voksne.

Lægemidler, som kan øge plasmakoncentrationen af sunitinib:

Virkningen af CYP3A4-hæmmere

Hos raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af en enkeltdosis af sunitinib og den

potente CYP3A4-hæmmer, ketoconazol, en stigning i samlet (sunitinib + primær metabolit) maksimal

koncentration (C

) og arealet under kurven (AUC

) værdi på henholdsvis 49% og 51%.

Administration af sunitinib sammen med potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ritonavir, itraconazol,

erythromycin, clarithromycin, grapefrugtjuice) kan øge sunitinibkoncentrationen.

Kombinationen med CYP3A4-hæmmerne bør derfor undgås, eller det bør overvejes at vælge et andet

lægemiddel til samtidig behandling med ingen eller minimal potentiale til at hæmme CYP3A4.

Hvis dette ikke er muligt, bør dosis af Sutent nedsættes til minimum 37,5 mg dagligt ved GIST og

mRCC eller 25 mg dagligt ved pNET med omhyggelig monitorering af tolerabilitet (se pkt. 4.2).

Virkningen af hæmmere af brystcancer-resistensprotein (BCRP)

Der foreligger kun begrænsede kliniske data om interaktionen mellem sunitinib og BCRP-hæmmere,

og muligheden for interaktion mellem sunitinib og andre BCRP-hæmmere kan ikke udelukkes (se pkt.

5.2).

Lægemidler, som kan nedsætte plasmakoncentrationen af sunitinib:

Virkningen af CYP3A4-induktorer

Hos raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af en enkeltdosis af sunitinib og den

potente CYP3A4-induktor, rifampin, en reduktion i samlet [sunitinib + primær metabolit] C

værdi på henholdsvis 23% og 46%.

Administration af sunitinib sammen med potente CYP3A4-induktorer (f.eks. dexamethason,

phenytoin, carbamazepin, rifampin, phenobarbital eller naturlægemidler som indeholder

perikon/Hypericum perforatum) kan nedsætte koncentrationen af sunitinib. Kombinationen med

CYP3A4-induktorer bør derfor undgås, eller det bør overvejes at vælge et andet lægemiddel til

samtidig til samtidig behandling med ingen eller minimalt potentiale til at inducere CYP3A4. Hvis

dette ikke er muligt, bør dosis af Sutent øges med 12,5 mg ad gangen (op til 87,5 mg dagligt ved GIST

og mRCC eller 62,5 mg dagligt ved pNET) med omhyggelig monitorering af tolerabilitet (se pkt. 4.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinders og mænds prævention

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at anvende sikker prævention og undgå graviditet under

behandlingen med Sutent.

Graviditet

Der foreligger ikke data vedrørende anvendelsen af sunitinib hos gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet, inklusive føtale malformationer (se pkt. 5.3). Sutent bør derfor ikke

anvendes ved graviditet eller hos kvinder, der ikke anvender sikker antikonception, medmindre den

potentielle fordel for kvinden opvejer den potentielle risiko for fostret. Hvis Sutent anvendes under

graviditet, eller patienten bliver gravid under behandling med Sutent, skal patienten underrettes om

den potentielle risiko for fostret.

Amning

Sunitinib og/eller dets metabolitter udskilles i mælk hos rotter. Det vides ikke, om sunitinib eller dets

aktive hovedmetabolit udskilles i modermælk hos mennesker. Da aktive stoffer almindeligvis

udskilles i modermælk, og da der er risiko for alvorlige bivirkninger hos det ammede barn, bør Sutent

ikke anvendes i ammeperioden.

Fertilitet

På baggrund af ikke-kliniske data kan mænds og kvinders fertilitet påvirkes af behandling med

sunitinib (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Sutent påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter bør

informeres om, at de kan opleve svimmelhed under behandling med sunitinib.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofil

De alvorligeste bivirkninger forbundet med sunitinib (hvoraf nogle har været letale) er nyresvigt,

hjertesvigt, lungeemboli, gastrointestinal perforation og blødninger (f.eks. blødninger i luftvejene,

gastrointestinale blødninger, tumorblødninger, blødninger i urinvejene og hjerneblødning). De

hyppigste bivirkninger af alle grader (ses hos patienter i RCC, GIST og pNET registreringsstudier) er

appetitløshed, smagsforstyrrelser, hypertension, træthed, gastrointestinale forstyrrelser (dvs. diarré,

kvalme, stomatitis, dyspepsi og opkastning), misfarvning af huden og palmoplantar erytrodysæstesi.

Symptomerne kan aftage under behandlingen.Hypotyreose kan udvikles under behandlingen.

Hæmatologiske forstyrrelser (f.eks. neutropeni, trombocytopeni og anæmi) er blandt de mest

almindelige bivirkninger.

Andre letale hændelser end dem, der er nævnt i pkt. 4.4 ovenfor eller i pkt. 4.8 nedenfor og som

betragtes mulig relateret til sunitinib, omfatter multiorgansvigt, dissemineret intravaskulær

koagulation, peritoneal blødning, adrenal insufficiens, pneumothorax, shock og pludselig død af

ukendt årsag.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger indberettet hos patienter med GIST, mRCC og hos pNET-patienter i et samlet datasæt på

7.115 patienter er anført nedenfor efter organklasse, hyppighed og sværhedsgrad (NCI-CTCAE).

Bivirkninger set efter markedsføring, men også indrapporteret fra kliniske studier, er inkluderet.

Bivirkningerne er inden for hver hyppighed anført efter faldende alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke

kendt (kan ikke estimeres fra forhåndenværende data).

Skema 1 - Bivirkninger rapporteret i kliniske studier

Systemorgan-

klasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Virusinfektioner

Luftvejsinfektioner

Abscesser

Svampeinfektioner

Urinvejsinfektioner

Hudinfektioner

Sepsis

f ,*

Nekrotiserende

fasciitis

Bakterieinfektioner

Blod og

lymfesystem

Neutropeni

Trombocytopeni

Anæmi

Leukopeni

Lymfocytopeni

Pancytopeni

Trombotisk

mikroangiopati

h, *

Immunsyste-

met

Overfølsomhed

Angioødem

Det endokrine

system

Hypotyreose

Hypertyreose

Tyroiditis

Metabolisme

og ernæring

Nedsat appetit

Dehydrering

Hypoglykæmi

Tumorlysesyndrom

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Depression

Nervesysteme

t

Svimmelhed

Hovedpine

Smagsforstyrrelser

Perifer neuropati

Paræstesi

Hypæstesi

Hyperæstesi

Cerebral blødning

Cerebrovaskulær

hændelse

Transitorisk cerebral

iskæmi

Posteriort

reversibelt

encefalopati-

syndrom

Øjne

Periorbitalt ødem

Øjenlågsødem

Øget tåresekretion

Systemorgan-

klasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hjerte

Myokardieiskæmi

Nedsat

uddrivningsfraktion

Kronisk venstresidig

hjerteinsufficiens

Myokardieinfarkt

Hjertesvigt

Kardiomyopati

Perikardieeffusion

Forlænget QT-

interval i ekg

Venstre

ventrikelsvigt

Torsades de pointes

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

Dyb venetrombose

Hedeture

Ansigtsrødme

Tumorblødning

Aneurismer

og arterielle

dissektioner

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Dyspnø

Epistaxis

Hoste

Lungeemboli

Pleuraeffusion

Hæmoptyse

Dyspnø ved

anstrengelse

Orofaryngeal

smerte

Tilstoppet næse

Tørhed i næsen

Pulmonal blødning

Respirationssvigt

Mave-tarm-

kanalen

Stomatitis

Abdominalsmerter

Opkastning

Diarré

Dyspepsi

Kvalme

Obstipation

Gastro-øsofageal

refluks

Dysfagi

Gastrointestinal

blødning

Øsofagitis

Abdominal

distension

Abdominalt ubehag

Rektal blødning

Gingival blødning

Sår i munden

Proktalgi

Cheilitis

Hæmorroider

Glossodyni

Oral smerte

Mundtørhed

Flatulens

Oralt ubehag

Eruktation

Gastrointestinal

perforation

Pankreatitis

Analfistler

Colitis

Lever og

galdeveje

Leversvigt

Cholecystitis

Unormal

leverfunktion

Hepatitis

Hud og

subkutane

væv

Misfarvning af

huden

Palmoplantar

erytrodysæstesi-

syndrom

Udslæt

Ændring i hårfarve

Tør hud

Hudafskalning

Hudreaktioner

Eksem

Blister

Erytem

Alopeci

Acne

Pruritus

Hyperpigmentering

i huden

Hudlæsioner

Hyperkeratose

Dermatitis

Neglesygdomme

Erythema

multiforme

Stevens-Johnsons

syndrom

Gangrænøs

pyoderma

Toksisk epidermal

nekrolyse

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Ekstremitetssmerte

Artralgi

Rygsmerter

Muskuloskeletale

smerter

Muskelspasmer

Myalgi

Muskelsvaghed

Osteonekrose af

kæben

Fistler

Rabdomyolyse

Myopati

Systemorgan-

klasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Nyrer og

urinveje

Nyresvigt

Nyresvigt, akut

Kromaturi

Proteinuri

Urinvejsblødning

Nefrotisk syndrom

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Mucosa-

inflammation

Træthed

Ødem

Pyreksi

Brystsmerter

Smerter

Influenzalignende

symptomer

Kulderystelser

Nedsat sårheling

Undersøgelser

Vægttab

Nedsat antal hvide

blodlegemer

Forhøjet lipase

Nedsat antal

trombocytter

Nedsat hæmoglobin

Forhøjet amylase

Forhøjet aspartat-

aminotransferase

Forhøjet alanin-

aminotransferase

Forhøjet blod-

kreatinin

Blodtryksstigning

Forhøjet urinsyre i

blodet

Forhøjet blod-

kreatinkinase

Forhøjet

thyroideastimulerend

e hormon (TSH)

*Herunder dødelige tilfælde

Følgende betegnelser er kombineret:

Nasofaryngitis og forkølelsessår

Bronkitis, nedre luftvejsinfektioner, pneumonitis og luftvejsinfektion

Absces, abscesser i ekstremiteter, analabsces, tandkødsabsces, leverabsces, pancreas-absces,

perineal absces, perirektal absces, rektal absces, subkutan absces og tandrodsabsces

Øsofageal candidiasis og oral candidiasis

Cellulitis og hudinfektion

Sepsis og septisk shock

Abdominal absces, abdominal sepsis, divertikulitis og osteomyelitis

Trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura og hæmolytisk uræmisk syndrom

Nedsat appetit og appetitløshed

Dysgeusi, ageusi og smagsforstyrrelser

Akut koronarsyndrom, angina pectoris, ustabil angina pectoris, koronararterieokklusion og

myokardieiskæmi

Nedsat/unormal uddrivningsfraktion

Akut myokardieinfarkt, myokardieinfarkt og tavst myokardieinfarkt

Orofaryngeale og faryngolaryngeale smerter

Stomatitis og aftøs stomatitis

Abdominale smerter, nedre abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter

Gastrointestinal perforation og intestinal perforation

Colitis og iskæmisk colitis

Cholecystitis og akalkuløs cholecystitis

Gulfarvet hud, misfarvet hud og unormal pigmentering

Dermatitis psoriasiformis, eksfoliativt udslæt, udslæt, erytematøst udslæt, follikulært udslæt, generaliseret

udslæt, makuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, papuløst udslæt og kløende udslæt

Hudreaktion og hudsygdomme

Neglesygdomme og misfarvning af negle

Træthed og asteni

Ansigtsødem, ødem og perifert ødem

Amylase og forhøjet amylase

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Der er rapporteret tilfælde af alvorlig infektion (med eller uden neutropeni) herunder letale tilfælde.

Der er set tilfælde af nekrotiserende fasciitis, inklusive perineum, hvoraf nogle var letale (se også pkt.

4.4).

Blod- og lymfesystem

Nedsat absolut neutrofiltal henholdsvis af sværhedsgrad 3 og 4 er rapporteret hos 10% og 1,7% af

patienterne i fase 3 GIST-studiet, hos 16% og 1,6% af patienterne i fase 3 mRCC-studiet og hos 13%

og 2,4% af patienterne i fase 3 pNET-studiet. Nedsat trombocyttal af henholdsvis sværhedsgrad 3 og 4

er rappporteret hos 3,7% og 0,4 % af patienterne i fase 3-GIST-studiet, hos 8,2% og 1,1% af

patienterne i fase 3 mRCC-studiet og hos 3,7% og 1,2% af patienterne i fase 3 pNET-studiet (se

pkt. 4.4).

I et fase 3 GIST-studie forekom blødningshændelser hos 18% af patienterne, der fik sunitinib,

sammenlignet med 17% af patienterne, der fik placebo. 39% af de patienter, der fik sunitinib for

tidligere ubehandlet mRCC, fik blødningsepisoder sammenlignet med 11% af de patienter, der fik

interferon-α (IFN-α). Hos 17 patienter (4,5%), der fik sunitinib, forekom blødning i grad 3 eller højere

sammenlignet med 5 (1,7%) patienter, der fik IFN-α. 26% af de patienter, der fik sunitinib til

behandling af cytokin-refraktær mRCC, oplevede blødning. Blødning (eksklusive epistaxis) sås hos

21,7% af de patienter, som fik sunitinib i fase 3 pNET-studiet, sammenlignet med 9,85% af de

patienter, som fik placebo. (se pkt. 4.4).

I kliniske studier forekom tumorblødning hos ca. 2% af patienterne med GIST.

Immunsystemet

Der er rapporteret tilfælde af overfølsomhedsreaktioner herunder angioødem (se pkt. 4.4).

Det endokrine system

Hypotyreose er indberettet som en bivirkning hos 7 patienter (4%), som fik sunitinib i de 2 cytokin-

refraktære mRCC-studier; hos 61 patienter (16%) på sunitinib og hos 3 patienter (<1%) i IFN-α-armen

i det behandlingsnaive mRCC-studie.

Derudover er der rapporteret stigninger i thyroideastimulerende hormon (TSH) hos 4 cytokin-

refraktære mRCC-patienter (2%). Samlet havde 7% af mRCC-populationen enten kliniske eller

laboratoriemæssige tegn på behandlingsinduceret hypotyreose. Erhvervet hypotyreose er set hos 6,2%

af GIST-patienterne på sunitinib versus 1% på placebo. I fase 3 pNET-studiet er der rapporteret om

hypotyreose hos 6 patienter (7,2%), som fik sunitinib, og hos 1 patient (1,2%), som fik placebo.

Thyroideafunktionen blev monitoreret prospektivt i 2 studier hos patienter med brystkræft; Sutent er

ikke godkendt til behandling af brystkræft. I det ene studie sås hypotyreose hos 15 (13,6%) af

patienterne i behandling med sunitinib og hos 3 (2,9%) af patienterne i standardbehandling. Der sås

forhøjet TSH i blodet hos 1 (0,9%) patient på sunitinib, men ikke hos patienter i standardbehandling.

Der sås ikke hypertyreose hos patienter i behandling med sunitinib, men 1 (1,0%) patient i

standardbehandling fik hypertyreose. I det andet studie sås hypotyreose hos i alt 31 (13%) af

patienterne på sunitinib og hos 2 (0,8%) af patienterne på capecitabin. Der sås forhøjet TSH i blodet

hos 12 (5,0%) patienter på sunitinib, men ikke hos patienter på capecitabin. Der sås hypertyreose hos 4

(1,7%) patienter i behandling med sunitinib, men ikke hos patienter i behandling med capecitabin. Der

sås nedsat TSH i blodet hos 3 (1,3%) patienter i behandling med sunitinib, men ikke hos patienter i

behandling med capecitabin. Der sås forhøjet T4 hos 2 (0,8%) patienter på sunitinib og hos 1 (0,4%)

patient på i behandling med capecitabin. Der sås forhøjet T3 hos 1 (0,8%) patient på sunitinib, men

ikke hos patienter i behandling med capecitabin. Alle thyroidea-relaterede hændelser var grad 1-2 (se

pkt. 4.4).

Metabolisme og ernæring

Der er rapporteret højere hyppighed af hypoglykæmiske episoder hos patienter med pNET

sammenlignet med patienter med mRCC eller GIST. Størstedelen af disse bivirkninger observeret i

kliniske studier, kunne dog ikke relateres til behandlingen i de kliniske studier (se pkt. 4.4).

Nervesystemet

Der har været enkelte rapporter (<1%) fra kliniske studier og fra overvågning efter markedsføring om

personer med kramper og radiologiske tegn på reversibelt posteriort leukoencefalopatisk syndrom

(RPLS), heraf nogle med letalt udfald. Kramper er set hos patienter med eller uden radiologiske tegn

på hjernemetastaser (se pkt. 4.4).

Hjertet

I kliniske studier forekom fald i venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF) på

20% og under den

nedre referenceværdi hos ca. 2% af sunitinib-behandlede GIST-patienter, hos 4% af cytokin-

refraktære mRCC-patienter og hos 2% af placebobehandlede GIST-patienter. Disse fald i LVEF synes

ikke at have været progressive og forbedredes ofte ved fortsat behandling. I det behandlingsnaive

mRCC-studie havde 27% af patienterne på sunitinib og 15% af patienterne på IFN-α en LVEF-værdi,

der var under den nedre referenceværdi. To patienter (<1%), som fik sunitinib, blev diagnosticeret

med kronisk hjerteinsufficiens (CHF).

”Hjertesvigt”, ”kronisk venstresidig hjerteinsufficiens” eller ”venstre ventrikelsvigt” blev rapporteret

hos 1,2% af GIST-patienterne, der blev behandlet med sunitinib, og hos 1% af patienterne, der blev

behandlet med placebo. I det pivotale fase 3 GIST-studie (n = 312) forekom behandlingsrelaterede

letale hjertebivirkninger hos 1% af patienterne i hver behandlingsgruppe i studiet (dvs. sunitinib og

placebogruppen). I et fase 2-studie hos cytokinfraktære mRCC-patienter oplevede 0,9% af patienterne

behandlingsrelateret letal myokardieinfarkt. I fase 3-studiet hos behandlingsnaive mRCC-patienter

oplevede 0,6% af patienterne i IFN-α-armen og 0% af patienterne i sunitinib-armen letale

hjertehændelser.

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Hypertension var rapporteret som en meget almindelig bivirkning, i kliniske studier. Dosis af

sunitinib blev reduceret, eller administration af sunitinib blev midlertidtigt indstillet hos ca. 2,7% af

patienterne, som fik hypertension. Ingen af disse patienter fik seponeret behandlingen med sunitinib

permanent. Svær hypertension (>200 mmHg systolisk eller 110 mmHg diastolisk) sås hos 4,7% af

patienterne med solide tumorer. Hypertension sås hos ca. 33,9% af de behandlingsnaive mRCC-

patienter, der fik sunitinib sammenlignet med 3,6% af patienterne, der fik IFN-α. Svær hypertension

forekom hos 12% af de behandlingsnaive patienter på sunitinib og ≤1% af patienterne på IFN-α.

Hypertension blev rapporteret hos 26,5% af de patienter, som fik sunitinib i et fase 3 pNET-studie, og

hos 4,9% af de patienter, der fik placebo. Alvorlig hypertension blev rapporteret hos 10% af de pNET-

patienter, der fik sunitinib, og hos 3% af de patienter, der fik placebo.

Venøse tromboemboliske hændelser

Behandlingsrelaterede, venøse tromboemboliske hændelser er rapporteret hos ca. 1,0% af patienterne

med solide tumorer, som blev behandlet med sunitinib i kliniske studier, herunder GIST og RCC.

I et fase 3 GIST-studie fik 7 patienter (3%) på sunitinib og ingen på placebo venøse tromboemboliske

hændelser. 5 ud af de 7 var grad 3 dyb venetrombose (DVT), og 2 var grad 1 eller 2. Hos 4 ud af disse

7 GIST-patienter blev behandlingen seponeret efter første observation af DVT.

Venøse tromboemboliske hændelser blev rapporteret hos 13 af patienterne (3%), der fik sunitinib i det

behandlingsnaive fase 3 mRCC-studie og hos 4 af patienterne (2%) i de 2 cytokin-refraktære mRCC-

studier. 9 af disse patienter havde lungeemboli; 1 var grad 2 og 8 var grad 4. 8 af disse patienter havde

DVT; 1 var grad 1, 2 var grad 2, 4 var grad 3 og 1 var grad 4. 1 patient med lungeemboli i studiet med

cytokin-refraktære mRCC-patienter fik afbrudt behandlingen.

Hos de behandlingsnaive mRCC-patienter, der fik IFN-α, forekom 6 (2%) tromboemboliske

hændelser; 1 patient (<1%) oplevede en grad 3 DVT, og 5 patienter (1%) fik lungeemboli, alle grad 4.

Venøse tromboemboliske hændelser blev rapporteret hos 1 (1,2%) patient i sunitinib-armen og hos 5

(6,1%) af patienterne i placeboarmen i pNET fase 3-studiet. 2 af disse patienter i placebogruppen

havde DVT, 1 var grad 2 og 1 var grad 3.

Der er ikke rapporteret letale tilfælde i GIST-, mRCC og pNET-registreringsstudier. I overvågningen

efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af dødelig lungeemboli.

Der blev observeret tilfælde af lungeemboli hos ca. 3,1% af patienterne med GIST og hos ca. 1,2% af

patienterne med mRCC i behandling med sunitinib i fase 3 studierne. Der er ikke rapporteret

lungeemboli hos pNET-patienter, som fik sunitinib, i fase 3 studiet. Sjældne letale tilfælde er

rapporteret i overvågning efter markedsføring.

Patienter, som havde haft lungeemboli indenfor de seneste 12 måneder, blev ekskluderet fra de

kliniske studier med sunitinib.

Hos patienter, der fik sunitinib i fase 3-registreringsstudier, blev lungehændelser (dvs. dyspnø, pleural

effusion, lungeemboli eller lungeødem) rapporteret hos ca. 17,8% af patierne med GIST, hos ca.

26,7% af patienterne med mRCC og hos 12% af patienterne med pNET.

Der forekom lungehændelser hos ca. 22,2% af patienterne med solide tumorer, herunder GIST og

mRCC, som blev behandlet med sunitinib i kliniske studier.

Mave-tarm-kanalen

Pankreatitis er set med hyppigheden ikke-almindelig (<1%) hos patienter, der fik sunitinib for GIST

eller mRCC. Der er ikke rapporteret om behandlingsrelateret pankreatitis i fase 3 pNET-studiet (se

pkt. 4.4).

Letal gastrointestinal blødning blev rapporteret hos 0.98% af patienterne, der fik placebo i fase 3

GIST-studiet.

Lever og galdeveje

Der er rapporteret tilfælde af leverdysfunktion. Disse kan omfatte unormale leverfunktionstest,

hepatitis eller leversvigt (se pkt. 4.4).

Hud og subkutane væv

Der er rapporteret tilfælde af gangrænøs pyoderma , der generelt var reversibel efter seponering af

behandlingen (se også pkt. 4.4).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Der er rapporteret tilfælde af myopati og/eller Rabdomyolyse, nogle med akut nyresvigt. Patienter

med tegn eller symptomer på muskeltoksicitet skal behandles i henhold til gældende medicinsk praksis

(se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om tilfælde af fisteldannelse, i nogle tilfælde ledsaget af tumornekrose og

regression, i nogle tilfælde med letal udgang (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose af kæben hos patienter, der er blevet behandlet med

Sutent. Hovedparten af disse tilfælde blev set hos patienter med kendte risikofaktorer for osteonekrose

af kæben, især behandling med intravenøst bisfosfonat og/eller anamnese med tandproblemer, som

krævede invasiv tandbehandling (se også pkt. 4.4).

Undersøgelser

Data fra non-kliniske studier (in vivo og in vitro) med doser, der var højere end de anbefalede humane

doser, tyder på, at sunitinib potentielt kan hæmme hjertets repolarisering (f.eks forlængelse af QT-

intervallet).

Forlænget QTc-interval til over 500 msek sås hos 0,5%, og ændringer med mere end 60 msek fra

baseline sås hos 1,1% af de 450 patienter med solide tumorer. Begge disse parametre er erkendte

potentielle signifikante ændringer. Sunitinib har vist forlængelse af QTcF-interval (Fridericias

korrektion) ved ca. dobbelt terapeutisk koncentration.

I et studie hos 24 patienter, i alderen 20-87 år med avanceret malign sygdom, er forlængelse af QTc-

intervallet undersøgt. Resultaterne af dette studie viste, at sunitinib havde en effekt på QTc-intervallet

(defineret som middel placebo-justeret ændring på >10 msek med en 90% CI øvre grænse >15 msek)

ved terapeutisk koncentration (dag 3) ved brug af ”within-day” baseline-korrektionsmetoden og ved

højere end terapeutisk koncentration (dag 9) ved begge baseline-korrektionsmetoder. Ingen patienter

havde et QTc-interval >500 msek. Selvom der sås en effekt på QTcF-intervallet 24 timer efter

indtagelse af dosis på dag 3 (dvs. ved den forventede terapeutiske plasmakoncentration efter den

anbefalede startdosis på 50 mg) ved brug af ”within-day” baseline-korrektionsmetoden, er den

kliniske betydning af dette fund uklart.

Ved brug af omfattende gentagne EKG-målinger på tidspunkter svarende til enten terapeutisk

eksponering eller højere end terapeutisk ekponering sås ikke udvikling af alvorlig forlængelse af QTc-

intervallet (dvs. lig med eller større end grad 3 ifølge CTCAE version 3,0) hos nogen af patienterne i

den evaluerbare population eller i ITT-populationen.

Ved terapeutisk plasmakoncentration var den maksimale middelændring af QTcF-intervallet

(Fridericias korrektion) fra baseline 9 msek (90% CI: 15,1 msek). Ved ca. den dobbelte terapeutiske

koncentration var den maksimale ændring af QTcF-intervallet fra baseline 15,4 msek

(90% CI: 22,4 msek). Moxifloxacin (400 mg), der blev brugt som positiv kontrol, viste en maksimal

middelændring af QTcF-intervallet på 5,6 msek fra baseline. Ingen patienter oplevede en effekt på

QTc-intervallet større end grad 2 (CTCAE-version 3,0) (se pkt. 4.4.).

Langtidssikkerhed ved mRCC

Sunitinibs langtidssikkerhed hos patienter med mRCC er analyseret på tværs af 9 afsluttede kliniske

studier udført i 1. linie, bevacizumab-refraktære og cytokin-refraktære behandlingsforløb. Analysen

omfattede 5.739 patienter, hvoraf 807 (14 %) blev behandlet i 2 år til 6 år. Hos de 807 patienter, som

fik langvarig behandling med sunitinib, forekom de fleste behandlingsrelaterede bivirkninger initialt i

de første 6 måneder til 1 år og var derefter stabile eller faldt i hyppighed over tid. Hypothyroidisme

udgjorde dog en undtagelse, idet denne bivirkning gradvist steg over tid med nye tilfælde i løbet af de

6 år. Langvarig behandling med sunitinib så ikke ud til at være forbundet med nye typer eller øget

sværhedsgrad af behandlingsrelaterede bivirkninger.

Pædiatrisk population

Sunitinibs sikkerhedsprofil er blevet undersøgt i et fase 1-dosiseskaleringsstudie, et ublindet fase 2-

studie, et fase 1/2-enkeltarmsstudie og i publikationerne, som beskrevet herunder.

Et fase 1-dosiseskaleringsstudie med oral sunitinib blev udført hos 35 patienter, herunder

30 pædiatriske patienter (i alderen 3-17 år) og 5 unge voksne patienter (i alderen 18-21 år) med

refraktære, solide tumorer, hvoraf de fleste havde en hjernetumor som primær diagnose. Alle

studiedeltagere oplevede bivirkninger; de fleste bivirkninger var alvorlige (toksicitetsgrad ≥3) og

inkluderede kardiel toksicitet. De hyppigste bivirkninger var gastrointestinal toksicitet, neutropeni,

træthed og forhøjet niveau af ALAT. Risikoen for kardielle bivirkninger forekom at være højere hos

pædiatriske patienter med tidligere eksponering for stråling af hjertet eller antracyklin, sammenlignet

med pædiatriske patienter uden tidligere eksponering. Hos disse pædiatriske patienter uden tidligere

eksponering for antracykliner eller stråling af hjertet er den maksimalt tolererede dosis blevet fastslået

(se pkt. 5.1).

Et ublindet fase 2-studie blev udført hos 29 patienter, herunder 27 pædiatriske patienter (i alderen 3-

16 år) og 2 unge voksne patienter (i alderen 18-19 år) med recidiverende/progressiv/refraktær høj-

grads gliom eller ependymom. Der var ingen grad 5 bivirkninger i nogen af grupperne. De hyppigste

bivirkninger (≥ 10 %) var nedsat neutrofiltal (6 (20,7 %) patienter) og intrakraniel blødning (3 (10,3

%) patienter).

Et fase 1/2-enkeltarmsstudie blev udført hos 6 pædiatriske patienter (i alderen 13-16 år) med

fremskreden inoperabel GIST. De hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger var diarré, kvalme,

nedsat leukocyttal, neutropeni og hovedpine hos 3 (50,0 %) af patienterne primært af alvorlighedsgrad

1 eller 2. Fire ud af 6 patienter (66,7 %) oplevede bivirkninger af grad 3-4. De rapporterede

bivirkninger af grad 3 var hypofosfatæmi, neutropeni og trombocytopeni hos 1 patient hver og en grad

4 bivirkning af neutropeni hos 1 patient. Der blev ikke rapporteret om alvorlige eller grad 5

bivirkninger i studiet. I både det kliniske studie og i publikationerne var sikkerhedsprofilen i

overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ingen specifik antidot for overdosering med Sutent, og behandling af overdosis er generelt

understøttende. Hvis indiceret, kan elimination af ikke absorberet aktivt stof ske ved opkastning eller

maveskylning. Der er rapporteret om tilfælde af overdosering. I nogle tilfælde var bivirkningerne i

overenstemmelse med sunitinibs kendte sikkerhedsprofil.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinase-hæmmere, ATC-kode:

L01XE04

Virkningsmekanisme

Sunitinib hæmmer gentagne RTK’er, som indgår i tumorvækst, neoangiogenese og metastaserende

progression af cancer. Sunitinib er identificeret som en hæmmer af receptorerne for trombocytafledte

vækstfaktorer (PDGFR

og PDGF

), vaskulære endotel- vækstfaktorer (VEGFR1, VEGFR2 og

VEGF3), stamcellefaktor (KIT), Fms-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3), kolonistimulerende faktor

(CSF-1R) og gliacelleafledt neurotrof faktor (RET). Hovedmetabolitten udviser samme styrke

sammenlignet med sunitinib i biokemiske analyser og celleanalyser.

Klinisk virkning og sikkerhed

Den kliniske sikkerhed og effekt af sunitinib er undersøgt hos patienter med GIST. Det vil sige, de

patienter, som var resistente over for imatinib, (dvs. dem som udviklede sygdomsprogression under

eller efter behandling med imatinib) eller som udviste intolerans over for imatinib (dvs. dem, som

udviklede signifikant toksicitet under behandling med imatinib, og hvor yderligere behandling var

udelukket). Ligeledes er den kliniske sikkerhed og effekt af sunitinib undersøgt for behandling af

patienter med mRCC og behandling af patienter med inoperabel pNET.

Effekten er baseret på tidspunktet for tumorprogression (TTP) og stigning i overlevelse med GIST på

henholdsvis progressions-fri overlevelse (PFS) og objektiv responsrate (ORR) for behandlingsnaiv og

cytokin-refraktær mRCC og PFS ved pNET.

Gastrointestinale stromale tumorer

Det første åbne, dosis-eskaleringsstudie blev udført hos patienter med GIST efter behandlingssvigt

med imatinib (median maksimal daglig dosis på 800 mg) på grund af resistens eller intolerans. 97

patienter blev inkluderet med forskellige doser og cyklusser. 55 patienter fik 50 mg sunitinib og den

anbefalede behandlingscyklus på 4 på hinanden følgende uger og 2 uger uden behandling

(doseringsskema 4/2).

I dette studie var median TTP 34,0 uger (95% CI = 22,0-46,0).

Et fase 3, randomiseret, dobbelt-blind, placebokontrolleret studie med sunitinib blev udført hos

patienter med GIST, som udviste intolerans over for, eller havde udviklet sygdomsprogression under

eller efter behandling med imatinib (median maksimal daglig dosis på 800 mg). I dette studie blev 312

patienter randomiseret (2:1) til enten 50 mg sunitinib eller placebo, oralt 1 gang dagligt med

doseringsskema 4/2 indtil sygdomsprogression, eller til de udgik af studiet af anden årsag (207

patienter fik sunitinib, og 105 patienter fik placebo). Studiets primære effektendepunkt var TTP,

defineret som tiden fra randomisering til første dokumenterede objektive tumorprogression. På

tidspunktet for den forud specificerede interimanalyse var median-TTP for sunitinib 28,9 uger (95%CI

= 21,3 - 34,1) baseret på investigators vurderinger og 27,3 uger (95% CI = 16,0 - 32,1) baseret på

Independent Review Board, og den var statistisk signifikant længere end TTP for placebo på 5,1 uger

(95% CI = 4,4 - 10,1 uger; p<0,001) baseret på investigators vurderinger og 6,4 uger (95% CI = 4,4 -

10,0S) baseret på Independent Review Board. Forskellen i den samlede overlevelse (OS) var

statistisk til fordel for sunitinib (hazard ratio (HR): 0,491: 95% (CI: 0,290 - 0,831)). Risiko for død var

dobbelt så høj hos patienter i placebogruppen som i sunitinib-gruppen.

Efter interimanalysen af virkning og sikkerhed blev studiet afblindet på anbefaling af det uafhængige

Data Safety Monitoring Board, og patienterne i placebo-armen fik tilbudt åben-label sunitinib -

behandling.

I alt fik 225 patienter sunitinib i studiets åben-label fase, inklusive de 99 patienter der blev behandlet

med placebo i starten.

Analysen af primære og sekundære endepunkter i studiets åben-label fase bekræftede resultaterne fra

interimanalysen, som vist i tabel 2:

Tabel 2 - Sammenfatning af effekt-endepunkter for GIST (ITT-populationen)

Dobbeltblind behandling

Median (95% CI)

Hazard ratio

Placebo

cross-over

gruppe

Endepunkt

SUTENT

Placebo

(95% CI)

p-

værdi

behandling

b

Primært

TTP (uger)

Interim

27,3 (16,0-32,1)

6,4 (4,4-10,0)

0,329 (0,233-0,466)

<0,001

Slut

26,6 (16,0-32,1)

6,4 (4,4-10,0 )

0,339 (0,244-0,472)

<0,001

10,4 (4,3-22,0)

Sekundært

PFS (uger)

Interim

24,1 (11,1-28,3)

6,0 (4,4-9,9)

0,333 (0,238-0,467)

<0,001

Slut

22,9 (10.9-28,0)

6,0 (4,4-9,7)

0,347 (0,253-0,475)

<0,001

ORR (%)

Interim

6,8 (3,7-11,1)

0 (-)

0,006

Slut

6,6 (3,8-10,5)

0 (-)

0,004

10,1 (5,0-17,8)

OS (uger)

Interim

0,491 (0,290-0,831)

0,007

Slut

72,7 (61,3-83,0)

64,9 (45,7-96,0)

0,876 (0,679-1,129)

0,306

Forkortelser: CI=konfidensinterval; ITT=intent to treat; NA=ikke relevant; ORR=objektiv

responsrate; OS=samlet overlevelse ; PFS= progressions-fri overlevelse; TTP=tidspunkt til

tumorprogression.

Resultaterne af dobbelblind behandling er fra ITT-populationen ved brug af radiologiske målinger, efter

behov.

Effektresultater for de 99 patienter, som krydsede over fra placebo til Sutent efter afblinding. Baseline

blev nulstillet ved cross-over, og effektanalyser blev baseret på investigators vurdering.

Interim PFS (progressions-fri overlevelse)-tallene er blevet opdateret baseret på rekalkulering af de

originale data.

Resultater for ORR (objektive responsrate) er angivet som procent patienter med bekræftet respons med

95% CI.

Median er ikke opnået endnu, da data endnu ikke er fuldstændige. (OS = overall-overlevelse)

Median OS i ITT-populationen var 72,7 uger og 64,9 uger (HR: 0,876; 95% CI: 0,679-1,129;

p = 0,306) i henholdsvis sunitinib-armen og placebo-armen. I denne analyse indeholder placebo-armen

de patienter, som var randomiseret til placebo, men senere fik åben-label sunitinib-behandling.

Behandlingsnaiv metastaserende renalcellekarcinom

Der er udført et fase 3 randomiseret, multicenter, international studie, der evaluerede effekt og

sikkerhed af sunitinib sammenlignet med interferon IFN-α på behandlingsnaive mRCC-patienter. 750

patienter blev randomiseret 1:1 til behandlingsarmene. De fik behandling med enten sunitinib i en

gentagen cyklus på 6 uger, bestående af 4 uger på 50 mg daglig oral administration, efterfulgt af 2

ugers pause (doseringsskema 4/2) eller IFN-α, administreret som en subkutan injektion 3 på hinanden

ikke-følgende dage hver uge: 3 millioner enheder (MIE) den første uge, 6 MIE den anden uge og 9

MIE den tredje uge og herefter.

Middelvarighed af behandlingen var 11,1 måned (interval: 0,4-46,1) for sunitinib-behandling og

4,1 måned (interval: 0,1-45,6) for IFN-α-behandling. Behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger

blev set hos 23,7% af de patienter, som fik sunitinib, og hos 6,9% af de patienter, som fik IFN-α-

behandling. Alligevel var seponeringsraten på grund af bivirkninger 20% for sunitinib og 23% for

IFN-α. Behandlingen blev afbrudt hos 202 patienter (54%) i sunitinib-behandling og hos 141 patienter

(39%) i IFN-α-behandling. Dosis blev reduceret hos 194 patienter (52%) i sunitinib-behandling og hos

98 patienter (27%) i IFN-α-behandling. Patienterne blev behandlet indtil sygdomsprogression, eller til

de udgik af studiet. Det primære effektendepunkt var PFS. En planlagt interimanalyse viste en

statistisk signifikant fordel for sunitinib i forhold til IFN-α. I dette studie var median-PFS for den

sunitinib-behandlede gruppe 47,3 uger sammenlignet med 22,0 uger for den IFN-α-behandlede

gruppe. HR var 0,415 (95% CI: 0,320 - 0,539, p-værdi <0,001). Andre endepunkter omfattede ORR,

OS og sikkerhed. Radiologisk undersøgelse blev afbrudt , når det primære endepunkt var nået. Ved

den afsluttende analyse var ORR 46% (95% CI: 41%-51%) i sunitinib-armen og 12% (95% CI: 9%-

16%) i IFN-α-armen (p<0,001), baseret på investigators vurderinger.

Sunitinib-behandling var associeret med længere overlevelse sammenlignet med IFN-α-behandling.

Median OS var 114,6 uger for sunitinib-armen (95% CI: 100,1-142,9) og 94,9 uger for IFN-α-armen

(95% CI: 77,7-117,0) med hazard ratio 0,821 (95% CI: 0,673-1,001; p = 0,0510 ved ustratificeret log-

rank).

Det primære effekt-endepunkt og overall-overlevelse, observeret i ITT- populationen, bestemt ved den

radiologiske undersøgelse, er sammenfattet i tabel 3:

Tabel 3 – Sammenfatning af effekt-endepunkter for behandlingsnaiv mRCC (ITT-populationen)

Sammenfatning af progression-fri overlevelse

Sunitinib

(N = 375)

IFN-

(N = 375)

Individdet progredierede eller døde ikke [n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

Individdet progredierede eller døde [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (uger)

Kvartil (95% CI)

22,7 (18,0 til 34,0)

10,0 (7,3 til 10,3)

48,3 (46,4 til 58,3)

22,1 (17,1 til 24,0)

84,3 (72,9 til 95,1)

58,1 (45,6 til 82,1)

Ustratificeret analyse

Hazard ratio (sunitinib versus IFN-

0,5268

95% CI for hazard ratio

(0,4316 til 0,6430)

p-værdi

<0,0001

Fra en 2-sidet log-rank test.

Sammenfatning af overall-overlevelse

Sunitinib

(N = 375)

IFN-

(N = 375)

Individdet ikke erkendt død [n (%)]

185 (49,3)

175 (46,7)

Individdet erkendt død [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (uger)

Kvartil (95% CI)

56,6 (48,7 til o 68,4)

41,7 (32,6 til 51,6)

114,6 (100,1 til 142,9)

94,9 (77,7 til 117,0)

NA (NA til NA)

NA (NA til NA)

Ustratificeret analyse

Hazard ratio (sunitinib vs IFN-

0,8209

95% CI for hazard ratio

(0,6730 til 1,0013)

p-værdi

0,0510

Forkortelser: CI=konfidensinterval; IFN-α=interferon-alfa; ITT=intent-to-treat; N=antal patienter;

NA= ikke relevant; OS=samlet overlevelse; PFS= progressions-fri overlevelse.

Fra en 2-sidet log-rank test.

Cytokin-refraktær, metastaserende renalcellekarcinom

Et fase 2 studie af sunitinib blev udført hos patienter, som var refraktære før cytokinbehandling med

interleukin-2 eller IFN-α. 63 patienter fik en oral initialdosis på 50 mg sunitinib 1 gang dagligt i 4 på

hinanden følgende uger efterfulgt af 2 ugers pause for at fuldføre en fuldstændig cyklus på 6 uger

(doseringsskema 4/2). Det primære effektendepunkt var den objektive responsrate (ORR) baseret på

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST = respons evaluering af kriterier for solide

tumorer).

I dette studie var den objektive responsrate 36,5% (95% CI: 24,7%-49,6%) og medianTTP var 37,7

uger (95% CI: 24,0-46,4).

Et bekræftende åben, enkelt-arm, mulitcenterunderstudie, der evaluerede effekt og sikkerhed af

sunitinib, blev udført hos patienter med mRCC, som var rekfraktære til tidligere cytokinbehandling.

106 patienter fik mindst en 50 mg dosis af sunitinib efter doseringsskema 4/2.

Det primære effektendepunkt i dette studie var ORR. Sekundære endepunkter omfattede TTP,

varighed af respons (DR) og OS.

I dette studie var ORR 35,8% (95% CI: 26,8%-47,5%. Median DR og OS er endnu ikke nået.

Neuroendokrine tumorer i pancreas

Et underbyggende, åbent, fase 2, multicenterstudie undersøgte effekt og sikkerhed af monoterapi med

sunitinib 50 mg dagligt i skema 4/2 hos patienter med inoperabel pNET. I en kohorte på 66 patienter

med ø-celle tumorer var responsraten - det primære endepunkt - 17%.

Et pivotalt fase 3, multicenter, internationalt, randomiseret, dobbeltblindt, placebo-kontrolleret studie

med monoterapi med sunitinib blev gennemført på patienter med inoperabel pNET.

Patienter skulle have dokumenteret progression, baseret på RECIST inden for de sidste 12 måneder,

og blev randomiseret (1:1) til at få enten 37,5 mg sunitinib 1 gang dagligt uden planlagte pauser

(n = 86) eller placebo (n = 85).

Det primære mål var at sammenligne PFS hos patienter, som fik sunitinib, versus patienter, som fik

placebo. Andre parametre omfattede OS, ORR, PRO og sikkerhed.

Demografiske data var sammenlignelige mellem sunitinib- og placebogrupperne. Desuden havde 49%

af sunitinib-patienterne tumorer uden funktion versus 52% af placebo-patienterne, og 92% af

patienterne i begge behandlingsarme havde levermetastaser.

Brug af somatostain-analoger var tilladt i studiet.

I alt 66% af sunitinib-patienterne fik forudgående systemisk behandling sammenlignet med 72% af

placebo-patienterne. Derudover havde 24% af sunitinib-patienterne fået somatostatin-analoger

sammenlignet med 22% af placebo-patienterne.

Sunitinib viste en klinisk signifikant fordel i investigator-vurderet PFS i forhold til placebo. Den

mediane PFS var 11,4 måneder for sunitinib og 5,5 måneder for placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI:

0,263- 0,662), p = 0,0001]; lignende resultater blev set, når responsvurdering baseret på RECIST,

sammenholdt med investigator-tumor-måling blev brugt til at bestemme sygdomsprogression, som vist

i tabel 4. En hazard ratio til fordel for sunitinib blev set i alle undergrupper af evaluerede baseline-

karakteristika, inklusive en analyse af antallet af forudgående systemiske behandlinger. I alt 29

sunitinib-behandlede patienter og 24 placebo-behandlede patienter havde ikke fået forudgående

systemisk behandling; blandt disse patienter var hazard ratio for PFS 0,365 (95% CI: 0,156 - 0,857),

p = 0,0156. Ligeledes var hazard ratio for PFS 0,456 (95% CI: 0,264 - 0,787), p = 0,0036 blandt 57

sunitinib-behandlede patienter (inklusive 28 med 1 forudgående systemisk behandling og 29 med 2

forudgående systemiske behandlinger) og 61 placebo-behandlede patienter (inklusive 25 med 1

forudgående systemisk behandling og 36 med 2 forudgående systemiske behandlinger).

En følsomhedsanalyse af PFS blev udført, hvor progression var baseret på investigator-rapporterede

tumormålinger, og hvor alle individer, censureret efter årsager andre end afslutning af studiet, blev

opgjort som PFS-hændelser. Denne analyse gav et konservativt skøn over behandlingseffekten af

sunitinib og støttede den primære analyse, som viste en hazard ratio på 0,507 (95% CI: 0,350 - 0,733),

p = 0,000193. Pivotal-studiet af NET i pancreas blev afsluttet før tid efter anbefaling fra en uafhængig

lægemiddel-monitorerings-komité, og den primære parameter var baseret på investigatorvurdering,

begge faktorer kan have haft indflydelse på skønnet over behandlingseffekten.

For at udelukke bias i den investigator-baserede PFS-vurdering blev der gennemført en blindet,

uafhængig, central gennemgang af scanninger; denne gennemgang understøttede investigator-

vurderingen, som vist i tabel 4.

Tabel 4 - pNET effektresultater fra fase 3-studiet

Effektparameter

Sutent

(n = 86)

Placebo

(n = 85)

Hazard Ratio

(95% CI)

p-værdi

Progressionsfri overlevelse [median,

måneder (95% CI)] ved investigator-

vurdering

11,4

(7,4; 19,8)

(3,6; 7,4)

0,418

(0,263; 0,662)

0,0001

Progressionsfri overlevelse [median,

måneder (95% CI)] ved respons-

vurdering baseret på RECIST

sammenholdt med investigator-

tumor-måling

12,6

(7,4; 16,9)

(3,5; 6,0)

0,401

(0,252; 0,640)

0,000066

Progressionsfri overlevelse [median,

måneder (95% CI)] ved blindet,

uafhængig, central gennemgang af

tumor-vurdering

12,6

(11,1; 20,6)

(3,8; 7,2)

0,315

(0,181; 0,546)

0,000015

Samlet overlevelse [5-årsopfølgning]

[median, måneder (95% CI)]

38,6

(25,6; 56,4)

29,1

(16,4; 36,8)

0,730

(0,504; 1,057)

0,0940

Objektiv responsrate

[%, (95% CI)]

(3,2, 15,4)

0,0066

Forkortelser: CI=konfidensinterval; N=antal patienter; NA=ikke relevant; pNET= neuroendokrine tumorer i

pancreas; RECIST=respons evaluering af kriterier for solide tumorer.

2-sidet ustratificeret logrank test

Fishers Exact test

Figur 1 - Kaplan-Meier plot af PFS i pNET fase 3-Studiet

Time (Months)

Progression Free Survival Probability (%)

SUTENT (N=86)

Median 11.4 months

Placebo (N=85)

Median 5.5 months

Hazard Ratio = 0.42

95% CI (0.26 - 0.66)

p = 0.0001

SUTENT

Placebo

Number of subjects at risk

Forkortelser: CI=konfidensinterval; N=antal patienter; PFS=progressionsfri overlevelse; pNET= neuroendokrine

tumorer i pancreas.

OS-data var endnu ikke tilgængelige ved studiets afslutning [20,6 måneder (95% CI 20,6; NR (ikke

nået)) i sunitinib-gruppen sammenlignet med NR (95% CI 15,5; NR) i placebo-gruppen, hazard ratio:

Sandsynlighed for progressionsfri overlevelse (%)

Sutent (N = 86)

Median 11,4 måneder

Placebo (N = 85)

Median 5,5 måneder

Hazard Ratio = 0,42

95 % CI (0,26 – 0,66)

P = 0,0001

Tid (måneder)

Antal forsøgspersoner i risiko

0,409 (95% CI 0,187; 0,894), p=0,204]. Der var 9 dødsfald i sunitinib-grupppen og 21 dødsfald i

placebo-gruppen.

Ved sygdomsprogression blev randomiseringskoden brudt, og placebo-patienter fik tilbudt ublindet

behandling med sunitinib i et særskilt forlængelsesstudie. Som følge af den tidlige lukning af studiet

blev koden for de resterende patienter brudt, og de blev tilbudt behandling med sunitinib i et åbent

forlængelsesstudie. I alt 59 ud af 85 patienter (69,4%) fra placebo-gruppen fik ublindet sunitinib-

behandling efter sygdomsprogression eller afblinding ved studieafslutning. Ved 5-årsopfølgning i

forlængelsesstudiet viste OS en hazard ratio på 0,730 (95% CI 0,504; 1,057).

Resultater fra spørgeskema (EORTC QLQ-C30) om livskvalitet fra den europæiske kræftforsknings-

organisation, European Organisation for Research and Treatment of Cancer, viser, at den samlede

totale helbredsrelaterede livskvalitet og de 5 funktionsevner (fysik, karakter, kognitiv, følelsesmæssig

og social) blev opretholdt hos patienter i behandling med sunitinib i sammenligning med placebo med

begrænsede symptomatiske bivirkninger.

Der blev udført et multinationalt, multicenter, enkeltarmet åbent fase 4-studie, som evaluerede

virkningen og sikkerheden af sunitinib hos patienter med progressiv, fremskreden/metastatisk,

veldifferentieret, inoperabel pNET.

106 patienter (61 patienter i den behandlingsnaive kohorte og 45 patienter i kohorten med senere

behandlingslinje) fik behandling med 37,5 mg sunitinib oralt en gang dagligt i henhold til en

fortløbende daglig doseringsplan (CDD).

Den investigatorvurderede mediane PFS var 13,2 måneder både i den samlede population (95% CI:

10,9-16,7) og i den behandlingsnaïve population (95% CI: 7,4-16,8).

Pædiatrisk population

Erfaringen med anvendelse af sunitinib hos pædiatriske patienter er begrænset (se pkt. 4.2).

Et fase 1-dosiseskaleringsstudie med oral sunitinib blev udført hos 35 patienter, herunder

30 pædiatriske patienter (i alderen 3-17 år) og 5 unge voksne patienter (i alderen 18-21 år) med

refraktære solide tumorer, hvoraf de fleste blev inkluderet med en hjernetumor som primær diagnose.

Der blev observeret dosisbegrænsende kardiotoksicitet i den første del af studiet, hvorfor det blev

ændret, så patienter med tidligere eksponering for potentielt kardiotoksiske behandlinger (herunder

antracykliner) eller stråling af hjertet blev ekskluderet. I den anden del af studiet, hvor patienter med

tidligere behandling mod cancer, men uden risikofaktorer for hjertetoksicitet, blev inkluderet, blev

sunitinib generelt tolereret, og det kunne håndteres klinisk ved en dosis på 15 mg/m

dagligt

(maksimal tolereret dosis) i doseringsskema 4/2. Ingen af personerne opnåede fuldstændigt respons

eller delvist respons. Der blev observeret stabil sygdom hos 6 patienter (17 %). En patient med GIST

blev inkluderet med et doseringsniveau på 15 mg/m

uden tegn på fordel. Samlet svarede de

observerede bivirkninger til de, der blev set hos voksne (se pkt. 4.8).

Et ublindet fase 2-studie blev udført hos 29 patienter, herunder 27 pædiatriske patienter (i alderen 3 til

16 år) og 2 unge voksne patienter (i alderen 18 til 19 år) med gliom af høj grad eller ependymom. På

grund af manglende sygdomskontrol blev studiet lukket ned ved tidspunktet for den planlagte

interimanalyse. Den mediane progressionsfrie overlevelse var 2,3 måneder i gruppen med gliom af høj

grad og 2,7 måneder i ependymom-gruppen. Den mediane samlede overlevelse (OS) var 5,1 måneder

i gruppen med gliom af høj grad og 12,3 måneder i ependymom-gruppen. De hyppigste bivirkninger

(≥ 10 %) hos patienterne i begge grupper tilsammen var nedsat neutrofiltal (6 patienter (20,7 %); og

intrakranial blødning (3 patienter (10,3 %)) (se pkt. 4.8).

Evidens fra et fase-1/2-studie med oral sunitinib, der blev udført hos 6 pædiatriske patienter med GIST

i alderen 13-16 år, som fik sunitinib i doseringsskema 4/2, i doser på mellem 15 mg/m

dagligt og

30 mg/m

dagligt og publicerede, tilgængelige data (20 pædiatriske eller unge voksne patienter med

GIST) indikerede, at sunitinib medførte stabilisering af sygdommen hos 18 ud af 26 (69,2 %) af

patienterne, enten efter behandlingssvigt med eller intolerance over for imatinib (16 ud af 21 patienter

med stabil sygdom) eller de novo/efter operation (2 ud af 5 patienter med stabil sygdom). I fase 1/2-

studiet blev der observeret stabil sygdom og sygdomsprogression hos 3 ud af 6 patienter (1 patient fik

neo-adjuverende behandling og 1 fik adjuverende imatinib). I det samme studie oplevede 4 ud af 6

patienter (66,7 %) bivirkninger af grad 3-4. De rapporterede grad 3 bivirkninger var hypofosfatæmi,

neutropeni og trombocytopeni hver hos 1 patient, og en grad 4 bivirkning af neutropeni blev

rapporteret hos 1 patient. Herudover er de følgende grad 3 bivirkninger blevet rapporteret hos 5

patienter i publikationer: træthed (2) og gastrointestinale bivirkninger (herunder diarré)(2),

hæmatologiske bivirkninger (herunder anæmi) (2), cholecystitis (1), hypertyroidisme (1) og mucositis

(1).

Der blev udført en populationsfarmakokinetisk og farmakokinetisk/- farmakodynamisk analyse med

henblik på at ekstrapolere farmakokinetikken og de vigtigste endepunkter for sikkerhed og virkning af

sunitinib hos pædiatriske patienter med GIST (aldersgruppe 6-17 år). Denne analyse var baseret på

data indsamlet fra voksne med GIST eller solide tumorer samt fra pædiatriske patienter med solide

tumorer. Baseret på modelleringsanalyser virkede det ikke som om, at yngre alder og mindre

legemsstørrelse påvirkede sikkerheds- og virkningsresponse på plasma-eksponeringen for sunitinib

negativt. Det virkede ikke som om, at sunitinibs benefit/risk-forhold blev negativt påvirket af en

yngre alder og mindre legemsstørrelse, og det var primært afhængigt af plasma-eksponeringen.

Det EMA har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Sutent i alle

undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af nyre- eller nyrebækken-karcinom

(eksklusive nefroblastom, nefroblastomatose, clear cell-sarkom, mesoblastisk nefrom, renalt

medullært karcinom og rabdoid tumor i nyrerne) (se pkt. 4.2).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Sutent i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af neuroendokrine

gastroentero-pankreatiske tumorer (eksklusive neuroblastom, neuroganglioblastom og

fæokromocytom (se pkt. 4.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af sunitinib blev vurderet hos 135 raske forsøgspersoner og 266 patienter med

solide tumorer. Farmakokinetikken var ens hos alle undersøgte populationer med solide tumorer og

hos raske forsøgspersoner.

Ved dosisintervallet 25-100 mg øges både arealet under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) og

proportionalt med dosis. Ved gentagen daglig dosis akkumuleres sunitinib 3-4 gange, og dets

aktive hovedmetabolit akkumuleres 7-10 gange. Steady state-koncentrationen af sunitinib og dets

aktive hovedmetabolit nås inden for 10-14 dage. På dag 14 er den kombinerede plasmakoncentration

af sunitinib og dets aktive hovemetabolit 62,9-101 ng/ml. Præ-kliniske data viser, at dette er

målkoncentrationen som er nødvendig for at kunne hæmme receptorfosforylering in vitro, hvilket

resulterer i tumorstase/vækstreduktion in vivo. Den aktive hovedmetabolit udgør 23-37% af den totale

eksponering. Der er ikke set nogen signifikante ændringer i farmakokinetikken af sunitinib eller den

aktive hovedmetabolit ved gentagen daglig dosis eller ved gentagen cyklus efter det undersøgte

doseringsskema.

Absorption

Efter oral anvendelse af sunitinib ses C

sædvanligvis 6-12 timer (T

) efter administration.

Fødeindtagelse har ingen effekt på biotilgængeligheden af sunitinib.

Fordeling

In vitro-binding af sunitinib og dets aktive hovedmetabolit til human plasmaprotein er i in vitro studier

henholdsvis 95% og 90%, og der er tilsyneladende ingen koncentrationsafhængighed. Det

tilsyneladende distributionsvolumen (V

) er stort for sunitinib – 2230 l – som tyder på distribution ind

i vævene.

Metaboliske interaktioner

De kalkulerede in vitro Ki-værdier for alle undersøgte cytokrom-isoformer (CYP) (CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 og CYP4A9/11)

tyder på, at det er usandsynligt, at sunitinib og dets aktive hovedmetabolit inducerer metaboliseringen

af lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer i klinisk relevant grad.

Biotransformation

Sunitinib metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4, CYP-isoformen, som producerer dets aktive

hovedmetabolit, desethylsunitinib, og som derefter metaboliseres yderligere af det samme isoenzym.

Samtidig administration af sunitinib og den potente CYP3A4-induktor eller -hæmmer bør undgås, da

dette kan påvirke plasmakoncentrationen af sunitinib.

Elimination

Udskillelse sker hovedsageligt via fæces (61%). Renal elimination af uomdannet aktivt stof og

metabolitter sker med 16% af den indgivne dosis. Sunitinib og dets hovedmetabolit er de vigtigste

forbindelser identificeret i plasma, urin og fæces med henholdsvis 91,5%, 86,4% og 73,8% af

radioaktivitet i poolede prøver. Mindre metabolitter er identificeret i urin og fæces, men er

sædvanligvis ikke genfundet i plasma. Total oral clearance (CL/F) er 34-62 l/time. Hos raske

forsøgspersoner er eliminationshalveringstiden af sunitinib og den aktive hovedmetabolit,

desethylmetabolit, henholdsvis ca. 40-60 timer og 80-110 timer efter oral indtagelse.

Samtidig administration af BCRP-hæmmere

Sunitinib er et substrat for effluxtransporteren BCRP in vitro. I studie A6181038 havde samtidig

administration af BCRP-hæmmeren gefitinib ingen klinisk relevant virkning på C

og AUC-værdien

for sunitinib eller sunitinib + metabolit (se pkt. 4.5). Dette studie var et multicenter, open-label, fase

1/2-studie til undersøgelse af sikkerhed/tolerabilitet, maksimalt tolereret dosis og sunitinibs

antitumoraktivitet i kombination med gefitinib hos forsøgspersoner med mRCC. PK-værdien af

gefitinib (250 mg dagligt) og sunitinib (37,5 mg [kohorte 1, n=4] eller 50 mg [kohorte 2, n=7] dagligt i

4 uger med 2 ugers pause) ved samtidig administration blev evalueret som et sekundært studieformål.

Ændringer i sunitinibs farmakokinetiske parametre havde ingen klinisk signifikans og viste ingen

interaktioner, men i betragtning af det relativt lave antal forsøgspersoner (dvs. N=7+4) og den moderat

til store forskel i de farmakokinetiske parametre patienterne imellem, bør der dog udvises forsigtighed

ved fortolkning af fundene vedrørende farmakokinetisk interaktion fra dette studie.

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Sunitinib og dets primære metabolit metaboliseres hovedsageligt i leveren. Hos forsøgspersoner med

mildt eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B) er systemisk eksponering efter en

enkeltdosis sunitinib den samme som hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse

A og B). Sutent er ikke blevet undersøgt hos personer med alvorlig nedsat leverfunktion.

(Child-Pugh klasse C).

Studier af cancerpatienter ekskluderede patienter med ALAT eller ASAT >2,5 x den øvre

referenceværdi, eller hvis levermetastaser var årsag til tallene >5,0 x den øvre referenceværdi.

Nedsat nyrefunktion

Analyser af populationsfarmakokinetik tyder på, at sunitinibs tilsyneladende clearance (CL/F) ikke er

påvirket af kreatininclearence (CrCl) inden for det vurderede område (42-347 ml/min). Systemisk

eksponering efter en enkelt dosis sunitinib var den samme hos patienter med alvorligt nedsat

nyrefunktion (CrCl <30 ml/min) som hos personer med normal nyrefunktion (CrCl >80 ml/min).

Selvom sunitinib og den primære metabolit ikke elimineres ved hæmodialyse, var den systemiske

eksponering for sunitinib 47% lavere og for den primære metabolit 31% lavere hos patienter med

nyresygdom i slutstadiet sammenlignet med personer med normal nyrefunktion.

Vægt, performancestatus

Populationsfarmakokinetiske analyser af demografiske data tyder på, at dosisjustering ikke er

nødvendig med hensyn til vægt eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score.

Køn

Tilgængelige data tyder på, at kvinder måske har 30% lavere tilsyneladende sunitinibclearance (CL/F)

end mænd; denne forskel kræver imidlertid ingen dosisjustering.

Pædiatrisk population

Erfaringen med anvendelse af sunitinib hos pædiatriske patienter er begrænset (se pkt. 4.2). Der blev

udført populationsfarmakokinetiske analyser af et puljet datasæt fra voksne patienter med GIST og

solide tumorer, og pædiatriske patienter med solide tumorer. Der blev udført trinvise kovariat-

modelleringsanalyser for at evaluere indvirkningen af alder og legemsstørrelse (total legemsvægt eller

legemsoverfladeareal) samt andre kovariater på vigtige farmakokinetiske parametre for sunitinib og

den aktive metabolit. Blandt de testede kovariater, der var relaterede til alder og legemsstørrelse, var

alder en signifikant kovariat for den tilsyneladende clearance af sunitinib (jo yngre den pædiatriske

patient var, jo lavere tilsyneladende clearance). Tilsvarende var legemsoverfladeareal en signifikant

kovariat for den tilsyneladende clearance af den aktive metabolit (jo mindre legemsoverfladeareal, jo

lavere tilsyneladende clearance).

Derudover var legemsoverfladeareal (BSA), ved baseline en signifikant kovariant på den

tilsyneladende clearance af sunitinib og dets aktive metabolit, hvilket var baseret på en integreret

farmakokinetisk populationsanalyse af samlede data fra 3 pædiatriske studier (2 pædiatriske studier

med solide tumorer og 1 pædiatrisk GIST studie; alder: 6-11 år og 12-17 år). Baseret på denne analyse

forventes en dosis på ca. 20 mg/m

dagligt (BSA-interval: 1,10-1,87 m

) hos pædiatriske patienter at

resultere i plasmaeksponeringer for sunitinib og dets aktive metabolit (mellem 75 og 125% af AUC),

der er sammenlignelige med voksnes med GIST, der får sunitinib 50 mg dagligt i dosisskema 4/2

(AUC 1233 ng.time/ml).

Startdosis i de pædiatriske studier var 15 mg/m

(baseret på maksimalt tolereret dosis i fase 1-

dosiseskaleringsstudiet, se pkt. 5.1), som hos pædiatriske patienter med GIST blev øget til 22,5 mg/m

og efterfølgende til 30 mg/m

(måtte ikke overstige en totaldosis på 50 mg/dag) baseret på individuel

sikkerhed og tolerabilitet. Desuden var det beregnede startdosisinterval ifølge publicerede data 16,6

mg/m

til 36 mg/m

og steg til doser helt op til 40,4 mg/m

(måtte ikke overstige en totaldosis på 50

mg/dag).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I gentagne dosistoksicitetsstudier af op til 9 måneders varighed på rotter og aber var påvirkninger af

det primære målorgan identificeret i den gastrointestinale kanal (emesis og diarré hos aber); binyre

(kortikal kongestion og/eller blødning hos rotter og aber og nekrose efterfulgt af fibrose hos rotter);

blod-og lymfesystem (knoglemarvshypocellularitet og lymfoid udtømning i thymus, milt og

lymfeknuder); eksokrin pancreas (acinar celledegranulering med enkeltcelle nekrose); spytkirtler

(acinar hypertrofi); led (fortykkelse af vækstplade); uterus (atrofi) og ovarier (nedsat

follikeludvikling). Alle fund opstod ved klinisk relevante sunitinib-plasmaeksponeringsniveauer.

Yderligere påvirkninger, som blev set i andre studier omfatter forlængelse af QTc-intervallet, LVEF-

nedsættelse og testikel tubulær atrofi, øget mesangialceller i nyren, blødning i gastrointestinalkanalen

og oral mukosa, og hypertrofi af hypofyseforlapceller. Forandringer i uterus (endometrieatrofi) og

knoglevækstplade (fortykkelse af epifyse eller dysplasi af brusken) menes at være relateret til den

farmakologiske virkning af sunitinib. De fleste fund var reversible efter 2-6 uger uden behandling.

Genotoksicitet

Sunitinibs genotoksiske potentiale er vurderet in vitro og in vivo. Sunitinib er ikke mutagent i bakterier

ved metabolisk aktivering af lever hos rotter. Sunitib inducerer ikke strukturelle kromosomafvigelser i

humane perifere blod-lymfocytter in vitro. Polyploid (numeriske kromosomafvigelser) ses i humane

perifere blod-lymfocytter in vitro, både ved tilstedeværelse og fravær af metabolisk aktivering.

Sunitinib er ikke klastogent i knoglemarv hos rotter in vivo. Den genotoksiske virkning af den aktive

hovedmetabolit er ikke vurderet.

Karcinogenicitet

I et 1-måneds oralt gavagestudie (tvangsfodring) til fastlæggelse af dosisinterval (0, 10, 25, 75 og 200

mg/kg/dag), med CDD hos rasH2 transgene mus, blev der set karcinom og Brunnerkirtel hyperplasi i

duodenum ved den højeste testdosis (200 mg/kg/dag).

Der blev udført et 6-måneders oralt gavage karcinogenicitetsstudie (0, 8, 25, 75 [nedsat til 50]

mg/kg/dag), med daglig dosering hos rasH2 transgene mus. Der er set gastroduodenale karcinomer,

øget forekomst af baggrunds-hæmangiosarkomer og/eller hyperplasi af ventrikelslimhinden efter 1

eller 6 måneders behandling med doser på >25 mg/kg/dag (>7,3 gange AUC hos patienter behandlet

med de anbefalede daglige doser [ADD]).

I et 2-års karcinogenicitetsstudier i rotter (0, 0,33, 1, eller 3 mg/kg/dag) resulterede administration af

sunitinib i cykli på 28 dage efterfulgt af en 7-dages doseringsfri periode i en øgning af

fæokromocytom og binyremarvhyperplasi hos hanrotter, der fik 3 mg/kg/dag efter > 1 års dosering

(> 7,8 gange AUC hos patienter behandlet med ADD). Brunnerkirtelkarcinom i duodenum sås ved >1

mg/kg/dag hos hunrotter, ved 3 mg/kg/dag hos hanrotter og slimhindehyperplasi var tydelig i

maveslimhinden ved 3 mg/kg/dag hos hanrotter, ved henholdsvis >0,9, 7,8 og 7,8 gange AUC hos

patienter behandlet med ADD. Human relevans af neoplastiske fund set i mus (rasH2 transgene) og

karcinogenicitetsstudier i rotter efter behandling med sunitinib er uklar.

Reproduktionstoksicitet og udviklingstoksicitet

Der ses ingen påvirkning af fertiliteten hos hanner eller hunner i reproduktionstoksicitetsstudierne.

Derimod er der i kroniske studier i rotter og aber forandringer i hunkønsorganerne i form af follikulær

atresi, degeneration af corpora lutea, endometrielæsioner og nedsat vægt af uterus og ovarier, som

viser sig ved klinisk relevant systemisk eksponering, og i hankønsorganerne hos rotter i form af

tubulær testikelatrofi, nedsat forekomst af sædceller i bitestiklerne og nedsat forekomst af kolloid i

prostata og sædblærer ved plasmakoncentrationer, der var 25 gange højere end human eksponering.

Der er observeret embryo-føtal mortalitet hos rotter, hvor der ved plasmakoncentrationer 5,5 gange

højere end human eksponering ses signifikant fald i antal levende fostre, forøget antal resorptioner,

forøget postimplantationstab og tab af hele kuldet hos 8/28 drægtige hunner. Hos kaniner er der

konstateret nedsat vægt af den drægtige livmoder, et nedsat antal levende fostre som følge af forøget

antal resorptioner, forøget postimplantationstab og tab af hele kuldet hos 4/6 drægtige hunner ved

plasmakoncentrationer, der er 3 gange højere end human eksponering. I rotter med

plasmakoncentrationer 5,5 gange højere end human eksponering medfører sunitinib-behandling ved

>5 mg/kg/dag under organogenesen en forøget forekomst af skeletforandringer hos fostrene,

fortrinsvis forsinket ossifikation af bryst- og lændehvirvlerne. Hos kaninfostre ses

udviklingsforstyrrelser i form af hareskår ved plasmakoncentrationer på omtrent samme niveau som i

klinikken og i form af hareskår og ganespalte ved plasmakoncentrationer, der er 2,7 gange højere end

human eksponering.

Sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/dag) blev evalueret i et præ- og postnataludviklingsstudier i drægtige

rotter. Der sås reduktion af maternel vægstigning under drægtighed og diegivning ved >1 mg/kg/dag,

men der sås ikke maternel reproduktionstoksisitet ved doser op til 3 mg/kg/dag (estimeret eksponering

> 2,3 gange AUC hos patienter behandlet med ADD). Der sås reduceret neonatal vægt under og efter

afvænningsperioden ved 3 mg/kg/dag. Der sås ingen udviklingstoksisitet ved 1 mg/kg/dag

(eksponering ca. >0,9 gange AUC hos patienter behandlet med ADD).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

12,5 mg hårde kapsler

Kapselindhold

Mannitol (E421)

Croscarmellosenatrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Rød jernoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Trykkeblæk

Shellac

Propylenglycol

Natriumhydroxid

Povidon

Titandioxid (E171).

25 mg hårde kapsler

Kapselindhold

Mannitol (E421)

Croscarmellosenatrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Rød jernoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

Blæk

Shellac

Propylenglycol

Natriumhydroxid

Povidon

Titandioxid (E171)

37,5 mg hårde kapsler

Kapselindhold

Mannitol (E421)

Croscarmellosenatrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Blæk

Shellac

Propylenglycol

Kaliumhydroxid

Sort jernoxid (E172)

50 mg hårde kapsler

Kapselindhold

Mannitol (E421)

Croscarmellosenatrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

Blæk

Shellac

Propylenglycol

Natriumhydroxid

Povidon

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

High-density polyethylen (HDPE) beholder med et polypropylenlåg, indeholdende 30 hårde kapsler.

Gennemsigtigt poly(chlortrifluorethylen) PVC endosisblister med aluminiumsfolie belagt med

varmeforseglet lak, der indeholder 28 x 1 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser eller pakningstyper er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Sutent 12,5 mg hårde kapsler

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

Sutent 25 mg hårde kapsler

EU/1/06/347/002

EU/1/06/347/005

Sutent 37,5 mg hårde kapsler

EU/1/06/347/007

EU/1/06/347/008

Sutent 50 mg hårde kapsler

EU/1/06/347/003

EU/1/06/347/006

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 19. juli 2006

Dato for sidste forlængelse: 9. november 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Sutent findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/487080/2014

EMEA/H/C/000687

EPAR - sammendrag for offentligheden

Sutent

sunitinib

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Sutent. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Sutent skal anvendes.

Hvad er Sutent?

Sutent er et lægemiddel, som indeholder det aktive stof sunitinib. Det fås som kapsler (12,5 mg,

25 mg, 37,5 mg, 50 mg).

Hvad anvendes Sutent til?

Sutent anvendes til behandling af voksne med følgende kræftformer:

gastrointestinal stromal tumor (GIST), som er en form for kræft i mave og tarme, hvor der opstår

en ukontrolleret vækst af celler i disse organers støttevæv. Sutent anvendes til patienter med GIST,

der ikke kan fjernes kirurgisk, eller som har bredt sig til andre dele af kroppen. Det anvendes efter,

at behandling med imatinib (et andet lægemiddel mod kræft) har været uden resultat

metastatisk renalcellecarcinom, en form for nyrekræft, der har spredt sig til andre dele af kroppen

pancreatiske neuroendokrine tumorer (tumorer af de hormonproducerende celler i pancreas), der

har spredt sig, eller som ikke kan fjernes kirurgisk. Sutent anvendes, hvis sygdommen forværres,

og hvis tumorcellerne er veldifferentierede (er identiske med normale celler i pancreas).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Sutent?

Behandling med Sutent bør kun indledes af læger, som har erfaring i at administrere lægemidler mod

kræft.

Sutent

EMA/487080/2014

Side 2/3

Til GIST og metastatisk renalcellecarcinom gives Sutent i seks ugers cyklusser i doser a 50 mg én gang

dagligt i fire uger efterfulgt af en "hvileperiode" på to uger. Dosis kan justeres afhængigt af patientens

respons på behandlingen, men skal holdes inden for dosisområdet 25 til 75 mg.

Til pancreatiske neuroendokrine tumorer gives Sutent i en dosis a 37,5 mg én gang dagligt uden en

hvileperiode. Denne dosis kan også justeres.

Hvordan virker Sutent?

Det aktive stof i Sutent, sunitinib, er en proteinkinasehæmmer. Det betyder, at stoffet blokerer nogle

bestemte enzymer, der kaldes proteinkinaser. Disse enzymer findes i visse receptorer på kræftcellernes

overflade, hvor de medvirker til kræftcellernes vækst og spredning, og i de blodkar, der forsyner

tumorerne, hvor de medvirker til dannelse af nye blodkar. Ved at blokere disse enzymer kan Sutent

begrænse væksten og spredningen af kræften og afskære blodforsyningen, som får kræftcellerne til at

vokse.

Hvordan blev Sutent undersøgt?

Sutent blev sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling) hos 312 patienter med GIST, hvis

tidligere behandling med imatinib ikke havde haft effekt, og hos 171 patienter med forværrede

pancreatiske neuroendokrine tumorer, som ikke kunne fjernes kirurgisk. Sutent blev også

sammenlignet med et andet lægemiddel mod kræft, interferon alfa, hos 750 patienter med metastatisk

renalcellecarcinom, hvis kræft ikke tidligere var blevet behandlet.

Det primære effektmål i alle undersøgelserne var, hvor lang tid patienterne levede, uden at deres

tumorer forværredes.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Sutent?

Sutent var mere effektivt end placebo til behandling af GIST og pancreatiske neuroendokrine tumorer.

Patienter med GIST, der fik Sutent, levede gennemsnitligt 26,6 uger uden sygdomsforværring

sammenlignet med 6,4 uger hos patienter, der fik placebo. Til pancreatiske neuroendokrine tumorer

var tallene 11,4 måneder i Sutentgruppen og 5,5 måneder i placebogruppen.

Til metastatisk renalcellecarcinom levede patienter, der fik Sutent, gennemsnitligt 47,3 uger uden

sygdomsforværring sammenlignet med 22,0 uger hos patienter, der fik interferon alfa.

Hvilken risiko er der forbundet med Sutent?

De hyppigste bivirkninger ved Sutent (som optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter) er træthed,

gastrointestinale gener (såsom diarré, kvalme, betændelse i mundslimhinden, fordøjelsesbesvær og

opkastning), respirationsforstyrrelser (hoste og stakåndethed), hudlidelser ( misfarvning af huden, tør

hud og udslæt), ændring af hårfarve, smagsforstyrrelser, epistaksis (næseblod), appetitløshed,

hypertension (højt blodtryk), smertefuld rødme på hænder og fødder, hypotyreose (for lav produktion

af skjoldbruskkirtelhormon), søvnløshed (vanskeligt ved at falde i søvn og sove), hovedpine,

ledsmerter, neutropeni (lavt antal neutrofiler, der er en type hvide blodlegemer), trombocytopeni (lavt

antal blodplader), anæmi (lavt antal røde blodlegemer), leukopeni (et lavt antal hvide blodlegemer).

De mest alvorlige bivirkninger ved Sutent er hjerte- og nyresvigt, lungeemboli (en blodprop i et

blodkar, som forsyner lungerne), perforation af tarmen (huller i tarmvæggen) og indre blødninger.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Sutent fremgår af indlægssedlen.

Sutent

EMA/487080/2014

Side 3/3

Hvorfor blev Sutent godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Sutent opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse.

Sutent blev oprindeligt godkendt under "særlige omstændigheder", eftersom der afventedes yderligere

dokumentation om lægemidlet, navnlig vedrørende behandling af renalcellecarcinom. Da virksomheden

har indsendt de fornødne supplerende oplysninger, er godkendelsen ændret fra at være under særlige

omstændigheder til at være en fuldgyldig godkendelse.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Sutent?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Sutent anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og på indlægssedlen for

Sutent, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale bør følge.

Andre oplysninger om Sutent

Europa-Kommissionen udstedte en betinget markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den

Europæiske Union for Sutent den 19. juli 2006. Den blev ændret til en fuldstændig

markedsføringstilladelse den 11. januar 2007.

Den fuldstændige EPAR for Sutent findes på agenturets websted under ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Sutent, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 08-2014.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information