Sutent

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Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
sunitinib
Fáanlegur frá:
Pfizer Limited
ATC númer:
L01XE04
INN (Alþjóðlegt nafn):
sunitinib
Meðferðarhópur:
Los agentes antineoplásicos,
Lækningarsvæði:
Los Tumores Del Estroma Gastrointestinal, Carcinoma De Células Renales, Tumores Neuroendocrinos
Ábendingar:
Tumor del estroma Gastrointestinal (GIST), Sutent está indicado para el tratamiento de no resecables y/o metastásicos maligno tumor del estroma gastrointestinal (GIST) en adultos, después del fracaso de imatinib mesilate el tratamiento debido a la resistencia o intolerancia a la. Carcinoma metastásico de células renales (MRCC), Sutent está indicado para el tratamiento de avanzado/metastásico carcinoma de células renales (MRCC) en adultos. Tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET), Sutent está indicado para el tratamiento de irresecable o metastásico, bien diferenciados de tumores neuroendocrinos pancreáticos con la progresión de la enfermedad en los adultos. Experiencia con Sutent como tratamiento de primera línea es limitada (ver sección 5.
Vörulýsing:
Revision: 38
Leyfisstaða:
Autorizado
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/000687
Leyfisdagur:
2006-07-19
EMEA númer:
EMEA/H/C/000687

Skjöl

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B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

Sutent 12,5 mg cápsulas duras

Sutent 25 mg cápsulas duras

Sutent 37,5 mg cápsulas duras

Sutent 50 mg cápsulas duras

sunitinib

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque

contiene información importante para usted.

Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas

aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos

que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

Qué es Sutent y para qué se utiliza

Qué necesita saber antes de empezar a tomar Sutent

Cómo tomar Sutent

Posibles efectos adversos

Conservación de Sutent

Contenido del envase e información adicional

1.

Qué es Sutent y para qué se utiliza

Sutent contiene el principio activo sunitinib, el cual es un inhibidor de la protein-quinasa. Se utiliza

para el tratamiento del cáncer y actúa mediante la prevención de la actividad de un grupo especial de

proteínas que están involucradas en el crecimiento y proliferación de las células cancerosas.

Sutent se utiliza para tratar a adultos con los siguientes tipos de cáncer:

Tumor del estroma gastrointestinal (GIST), un tipo de cáncer del estómago y del intestino,

cuando imatinib (otro medicamento antitumoral) ya ha fracasado o cuando no se puede tomar

imatinib.

Carcinoma de células renales metastásico (CCRM), un tipo de cáncer de los riñones que tiene

implicaciones en otras partes del cuerpo.

Tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) (tumores de las células secretoras de hormonas

en el páncreas) que han progresado o que no se pueden extirpar con cirugía.

Si tiene alguna duda sobre cómo funciona Sutent o por qué este medicamento le ha sido recetado,

consulte a su médico.

2.

Qué necesita saber antes de empezar a tomar Sutent

No tome Sutent:

si es alérgico a sunitinib o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento

(incluidos en la sección 6).

Advertencias y precauciones

Consulte con su médico antes de empezar a tomar Sutent:

Si tiene la tensión arterial alta. Sutent puede aumentar la tensión arterial. Su médico puede

controlar su tensión arterial durante el tratamiento con Sutent, y de ser necesario, se le puede

tratar con medicamentos que reducen la tensión arterial.

Si tiene o ha tenido alteraciones sanguíneas, problemas de sangrados o moratones. El

tratamiento con Sutent puede dar lugar a un riesgo alto de sangrados o producir cambios en el

número de ciertas células de la sangre lo que puede ocasionar anemia o afectar a la capacidad

de coagulación de la sangre. Si está tomando warfarina o acenocumarol, medicamentos que

diluyen la sangre para evitar trombos, puede haber un mayor riesgo de sangrado. Si durante el

tratamiento con Sutent tiene algún sangrado, consulte con su médico.

Si tiene problemas de corazón. Sutent puede causar problemas de corazón. Consulte con su

médico si se encuentra muy cansado, se queda sin aliento o si tiene los pies y los tobillos

hinchados.

Si tiene cambios anormales en el ritmo del corazón. Sutent puede causar anomalías en el

ritmo del corazón. Su médico puede obtener electrocardiogramas para evaluar estos problemas

durante el tratamiento con Sutent. Consulte con su médico si durante el tratamiento con Sutent

se siente mareado, débil o tiene latidos anormales en el corazón.

Si ha tenido algún problema reciente de trombos sanguíneos en venas y/o arterias (tipos

de vasos sanguíneos), incluyendo ictus, infarto de miocardio, embolia o trombosis.

Contacte con su médico inmediatamente si tiene síntomas tales como dolor o presión en el

pecho, dolor en los brazos, espalda, cuello o mandíbula, falta de aliento, adormecimiento o

debilidad en un lado del cuerpo, problemas al hablar, dolor de cabeza o mareo mientras se

encuentra en tratamiento con Sutent.

Si tiene o ha tenido un aneurisma (aumento y debilitamiento de la pared de un vaso

sanguíneo) o desgarro de la pared de un vaso sanguíneo.

Si sufre o ha sufrido daño en los vasos sanguíneos más pequeños conocido como

microangiopatía trombótica (MAT). Contacte con su médico si experimenta fiebre, fatiga,

cansancio, moratones, sangrado, hinchazón, confusión, pérdida de visión y convulsiones.

Si tiene problemas en las glándulas tiroides. Sutent puede causar problemas en las glándulas

tiroides. Contacte con su médico si se encuentra cansado con mayor facilidad, tiene

habitualmente más frío que otras personas o su voz se vuelve más grave mientras está tomando

Sutent. Antes del tratamiento con Sutent se debe controlar la función tiroidea y de manera

periódica mientras lo está tomando. Si su glándula tiroidea no segrega suficiente hormona

tiroidea, se le puede tratar con hormona tiroidea sustitutiva.

-

Si tiene o ha tenido alteraciones pancreáticas o trastornos de la vesícula biliar. Contacte

con su médico si desarrolla cualquiera de los siguientes signos y síntomas: dolor en la zona del

estómago (parte alta del abdomen), náuseas, vómitos y fiebre. Estos pueden estar causados por

inflamación del páncreas o de la vesícula biliar.

Si tiene o ha tenido problemas de hígado. Contacte con su médico si desarrolla cualquiera de

los siguientes signos y síntomas de problemas en el hígado durante el tratamiento con Sutent:

prurito, ojos o piel amarillos, orina oscura y dolor o molestias en la zona superior derecha del

estómago. Su médico debe hacerle análisis de sangre para monitorizar la función hepática antes

y durante el tratamiento con Sutent, así como cuando esté clínicamente indicado.

Si tiene o ha tenido problemas de riñón. Su médico monitorizará su función renal.

Si se va a someter a una cirugía o si ha tenido una operación recientemente. Sutent puede

afectar la manera de cicatrización de las heridas. Si se va a someter a una operación, por lo

general dejará de tomar Sutent. Su médico decidirá cuándo empezar con Sutent de nuevo.

Antes de iniciar el tratamiento con Sutent es posible que se le aconseje una revisión dental

Si tiene o ha tenido dolor en la boca, los dientes y/o el maxilar, hinchazón o llagas dentro

de la boca, entumecimiento o una sensación de pesadez en el maxilar, o de que se le

mueve algún diente, dígaselo de inmediato a su médico y a su dentista.

Si necesita hacerse un tratamiento dental invasivo o una cirugía dental, dígale a su

dentista que está en tratamiento con Sutent, particularmente si además está en tratamiento

o ha sido tratado con bifosfonatos por vía intravenosa. Los bifosfonatos son

medicamentos utilizados para evitar complicaciones en los huesos que pueden ocurrir por

alguna otra situación médica.

-

Si tiene o ha tenido trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Durante el tratamiento con

este medicamento se puede producir “pioderma gangrenoso” (ulceración dolorosa de la piel) o

“fascitis necrotizante” (infección de la piel/los tejidos blandos que se propaga con rapidez y

puede resultar mortal). Contacte con su médico inmediatamente si aparecen síntomas de

infección alrededor de una lesión de la piel, tales como fiebre, dolor, enrojecimiento, hinchazón

o salida de pus o sangre. Esta reacción es generalmente reversible tras la interrupción de

sunitinib. Se han notificado, asociados al uso de sunitinib, casos de erupción cutánea grave

(síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme) que tenían

inicialmente el aspecto de manchas rojizas parecidas a dianas o de manchas circulares, a

menudo acompañadas de ampollas centrales en el tronco. Dicha erupción puede progresar hasta

formar ampollas diseminadas o hasta provocar la descamación de la piel, y pueden ser

amenazantes para la vida. Consulte inmediatamente a su médico si usted desarrolla una

erupción cutánea o los síntomas cutáneos indicados.

-

Si tiene o ha tenido convulsiones. Si tiene la presión arterial alta, dolor de cabeza o pérdida de

visión, notifíqueselo a su médico tan pronto como sea posible.

-

Si tiene diabetes. Se deben comprobar con regularidad los niveles de glucosa en sangre de los

pacientes diabéticos, con el fin de valorar si es necesario ajustar la dosis del medicamento

antidiabético para reducir al mínimo el riesgo de azúcar bajo en sangre. Informe a su médico

tan pronto como sea posible si experimenta signos y síntomas de niveles bajos de azúcar en la

sangre (fatiga, palpitaciones, sudoración, hambre y pérdida del conocimiento).

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de Sutent en población de edad inferior a 18 años.

Toma de Sutent con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que

tomar cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.

Algunos medicamentos pueden afectar los niveles de Sutent en su organismo. Debe informar a su

médico si está tomando medicamentos que contengan alguno de los siguientes principios activos:

ketoconazol, itraconazol – utilizados para tratar infecciones fúngicas

eritromicina, claritromicina, rifampicina – utilizados para tratar infecciones

ritonavir – utilizado para tratar el SIDA

dexametasona – un corticoesteroide utilizado para diversas enfermedades (tales como trastornos

alérgicos/respiratorios o enfermedades de la piel)

fenitoína, carbamazepina, fenobarbital – utilizados para tratar la epilepsia y otras enfermedades

neurológicas

hierbas medicinales que contengan Hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum)

utilizada para el tratamiento de la depresión y la ansiedad

Toma de Sutent con alimentos y bebidas

Debe evitar tomar zumo de pomelo mientras se encuentre en tratamiento con Sutent.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de

quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Si puede quedarse embarazada, debe utilizar una medida anticonceptiva fiable durante el tratamiento

con Sutent.

Si está dando el pecho a su hijo, informe a su médico. No debe dar el pecho a su hijo durante el

tratamiento con Sutent.

Conducción y uso de máquinas

Si experimenta mareos o un cansancio inusual, tenga especial cuidado cuando conduzca o utilice

maquinaria.

3.

Cómo tomar Sutent

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.

En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

Su médico establecerá la dosis correcta para usted dependiendo del tipo de cáncer que se vaya a tratar.

Si va a recibir tratamiento para:

GIST o CCRM: la dosis habitual es de 50 mg una vez al día durante 28 días (4 semanas),

seguido por 14 días (2 semanas) de descanso (sin medicación) en ciclos de 6 semanas.

pNET: la dosis habitual es de 37,5 mg una vez al día sin periodo de descanso.

Su médico le indicará la dosis adecuada que necesita tomar, así como también si necesita suspender el

tratamiento con Sutent y en qué momento.

Sutent puede tomarse con o sin alimentos.

Si toma más Sutent del que debe

Si usted ha tomado accidentalmente demasiadas cápsulas, consulte a su médico inmediatamente.

Puede que requiera atención médica.

Si olvidó tomar Sutent

No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

4.

Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no

todas las personas los sufran.

Debe contactar inmediatamente con su médico si experimenta alguno de estos efectos adversos graves

(ver también Qué necesita saber antes de empezar a tomar Sutent):

Problemas de corazón. Consulte con su médico si se encuentra muy cansado, se queda sin aliento o

si tiene los pies y los tobillos hinchados. Pueden ser síntomas de problemas de corazón que pueden

incluir insuficiencia cardiaca y problemas del músculo cardiaco (cardiomiopatía).

Problemas pulmonares o respiratorios. Consulte con su médico si desarrolla tos, dolor en el pecho,

aparición repentina de problemas para respirar o expectora sangre. Pueden ser síntomas de una

situación denominada embolismo pulmonar que ocurre cuando los coágulos de sangre viajan a los

pulmones.

Alteraciones en el riñón. Consulte con su médico si experimenta una alteración en la frecuencia o

una ausencia de orina, ya que pueden ser síntomas de insuficiencia renal.

Sangrados. Consulte con su médico si tiene alguno de estos síntomas o un problema de sangrado

grave durante el tratamiento con Sutent: estómago (abdomen) dolorido o hinchado; vomita sangre;

tiene heces negras y viscosas; orina con sangre; tiene dolor de cabeza o algún cambio en su estado

mental; tos con sangre o esputos sanguinolentos de los pulmones o las vías respiratorias.

Destrucción del tumor produciendo una perforación en el intestino. Consulte con su médico si

tiene dolor abdominal grave, fiebre, náuseas, vómitos, sangre en heces o cambios en los hábitos de

deposición.

Otros efectos adversos con Sutent pueden incluir:

Muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas

Reducción del número de plaquetas, glóbulos rojos y/o glóbulos blancos (por ejemplo,

neutrófilos).

Dificultad para respirar.

Tensión arterial alta.

Cansancio extremo, pérdida de fuerza.

Hinchazón rápida de tejidos causada por líquidos debajo de la piel y alrededor del ojo, erupción

alérgica grave.

Dolor/irritación bucal, llagas en la boca/inflamación/sequedad en la boca, trastornos del sentido

del gusto, molestias en el estómago, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor/hinchazón

abdominal, pérdida/disminución del apetito.

Disminución de la actividad de la glándula tiroides (hipotiroidismo).

Mareo.

Dolor de cabeza.

Sangrado de la nariz.

Dolor de espalda, dolor de las articulaciones.

Dolor en brazos y piernas.

Piel amarilla/decoloración de la piel, exceso de pigmentación de la piel, cambio en el color de

pelo, erupción cutánea en las palmas de las manos y las plantas de los pies, erupción, sequedad

de la piel.

Tos.

Fiebre.

Dificultad para conciliar el sueño.

Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas

Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos.

Falta de riego sanguíneo al músculo cardiaco debido a la obstrucción o constricción de las

arterias coronarias.

Dolor en el pecho.

Disminución en la cantidad de sangre que bombea el corazón.

Retención de líquidos incluido alrededor de los pulmones.

Infecciones.

Complicación de una infección grave (la infección está presente en el torrente sanguíneo) que

puede causar daño tisular, insuficiencia orgánica y muerte.

Nivel de azúcar disminuido en sangre (ver sección 2).

Pérdida de proteínas en la orina que puede provocar hinchazón.

Síndrome pseudogripal.

Alteración de los análisis de sangre incluyendo las enzimas del páncreas y del hígado.

Nivel elevado de ácido úrico en sangre.

Hemorroides, dolor en el recto, sangrado gingival, dificultad para tragar o incapacidad para

tragar.

Sensación de quemazón o dolor en la lengua, inflamación del revestimiento del tracto digestivo,

exceso de gases en el estómago o en el intestino.

Pérdida de peso.

Dolor musculoesquelético (dolor en músculos y huesos), debilidad, fatiga muscular, dolor

muscular, espasmos musculares.

Sequedad nasal, congestión nasal.

Excesiva producción de lágrimas.

Sensación anormal en la piel, picor, piel escamosa e inflamada, ampollas, acné, cambio de color

de las uñas, caída del cabello.

Sensación anormal en las extremidades.

Sensibilidad anormalmente disminuida/aumentada, especialmente al tacto.

Ardor de estómago.

Deshidratación.

Sofocos.

Coloración anormal de la orina.

Depresión.

Escalofríos.

Poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas

Infección potencialmente mortal de tejidos blandos, incluyendo la región ano-genital (ver

sección 2).

Accidente cerebrovascular.

Infarto de miocardio causado por la interrupción o la disminución del riego sanguíneo al

corazón.

Cambios en la actividad eléctrica o ritmo anormal del corazón.

Líquido alrededor del corazón (derrame pericárdico).

Insuficiencia hepática.

Dolor de estómago (abdomen) causado por la inflamación del páncreas.

Destrucción del tumor produciendo un agujero en el intestino (perforación).

Inflamación (hinchazón y enrojecimiento) de la vesícula biliar, asociada o no a cálculos

biliares.

Tubo anormal como si fuera un conducto desde una cavidad corporal normal a otra cavidad

corporal o a la piel.

Dolor en la boca, los dientes y/o el maxilar, hinchazón o llagas dentro de la boca,

entumecimiento o una sensación de pesadez en el maxilar, o de que se le mueve algún diente.

Todos ellos pueden ser signos y síntomas de daño óseo en la mandíbula (osteonecrosis), ver

sección 2.

Sobreproducción de hormonas tiroideas que incrementan la cantidad de energía que el

organismo consume en reposo.

Problemas con la cicatrización de las heridas tras cirugía.

Nivel elevado en sangre de una enzima (creatinfosfoquinasa) del músculo.

Reacción excesiva a un alérgeno, incluyendo alergia al polen, erupción cutánea, picazón en la

piel, urticaria, hinchazón de partes del cuerpo y dificultad para respirar.

Inflamación del colon (colitis, colitis isquémica).

Raros: pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas

Reacción cutánea y/o de las membranas mucosas grave (síndrome de Stevens-Johnson,

necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme).

Síndrome de lisis tumoral (SLT) – el SLT engloba una serie de complicaciones metabólicas que

pueden ocurrir durante el tratamiento del cáncer. Estas complicaciones están causadas por los

productos liberados por las células cancerígenas que mueren, y pueden ser las siguientes:

náuseas, falta de aliento, latido cardiaco irregular, calambres musculares, convulsiones,

oscurecimiento de la orina y cansancio, asociados a unos resultados analíticos del laboratorio

anormales (niveles altos de potasio, ácido úrico y fósforo, y niveles bajos de calcio en sangre)

que pueden dar lugar a cambios en la función renal y a insuficiencia renal aguda.

Rotura anormal de los músculos que puede conducir a problemas en el riñón (rabdomiolisis).

Cambios anormales en el cerebro que pueden provocar una serie de síntomas que incluyen

dolor de cabeza, confusión, convulsiones y pérdida de la visión (síndrome de

leucoencefalopatía posterior reversible).

Ulceración dolorosa de la piel (pioderma gangrenoso).

Inflamación del hígado (hepatitis).

Inflamación de la glándula tiroides.

Daño en los vasos sanguíneos más pequeños conocido como microangiopatía trombótica

(MAT).

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Aumento y debilitamiento de la pared de un vaso sanguíneo o desgarro de la pared de un vaso

sanguíneo (aneurismas y disecciones arteriales).

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles

efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a

través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

Mediante la comunicación de

efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este

medicamento.

5.

Conservación de Sutent

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase, el

frasco y el blíster después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se

indica.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

No utilice este medicamento si observa que el envase está dañado o muestra signos de haber

sido abierto.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo

deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a

proteger el medio ambiente.

6.

Contenido del envase e información adicional

Composición de Sutent

Sutent 12,5 mg cápsulas duras

El principio activo es sunitinib. Cada cápsula contiene malato de sunitinib equivalente a 12,5 mg de

sunitinib. Los demás componentes son:

Contenido de la cápsula: manitol (E421), croscarmelosa sódica, povidona (K-25) y estearato de

magnesio.

Cubierta de la cápsula: gelatina, óxido de hierro rojo (E172) y dióxido de titanio (E171).

Tinta de impresión: shellac, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona y dióxido de titanio

(E171).

Sutent 25 mg cápsulas duras

El principio activo es sunitinib. Cada cápsula contiene malato de sunitinib equivalente a 25 mg. Los

demás componentes son:

Contenido de la cápsula: manitol (E421), croscarmelosa sódica, povidona (K-25) y estearato de

magnesio.

Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172),

óxido de hierro rojo (E172) y óxido de hierro negro (E172).

Tinta de impresión: shellac, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona y dióxido de titanio

(E171).

Sutent 37,5 mg cápsulas duras

El principio activo es sunitinib. Cada cápsula contiene malato de sunitinib equivalente a 37,5 mg. Los

demás componentes son:

Contenido de la cápsula: manitol (E421), croscarmelosa sódica, povidona (K-25) y estearato de

magnesio.

Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172).

Tinta de impresión: shellac, propilenglicol, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro (E172).

Sutent 50 mg cápsulas duras

El principio activo es sunitinib. Cada cápsula contiene malato de sunitinib equivalente a 50 mg. Los

demás componentes son:

Contenido de la cápsula: manitol (E421), croscarmelosa sódica, povidona (K-25) y estearato de

magnesio.

Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172),

óxido de hierro rojo (E172) y óxido de hierro negro (E172).

Tinta de impresión: shellac, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona y dióxido de titanio

(E171).

Aspecto del producto y contenido del envase

Sutent 12,5 mg se presenta en cápsulas duras de gelatina con una tapa de color naranja y un cuerpo de

color naranja, con la palabra “Pfizer” impresa con tinta blanca en la tapa y “STN 12.5 mg” en el

cuerpo, conteniendo gránulos de color amarillo a naranja.

Sutent 25 mg se presenta en cápsulas duras de gelatina con una tapa de color caramelo y un cuerpo de

color naranja, con la palabra “Pfizer” impresa con tinta blanca en la tapa y “STN 25 mg” en el cuerpo,

conteniendo gránulos de color amarillo a naranja.

Sutent 37,5 mg se presenta en cápsulas duras de gelatina con una tapa de color amarillo y un cuerpo

de color amarillo, con la palabra “Pfizer” impresa con tinta negra en la tapa y “STN 37.5 mg” en el

cuerpo, conteniendo gránulos de color amarillo a naranja.

Sutent 50 mg se presenta en cápsulas duras de gelatina con una tapa de color caramelo y un cuerpo de

color caramelo, con la palabra “Pfizer” impresa con tinta blanca en la tapa y “STN 50 mg” en el

cuerpo, conteniendo gránulos de color amarillo a naranja.

Está disponible en frascos de plástico de 30 cápsulas y en blísteres unidosis troquelados conteniendo

28 x 1 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

Responsable de la fabricación

Pfizer Italia S.r.l.

Via del Commercio – Zona Industriale

63100 Marino del Tronto (Ascoli Piceno)

Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del

titular de la autorización de comercialización.

Belgique / België /Belgien

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. + 370 52 51 4000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel.: +420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer BV

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel.: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

λ: +30 210 6785 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer, S.L.

Tél: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.:+48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer Romania S.R.L.

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+ 44 (0) 1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel.:+ 421 2 3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος

Pfizer Ελλάς A.E. (Cyprus Branch)

Tηλ.:+ 357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel.: + 371 670 35 775

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44 (0) 1304 616161

Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Sutent 12,5 mg cápsulas duras

Sutent 25 mg cápsulas duras

Sutent 37,5 mg cápsulas duras

Sutent 50 mg cápsulas duras

2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cápsulas duras de 12,5 mg

Cada cápsula contiene malato de sunitinib, equivalente a 12,5 mg de sunitinib.

Cápsulas duras de 25 mg

Cada cápsula contiene malato de sunitinib, equivalente a 25 mg de sunitinib.

Cápsulas duras de 37,5 mg

Cada cápsula contiene malato de sunitinib, equivalente a 37,5 mg de sunitinib.

Cápsulas duras de 50 mg

Cada cápsula contiene malato de sunitinib, equivalente a 50 mg de sunitinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.

FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Sutent 12,5 mg cápsulas duras

Cápsulas de gelatina con tapa naranja y cuerpo naranja, con “Pfizer” impreso en tinta blanca en la

tapa y “STN 12.5 mg” en el cuerpo, y que contienen gránulos de color amarillo a naranja.

Sutent 25 mg cápsulas duras

Cápsulas de gelatina con tapa color caramelo y cuerpo naranja, con “Pfizer” impreso en tinta blanca

en la tapa y “STN 25 mg” en el cuerpo, y que contienen gránulos de color amarillo a naranja.

Sutent 37,5 mg cápsulas duras

Cápsulas de gelatina con tapa amarilla y cuerpo amarillo, con “Pfizer” impreso en tinta negra en la

tapa y “STN 37.5 mg” en el cuerpo, y que contienen gránulos de color amarillo a naranja.

Sutent 50 mg cápsulas duras

Cápsulas de gelatina con tapa color caramelo y cuerpo color caramelo, con “Pfizer” impreso en tinta

blanca en la tapa y “STN 50 mg” en el cuerpo, y que contienen gránulos de color amarillo a naranja.

4.

DATOS CLÍNICOS

4.1

Indicaciones terapéuticas

Tumor del estroma gastrointestinal (GIST)

Sutent está indicado para el tratamiento de tumores malignos no resecables y/o metastásicos del

estroma gastrointestinal (GIST) en adultos después del fracaso al tratamiento con imatinib debido a

resistencia o intolerancia.

Carcinoma de células renales metastásico (CCRM)

Sutent está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado/metastásico

(CCRM) en adultos.

Tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET)

Sutent está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) bien

diferenciados, no resecables o metastáticos, con progresión de la enfermedad en adultos.

4.2

Posología y forma de administración

El tratamiento con Sutent debe ser iniciado por un médico con experiencia en la administración de

agentes anticancerosos.

Posología

En el caso de GIST y CCRM, la dosis recomendada de Sutent es de 50 mg por vía oral una vez al día,

durante un periodo de 4 semanas consecutivas, seguido por un periodo de 2 semanas de descanso

(régimen 4/2) para completar un ciclo de 6 semanas.

En el caso de pNET, la dosis recomendada de Sutent es de 37,5 mg por vía oral una vez al día, sin

periodo de descanso programado.

Ajustes de dosis

Seguridad y tolerabilidad

En el caso de GIST y CCRM, se pueden aplicar modificaciones de la dosis con variaciones de

12,5 mg en base a la seguridad y la tolerabilidad individual. La dosis diaria no debe exceder de 75 mg

ni estar por debajo de 25 mg.

En el caso de pNET, se pueden aplicar modificaciones de la dosis con variaciones de 12,5 mg en base

a la seguridad y la tolerabilidad individual. La dosis máxima administrada en el estudio Fase 3 de

pNET fue de 50 mg al día.

Puede ser necesario interrumpir la administración según la seguridad y la tolerabilidad individual.

Inhibidores/inductores del CYP3A4

La administración concomitante de sunitinib con inductores potentes del CYP3A4 como rifampicina,

debe evitarse (ver secciones 4.4 y 4.5). Si esto no es posible, puede que sea necesario aumentar las

dosis de sunitinib en tramos de 12,5 mg (hasta 87,5 mg al día en el caso de GIST y CCRM o de 62,5

mg al día para pNET) basándose en una cuidadosa monitorización de la tolerabilidad.

La administración concomitante de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4, como el

ketoconazol, debe evitarse (ver secciones 4.4 y 4.5). Si esto no es posible, puede que sea necesario

reducir las dosis de sunitinib hasta un mínimo de 37,5 mg al día en el caso de GIST y CCRM o de 25

mg al día para pNET, basándose en una cuidadosa monitorización de la tolerabilidad.

Se debe considerar la elección de un medicamento alternativo para administración concomitante que

no tenga o con un potencial mínimo para inducir o inhibir el CYP3A4.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Sutent en pacientes por debajo de 18 años de edad.

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se

puede hacer una recomendación posológica.

Pacientes de edad avanzada

Aproximadamente un tercio de los pacientes en los estudios clínicos que recibieron sunitinib tenían

65 o más años de edad. No se observaron diferencias significativas ni en seguridad ni en eficacia entre

los pacientes más jóvenes y los más mayores.

Insuficiencia hepática

No es necesario realizar un ajuste de dosis inicial cuando se administra sunitinib a pacientes con

insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh Clases A y B). Sunitinib no ha sido estudiado en

sujetos con alteración hepática severa (Child-Pugh Clase C) y por lo tanto, no se puede recomendar su

uso en pacientes con alteración hepática severa (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario realizar ajuste de la dosis inicial cuando se administra sunitinib a pacientes con

insuficiencia renal (leve-grave) o con enfermedad renal terminal en hemodiálisis. Los ajustes de dosis

posteriores se deben realizar en función de la seguridad y tolerabilidad individual (ver sección 5.2).

Forma de administración

Sutent se administra por vía oral. Puede tomarse con o sin alimentos.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no se le debe administrar una dosis adicional. El paciente debe

tomar la dosis prescrita habitual al día siguiente.

4.3

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

La administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 debe evitarse ya que puede

reducir la concentración plasmática de sunitinib (ver secciones 4.2 y 4.5).

La administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 debe evitarse ya que puede

aumentar la concentración plasmática de sunitinib (ver secciones 4.2 y 4.5).

Trastornos de la piel y del tejido

Se debe advertir a los pacientes que la despigmentación del pelo o la piel puede ocurrir durante el

tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatológicos posibles pueden incluir sequedad,

engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción en las palmas de las manos y las

plantas de los pies.

Las reacciones mencionadas anteriormente no fueron acumulativas, fueron normalmente reversibles, y

en general, no motivaron la suspensión del tratamiento. Se han notificado casos de pioderma

gangrenoso, generalmente reversible tras la interrupción de sunitinib. Se han notificado casos de

reacciones cutáneas graves, incluidos casos de eritema multiforme (EM), casos que podían ser de

síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y de necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos con desenlace

mortal. Si se confirma la presencia de signos o síntomas de SSJ, NET o EM (por ejemplo, erupción

cutánea progresiva, a menudo acompañada de ampollas o de lesiones en las mucosas), debe

discontinuarse el tratamiento con sunitinib. Si se confirma el diagnóstico de SSJ o de NET, no debe

reiniciarse el tratamiento. En algunos casos de sospecha de EM, los pacientes toleraron la

reintroducción del tratamiento con sunitinib a una dosis inferior una vez resuelta la reacción; algunos

de esos pacientes recibieron, además, tratamiento concomitante con corticoesteroides o

antihistamínicos (ver sección 4.8).

Hemorragia y hemorragia tumoral

En los ensayos clínicos con sunitinib y durante la vigilancia poscomercialización se han notificado

acontecimientos hemorrágicos, algunos de ellos mortales, como hemorragia gastrointestinal,

respiratoria, del tracto urinario y cerebral (ver sección 4.8).

La valoración rutinaria de los acontecimientos hemorrágicos debe incluir recuentos sanguíneos

completos y examen físico.

La epistaxis fue la reacción adversa hemorrágica más frecuente, habiendo sido notificada en

aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron acontecimientos

hemorrágicos. Algunos de estos acontecimientos de epistaxis fueron graves, si bien muy raramente

mortales.

Se han notificado acontecimientos de hemorragia tumoral, en ocasiones asociados con necrosis

tumoral; algunos de estos acontecimientos hemorrágicos fueron mortales.

La hemorragia tumoral puede ocurrir de forma repentina, y en el caso de los tumores pulmonares,

pueden presentarse como hemoptisis grave y amenazante para la vida o como hemorragia pulmonar.

Se han observado casos de hemorragia pulmonar, algunos con desenlace mortal, en ensayos clínicos y

se han notificado en la experiencia poscomercialización en pacientes tratados con sunitinib para

CCRM, GIST y cáncer de pulmón. Sutent no está aprobado para el uso en pacientes con cáncer de

pulmón.

Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con anticoagulantes (por ejemplo warfarina,

acenocumarol) pueden ser monitorizados periódicamente mediante recuento sanguíneo completo

(plaquetas), factores de coagulación (PT/INR) y examen físico.

Trastornos gastrointestinales

Las reacciones adversas gastrointestinales que se notificaron más frecuentemente fueron diarrea,

náuseas/vómitos, dolor abdominal, dispepsia y estomatitis/dolor bucal; también se han notificado

casos de esofagitis (ver sección 4.8).

El tratamiento de soporte de las reacciones adversas gastrointestinales que requieren tratamiento

puede incluir medicación con propiedades antieméticas, antidiarreicas o antiácidas.

Se notificaron complicaciones gastrointestinales graves, algunas veces mortales, incluyendo

perforación intestinal, en paciente con tumores intra-abdominales tratados con sunitinib.

Hipertensión

Se ha notificado hipertensión relacionada con sunitinib, incluyendo hipertensión grave (> 200 mmHg

sistólica o 110 mmHg diastólica). Se debe someter a los pacientes a un seguimiento y control

adecuado de la tensión arterial. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento en pacientes

que presenten hipertensión grave no controlada mediante intervención médica. Se puede reanudar el

tratamiento una vez que la hipertensión esté adecuadamente controlada (ver sección 4.8).

Trastornos hematológicos

Se notificaron recuentos absolutos disminuidos de neutrófilos y recuentos disminuidos de plaquetas

en asociación con sunitinib (ver sección 4.8). Los acontecimientos mencionados no fueron

acumulativos, fueron normalmente reversibles y en general, no motivaron la suspensión del

tratamiento. Ninguno de estos acontecimientos de los estudios Fase 3 fue mortal, aunque durante la

vigilancia poscomercialización se han notificado raramente acontecimientos hematológicos mortales,

incluyendo hemorragia asociada a trombocitopenia e infecciones neutropénicas.

Se ha observado la aparición de anemia tanto de forma temprana como tardía durante el tratamiento

con sunitinib.

Se deben realizar recuentos sanguíneos completos al principio de cada ciclo de tratamiento en los

pacientes que reciben tratamiento con sunitinib (ver sección 4.8).

Trastornos cardiacos

Se han notificado acontecimientos cardiovasculares, incluyendo fallo cardiaco, cardiomiopatía,

fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior de la normalidad,

miocarditis, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, algunos de ellos mortales, en pacientes

tratados con sunitinib. Estos datos sugieren que sunitinib incrementa el riesgo de cardiomiopatía. En

los pacientes tratados no se han identificado factores de riesgo adicionales específicos para

cardiomiopatías inducidas por sunitinib aparte del efecto específico del medicamento. Se debe usar

sunitinib con precaución en los pacientes con riesgo o antecedentes de estos eventos (ver sección 4.8).

Fueron excluidos de todos los ensayos clínicos con sunitinib los pacientes que presentaron

acontecimientos cardiacos dentro de los 12 meses previos a la administración de sunitinib, tales como

infarto de miocardio (incluyendo angina grave/inestable), bypass arterial coronario/periférico,

insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC), accidente cerebrovascular o ataque isquémico

transitorio, o embolismo pulmonar. Se desconoce si los pacientes con estas patologías concomitantes

pueden encontrarse en un riesgo más alto de desarrollar disfunción del ventrículo izquierdo

relacionada con sunitinib.

Se aconseja a los médicos que valoren este riesgo frente a los beneficios potenciales del medicamento.

Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados en relación con los signos clínicos y síntomas

de ICC mientras reciben sunitinib, especialmente los pacientes con factores de riesgo cardiacos y/o

antecedentes de arteriopatía coronaria. Deben considerarse evaluaciones basales y periódicas de la

FEVI mientras el paciente esté recibiendo sunitinib. En pacientes sin factores de riesgo cardiacos,

debe considerarse una evaluación basal de la fracción de eyección.

En presencia de manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la suspensión de sunitinib. La

administración de sunitinib debe interrumpirse y/o reducirse la dosis en pacientes sin evidencia

clínica de ICC pero con una fracción de eyección <50% y >20% por debajo del nivel basal.

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado prolongación del intervalo QT y Torsade de pointes en pacientes expuestos a

sunitinib. La prolongación del intervalo QT puede provocar un aumento del riesgo de arritmias

ventriculares, incluyendo Torsade de pointes.

Sunitinib debe utilizarse con precaución en pacientes con historial conocido de prolongación del

intervalo QT, en pacientes que están en tratamiento con antiarrítmicos, o con medicamentos que

pueden prolongar el intervalo QT, o en pacientes con enfermedad cardiaca relevante preexistente,

bradicardia o alteraciones electrolíticas. La administración concomitante de sunitinib con inhibidores

potentes del CYP3A4 debe estar limitada por el posible incremento de las concentraciones

plasmáticas de sunitinib (ver secciones 4.2, 4.5 y 4.8).

Acontecimientos tromboembólicos venosos

Se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos relacionados con el tratamiento en

pacientes que recibieron sunitinib, incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar (ver

sección 4.8). En la vigilancia poscomercialización se han observado casos de embolismo pulmonar

con desenlace mortal.

Acontecimientos tromboembólicos arteriales

Se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos arteriales (ATA), en ocasiones mortales,

en pacientes tratados con sunitinib. Los acontecimientos más frecuentes fueron accidente

cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados

con los ATA, aparte de la enfermedad maligna subyacente y la edad

65 años, incluían hipertensión,

diabetes mellitus y enfermedad tromboembólica previa.

Aneurismas y disecciones arteriales

El uso de inhibidores de la vía VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede promover la

formación de aneurismas y/o de disecciones arteriales. Antes de iniciar la administración de sunitinib,

este riesgo se debe evaluar de forma cuidadosa en pacientes con factores de riesgo como la

hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Microangiopatía trombótica (MAT)

El diagnóstico de MAT, incluyendo púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome

hemolítico urémico (SHU), en ocasiones con insuficiencia renal o desenlace mortal, se debe

considerar en el caso de anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, manifestaciones neurológicas

variables, alteración renal y fiebre. El tratamiento con sunitinib se debe interrumpir en los pacientes

que desarrollen MAT y se debe iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado. Se ha observado que

los efectos de MAT son reversibles tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).

Alteraciones tiroideas

Se recomienda realizar la analítica basal de la función tiroidea en todos los pacientes. Aquellos

pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo pre-existente se deben tratar conforme a la práctica

médica habitual antes de iniciar el tratamiento con sunitinib. Durante el tratamiento con sunitinib, se

debe realizar una monitorización rutinaria de la función tiroidea cada 3 meses. Además, durante el

tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente para detectar signos y síntomas de

alteraciones tiroideas, y los pacientes que desarrollen cualquier signo y/o síntoma que sugiera

alteración tiroidea se deben someter a análisis de la función tiroidea, tal y como esté clínicamente

indicado. Los pacientes que desarrollen una alteración tiroidea deben ser tratados conforme a la

práctica médica habitual.

Se ha observado que el hipotiroidismo se produce tanto de forma temprana como tardía durante el

tratamiento con sunitinib (ver sección 4.8).

Pancreatitis

Se observaron aumentos en la actividad de la lipasa y la amilasa séricas en pacientes con varios

tumores sólidos que recibieron sunitinib. Los aumentos en la actividad de la lipasa fueron transitorios

y en general no se acompañaron de signos ni síntomas de pancreatitis en los sujetos con varios

tumores sólidos (ver sección 4.8).

Se han notificado casos de acontecimientos pancreáticos graves, algunos de ellos con desenlace

mortal. Si se presentan síntomas de pancreatitis, los pacientes deben suspender el tratamiento con

sunitinib y se les debe proporcionar soporte médico adecuado.

Hepatotoxicidad

Se ha observado hepatotoxicidad en pacientes tratados con sunitinib. Se observaron casos de

insuficiencia hepática, algunos de ellos con resultado mortal, en <1% de los pacientes con tumores

sólidos tratados con sunitinib. Se deben monitorizar las pruebas de función hepática (niveles de

alanina transaminasa [ALT], aspartato transaminasa [AST], bilirrubina) antes del inicio del

tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y cuando esté clínicamente indicado. Si aparecen

signos o síntomas de insuficiencia hepática, se interrumpirá el tratamiento con sunitinib y se

instaurarán las medidas de soporte adecuadas (ver sección 4.8).

Función renal

Se han notificado casos de alteración renal, insuficiencia renal y/o insuficiencia renal aguda, en

algunos casos con desenlace mortal (ver sección 4.8).

Los factores de riesgo asociados a la alteración/insuficiencia renal en pacientes que reciben sunitinib

incluyeron, además del CCR subyacente, edad avanzada, diabetes mellitus, insuficiencia renal

subyacente, fallo cardiaco, hipertensión, sepsis, deshidratación/hipovolemia y rabdomiolisis.

En pacientes con proteinuria de moderada a severa, no se ha evaluado de manera sistemática la

seguridad del tratamiento continuado con sunitinib.

Se han notificado casos de proteinuria y casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda realizar

análisis de orina al inicio del tratamiento, realizando un seguimiento a los pacientes con el fin de

detectar el desarrollo o empeoramiento de proteinuria.

En pacientes con síndrome nefrótico, se debe discontinuar el tratamiento con sunitinib.

Fístula

En caso de que se forme una fístula, se deberá interrumpir el tratamiento con sunitinib. Se dispone de

información limitada del uso continuado de sunitinib en pacientes con fístula (ver sección 4.8).

Alteración de la cicatrización de heridas

Durante el tratamiento con sunitinib se han notificado casos de alteración en la cicatrización de

heridas.

No se han realizado ensayos clínicos formales del efecto de sunitinib sobre la cicatrización de heridas.

Se recomienda la interrupción temporal del tratamiento con sunitinib como medida de precaución en

pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores. La experiencia clínica relativa al tiempo

para el reinicio del tratamiento tras un procedimiento quirúrgico mayor es limitada. Por lo tanto, la

decisión para reanudar el tratamiento con sunitinib después de un procedimiento quirúrgico mayor

debe basarse en una evaluación clínica de la recuperación tras la cirugía.

Osteonecrosis del maxilar (ONM)

Se han notificado casos de ONM en pacientes tratados con Sutent. La mayoría de los casos fueron

notificados en pacientes que habían recibido un tratamiento anterior o concomitante con bifosfonatos

por vía intravenosa, para los cuales la ONM es un riesgo identificado. Por tanto, se debe tener

precaución cuando se utilicen Sutent y bifosfonatos por vía intravenosa tanto de forma simultánea

como secuencial.

Los procedimientos dentales invasivos también se han identificado como un factor de riesgo. Antes

del tratamiento con Sutent, se debe considerar realizar un examen dental y los adecuados cuidados

dentales preventivos. En pacientes que hayan recibido previamente o estén recibiendo bifosfonatos

por vía intravenosa, se deben evitar, si es posible, los procedimientos dentales invasivos (ver sección

4.8).

Hipersensibilidad/angioedema

Si aparece angioedema debido a hipersensibilidad, se deberá interrumpir el tratamiento con sunitinib y

se instaurarán las medidas de soporte estándar (ver sección 4.8).

Convulsiones

En los estudios clínicos con sunitinib y en la vigilancia poscomercialización se han notificado

convulsiones. Los pacientes con convulsiones y signos/síntomas relacionados con el síndrome de

leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), tales como hipertensión, dolor de cabeza,

disminución de la alerta, función mental alterada, y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, deben

ser controlados mediante atención médica, que incluya el control de la hipertensión. Se recomienda la

suspensión temporal de sunitinib; tras la resolución, el tratamiento puede ser reiniciado a criterio del

facultativo (ver sección 4.8).

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Se han observado casos de SLT, en ocasiones mortales, a una frecuencia rara en ensayos clínicos y se

han notificado durante la vigilancia poscomercialización en pacientes tratados con sunitinib. Los

factores de riesgo del SLT incluyen una mayor masa tumoral, insuficiencia renal crónica preexistente,

oliguria, deshidratación, hipotensión y orina acidificada. Estos pacientes deben ser monitorizados

cuidadosamente y tratados como esté clínicamente indicado, y se ha de considerar hidratación

profiláctica.

Infecciones

Se han notificado infecciones graves, con o sin neutropenia, incluyendo algunas con desenlace mortal.

Se han notificado casos poco frecuentes de fascitis necrotizante, incluyendo del perineo, en ocasiones

mortal (ver sección 4.8).

Debe interrumpirse el tratamiento con sunitinib a los pacientes que presenten fascitis necrotizante, y

comenzarse de inmediato la administración de un tratamiento adecuado.

Hipoglucemia

Se han notificado disminuciones de la glucosa en sangre, en ocasiones clínicamente sintomáticas y

que requirieron hospitalización por la pérdida de consciencia, durante el tratamiento con sunitinib. En

caso de hipoglucemia sintomática, sunitinib se debe interrumpir temporalmente. Se deben comprobar

con regularidad los niveles de glucosa en sangre de los pacientes diabéticos, con el fin de valorar si es

necesario ajustar la dosis del medicamento antidiabético para reducir al mínimo el riesgo de

hipoglucemia (ver sección 4.8).

4.5

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de sunitinib

Efecto de los inhibidores del CYP3A4

En voluntarios sanos, la administración concomitante de una única dosis de sunitinib con el potente

inhibidor de CYP3A4, ketoconazol, ocasionó un aumento del 49% y del 51% en los valores de

concentración máxima (C

) y del área bajo la curva (AUC

) del combinado [sunitinib+metabolito

principal], respectivamente.

La administración de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir,

itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo) puede aumentar las concentraciones de

sunitinib.

Por tanto, se debe evitar la combinación con inhibidores del CYP3A4 o considerar la elección de una

medicación concomitante alternativa que tenga nulo o mínimo potencial para inhibir el CYP3A4.

Si esto no es posible, puede que sea necesario reducir la dosis de Sutent hasta un mínimo de 37,5 mg

al día en el caso de GIST y CCRM o de 25 mg al día para pNET, basándose en la cuidadosa

monitorización de la tolerabilidad (ver sección 4.2).

Efecto de los inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (PRCM)

Se dispone de datos clínicos limitados sobre la interacción entre sunitinib y los inhibidores de la

PRCM y no se puede excluir la posibilidad de una interacción entre sunitinib y otros inhibidores de la

PRCM (ver sección 5.2).

Medicamentos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sunitinib

Efecto de los inductores del CYP3A4

En voluntarios sanos, la administración concomitante de una única dosis de sunitinib con el inductor

del CYP3A4, rifampicina, ocasionó una disminución del 23% y del 46% en los valores de C

del combinado [sunitinib + metabolito principal], respectivamente.

La administración de sunitinib con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona,

fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o plantas medicinales conteniendo Hierba de San

Juan/Hypericum perforatum) puede reducir las concentraciones de sunitinib. Por tanto, se debe evitar

la combinación con inductores del CYP3A4 o considerar la elección de una medicación concomitante

alternativa que tenga nulo o mínimo potencial inductor del CYP3A4. Si esto no es posible, puede que

sea necesario aumentar la dosis de Sutent con incrementos de 12,5 mg (hasta 87,5 mg al día en el caso

de GIST y CCRM o de 62,5 mg al día para pNET), basándose en una cuidadosa monitorización de la

tolerabilidad (ver sección 4.2).

4.6

Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz y que eviten

quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con Sutent.

Embarazo

No hay estudios en mujeres embarazadas tratadas con sunitinib. Los estudios en animales han

mostrado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales (ver sección 5.3). Sutent no debe

utilizarse durante el embarazo ni en ninguna mujer que no esté utilizando métodos anticonceptivos

eficaces, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto. Si se utiliza

Sutent durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está en tratamiento con

Sutent, debe ser informada del daño potencial para el feto.

Lactancia

Sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche en ratas. Se desconoce si sunitinib o su principal

metabolito activo se excreta en la leche materna. Puesto que las sustancias activas se excretan con

frecuencia en la leche materna y debido al potencial para producir reacciones adversas graves en los

niños lactantes, las mujeres no deben dar el pecho mientras tomen Sutent.

Fertilidad

Conforme a los hallazgos no clínicos, la fertilidad de varones y mujeres podría estar comprometida

por el tratamiento con sunitinib (ver sección 5.3).

4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Sutent sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe

informar a los pacientes de que pueden experimentar mareos durante el tratamiento con sunitinib.

4.8

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves asociadas a sunitinib, algunas de ellas con desenlace mortal, son

insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar, perforación gastrointestinal y

hemorragias (por ejemplo, hemorragia del tracto respiratorio, gastrointestinal, tumoral, del tracto

urinario y cerebral). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas por

los pacientes en los ensayos para registro de CCR, GIST y pNET) incluyeron: disminución del

apetito, alteración del gusto, hipertensión, fatiga, alteraciones gastrointestinales (por ejemplo, diarrea,

náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel y síndrome de eritrodisestesia

palmo-plantar. Estos síntomas pueden disminuir a medida que el tratamiento continúa.

Durante el tratamiento se puede desarrollar hipotiroidismo. Entre las reacciones adversas más

frecuentes se encuentran las alteraciones hematológicas (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y

anemia).

Otros acontecimientos mortales distintos de los relacionados en la sección 4.4 o en la sección 4.8 que

se consideraron como posiblemente relacionados con sunitinib incluyeron fallo multiorgánico,

coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia adrenal, neumotórax,

shock y muerte súbita.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se notificaron en pacientes con GIST, CCRM y pNET en una base de

datos agrupada de 7.115 pacientes, se listan a continuación, según la clasificación por órganos y

sistemas, frecuencia y gravedad (NCI-CTCAE). También se incluyen las reacciones adversas

poscomercialización identificadas en los estudios clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en

orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco

frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no

conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos

Sistema de

clasificación de

órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Frecuencia

no conocida

Infecciones e

infestaciones

Infecciones víricas

Infecciones

respiratorias

Abscesos

Infecciones por

hongos

Infección del tracto

urinario

Infecciones

cutáneas

Sepsis

Fascitis

necrotizante*

Infecciones

bacterianas

Trastornos de la

sangre y del

sistema linfático

Neutropenia

Trombocitopenia

Anemia

Leucopenia

Linfopenia

Pancitopenia

Microangiopatía

trombótica

Trastornos del

sistema

inmunológico

Hipersensibilidad

Angioedema

Trastornos

endocrinos

Hipotiroidismo

Hipertiroidismo

Tiroiditis

Trastornos del

metabolismo y de

la nutrición

Disminución del

apetito

Deshidratación

Hipoglucemia

Síndrome de

lisis tumoral*

Trastornos

psiquiátricos

Insomnio

Depresión

Trastornos del

sistema nervioso

Mareo

Cefalea

Alteración del

gusto

Neuropatía

periférica

Parestesia

Hipoestesia

Hiperestesia

Hemorragia

cerebral

Accidente

cerebrovascular

Accidente

isquémico

transitorio

Síndrome de

leucoencefalopa

tía posterior

reversible

Trastornos

oculares

Edema periorbital

Edema del párpado

Aumento del

lagrimeo

Sistema de

clasificación de

órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Frecuencia

no conocida

Trastornos

cardiacos

Isquemia de

miocardio

Disminución de la

fracción de

eyección

Insuficiencia

cardiaca

congestiva

Infarto de

miocardio

Insuficiencia

cardiaca

Cardiomiopatía

Derrame

pericárdico

Intervalo QT del

electrocardiogram

a prolongado

Insuficiencia

ventricular

izquierda

Torsade de

pointes

Trastornos

vasculares

Hipertensión

Trombosis venosa

profunda

Sofocos

Rubefacción

Hemorragia

tumoral

Aneurismas y

disecciones

arteriales

Trastornos

respiratorios,

torácicos y

mediastínicos

Disnea

Epistaxis

Embolismo

pulmonar

Derrame pleural

Hemoptisis

Disnea de esfuerzo

Dolor orofaríngeo

Congestión nasal

Sequedad nasal

Hemorragia

pulmonar

Insuficiencia

respiratoria

Trastornos

gastrointestinales

Estomatitis

Dolor abdominal

Vómitos

Diarrea

Dispepsia

Náuseas

Estreñimiento

Enfermedad de

reflujo

gastroesofágico

Disfagia

Hemorragia

gastrointestinal

Esofagitis

Distensión

abdominal

Molestia abdominal

Hemorragia rectal

Sangrado gingival

Ulceración de la

boca

Proctalgia

Queilitis

Hemorroides

Glosodinia

Dolor bucal

Sequedad de boca

Flatulencia

Molestias orales

Eructos

Perforación

gastrointestinal

Pancreatitis

Fístula anal

Colitis

Trastornos

hepatobiliares

Insuficiencia

hepática

Colecistitis

Función hepática

anormal

Hepatitis

Sistema de

clasificación de

órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Frecuencia

no conocida

Trastornos de la

piel y del tejido

subcutáneo

Cambio de color

de la piel

Síndrome de

eritrodisestesia

palmoplantar

Erupción

Cambio de

coloración del

pelo

Sequedad de piel

Exfoliación de la

piel

Reacción cutánea

Eczema

Ampollas

Eritema

Alopecia

Acné

Prurito

Hiperpigmentación

de la piel

Lesión de la piel

Hiperqueratosis

Dermatitis

Trastornos en las

uñas

Eritema

multiforme

Síndrome de

Stevens-

Johnson

Pioderma

gangrenoso

Necrolisis

epidérmica

tóxica

Trastornos

musculoesquelétic

os y del tejido

conjuntivo

Dolor en las

extremidades

Artralgia

Dolor de espalda

Dolor

musculoesquelético

Espasmos

musculares

Mialgia

Debilidad muscular

Osteonecrosis

mandibular

Fístula

Rabdomiolisis

Miopatía

Trastornos

renales y

urinarios

Fallo renal

Insuficiencia renal

aguda

Cromaturia

Proteinuria

Hemorragia del

tracto urinario

Síndrome

nefrótico

Trastornos

generales y

alteraciones en el

lugar de

administración

Inflamación de las

mucosas

Fatiga

Edema

Pirexia

Dolor torácico

Dolor

Enfermedad similar

a la influenza

Escalofríos

Alteración en la

cicatrización

Exploraciones

complementarias

Disminución del

peso

Disminución del

recuento de

glóbulos blancos

Lipasa elevada

Recuento

disminuido de

plaquetas

Disminución de la

hemoglobina

Amilasa elevada

Aumento de la

aspartato

aminotransferasa

Aumento de la

alanina

aminotransferasa

Aumento de la

creatinina en sangre

Aumento de la

presión sanguínea

Aumento del ácido

úrico en sangre

Creatinina

fosfoquinasa

sanguínea elevada

Aumento de la

hormona

estimulante de la

tiroides en sangre

Incluyendo acontecimientos mortales.

Se han combinado los siguientes términos:

Nasofaringitis y herpes oral.

Bronquitis, infección del tracto respiratorio inferior, neumonía e infección del tracto respiratorio.

Absceso, absceso en extremidad, absceso anal, absceso gingival, absceso hepático, absceso pancreático,

absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental.

Candidiasis esofágica y candidiasis oral.

Celulitis e infección cutánea.

Sepsis y choque septicémico.

Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis.

Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico.

Apetito disminuido y anorexia.

Disgeusia, ageusia y alteración del gusto.

Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de la arteria coronaria, e isquemia

miocárdica.

Fracción de eyección disminuida/anormal.

Infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio, infarto miocárdico silente.

Dolor orofaríngeo y laringofaríngeo.

Estomatitis y estomatitis aftosa.

Dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen y dolor en la zona superior del abdomen.

Perforación gastrointestinal y perforación intestinal.

Colitis y colitis isquémica.

Colecistitis y colecistitis acalculosa.

Piel amarilla, cambio de color de la piel y trastorno de la pigmentación.

Dermatitis psoriasiforme, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción

generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción prurítica.

Reacción cutánea y trastorno de la piel.

Trastorno de las uñas y cambio de color de las uñas.

Fatiga y astenia.

Edema facial, edema y edema periférico.

Amilasa y aumento de amilasa.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Infecciones e infestaciones

Se han notificado casos de infección grave (con o sin neutropenia), incluyendo casos mortales. Se han

notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo del perineo, en ocasiones mortal (ver también

sección 4.4).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se notificaron recuentos absolutos disminuidos de neutrófilos de intensidad de grado 3 y 4,

respectivamente, en el 10% y 1,7% de los pacientes del estudio Fase 3 de GIST, en el 16% y 1,6% de

los pacientes del estudio Fase 3 de CCRM, y en el 13% y 2,4% de los pacientes del estudio Fase 3 de

pNET. Se comunicaron recuentos disminuidos de plaquetas de intensidad de grado 3 y 4,

respectivamente, en el 3,7% y 0,4% de los pacientes del estudio Fase 3 de GIST, en el 8,2% y 1,1%

de los pacientes del estudio Fase 3 de CCRM, y en el 3,7% y 1,2% de los pacientes del estudio Fase 3

de pNET (ver sección 4.4).

En un estudio Fase 3 de GIST se notificaron acontecimientos hemorrágicos en el 18% de los pacientes

tratados con sunitinib, en comparación con el 17% de los pacientes que recibieron placebo. De los

pacientes con CCRM no tratado previamente que recibieron sunitinib, un 39% tuvo acontecimientos

hemorrágicos en comparación con un 11% de los pacientes que recibieron interferón alfa (IFN-α).

Diecisiete (4,5%) pacientes en tratamiento con sunitinib frente a 5 pacientes (1,7%) que recibieron

IFN-α presentaron acontecimientos hemorrágicos de grado 3 o superiores. De los pacientes que

recibieron tratamiento con sunitinib para el CCRM resistente a citoquinas, un 26% presentaron

hemorragias. Se notificaron acontecimientos hemorrágicos, excluyendo epistaxis, en el 21,7% de los

pacientes que recibieron sunitinib en el estudio Fase 3 de pNET en comparación con el 9,85% de los

pacientes que recibieron placebo (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos, se notificó hemorragia tumoral en aproximadamente el 2% de los pacientes

con GIST.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema (ver sección 4.4).

Trastornos endocrinos

Se notificó hipotiroidismo como una reacción adversa en 7 pacientes (4%) que recibieron sunitinib a

lo largo de los 2 estudios de CCRM resistente a citoquinas; y en 61 pacientes (16%) del grupo de

sunitinib y en 3 pacientes (<1%) del grupo de IFN-α en el estudio de CCRM no tratado previamente.

Adicionalmente, se notificaron elevaciones de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en

4 pacientes (2%) con CCRM resistente a citoquinas. En total, en el 7% de la población con CCRM

hubo evidencia clínica o analítica de hipotiroidismo durante el tratamiento. El hipotiroidismo

adquirido se observó en el 6,2% de los pacientes con GIST del grupo de sunitinib frente al 1% del

grupo de placebo. En el estudio Fase 3 de pNET, se notificó hipotiroidismo en 6 pacientes (7,2%) que

recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2%) tratado con placebo.

En dos estudios en pacientes con cáncer de mama se monitorizó la función tiroidea de manera

prospectiva; Sutent no está aprobado para su uso en el cáncer de mama. En uno de los estudios se

notificó hipotiroidismo en 15 (13,6%) pacientes tratados con sunitinib y en 3 (2,9%) pacientes

tratados conforme a la práctica médica habitual. Se notificó un aumento de la TSH en sangre en 1

(0,9%) paciente tratado con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados conforme a la práctica

médica habitual. No se notificó hipertiroidismo en ninguno de los pacientes tratados con sunitinib,

pero sí en 1 (1,0%) paciente tratado conforme a la práctica médica habitual. En el otro estudio se

notificó hipotiroidismo en un total de 31 (13%) pacientes tratados con sunitinib y en 2 (0,8%) tratados

con capecitabina. Se notificó un aumento de la TSH en sangre en 12 (5,0%) pacientes tratados con

sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados con capecitabina. Se notificó hipertiroidismo en 4

(1,7%) pacientes tratados con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados con capecitabina. Se

notificó disminución de la TSH en sangre en 3 (1,3%) pacientes tratados con sunitinib y en ninguno

de los pacientes tratados con capecitabina. Se observó un aumento de T4 en 2 (0,8%) pacientes

tratados con sunitinib y en 1 (0,4%) paciente tratado con capecitabina. Se notificó un aumento de T3

en 1 (0,8%) paciente tratado con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados con capecitabina.

Todos los acontecimientos tiroideos notificados fueron de grado 1-2 (ver sección 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

En pacientes con pNET se notificó una incidencia más alta de acontecimientos de hipoglucemia en

comparación con CCRM y GIST. Sin embargo, la mayoría de estos acontecimientos adversos

observados en ensayos clínicos no se consideraron relacionados con el tratamiento en estudio (ver

sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

En los estudios clínicos con sunitinib y en la vigilancia poscomercialización, se han notificado pocos

casos (<1%), algunos mortales, de sujetos con convulsiones y evidencia radiológica del SLPR. Se han

observado convulsiones en pacientes con o sin evidencia radiológica de metástasis en el cerebro (ver

sección 4.4).

Trastornos cardiacos

En los ensayos clínicos, se notificaron disminuciones en la fracción de eyección del ventrículo

izquierdo (FEVI) de ≥20% y por debajo del límite inferior de la normalidad en aproximadamente el

2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, en el 4% de los pacientes con CCRM resistente

a citoquinas y en el 2% de los pacientes con GIST tratados con placebo. No parece que estas

disminuciones en la FEVI hayan sido progresivas y, en bastantes ocasiones, mejoraron durante la

continuación del tratamiento. En el estudio de CCRM no tratado previamente, el 27% de los pacientes

tratados con sunitinib y el 15% de los tratados con IFN-α tuvieron unos valores de FEVI por debajo

del límite inferior de la normalidad. A 2 pacientes (<1%) que recibieron sunitinib se les diagnosticó

insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).

En pacientes con GIST, se notificó ‘insuficiencia cardiaca’, ‘insuficiencia cardiaca congestiva’ o

‘insuficiencia ventricular izquierda’ en el 1,2% de los pacientes tratados con sunitinib y en el 1% de

los pacientes tratados con placebo. En el estudio pivotal Fase 3 de GIST (N = 312), se notificaron

reacciones cardiacas mortales relacionadas con el tratamiento en el 1% de los pacientes de cada grupo

de estudio (es decir, tanto en el grupo de sunitinib como en el grupo de placebo). En un estudio Fase 2

en pacientes con CCRM resistente a citoquinas, el 0,9% de los pacientes experimentaron infarto de

miocardio mortal relacionado con el tratamiento, y en el estudio Fase 3 en pacientes con CCRM que

no habían recibido tratamiento previo, el 0,6% de los pacientes del grupo de IFN-α y el 0% de los

pacientes del grupo de sunitinib presentaron acontecimientos cardiacos mortales. En el estudio Fase 3

de pNET, 1 paciente (1%) que recibió sunitinib experimentó una insuficiencia cardiaca mortal

relacionada con el tratamiento.

Trastornos vasculares

Hipertensión

La hipertensión fue una reacción adversa muy frecuente notificada en los ensayos clínicos. En

aproximadamente el 2,7% de los pacientes que experimentaron hipertensión se redujo la dosis de

sunitinib o su administración se suspendió temporalmente. No se interrumpió el tratamiento con

sunitinib de forma permanente en ninguno de estos pacientes. En el 4,7% de los pacientes con

tumores sólidos se notificó hipertensión grave (>200 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica). Se

notificó hipertensión en aproximadamente el 33,9% de los pacientes que recibieron sunitinib para el

CCRM no tratado previamente frente al 3,6% de los pacientes que recibieron IFN-α. Se notificó

hipertensión grave en el 12% de los pacientes sin tratamiento previo que recibieron sunitinib y en

<1% de los pacientes con IFN-α. Se notificó hipertensión en el 26,5% de los pacientes que recibieron

sunitinib en un estudio Fase 3 de pNET, en comparación con el 4,9% de los pacientes que recibieron

placebo. Se notificó hipertensión grave en el 10% de los pacientes con pNET del grupo de sunitinib y

en el 3% de los pacientes del grupo de placebo.

Acontecimientos tromboembólicos venosos

Se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos relacionados con el tratamiento en

aproximadamente el 1,0% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib en los

ensayos clínicos, incluyendo GIST y CCR.

Siete pacientes (3%) del grupo de sunitinib y ninguno del grupo de placebo en el estudio Fase 3 de

GIST experimentaron acontecimientos tromboembólicos venosos; 5 de los 7 sufrieron trombosis

venosa profunda (TVP) de grado 3, y 2 de grado 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST

discontinuaron el tratamiento tras la primera observación de TVP.

Trece pacientes (3%) en tratamiento con sunitinib en el estudio Fase 3 de CCRM no tratado

previamente y 4 pacientes (2%) en los 2 estudios de CCRM resistente a citoquinas notificaron

acontecimientos tromboembólicos venosos. Nueve de estos pacientes sufrieron embolismos

pulmonares; 1 de grado 2 y 8 de grado 4. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP; 1 de grado 1, 2 de

grado 2, 4 de grado 3 y 1 de grado 4. Uno de los pacientes con embolismo pulmonar del estudio de

CCRM resistente a citoquinas interrumpió la dosis.

En los pacientes con CCRM no tratado previamente que recibieron IFN-α, hubo 6 (2%)

acontecimientos tromboembólicos venosos; 1 paciente (<1%) experimentó una TVP de grado 3 y

5 pacientes (1%) sufrieron embolismos pulmonares, todos de grado 4.

En el estudio Fase 3 de pNET se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos en 1 (1,2%)

paciente del grupo de sunitinib y en 5 (6,1%) pacientes del grupo de placebo. Dos de los pacientes que

recibieron placebo presentaron TVP, 1 de grado 2 y el otro de grado 3.

No se notificó ningún caso con un desenlace mortal en los estudios para registro de GIST, CCRM y

pNET. Se han observado casos con desenlace mortal en la vigilancia poscomercialización.

Se observaron casos de embolismo pulmonar en aproximadamente el 3,1% de los pacientes con GIST

y en aproximadamente el 1,2% de los pacientes con CCRM, que recibieron sunitinib en los estudios

Fase 3. No se notificó ningún embolismo pulmonar en pacientes con pNET que recibieron sunitinib

en el estudio Fase 3. Se han observado casos raros con desenlace mortal en la vigilancia

poscomercialización.

Los pacientes que presentaron embolismo pulmonar en los 12 meses previos fueron excluidos de los

ensayos clínicos de sunitinib.

En los pacientes que recibieron sunitinib en los estudios de registro Fase 3, se notificaron

acontecimientos pulmonares (es decir, disnea, derrame pleural, embolismo pulmonar o edema

pulmonar) en aproximadamente el 17,8% de los pacientes con GIST, en aproximadamente el 26,7%

de los pacientes con CCRM y en el 12% de los pacientes con pNET.

Aproximadamente el 22,2% de pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y CCRM, que

recibieron sunitinib en los ensayos clínicos experimentaron acontecimientos pulmonares.

Trastornos gastrointestinales

Se han observado con poca frecuencia (<1%) casos de pancreatitis en pacientes que recibían sunitinib

para GIST o CCRM. No se ha notificado pancreatitis relacionada con el tratamiento en el estudio Fase

3 de pNET (ver sección 4.4).

Se ha notificado hemorragia gastrointestinal mortal en el 0,98% de los pacientes que recibieron

placebo en el ensayo Fase 3 de GIST.

Trastornos hepatobiliares

Se ha notificado disfunción hepática que puede incluir anomalías en las pruebas de función hepática,

hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han notificado casos de pioderma gangrenoso, generalmente reversible tras el cese del tratamiento

con sunitinib (ver también sección 4.4).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiolisis, algunos con insuficiencia renal aguda. El

tratamiento de pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular debe hacerse de acuerdo a la

práctica médica habitual (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de formación de fístulas algunas veces asociados con necrosis y regresión del

tumor, en algunos casos con desenlace mortal (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de ONM en pacientes tratados con Sutent, la mayor parte de los cuales

ocurrieron en pacientes que tenían factores de riesgo identificados para la ONM, en particular, la

exposición a bifosfonatos por vía intravenosa y/o antecedentes de enfermedad dental con necesidad de

procedimientos dentales invasivos (ver también sección 4.4).

Exploraciones complementarias

Los datos de ensayos preclínicos (in vitro e in vivo), a dosis más altas que la dosis recomendada en

humanos, indican que sunitinib puede inhibir el proceso de repolarización del potencial de acción

cardiaco (p. ej., prolongación del intervalo QT).

Se han notificado incrementos en el intervalo QTc por encima de 500 mseg en un 0,5% y cambios con

respecto a los niveles basales por encima de 60 mseg en un 1,1% de los 450 pacientes con tumores

sólidos; ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. A aproximadamente

el doble de la concentración terapéutica, se ha observado que sunitinib prolonga el intervalo QTcF

(intervalo QT corregido según Fridericia).

Se estudió la prolongación del intervalo QTc en un ensayo con 24 pacientes, de edades comprendidas

entre 20 y 87 años, con tumores avanzados. Los resultados de este estudio demostraron que sunitinib

tenía un efecto en el intervalo QTc (definido como el cambio medio ajustado a placebo de >10 mseg

con un límite superior del intervalo de confianza [IC] del 90% >15 mseg) a una concentración

terapéutica (día 3) utilizando el método de corrección del primer día, y a una concentración superior a

la terapéutica (día 9) utilizando ambos métodos de corrección inicial. Ningún paciente tuvo un

intervalo de QTc >500 mseg. Aunque el día 3 se observó un efecto en el intervalo QTcF 24 horas

después de la administración de la dosis (es decir, a la concentración plasmática esperada tras la

administración de la dosis inicial recomendada de 50 mg) aplicando el método de corrección del

primer día, la importancia clínica de este hallazgo no está clara.

Utilizando una serie completa de evaluaciones del ECG a tiempos mayores o iguales de exposición

terapéutica, se observó que ninguno de los pacientes en el grupo por intención de tratar (ITT) o

evaluable desarrolló prolongaciones del intervalo QTc consideradas como “graves” (es decir, de

grado 3 o superior según los criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos

[CTCAE] versión 3.0).

A concentraciones plasmáticas terapéuticas, el cambio medio máximo del intervalo QTcF (corrección

de Fridericia) con respecto al nivel basal fue de 9 mseg (IC del 90%: 15,1 mseg). A aproximadamente

el doble de la concentración terapéutica, el cambio máximo del intervalo QTcF con respecto al nivel

basal fue de 15,4 mseg (IC del 90%: 22,4 mseg). Tras administrar moxifloxacino como control

positivo (400 mg), se observó un cambio medio máximo del intervalo QTcF de 5,6 mseg con respecto

al nivel basal. Ningún individuo experimentó un incremento en el intervalo QTc mayor de grado 2

(CTCAE versión 3.0) (ver sección 4.4).

Seguridad a largo plazo en CCRM

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con CCRM se analizó a través de 9 estudios

clínicos completados y llevados a cabo en el tratamiento en primera línea de 5.739 pacientes

resistentes a bevacizumab y a citoquinas, de los cuales 807 (14%) estuvieron en tratamiento desde ≥ 2

años hasta 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib a largo plazo, la

mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se produjeron inicialmente

entre los primeros 6 meses y 1 año, y se mantuvieron estables o su frecuencia disminuyó con el

tiempo, con la excepción del hipotiroidismo, que aumentó de manera gradual con el tiempo,

apareciendo casos nuevos a lo largo del periodo de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no

se relacionó con nuevos tipos de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de sunitinib procede de un estudio Fase 1 de escalado de dosis, un estudio

Fase 2 abierto, un estudio Fase 1/2 de un solo brazo y de publicaciones, tal y como se explica a

continuación.

Se realizó un estudio Fase 1 de escalado de dosis con sunitinib oral en 35 pacientes, incluidos

30 pacientes pediátricos (de 3 a 17 años de edad) y 5 pacientes adultos jóvenes (de 18 a 21 años de

edad) con tumores sólidos refractarios, la mayoría de los cuales tenían un diagnóstico primario de

tumor cerebral. Todos los participantes del estudio experimentaron reacciones adversas; la mayor

parte de éstas fueron graves (grado de toxicidad ≥3) e incluyeron cardiotoxicidad. Las reacciones

adversas más frecuentes fueron toxicidad gastrointestinal, neutropenia, fatiga y aumento de la ALT.

El riesgo de reacciones adversas cardiacas pareció ser mayor en los pacientes pediátricos tratados

previamente con radiación cardiaca o antraciclinas en comparación con aquellos pacientes pediátricos

sin exposición previa. La dosis máxima tolerada (DMT) se estableció en estos pacientes pediátricos

sin tratamiento previo con antraciclinas o radiación cardiaca (ver sección 5.1).

Se realizó un estudio Fase 2 abierto en 29 pacientes, incluidos 27 pacientes pediátricos (de 3 a

16 años de edad) y 2 pacientes adultos jóvenes (de 18 a 19 años de edad) con glioma de alto grado

(GAG) recurrente/progresivo/refractario o ependimoma. No hubo reacciones adversas de grado 5 en

ninguno de los grupos. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes

(≥ 10%) fueron disminución del recuento de neutrófilos (6 [20,7%] pacientes) y hemorragia

intracraneal (3 [10,3%] pacientes).

Se realizó un estudio Fase 1/2 de un solo brazo en 6 pacientes pediátricos (de 13 a 16 años de edad)

con GIST avanzado no resecable. Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, náuseas,

disminución del recuento de glóbulos blancos, neutropenia y cefalea, cada una de ellas en 3 pacientes

(50,0%), principalmente con una gravedad de grado 1 o 2. Cuatro de cada 6 pacientes (66,7%)

experimentaron acontecimientos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento

(hipofosfatemia, neutropenia y trombocitopenia de grado 3 en 1 paciente y neutropenia de grado 4 en

1 paciente). No se notificaron reacciones adversas graves (RAG) ni reacciones adversas de grado 5 en

este estudio. Tanto en el estudio clínico como en las publicaciones, el perfil de seguridad estuvo en

consonancia con el perfil de seguridad conocido en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional

de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9

Sobredosis

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Sutent y el tratamiento de la misma debe

consistir en las medidas generales de soporte. En caso necesario, la eliminación de la sustancia activa

no absorbida se puede conseguir mediante emesis o lavado gástrico. Se han notificado casos de

sobredosis; algunos casos fueron asociados con reacciones adversas concordantes con el perfil de

seguridad conocido de sunitinib.

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores directos de la protein-quinasa,

código ATC: LO1XE04

Mecanismo de acción

Sunitinib inhibe múltiples RTK que están implicados en el crecimiento tumoral, la neoangiogénesis y

la progresión a metástasis del cáncer. Sunitinib se identificó como un inhibidor de los receptores del

factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y PDGFRβ), de los receptores VEGF

(VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), del receptor de factor de células madre (KIT), de la tirosin-kinasa 3

tipo Fms (FLT3), del factor estimulador de colonias (CSF-1R), y del receptor del factor neurotrófico

derivado de la línea celular glial (RET). En los ensayos celulares y bioquímicos el metabolito

principal muestra una potencia similar comparado con sunitinib.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha estudiado la seguridad y la eficacia clínicas de sunitinib en el tratamiento de pacientes con GIST

que fueron resistentes a imatinib (es decir, pacientes que experimentaron progresión de la enfermedad

durante o después del tratamiento con imatinib) o fueron intolerantes a imatinib (es decir, pacientes

que experimentaron una toxicidad significativa durante el tratamiento con imatinib que imposibilitó la

continuación del tratamiento), en el tratamiento de pacientes con CCRM y en el tratamiento de

pacientes con pNET no resecable.

La eficacia se basa en el tiempo hasta la progresión tumoral (TTP) y el aumento de la supervivencia

en GIST, en la supervivencia libre de progresión (PFS) y en las tasas de respuesta objetiva (ORR)

para CCRM no tratado previamente y resistente a citoquinas respectivamente, y en la PFS en el caso

de pNET.

Tumor del estroma gastrointestinal

Se realizó un ensayo inicial abierto, de dosis progresivas escalonadas en pacientes con GIST después

del fracaso a imatinib (dosis diaria máxima media de 800 mg) debido a resistencia o a intolerancia.

Noventa y siete pacientes fueron incluidos con varias dosis y programas; 55 pacientes recibieron 50

mg en el programa de tratamiento recomendado, 4 semanas de tratamiento y 2 semanas de descanso

(“régimen 4/2”).

En este ensayo, el TTP medio fue de 34,0 semanas (95% IC: 22,0; 46,0).

Se realizó un ensayo controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado Fase 3 de sunitinib en

pacientes con GIST intolerantes o que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o

después del tratamiento con imatinib (dosis diaria máxima media de 800 mg). En este estudio, 312

pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir 50 mg de sunitinib o placebo, por vía oral una vez al

día en el régimen 4/2 hasta progresión de la enfermedad o retirada del estudio por alguna otra razón

(207 pacientes recibieron sunitinib y 105 pacientes recibieron placebo). La variable principal de

eficacia del estudio fue TTP, definido como el tiempo desde la aleatorización a la primera

documentación de progresión objetiva del tumor. En el momento del análisis intermedio pre-

especificado, la mediana del TTP en el brazo de sunitinib fue de 28,9 semanas (95% IC: 21,3; 34,1)

según la evaluación del investigador, y de 27,3 semanas (95% IC: 16,0;

32,1) según la evaluación del

comité de revisión independiente y fue estadística y significativamente más largo que el TTP del

placebo de 5,1 semanas (95% IC: 4,4; 10,1) según la evaluación del investigador y de 6,4 semanas

(95% IC: 4,4; 10,0) según la evaluación del comité de revisión independiente. La diferencia en la

supervivencia global (OS) fue estadísticamente favorable a sunitinib [riesgo relativo (HR, Hazard

Ratio): 0,491; (95% IC: 0,290; 0,831)]; el riesgo de fallecimiento fue 2 veces más alto en los

pacientes del brazo placebo comparado con el brazo de sunitinib.

Tras el análisis intermedio de eficacia y seguridad, a recomendación del comité de control de

seguridad de los datos (DSMB) independiente, se abrió el ciego del estudio y se ofreció a los

pacientes en el brazo de placebo el tratamiento abierto con sunitinib.

Un total de 255 pacientes recibieron sunitinib en la fase de tratamiento abierta del estudio, incluyendo

99 pacientes que inicialmente fueron tratados con placebo.

Los análisis de las variables de eficacia primaria y secundaria en la fase abierta del estudio

confirmaron los resultados obtenidos en el momento del análisis intermedio, tal y como se refleja en

la Tabla 2:

Tabla 2.

Resumen de las variables de eficacia (población por intención de tratar, ITT) para

GIST

Tratamiento doble-ciego

Mediana (95% IC)

Riesgo relativo

Tratamiento

grupo placebo

cruzado

b

Variable

Sutent

Placebo

(95% IC)

Valor

p

Primaria

TTP (semanas)

Intermedio

27,3 (16,0; 32,1)

6,4 (4,4; 10,0)

0,329 (0,233; 0,466)

<0,001

Final

26,6 (16,0; 32,1)

6,4 (4,4; 10,0)

0,339 (0,244; 0,472)

<0,001

10,4 (4,3; 22,0)

Secundaria

PFS (semanas)

Intermedio

24,1 (11,1; 28,3)

6,0 (4,4; 9,9)

0,333 (0,238; 0,467)

<0,001

Final

22,9 (10,9; 28,0)

6,0 (4,4; 9,7)

0,347 (0,253; 0,475)

<0,001

ORR (%)

Intermedio

6,8 (3,7; 11,1)

0 (-)

0,006

Final

6,6 (3,8; 10,5)

0 (-)

0,004

10,1 (5,0; 17,8)

OS (semanas)

Intermedio

0,491 (0,290; 0,831)

0,007

Final

72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0)

0,876 (0,679; 1,129)

0,306

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; ITT = intención de tratar; NA = no aplicable, ORR = tasa de respuesta

objetiva; OS = supervivencia global; PFS = supervivencia libre de progresión; TTP = tiempo hasta la progresión

tumoral.

Resultados del tratamiento doble-ciego proceden de la población por intención de tratar (ITT) y utilizando

medidas radiológicas centrales, tal y como procedía.

Resultados de eficacia para 99 sujetos que se cruzaron desde placebo a Sutent tras apertura del ciego. Los

datos iniciales fueron reajustados en el cruzamiento y los análisis de eficacia se basaron en la evaluación

de los investigadores.

Los datos intermedios de PFS han sido actualizados de acuerdo a los nuevos cálculos de los datos

originales.

Los resultados de ORR se proporcionan como el porcentaje de sujetos con respuesta confirmada con el

95% IC.

Mediana no alcanzada debido a que los datos no estaban aún maduros.

La mediana de la OS en la población por intención de tratar fue de 72,7 semanas y de 64,9 semanas

(riesgo relativo: 0,876; 95% IC: 0,679; 1,129; p = 0,306), en el brazo de sunitinib y en el de placebo

respectivamente. En este análisis, el brazo de placebo incluyó aquellos pacientes aleatorizados a

placebo que posteriormente recibieron sunitinib en el tratamiento abierto.

Carcinoma de células renales metastásico no tratado previamente

Se realizó un ensayo Fase 3, aleatorizado, multicéntrico, internacional para evaluar la eficacia y

seguridad de sunitinib en comparación con IFN-α en pacientes con CCRM no tratado previamente.

Setecientos cincuenta pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 a los brazos de tratamiento;

recibieron tratamiento o bien con sunitinib en ciclos repetidos de 6 semanas, consistentes en una

administración oral diaria de 50 mg durante 4 semanas seguidas de 2 semanas de descanso (régimen

4/2), o bien IFN-α, administrado como una inyección subcutánea de 3 millones de unidades (MU) la

primera semana, 6 MU la segunda semana, y 9 MU la tercera semana, y de ahí en adelante en 3 días

no consecutivos cada semana.

La duración media del tratamiento fue de 11,1 meses (rango: 0,4-46,1) para el tratamiento con

sunitinib y de 4,1 meses (rango: 0,1-45,6) para el tratamiento con IFN- α. Las reacciones adversas

graves relacionadas con el tratamiento (TRSAEs) se notificaron en el 23,7% de los pacientes que

recibieron sunitinib y en el 6,9% de los pacientes que recibieron IFN-α. Sin embargo, los porcentajes

de discontinuación debidos a reacciones adversas fueron del 20% para sunitinib y del 23% para IFN-

α. Hubo interrupciones de dosis en 202 pacientes (54%) con sunitinib y en 141 pacientes (39%) con

IFN-α. Hubo reducción de dosis en 194 pacientes (52%) con sunitinib y en 98 pacientes (27%) con

IFN-α. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o hasta retirada del estudio.

La variable principal de eficacia fue la PFS. El análisis intermedio planificado mostró una ventaja

estadísticamente significativa para sunitinib con respecto a IFN-α, en este estudio, la PFS media para

el grupo tratado con sunitinib fue de 47,3 semanas en comparación con 22,0 semanas para el grupo

tratado con IFN-α; el HR fue de 0,415 (95% IC: 0,320; 0,539, valor p <0,001). El resto de variables de

eficacia fueron la ORR, OS y seguridad. La evaluación radiológica se discontinuó una vez alcanzada

la variable de eficacia primaria. En el análisis final, la ORR tal y como determinó la evaluación del

investigador fue del 46% (95% IC: 41%, 51%) para el grupo de sunitinib y del 12,0% (95% IC: 9%,

16%) para el brazo de IFN-α (p<0,001).

El tratamiento con sunitinib se asoció a una supervivencia más larga comparado con IFN-α. La

mediana de OS fue de 114,6 semanas para el grupo de sunitinib (95% IC: 100,1; 142,9) y de 94,9

semanas para el grupo de IFN-α (95% IC: 77,7; 117,0) con un riesgo relativo de 0,821 (95% IC:

0,673; 1,001; p = 0,0510 por un rango logarítmico no estratificado).

Los datos de PFS y OS, observados en la población con intención de tratar, tal y como se han

determinado por el laboratorio central de evaluación radiológica, se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3.

Resumen de las variables de eficacia (población por intención de tratar, ITT) para el

CCRM no tratado previamente

Resumen de supervivencia libre de

progresión

Sunitinib

(N = 375)

IFN-

(N = 375)

Sujetos observados que no progresaron o

murieron [n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

Sujetos observados con progresión o muerte [n

(%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (semanas)

Cuartil (95% IC)

22,7 (18,0; 34,0)

10,0 (7,3; 10,3)

48,3 (46,4; 58,3)

22,1 (17,1; 24,0)

84,3 (72,9; 95,1)

58,1 (45,6; 82,1)

Análisis no estratificado

Riesgo relativo (sunitinib frente a IFN-

0,5268

95% IC para el riesgo relativo

(0,4316; 0,6430)

valor p

<0,0001

Desde un análisis rango-logarítmico a 2-lados

Resumen de supervivencia global

Sunitinib

(N = 375)

IFN-

(N = 375)

Sujetos que no han muerto [n (%)]

185 (49,3)

175 (46,7)

Sujetos que han muerto [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (semanas)

Cuartil (95% IC)

56,6 (48,7; 68,4)

41,7 (32,6; 51,6)

114,6 (100,1; 142,9)

94,9 (77,7; 117,0)

NA (NA, NA)

NA (NA, NA)

Análisis no estratificado

Riesgo relativo (sunitinib frente a IFN-

0,8209

95% IC para el riesgo relativo

(0,6730; 1,0013)

valor p

0,0510

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; IFN-α = interferón alfa; ITT = intención de tratar; N = número de

pacientes; NA = no aplicable, OS = supervivencia global; PFS = supervivencia libre de progresión.

Desde un análisis rango-logarítmico a 2-lados

Carcinoma de células renales metastásico resistente a citoquinas

Se realizó un ensayo Fase 2 de sunitinib en pacientes refractarios al tratamiento previo basado en

citoquinas con interleukina-2 o IFN-

. Sesenta y tres pacientes recibieron una dosis inicial de 50 mg

de sunitinib por vía oral, una vez al día durante un periodo de cuatro semanas consecutivas seguido

por un periodo de 2 semanas de descanso, para cumplimentar un ciclo completo de 6 semanas

(régimen 4/2). La variable principal de eficacia fue la ORR, en base a los Criterios de Evaluación de

Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).

En este estudio la tasa de respuesta objetiva fue del 36,5% (95% IC: 24,7%, 49,6%) y la mediana del

TTP fue de 37,7 semanas (95% IC: 24,0; 46,4).

Se realizó un ensayo confirmatorio, abierto, de un solo brazo, multicéntrico para evaluar la eficacia y

seguridad de sunitinib en pacientes con CCRM resistente a la terapia previa basada en citoquinas.

Ciento seis pacientes recibieron al menos una dosis de 50 mg de sunitinib en el régimen 4/2.

La variable principal de eficacia de este estudio fue la ORR. Las variables secundarias incluyeron

TTP, duración de respuesta (DR) y OS.

En este estudio la ORR fue del 35,8% (95% IC: 26,8%, 47,5%). La DR y OS medias no se habían

alcanzado todavía.

Tumores neuroendocrinos pancreáticos

Un ensayo de apoyo Fase 2, multicéntrico y abierto evaluó la eficacia y seguridad de sunitinib 50 mg

al día como agente único en un régimen 4/2 en pacientes con pNET no resecable. En un subgrupo de

66 pacientes con tumor de células de los islotes pancreáticos, el objetivo primario de eficacia

consistente en la tasa de respuesta fue del 17%.

Se realizó un ensayo pivotal Fase 3, multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego y

controlado con placebo de sunitinib como agente único en pacientes con pNET no resecable.

Se requirió que los pacientes tuvieran documentada progresión, según RECIST, durante los 12 meses

previos y se les distribuyó en forma aleatoria (1:1) para recibir sunitinib 37,5 mg una vez al día sin

periodo de descanso (N = 86) o placebo (N = 85).

El objetivo primario fue comparar la PFS en pacientes que recibieron sunitinib versus pacientes que

recibieron placebo. Otros objetivos del ensayo fueron la OS, la ORR, los PRO y la seguridad.

Los datos demográficos fueron comparables entre los grupos de sunitinib y placebo. Adicionalmente,

el 49% de los pacientes con sunitinib tuvieron tumores no funcionales versus el 52% de los pacientes

con placebo y el 92% de los pacientes en ambos grupos tuvieron metástasis hepáticas.

En este estudio se permitió el uso de análogos de somatostatina.

Un total del 66% de los pacientes con sunitinib había recibido tratamiento sistémico previo en

comparación con el 72% de los pacientes con placebo. Además, el 24% de los pacientes con sunitinib

habían recibido análogos de somatostatina en comparación con el 22% de los pacientes con placebo.

Se observó una ventaja clínicamente significativa en la PFS evaluada por el investigador para

sunitinib sobre placebo. La mediana de la PFS fue de 11,4 meses para el grupo de sunitinib en

comparación con los 5,5 meses del grupo placebo [riesgo relativo: 0,418 (95% IC: 0,263; 0,662),

valor p=0,0001]; se observaron resultados similares cuando se utilizaron las evaluaciones derivadas

de la respuesta del tumor, en base a la aplicación de RECIST de las mediciones tumorales

desarrolladas por el investigador para determinar la progresión de la enfermedad, tal y como se

muestra en la Tabla 4. Se observó un riesgo relativo a favor de sunitinib en todos los subgrupos de las

características basales evaluadas, incluyendo un análisis del número de tratamientos sistémicos

previos. Un total de 29 pacientes en el grupo de sunitinib y de 24 en el grupo placebo no habían

recibido ningún tratamiento sistémico previo; entre estos pacientes, el riesgo relativo de la PFS fue

del 0,365 (95% IC: 0,156; 0,857), p=0,0156. Análogamente, entre los 57 pacientes del grupo sunitinib

(incluyendo 28 con 1 tratamiento sistémico previo y 29 con 2 o más tratamientos sistémicos previos) y

61 pacientes en el grupo placebo (incluyendo 25 con 1 tratamiento sistémico previo y 36 con 2 o más

tratamientos sistémicos previos), el riesgo relativo para la PFS fue de 0,456 (95% IC: 0,264; 0,787),

p=0,0036.

Se realizó un análisis de sensibilidad de la PFS, en el que la progresión se determinó según las

medidas del tumor notificadas por parte del investigador, y donde los sujetos descartados por razones

distintas a la de la finalización del estudio fueron considerados como eventos de PFS. Este análisis

proporcionó una estimación conservadora del efecto del tratamiento de sunitinib y apoyó el análisis

primario, demostrando un riesgo relativo del 0,507 (95% IC: 0,350; 0,733), p=0,000193. El ensayo

pivotal en pNET finalizó de forma prematura según la recomendación del comité de monitorización

independiente de medicamento (drug monitoring committee, DMC), y la variable de eficacia primaria

estuvo basada en una evaluación del investigador, hechos ambos que pueden haber afectado a las

estimaciones del efecto del tratamiento.

Con objeto de descartar sesgos en las evaluaciones de la PFS por parte de los investigadores, se llevó

a cabo una BICR de los escáneres; dicha revisión apoyó la evaluación de los investigadores, tal y

como se muestra en la Tabla 6.

Tabla 4.

Resultados de eficacia en pNET del estudio Fase 3

Parámetro de eficacia

Sutent

(N = 86)

Placebo

(N = 85)

Riesgo relativo

(Hazard ratio)

(95% IC)

Valor p

Supervivencia libre de progresión

[mediana, meses (95% IC)] según la

Evaluación del Investigador

11,4

(7,4; 19,8)

(3,6; 7,4)

0,418

(0,263; 0,662)

0,0001

Supervivencia libre de progresión

[mediana, meses (95% IC)] según la

evaluación de la respuesta tumoral

mediante la aplicación de RECIST

por parte del investigador

12,6

(7,4; 16,9)

(3,5; 6,0)

0,401

(0,252; 0,640)

0,000066

Supervivencia libre de progresión

[mediana, meses (95% IC)] según la

revisión central, independiente y

ciega de las evaluaciones tumorales

12,6

(11.1; 20,6)

(3,8; 7,2)

0,315

(0,181; 0,546)

0,000015

Supervivencia global [seguimiento

de 5 años]

[mediana, meses (95% IC)]

38,6

(25,6; 56,4)

29,1

(16,4; 36,8)

0,730

(0,504; 1,057)

0,0940

Grado de respuesta objetiva

[%, (95% IC)]

(3,2; 15,4)

0,0066

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; N = número de pacientes; NA = no aplicable; pNET = tumores

neuroendocrinos pancreáticos; RECIST = criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos.

Análisis rango-logarítmico de dos lados no estratificado

Análisis Exacto de Fisher

Figura 1 – Gráfico Kaplan-Meier de la PFS en el estudio Fase 3 de pNET

Time (Months)

Progression Free Survival Probability (%)

SUTENT (N=86)

Median 11.4 months

Placebo (N=85)

Median 5.5 months

Hazard Ratio = 0.42

95% CI (0.26 - 0.66)

p = 0.0001

SUTENT

Placebo

Number of subjects at risk

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; N = número de pacientes; PFS = supervivencia libre de progresión;

pNET = tumores neuroendocrinos pancreáticos.

Los datos de OS no eran definitivos en el momento del cierre del ensayo [20,6 meses (95% IC: 20,6;

No Alcanzado) para el grupo de sunitinib en comparación con No Alcanzado (95% IC: 15,5; No

Alcanzado) para el grupo placebo, riesgo relativo: 0,409 (95% IC: 0,187; 0,894), p-valor=0,0204].

Hubo 9 muertes en el grupo de sunitinib y 21 muertes en el grupo placebo.

En el momento de progresión de la enfermedad, se abrió el ciego y a los pacientes en el grupo de

placebo se les ofreció el acceso a un ensayo de extensión separado y abierto con sunitinib. A

consecuencia del cierre prematuro del ensayo, se abrió el ciego de los pacientes que continuaban y se

les ofreció el acceso a un estudio de extensión abierto con sunitinib. Un total de 59 de los 85 pacientes

(69,4%) del grupo placebo cambiaron al tratamiento abierto con sunitinib tras progresión de la

enfermedad o tras la apertura del ciego en el momento del cierre del estudio. La supervivencia global

observada tras un seguimiento de 5 años en el estudio de extensión reveló un riesgo relativo de 0,730

(95% IC: 0,504; 1,057).

Los resultados del Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación

y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30) mostraron que la calidad de vida global relacionada

con la salud y con las 5 escalas funcionales (físico, rol, cognitivo, emocional y social) se mantuvo en

los pacientes en tratamiento con sunitinib en comparación con el grupo placebo con efectos adversos

sintomáticos limitados.

Sutent (N=86)

Mediana 11,4 meses

Placebo (N=85)

Mediana 5,5 meses

Supervivencia Libre de Progresión (%)

Tiempo (Meses)

Número de sujetos en riesgo

Sutent

Placebo

Riesgo relativo = 0,42

95% IC (0,26 – 0,66)

P = 0,0001

Se realizó un ensayo Fase 4 abierto, de un solo brazo, multicéntrico y multinacional para evaluar la

eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes con pNET no resecable, bien diferenciado,

avanzado/metastásico y progresivo.

Ciento seis pacientes (61 pacientes del subgrupo de pacientes sin tratamiento previo y 45 pacientes

del subgrupo con última línea de tratamiento) recibieron tratamiento con sunitinib por vía oral a una

dosis de 37,5 mg una vez al día en un programa de administración diaria continua (ADC).

La mediana de la PFS evaluada por el investigador fue de 13,2 meses tanto para la población en

general (IC del 95%: 10,9; 16,7) como para el subgrupo de pacientes sin tratamiento previo (IC del

95%: 7,4; 16,8).

Población pediátrica

La experiencia en el uso de sunitinib en pacientes pediátricos es limitada (ver sección 4.2).

Se realizó un estudio Fase 1 de escalado de dosis con sunitinib oral en 35 pacientes, incluidos

30 pacientes pediátricos (de 3 a 17 años de edad) y 5 adultos jóvenes (de 18 a 21 años de edad), con

tumores sólidos refractarios, la mayoría de los cuales tenían un diagnóstico primario de tumor

cerebral en el momento de la inclusión. Se comprobó cardiotoxicidad limitante de la dosis en la

primera parte del estudio, por lo que se modificó para excluir a los pacientes que habían sido tratados

previamente con terapias potencialmente cardiotóxicas (como las antraciclinas) o radiación cardiaca.

En la segunda parte del estudio, que incluía pacientes con tratamiento oncológico previo, pero sin

factores de riesgo para la cardiotoxicidad, sunitinib fue generalmente tolerado y clínicamente

manejable con dosis de 15 mg/m

al día (DMT) en el régimen 4/2. Ninguno de los pacientes consiguió

una respuesta completa o parcial. Se comprobó enfermedad estable en 6 pacientes (17%). Se incluyó

un paciente con GIST con un nivel de dosis de 15 mg/m

que no mostró indicios de mejora. Las

reacciones adversas observadas fueron en general similares a las observadas en adultos (ver

sección 4.8).

Se realizó un estudio Fase 2 abierto en 29 pacientes, incluidos 27 pacientes pediátricos (de 3 a

16 años de edad) y 2 pacientes adultos jóvenes (de 18 a 19 años de edad) con GAG o ependimoma. El

estudio se cerró en el momento del análisis intermedio planificado debido a la falta de control de la

enfermedad. La mediana de la PFS fue de 2,3 meses en el grupo de GAG y de 2,7 meses en el grupo

de ependimoma. La mediana de la OS fue de 5,1 meses en el grupo de GAG y de 12,3 meses en el

grupo de ependimoma. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes

(≥ 10%) notificados en los pacientes de ambos grupos combinados fueron disminución del recuento

de neutrófilos (6 pacientes [20,7%]) y hemorragia intracraneal (3 pacientes [10,3%]) (ver

sección 4.8).

Los datos de un estudio Fase 1/2 con sunitinib oral realizado en 6 pacientes pediátricos con GIST de

13 a 16 años que recibieron sunitinib en el régimen 4/2, a dosis que oscilaban de 15 mg/m

diarios a

30 mg/m

diarios, y los datos publicados disponibles (20 pacientes pediátricos o adultos jóvenes con

GIST) indicaron que el tratamiento con sunitinib dio lugar a la estabilización de la enfermedad en 18

de 26 (69,2%) pacientes, bien tras el fracaso del tratamiento o intolerancia a imatinib (16 de

21 pacientes con enfermedad estable) o bien de novo/tras la cirugía (2 de 5 pacientes con enfermedad

estable). En el estudio Fase 1/2 se observó enfermedad estable y progresión de la enfermedad en 3 de

cada 6 pacientes (1 paciente recibió tratamiento neoadyuvante y 1 paciente recibió tratamiento

adyuvante con imatinib, respectivamente). En el mismo estudio, 4 de cada 6 pacientes (66,7%)

experimentaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4

(hipofosfatemia, neutropenia y trombocitopenia de grado 3 en 1 paciente y neutropenia de grado 4 en

1 paciente). Además, en las publicaciones se notificaron las siguientes reacciones adversas de grado 3

en 5 pacientes: fatiga (2), reacciones adversas gastrointestinales (incluida diarrea) (2), reacciones

adversas hematológicas (incluida anemia) (2), colecistitis (1), hipertiroidismo (1) y mucositis (1).

Se realizó un análisis farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) y farmacocinético (PK) poblacional

con el objetivo de extrapolar los valores PK y los criterios de valoración principales de la seguridad y

eficacia de sunitinib a pacientes pediátricos con GIST (edad: de 6 a 17 años). Este análisis se basó en

los datos recopilados de adultos con GIST o tumores sólidos, y de pacientes pediátricos con tumores

sólidos. Según el análisis por modelización, una edad más temprana y un menor tamaño corporal no

parecen afectar negativamente a las respuestas de seguridad y eficacia a la exposición plasmática de

sunitinib. Una edad más temprana o un menor tamaño corporal no parecen afectar negativamente a la

relación beneficio/riesgo de sunitinib, que se debió principalmente a su exposición plasmática.

La EMA ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados

con Sutent en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento del carcinoma de

riñón o pelvis renal (excluyendo nefroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de células claras,

nefroma mesoblástico, carcinoma medular renal y tumor rabdoide del riñón) (ver sección 4.2).

La EMA ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados

con Sutent en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de tumores

neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (excluyendo neuroblastoma, neuroganglioblastoma,

feocromocitoma) (ver sección 4.2).

5.2

Propiedades farmacocinéticas

Se evaluó la PK de sunitinib en 135 voluntarios sanos y 266 pacientes con tumores sólidos. La PK fue

similar en todas las poblaciones de tumores sólidos analizadas así como en los voluntarios sanos.

En el rango de dosis de 25 a 100 mg, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC)

y la Cmax aumentan proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, sunitinib

se acumula de 3 a 4 veces y su metabolito principal activo se acumula de 7 a 10 veces. Las

concentraciones de sunitinib y su metabolito activo principal en el estado estacionario se alcanzan

entre los 10 y 14 días. En el día 14, las concentraciones plasmáticas combinadas de sunitinib y su

metabolito activo son de 62,9-101 ng/ml, que son las concentraciones diana calculadas en base a los

datos no clínicos para inhibir la fosforilación del receptor in vitro y que tiene como resultado la

reducción de estasis/crecimiento tumoral in vivo. El metabolito activo principal supone del 23 al 37%

de la exposición total. El metabolito activo principal supone del 23% al 37% de la exposición total.

No se observa ningún cambio significativo en la PK de sunitinib o en su metabolito activo principal

con la administración diaria repetida o con los ciclos repetidos en los regímenes de dosis probados.

Absorción

Tras la administración oral de sunitinib, generalmente se observan las C

en el momento en que se

alcanza la concentración máxima entre 6 y 12 horas (T

) tras la administración.

Los alimentos no tienen efecto sobre la biodisponibilidad de sunitinib.

Distribución

In vitro, la unión de sunitinib y su metabolito activo principal a proteínas plasmáticas humanas en los

ensayos in vitro fue del 95% y del 90%, respectivamente, sin ninguna dependencia aparente de la

concentración. El volumen aparente de distribución (V

) para sunitinib fue elevado (2.230 l), lo que

indica que se distribuye a los tejidos.

Interacciones metabólicas

Los valores de Ki calculados in vitro para todas las isoformas del citocromo P450 (CYP) que han sido

ensayadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,

CYP3A4/5 y CYP4A9/11) indicaron que es improbable que sunitinib y su metabolito activo principal

induzcan el metabolismo, de manera clínicamente relevante, de otros principios activos que se puedan

metabolizar mediante estas enzimas.

Biotransformación

Sunitinib se metaboliza principalmente por CYP3A4, la isoforma del CYP, que origina su metabolito

activo principal, desetil sunitinib, el cual es metabolizado aún más por el mismo isoenzima.

La co-administración de sunitinib con inductores o inhibidores potentes del CYP3A4, debe evitarse ya

que se pueden alterar los niveles plasmáticos de sunitinib (ver secciones 4.4 y 4.5).

Eliminación

Se excreta principalmente a través de las heces (61%), siendo la eliminación renal del principio activo

sin metabolizar y de sus metabolitos del 16% de la dosis administrada. Sunitinib y su metabolito

activo principal fueron los compuestos principales que se identificaron en plasma, orina y heces,

representando el 91,5%, 86,4% y 73,8% de la radioactividad en muestras combinadas,

respectivamente. Se identificaron los metabolitos menores en la orina y las heces, pero en general, no

fueron encontrados en el plasma. El aclaramiento oral total (CL/F) fue de 34-62 l/h. Después de la

administración oral en voluntarios sanos, las semividas de eliminación de sunitinib y de su principal

desetil metabolito activo son de aproximadamente 40-60 horas, y 80-110 horas, respectivamente.

Administración concomitante con medicamentos que son inhibidores de la PRCM

In vitro, sunitinib es un sustrato del transportador de salida PRCM. En el estudio A6181038 la

administración concomitante de gefitinib, un inhibidor de la PRCM, no dio lugar a un efecto

clínicamente relevante en la C

ni en el AUC para sunitinib o el medicamento total (sunitinib +

metabolito) (ver sección 4.5). Este estudio era un fase 1/2 multicéntrico y abierto que examinó la

seguridad/tolerabilidad, la dosis máxima tolerada y la actividad antitumoral de sunitinib en

combinación con gefitinib en sujetos con CCRM. Se evaluó la PK de gefitinib (250 mg al día) y

sunitinib (37,5 mg [subgrupo 1, n = 4] o 50 mg [subgrupo 2, n = 7] al día en un programa de

4 semanas de tratamiento seguido de 2 semanas de descanso) como un objetivo secundario del estudio

cuando se administraron de manera concomitante. Los cambios en los parámetros PK de sunitinib no

tuvieron ninguna importancia clínica ni tampoco indicaron interacciones medicamentosas; sin

embargo, considerando el número relativamente bajo de sujetos (es decir, N = 7+4) y la variabilidad

de moderada a alta entre pacientes en los parámetros farmacocinéticos, se debe tener precaución al

interpretar los hallazgos PK de las interacciones medicamentosas de este estudio.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Sunitinib y su principal metabolito son metabolizados mayoritariamente en el hígado. La exposición

sistémica tras una dosis única de sunitinib fue similar en sujetos con insuficiencia hepática leve o

moderada (Child-Pugh Clases A y B) en comparación con sujetos con función hepática normal. Sutent

no ha sido estudiado en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

En los ensayos en pacientes oncológicos se excluyeron los pacientes con ALT o AST >2,5 x ULN

(Por Encima del Límite Normal) o >5,0 x ULN si era debido a metástasis hepática.

Insuficiencia renal

Los análisis PK poblacionales indicaron que el aclaramiento aparente de sunitinib (CL/F) no fue

afectado por el aclaramiento de creatinina (CLcr) dentro del rango evaluado (42-347 ml/ min.). La

exposición sistémica tras la administración de una única dosis de sunitinib fue similar entre sujetos

con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y sujetos con función renal normal (CLcr >

80 ml/min). Aunque sunitinib y su metabolito principal no se eliminaron mediante hemodiálisis en

sujetos con enfermedad renal terminal, las exposiciones sistémicas totales fueron un 47% inferiores

para sunitinib y un 31% para su metabolito principal en comparación con sujetos con una función

renal normal.

Peso, estado de salud

Los análisis PK poblacionales de los datos demográficos indican que no es necesario ningún ajuste de

dosis en base al peso o a la escala del estado de salud ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Sexo

Los datos disponibles indican que las mujeres podrían tener un aclaramiento aparente de sunitinib

(CL/F) alrededor del 30% más bajo que los varones: sin embargo, esta diferencia no requiere ajustes

de dosis.

Población pediátrica

La experiencia en el uso de sunitinib en pacientes pediátricos es limitada (ver sección 4.2). Se

realizaron análisis de PK poblacional de una serie de datos combinados de pacientes adultos con

GIST y tumores sólidos, así como de pacientes pediátricos con tumores sólidos. Se realizaron análisis

por modelización escalonados de covariables para estudiar el efecto de la edad y el tamaño corporal

(peso corporal total o superficie corporal), así como de otras covariables sobre parámetros PK clave

para sunitinib y su metabolito activo. De las covariables asociadas a la edad y el tamaño corporal

estudiadas, la edad fue una covariable significativa en el aclaramiento aparente de sunitinib (cuanto

menor es la edad del paciente pediátrico, menor es el aclaramiento aparente). De manera similar, la

superficie corporal fue una covariable significativa en el aclaramiento aparente del metabolito activo

(cuanto menor es la superficie corporal, menor es el aclaramiento aparente).

Además, según un análisis PK poblacional integrado de los datos agrupados de los 3 estudios

pediátricos (2 estudios pediátricos de tumores sólidos y 1 estudio pediátrico de GIST; edades: de 6 a

11 y de 12 a 17 años), el área de la superficie corporal (ASC) basal fue una covariable significativa en

el aclaramiento aparente de sunitinib y su metabolito activo. Según este análisis, se espera que una

dosis de aproximadamente 20 mg/m

diarios en pacientes pediátricos, con valores de ASC entre 1,10 y

1,87 m

, proporcione exposiciones plasmáticas de sunitinib y su metabolito activo comparables (entre

el 75 y el 125% del AUC) a las de los adultos con GIST tratados con 50 mg diarios de sunitinib en el

régimen 4/2 (AUC de 1233 ng.hr/ml). En los estudios pediátricos, la dosis inicial de sunitinib fue de

15 mg/m

(de acuerdo a la DMT identificada en el estudio Fase 1 de escalado de dosis, ver sección

5.1), que en los pacientes pediátricos con GIST aumentó a 22,5 mg/m

y, posteriormente, a 30 mg/m

(sin exceder la dosis total de 50 mg/día) según la seguridad/tolerabilidad del paciente individual.

Además, según las publicaciones sobre pacientes pediátricos con GIST, la dosis inicial calculada

osciló entre 16,6 mg/m

y 36 mg/m

, aumentada hasta dosis tan altas como 40,4 mg/m

(sin exceder la

dosis total de 50 mg/día).

5.3

Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios toxicológicos de dosis repetidas en ratas y monos de hasta 9 meses de duración, se

identificaron los efectos principales sobre el órgano diana en el tracto gastrointestinal (emesis y

diarrea en monos); la glándula adrenal (congestión cortical y/o hemorragia en ratas y monos, con

necrosis seguido de fibrosis en ratas); el sistema hemolinfopoyético (hipocelularidad de la médula

ósea y depleción linfoide del timo, del bazo y del nódulo linfático); el páncreas exocrino

(degranulación de la célula acinar con necrosis de célula única); las glándulas salivares (hipertrofia

acinar); la articulación ósea (engrosamiento de la placa de crecimiento); el útero (atrofia); y los

ovarios (desarrollo folicular disminuido). Todos estos hallazgos se produjeron a niveles de exposición

plasmática de sunitinib clínicamente relevantes. Se observaron efectos adicionales en otros estudios,

incluido: prolongación del intervalo QTc, reducción de la fracción de eyección del ventrículo

izquierdo y atrofia tubular testicular, incremento de las células mesangiales del riñón, hemorragia en

el tracto gastrointestinal y en la mucosa oral, e hipertrofia de las células de la hipófisis anterior. Se

piensa que los cambios en el útero (atrofia endometrial) y en la placa de crecimiento óseo

(engrosamiento fiseal o displasia de cartílago) están relacionados con la acción farmacológica de

sunitinib. La mayoría de estos hallazgos fueron reversibles después de 2 a 6 semanas sin tratamiento.

Genotoxicidad

Se valoró el potencial genotóxico de sunitinib in vitro e in vivo. Sunitinib no fue mutagénico en

bacterias a las que se produjo una activación metabólica mediante hígado de rata. Sunitinib no indujo

aberraciones cromosómicas estructurales en las células linfocíticas de sangre periférica humana

in vitro. Se observó poliploidia (aberraciones cromosómicas numéricas) en los linfocitos de sangre

periférica humana in vitro, tanto en presencia como en ausencia de activación metabólica. Sunitinib

no fue clastogénico en médula ósea de ratas in vivo. No se evaluó el potencial genotóxico del

metabolito activo principal.

Carcinogenicidad

En un estudio de búsqueda de rango de dosis con alimentación forzada oral de 1 mes de duración (0,

10, 25, 75, o 200 mg/kg/día) y una ADC en ratones transgénicos rasH2, a la dosis más alta estudiada

(200 mg/kg/día) se observaron carcinoma e hiperplasia de las glándulas de Brunner del duodeno.

Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad con alimentación forzada oral de 6 meses de duración

(0, 8, 25, 75 [reducido a 50] mg/kg/día), con administración diaria en ratones transgénicos rasH2.

Fueron observados carcinomas gastroduodenales, un aumento en la incidencia de hemangiosarcomas

de fondo y/o hiperplasia de la mucosa gástrica a dosis de ≥ 25 mg/kg/día tras 1- ó 6-meses de duración

(≥ 7,3 veces el área bajo la curva (AUC) en pacientes a los que se les administró la dosis diaria

recomendada [DDR]).

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años de duración (0, 0.33, 1 o 3 mg/kg/día), la

administración de sunitinib en ciclos de 28 días seguido de un periodo de 7 días sin dosificación, dio

lugar a incrementos en la incidencia de feocromocitomas e hiperplasia en la médula adrenal de ratas

macho a las que se les administró 3 mg/kg/día tras más de 1 año de dosificación (≥ 7,8 veces el AUC

en pacientes a los que se les administra la DDR). Se observó carcinoma de glándulas de Brunner en el

duodeno a ≥ 1 mg/kg/día en las hembras y a 3 mg/kg/día en los machos, mientras que la hiperplasia de

las células de la mucosa resultó evidente en el estómago glandular a 3 mg/kg/día en los machos, lo

cual sucedió a ≥ 0,9, 7,8 y 7,8 veces el AUC de pacientes a los que se les administró la DDR,

respectivamente. No está clara la relevancia para los humanos de los hallazgos neoplásicos

observados en los estudios de carcinogenicidad de ratones (transgénicos rasH2) y ratas en tratamiento

con sunitinib.

Toxicidad reproductiva y del desarrollo

No se observaron efectos sobre la fertilidad masculina ni femenina en estudios de toxicidad

reproductiva. Sin embargo, en los estudios toxicológicos de dosis repetidas realizados en ratas y en

monos, se observaron efectos en la fertilidad de las hembras en forma de atresia folicular,

degeneración del cuerpo lúteo, cambios endometriales en el útero y disminución del peso del útero y

de los ovarios, a niveles de exposición sistémica clínicamente relevantes. Se observaron efectos en la

fertilidad de ratas macho en forma de atrofia tubular en los testículos, reducción de espermatozoides

en el epidídimo y depleción coloidal en la próstata y en las vesículas seminales, a exposiciones

plasmáticas 25 veces la exposición sistémica en humanos.

En ratas, se evidenció mortalidad embrio-fetal como reducciones significativas en el número de fetos

vivos, incremento del número de reabsorciones embrionarias, incremento de pérdidas

postimplantación, y pérdida total de la camada en 8 de 28 hembras preñadas, a niveles de exposición

sistémica 5,5 veces la exposición sistémica en humanos. En conejos, el descenso en el peso de úteros

grávidos y en el número de fetos vivos se debió a un aumento en el número de reabsorciones

embrionarias, incrementos en las pérdidas postimplantación, y pérdida completa de la camada en 4 de

6 hembras preñadas a niveles de exposición sistémica 3 veces la exposición sistémica en humanos. El

tratamiento con sunitinib en ratas durante la organogénesis produjo efectos en el desarrollo a ≥5

mg/kg/día consistentes en una mayor incidencia de malformaciones esqueléticas del feto,

predominantemente clasificadas como osificación retardada de las vértebras torácicas/lumbares y que

se observaron a una exposición de niveles plasmáticos 5,5 veces la exposición sistémica en humanos.

En conejos, los efectos sobre el desarrollo consistieron en una incidencia incrementada de labio

leporino, a niveles de exposición plasmática de 2,7 veces la exposición sistémica en humanos.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/día) se evaluó en un estudio de desarrollo pre- y postnatal en ratas

preñadas. La ganancia de peso maternal se redujo durante la gestación y la lactancia a > 1 mg/kg/día,

pero no se observó toxicidad reproductiva maternal a dosis hasta 3 mg/kg/día (exposición estimada >

2,3 veces el AUC en pacientes a los que se les ha administrado la DDR). Se observaron disminuciones

en el peso corporal de las crías durante los periodos pre-destete y post-destete a 3 mg/kg/día. No se

observó toxicidad en el desarrollo a 1 mg/kg/día (exposición aproximada ≥ 0,9 veces el AUC en

pacientes a los que se ha administrado la DDR).

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Cápsulas duras de 12,5 mg

Contenido de la cápsula

Manitol (E421)

Croscarmelosa de sodio

Povidona (K-25)

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Óxido de hierro rojo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión

Shellac

Propilenglicol

Hidróxido de sodio

Povidona

Dióxido de titanio (E171)

Cápsulas duras de 25 mg

Contenido de la cápsula

Manitol (E421)

Croscarmelosa de sodio

Povidona (K-25)

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Óxido de hierro rojo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Tinta de impresión

Shellac

Propilenglicol

Hidróxido de sodio

Povidona

Dióxido de titanio (E171)

Cápsulas duras de 37,5 mg

Contenido de la cápsula

Manitol (E421)

Croscarmelosa de sodio

Povidona (K-25)

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Tinta de impresión

Shellac

Propilenglicol

Hidróxido de potasio

Óxido de hierro negro (E172)

Cápsulas duras de 50 mg

Contenido de la cápsula

Manitol (E421)

Croscarmelosa de sodio

Povidona (K-25)

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Tinta de impresión

Shellac

Propilenglicol

Hidróxido de sodio

Povidona

Dióxido de titanio (E171)

6.2

Incompatibilidades

No procede.

6.3

Periodo de validez

3 años.

6.4

Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna precaución especial de conservación.

6.5

Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno, que contienen 30

cápsulas duras.

Blíster unidosis troquelado de poli(clorotrifluoroetileno)/PVC transparente y lámina de aluminio,

recubierto con laca termosellada que contiene 28 x 1 cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6

Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

8.

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sutent 12,5 mg cápsulas duras

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

Sutent 25 mg cápsulas duras

EU/1/06/347/002

EU/1/06/347/005

Sutent 37,5 mg cápsulas duras

EU/1/06/347/007

EU/1/06/347/008

Sutent 50 mg cápsulas duras

EU/1/06/347/003

EU/1/06/347/006

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 julio 2006

Fecha de la última renovación: 9 noviembre 2016

10.

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/487080/2014

EMEA/H/C/000687

Resumen del EPAR para el público general

Sutent

sunitinib

El presente documento resume el Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) de Sutent. En él se

explica cómo el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha evaluado dicho medicamento y

emitido un dictamen favorable para su autorización de comercialización así como unas recomendaciones

sobre las condiciones de su uso.

¿Qué es Sutent?

Sutent es un medicamento que contiene el principio activo sunitinib. Se presenta en cápsulas (12,5 mg,

25 mg, 37,5 mg y 50 mg).

¿Para qué se utiliza Sutent?

Sutent se usa para tratar a adultos con los siguientes tipos de cáncer:

Tumor del estroma gastrointestinal (GIST): se trata de un tipo de cáncer del estómago y el intestino

delgado, por el que las células crecen descontroladamente en los estromas de estos órganos. Sutent

se utiliza en pacientes con GIST que no puede extirparse quirúrgicamente o se han extendido por

otras partes del organismo Se utiliza cuando el tratamiento con imatinib (otro medicamente contra

el cáncer) ha fracasado;

carcinoma metastásico de células renales, un tipo de cáncer de riñón que se ha extendido a otras

partes del organismo;

tumores neuroendocrinos pancreáticos (tumores de las células del páncreas que producen

hormonas) que se han propagado o que no pueden eliminarse con cirugía. Sutent se administra

cuando la enfermedad empeora y los células tumorales son bien diferenciadas (son similares a las

células normales del páncreas).

El medicamento solo se podrá dispensar con receta médica.

Sutent

EMA/487080/2014

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¿Cómo se usa Sutent?

El tratamiento con Sutent debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de

medicamentos anticancerosos.

En el caso de los GIST y del carcinoma metastásico de células renales, Sutent se administra en ciclos de

seis semanas, a una dosis de 50 mg una vez al día durante cuatro semanas seguida por un «periodo de

descanso» de dos semanas. La dosis puede ajustarse en función de cómo responda el paciente al

tratamiento, pero nunca deberá ser inferior a 25 ni superior a 75 mg.

En el caso de los tumores neuroendocrinos pancreáticos, la dosis de Sutent es de 37,5 mg una vez al

día sin periodo de descanso. Esta dosis también puede ajustarse.

¿Cómo actúa Sutent?

El principio activo de Sutent, el sunitinib, es un inhibidor de la proteincinasa. Esto significa que bloquea

unas enzimas concretas conocidas como proteínas cinasas, Estas enzimas se hallan en algunos

receptores de la superficie de las células cancerosas, donde intervienen en su crecimiento y

propagación, así como en los vasos sanguíneos que irrigan los tumores, donde intervienen en el

desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. Al bloquear estas enzimas, Sutent puede reducir el crecimiento

y propagación del cáncer, y cortar el riego sanguíneo que permite crecer a las células cancerosas.

¿Qué tipo de estudios se han realizado con Sutent?

Sutent se comparó con un placebo (tratamiento simulado) en 312 pacientes con GIST cuyo tratamiento

anterior con imatinib había fracasado, y en 171 pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos

que no podían extirparse quirúrgicamente. Se comparó asimismo con otro medicamento anticanceroso,

el interferón alfa, en 750 pacientes con carcinoma metastásico de células renales sin tratamiento

previo.

En todos los estudios, el criterio principal de valoración de la eficacia fue el tiempo de vida de los

pacientes sin que los tumores empeoraran.

¿Qué beneficio ha demostrado tener Sutent durante los estudios?

Sutent fue más eficaz que el placebo en el tratamiento de los GIST y los tumores neuroendocrinos

pancreáticos. Los pacientes con GIST que tomaron Sutent sobrevivieron un promedio de 26,6 semanas

sin que la enfermedad empeorase, en comparación con las 6,4 semanas en el caso de los pacientes que

tomaron un placebo. En el caso de los tumores neuroendocrinos pancreáticos, la media fue de 11,4

meses en el grupo que tomaba Sutent y de 5,5 meses en el del placebo.

En el carcinoma metastásico de células renales, los pacientes que tomaron Sutent sobrevivieron un

promedio de 47,3 semanas sin que la enfermedad empeorase, en comparación con las 22 semanas de

los pacientes que tomaron interferón alfa.

¿Cuál es el riesgo asociado a Sutent?

Los efectos secundarios de Sutent (observados en más de 1 de cada 10 pacientes) incluyen fatiga

(cansancio), trastornos gastrointestinales (como diarrea, malestar, inflamación de la mucosa de la boca,

indigestión y vómitos, trastornos respiratorios (disnea y tos) y cutáneos (descoloración de la piel,

sequedad de la piel y sarpullidos), cambios en el color del cabello, disgeusia (trastornos del sabor),

epistaxis (sangrado de nariz), pérdida de apetito, hipertensión (elevada presión sanguínea),

Sutent

EMA/487080/2014

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eritrodisestesia palmoplantar (hinchazón y hormigueo de manos y pies), hipotiroidismo (actividad

insuficiente de la glandula tiroides), insomnio (dificultad para conciliar el sueño y mantenerse

despierto), vértigo, dolor de cabeza, artralgia (dolor de las articulaciones), neutropenia (bajos niveles

de neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco, trombocitopenia (bajos recuentos de plaquetas), anemia

(concentración baja de glóbulos rojos) y leucopenia (bajos recuentos de glóbulos blancos)

Los efectos más graves notificados con Sutent incluyen fallos renales y cardiacos, embolia pulmonar

(coágulo en un vaso sanguíneo que irriga los pulmones), perforación gastrointestinal (agujeros en la

pared del intestino) y hemorragias internas (hemorragia).

Para consultar la lista completa de efectos adversos y restricciones de Sutent, ver el prospecto.

¿Por qué se ha aprobado Sutent?

El CHMP decidió que los beneficios de Sutent son mayores que sus riesgos y recomendó autorizar su

comercialización.

En un principio se concedió a Sutent una ‘autorización condicional’ que significa que aún faltaba

información sobre el medicamento, en particular para el tratamiento del carcinoma de células renales.

Una vez la empresa facilitó la información complementaria necesaria, la autorización fue modificada de

«condicional» a «normal».

¿Qué medidas se han adoptado para garantizar un uso seguro y eficaz de

Sutent?

Se ha elaborado un plan de gestión de riesgos para garantizar que Sutent se administra de una forma lo

más segura posible. Basándose en este plan, la información sobre seguridad ha sido incluida en el

Resumen de las Características del Producto y el prospecto de Sutent, incluidas las precauciones

pertinentes que deberán seguir los profesionales sanitarios y los pacientes.

Otras informaciones sobre Sutent

La Comisión Europea concedió una autorización de comercialización condicional válida en toda la Unión

Europea a Sutent el 19 de julio de 2006. Dicha autorización se convirtió en autorización plena el 11 de

enero de 2007.

El texto completo del EPAR de Sutent puede encontrarse en el sitio web de la Agencia en

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Para más

información sobre el tratamiento con Sutent, lea el prospecto (también incluido en el EPAR) o consulte

a su médico o farmacéutico.

Fecha de la última actualización del presente resumen: 08-2014.

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