Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Evrópusambandið - slóvakíska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Lusutrombopag
Fáanlegur frá:
Shionogi B.V.
ATC númer:
B02BX
INN (Alþjóðlegt nafn):
lusutrombopag
Meðferðarhópur:
Antihemorrhagics,
Lækningarsvæði:
Trombocytopénia
Ábendingar:
Mulpleo je indikovaný na liečbu ťažkej trombocytopénie u dospelých pacientov s chronickým ochorením pečene prechádza invazívne postupy,.
Vörulýsing:
Revision: 3
Leyfisstaða:
oprávnený
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/004720
Leyfisdagur:
2019-02-18
EMEA númer:
EMEA/H/C/004720

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Písomná informácia pre používateľa

Mulpleo 3 mg filmom obalené tablety

lusutrombopag

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií

o bezpečnosti. Môžete prispieť tým, že nahlásite akékoľvek vedľajšie účinky, ak sa u vás vyskytnú.

Informácie o tom ako hlásiť vedľajšie účinky, nájdete na konci časti 4.

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie

Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj

vtedy, ak má rovnaké prejavy ochorenia ako vy.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo

zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto

písomnej informácii. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii sa dozviete

Čo je Mulpleo a na čo sa používa

Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Mulpleo

Ako užívať Mulpleo

Možné vedľajšie

účinky

Ako uchovávať Mulpleo

Obsah balenia a ďalšie informácie

1.

Čo je Mulpleo a na čo sa používa

Mulpleo obsahuje liečivo lusutrombopag

,

ktorý patrí do skupiny liekov nazývaných

agonisti

trombopoetínového receptora

.

Tento liek pomáha zvýšiť počet

krvných doštičiek

vo vašej krvi. Krvné

doštičky sú zložky krvi, ktoré pomáhajú krvi zrážať sa a tak predchádzať krvácaniu.

Mulpleo sa používa na

zníženie rizika krvácania počas operácií a iných výkonov

(vrátane extrakcie

zubov alebo endoskopických výkonov). Podáva sa dospelým s nízkym počtom krvných doštičiek

z dôvodu chronických ochorení pečene.

2.

Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Mulpleo

Neužívajte Mulpleo:

-

ak ste alergický

na lusutrombopag alebo ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku

(uvedených v časti 6 „

Čo Mulpleo obsahuje

”).

Predtým, ako užijete Mulpleo,

poraďte sa so svojim lekárom,

či sa vás to týka.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára:

-

ak je u vás riziko tvorby krvných zrazenín

v žilách alebo tepnách alebo ak ste v minulosti

mali krvné zrazeniny.

-

ak máte ťažké ochorenie pečene.

-

ak máte odstránenú slezinu

-

ak podstupujete liečbu interferónom

Predtým ako začnete užívať Mulpleo,

obráťte sa na svojho lekára.

Prejavy krvnej zrazeniny:

sledujte akékoľvek prejavy uvedené nižšie:

opuch, bolesť, teplo, začervenanie

alebo zvýšená citlivosť

v dolnej končatine

náhla dýchavičnosť,

hlavne s ostrou bolesťou na hrudníku alebo zrýchleným dýchaním

bolesť v oblasti brucha

(bolesť brucha), opuchnuté brucho, krv v stolici

Okamžite vyhľadajte lekársku pomoc,

ak si niečo z toho všimnete.

Deti a dospievajúci

Tento liek nedávajte deťom alebo dospievajúcim vo veku menej ako 18 rokov, pretože sa tento liek

u detí a dospievajúcich neskúmal.

Iné lieky a Mulpleo

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to

svojmu lekárovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Mulpleo,

ak ste tehotná

a lekár vám to výslovne neodporučí. Účinok Lusutrombopagu

Shionogi v tehotenstve nie je známy.

Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť,

poraďte sa so

svojím lekárom

Počas užívania Lusutrombopagu Shionogi

používajte spoľahlivé metódy antikoncepcie

Ak otehotniete

počas liečby Lusutrombopagom Shionogi,

okamžite

to povedzte svojmu

lekárovi.

Počas liečby

Lusutrombopagom Shionogi

nedojčite,

pretože nie je známe, či liek prechádza do

mlieka.

→ Ak už dojčíte,

okamžite sa obráťte na svojho lekára.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Mulpleoa nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Mulpleo obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, tj. v podstate zanedbateľné množstvo

sodíka.

3.

Ako užívať Mulpleo

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím

istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Odporúčaná dávka:

Užívajte jednu tabletu jedenkrát denne, len počas siedmych dní, každý deň

v rovnakom čase. Tabletu užite s tekutinou a prehltnite vcelku.Tabletu nežujte, nedeľte ani nedrvte.

Môžete ju užiť s jedlom alebo medzi jedlami.

Liečbu začnite najmenej 8 dní pred operáciou alebo výkonom. Nemeňte dávku alebo rozvrh užívania

Lusutrombopagu Shionogi, pokiaľ vám tak nepovie váš lekár alebo lekárnik.

Ak máte ťažké ochorenie pečene,

povedzte to svojmu lekárovi pred užitím Lusutrombopagu

Shionogi.

Ak užijete viac Lusutrombopagu Shionogi, ako máte

Ak užijete viac Lusutrombopagu Shionogi, ako máte, obráťte sa na svojho lekára alebo choďte do

nemocnice. Ak je to možné, ukážte im obal lieku alebo túto písomnú informáciu. Kvôli vedľajším

účinkom spojeným s nadmerným počtom krvných doštičiek, ako sú krvné zrazeniny, vás budú

sledovať (pozri časť 2,

„Upozornenia a opatrenia“

a časť 4

„Možné vedľajšie účinky“

Ak zabudnete užiť tabletu

Ak zabudnete užiť tabletu Mulpleo, užite ju čo najskôr v ten istý deň, ako si spomeniete.

Neužívajte dvojnásobnú dávku aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Mulpleo

Neprestaňte užívať Mulpleo bez toho, aby ste sa poradili so svojim lekárom a Lusutrombopagu

Shionogi neužívajte viac ako 7 dní.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo

lekárnika.

4.

Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vyššie riziko krvnej zrazeniny

Niektorí ľudia majú vyššie riziko krvnej zrazeniny, vrátane ľudí s ochorením pečene. Lieky ako

Mulpleo môžu tento problém zhoršiť.

Prejavy krvnej zrazeniny:

dajte si pozor na prejavy uvedené nižšie:

opuch, bolesť, teplo, začervenanie

alebo citlivosť

dolnej končatine

náhla dýchavičnosť,

hlavne s ostrou bolesťou na hrudníku alebo zrýchleným dýchaním

bolesť v oblasti brucha

(bolesť brucha), opuchnuté brucho, krv v stolici

Okamžite vyhľadajte lekársku pomoc,

ak si niečo z toho všimnete.

Časté vedľajšie účinky

(môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

Bolesť hlavy

Pocit na vracanie

Krvná zrazenina v pečeni (trombóza portálnej žily)

Vyrážka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa

týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie

účinky môžete hlásiť aj priamo na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5.

Ako uchovávať Mulpleo

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na kartónovej škatuli a blistri po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie

6.

Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Mulpleo obsahuje

Liečivo je lusutrombopag. Každá filmom obalená tableta obsahuje 3 mg lusutrombopagu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

manitol, mikrokryštalická celulóza, oxid horečnatýý, laurylsíran sodný,

hydroxypropylcelulóza, vápenatá soľ karmelózy a stearan horečnatý

Filmový obal:

hypromelóza, oxid titaničitý, trietylcitrát, mastenec a červený oxid železitý

(E172)

Ako vyzerá Mulpleo a obsah balenia

Mulpleo 3 mg filmom obalené tablety sú svetlo červené, okrúhle s priemerom 7 mm, s vytlačerným

znakom Shionogi nad identifikačným kódom “551” na jednej strane a s vytlačeným znakom sily “3”

na druhej strane.

Mulpleo sa dodáva v hliníkových blistroch a kartónovej škatuli, ktorá obsahuje 7 filmom obalených

tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Holandsko

Výrobca

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

Oudehaske

8465RX

Holandsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa

rozhodnutia o registrácii:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V.

Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V.

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

Táto písomná informácia bola naposledy aktualizovaná v

Ďalšie zdroje informácií

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky

http://www.ema.europa.eu/

PRÍLOHA I

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií

o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na

nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.

NÁZOV LIEKU

Mulpleo 3 mg filmom obalené tablety.

2.

KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 3 mg lusutrombopagu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.

LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetlo červené, okrúhle filmom obalené tablety s priemerom 7,0 mm, s vytlačeným znakom Shionogi

nad identifikačným kódom “551” na jednej strane a s vytlačeným znakom sily “3” na druhej strane.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikácie

Mulpleo je indikovaný na liečbu závažnej trombocytopénie dospelým pacientom s chronickým

ochorením pečene, ktorí podstupujú invazívne zákroky, (pozri časť 5.1).

4.2

Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je počas 7 dní jedenkrát denne 3 mg lusutrombopagu.

Zákrok sa má uskutočniť po 9. dni od začiatku liečby lusutrombopagom. Pred zákrokom je potrebné

stanoviť počet trombocytov.

Vynechaná dávka

Vynechanú dávku je potrebné užiť čo najskôr, ako je to možné. Nemá sa užívať dvojnásobná dávka,

aby sa nahradila vynechaná dávka.

Trvanie liečby

Mulpleo sa nemá užívať viac ako 7 dní.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Vzhľadom na obmedzené množstvo dostupných údajov, neboli bezpečnosť a účinnosť

Lusutrombopagu Shionogi u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Poughova

trieda C) stanovené (pozri časti 4.4 a 5.1). U týchto pacientov sa neočakáva úprava dávkovania.

Liečba lusutrombopagom sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene má začať iba v prípade, ak

očakávané prínosy liečby prevýšia očakávané riziká (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s miernou

(Childova-Pughova trieda A) až stredne ťažkou (Childova-Pughova trieda B) poruchou funkcie pečene

nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lusutrombopagu u detí a dospievajúcich (vo veku < 18 rokov) neboli

stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Mulpleo je určený na perorálne použitie. Filmom obalená tableta sa má užívať jedenkrát denne, zapiť

tekutinou, prehltnúť vcelku a nemá sa žuvať, deliť alebo drviť. Môže sa užívať s jedlom alebo bez

jedla.

4.3

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Trombotické/tromboembolické komplikácie

U pacientov s chronickým ochorením pečene existuje riziko trombózy portálnej žily a mezenterických

žíl. Riziko sa s invazívnym výkonom zvyšuje. Je známe, že trombotické a tromboembolické

komplikácie sa vyskytujú v súvislosti s agonistami trombopoetínových (TPO) receptorov, na základe

mechanizmu účinku, ktorý je spojený so zvýšením počtu trombocytov. Vzhľadom na

tromboembolické príhody po invazívnych výkonoch a v období po ukončení liečby je potrebná

zvýšená opatrnosť, a to bez ohľadu na počet trombocytov. Riziko trombózy alebo tromboembólie sa

zvyšuje u pacientov s trombózou alebo tromboembóliou, s trombózou alebo tromboembóliou

v anamnéze, s chýbajúcim hepatopetálnym prietokom krvi v hlavnom kmeni portálnej žily alebo

u pacientov s vrodenými koagulopatiami. Pri liečbe lusutrombopagom musia byť títo pacienti klinicky

sledovaní.

Ťažká porucha funkcie pečene

O použití lusutrombopagu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova

trieda C) sú obmedzené údaje (pozri časť 5.1). Lusutrombopag sa má používať u takých pacientov len

pokiaľ očakávané prínosy liečby prevýšia očakávané riziká (pozri časti 4.2 a 5.2).

Vzhľadom na premenlivosť stavu týchto pacientov je nutné im poskytnúť podporné opatrenia v súlade

s klinickou praxou, ako sú sledovanie včasných prejavov zhoršenia alebo nového nástupu hepatálnej

encefalopatie, ascitu a sklonu ku trombotizácii alebo krvácaniu, pomocou sledovania testov

pečeňových funkcií, testov na zhodnotenie stavu zrážanlivosti a podľa potreby pomocou zobrazenia

portálnej vaskulatúry. Hoci sa žiadna úprava dávky u týchto osôb nevyžaduje, má sa stanoviť počet

trombocytov aspoň jedenkrát približne 5 dňov po prvej dávke a ďalej podľa potreby. Ak počet

trombocytov dosiahne ≥50 000/µl ako dôsledok navýšenia o 20 000/µl od východiskovej hodnoty, je

nutné prijať príslušné opatrenia, napr. ukončiť liečbu lusutrombopagom.

Použitie u pacientov s chronickým pečeňovým ochorením podstupujúcim invazívne výkony

Lusutrombopag sa má použiť, keď sa riziko krvácania považuje za vysoké podľa hodnôt laboratórnych

klinických testov, ako sú počet trombocytov, hodnôt koagulačno-fibrinolytického systému, klinických

príznakov a typu invazívneho výkonu. Účinnosť a bezpečnosť sa nestanovili pri podaní

po laparotómii, torakotómii, otvorenej operácii srdca, kraniotómii alebo excízii orgánov.

Opakovaná liečba

O použití lusutrombopagu u pacientov skôr exponovaných lusutrombopagu sú iba obmedzené údaje.

Použitie u pacientov so splenektómiou v anamnéze

Účinnosť a bezpečnosť lusutrombopagu pri podaní pacientom so splenektómiou v anamnéze sa

nestanovili. U pacientov so splenektómiou v anamnéze, ktorí sú liečení lusutrombopagom, sa má

starostlivo sledovať počet trombocytov.

Súbežné podanie s liekmi na báze interferónov

O liekoch na báze interferónov je známe, že znižujú počet trombocytov, čo je potrebné brať do úvahy

v prípade súbežného podania lusutrombopagu s liekmi na báze interferónov.

Pacienti s telesnou hmotnosťou < 45kg

O použití lusutrombopagu u pacientov s telesnou hmotnosťou < 45kg sú obmedzené údaje. Počet

trombocytov sa má stanoviť aspoň jedenkrát približne 5 dňov po prvej dávke a ďalej podľa potreby.

Ak počet trombocytov dosiahne ≥50 000/µl ako dôsledok navýšenia o 20 000/µl od východiskovej

hodnoty, je nutné prijať príslušné opatrenia, napr. ukončiť liečbu lusutrombopagom.

4.5

Liekové a iné interakcie

Inhibítory P-gp a BCRP

Lusutrombopag je substrátom P-Pg a BCRP, ale nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3 a OCT1.

V klinickej štúdii liekových interakcií súbežné podanie cyklosporínu, ktorý je duálnym inhibítorom

P-pg a BCRP, zvýšilo hodnoty C

a AUC

lusutrombopagu

približne o 20 % v porovnaní s podaním

samotného lusutrombopagu. Preto sa nedá vylúčiť prípadná interakcia s inhibítormi P-pg alebo BCRP,

ale pri odporúčanej klinickej dávke 3 mg u dospelých nie je potrebná žiadna úprava dávky.

4.6

Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Pri užívaní Lusutrombopagu Shionogi sa má užívať antikoncepcia (pozri odsek Gravidita a časť 5.3).

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lusutrombopagu

u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri

časť 5.3).

Lusutrombopag sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich

antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lusutrombopag alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Štúdie

na zvieratách preukázali, že sa lusutrombopag vylučuje do mlieka laktujúcich potkaních samíc (pozri

časť 5.3). Preto sa nedá vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Keďže sa Mulpleo vylučoval do materského

mlieka zvierat, nemá sa podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

Lusutrombopag neovplyvňoval fertilitu potkaních samcov alebo samíc až do 176- násobku a 252-

násobku humánnej klinickej expozície založenej na AUC u dospelých mužov a žien, v tomto poradí

(pozri časť 5.3).

4.7

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lusutrombopag nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli bolesť hlavy (4,7 %, 8/171 pacientov v skupine

na lusutrombopagu ; 3,5 %, 6/170 pacientov v skupine na placebe), nauzea (2,3 %, 4/171 pacientov

v skupine na lusutrombopagu ; 4,1 %, 7/170 pacientov v skupine na placebe), trombóza portálnej žily

(1,2 %, 2/171 pacientov v skupine na lusutrombopagu; 1,2 %, 2/170 pacientov v skupine na placebe)

a vyrážka (1,2 %,2/171 pacientov v skupine na lusutrombopagu ; 0 %, 0/170 pacientov v skupine

na placebe).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie lusutrombopagu v dávke 3 mg jedenkrát denne počas až 7 dní v randomizovanom,

dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov s trombocytopéniou a chronickým

pečeňovým ochorením, ktorí podstupovali invazívny výkon (M0626, M0631 a M0634; n = 171) sú

uvedené v tabluľke 1 podľa MeDRA tried orgánových systémov.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia - Časté

Poruchy nervového systému

Bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Nauzea

Poruchy pečene a žlčových ciest

Trombóza portálnej žily

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Vyrážka

Kategória frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10),; časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);

zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Popis vybraných nežiadúcich reakcií

Trombotické/tromboembolické komplikácie

V randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 s 3 mg

lusutrombopagu jedenkrát denne počas až 7 dní boli hlásené trombózy portálnej žily (1,2 %, 2/171

pacientov); incidencia bola porovnateľná ako v skupine s placebom (1,2 % 2/170); len v skupine

s lusutrombopagom bol hlásený jeden prípad trombózy srdcovej komory (0,6 %, 1/171). V štúdii

fázy 2b bola u jedného pacienta hlásená trombóza portálnej žily ako nežiaduca udalosť vyvolaná

liečbou (

treatment-emergent adverse event,

TEAE;

)

v skupinách s 2 mg a 4 mg. U jedného pacienta

bola ako TEAE hlásená trombóza mezenterickej žily v skupine s lusutrombopagom 4 mg; u dvoch

pacientov boli ako TEAE hlásené trombózy mezenterickej žily v skupine na placebe (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9

Predávkovanie

Predávkovanie môže spôsobiť nadmerné zvýšenie počtu trombocytov a to môže následne vyvolať

zdravotný stav náchylný na vznik trombózy alebo tromboembolizmu. Na predávkovanie

lusutrombopagom neexistuje žiadne špecifické antidotum. Je potrebné často stanovovať počet

trombocytov a dôkladne sledovať stav pacienta. Keďže miera väzby lusutrombopagu na sérové

bielkoviny je vysoká, nepredpokladá sa, že by hemodialýza bola účinná.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX07

Mechanizmus účinku

Lusutrombopag je perorálne účinný agonista TPO receptoru. Lusutrombopag pôsobí na

hematoopoetické kmeňové bunky a na transmembránovú doménu ľudských TPO receptorov

exprimovaných na megakaryocytoch, čím stimuluje megakaryocyty k proliferácii a diferenciácii

prostredníctvom signálnej dráhy na zvýšenie produkcie, ktorá je podobná ceste využívavanej

endogénnym TPO, a tak vedie k trombocytopoéze.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Za účelom zhodnotenia lusutrombopagu oproti placebu sa uskutočnili dve randomizované, dvojito

zaslepené, placebom kontrolované štúdie fázy 3 u osôb s trombocytopéniou (počet trombocytov

< 50 000/µl) pri chronickom pečeňovom ochorení (triedy A a B podľa Childa-Pugha), ktorí

podstupovali elektívne invazívne výkony (s výnimkou laparotómie, torakotómie, kraniotómie,

otvorenej operácie srdca, resekcie orgánu alebo čiastočnej resekcie orgánu) v Japonsku (M0631

(L-PLUS 1)) a v rôznych krajinách (M0634 (L–PLUS 2)). Osoby boli randomizované do skupiny buď

s lusutrombopagom 3 mg alebo s placebom v pomere 1:1. Randomizácia bola stratifikovaná podľa

počtu krvných dostičiek pri skríningu/zaradení a podľa primárneho invazívneho výkonu. Študijný liek

sa podával perorálne až 7 dní. V 5. až 7. deň pred podaním študijného lieku sa meral počet

trombocytov. Podávanie lieku sa zastavilo, ak počet trombocytov bol ≥ 50 000/µl spolu s vzostupom

o ≥ 20 000/µl od východiskovej hodnoty.

Inavzívny výkon sa uskutočnil medzi 9. a 14. dňom.

V štúdii M0631 dostávalo 96 osôb lusutrombopag alebo placebo jedenkrát denne: 48 osôb v skupine

s lusutrombopagom a 48 osôb v skupine s placebom. Osem osôb liečených lusutrombopagom a dvaja

pacienti na placebe dostávali liek menej ako 7 dní, pretože tieto osoby splnili kritériá pre respondenta

pred 7. dňom. Zo 48 osôb v skupine liečenej lusutrombopagom dostávalo 40 osôb lusutrombopag

7 dní, 4 osoby 6 dní, 1 osoba 5 dní a 3 osoby 4 dni. Zo 48 osôb v skupine s placebom bolo 46

liečených 7 dní a 2 boli liečení 4 dni.

Do štúdie M0634 bolo randomizovaných 215 osôb: 108 do skupiny s lusutrombopagom 3 mg a 107

do skupiny s placebom. Jedna osoba v skupine s lusutrombopagom odstúpila zo štúdie pred podaním

študijného lieku. V skupine s lusutrombopagom 73/107 osôb (68,2 %) dostávalo študijný liek počas

7 dní. Z ostatných osôb v skupine s lusutrombopagom 15, 8 a 11 osôb dostávalo študijný liek 4, 5, a 6

dní, v tomto poradí. V skupine s placebom 94/107 osôb (87,9 %) dostávalo študijný liek 7 dní.

Z ostatných osôb v skupine s placebom 5, 4 a 4 osoby dostávali študijný liek 4, 5 a 6 dní, v tomto

poradí.

Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii M0631 bol podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval

transfúziu trombocytov (t.j. dosiahli počet trombocytov > 50 000 µl) pred primárnym invazívnym

výkonom. Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii M0634 bol podiel osôb, ktorých stav pred

primárnym invazívnym výkonom nevyžadoval transfúziu trombocytov (t.j. dosiahli počet trombocytov

> 50 000 µl) a od randomizácie do 7 dní po primárnom invazívnom výkone záchrannú terapiu kvôli

krvácaniu.

Aby bolo umožnené celkové porovnanie výsledkov v štúdiách M0631 a M0634, ako sú prezentované

v tabuľkách 2 až 5, boli údaje zo štúdie M0631 znovu analyzované podľa primárneho koncového

ukazovateľa štúdie M0634. Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov pred

primárnym invazívnym výkonom, ani záchrannú terapiu kvôli krvácaniu od randomizácie do 7 dní po

primárnom invazívanom výkone, bol štatisticky významne vačší v skupine s lusutrombopagom

v porovnaní so skupinou s placebom pre jednotlivú štúdiu a združené analýzy (tabuľka 2).

Tabuľka 2

Podiel subjektov, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov, ani záchrannú

terapiu

Štúdia M0631

Štúdia M0634

Celkom

LUSU 3 mg

n = 49

Placebo

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Placebo

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Placebo

n = 155

Podiel osôb [a]

75,5 %

12,5 %

64,8 %

29,0 %

68,2 %

23,9 %

(počet subjektov)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Porovnanie s placebom

[b]: Rozdiel podielu

(95% CI)

61,8

(46,4; 77,2)

36,6

(24,6; 48,5)

44,4

(34,9; 54,0)

Hodnota p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag

Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov pred primárnym invazívnym výkonom, ani

záchrannú terapiu (vrátane transfúzie trombocytov) kvôli krvácaniu od randomizácie do 7 dní po primárnom

invazívanom výkone. Spolu s osobami, ktoré dostali transfúziu trombocytov, sa za osoby, ktoré dostali

transfúziu trombocytov, zahrnuli aj tie osoby, ktoré nepodstúpili invazívny výkon, bez ohľadu na príčinu.

Test podľa Cochrana-Mantela-Haenszela so stratifikáciou podľa počtu trombocytov pri zaradení.

V analýze združených údajov bola štúdia priadná ako stratum. Hodnota p a interval spoľahlivosti bolivypočítané

použitím Waldovej metódy.

Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi v štúdii M0631 a M0634 boli:

Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie (od 1. dňa po 35. deň )

Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie bol významne väčší

v skupine s lusutrombopagom v jednotlivých štúdiách a združenej (štúdie M0631 a M0634) skupine

s lusutrombopagom v porovnaní s placebom (tabuľka 3).

Tabuľka 3

Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie (od 1.

dňa po 35. deň)

Štúdia M0631

Štúdia M0634

Celkom

LUSU 3 mg

n = 49

Placebo

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Placebo

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Placebo

n = 155

Podiel osôb [a]

77,6 %

12,5 %

63,0 %

29,0 %

67,5 %

23,9 %

(počet osôb)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Porovnanie s placebom

[b]: Rozdiel podielu

(95% CI)

63,8

(48,7; 78,9)

34,7

(22,6; 46,8)

43,8

(34,2; 53,4)

Hodnota p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

[a] Podiel

osôb

, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie (od 1. dňa po 35. deň). Spolu

s osobami, ktoré dostali transfúziu trombocytov, sa za osoby, ktoré dostali transfúziu trombocytov, zahrnuli aj tie

osoby, ktoré nepodstúpili invazívny výkon bez ohľadu na príčinu.

[b] Test podľa Cochrana-Mantela-Haenszela so stratifikáciou podľa počtu trombocytov pri zaradení. V analýze

združených údajov bola štúdia pridaná ako stratum. Hodnota p a interval spoľahlivosti boli vypočítané použitím

Waldovej metódy.

Podiel respondentov

Podiel osôb, ktoré splnili kritéria respondenta (definované ako vzostup počtu krvných doštičiek

na ≥ 50 000/μl so vzostupom o ≥ 20 000/μl od východiskovej hodnoty) počas štúdie bol významne

vyšší v skupine s lusutrombopagom v jednotlivých štúdiách a združenej (štúdie M0631 a M0634)

skupine s lusutrombopagom v porovnaní s placebom (tabuľka 4).

Tabuľka 4

Podiel respondentov

Štúdia M0631

Štúdia M0634

Celkom

LUSU 3 mg

n = 49

Placebo

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Placebo

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Placebo

n = 155

Podiel osôb [a]

75,5 %

6,3 %

64,8 %

13,1 %

68,2 %

11,0 %

(počet osôb)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Porovnanie s placebom

[b]: Rozdiel podielu

(95% CI)

68,4

(54,4; 82.3)

51,7

(41,1; 62,4)

56,9

(48,4; 65,4)

Hodnota p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Ako respondenti boli definované tie osoby, ktoré dosiahli počet trombocytov ≥ 50 000/μl so vzostupom

≥ 20 000/μl od východiskovej hodnoty. Za non-respondentov sa považovali tie osoby, u ktorých sa splnili

kritériá pre respondenta až po transfúzii trombocytov.

Test podľa Cochrana-Mantela-Haenszela so stratifikáciou podľa počtu trombocytov pri zaradení.

V analýze združených údajov bola štúdia pridaná ako stratum. Hodnota p a interval spoľahlivosti boli vypočítané

použitím Waldovej metódy.

Trvanie vzostupu počtu trombocytov na ≥ 50 000/μl

Trvanie vzostupu počtu trombocytov na ≥ 50 000/μl v štúdiách M0631 a M0634 a združenej (štúdie

M0631 a M0634) skupine s lusutrombopagom bol významne väčší v porovnaní s placebom

(tabuľka 5)

Tabuľka 5

Trvanie vzostupu počtu trombocytovna ≥ 50 000/µl

Štúdia M0631

Štúdia M0634

Celkom

LUSU 3 mg

n = 49

Placebo

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Placebo

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Placebo

n = 155

Súčet

- Medián (dni)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7; 25,5)

(0,0; 11,3)

(6,6; 23,9)

(0,0; 9,2)

(9,7; 24,4)

(0,0; 9,5)

- Hodnota p [a]

0,0197

0,0002

<0,0001

LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25. percentil; Q3 = 75. percentil

Hodnota p sa vypočítala pomocou van Elterenovho testu so stratifikáciu podľa stavu transfúzie

trombocytov. V analýze združených dát bola štúdia pridaná ako stratum.

Vývoj počtu trombocytov v čase

Priemerný (rozmedzie) maximálny počet trombocytov u osôb bez transfúzie trombocytov v skupine

s lusutrombopagom v štúdiách M0631 a M0634 bol 90 200 (59 000 až 145 000)/µl a 86 900 (25 000

až 219 000)/µl, v tomto poradí; medián (rozmedzie) času na dosiahnutie maximálneho počtu

trombocytov bol (6 až 28) dní a 12,0 (5 až 35) dní, v tomto poradí, a potom sa očakával pokles počtu

trombocytov.

Časový priebeh počtu trombocytov u pacientov liečených lusutrombopagom bez transfúzie

trombocytov a u pacientov na placebe s transfúziou trombocytov v štúdiách M0631 a M0634 je

uvedený v obrázku 1.

Obrázok 1

Profily časového priebehu počtu trombocytov krvných doštičiek v štúdiách fázy 3

u trombocytopenických pacientov s chronickým ochorením pečene (pacienti liečení

lusutrombopagom bez transfúzie trombocytov a pacienti na placebe s transfúziou

trombocytov)

Fáza 3 štúdie M0631

Počet trombocytov (*10^4/ul)

10,0

Východisková

hodnota

Deň

Liečebná skupina

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Fáza 3 štúdie M0634

Počet trombocytov (*10^4/ul)

10,0

Východisková

hodnota

Deň

Liečebná skupina

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene

V štúdii M0634 boli nesprávne zaradené 3 osoby s ochorením pečene Childovej-Pughovej triedy C

(všetci v skupine s lusutrombopagom). Všetci 3 boli liečení počas 7 dní lusutrombopagom. Tieto

obmedzené údaje naznačujú, že v tejto subpopulácii nedochádza k žiadnej abnormálnej schéme

vzostupu trombocytov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií

s Lusutrombopagom Shionogi vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre

sekundárnu trombocytopéniu pri ochoreniach pečene (informácie o použití v pediatrickej populácii,

pozri časť 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lusutrombopag sa po perorálnom podaní absorbuje a dosahuje maximum koncentrácie za 6 až 8 hodín.

Akumulačné pomery C

a AUC sú približne 2 pri opakovaných dávkach jedenkrát denne a javí sa, že

ustálený stav plazmatickej koncentrácie lusutrombopagu sa dosahuje po 5. dni. Farmakokinetika

lusutrombopagu bola podobná aj u zdravých osôb, aj u populácie s chronickým pečeňovým ochorením.

Farmakokinetické parametre u pacientov s chronickým pečeňovým ochorením sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6 Farmakokinetické parametre

lusutrombopagu po dávke 3 mg jedenkrát denne

u pacientov s trombocytopéniou s chronickým pečeňovým ochorením

(Štúdia M0634)

(ng/ml)

(hod)

0-τ

(ng·hod/ml)

Cl/F (l/hod)

157 (34

95 (2

03; 7

2 737 (36

10 (36

n = 9.

Geometrický priemer (% variačný koeficient) iný ako pre T

, kde je strednou hodnotou medián (rozmedzie).

Interakcie s jedlom:

Ani jedlo (vrátane jedla s vysokým obsahom tukov alebo vysoko kalorických diét), ani súbežné

podanie s kalciom nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku lusutrombopagu.

Distribúcia

Pomer väzby na ľudské plazmatické bielkoviny je ≥ 99,9 %. Priemerný (% variačný koeficient) zjavný

objem distribúcie počas terminálnej fázy lusutrombopagu u zdravých dospelých osôb (n =16) bol

39,5 l (23,5 %).

Výsledky poukazovali, že u potkanov lusutrombopag a jeho metabolity prechádzali cez placentu

k plodu.

Biotransformácia

Lusutrombopag je substrátom P-gp a BCRP, ale nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3 alebo OCT1.

V štúdii hmotnostnej bilancie u ľudí, použitím [

C]-lusutrombopagu, bol hlavným cirkulujúcim

komponentom nezmenený lusutrombopag (97 % rádioaktivity v plazme) a metabolity ako deshexyl,

β-oxidovaná karboxylová kyselina, taurínový konjugát β-oxidovanej karboxylovej kyseliny a acyl-

glukuronid sa detegovali v menej ako 2,6 % rádioaktivity v plazme. Komponenty rádioaktivity

v stolici tvorili nezmenený lusutrombopag (16 % podanej rádioaktívnej dávky) a metabolity súvisiace

s β-oxidáciou (35 % podanej rádioaktívnej dávky), čo naznačuje, že lusutrombopag sa najprv

metabolizuje ω-oxidáciou a následne β-oxidáciou postranného reťazca O-hexyl.

In vitro

štúdie

odhalili, že enzýmy CYP4A vrátane CYP4A11 a čiastočne CYP3A4 prispievali k ω-oxidácii

s vytvorením 6-hydroxylovaného lusutrombopagu. Liekové interakcie sprostredkované inhibíciou

a indukciou niektorého enzýmu CYP4A neboli v klinickom použití hlásené. Preto nie je

pravdepodobné, že induktory a inhibítory enzýmov CYP4A, vrátane CYP4A11 ovplyvňujú

farmakokinetiku lusutrombopagu.

Lusutrombopag má nízky potenciál inhibovať enzýmy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,

2D6 a 3A4/5) a indukovať enzýmy CYP (CYP1A2, 2C9, a 3A4), aj enzýmy UGT (UGT1A2, 1A6,

a 2B7). Lusutrombopag má tiež nízky potenciál inhibovať P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1,

OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K a BSEP. Nepredpokladá sa, že lusutrombopag ovplyvňuje

farmakokinetiku súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo transportérov.

Eliminácia

Lusutrombopag sa u ľudí vylučoval hlavne stolicou (približne 83 % do stolice a 1 % do moča).

Geometrický priemer t

(% variačný koeficient) bol 38,3 hodiny (18,7 %) po opakovanej perorálnej

dávke 3 mg lusutrombopagu.

Linearita/nelinearita

aj AUC lusutrombopagu sa zvyšujú proporcionálne v dávkovacom rozmedzí s opakovanou

perorálnou dávkou 0,25 až 4 mg jedenkrát denne u pacientov s chronickým pečeňovým ochorením.

Farmakokinetika v subpopuláciách

Vek, pohlavie a rasa

Populačná farmakokinetická analýza s použitím plazmatických koncentrácií lusutrombopagu

z klinických štúdií s lusutrombopagom neidentifikovala klinicky významný účinok veku, pohlavia

alebo rasy na farmakokinetiku lusutrombopagu.

Pediatrická populácia:

U detí neboli získané žiadne farmakokinetické údaje.

Porucha funkcie obličiek:

Lusutrombopag sa vzácne vylučuje do moča (približne 1 %). Populačná farmakokinetická analýza

s použitím plazmatických koncentrácií lusutrombopagu z klinických štúdií s lusutrombopagom

neidentifikovala klinicky významný účinok renálnej funkcie na farmakokinetiku lusutrombopagu.

Porucha funkcie pečene:

Očakáva sa, že mierna a stredne ťažká porucha funkcie pečene (mierna, Childova-Pughova trieda A;

stredne ťažká, Childova-Pughova trieda B) má malý účinok na farmakokinetiku lusutrombopagu.

Rozdiely vo farmakokinetike jednorázovej dávky 0,75 mg lusutrombopagu boli relatívne malé u osôb

s miernou poruchou funkcie pečene, aj u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene,

v porovnaní so zodpovedajúcou zdravou kontrolnou skupinou. Pomery AUC vzhľadom

na zodpovedajúcu zdravú kontrolnu skupinu boli 1,05 u osôb s miernou poruchou funkcie pečene

a 1,20 u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

Rozmedzie pozorovaných C

a AUC

0-τ

sa prekrývali u pacientov s triedami A, B a C podľa Childa-

Pugha. C

a AUC

0-τ

všetkých pacientov s triedou C podľa Childa-Pugha nepresahovali maximálne

hodnoty z tried A a B podľa Childa-Pugha. Kvôli obmedzene dostupným informáciám sa nemá

lusutrombopag používať u pacientov s triedou C podľa Childa-Pugha, pokiaľ očakávaný prínos

nepreváži očakávané riziká.

5.3

Predklinické údaje o bezpečnosti

Kvôli jedinečnej špecifickosti ľudského TPO receptoru lusutrombopag nestimuluje u druhov

použitých na toxikologické testovanie tvorbu trombocytov. Z tohto dôvodu údaje z toxikologického

programu s týmito zvieratami neposkytujú informácie o prípadných nežiaducich účinkoch vzhľadom

na nadsadenú farmakológiu u ľudí.

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne

vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické

použitie.

Lusutrombopag a jeho metabolity sa u potkanov vylučujú do mlieka a koncentrácie v mlieku klesajú

rovnako ako v plazme.

Toxicita pri opakovanom podávaní

Hlavné nálezy týkajúce sa toxicity spojené s podaním lusutrombopagu zahŕňali prolongáciu PT

a APTT (potkany), zvýšené aktivity plazmatických ALT a AST (potkany a psi), adrenálnu toxicitu

(potkany a psi), kožné lézie a lézie predžalúdka (potkany) a renálnu toxicitu (potkany).

Liečba vysokými dávkami lusutrombopagu (10 mg/kg/deň) a dlhodobá liečba (8 týždňov)

lusutrombopagom predstavuje potenciálne riziko fibrózy kostnej drene sprostredkovanej TPO

receptorom, čo je založené na výsledkoch štúdie na myšiach kmeňa TPOR-Ki/Shi s chimérickou

humánnou transmembránovou doménou TPO receptoru, vloženou do myšieho TPO receptoru.

Karcinogenéza

Lusutrombopag nebol u myší karcinogénny do dávok 20 mg/kg/deň u samcov a samíc (najmenej

45-násobná dávka humánnej klinickej expozície u dospelých založenej na AUC) alebo u potkanov do

dávok 20 mg/kg/deň u samcov a 2 mg/kg/deň u samíc (49- a 30-násobok humánnej klinickej expozície

u dospelých založenej na AUC, v tomto poradí).

Mutagenéza

Lusutrombopag nebol genotoxický pri použití testu bakteriálnej reverznej mutácie, testu

chromozomálnej aberácie na kultivovaných pľúcnych bunkách čínskeho škrečka alebo pri

mikronukleovom teste

in vivo

na bunkách kostnej drene myší.

Fertilita

Lusutrombopag neovlyvňoval fertilitu samcov a samíc ani skorý vývoj embrya u potkanov pri

dávkach do 100 mg/kg/deň (176- a 252-násobok humánnej klinickej expozície u dospelých, založenej

na AUC, v tomto poradí).

Embryo-fetálny vývoj

Na potkanoch a králikoch sa nepreukázala teratotoxicita lusutrombopagu pri dávke do 80 mg/kg/deň

a 1 000 mg/kg/deň, v tomto poradí. Nepozoroval sa žiadny účinok na viabilitu plodu alebo embryo-

fetálny vývoj u králikov pri dávke do 1 000 mg/kg/deň (161-násobok humánnej klinickej expozície

u dospelých, založenej na AUC). U potkanov boli nežiaduce účinky lusutrombopagu na intrauterinný

rast plodu a morfológiu skeletu nasledovné: potlačenie intrauterinného rastu plodu (nízka telesná

hmotnosť plodu a pokles počtu osifikovaných častí hrudnej kosti pred zrastom) pri 80 mg/kg/deň,

vysoká incidencia krátkych nadpoč

etných krčných rebier pri 40 mg/kg/deň alebo vyšších, a vysoká incidencia krátkych nadpočetných

hrudno-driekových rebier pri 4 mg/kg/deň alebo vyšších. Supresia intrauterinného rastu plodu

aj prítomnosť cervikálních rebier sa objavili pri dávkach 40 mg/kg/deň alebo vyšších, čo poukazuje

na maternálnu toxicitu. Naopak krátke nadpočetné torakolumbálne rebrá sa pozorovali pri dávkach bez

maternálnej toxicity. V štúdii prenátálneho a postnatálneho vývoja sa zaznamenali zmeny aj

u generácie F1 mláďat v deň 4 po narodení (

postnatal day,

PND) pri dávke 12,5 mg/kg/deň alebo

vyšších; zrelé zvieratá generácie F1 však nevykazovali prítomnosť celého alebo krátkeho

nadpočetného hrudno-driekového rebra. Na základe výsledkov štúdie embryo-fetálneho vývoja

u potkanov sa odhadla úroveň bez pozorovaných nežiaducich účinkov (

no observed adverse effect

level

, NOAEL,) blízko 4 mg/kg/deň (23-násobok humánnej klinickej expozície u dospelých, založenej

na AUC).

Prenatálny a postnatálny vývoj

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja na potkanoch pri dávke do 40 mg/kg/deň boli nežiaduce

účinky lusutrombopagu na postnatálny vývoj pri 40 mg/kg/deň nasledovné: predĺženie gestačného

obdobia matiek, nízka viabilita pred odstavením, oneskorený postnatálny rast ako oneskorená

negatívna geotaxia alebo oneskorené otvorenie očných viečok, nízka telesná hmotnosť mláďat, nízky

index fertility samíc, sklon k nízkemu počtu žltých teliesok alebo implantácií a sklon k zvýšenému

pomeru predimplačných strát a abnormálne klinické znaky, ako prominujúce anulárne prstence na

chvoste po odstavení. Pri dávkach do 12,5 mg/kg/deň (89-násobok humánnej klinickej expozície

u dospelých založenej na AUC) nebol prítomný na samiciach generácie F0 žiaden účinok na

brezivosť, pôrod, laktáciu a postnatálny vývoj mláďat generácie F1.

Fototoxicita

V štúdii kožnej fototoxicity nemal lusutrombopag žiaden fototoxický potenciál na bezsrstých myšiach

v dávke do 500 mg/kg (96,3 µg/ml) (613-násobok humánnej klinickej expozície u dospelých,

založenej na C

[0,157 µg/ml])

Hodnotenie environmentálneho rizika (

Environmental Risk Assessment

, ERA)

Štúdie na hodnotenie environmentálneho rizika ukázali, že lusutrombopag je veľmi perzistentý, vo

veľkej miere sa akumuluje v biologickom materiáli a je toxický pre životné prostredie.

6.

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1

Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

manitol

mikrokryštalická celulóza

oxid horečnatý

laurylsíran sodný

hydroxypropylcelulóza

vápenatá soľ karmelózy

stearan horečnatý

Filmový obal

hypromelóza

oxid titaničitý

trietylcitrát

mastenec

červený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neplikovateľné.

6.3

Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5

Druh obalu a obsah balenia

Blister z OPA/hliníkovej fólie/PVC filmu s pretlačovacím krytom z hliníkovej fólie, zabalený

v kartónovej škatuli. Každá škatuľa obsahuje 7 filmom obalených tabliet.

6.6

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.

7.

DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Holandsko

8.

REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1348

9.

DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

02/2019

10.

DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky

http://www.ema.europa.eu/ema/.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

(lusutrombopag)

Prehľad o lieku Mulpleo a prečo bol povolený v EÚ

Čo je liek Mulpleo a na čo sa používa?

Mulpleo je liek, ktorý sa používa na prevenciu nadmerného krvácania u dospelých s trombocytopéniou

v dôsledku dlhodobého ochorenia pečene. Pacienti s trombocytopéniou majú znížený počet krvných

doštičiek (zložiek krvi, ktoré pomáhajú pri zrážanlivosti krvi), čo môže spôsobiť nadmerné krvácanie.

Liek sa používa v prípade pacientov, ktorí sa podrobujú invazívnemu zákroku (lekárskemu zákroku, pri

ktorom sa prerezáva alebo prepichuje koža, alebo sa do tela vkladajú nástroje).

Liek Mulpleo obsahuje liečivo lusutrombopag.

Ako sa liek Mulpleo používa?

Liek Mulpleo je dostupný vo forme 3 mg tabliet. Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis.

Liečba liekom Mulpleo má začať aspoň sedem dní pred zákrokom a odporúčaná dávka je 1 tableta raz

denne počas siedmich dní.

Viac informácií o používaní lieku Mulpleo si prečítajte v písomnej informácii pre používateľa alebo

kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.

Akým spôsobom liek Mulpleo účinkuje?

Hormón, ktorý sa nazýva trombopoetín, stimuluje vytváranie krvných doštičiek v tele tým, že sa

naviaže na receptory (ciele) v kostnej dreni. Liečivo lieku Mulpleo, lusutrombopag, sa viaže na rovnaké

receptory ako trombopoetín, čím sa zvyšuje počet krvných doštičiek.

Aké prínosy lieku Mulpleo boli preukázané v štúdiách?

V dvoch hlavných štúdiách, ktoré zahŕňali dospelých s nízkymi hladinami krvných doštičiek z dôvodu

dlhodobého ochorenia pečene, liek Mulpleo zvýšil počet krvných doštičiek pred invazívnym zákrokom

a znížil potrebu podania transfúzií.

Predtým známy ako Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F (lusutrombopag)

EMA/553072/2019

strana 2/2

V prvej štúdii, ktorá zahŕňala 96 dospelých, sa zistilo, že u 79 % pacientov, ktorí užívali liek Mulpleo,

nebolo pred zákrokom potrebné podať transfúziu krvných doštičiek v porovnaní s 13 % pacientov, ktorí

užívali placebo (zdanlivý liek). V druhej štúdii, ktorá zahŕňala 215 dospelých, sa zistilo, že u 65 %

pacientov, ktorí užívali liek Mulpleo, nebolo pred zákrokom potrebné podať transfúziu krvných doštičiek

v porovnaní s 29 % pacientov, ktorí užívali placebo.

Aké riziká sa spájajú s používaním lieku Mulpleo?

K nežiaducim účinkom, ktoré sa pozorovali v štúdiách s pacientmi užívajúcimi liek Mulpleo, patrili

bolesť hlavy, nauzea (pocit nevoľnosti), trombóza portálnej žily (blokovanie krvnej cievy, ktorá prenáša

krv z čriev do pečene) a vyrážka. Podobné účinky sa prejavili u pacientov, ktorí užívali placebo.

Zoznam všetkých vedľajších účinkov pozorovaných pri používaní lieku Mulpleo a zoznam všetkých

obmedzení sa nachádza v písomnej informácii pre používateľa.

Prečo bol liek Mulpleo povolený v EÚ?

V štúdiách sa preukázalo, že liek Mulpleo zvyšuje počet krvných doštičiek, čim znižuje riziko

nadmerného krvácania počas alebo po invazívnom zákroku a znižuje potrebu podania transfúzie

krvných doštičiek. Predpokladá sa, že nežiaduce účinky, ktoré sa prejavili v štúdiách, boli spôsobené

ochorením pacientov a povahou invazívneho zákroku, pri ktorom sa použil liek Mulpleo.

Európska agentúra pre lieky rozhodla, že prínosy lieku Mulpleo sú väčšie ako riziká spojené s jeho

používaním a že liek môže byť povolený na používanie v EÚ.

Aké opatrenia sa prijímajú na bezpečné a účinné používanie lieku Mulpleo?

Na bezpečné a účinné používanie lieku Mulpleo boli do súhrnu charakteristických vlastností lieku

a písomnej informácie pre používateľa zahrnuté odporúčania a opatrenia, ktoré majú zdravotnícki

pracovníci a pacienti dodržiavať.

Tak ako pri všetkých liekoch, aj údaje o používaní lieku Mulpleo sa neustále kontrolujú. Vedľajšie

účinky hlásené pri lieku Mulpleo sa dôkladne hodnotia a zabezpečujú sa akékoľvek nevyhnutné kroky

na ochranu pacientov.

Ďalšie informácie o lieku Mulpleo

Lieku Mulpleo bolo dňa 18. februára 2019 udelené povolenie na uvedenie na trh platné v celej

Európskej únii.

Ďalšie informácie o lieku Mulpleo sa nachádzajú na webovej stránke agentúry:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo

Posledná aktualizácia tohto súhrnu: 10-2019

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information