Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Evrópusambandið - rúmenska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Lusutrombopag
Fáanlegur frá:
Shionogi B.V.
ATC númer:
B02BX
INN (Alþjóðlegt nafn):
lusutrombopag
Meðferðarhópur:
Antihemorrhagics,
Lækningarsvæði:
Trombocitopenie
Ábendingar:
Mulpleo este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei severe la pacienții adulți cu boală hepatică cronică supuși unei proceduri invazive,.
Vörulýsing:
Revision: 3
Leyfisstaða:
Autorizat
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/004720
Leyfisdagur:
2019-02-18
EMEA númer:
EMEA/H/C/004720

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. PROSPECTUL

Prospect: Informații pentru pacient

Mulpleo 3 mg comprimate filmate

lusutrombopag

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite

identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice

reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a

reacțiilor adverse.

Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament

deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră.

Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți.

Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau

asistentei medicale.

Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor

persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră.

Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau

asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect.

Vezi pct. 4.

Ce găsiți în acest prospect

Ce este Mulpleo și pentru ce se utilizează

Ce trebuie să știți înainte să luați Mulpleo

Cum să luați Mulpleo

Reacții adverse posibile

Cum se păstrează Mulpleo

Conținutul ambalajului și alte informații

1.

Ce este Mulpleo și pentru ce se utilizează

Mulpleo conține substanța activă

lusutrombopag

, care aparține unei grupe de medicamente numite

agoniști ai receptorilor de trombopoietină

. Medicamentul ajută la creșterea numărului de

trombocite

din sângele dumneavoastră. Trombocitele sunt componente ale sângelui care ajută la coagularea

acestuia și previn astfel sângerarea.

Mulpleo este utilizat pentru

a reduce riscul de sângerare în timpul intervenției chirurgicale și al

altor proceduri (

inclusiv extracții dentare și endoscopie). Este administrat adulților care au un număr

scăzut de trombocite din cauza bolii cronice a ficatului.

2.

Ce trebuie să știți înainte să luați Mulpleo

Nu luați Mulpleo:

-

dacă sunteți alergic

la lusutrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui

medicament (enumerate la pct. 6, „

Ce conține Mulpleo

”)

Dacă acest lucru vi se aplică,

discutați cu medicul dumneavoastră

înainte de a lua

Mulpleo.

Atenționări și precauții

Adresați-vă medicului dumneavoastră:

-

dacă vă aflați la risc pentru formarea cheagurilor de sânge

la nivelul venelor sau arterelor

dumneavoastră sau dacă ați avut anterior cheaguri de sânge

-

dacă aveți o boală de ficat severă

-

dacă vi s-a înlăturat splina

-

dacă urmați tratament cu interferon.

Dacă vreuna dintre aceste situații vi se aplică,

discutați cu medicul dumneavoastră

înainte de a

lua Mulpleo.

Semne ale unui cheag de sânge:

Fiți atent la apariția oricărora dintre semnele

de mai jos

:

umflare, durere, căldură, roșeață

sau sensibilitate dureroasă

la nivelul piciorului

dumneavoastră

scurtarea bruscă a respirației

, în special însoțită de o durere ascuțită în piept sau cu respirații

rapide

durere în abdomen

(burtă), abdomen umflat, sânge în scaunele dumneavoastră.

Solicitați imediat asistență medicală

dacă observați oricare dintre acestea.

Copii și adolescenți

Nu dați acest medicament copiilor sau adolescenților cu vârsta sub 18 ani, întrucât medicamentul nu a

fost studiat la copii și adolescenți.

Mulpleo împreună cu alte medicamente

Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte

medicamente.

Sarcina și alăptarea

Nu luați Mulpleo

dacă sunteți gravidă, decât dacă medicul dumneavoastră vi-l recomandă în mod

special. Nu se cunoaște efectul Mulpleo pe parcursul sarcinii.

Spuneți medicului dumneavoastră

dacă rămâneți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă

sau intenționați să rămâneți gravidă.

Utilizați măsuri contraceptive eficace

în timp ce

luați Mulpleo.

Dacă rămâneți gravidă

în timpul tratamentului cu Mulpleo, adresați-vă

imediat

medicului dumneavoastră.

Nu alăptați în timpul tratamentului

cu Mulpleo, întrucât nu se cunoaște dacă medicamentul trece în

lapte.

→ Dacă deja alăptați,

discutați imediat cu medicul dumneavoastră.

Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor

Mulpleo nu are efecte cunoscute asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Mulpleo conține sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu

conține sodiu”.

3.

Cum să luați Mulpleo

Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu

medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur.

Doza recomandată

: Luați un comprimat o dată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi, doar timp de 7 zile.

Luați comprimatul cu un lichid și înghițiți-l întreg. Nu mestecați, nu rupeți sau nu zdrobiți

comprimatul. Îl puteți lua cu alimente sau între mese.

Tratamentul dumneavoastră va începe cu cel puțin 8 zile înainte de intervenția chirurgicală sau

procedura pe care o efectuați. Nu modificați doza sau schema de administrare a Mulpleo decât dacă

medicul sau farmacistul dumneavoastră vă spune să procedați astfel.

Dacă aveți boală de ficat severă,

adresați-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua Mulpleo.

Dacă luați mai mult decât trebuie

Dacă luați mai mult Mulpleo decât trebuie, adresați-vă medicului dumneavoastră sau mergeți la spital.

Dacă este posibil, arătați-le ambalajul, sau acest prospect. Veți fi monitorizat pentru depistarea

reacțiilor adverse asociate unui număr excesiv al trombocitelor, cum sunt cheagurile de sânge (vezi

pct. 2, „

Atenționări și precauții”

și pct. 4 „

Reacții adverse posibile

”).

Dacă uitați să luați un comprimat

Dacă omiteți un comprimat de Mulpleo, luați-l imediat ce vă amintiți, în aceeași zi.

Nu luați o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat.

Dacă încetați să luați Mulpleo

Nu încetați să luați Mulpleo fără să discutați cu medicului dumneavoastră și nu luați Mulpleo timp de

peste 7 zile.

Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului

dumneavoastră sau farmacistului.

4.

Reacții adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate

persoanele.

Risc crescut de apariție a cheagurilor de sânge

Anumite persoane pot avea un risc crescut pentru dezvoltarea cheagurilor de sânge, inclusiv

persoanele cu boală a ficatului, iar medicamentele asemănătoare cu Mulpleo pot agrava această

problemă.

Semne ale unui cheag de sânge:

Monitorizați oricare dintre semnele de mai jos:

umflare, durere, căldură, roșeață

sau sensibilitate dureroasă

la nivelul piciorului

dumneavoastră

scurtarea bruscă a respirației

, în special însoțită de o durere ascuțită în piept sau cu respirații

rapide

durere în abdomen

(burtă), abdomen mărit ca volum, sânge în scaunele dumneavoastră.

Solicitați imediat asistență medicală

dacă observați oricare dintre acestea.

Reacții adverse

frecvente

(pot afecta până la 1 din 10 persoane)

Durere de cap

Greață

Cheag de sânge la nivelul ficatului (tromboză de venă portă)

Erupție trecătoare pe piele.

Raportarea reacțiilor adverse

Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau

asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De

asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa

cum este menționat în Anexa V.

Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța

acestui medicament.

5.

Cum se păstrează Mulpleo

Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.

utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blistere după EXP. Data de

expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să

aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6.

Conținutul ambalajului și alte informații

Ce conține Mulpleo

Substanța activă este lusutrombopag. Fiecare comprimat filmat conține lusutrombopag 3 mg.

Celelalte componente sunt:

Nucleul comprimatului:

manitol, celuloză microcristalină, oxid de magneziu, lauril sulfat de

sodiu, hidroxipropilceluloză, carmeloză calcică și stearat de magneziu

Învelișul comprimatului:

hipromeloză, dioxid de titan, citrat trietil, talc și oxid roșu de fer

(E172).

Cum arată Mulpleo și conținutul ambalajului

Mulpleo 3 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate de culoare roșu-deschis, rotunde, cu

diametru de 7 mm, având marca comercială Shionogi marcată deasupra codului identificator „551” pe

o parte și concentrația „3” marcată pe cealaltă parte.

Mulpleo este furnizat în blistere din aluminiu, într-o cutie conținând 7 comprimate filmate.

Deținătorul autorizației de punere pe piață

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Olanda

Fabricant

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

Oudehaske

8465RX

Olanda

Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a

deținătorului autorizației de punere pe piață:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V. Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V.

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

Acest prospect a fost revizuit în

Alte surse de informații

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu.

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite

identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt

rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor

adverse.

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Mulpleo 3 mg comprimate filmate

2.

COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține lusutrombopag 3 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate de culoare roșu-deschis, rotunde, cu diametru de 7,0 mm, având marca

comercială Shionogi marcată deasupra codului identificator „551” pe o parte și concentrația „3”

marcată pe cealaltă parte.

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicații terapeutice

Mulpleo este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei severe la pacienți adulți cu boală cronică

hepatică care urmează proceduri invazive (vezi pct. 5.1).

4.2

Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de lusutrombopag 3 mg o dată pe zi, timp de 7 zile.

Procedura trebuie efectuată începând cu ziua 9 de la începerea tratamentului cu lusutrombopag. Înainte

de procedură trebuie evaluat numărul de trombocite.

Doză omisă

În cazul în care o doză este omisă, aceasta trebuie luată cât mai curând posibil. Nu trebuie să se ia o

doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Durata tratamentului

Mulpleo nu trebuie luat mai mult de 7 zile.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Din cauza faptului că sunt disponibile date limitate, siguranța și eficacitatea Mulpleo la pacienții cu

insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4

și 5.1). Nu se preconizează nicio ajustare a dozei la acești pacienți. Terapia cu lusutrombopag trebuie

inițiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care beneficiile așteptate depășesc

riscurile preconizate (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență

hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării

Child-Pugh).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea lusutrombopag la copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani) nu au fost încă

stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Mulpleo este destinat administrării orale. Comprimatul filmat trebuie luat o dată pe zi, împreună cu

lichide, înghițit întreg și nu trebuie mestecat, divizat sau sfărâmat. Poate fi administrat cu sau fără

alimente.

4.3

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Complicații trombotice/tromboembolice

Pacienții cu boală cronică hepatică prezintă un risc de tromboză a venei porte și tromboză a venei

mezenterice. Riscul poate crește din cauza unei proceduri invazive. Complicațiile tromboembolice și

trombotice sunt cunoscute a apărea la utilizarea agoniștilor receptorilor de trombopoietină (TPO), pe

baza mecanismului de acțiune asociat cu creșterea numărului de trombocite. Este necesară prudență cu

privire la evenimentele tromboembolice, atât după proceduri invazive, cât și după tratament, indiferent

de numărul de trombocite. La pacienții cu tromboză sau trombembolie, cu antecedente de tromboză

sau trombembolie, cu absența fluxului sangvin hepatopet la nivelul trunchiului principal al venei porte

sau la pacienții coagulopatie congenitală, riscul de tromboză sau de trombembolie poate crește. Acești

pacienți trebuie monitorizați clinic atunci când sunt tratați cu lusutrombopag.

Insuficiență hepatică severă.

Există informații limitate cu privire la utilizarea de lusutrombopag la pacienți cu insuficiență hepatică

severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 5.1). Lusutrombopag nu trebuie utilizat la

acești pacienți decât dacă beneficiile așteptate depășesc riscurile preconizate (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Din cauza naturii instabile a acestor pacienți, trebuie să li se ofere sprijin în conformitate cu practica

clinică, prin monitorizare atentă pentru depistarea semnelor precoce de agravare sau de debut nou a(l)

encefalopatiei hepatice, ascitei și tendinței trombotice sau hemoragice, prin intermediul testelor de

monitorizare a funcției hepatice, testelor utilizate pentru evaluarea statusului coagulării sangvine și

examinării imagistice a vascularizației porte, după cum este necesar. În plus, deși nu este necesară

ajustarea dozei la acești subiecți, numărul de trombocite trebuie evaluat cel puțin o dată după

aproximativ 5 zile de la administrarea primei doze și ulterior conform necesităților. Trebuie luate

măsurile adecvate, cum este încetarea tratamentului cu lusutrombopag, dacă numărul de trombocite

ajunge la o valoare de ≥50000/µl în urma unei creșteri cu 20000/µl față de valoarea inițială.

Utilizarea la pacienți cu boală cronică hepatică care efectuează proceduri invazive

Lusutrombopag trebuie utilizat atunci când riscul de sângerare este considerat a fi crescut, conform

valorilor testelor clinice de laborator, precum numărul de trombocite și valorile sistemului

coagulare-fibrinoliză, conform simptomelor clinice și tipului de procedură invazivă. Eficacitatea și

siguranța lusutrombopag nu au fost stabilite atunci când a fost administrată înainte de laparotomie,

toracotomie, chirurgie pe cord deschis, craniotomie sau excizie de organe.

Repetarea tratamentului

Există informații limitate cu privire la utilizarea de lusutrombopag la pacienți expuși anterior la

lusutrombopag.

Utilizarea la pacienți cu antecedente de splenectomie

Eficacitatea și siguranța lusutrombopag nu au fost stabilite în condițiile administrării la pacienți cu

antecedente de splenectomie. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenție la pacienții cu

antecedente de splenectomie tratați cu lusutrombopag.

Administrarea concomitentă cu preparate de interferon

Preparatele de interferon sunt cunoscute pentru capacitatea de a reduce numărul de trombocite; prin

urmare, acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se administrează lusutrombopag

concomitent cu preparate de interferon.

Pacienți cu greutate corporală <45 kg

Există informații limitate cu privire la utilizarea de lusutrombopag la pacienți cu greutate corporală

<45 kg. Numărul de trombocite evaluat cel puțin o dată după aproximativ 5 zile de la administrarea

primei doze și ulterior conform necesităților. Trebuie luate măsurile adecvate, cum este încetarea

tratamentului cu lusutrombopag, dacă numărul de trombocite ajunge la o valoare de ≥50000/µl în

urma unei creșteri cu 20000/µl față de valoarea inițială.

4.5

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Inhibitori gp-P și BCRP

Lusutrombopag este un substrat al gp-P și BCRP, dar nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3 și

OCT1. În studiul clinic privind interacțiunile medicamentoase, administrarea concomitentă a

ciclosporinei, un inhibitor dual al gp-P și BCRP, a crescut valorile C

și ASC

ale lusutrombopag cu

aproximativ 20%, comparativ cu lusutrombopag administrat în monoterapie. Prin urmare, nu poate fi

exclusă o posibilă interacțiune cu inhibitorii gp-P sau BCRP, dar nu este necesară ajustarea dozei de la

doza clinică recomandată de 3 mg la adulți.

4.6

Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția

Mulpleo trebuie utilizat împreună cu măsuri contraceptive (vezi subpunctul Sarcina și pct. 5.3).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea lusutrombopag la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile

la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi

pct. 5.3).

Lusutrombopag nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu

utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă lusutrombopag sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Studiile la

animale au evidențiat că lusutrombopag se secretă în laptele șobolanilor care alăptează (vezi pct. 5.3).

Prin urmare, nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Mulpleo nu trebuie administrat la

femeile care alăptează, întrucât s-a excretat în laptele mamar al animalelor.

Fertilitatea

Lusutrombopag nu a afectat fertilitatea masculină sau feminină a șobolanilor expuși la doze de până la

176 și respectiv 252 ori expunerea clinică umană la bărbați și femei (adulți), conform ASC (vezi

pct. 5.3).

4.7

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Lusutrombopag nu are nicio influență cunoscută asupra capacității de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje.

4.8

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse au fost cefalee (4,7%, 8/171 pacienți din grupul de tratament cu

lusutrombopag; 3,5%, 6/170 pacienți din grupul de tratament cu placebo), greață (2,3%, 4/171 pacienți

din grupul de tratament cu lusutrombopag; 4,1%, 7/170 pacienți din grupul de tratament cu placebo),

tromboză a venei porte (1,2%, 2/171 pacienți din grupul de tratament cu lusutrombopag; 1,2%,

2/170 pacienți din grupul de tratament cu placebo) și erupție cutanată tranzitorie (1,2%, 2/171 pacienți

din grupul de tratament cu lusutrombopag; 0%, 0/170 pacienți din grupul de tratament cu placebo).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse ale lusutrombopag 3 mg, administrat o dată pe zi timp de 7 zile în cadrul studiilor

randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți trombocitopenici cu boală cronică

hepatică care au efectuat o procedură invazivă (M0626, M0631 și M0634; N=171) sunt prezentate în

Tabelul 1, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe.

Tabelul 1

Reacții adverse

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe

Reacție adversă – Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

Tulburări gastro-intestinale

Greață

Tulburări hepatobiliare

Tromboză a venei porte

Afecțiuni cutanate și ale țesutului

subcutanat

Erupție cutanată tranzitorie

Categorii de frecvență: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și

<1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000) și foarte rare (<1/10000)

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Complicații trombotice/tromboembolice

Tromboza de venă portă a fost raportată în cadrul studiilor clinice de fază 3, randomizate, în regim

dublu-orb, controlate cu placebo, cu lusutrombopag 3 mg administrat o dată pe zi timp de maximum

7 zile (1,2%, 2/171 pacienți); incidența a fost comparabilă cu cea a grupului de tratament cu placebo

(1,2%, 2/170 pacienți); a fost raportat un caz de tromboză cardiacă ventriculară (0,6%, 1/171) numai

în cadrul grupului de tratament cu lusutrombopag. În cadrul studiului de fază 2b, un pacient a

prezentat tromboză de venă portă, raportată ca eveniment advers cauzat de tratament (EACT) în

grupurile de tratament cu lusutrombopag 2 mg și 4 mg. Un pacient din grupul de tratament cu

lusutrombopag 4 mg a prezentat tromboză de venă mezenterică, raportată ca EACT; doi pacienți din

grupul de tratament cu placebo au prezentat tromboză de venă mezenterică raportată ca EACT (vezi

pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului

național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9

Supradozaj

Supradozajul poate induce o creștere excesivă a numărului de trombocite și poate provoca ulterior o

stare medicală predispozantă la cauzarea de tromboză și trombembolie. Nu există niciun antidot

specific pentru supradoza de lusutrombopag. Numărul de trombocite trebuie evaluat frecvent și starea

pacienților trebuie monitorizată cu atenție. Întrucât rata de legare a proteinelor la nivel seric a

lusutrombopag este ridicată, hemodializa nu este considerată a fi eficientă.

5.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antihemoragice, alte hemostatice sistemice, codul ATC: B02BX07

Mecanism de acțiune

Lusutrombopag este un agonist al receptorilor TPO, activ pe cale orală. Lusutrombopag acționează la

nivelul celulelor stem hematopoietice și la nivelul domeniului transmembranar al receptorilor umani ai

TPO, exprimați în megacariocite, pentru a stimula megacariocitul să prolifereze și să se diferențieze

prin intermediul unei căi de transducție pentru producerea reglării în amonte similară cu cea utilizată

de către TPO endogenă, ducând astfel la trombocitopoieză.

Eficacitate și siguranță clinică

Două studii de fază 3, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo au fost desfășurate

pentru a evalua lusutrombopag comparativ cu placebo la subiecți trombocitopenici (număr de

trombocite < 50000/µl) cu boală cronică hepatică (Clasele A și B conform clasificării Child-Pugh),

care au efectuat proceduri invazive opționale (excluzând laparotomia, toracotomia, craniotomia,

chirurgia pe cord deschis, rezecția de organ sau rezecția parțială de organ), în Japonia (M0631

(L-PLUS 1)) și în mai multe țări (M0634 (L-PLUS 2)). Subiecții au fost randomizați fie grupului de

tratament cu lusutrombopag 3 mg, fie placebo, într-un raport de 1:1. Randomizarea a fost stratificată

conform numărului de trombocite la momentul selecției/momentul inițial și procedurii invazive

primare. Medicamentul de studiu a fost administrat pe cale orală, timp de până la 7 zile. Între zilele 5

și 7, numărul de trombocite a fost evaluat înaintea administrării medicamentului de studiu.

Administrarea medicamentului de studiu a fost oprită în cazul în care numărul de trombocite a fost

≥ 50000/µl, coroborat cu o creștere de ≥ 20000/µl față de momentul inițial.

Procedura invazivă a fost efectuată între zilele 9 și 14.

În cadrul studiului M0631, 96 subiecți au primit lusutrombopag sau placebo, o dată pe zi: 48 subiecți

în grupul de tratament cu lusutrombopag și 48 subiecți în grupul de tratament cu placebo. La 8 subiecți

tratați cu lusutrombopag și 2 subiecți tratați cu placebo, tratamentul a fost administrat timp de mai

puțin de 7 zile, deoarece au îndeplinit criteriul de respondent înainte de ziua 7. În rândul celor

48 subiecți din grupul de tratament cu lusutrombopag, la 40 subiecți lusutrombopag a fost administrat

timp de 7 zile, 4 subiecți timp de 6 zile, 1 subiect timp de 5 zile și 3 subiecți timp de 4 zile. În rândul

celor 48 subiecți din grupul de tratament cu placebo, 46 au fost tratați timp de 7 zile și 2 au fost tratați

timp de 4 zile.

În cadrul studiului M0634, au fost randomizați 215 subiecți pentru studiu: 108 subiecți în grupul de

tratament cu lusutrombopag 3 mg și 107 subiecți în grupul de tratament cu placebo. Un subiect din

cadrul grupului de tratament cu lusutrombopag s-a retras din studiu înainte de administrarea

medicamentului de studiu. În cadrul grupului de tratament cu lusutrombopag, la 73/107 subiecți

(68,2%) medicamentul de studiu a fost administrat timp de 7 zile. Dintre subiecții rămași în grupul de

tratament cu lusutrombopag, la 15, 8 și 11 subiecți medicamentul de studiu a fost administrat timp de

4, 5 și respectiv 6 zile. În cadrul grupului placebo, la 94/107 subiecți (87,9%) medicamentul de studiu

a fost administrat timp de 7 zile. Dintre subiecții rămași în grupul placebo, la 5, 4 și 4 subiecți

medicamentul de studiu a fost administrat timp de 4, 5 și respectiv 6 zile.

Criteriul de evaluare principal din cadrul studiului M0631 a fost proporția de subiecți care nu au

necesitat transfuzie trombocitară (adică au atins un număr de trombocite >50000/µl) înainte de

procedura invazivă primară. Criteriul de evaluare principal din cadrul studiului M0634 a fost proporția

de subiecți care nu au necesitat transfuzie trombocitară (adică au atins un număr de trombocite

>50000/µl) înainte de procedura invazivă primară și nu au necesitat terapie de salvare pentru sângerare

în perioada dintre randomizare și 7 zile după procedura invazivă primară.

Pentru a permite compararea globală a rezultatelor de-a lungul studiilor M0631 și M0634 așa cum este

prezentat în Tabelele 2 până la 5, datele obținute din studiul M0631 au fost reanalizate conform

criteriului de evaluare principal al studiului M0634. Proporția de subiecți care nu au necesitat

transfuzie trombocitară ca urmare a procedurii invazive primare și nici terapie de salvare pentru

sângerare în perioada dintre randomizare și 7 zile după procedura invazivă primară a fost mai mare

într-un grad semnificativ din punct de vedere statistic în cadrul grupului de tratament cu

lusutrombopag comparativ cu grupul de tratament cu placebo, pentru studiul individual și analizele

cumulate (Tabelul 2).

Tabelul 2

Proporția de subiecți care nu au necesitat transfuzie trombocitară și nici terapie

de salvare

Studiul M0631

Studiul M0634

Global

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Proporția de subiecți [a]

75,5%

12,5%

64,8%

29,0%

68,2%

23,9%

(număr de subiecți)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Comparație cu placebo

[b]: Diferență a

proporției (IÎ 95)

61,8

(46,4; 77,2)

36,6

(24,6; 48,5)

44,4

(34,9; 54,0)

Valoarea P

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag

Proporția de subiecți care nu au necesitat transfuzie trombocitară înainte de procedura invazivă primară și

nici terapie de salvare (inclusiv transfuzie trombocitară) pentru sângerare în perioada dintre randomizare și 7 zile

după procedura invazivă primară. În plus față de subiecții la care a fost administrată transfuzie trombocitară,

subiecții care nu au efectuat procedura invazivă, indiferent de motiv, au fost considerați ca fiind primitori de

transfuzie trombocitară.

Testul Cochran-Mantel-Haenszel cu numărul inițial de trombocite ca strat. În cadrul analizei pentru datele

cumulate, studiul a fost adăugat ca strat. Valoarea p și intervalul de încredere au fost calculate utilizând metoda

Wald.

Criteriile de evaluare secundare cheie din cadrul studiilor M0631 și M0634 au fost:

Proporția de subiecți care nu au necesitat transfuzie trombocitară pe parcursul studiului (între ziua 1

și ziua 35)

Proporția de subiecți care nu au necesitat transfuzie trombocitară pe parcursul studiului a fost

semnificativ mai mare în cadrul grupurilor de tratament cu lusutrombopag în studiile individuale și în

grupul cumulat de tratament cu lusutrombopag (studiile M0631 și M0634), comparativ cu placebo

(Tabelul 3).

Tabelul 3

Proporția de subiecți care nu au necesitat transfuzie trombocitară pe parcursul

studiului (între ziua 1 și ziua 35)

Studiul M0631

Studiul M0634

Global

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Proporția de subiecți [a]

77,6%

12,5%

63,0%

29,0%

67,5%

23,9%

(număr de subiecți)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Comparație cu placebo

[b]: Diferență a proporției

(IÎ 95)

63,8

(48,7; 78,9)

34,7

(22,6; 46,8)

43,8

(34,2; 53,4)

Valoarea P

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

[a] Proporția de subiecți care nu au necesitat transfuzie trombocitară pe parcursul studiului (adică, între ziua 1 și

ziua 35). În plus față de subiecții la care a fost administrată transfuzie trombocitară, subiecții care nu au efectuat

procedura invazivă, indiferent de motiv, au fost considerați ca fiind primitori de transfuzie trombocitară.

[B] Testul Cochran-Mantel-Haenszel cu numărul inițial de trombocite ca strat. În cadrul analizei pentru datele

cumulate, studiul a fost adăugat ca strat. Valoarea p și intervalul de încredere au fost calculate utilizând metoda

Wald.

Proporția de respondenți

Proporția de subiecți care nu au îndeplinit criteriul de respondent (definit ca o creștere a numărului de

trombocite la ≥ 50000/μl cu o creștere ≥ 20000/μl față de momentul inițial) pe parcursul studiului a

fost semnificativ mai mare în cadrul grupurilor de tratament cu lusutrombopag în studiile individuale

și în grupul cumulat de tratament cu lusutrombopag (studiile M0631 și M0634), comparativ cu

placebo (Tabelul 4).

Tabelul 4

Proporția de respondenți

Studiul M0631

Studiul M0634

Global

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Proporția de subiecți [a]

75,5%

6,3%

64,8%

13,1%

68,2%

11,0%

(număr de subiecți)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Comparație cu placebo

[b]: Diferență a proporției

(IÎ 95)

68,4

(54,4; 82,3)

51,7

(41,1; 62,4)

56,9

(48,4; 65,4)

Valoarea P

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Un respondent a fost definit ca un subiect care a atins un număr de trombocite de ≥ 50000/μl, cu o

creștere de ≥ 20000/μl față de momentul inițial. Un subiect a fost considerat non-respondent în cazul în care

acesta a atins criteriul de respondent numai după transfuzia trombocitară.

Testul Cochran-Mantel-Haenszel cu numărul inițial de trombocite ca strat. În cadrul analizei pentru datele

cumulate, studiul a fost adăugat ca strat. Valoarea p și intervalul de încredere au fost calculate utilizând metoda

Wald.

Durata menținerii numărului de trombocite crescut până la ≥ 50000/μl

Durata menținerii numărului de trombocite crescut până la ≥ 50000/μl în cadrul studiilor M0631 și

M0634 și în cadrul grupului cumulat de tratament cu lusutrombopag (studiile M0631 și M0634) a fost

semnificativ mai mare comparativ cu placebo (Tabelul 5).

Tabelul 5

Durata menținerii numărului de trombocite crescut până la ≥ 50000/µl

Studiul M0631

Studiul M0634

Global

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Total

- Mediană (zile)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7; 25,5)

(0,0; 11,3)

(6,6; 23,9)

(0,0; 9,2)

(9,7; 24,4)

(0,0; 9,5)

- valoarea p [a]

0,0197

0,0002

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag; Q1 = percentila 25; Q3 = percentila 75

Valoarea p a fost calculată utilizând testul van Elteren cu statusul transfuzional trombocitar ca strat. În

cadrul analizei pentru datele cumulate, studiul a fost adăugat ca strat.

Evoluția în timp a numărului de trombocite

Media (intervalul) numărului maxim de trombocite la subiecții care nu au beneficiat de transfuzie

trombocitară în cadrul grupurilor de tratament cu lusutrombopag din studiile M0631 și M0634 a fost

90200 (între 59000 și 145000)/µl și respectiv 86900 (între 25000 și 219000)/µl; iar mediana

(intervalul) timpului de atingere a numărului maxim de trombocite a fost 14,0 (între 6 și 28) zile și

respectiv 12,0 (între 5 și 35) zile, iar numărul de trombocite este preconizat să scadă ulterior.

Evoluția în timp a numărului de trombocite la subiecții tratați cu lusutrombopag care nu au beneficiat

de transfuzie trombocitară și la subiecții tratați cu placebo care au beneficiat de transfuzie trombocitară

în cadrul studiilor M0631 și M0634 este prezentată în Figura 1.

Figura 1

Profilurile evoluției în timp ale numărului de trombocite din cadrul studiilor de fază 3

la pacienți trombocitopenici cu boală cronică hepatică (subiecți tratați cu

lusutrombopag care nu au beneficiat de transfuzie trombocitară și subiecți tratați cu

placebo, care au beneficiat de transfuzie trombocitară)

Studiul de fază 3 M0631

Număr de trombocite

(*10^4/µl)

10,0

Momentul

inițial

Ziua

Grup de tratament

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Studiul de fază 3 M0634

Număr de trombocite

(*10^4/µl)

10,0

Momentul

inițial

Ziua

Grup de tratament

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Pacienți cu insuficiență hepatică severă

În Studiul M0634, au fost înrolați în mod eronat 3 subiecți cu afecțiuni hepatice din clasa C conform

clasificării Child-Pugh (toți în grupul de tratament cu lusutrombopag). La toți 3 s-a administrat

tratament cu lusutrombopag timp de 7 zile. Aceste date limitate nu sugerează niciun model anormal al

creșterii numărului de trombocite la această subgrupă de pacienți.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu Mulpleo la toate subgrupele de copii și adolescenți în trombocitopenia secundară

bolii hepatice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2

Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Lusutrombopag este absorbit cu un timp de aproximativ 6 până la 8 ore după administrarea pe cale

orală până la atingerea concentrației plasmatice maxime. Ratele de acumulare ale C

și ale ASC sunt

aproximativ 2 la doze multiple administrate o dată pe zi și starea de echilibru a concentrației

plasmatice de lusutrombopag pare să fie atinsă după ziua 5. Farmacocinetica lusutrombopag a fost

similară atât la subiecții sănătoși, cât și la populația cu boală cronică hepatică. Parametrii

farmacocinetici la pacienții cu boală cronică hepatică sunt prezentați în Tabelul 6.

Tabelul 6

Parametrii farmacocinetici ai lusutrombopag după administrarea dozei de 3 mg

o dată pe zi la pacienți trombocitopenici cu boală cronică hepatică (studiul M0634)

(ng/ml)

(ore)

0-τ

(ng·oră/ml)

CL/F (l/oră)

157 (34,7)

5,95 (2,03; 7,85)

2737 (36,1)

1,10 (36,1)

n = 9.

Media geometrică (CV%), cu excepția T

, care este mediana (intervalul).

Interacțiuni cu alimentele

Nici alimentele (inclusiv alimentația hiperlipidică și hipercalorică), nici administrarea concomitentă cu

calciu nu au un efect semnificativ asupra farmacocineticii lusutrombopag.

Distribuție

Rată de legare cu proteinele plasmatice umane este ≥ 99,9%. Media (coeficientul de variație %)

volumului de distribuție aparent pe parcursul fazei terminale a lusutrombopag la subiecții adulți

sănătoși (n = 16) a fost de 39,5 l (23,5%)

La șobolan, rezultatele au indicat că lusutrombopag și metaboliții săi sunt transferați fătului prin

intermediul placentei.

Metabolizare

Lusutrombopag este un substrat al gp-P și BCRP, dar nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3 sau

al OCT1. În cadrul studiului asupra echilibrului de masă la om utilizând [

C]-lusutrombopag,

componentul circulant major a fost lusutrombopag nemodificat (97% din radioactivitatea la nivel

plasmatic), și metaboliții, cum sunt dezhexil, acid carboxilic β-oxidat, conjugat taurinic de acid

carboxilic β-oxidat și acil-glucuronidă, au fost detectați cu mai puțin de 2,6% din radioactivitatea la

nivel plasmatic. În materiile fecale, componentele radioactive au fost lusutrombopag nemodificat

(16% din radioactivitatea administrată) și metaboliții proveniți din β-oxidare (35% din radioactivitatea

administrată), sugerând faptul că lusutrombopag este metabolizat inițial prin ω-oxidare și ulterior

metabolizat prin β-oxidarea lanțului lateral O-hexil. Studiile

in vitro

au evidențiat că enzimele CYP4,

inclusiv CYP4A11 și parțial CYP3A4, au contribuit la ω-oxidarea la forma de lusutrombopag

6-hidroxilat. Interacțiunile medicamentoase prin inhibare și inducerea oricăror enzime CYP4A nu au

fost raportate în cadrul utilizării clinice. Prin urmare, este puțin probabil ca inductorii și inhibitorii

enzimelor CYP4A, inclusiv CYP4A11, să afecteze farmacocinetica lusutrombopag.

Lusutrombopag are un potențial scăzut de inhibare al enzimelor CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,

2C19, 2D6 și 3A4/5) și de inducere atât a enzimelor CYP (CYP1A2, 2C9 și 3A4), cât și a enzimelor

UGT (UGT1A2, 1A6 și 2B7). Lusutrombopag are de asemenea un potențial scăzut de inhibare a gp-P,

BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K și a BSEP. Nu se

consideră că lusutrombopag afectează farmacocinetica medicamentelor administrate concomitent care

sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori.

Eliminare

Lusutrombopag a fost excretat în principal pe cale fecală la oameni (aproximativ 83% în materiile

fecale și 1% în urină).

Media geometrică (coeficientul de variație %) pentru t

a fost de 38,3 ore (18,7%) după administrarea

de doze orale multiple de lusutrombopag 3 mg.

Liniaritate/Non-liniaritate

Atât C

, cât și ASC ale lusutrombopag după doze multiple de lusutrombopag administrat oral, o dată

pe zi, cresc proporțional cu doza în intervalul de dozaj cuprins între 0,25 și 4 mg, la pacienții cu boală

cronică hepatică.

Farmacocinetica la subgrupele de pacienți

Vârstă, sex și rasă

O analiză farmacocinetică populațională, care a utilizat concentrațiile plasmatice de lusutrombopag

provenite din studiile clinice cu lusutrombopag, nu a identificat un efect semnificativ din punct de

vedere clinic al vârstei, sexului sau rasei asupra farmacocineticii lusutrombopag.

Copii și adolescenți

Nu s-au obținut date farmacocinetice la copii.

Insuficiență renală

Lusutrombopag este excretat rar la nivel urinar (aproximativ 1%). O analiză farmacocinetică

populațională, care a utilizat concentrațiile plasmatice de lusutrombopag provenite din studiile clinice

cu lusutrombopag, nu a identificat un efect semnificativ din punct de vedere clinic al funcției renale

asupra farmacocineticii lusutrombopag.

Insuficiență hepatică

Este de așteptat ca insuficiența hepatică ușoară spre moderată (ușoară, clasa A conform clasificării

Child-Pugh; moderată, clasa B conform clasificării Child-Pugh) să aibă un efect mic asupra

farmacocineticii lusutrombopag. Diferențele la nivel farmacocinetic a unei singure doze de

lusutrombopag 0,75 mg au fost relativ mici atât la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, cât și la

subiecții cu insuficiență hepatică moderată, comparativ cu grupul de control sănătos corespunzător.

Ratele ASC legate de grupul de control sănătos corespunzător au fost de 1,05 la subiecții cu

insuficiență hepatică ușoară și 1,20 la subiecții cu insuficiență hepatică moderată.

Intervalele observate pentru C

și ASC

0-τ

s-au suprapus în rândul pacienților cu clasa Child-Pugh A,

B și C. C

și ASC

0-τ

pentru toți pacienții cu clasa Child-Pugh C nu au depășit valorile maxime

obținute la clasele Child-Pugh A și B. Din cauza informațiilor limitate disponibile, lusutrombopag nu

trebuie utilizat la pacienții cu clasă Child-Pugh C, decât dacă beneficiul așteptat depășește riscurile

preconizate.

5.3

Date preclinice de siguranță

Lusutrombopag nu stimulează producția de trombocite la speciile utilizate pentru testare toxicologică,

pe seama specificității unice a receptorului TPO uman. Astfel, datele provenite din programul de

toxicologie la aceste animale nu prezintă reacțiile adverse potențiale ale farmacologiei exagerate la

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de

expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică.

La șobolan, lusutrombopag și metaboliții săi se excretă în lapte și concentrațiile din lapte au scăzut

conform celor de la nivel plasmatic.

Toxicitatea repetată

Constatările principale privind toxicitatea asociată administrării de lusutrombopag au inclus

prelungirea TP și APTT (șobolan), activități crescute ale ALT și AST plasmatice (șobolan și câine),

toxicitate suprarenală (șobolan și câine), leziuni cutanate și la nivelul stomacului anterior (șobolan) și

toxicitate renală (șobolan).

Dozele mari (10 mg/kg/zi) și tratamentul pe termen lung (8 săptămâni) cu lusutrombopag au un risc

potențial crescut de fibroză la nivelul măduvei osoase prin intermediul receptorului TPO uman, bazat

pe rezultatele studiului la șoarece TPOR-Ki/Shi cu domeniu de receptor TPO himeric uman

transmembranar înglobat în receptorul TPO al șoarecelui.

Carcinogeneză

Lusutrombopag nu a fost carcinogen pentru șoarece, la doze de până la 20 mg/kg/zi la femele și

masculi (o doză de cel puțin 45 ori expunerea clinică umană la adulți, conform ASC), sau pentru

șobolan, la doze de până la 20 mg/kg/zi la masculi și 2 mg/kg/zi la femele (o doză de cel puțin 49 și

respectiv 30 ori expunerea clinică umană la adulți, conform ASC).

Mutageneză

Lusutrombopag nu a fost genotoxic atunci când a fost analizat în cadrul unui test bacterian invers

mutațional, un test de anomalie cromozomială pe celulele pulmonare de hamster chinezesc de cultură

sau în cadrul unui test micronuclear

in vivo

pe celule de măduvă osoasă de șoarece.

Fertilitatea

Lusutrombopag nu a afectat fertilitatea masculină sau feminină și nici dezvoltarea embrionară timpurie

a șobolanilor, la doze de până la 100 mg/kg/zi (176 și respectiv 252 ori expunerea clinică umană la

adulți, conform ASC).

Dezvoltarea embriofetală

Lusutrombopag nu a evidențiat teratogenitate la șobolan și iepure la doze de până la 80 mg/kg/zi și

respectiv 1000 mg/kg/zi. Nu au fost observate efecte asupra viabilității fetale sau dezvoltării

embriofetale la iepure, la doze de până la 1000 mg/kg/zi (161 ori expunerea clinică umană la adulți,

conform ASC). La șobolan, au existat reacții adverse ale lusutrombopag asupra creșterii fetale

intrauterine și asupra morfologiei scheletice, după cum urmează: o supresie a creșterii fetale

intrauterine (greutate corporală fetală scăzută și scădere a numărului de sternebre osificate) la doza de

80 mg/kg/zi și incidență crescută a coastelor cervicale scurte supranumerice la doze de 40 mg/kg/zi

sau mai mari și o incidență crescută a coastei scurte toraco-lombare supranumerare la doze de

4 mg/kg/zi sau mai mari. O supresie a creșterii fetale intrauterine, precum și coastele cervicale au

apărut la doze (40 mg/kg/zi sau mai mari) care au indicat toxicitate maternă. Între timp, coastele scurte

toraco-lombare supranumerare au fost observate la doze fără toxicitate maternă. Modificările au fost

notate și la puii F1 în ziua postnatală (ZPN) 4, la doze de 12,5 mg/kg/zi sau mai mult, în studiul

privind dezvoltarea pre- și postnatală; cu toate acestea, animalele mature F1 nu au prezentat coastă

toraco-lombară întreagă și scurtă supranumerară. Pe baza rezultatelor, valoarea dozei la care nu se

observă nicio reacție adversă (no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)) a fost estimată ca fiind în

jurul a 4 mg/kg/zi în cadrul studiului privind dezvoltarea embriofetală la șobolan (de 23 ori expunerea

clinică umană, conform ASC).

Dezvoltarea pre- și postnatală

În studiul cu privire la dezvoltarea pre- și postnatală la șobolan, la doze de până la 40 mg/kg/zi, au

existat reacții adverse ale lusutrombopag asupra dezvoltării postnatale la doze de 40 mg/kg/zi, după

cum urmează: prelungirea perioadei de gestație la femele, viabilitatea mică înainte de înțărcare,

creștere postnatală întârziată cum sunt geotaxia negativă întârziată sau deschiderea întârziată a

pleoapelor, greutate corporală scăzută a puilor, indice de fertilitate scăzut la femele, o tendință de

număr scăzut de corpi galbeni sau implantații și o tendință la creșterea ratei de avorturi preimplantare

și un semn clinic anormal, cum sunt inele anulare proeminente pe coadă după înțărcare. Nu au fost

notate efecte asupra sarcinii, nașterii, lactației la femelele F0 și asupra dezvoltării postnatale la puii F1,

la doze de până la 12,5 mg/kg/zi (89 ori expunerea clinică umană la adulți, conform ASC).

Fototoxicitate

Lusutrombopag nu are potențial fototoxic în cadrul studiului privind fototoxicitatea la șoarece fără păr,

la doze de până la 500 mg/kg (96,3 µg/ml) (613 ori expunerea clinică umană, bazat pe C

[0,157 µg/ml]).

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Studiile de evaluare a riscului de mediu au evidențiat că lusutrombopag are potențialul de a fi foarte

persistent, foarte bioacumulativ și toxic pentru mediu.

6.

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Manitol

Celuloză microcristalină

Oxid de magneziu

Lauril sulfat de sodiu

Hidroxipropilceluloză

Carmeloză calcică

Stearat de magneziu

Învelișul comprimatului

Hipromeloză

Dioxid de titan

Citrat trietil

Talc

Oxid roșu de fer (E172)

6.2

Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3

Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4

Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5

Natura și conținutul ambalajului

Blister filmat din OPA/folie de aluminiu/PVC cu strat de aluminiu penetrabil, ambalat în cutie de

carton. Fiecare cutie conține 7 comprimate filmate.

6.6

Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediu (vezi pct

. 5.3

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7.

DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Olanda

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/18/1348

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

02/2019

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

(lusutrombopag)

Prezentare generală a Mulpleo și motivele autorizării medicamentului în UE

Ce este Mulpleo și pentru ce se utilizează?

Mulpleo este un medicament utilizat pentru a preveni sângerarea excesivă la adulții cu trombocitopenie

cauzată de boală hepatică de lungă durată. La pacienții cu trombocitopenie numărul de trombocite

(componente din sânge care ajută la coagularea sa) este scăzut, ceea ce poate cauza sângerare

excesivă.

Medicamentul este destinat utilizării la pacienții care sunt supuși unei proceduri invazive (o procedură

medicală care constă în tăierea sau înțeparea pielii sau în introducerea de instrumente în organism).

Mulpleo conține substanța activă lusutrombopag.

Cum se utilizează Mulpleo?

Mulpleo este disponibil sub formă de comprimate de 3 mg. Medicamentul se poate obține numai pe

bază de prescripție medicală.

Tratamentul cu Mulpleo trebuie început cu cel puțin 8 zile înainte de procedura invazivă, iar doza

recomandată este de 1 comprimat zilnic timp de 7 zile.

Pentru informații suplimentare cu privire la utilizarea Mulpleo, citiți prospectul sau adresați-vă

medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Cum acționează Mulpleo?

În organism, hormonul numit trombopoietină stimulează producția de trombocite legându-se de

receptori (ținte) din măduva osoasă. Substanța activă din Mulpleo, lusutrombopagul, se leagă de

aceeași receptori ca trombopoietina, contribuind la creșterea numărului de trombocite.

Cunoscut anterior sub denumirea de Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F (lusutrombopag)

EMA/553072/2019

Pagina 2/2

Ce beneficii a prezentat Mulpleo pe parcursul studiilor?

În două studii principale la care au participat adulți cu număr scăzut de trombocite din cauza bolii

hepatice de lungă durată, Mulpleo a dus la creșterea numărului de trombocite înainte de procedura

invazivă și la reducerea nevoii de transfuzii.

În primul studiu, care a cuprins 96 de adulți, s-a constatat că 79 % din pacienții care au luat Mulpleo

nu au avut nevoie de transfuzii de trombocite înainte de procedura invazivă, comparativ cu 13 % din

pacienții care au primit placebo (un preparat inactiv). În al doilea studiu, care a cuprins 215 adulți, s-a

constatat că 65 % din pacienții care au luat Mulpleo nu au avut nevoie de transfuzii de trombocite

înainte de procedura invazivă, comparativ cu 29 % din pacienții care au primit placebo.

Care sunt riscurile asociate cu Mulpleo?

Reacțiile nedorite, care au apărut în studiile la care au participat pacienți care luau Mulpleo, au fost

dureri de cap, greață, tromboza venei porte (un blocaj în vasul de sânge care transportă sânge din

intestine la ficat) și erupții pe piele. Pacienții care au primit placebo au avut reacții similare

Pentru lista completă a reacțiilor adverse și a restricțiilor asociate cu Mulpleo, citiți prospectul.

De ce a fost autorizat Mulpleo în UE?

Studiile au constatat că Mulpleo duce la creșterea numărului de trombocite, reducând astfel riscul de

sângerare excesivă în timpul sau după o procedură invazivă și nevoia de transfuzii de trombocite.

Reacțiile nedorite care au apărut în studii sunt considerate a fi rezultatul stării de sănătate a pacienților

și al naturii procedurii invazive pentru care a fost utilizat Mulpleo.

Agenția Europeană pentru Medicamente a hotărât că beneficiile Mulpleo sunt mai mari decât riscurile

asociate și că poate fi autorizat pentru utilizare în UE.

Ce măsuri se iau pentru utilizarea sigură și eficace a Mulpleo?

În Rezumatul caracteristicilor produsului și în prospect au fost incluse, de asemenea, recomandări și

măsuri de precauție pentru utilizarea sigură și eficace a Mulpleo, care trebuie respectate de personalul

medical și de pacienți.

Ca pentru toate medicamentele, datele cu privire la utilizarea Mulpleo sunt monitorizate continuu.

Reacțiile adverse raportate pentru Mulpleo sunt evaluate cu atenție și sunt luate măsurile necesare

pentru protecția pacienților.

Alte informații despre Mulpleo

Mulpleo a primit autorizație de punere pe piață, valabilă pe întreg teritoriul UE, la 18 februarie 2019.

Informații suplimentare cu privire la Mulpleo sunt disponibile pe site-ul

agenției: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo

Această prezentare generală a fost actualizată ultima dată în 10-2019.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information