Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Evrópusambandið - litháíska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Lusutrombopag
Fáanlegur frá:
Shionogi B.V.
ATC númer:
B02BX
INN (Alþjóðlegt nafn):
lusutrombopag
Meðferðarhópur:
Antihemorrhagics,
Lækningarsvæði:
Trombocitopenija
Ábendingar:
Mulpleo fluorouracilu gydyti sunkia trombocitopenija suaugusiųjų pacientams, sergantiems lėtine kepenų liga, atliekama invazinių procedūrų,.
Vörulýsing:
Revision: 3
Leyfisstaða:
Įgaliotas
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/004720
Leyfisdagur:
2019-02-18
EMEA númer:
EMEA/H/C/004720

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija pacientui

Mulpleo 3 mg plėvele dengtos tabletės

luzutrombopagas

Vykdoma papildoma šio vaisto stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją.

Mums galite padėti pranešdami apie bet kokį Jums pasireiškiantį šalutinį poveikį. Apie tai, kaip

pranešti apie šalutinį poveikį, žr. 4 skyriaus pabaigoje.

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums

svarbi informacija.

Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.

Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.

Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems

pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į

gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

Kas yra Mulpleo ir kam jis vartojamas

Kas žinotina prieš vartojant Mulpleo

Kaip vartoti Mulpleo

Galimas šalutinis poveikis

Kaip laikyti Mulpleo

Pakuotės turinys ir kita informacija

1.

Kas yra Mulpleo ir kam jis vartojamas

Mulpleo sudėtyje yra veikliosios medžiagos luzutrombopago, kuris priklauso vaistų grupei, vadinamai

trombopoetino receptoriaus agonistais. Šis vaistas padeda padidinti

trombocitų

skaičių kraujyje.

Trombocitai yra kraujo komponentai, kurie padeda kraujui krešėti ir taip išvengti kraujavimo.

Mulpleo vartojamas

kraujavimo rizikai chirurginės operacijos ar kitų procedūrų metu

(įskaitant

dantų traukimą ir endoskopiją)

sumažinti.

Jis skiriamas suaugusiesiems, kurie dėl lėtinės kepenų ligos

turi mažą kiekį trombocitų.

2.

Kas žinotina prieš vartojant Mulpleo

Mulpleo vartoti negalima:

-

jeigu yra alergija

luzutrombopagui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos

išvardytos 6 skyriuje, „

Mulpleo sudėtis

“).

Pasitarkite su gydytoju

, jei ši sąlyga tinka Jums, prieš pradėdami vartoti Mulpleo.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pasitarkite su gydytoju:

-

jeigu Jums yra

kraujo krešulių susidarymo rizika

venose ar arterijose arba Jums anksčiau

buvo kraujo krešulių;

-

jeigu sergate sunkia kepenų liga;

-

jeigu Jūsų blužnis buvo pašalinta;

-

jeigu esate gydomi interferonu.

Pasitarkite su gydytoju,

prieš pradėdami vartoti Mulpleo, jeigu Jums tinka bent vienas iš pirmiau

pateiktų punktų.

Kraujo krešulio požymiai:

stebėkite, ar nepasireiškė bet kuris iš toliau pateiktų požymių:

kojos

patinimas, skausmas, karštis, paraudimas

ar jautrumas;

staigus dusulys

, ypač su aštriu skausmu krūtinėje arba greitu kvėpavimu;

pilvo skausmas

, pilvo pūtimas, kraujas išmatose.

Nedelsdami kreipkitės į gydytoją

, jeigu pastebėjote bet kurį iš šių požymių.

Vaikams ir paaugliams

Neduokite šio vaisto vaikams ir paaugliams iki 18 metų, nes šis vaistas vaikams bei paaugliams

neištirtas.

Kiti vaistai ir Mulpleo

Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Jeigu esate nėščia,

Mulpleo vartoti negalima

, nebent gydytojas Jums jį specialiai rekomenduoja.

Mulpleo poveikis nėštumo metu nežinomas.

Jeigu esate nėščia, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti,

apie tai

pasakykite gydytojui.

Naudokite patikimus kontracepcijos metodus,

kol vartojate Mulpleo.

Jeigu

gydymo Mulpleo metu

pastojote

nedelsdama

pasakykite gydytojui.

Gydymo

Mulpleo

metu žindyti kūdikio negalima

, nes nežinoma, ar vaistas išsiskiria į pieną.

Jeigu jau žindote kūdikį,

nedelsdama kreipkitės į gydytoją.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Mulpleo neturi žinomo poveikio gebėjimui vairuoti arba valdyti mechanizmus.

Mulpleo sudėtyje yra natrio

Šio vaisto tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

3.

Kaip vartoti Mulpleo

Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į

gydytoją arba vaistininką.

Rekomenduojama dozė:

gerkite po vieną tabletę kartą per parą kasdien tuo pačiu laiku tik septynias

dienas. Tabletę užgerkite skysčiu ir prarykite ją visą. Tabletės nekramtykite, nedalykite ar

netraiškykite. Galite vartoti ją kartu su maistu arba tarp valgių.

Jūsų gydymas prasidės likus ne mažiau kaip 8 dienoms iki Jūsų operacijos ar procedūros. Nekeiskite

Mulpleo dozės ar vartojimo grafiko, jeigu gydytojas arba vaistininkas nenurodė kitaip.

Jeigu sergate sunkia kepenų liga,

prieš pradėdami vartoti Mulpleo, apie tai pasakykite gydytojui.

Ką daryti pavartojus per didelę Mulpleo dozę?

Pavartoję per didelę Mulpleo dozę, apie tai pasakykite gydytojui arba vykite į ligoninę. Jeigu

įmanoma, parodykite gydytojams pakuotę arba šį pakuotės lapelį. Bus stebima, ar Jums nepasireiškia

šalutinis poveikis, susijęs su per dideliu trombocitų kiekiu, pvz., kraujo krešuliai (žr. „

Įspėjimai ir

atsargumo priemonės

“ 2 skyriuje ir 4 skyrių „

Galimas šalutinis poveikis

“).

Pamiršus išgerti tabletę

Praleidę Mulpleo tabletę, išgerkite ją tą pačią dieną, kai tik prisiminsite.

Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę.

Nustojus vartoti Mulpleo

Nenutraukite Mulpleo vartojimo nepasitarę su gydytoju ir nevartokite Mulpleo ilgiau kaip 7 dienas.

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

4.

Galimas šalutinis poveikis

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.

Didesnė kraujo krešulių rizika

Kai kuriems žmonėms, įskaitant asmenis, sergančius kepenų ligomis, gali kilti didesnė kraujo krešulių

rizika, ir vaistai, pvz., Mulpleo, gali pasunkinti šį sutrikimą.

Kraujo krešulio požymiai:

stebėkite, ar nepasireiškė bet kuris iš toliau pateiktų požymių:

kojos

patinimas, skausmas, karštis, paraudimas

ar jautrumas;

staigus dusulys

, ypač su aštriu skausmu krūtinėje arba greitu kvėpavimu;

pilvo skausmas

, pilvo pūtimas, kraujas išmatose.

Nedelsdami kreipkitės į gydytoją

, jeigu pastebėjote bet kurį iš šių požymių.

Dažnas šalutinis poveikis

(gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių)

galvos skausmas

pykinimas

kraujo krešuliai kepenyse (vartų venos trombozė)

išbėrimas.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui,

vaistininkui arba slaugytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi

V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto

saugumą.

5.

Kaip laikyti Mulpleo

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant dėžutės ir lizdinių plokštelių po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto

vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Šio vaisto laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus

vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

6.

Pakuotės turinys ir kita informacija

Mulpleo sudėtis

Veiklioji medžiaga yra luzutrombopagas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 3 mg

luzutrombopago.

Pagalbinės medžiagos yra

Tabletės branduolys:

manitolis, mikrokristalinė celiuliozė, magnio oksidas,

natrio laurilsulfatas, hidroksipropilceliuliozė, karmeliozės kalcio druska ir magnio stearatas

Tabletę dengianti plėvelė:

hipromeliozė, titano dioksidas, trietilo citratas, talkas ir raudonasis

geležies oksidas (E172)

Mulpleo išvaizda ir kiekis pakuotėje

Mulpleo 3 mg plėvele dengtos tabletės yra šviesiai raudonos, apvalios, 7 mm plėvele dengtos tabletės,

kurių vienoje pusėje virš identifikavimo kodo „551“ įspaustas ,,Shionogi“ prekių ženklas, kitoje pusėje

įspaustas stiprumas „3“.

Mulpleo tiekiamas aliumininėse lizdinėse plokštelėse dėžutėje, kurioje yra 7 plėvele dengtos tabletės.

Registruotojas

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Nyderlandai

Gamintojas

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

Oudehaske

8465RX

Nyderlandai

Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį registruotojo atstovą:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V. Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V.

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas

Kiti informacijos šaltiniai

Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje

http://www.ema.europa.eu/.

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo

informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas

reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.

VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Mulpleo 3 mg plėvele dengtos tabletės

2.

KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 3 mg luzutrombopago.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.

FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Šviesiai raudonos, apvalios, 7,0 mm plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje virš identifikavimo

kodo „551“ įspaustas ,,Shionogi“ prekių ženklas, kitoje pusėje įspaustas stiprumas „3“.

4.

KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1

Terapinės indikacijos

Mulpleo skirtas sunkiai trombocitopenijai gydyti lėtine kepenų liga sergantiems suaugusiems

pacientams, kuriems atliekamos invazinės procedūros (žr. 5.1 skyrių).

4.2

Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra 3 mg luzutrombopago kartą per parą 7 dienas.

Procedūrą reikia atlikti nuo 9-osios dienos po gydymo luzutrombopagu pradžios. Prieš procedūrą

reikia patikrinti trombocitų skaičių.

Praleista dozė

Praleidus dozę, ją reikia vartoti kiek galima greičiau. Negalima vartoti dvigubos dozės norint

kompensuoti praleistą dozę.

Gydymo trukmė

Mulpleo negalima vartoti ilgiau nei 7 dienas.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

65 metų ir vyresniems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kadangi informacijos yra nedaug, Mulpleo saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra

sunkus (C klasės pagal

Child-Pugh

) kepenų funkcijos sutrikimas, neištirti (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Tikėtina, kad šiems pacientams dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų

funkcijos sutrikimas, gydymą luzutrombopagu galima skirti tik tuo atveju, kai tikėtina gydymo nauda

yra didesnė už tikėtiną riziką (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kuriems yra lengvas (A klasės pagal

Child-Pugh

) arba vidutinio sunkumo (B klasės pagal

Child-Pugh

) kepenų funkcijos sutrikimas, dozės

koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Luzutrombopago saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (< 18 metų) neištirti. Duomenų

nėra.

Vartojimo metodas

Mulpleo skirtas vartoti per burną. Plėvele dengtą tabletę reikia vartoti kartą per parą užsigeriant

skysčiu, praryjant visą, jos negalima kramtyti, padalyti ar traiškyti. Galima vartoti kartu su maistu arba

nevalgius.

4.3

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Trombozės / tromboembolinės komplikacijos

Pacientams, sergantiems lėtine kepenų liga, yra vartų venos trombozės ir pasaito venų trombozės

atsiradimo rizika. Rizika gali padidėti dėl invazinės procedūros. Remiantis veikimo mechanizmu,

susijusiu su trombocitų kiekio padidėjimu, tromboembolinės ir trombozės komplikacijos pasireiškia

vartojant trombopoetino (TPO) receptorių agonistus. Atsižvelgiant į tromboembolinių reiškinių

pasireiškimo tikimybę, reikia laikytis atsargumo priemonių po invazinių procedūrų bei po gydymo,

nepriklausomai nuo trombocitų skaičiaus. Pacientams, kuriems yra arba anksčiau yra buvusi trombozė

ar tromboembolija, kuriems nėra hepatopetalinės kraujotakos pagrindiniame vartų venos kamiene,

arba pacientams, kuriems yra įgimta koaguliopatija, gali padidėti trombozės ar tromboembolijos

rizika. Gydant luzutrombopagu, reikia stebėti šių pacientų klinikinę būklę.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie luzutrombopago vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus (C klasės pagal

Child-Pugh

) kepenų funkcijos sutrikimas, yra nedaug (žr. 5.1 skyrių). Tokiems pacientams

luzutrombopago galima vartoti tik tuo atveju, kai tikėtina gydymo nauda yra didesnė už tikėtiną riziką

(žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Dėl nestabilios šių pacientų būklės juos reikia stebėti ir būklę palaikyti, atsižvelgiant į klinikinės

praktikos principus, atidžiai stebint, ar neatsirado ankstyvųjų požymių, kad pasunkėjo arba naujai

atsirado kepenų encefalopatija, ascitas bei polinkis į trombų susidarymą ar kraujavimą, stebint kepenų

funkcijos tyrimus, tyrimus krešėjimo būklei įvertinti ir, jei reikia, atliekant vartų venų vizualizaciją.

Taip pat, nors šiems pacientams dozės koreguoti nereikia, reikia tirti trombocitų skaičių bent kartą per

maždaug 5 dienas po pirmosios dozės vartojimo ir paskui pagal poreikį. Reikia imtis atitinkamų

atsargumo priemonių, pvz., nutraukti luzutrombopago vartojimą, jeigu trombocitų skaičius pasiekia

≥ 50 000/µl dėl padidėjimo 20 000/µl nuo pradinio rodmens.

Vartojimas pacientams, sergantiems lėtine kepenų liga, kuriems atliekamos invazinės procedūros

Luzutrombopagą reikia vartoti esant didelei kraujavimo rizikai, atsižvelgiant į klinikinių laboratorinių

tyrimų rodmenis, pvz., trombocitų skaičių ir koaguliacijos-fibrinolizės sistemą, klinikinius simptomus

ir invazinės procedūros tipą. Luzutrombopago vartojimo prieš atliekant laparotomiją, torakotomiją,

atvirąją širdies operaciją, kraniotomiją arba organų eksciziją veiksmingumas ir saugumas neištirti.

Pakartotinis gydymas

Informacijos apie luzutrombopago vartojimą anksčiau luzutrombopagu gydytiems pacientams

nepakanka.

Vartojimas pacientams, kuriems buvo atlikta splenektomija

Luzutrombopago veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems buvo atlikta splenektomija,

neištirti. Pacientams, kuriems buvo atlikta splenektomija ir kuriems skiriamas gydymas

luzutrombopagu, turi būti atidžiai stebimas trombocitų skaičius.

Vartojimas kartu su interferono sudėtyje turinčiais vaistiniais preparatais

Žinoma, jog interferono preparatai mažina trombocitų skaičių, dėl to į tai reikia atsižvelgti vartojant

luzutrombopagą kartu su interferono preparatais.

Pacientai, kurių kūno svoris yra < 45 kg

Informacijos apie luzutrombopago vartojimą pacientams, kurių kūno svoris yra < 45 kg, nepakanka.

Reikia tirti trombocitų skaičių bent kartą per maždaug 5 dienas po pirmosios dozės vartojimo ir paskui

pagal poreikį. Reikia imtis atitinkamų atsargumo priemonių, pvz., nutraukti luzutrombopago

vartojimą, jeigu trombocitų skaičius pasiekia ≥ 50 000/µl dėl padidėjimo 20 000/µl nuo pradinio

rodmens.

4.5

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

P-gp ir BCRP inhibitoriai

Luzutrombopagas yra P-gp ir BCRP substratas, bet nėra OATP1B1, OATP1B3 ir OCT1 substratas.

Klinikinių vaistų sąveikos tyrimų metu vartojant kartu su ciklosporinu (P-gp ir BCRP dvigubu

inhibitoriumi), luzutrombopago C

ir AUC

rodmenų reikšmės padidėjo maždaug 20 %, palyginus

su šiomis reikšmėmis, nustatytomis vartojant vien luzutrombopago. Todėl negalima atmesti galimos

sąveikos su P-gp arba BCRP inhibitoriais, tačiau suaugusiesiems vartojant rekomenduojamą 3 mg

klinikinę dozę, dozės koreguoti nereikia.

4.6

Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / kontracepcija

Mulpleo reikia vartoti kartu su kontracepcijos priemonėmis (žr. poskyrį „Nėštumas“ ir 5.3 skyrių).

Nėštumas

Duomenų apie luzutrombopago vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Nepakanka tyrimų su

gyvūnais, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Luzutrombopago nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios

nevartoja kontracepcijos priemonių.

Žindymas

Nežinoma, ar luzutrombopagas arba jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Tyrimų su gyvūnais

duomenys rodo, kad luzutrombopagas išsiskiria į žindančių žiurkių pieną (žr. 5.3 skyrių). Todėl

pavojaus žindomam vaikui negalima atmesti. Mulpleo neturi būti vartojamas žindymo metu, nes jis

išsiskyrė į gyvūnų pieną.

Vaisingumas

Luzutrombopagas nepaveikė žiurkių patinų ar patelių vaisingumo skiriant dozes, atitinkamai iki

176 kartų ir 252 kartų viršijančias klinikinę ekspoziciją suaugusiesiems, remiantis vyrų ir moterų AUC

rodmenimis (žr. 5.3 skyrių).

4.7

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Luzutrombopagas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8

Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas (4,7 %, 8 iš 171 paciento

luzutrombopago grupėje; 3,5 %, 6 iš 170 pacientų placebo grupėje), pykinimas (2,3 %, 4 iš

171 paciento luzutrombopago grupėje; 4,1 %, 7 iš 170 pacientų placebo grupėje), vartų venos

trombozė (1,2 %, 2 iš 171 paciento luzutrombopago grupėje; 1,2 %, 2 iš 170 pacientų placebo grupėje)

ir išbėrimas (1,2 %, 2 iš 171 paciento luzutrombopago grupėje; 0 %, 0 iš 170 pacientų placebo

grupėje).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

3 mg luzutrombopago dozės, vartotos kartą per parą iki 7 dienų, sukeltos nepageidaujamos reakcijos,

nustatytos atliekant atsitiktinių imčių, dvigubai koduotus, placebu kontroliuojamus tyrimus, kuriuose

dalyvavo pacientai, sergantys trombocitopenija ir lėtine kepenų liga, kuriems atliekama invazinė

procedūra (M0626, M0631 ir M0634; N = 171), išvardytos 1 lentelėje pagal MedDRA organų sistemų

klases.

1 lentelė.

Nepageidaujamos reakcijos

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija – dažnas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Virškinimo trakto sutrikimai

Pykinimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Vartų venos trombozė

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Išbėrimas

Dažnio kategorija: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100),

retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Trombozės / tromboembolinės komplikacijos

III fazės atsitiktinių imčių, dvigubai koduotų, placebu kontroliuojamų tyrimų metu, skiriant 3 mg

luzutrombopago kartą per parą dozę iki 7 dienų, nustatyta vartų venos trombozės atvejų (1,2 %, 2 iš

171 paciento); dažnis buvo panašus į placebo grupės (1,2 %, 2 iš 170 pacientų); vienas širdies skilvelių

trombozės atvejis (0,6 %, 1 iš 171) nustatytas tik luzutrombopago grupėje. IIb fazės tyrimo metu

luzutrombopago 2 mg ir 4 mg dozių grupėse vienam pacientui nustatytas gydymo metu atsiradęs

nepageidaujamas reiškinys vartų venos trombozė. Vienam luzutrombopago 4 mg grupės pacientui

pasireiškė gydymo metu atsiradęs nepageidaujamas reiškinys pasaito venų trombozė; dviem placebo

grupės pacientams nustatytas gydymo metu atsiradęs nepageidaujamas reiškinys pasaito venų

trombozė (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai

leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi

pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta

nacionaline pranešimo sistema.

4.9

Perdozavimas

Perdozavimo atveju gali labai padidėti trombocitų skaičius, vėliau galintis sukelti tokią medicininę

būklę, dėl kurios gali pasireikšti trombozė ir tromboembolija. Specifinių priešnuodžių perdozavus

luzutrombopago nėra. Reikia dažnai tikrinti trombocitų skaičių ir atidžiai stebėti pacientų būklę.

Kadangi luzutrombopago jungimosi su baltymais serume rodmuo yra didelis, manoma, kad

hemodializė nėra veiksminga.

5.

FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1

Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kraujavimą stabdantys vaistiniai preparatai, kiti sisteminio poveikio

hemostatikai, ATC kodas – B02BX07

Veikimo mechanizmas

Luzutrombopagas yra per burną vartojamas TPO receptorių agonistas. Luzutrombopagas veikia

hematopoetines kamienines ląsteles ir žmogaus TPO receptorių, kurių raiška aptinkama

megakariocituose, transmembraninį domeną, skatindamas megakariocitus proliferuoti ir

diferencijuotis panašiu gamybos skatinimui skirtu signalo perdavimo keliu kaip ir endogeninio TPO,

taip sąlygodamas trombocitopoezę.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Buvo atlikti du luzutrombopago III fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoti, placebu kontroliuojami

tyrimai, kuriais buvo siekiama įvertinti luzutrombopago, palyginti su placebu, poveikį

trombocitopenija sergantiems (kai trombocitų skaičius < 50 000/µl) tiriamiesiems, sergantiems lėtine

kepenų liga (A klasės ir B klasės pagal

Child-Pugh

), kuriems atliekamos planinės invazinės

procedūros (išskyrus laparotomiją, torakotomiją, kraniotomiją, atvirąją širdies operaciją, organų

rezekciją ar dalinę organų rezekciją) Japonijoje (M0631 (L-PLUS 1)) ir įvairiose šalyse (M0634

(L-PLUS 2)). Tiriamiesiems atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1 buvo paskirta vartoti 3 mg

luzutrombopago arba placebą. Atsitiktinės imtys buvo stratifikuojamos pagal trombocitų skaičių

atrankos / pradinio įvertinimo ir pirminės invazinės procedūros metu. Tiriamasis vaistinis preparatas

buvo vartojamas per burną iki 7 dienų. Nuo 5-osios dienos iki 7-osios dienos trombocitų skaičius buvo

matuojamas prieš vartojant tiriamąjį vaistinį preparatą. Tiriamojo vaistinio preparato vartojimas buvo

sustabdomas, jeigu trombocitų skaičius buvo ≥ 50 000/µl ir kartu padidėjęs ≥ 20 000/µl nuo pradinio

įvertinimo rodmens.

Invazinė procedūra buvo atliekama nuo 9-osios dienos iki 14-osios dienos.

Tyrime M0631 96 tiriamiesiems kartą per parą buvo skiriamas luzutrombopagas arba placebas:

48 tiriamiesiems luzutrombopago grupėje ir 48 tiriamiesiems placebo grupėje. Aštuoniems

luzutrombopagu gydytiems tiriamiesiems ir 2 placebu gydytiems tiriamiesiems vaistinis preparatas

buvo skiriamas mažiau nei 7 dienas, nes jie atitiko į gydymą reaguojančio tiriamojo kriterijų iki

7-osios dienos. 40 iš 48 tiriamųjų luzutrombopago grupėje luzutrombopagas buvo skiriamas 7 dienas,

4 tiriamiesiems 6 dienas, 1 tiriamajam 5 dienas ir 3 tiriamiesiems 4 dienas. 46 iš 48 tiriamųjų placebo

grupėje buvo gydomi 7 dienas ir 2 buvo gydomi 4 dienas.

Tyrime M0634 215 tiriamųjų buvo paskirstyti atsitiktinių imčių būdu: 108 3 mg luzutrombopago

grupėje ir 107 placebo grupėje. Vienas luzutrombopago grupės tiriamasis pasitraukė iš tyrimo prieš

skiriant tiriamąjį vaistinį preparatą. Luzutrombopago grupėje 73 iš 107 tiriamųjų (68,2 %) tiriamasis

vaistinis preparatas buvo skiriamas 7 dienas. Iš likusių luzutrombopago grupės tiriamųjų 15, 8 ir

11 tiriamųjų tiriamasis vaistinis preparatas buvo skiriamas atitinkamai 4, 5 ir 6 dienas. Placebo grupėje

94 iš 107 tiriamųjų (87,9 %) tiriamasis vaistinis preparatas buvo skiriamas 7 dienas. Iš likusių placebo

grupės tiriamųjų 5, 4 ir 4 tiriamiesiems tiriamasis vaistinis preparatas buvo skiriamas atitinkamai

4, 5 ir 6 dienas.

Tyrimo M0631 pagrindinė vertinamoji baigtis buvo dalis tiriamųjų, kuriems nereikėjo trombocitų

transfuzijos (t. y., pasiektas > 50 000/µl trombocitų skaičius) prieš pirminę invazinę procedūrą.

Tyrimo M0634 pagrindinė vertinamoji baigtis buvo dalis tiriamųjų, kuriems nereikėjo trombocitų

transfuzijos (t. y., pasiektas > 50 000/µl trombocitų skaičius) prieš pirminę invazinę procedūrą ir

nereikėjo pagalbinio gydymo nuo kraujavimo nuo atsitiktinių imčių vizito iki 7-osios dienos po

pirminės invazinės procedūros.

Siekiant bendrai palyginti tyrimų M0631 ir M0634 rezultatus, pateikiamus 2-5 lentelėse, tyrimo

M0631 duomenys buvo analizuojami iš naujo, remiantis pagrindine vertinamąja tyrimo M0634

baigtimi. Tiriamųjų dalis, kuriems prieš pirminę invazinę procedūrą nereikėjo trombocitų transfuzijos

ir nereikėjo pagalbinio gydymo nuo kraujavimo nuo atsitiktinių imčių vizito iki 7-osios dienos po

pirminės invazinės procedūros, luzutrombopago grupėje buvo statistiškai reikšmingai didesnė,

palyginti su placebo grupe, vertinant atskiro tyrimo duomenis ir jungtines analizes (2 lentelė).

2 lentelė. Tiriamųjų, kuriems nereikėjo trombocitų transfuzijos ir pagalbinio gydymo, dalis

Tyrimas M0631

Tyrimas M0634

Iš viso

LUSU 3 mg

N = 49

Placebas

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebas

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebas

N = 155

Tiriamųjų dalis [a]

75,5 %

12,5 %

64,8 %

29,0 %

68,2 %

23,9 %

(tiriamųjų skaičius)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Palyginimas su placebu

[b]: santykio skirtumas

(95 % PI)

61,8

(46,4, 77,2)

36,6

(24,6, 48,5)

44,4

(34,9, 54,0)

p vertė

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

LUSU = luzutrombopagas

Tiriamųjų, kuriems nereikėjo trombocitų transfuzijos prieš pirminę invazinę procedūrą ir nereikėjo

papildomo gydymo nuo kraujavimo (įskaitant trombocitų transfuziją) nuo atsitiktinių imčių vizito iki 7-osios

dienos po pirminės invazinės procedūros. Tiriamieji, kuriems dėl bet kokios priežasties neatlikta pirminė

invazinė procedūra, buvo taip pat priskirti prie tiriamųjų, kuriems atlikta trombocitų transfuzija.

Cochran-Mantel-Haenszel

testas, kurio analizuojamas pogrupis yra pradinis trombocitų skaičius.

Jungtinių duomenų analizėje tyrimas buvo pridėtas kaip pogrupis. P vertė ir pasikliautinasis intervalas buvo

skaičiuojami naudojant

Wald

metodą.

Tyrimų M0631 ir M0634 pagrindinės antrinės vertinamosios baigtys nurodytos toliau.

Tiriamųjų dalis, kuriems tyrimo metu nereikėjo trombocitų transfuzijos (nuo 1-osios dienos iki

35-osios dienos)

Tiriamųjų, kuriems tyrimo metu nereikėjo trombocitų transfuzijos, dalis buvo reikšmingai didesnė

atskirų tyrimų luzutrombopago grupėse ir jungtinėje (tyrimų M0631 ir M0634) luzutrombopago

grupėje, palyginti su placebu (3 lentelė).

3 lentelė.

Tiriamųjų dalis, kuriems tyrimo metu nereikėjo trombocitų transfuzijos (nuo

1-osios dienos iki 35-osios dienos)

Tyrimas M0631

Tyrimas M0634

Iš viso

LUSU 3 mg

N = 49

Placebas

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebas

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebas

N = 155

Tiriamųjų dalis [a]

77,6 %

12,5 %

63,0 %

29,0 %

67,5 %

23,9 %

(tiriamųjų skaičius)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Palyginimas su placebu

[b]: santykio skirtumas

(95 % PI)

63,8

(48,7, 78,9)

34,7

(22,6, 46,8)

43,8

(34,2, 53,4)

p vertė

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

[a] Tiriamųjų, kuriems tyrimo metu nereikėjo trombocitų transfuzijos, dalis (t. y., nuo 1-osios dienos iki 35-osios

dienos). Tiriamieji, kuriems dėl bet kokios priežasties neatlikta pirminė invazinė procedūra, buvo taip pat

priskirti prie tiriamųjų, kuriems atlikta trombocitų transfuzija.

Cochran-Mantel-Haenszel testas

, kurio analizuojamas pogrupis yra pradinis trombocitų skaičius. Jungtinių

duomenų analizėje tyrimas buvo pridėtas kaip pogrupis. P vertė ir pasikliautinasis intervalas buvo skaičiuojami

naudojant

Wald

metodą.

Atsaką patyrusių tiriamųjų dalis

Tiriamųjų, kurie atitiko atsaką patyrusių tiriamųjų kriterijų (apibrėžiamą kaip trombocitų skaičiaus

padidėjimas iki ≥ 50 000/μl kartu su padidėjimu ≥ 20 000/μl nuo pradinio įvertinimo), dalis tyrimo

metu buvo reikšmingai didesnė atskirų tyrimų luzutrombopago grupėse ir jungtinėje (tyrimų M0631 ir

M0634) luzutrombopago grupėje, palyginti su placebu (4 lentelė).

4 lentelė.

Atsaką patyrusių tiriamųjų dalis

Tyrimas M0631

Tyrimas M0634

Iš viso

LUSU 3 mg

N = 49

Placebas

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebas

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebas

N = 155

Tiriamųjų dalis [a]

75,5 %

6,3 %

64,8 %

13,1 %

68,2 %

11,0 %

(tiriamųjų skaičius)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Palyginimas su placebu

[b]: santykio skirtumas

(95 % PI)

68,4

(54,4, 82,3)

51,7

(41,1, 62,4)

56,9

(48,4, 65,4)

p vertė

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Atsaką patyręs tiriamasis apibrėžiamas kaip tiriamasis, kurio trombocitų skaičius pasiekė ≥ 50 000/μl ir

kartu padidėjo ≥ 20 000/μl nuo pradinio įvertinimo. Tiriamasis buvo priskiriamas prie atsako nepatyrusių, jeigu

tiriamasis atitiko atsaką patyrusių tiriamųjų kriterijų tik po trombocitų transfuzijos.

Cochran-Mantel-Haenszel

testas, kurio analizuojamas pogrupis yra pradinis trombocitų skaičius.

Jungtinių duomenų analizėje tyrimas buvo pridėtas kaip pogrupis. P vertė ir pasikliautinasis intervalas buvo

skaičiuojami naudojant

Wald

metodą.

Trombocitų skaičiaus padidėjimo iki ≥ 50 000/μl trukmė

Trombocitų skaičiaus padidėjimo iki ≥ 50 000/μl trukmė tyrimuose M0631 ir M0634 ir jungtinėje

(tyrimų M0631 ir M0634) luzutrombopago grupėje buvo reikšmingai didesnė, palyginti su placebu

(5 lentelė).

5 lentelė.

Trombocitų skaičiaus padidėjimo iki ≥ 50 000/μl trukmė

Tyrimas M0631

Tyrimas M0634

Iš viso

LUSU 3 mg

N = 49

Placebas

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebas

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebas

N = 155

Iš viso

- Mediana (dienos)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7, 25,5)

(0,0, 11,3)

(6,6, 23,9)

(0,0, 9,2)

(9,7, 24,4)

(0,0, 9,5)

- p vertė [a]

0,0197

0,0002

< 0,0001

LUSU = luzutrombopagas; Q1 = 25-tasis procentilis; Q3 = 75-tasis procentilis

p vertė buvo skaičiuojama remiantis

Elteren

testu, kurio analizuojamas pogrupis buvo trombocitų

transfuzijos būklė. Jungtinių duomenų analizėje tyrimas buvo pridėtas kaip pogrupis.

Trombocitų skaičiaus kinetinė analizė

Vidutinis (intervalas) didžiausias trombocitų skaičius tiriamiesiems, kuriems neatlikta trombocitų

transfuzija, luzutrombopago grupėje tyrimuose M0631 ir M0634 buvo atitinkamai 90 200 (nuo 59 000

iki 145 000)/µl ir 86 900 (nuo 25 000 iki 219 000)/µl; laiko iki didžiausio trombocitų skaičiaus

pasiekimo mediana (intervalas) buvo atitinkamai 14,0 (nuo 6 iki 28) dienų ir 12,0 (nuo 5 iki 35) dienų,

ir tikėtina, kad trombocitų skaičius po to mažėja.

Trombocitų skaičiaus kinetinė analizė tyrimuose M0631 ir M0634 luzutrombopagu gydytiems

tiriamiesiems, kuriems neatlikta trombocitų transfuzija, ir placebu gydytiems tiriamiesiems, kuriems

atlikta trombocitų transfuzija, pavaizduota 1 paveiksle.

1 pav.

Trombocitų skaičiaus kinetinė analizė III fazės tyrimuose trombocitopenija ir lėtine

kepenų liga sergantiems pacientams (luzutrombopagu gydytiems tiriamiesiems,

kuriems neatlikta trombocitų transfuzija, ir placebu gydytiems pacientams, kuriems

atlikta trombocitų transfuzija)

III fazės tyrimas M0631

Trombocitų skaičius

(*10^4/ul)

10,0

Pradinė

Dienos

Gydymo grupė

Luzutrombopagas

3 mg

Placebas

III fazės tyrimas M0634

Trombocitų skaičius (*10^4/ul)

10,0

Pradinė

Dienos

Gydymo grupė

Luzutrombopagas

3 mg

Placebas

Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

Į tyrimą M0634 buvo klaidingai įtraukti 3 tiriamieji, sergantys

Child-Pugh

C klasės kepenų liga (visi

priklausė luzutrombopago grupei). Visiems 3 tiriamiesiems buvo skirtas 7 dienų gydymas

luzutrombopagu. Šie riboti duomenys nerodė nenormalaus trombocitų skaičiaus padidėjimo šioje

subpopuliacijoje.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Mulpleo tyrimų su visais vaikų populiacijos

pogrupiais duomenis trombocitopenijos, kuri yra susijusi su kepenų liga, indikacijai (vartojimo

vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2

Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Didžiausia absorbuoto luzutrombopego koncentracija susidaro praėjus 6-8 valandoms po vartojimo per

burną. C

ir AUC kaupimosi santykis yra maždaug 2, kai kartą per parą vartojamos kartotinės dozės

o pusiausvyrinės apykaitos luzutrombopago koncentracija plazmoje pasiekiama po 5-osios dienos.

Sveikiems tiriamiesiems ir lėtine kepenų liga sergančios populiacijos pacientams luzutrombopago

farmakokinetika buvo panaši. Lėtine kepenų liga sergančių pacientų farmakokinetikos rodikliai

nurodyti 6 lentelėje.

6 lentelė.

Luzutrombopago farmakokinetikos rodikliai po 3 mg dozės kartą per parą

vartojimo trombocitopenija ir lėtine kepenų liga sergantiems pacientams (tyrimas M0634)

(ng/ml)

0-τ

(ng·h/ml)

KL/F (l/h)

157 (34,7)

5,95 (2,03, 7,85)

2 737 (36,1)

1,10 (36,1)

n = 9.

Geometrinis vidurkis (% VK), išskyrus T

, kuriam nurodyta mediana (intervalas).

Sąveika su maistu

Nei maistas (įskaitant didelio riebalų ir kalorijų kiekio mitybą), nei vartojimas kartu su kalciu neturi

kliniškai reikšmingo poveikio luzutrombopago farmakokinetikai.

Pasiskirstymas

Jungimosi su žmogaus plazmos baltymais santykis sudaro ≥ 99,9 %. Vidutinis (% variacijos

koeficientas) tariamasis pasiskirstymo tūris sveikiems suaugusiems tiriamiesiems galutinėje

luzutrombopago farmakokinetikos fazėje (n = 16) buvo 39,5 l (23,5 %).

Duodant žiurkėms, rezultatai parodė, kad luzutrombopagas ir jo metabolitai per placentą patenka į

vaisių.

Biotransformacija

Luzutrombopagas yra P-gp ir BCRP substratas, bet nėra OATP1B1, OATP1B3 ar OCT1 substratas.

Atliekant žmogaus masės balanso tyrimą vartojant [

C]-luzutrombopagą, nepakitęs luzutrombopagas

(97 % radioaktyvumo plazmoje) buvo pagrindinis cirkuliuojantis komponentas, o metabolitai, pvz.,

deheksil, β-oksiduota karboksirūgštis, β-oksiduotos karboksirūgšties taurino konjugatas ir

acilgliukuronidas buvo aptikti mažesniu nei 2,6 % radioaktyvumu plazmoje. Išmatose radioaktyvumo

komponentai buvo nepakitęs luzutrombopagas (16 % suvartoto radioaktyvumo) ir su β-oksidacija

susiję metabolitai (35 % suvartoto radioaktyvumo); tai rodo, kad luzutrombopagas pirmiausiai yra

metabolizuojamas ω-oksidacijos būdu, tada metabolizuojamas O-heksilo šoninės grandinės

β-oksidacijos būdu.

In vitro

tyrimai atskleidė, kad CYP4 fermentai, įskaitant CYP4A11 ir iš dalies

CYP3A4 fermentą, prisidėjo prie ω-oksidacijos, sudarant 6-hidroksilintą luzutrombopagą. Klinikinio

vartojimo metu vaistinio preparato sąveika dėl bet kurių CYP4A fermentų slopinimo ir indukcijos

nenustatyta. Todėl tikėtina, kad CYP4A fermentų, įskaitant CYP4A11, induktoriai ir inhibitoriai

neveiks luzutrombopago farmakokinetikos.

Luzutrombopagas gali silpnai slopinti CYP fermentus (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ir

3A4/5) ir indukuoti CYP fermentus (CYP1A2, 2C9 ir 3A4) bei UGT fermentus (UGT1A2, 1A6 ir

2B7). Luzutrombopagas taip pat gali silpnai slopinti P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1,

OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K ir BSEP. Nėra tikėtina, kad luzutrombopagas veiks kartu

vartojamų vaistinių preparatų, kurie yra šių fermentų arba nešiklių substratai, farmakokinetiką.

Eliminacija

Luzutrombopagas žmonėms daugiausia išsiskiria su išmatomis (maždaug 83 % su išmatomis ir 1 % su

šlapimu).

Nustatyta, kad t

(% variacijos koeficientas) rodmens geometrinis vidurkis buvo 38,3 valandos

(18,7 %) po kartotinių luzutrombopago 3 mg dozių vartojimo per burną.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Pacientams, kurie serga lėtine kepenų liga, luzutrombopago C

ir AUC didėja proporcingai dozei,

vartojant kartotines geriamąsias dozes nuo 0,25 mg iki 4 mg kartą per parą.

Farmakokinetika subpopuliacijose

Amžius, lytis ir rasė

Populiacijos farmakokinetikos analizė naudojant luzutrombopago koncentracijų plazmoje duomenis,

gautus luzutrombopago klinikinių tyrimų metu, kliniškai reikšmingo amžiaus, lyties ar rasės poveikio

luzutrombopago farmakokinetikai neparodė.

Vaikų populiacija

Vaikų populiacijos farmakokinetikos duomenų negauta.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Luzutrombopagas retai išsiskiria į šlapimą (maždaug 1 %). Populiacijos farmakokinetikos analizė

naudojant luzutrombopago koncentracijų plazmoje duomenis, gautus luzutrombopago klinikinių

tyrimų metu, kliniškai reikšmingo inkstų funkcijos poveikio luzutrombopago farmakokinetikai

neparodė.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tikėtina, kad lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (lengvas, A klasės pagal

Child-Pugh

; vidutinio sunkumo, B klasės pagal

Child-Pugh

) gali šiek tiek veikti luzutrombopago

farmakokinetiką. Vienos 0,75 mg luzutrombopago dozės farmakokinetikos skirtumai tiriamiesiems,

kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, ir tiriamiesiems, kuriems buvo vidutinio sunkumo

kepenų funkcijos sutrikimas, buvo santykinai maži, palyginti su atitinkama sveikų tiriamųjų kontroline

grupe. Lyginant su atitinkamos sveikų tiriamųjų kontrolinės grupės duomenimis, AUC santykis buvo

1,05 tiriamiesiems, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, ir 1,20 tiriamiesiems, kuriems

buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas.

Nustatytų C

ir AUC

0-τ

rodmenų svyravimo ribos iš dalies sutapo A, B ir C klasių pagal

Child-Pugh

pacientams. Visų C klasės pagal

Child-Pugh

pacientų C

ir AUC

0-τ

rodmenys neviršijo didžiausių

verčių, nustatytų A klasės ir B klasės pagal

Child-Pugh

pacientams. Dėl riboto turimos informacijos

kiekio luzutrombopago negalima vartoti C klasės pagal

Child-Pugh

pacientams, nebent tikėtina nauda

yra didesnė už tikėtiną riziką.

5.3

Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Luzutrombopagas nestimuliuoja trombocitų gamybos gyvūnų rūšims, su kuriomis atlikti

toksikologiniai tyrimai, dėl unikalaus specifiškumo žmogaus TPO receptoriams. Todėl toksikologijos

programos duomenys šiems gyvūnams nerodo galimo nepageidaujamo poveikio, susijusio su pernelyg

sustiprėjusiu farmakologiniu poveikiu žmonėms.

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai

viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Luzutrombopagas ir jo metabolitai išsiskiria į žiurkių pieną, o jų koncentracijos piene mažėjo

proporcingai koncentracijoms plazmoje.

Kartotinių dozių toksiškumas

Pagrindinis toksiškumas, susijęs su luzutrombopago vartojimu, buvo PT ir APTT rodmenų pailgėjimas

(žiurkėms), padidėjęs ALT ir AST aktyvumas plazmoje (žiurkėms ir šunims), toksinis poveikis

antinksčiams (žiurkėms ir šunims), odos ir prieskrandžio pažaidos (žiurkėms) bei toksinis poveikis

inkstams (žiurkėms).

Didelės luzutrombopago dozės (10 mg/kg per parą) ir ilgalaikis (8 savaičių) luzutrombopago skyrimas

gali sukelti kaulų čiulpų fibrozę veikiant žmogaus TPO receptorius; tai nustatyta remiantis

TPOR-Ki/Shi tyrimų su pelėmis, turinčiomis chimerinį žmogaus transmembraninio domeno TPO

receptorių, kuris buvo įterptas į pelės TPO receptorių, rezultatais.

Kancerogenezė

Luzutrombopagas nebuvo kancerogeniškas pelėms duodant iki 20 mg/kg per parą dozes patinams ir

patelėms (dozė, mažiausiai 45 kartus didesnė už klinikinę ekspoziciją suaugusiam žmogui, remiantis

AUC rodmeniu) arba žiurkėms duodant iki 20 mg/kg per parą dozes patinams ir 2 mg/kg per parą

dozes patelėms (dozė, atitinkamai 49 kartus ir30 kartų didesnė už klinikinę ekspoziciją suaugusiam

žmogui, remiantis AUC rodmeniu).

Mutagenezė

Luzutrombopagas nebuvo genotoksiškas atliekant bakterijų atvirkštinės mutacijos tyrimą,

chromosomų aberacijos tyrimą su kultivuotomis Kininio žiurkėno plaučių ląstelėmis arba

in vivo

mikrobranduolių tyrimą su pelių kaulų čiulpų ląstelėmis.

Vaisingumas

Luzutrombopagas neveikė patinų ir patelių vaisingumo ir ankstyvojo embriono vystymosi, žiurkėms

duodant dozes iki 100 mg/kg per parą (atitinkamai 176 kartus ir 252 kartus didesnes už klinikinę

ekspoziciją suaugusiam žmogui, remiantis AUC rodmeniu).

Embriono ir vaisiaus vystymasis

Luzutrombopagas nebuvo teratogenetiškas, žiurkėms ir triušiams duodant atitinkamai iki 80 mg/kg per

parą ir 1 000 mg/kg per parą dozes. Triušiams duodant iki 1 000 mg/kg per parą dozes (161 kartą

didesnes už klinikinę ekspoziciją suaugusiam žmogui, remiantis AUC rodmeniu), poveikio vaisiaus

gyvybingumui ar embrionų ir vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Žiurkėms luzutrombopagas sukėlė

nepageidaujamą poveikį vaisiaus augimui gimdoje ir skeleto morfologijai: duodant 80 mg/kg per parą

dozes pasireiškė vaisiaus augimo gimdoje slopinimas (mažas vaisiaus kūno svoris ir sukaulėjusių

krūtinkaulių skaičiaus sumažėjimas), duodant 40 mg/kg per parą ar daugiau – didelis trumpų kaklo

papildomų šonkaulių atsiradimo dažnis, duodant 4 mg/kg per parą ar daugiau – didelis trumpų krūtinės

ląstos ir juosmens papildomų šonkaulių atsiradimo dažnis. Duodant 40 mg/kg per parą arba didesnes

dozes, sulėtėjo vaisiaus augimas gimdoje ir atsirado kaklo šonkaulių, tai rodo toksinį poveikį patelei.

Tuo tarpu trumpi krūtinės ląstos ir juosmens papildomi šonkauliai nustatyti duodant vaistinio

preparato dozes, neturinčias toksinio poveikio motinai. Pokyčiai taip pat buvo pastebėti pirmosios

kartos (F1) jaunikliams 4-ąją dieną po atsivedimo, duodant 12,5 mg/kg per parą ar didesnes dozes

prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimo metu; tačiau F1 subrendusiems gyvūnams pilnų ir

trumpų krūtinės ląstos ir juosmens papildomų šonkaulių nenustatyta. Remiantis šiais rezultatais,

embrionų ir vaisiaus vystymosi tyrime su žiurkėmis nustatyta dozė, nesukelianti nepageidaujamo

poveikio (angl.

no observed adverse effect level

, NOAEL), buvo maždaug 4 mg/kg per parą (23 kartus

didesnė už klinikinę ekspoziciją suaugusiam žmogui, remiantis AUC rodmeniu).

Prenatalinis ir postnatalinis vystymasis

Atliekant prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimą su žiurkėmis, duodant iki 40 mg/kg per parą

dozes, pastebėtas luzutrombopago nepageidaujamas poveikis postnataliniam vystymuisi duodant

40 mg/kg per parą dozes: pailgėjęs gestacijos laikotarpis veislinėms patelėms, mažas gyvybingumas

prieš nujunkymą, uždelstas postnatalinis augimas, pvz., uždelsta neigiama geotaksė arba uždelstas

atsimerkimas, mažas jauniklių kūno svoris, mažas patelių vaisingumo rodiklis, sumažėjusio

geltonkūnių arba implantacijų kiekio tendencija, padidėjęs žuvimo iki implantacijos skaičius ir

nenormalus klinikinis požymis, pvz., ryškūs žiedai ant uodegos po nujunkymo. Poveikio nėštumui,

atsivedimui, žindymui F0 kartos veislinėms patelėms ir postnataliniam F1 jauniklių vystymuisi

duodant iki 12,5 mg/kg per parą dozes (89 kartus didesnes už klinikinę ekspoziciją suaugusiam

žmogui, remiantis AUC rodmeniu) nenustatyta.

Fototoksiškumas

Fototoksinio poveikio odai tyrimo su beplaukėmis pelėmis duomenimis, luzutrombopagas nebuvo

fototoksiškas duodant iki 500 mg/kg (96,3 µg/ml) dozes (613 kartų didesnes už klinikinę ekspoziciją

suaugusiam žmogui, remiantis C

[0,157 µg/ml] rodmeniu).

Pavojaus aplinkai vertinimas (PAV)

Pavojaus aplinkai vertinimo tyrimai parodė, kad luzutrombopagas gali būti labai patvarus, labai

biologiškai besikaupiantis ir toksiškas aplinkai.

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio oksidas

Natrio laurilsulfatas

Hidroksipropilceliuliozė

Karmeliozės kalcio druska

Magnio stearatas

Tabletę dengianti plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas

Trietilo citratas

Talkas

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2

Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3

Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4

Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistinis preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5

Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA / aliuminio folijos / PVC plėvelės lizdinė plokštelė su įspaudžiamąja dengiamąja aliuminine

folija, supakuota į kartoninę dėžutę. Kiekvienoje dėžutėje yra 7 plėvele dengtos tabletės.

6.6

Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Šis vaistinis preparatas gali kelti pavojų aplinkai (žr. 5.3 skyrių).

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.

REGISTRUOTOJAS

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Nyderlandai

8.

REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/18/1348

9.

REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

02/2019

10.

TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje

http://www.ema.europa.eu/

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

((luzutrombopagas)

Mulpleo apžvalga ir kodėl jis buvo registruotas Europos Sąjungoje (ES)

Kas yra Mulpleo ir kam jis vartojamas?

Mulpleo – tai vaistas, skiriamas siekiant išvengti gausaus kraujavimo suaugusiesiems, kuriems dėl

ilgalaikės kepenų ligos išsivysčiusi trombocitopenija. Pacientų, sergančių trombocitopenija, kraujyje

sumažėjęs trombocitų (kraujo komponentų, kurie padeda jam krešėti) skaičius, dėl to jie gali pradėti

gausiai kraujuoti.

Šis vaistas skirtas vartoti pacientams, kuriems atliekama invazinė procedūra (medicininė procedūra,

kurios metu įpjaunama arba praduriama oda arba į kūną įvedami tam tikri instrumentai).

Mulpleo sudėtyje yra veikliosios medžiagos luzutrombopago.

Kaip vartoti Mulpleo?

Mulpleo tiekiamas 3 mg tablečių forma. Vaisto galima įsigyti tik pateikus receptą.

Gydymą Mulpleo reikia pradėti likus ne mažiau kaip 8 dienoms iki procedūros, o rekomenduojama dozė

yra 1 tabletė per parą, vartojama 7 dienas.

Daugiau informacijos apie Mulpleo vartojimą ieškokite pakuotės lapelyje arba kreipkitės į gydytoją arba

vaistininką.

Kaip veikia Mulpleo?

Organizme gaminamas hormonas trombopoetinas skatina trombocitų gamybą prisijungdamas prie

kaulų čiulpuose esančių receptorių (tikslinių struktūrų). Mulpleo veiklioji medžiaga luzutrombopagas

jungiasi prie tų pačių receptorių, prie kurių jungiasi trombopoetinas, o tai padeda padidinti trombocitų

skaičių.

Ankstesnis pavadinimas – Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F ((luzutrombopagas)

EMA/553072/2019

Puslapis 2/2

Kokia Mulpleo nauda nustatyta tyrimų metu?

Atliekant du pagrindinius tyrimus su suaugusiaisiais, kurių kraujyje dėl ilgalaikės kepenų ligos buvo

sumažėjęs trombocitų kiekis, pavartojus Mulpleo prieš invazinę procedūrą, trombocitų skaičius

padidėjo ir sumažėjo poreikis atlikti kraujo perpylimą.

Atlikus pirmą tyrimą, kuriame dalyvavo 96 suaugusieji, nustatyta, kad trombocitų perpylimo prieš

jiems atliekamą procedūrą neprireikė 79 proc. Mulpleo vartojusių pacientų ir 13 proc. placebą (netikrą

vaistą) vartojusių pacientų. Atlikus antrą tyrimą, kuriame dalyvavo 215 suaugusiųjų, nustatyta, kad

trombocitų perpylimo prieš jiems atliekamą procedūrą neprireikė 65 proc. Mulpleo vartojusių pacientų

ir 29 proc. pacientų, kurie vartojo placebą.

Kokia rizika susijusi su Mulpleo vartojimu?

Tyrimų, kuriuose dalyvavo Mulpleo vartoję pacientai, metu nustatyti šie šalutinio poveikio reiškiniai:

galvos skausmas, pykinimas (šleikštulys), vartų venos trombozė (kraujagyslės, kuria kraujas teka iš

žarnyno į kepenis, užsikimšimas) ir išbėrimas. Placebą vartojusiems pacientams nustatyti panašūs

reiškiniai.

Daugiau informacijos apie Mulpleo šalutinio poveikio reiškinius ir apribojimus rasite pakuotės lapelyje.

Kodėl Mulpleo buvo registruotas ES?

Atlikus tyrimus nustatyta, kad vartojant Mulpleo, padidėja trombocitų skaičius, todėl sumažėja gausaus

kraujavimo atliekant invazinę procedūrą arba po jos rizika, o kartu – poreikis atlikti trombocitų

perpylimą. Manoma, kad tyrimų metu nustatytus šalutinio poveikio reiškinius lėmė pacientų medicininė

būklė ir invazinės procedūros, dėl kurios Mulpleo buvo vartojamas, pobūdis.

Europos vaistų agentūra nusprendė, kad Mulpleo nauda yra didesnė už jo keliamą riziką, ir jis gali būti

registruotas vartoti ES.

Kokios priemonės taikomos siekiant užtikrinti saugų ir veiksmingą Mulpleo

vartojimą?

Į preparato charakteristikų santrauką ir pakuotės lapelį įtrauktos saugaus ir veiksmingo Mulpleo

vartojimo rekomendacijos ir atsargumo priemonės, kurių turi imtis sveikatos priežiūros specialistai ir

pacientai.

Kaip ir visų vaistų, Mulpleo vartojimo duomenys yra nuolatos stebimi. Mulpleo šalutinis poveikis yra

kruopščiai vertinamas ir imamasi visų reikiamų priemonių pacientams apsaugoti.

Kita informacija apie Mulpleo

Mulpleo buvo registruotas visoje ES 2019 m. vasario 18 d.

Daugiau informacijos apie Mulpleo rasite Agentūros tinklalapyje

adresu: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo.

Ši apžvalga paskutinį kartą atnaujinta 2019-10.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information