Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Evrópusambandið - ungverska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Lusutrombopag
Fáanlegur frá:
Shionogi B.V.
ATC númer:
B02BX
INN (Alþjóðlegt nafn):
lusutrombopag
Meðferðarhópur:
Antihemorrhagics,
Lækningarsvæði:
Thrombocytopenia
Ábendingar:
Mulpleo javallott súlyos thrombocytopenia a felnőtt betegek krónikus májbetegség átesett invazív eljárások,.
Vörulýsing:
Revision: 3
Leyfisstaða:
Felhatalmazott
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/004720
Leyfisdagur:
2019-02-18
EMEA númer:
EMEA/H/C/004720

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

Betegtájékoztató: Információk a beteg számára

Mulpleo 3 mg filmtabletta

luszutrombopag

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági

információk gyors azonosítását. Ehhez Ön is hozzájárulhat a tudomására jutó bármilyen mellékhatás

bejelentésével. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4. pont végén (Mellékhatások bejelentése)

talál további tájékoztatást.

Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely

az Ön számára fontos információkat tartalmaz.

Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége

lehet.

További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához, gyógyszerészéhez vagy a gondozását végző

egészségügyi szakemberhez.

Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert

számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak.

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét

vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt

bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont.

A betegtájékoztató tartalma:

Milyen típusú gyógyszer a Mulpleo és milyen betegségek esetén alkalmazható?

Tudnivalók a Mulpleo szedése előtt

Hogyan kell szedni a Mulpleo-t?

Lehetséges mellékhatások

Hogyan kell a Mulpleo-t tárolni?

A csomagolás tartalma és egyéb információk

1.

Milyen típusú gyógyszer a Mulpleo és milyen betegségek esetén alkalmazható?

A Mulpleo a

luszutrombopag

nevű hatóanyagot tartalmazza, amely az úgynevezett

trombopoetin-receptor agonista

gyógyszerek csoportjába tartozik. Ez a gyógyszer elősegíti a vérben

található

vérlemezkék

számának növelését. A vérlemezkék a vér azon alkotóelemei, amelyek segítenek

a vér megalvadásában, ezáltal a vérzés megelőzésében játszanak szerepet.

A Mulpleo-t

a műtétek és egyéb beavatkozások

(a foghúzást és a tükrözéses vizsgálatot is beleértve)

alatti vérzés kockázatának csökkentésére

alkalmazzák. Olyan felnőtteknek adható, akiknél krónikus

májbetegség következtében alacsony a vérlemezkék száma.

2.

Tudnivalók a Mulpleo szedése előtt

Ne szedje a Mulpleo-t:

-

ha allergiás

a luszutrombopagra vagy a gyógyszer (6. pontban:

„Mit tartalmaz a Mulpleo?”

felsorolt) egyéb összetevőjére.

Ha ez vonatkozik Önre,

beszéljen kezelőorvosával

, mielőtt megkezdené a Mulpleo

szedését.

Figyelmeztetések és óvintézkedések

Beszéljen kezelőorvosával:

-

ha fennáll Önnél a vérrögképződés kockázata

a visszerekben vagy a verőerekben, vagy ha

korábban előfordult már Önnél vérrögképződés.

-

ha súlyos májbetegsége van.

-

ha lépeltávolításon esett át.

-

ha interferon-kezelésben részesül.

Ha a fentiek bármelyike vonatkozik Önre, a Mulpleo szedése előtt

beszéljen kezelőorvosával

A vérrögképződés jelei:

figyeljen oda az

alábbi

jelekre:

a lábban jelentkező duzzanat, fájdalom, melegség, vörösség

vagy érzékenység

.

hirtelen jelentkező nehézlégzés

, különösen éles mellkasi fájdalommal vagy gyorsult légzéssel

együtt.

hasi fájdalom

, haspuffadás, véres széklet.

Azonnal forduljon orvoshoz,

ha a fenti tünetek bármelyikét észleli.

Gyermekek és serdülők

Ez a gyógyszer nem adható gyermekeknek és 18 évesnél fiatalabb serdülőknek, mert a gyógyszert

gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.

Egyéb gyógyszerek és a Mulpleo

Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett,

valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.

Terhesség és szoptatás

Ne szedje a Mulpleo-t

, ha terhes, kivéve, ha kezelőorvosa kifejezetten javasolta. A Mulpleo terhesség

alatti hatása nem ismert.

Tájékoztassa kezelőorvosát

, ha Ön terhes, ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége, vagy

gyermeket szeretne.

A Mulpleo szedésének ideje alatt

alkalmazzon megbízható fogamzásgátló módszert.

Ha mégis teherbe esik

a Mulpleo-kezelés ideje alatt,

azonnal

tájékoztassa erről

kezelőorvosát.

A

Mulpleo-val végzett

kezelés alatt ne szoptasson

, mert nem ismert, hogy a gyógyszer

kiválasztódik-e az anyatejbe.

→ Ha már szoptat,

azonnal beszéljen kezelőorvosával.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Mulpleo-nak nincs ismert hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre.

A Mulpleo nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

3.

Hogyan kell szedni a Mulpleo-t?

A gyógyszert mindig a kezelőorvosa vagy gyógyszerésze által elmondottaknak megfelelően szedje.

Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

A készítmény ajánlott adagja

: vegyen be egy tablettát naponta egyszer, nagyjából ugyanabban az

időpontban, mindössze hét napon át. A tablettát folyadékkal vegye be, és egészben nyelje le. Ne rágja

szét, ne törje ketté, és ne törje porrá. Beveheti étkezés közben, vagy étkezések között.

A kezelése legalább 8 nappal az Önnél tervezett műtét vagy beavatkozás előtt fog kezdődni. Ne

változtasson az adagon vagy a Mulpleo szedésének rendjén, kivéve, ha kezelőorvosa vagy

gyógyszerésze tanácsolta.

Ha súlyos májbetegségben szenved

, a Mulpleo szedésének megkezdése előtt beszéljen

kezelőorvosával.

Ha az előírtnál több Mulpleo-t vett be

Ha az előírtnál több Mulpleo-t vett be, beszéljen kezelőorvosával, vagy menjen kórházba. Ha

lehetséges, mutassa meg nekik a csomagolást vagy a jelen betegtájékoztatót. Ellenőrizni fogják Önnél

a vérlemezkeszám túlzott mértékű megemelkedésével járó mellékhatások, például a vérrögök

előfordulását (lásd 2. pont:

„Figyelmeztetések és óvintézkedések”

és 4. pont:

„Lehetséges

mellékhatások”

Ha elfelejtett bevenni egy tablettát

Ha elfelejtett bevenni egy Mulpleo tablettát, vegye be még aznap, amint eszébe jut.

Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására.

Ha idő előtt abbahagyja a Mulpleo szedését

Ne hagyja abba a Mulpleo szedését anélkül, hogy kezelőorvosával megbeszélte volna, és ne szedje

7 napnál tovább a Mulpleo-t.

Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg

kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

4.

Lehetséges mellékhatások

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem

mindenkinél jelentkeznek.

A vérrögképződés magasabb kockázata

Bizonyos egyéneknél, köztük a májbetegségben szenvedőknél magasabb lehet a vérrögképződés

kockázata, és a Mulpleo-hoz hasonló gyógyszerek súlyosbíthatják ezt a problémát.

A vérrögképződés jelei:

figyeljen oda az alábbi jelekre:

a lábban jelentkező duzzanat, fájdalom, melegség, vörösség

vagy érzékenység

.

hirtelen jelentkező nehézlégzés

, különösen éles mellkasi fájdalommal vagy gyorsult légzéssel

együtt.

hasi fájdalom

, haspuffadás, véres széklet.

Azonnal forduljon orvoshoz,

ha a fenti tünetek bármelyikét észleli.

Gyakori mellékhatások

(10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek)

fejfájás;

hányinger;

a májban keletkező vérrög (kapuvéna trombózis);

bőrkiütés.

Mellékhatások bejelentése

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a

gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen

lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is

bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.

A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon

rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban.

5.

Hogyan kell a Mulpleo-t tárolni?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

A dobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett lejárati idő (Felhasználható/Felh.) után ne szedje ezt

a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg

gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik

a környezet védelmét.

6.

A csomagolás tartalma és egyéb információk

Mit tartalmaz a Mulpleo?

A készítmény hatóanyaga a luszutrombopag. 3 mg luszutrombopagot tartalmaz filmtablettánként.

Egyéb összetevők:

Tablettamag:

mannit, mikrokristályos cellulóz, magnézium-oxid, nátrium-lauril-szulfát,

hidroxipropilcellulóz, karmellóz-kalcium és magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

hipromellóz, titán-dioxid, trietil-citrát, talkum és vörös vas-oxid (E172)

Milyen a Mulpleo külleme és mit tartalmaz a csomagolás?

A Mulpleo 3 mg filmtabletta halványpiros, 7 mm méretű kerek filmtabletta, melynek egyik oldalán

mélynyomással az „551” azonosítókód felett a Shionogi védjegy, másik oldalán pedig a hatáserősséget

jelző mélynyomású „3”-as szám szerepel.

A Mulpleo alumínium buborékcsomagolásban, 7 db filmtablettát tartalmazó dobozban kerül

forgalomba.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Hollandia

Gyártó

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

Oudehaske

8465RX

Hollandia

A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély

jogosultjának helyi képviseletéhez:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V. Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel.: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel.: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel.: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V.

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma

Egyéb információforrások

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu

) található.

I. MELLÉKLET

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági

információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek

bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak

további tájékoztatást.

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Mulpleo 3 mg filmtabletta

2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3 mg luszutrombopag filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Halványpiros, 7,0 mm méretű kerek filmtabletta, melynek egyik oldalán mélynyomással az „551”

azonosítókód felett a Shionogi védjegy, másik oldalán pedig a hatáserősséget jelző mélynyomású

„3”-as szám szerepel.

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

A Mulpleo olyan krónikus májbetegek nagyfokú thrombocytopeniájának kezelésére javallott, akik

invazív beavatkozáson esnek át (lásd 5.1 pont).

4.2

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott adag 3 mg luszutrombopag naponta egyszer, 7 napon át.

A beavatkozást a luszutrombopag-kezelés megkezdését követő 9. nap után kell elvégezni. A

thrombocytaszámot a beavatkozás előtt ellenőrizni kell.

Kihagyott adag

Ha kimaradt egy adag, a lehető leghamarabb be kell venni. A kihagyott adag pótlására nem szabad

kétszeres adagot bevenni.

A kezelés időtartama

A Mulpleo 7 napnál hosszabb ideig nem szedhető.

Különleges populációk

Idős betegek

A 65 éves és idősebb betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh „C” stádium) szenvedő betegeknél a Mulpleo biztonságosságát

és hatásosságát nem igazolták, mivel korlátozott adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). Ilyen

betegeknél az adagolás módosítása várhatóan nem szükséges. A luszutrombopag-terápia súlyos

májkárosodásban szenvedő betegeknél csak abban az esetben kezdhető meg, ha a terápia várható

előnye felülmúlja a várható kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe (Child-Pugh „A” stádium) vagy

közepesen súlyos (Child-Pugh „B” stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás

módosítása nem szükséges

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Mulpleo szájon át alkalmazandó. A filmtablettát naponta egyszer, folyadékkal kell bevenni,

egészben kell lenyelni, és nem szabad szétrágni, kettétörni vagy porrá törni. Étkezés közben, vagy

étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Thromboticus/thromboemboliás szövődmények

A krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél fennáll a vena portae és a vena mesentericák

thrombosisának kockázata. A kockázatot invazív beavatkozás fokozhatja. Ismert, hogy a

thrombopoetin- (TPO-) receptor-agonisták alkalmazása kapcsán a thrombocytaszám emelkedését

eredményező hatásmechanizmuson alapuló thromboemboliás és thromboticus szövődmények

fordulnak elő. A thromboemboliás események tekintetében a thrombocytaszámtól függetlenül

óvatosság szükséges, az invazív beavatkozások után csakúgy, mint a kezelés utáni időszakban.

Azoknál a betegeknél, akiknél thrombosis vagy thromboembolia áll fenn vagy szerepel a

kórelőzményben, illetve akiknél a vena portae főtörzsében nem észlelhető véráramlás a máj felé, vagy

akiknél veleszületett coagulopathia áll fenn, fokozott lehet a thrombosis, illetve a thromboembolia

kockázata. Ilyen betegek luszutrombopag-kezelése alatt klinikai ellenőrzés szükséges.

Súlyos májkárosodás

A luszutrombopag súlyos (Child-Pugh „C” stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél történő

alkalmazásáról korlátozott információ áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). A luszutrombopagot ilyen

betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előny felülmúlja a várható kockázatokat (lásd

4.2 és 5.2 pont).

A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek instabil állapota miatt a klinikai gyakorlatnak megfelelő

támogatásban kell részesíteni őket, ennek keretében szükség szerint szorosan monitorozni kell a

progrediáló vagy új keletű hepaticus encephalopathia, az ascites és a thrombosis-hajlam vagy vérzési

hajlam korai jeleinek előfordulását, ellenőrizni kell a májfunkciót és az alvadási paramétereket,

valamint el kell végezni a portalis érhálózat képalkotó vizsgálatát. Továbbá – bár dózismódosítás

ezeknél a betegeknél nem szükséges – a thrombocytaszámokat az első adag után körülbelül 5 naponta

egyszer, azt követően pedig szükség szerint meg kell határozni. Ha a thrombocytaszám a kiindulási

értékhez képest bekövetkezett 20 000/µl-es emelkedés következtében eléri vagy meghaladja az

50 000/µl-t, megfelelő intézkedésekről kell gondoskodni, például le kell állítani a

luszutrombopag-kezelést.

Alkalmazása olyan krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akik invazív beavatkozáson esnek

A luszutrombopagot abban az esetben kell alkalmazni, ha a vérzés kockázatát a klinikai laboratóriumi

vizsgálatok értékei, például a thrombocytaszám és az alvadási-fibrinolyticus rendszer klinikai

laborparaméterei, valamint a klinikai tünetek és az invazív beavatkozás típusa alapján magasnak ítélik.

A luszutrombopag laparotomia, thoracotomia, nyílt szívműtét, craniotomia vagy szerveken végzett

excisio előtti alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták.

Ismételt kezelés

Korlátozott információ áll rendelkezésre a luszutrombopag olyan betegeknél történő alkalmazásáról,

akik korábban kaptak már luszutrombopagot,

Alkalmazása korábban splenectomián átesett betegeknél

A luszutrombopag alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták olyan betegeknél,

akiknek a kórelőzményében splenectomia szerepel. Azoknál a luszutrombopaggal kezelt betegeknél,

akiknek a kórelőzményében splenectomia szerepel, gondosan ellenőrizni kell a thrombocytaszámot.

Együttadása interferon készítményekkel

Az interferon készítményekről ismert, hogy csökkentik a thrombocytaszámot, ezért a luszutrombopag

interferon készítményekkel történő együttadásakor ezt figyelembe kell venni.

45 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek

A luszutrombopag 45 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott

mennyiségű információ áll rendelkezésre. A thrombocytaszámot az első adag után körülbelül

5 naponta egyszer, azt követően pedig szükség szerint meg kell határozni. Ha a thrombocytaszám a

kiindulási értékhez képest bekövetkezett 20 000/µl-es emelkedés következtében eléri vagy meghaladja

az 50 000/µl-t, megfelelő intézkedésekről kell gondoskodni, például le kell állítani a

luszutrombopag-kezelést.

4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

P-gp- és BCRP-inhibitorok

A luszutrombopag szubsztrátja a P-gp-nek és a BCRP-nek, de nem szubsztrátja az OATP1B1-nek, az

OATP1B3-nak és az OCT1-nek. A klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban a ciklosporin – a

P-gp és BCRP kettős inhibitora – együttadása körülbelül 20%-kal növelte a luszutrombopag C

- és

-értékét a luszutrombopag önmagában történő alkalmazásához képest. Ezért a potenciális

interakció akár a P-gp-, akár a BCRP-inhibitorokkal nem zárható ki, dózismódosítás azonban

felnőtteknél a 3 mg-os ajánlott klinikai adag mellett nem szükséges.

4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás

A Mulpleo-t fogamzásgátlás mellett kell alkalmazni (lásd a Terhesség alcímet és az 5.3 pontot).

Terhesség

A luszutrombopag terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ

vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények

elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont).

A luszutrombopag alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében,

akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a luszutrombopag vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Állatkísérletek során igazolták, hogy a luszutrombopag kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd

5.3 pont). Ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Mulpleo

szoptató nőknek nem adható, mivel állatoknál kiválasztódott az emlőkben termelődő tejbe.

Termékenység

A luszutrombopag hím patkányoknál a felnőtt férfiak szervezetében kialakuló, AUC alapján

meghatározott klinikai expozíció 176-szorosának, nőstény patkányoknál pedig a felnőtt nők

szervezetében kialakuló, AUC alapján meghatározott klinikai expozíció 252-szereséig terjedő

adagokban alkalmazva nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem ismert, hogy a luszutrombopag befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez

szükséges képességeket.

4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatásprofil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fejfájás (4,7%, 8/171 beteg a

luszutrombopag-csoportban; 3,5%, 6/170 beteg a placebo-csoportban), hányinger (2,3%, 4/171 beteg a

luszutrombopag-csoportban; 4,1%, 7/170 beteg a placebo-csoportban), vena portae thrombosis (1,2%,

2/171 beteg a luszutrombopag-csoportban; 1,2%, 2/170 beteg a placebo-csoportban) és bőrkiütés

(1,2%, 2/171 beteg a luszutrombopag-csoportban; 0%, 0/170 beteg a placebo-csoportban).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban (M0626, M0631 és M0634; N = 171) –

amelyekbe olyan krónikus májbetegségben szenvedő thrombocytopeniás betegeket vontak be, akik

invazív beavatkozáson estek át – a 3 mg luszutrombopag napi egyszeri, 7 napon át történt alkalmazása

mellett megfigyelt mellékhatásokat az 1. táblázat sorolja fel, MedDRA szervrendszeri osztályok

szerint.

1. táblázat:

Mellékhatások

Szervrendszer

Mellékhatás - Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Vena portae thrombosis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

tünetei

Kiütés

A gyakoriság besorolása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100);

ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (≤1/10 000).

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Thromboticus/thromboemboliás szövődmények

A luszutrombopag 3 mg-os adagjának napi egyszeri, legfeljebb 7 napon át történt alkalmazásával

végzett III. fázisú, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban vena portae thrombosisról

számoltak be (1,2%, 2/171 beteg), melynek előfordulási gyakorisága hasonló volt a

placebo-csoportban tapaszalthoz (1,2%, 2/170 beteg). Egy esetben – csak a

luszutrombopag-csoportban – szívkamrai thrombosisról számoltak be (0,6%, 1/171). A IIb fázisú

vizsgálatban egy betegnél lépett fel vena portae thrombosis, amelyet a kezelésből eredő nemkívánatos

eseményként (treatment-emergent adverse event, TEAE) jelentettek a luszutrombopag 2 mg-os és

4 mg-os adagjával kezelt csoportokban. TEAE-ként jelentett vena mesenterica thrombosis fordult elő

egy betegnél a luszutrombopag 4 mg-os adagjával kezelt csoportban, és két betegnél a

placebo-csoportban (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9

Túladagolás

A túladagolás a thrombocytaszám túlzott mértékű emelkedését válthatja ki, ami a későbbiekben

thrombosisra és thromboemboliára hajlamosító állapotot idézhet elő. A luszutrombopag

túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A thrombocytaszámot gyakran meg kell határozni, és a

beteg állapota szoros megfigyelést igényel. Mivel a luszutrombopag fehérjekötődésének aránya a

szérumban magas, a hemodialízis vélhetően nem hatásos.

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérzés elleni szerek, egyéb szisztémás hemosztatikumok, ATC kód:

B02BX07

Hatásmechanizmus

A luszutrombopag egy TPO-receptor-agonista, amely szájon át alkalmazva aktív. A luszutrombopag a

haematopoeticus őssejtekre, valamint a megakaryocytákon expresszált humán TPO-receptorok

transzmembrán doménjére fejti ki hatását, az endogén TPO által a termelődés felszabályozására

alkalmazott szignál-transzdukciós úthoz hasonló úton proliferációra és differenciálódásra serkentve a

megakaryocytákat, ami thrombocytopoesist idéz elő.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A luszutrombopag placebóhoz képest történő értékelésére két III. fázisú, kettős-vak,

placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek Japánban (M0631 (L-PLUS 1)) és több más országban

(M0634 (L-PLUS 2)) olyan, krónikus májbetegségben (Child-Pugh „A” és „B” stádium) szenvedő

thrombocytopeniás (50 000/µl alatti thrombocytaszám) vizsgálati alanyok bevonásával, akik elektív

invazív beavatkozáson (kivéve: laparotomia, thoracotomia, craniotomia, nyílt szívműtét, szervrezekció

vagy részleges szervrezekció) estek át. A vizsgálati alanyokat 1:1 arányban randomizálták 3 mg

luszutrombopag vagy placebo alkalmazására. A randomizáció során rétegzést alkalmaztak a

szűréskor/a vizsgálat kezdetén meghatározott thrombocytaszám és az elsődleges invazív beavatkozás

szerint. A vizsgálati készítményt szájon át alkalmazták legfeljebb 7 napig. Az 5-7. napon a vizsgálati

készítmény beadása előtt meghatározták a thrombocytaszámot. Ha a thrombocytaszám 50 000/µl vagy

magasabb volt, és egyúttal legalább 20 000/µl mértékű növekedést mutatott a vizsgálat kezdetéhez

képest, akkor leállították a vizsgálati készítmény alkalmazását.

A 9. és a 14. nap között invazív beavatkozást végeztek.

Az M0631 vizsgálatban 96 vizsgálati alany kapott luszutrombopagot vagy placebót naponta egyszer: a

luszutrombopag-csoportban 48 vizsgálati alany és a placebo-csoportban szintén 48 vizsgálati alany. A

luszutrombopaggal kezeltek közül 8 vizsgálati alany, a placebóval kezeltek közül pedig 2 vizsgálati

alany 7 napnál rövidebb ideig kapta a kezelést, mivel esetükben a 7. nap előtt teljesültek a reszponder

státusz kritériumai. A luszutrombopag-csoportba tartozó 48 vizsgálati alany közül 40 vizsgálati alany

7 napon át, 4 vizsgálati alany 6 napon át, 1 vizsgálati alany 5 napon át, 3 vizsgálati alany pedig

4 napon át kapta a luszutrombopagot. A placebo-csoportba tartozó 48 vizsgálati alany közül 46-ot

7 napon át, kettőt pedig 4 napon át kezeltek.

Az M0634 vizsgálatban 215 vizsgálati alanyt randomizáltak a vizsgálatba: 108 vizsgálati alanyt a

3 mg luszutrombopaggal kezelt csoportba, 107 vizsgálati alanyt pedig a placebo-csoportba. A

luszutrombopag-csoportban egy vizsgálati alany a vizsgálati készítmény alkalmazása előtt kilépett a

vizsgálatból. A luszutrombopag-csoportban 107 közül 73 vizsgálati alany (68,2%) kapta 7 napon át a

vizsgálati készítményt. A luszutrombopag-csoportba tartozó többi vizsgálati alany közül 15-en

4 napon át, 8-an 5 napon át, 11-en pedig 6 napon át kapták a vizsgálati készítményt. A

placebo-csoportban 107 közül 94 vizsgálati alany (87,9%) kapta 7 napon át a vizsgálati készítményt. A

placebo-csoportba tartozó többi vizsgálati alany közül 5-en 4 napon át, 4-en 5 napon át, 4-en pedig

6 napon át kapták a vizsgálati készítményt.

Az M0631 vizsgálatban az elsődleges végpont azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya volt, akik a

primer invazív beavatkozás előtt nem igényeltek thrombocyta-transzfúziót (vagyis 50 000/µl feletti

thrombocytaszámot értek el). Az M0634 vizsgálatban az elsődleges végpont azoknak a vizsgálati

alanyoknak az aránya volt, akik a primer invazív beavatkozás előtt nem igényeltek

thrombocyta-transzfúziót (vagyis 50 000/µl feletti thrombocytaszámot értek el), és a randomizációtól a

primer invazív beavatkozás utáni 7. nap végéig terjedő időszakban nem igényeltek vérzés miatti mentő

kezelést.

Ahhoz, hogy lehetővé váljon az M0631 és az M0634 vizsgálat eredményeinek 2-5. táblázatban

bemutatott összesített összehasonlítása, elvégezték az M0631 vizsgálatból kapott adatok ismételt

elemzését az M0634 vizsgálatban alkalmazott elsődleges végpont szerint. Azoknak a vizsgálati

alanyoknak az aránya, akik a primer invazív beavatkozás előtt nem igényeltek

thrombocyta-transzfúziót, és a randomizációtól a primer invazív beavatkozás utáni 7. nap végéig

terjedő időszakban nem igényeltek vérzés miatti mentő kezelést, az egyes vizsgálatokban és az

összesített elemzésekben is statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a

luszutrombopag-csoportban, mint a placebo-csoportban (2. táblázat).

2. táblázat:

Azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akik sem thrombocyta-transzfúziót,

sem mentő kezelést nem igényeltek

M0631 vizsgálat

M0634 vizsgálat

Összesítve

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Vizsgálati alanyok

aránya [a]

75,5%

12,5%

64,8%

29,0%

68,2%

23,9%

(vizsgálati alanyok

száma)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Összehasonlítás

placebóval [b]: Az arány

különbsége (95%-os CI)

61,8

(46,4; 77,2)

36,6

(24,6; 48,5)

44,4

(34,9; 54,0)

P-érték

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

LUSU = luszutrombopag

Azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akik a primer invazív beavatkozás előtt nem igényeltek

thrombocyta-transzfúziót, és a randomizációtól a primer invazív beavatkozás utáni 7. nap végéig terjedő

időszakban nem igényeltek vérzés miatti mentő kezelést (a thrombocyta-transzfúziót is beleértve). Azokon a

vizsgálati alanyokon kívül, akik thrombocyta-transzfúziót kaptak, azokat a vizsgálati alanyokat is

thrombocyta-transzfúzióban részesültként vették figyelembe, akiknél nem végeztek invazív beavatkozást,

függetlenül a beavatkozás elmaradásának okától.

Cochran-Mantel-Haenszel-próba, melynek során a kiindulási thrombocytaszám szerinti rétegzést

végeztek. Az összesített adatok elemzésekor a vizsgálat szerinti rétegzést végeztek. A p-értéket és a

konfidencia-intervallumot a Wald-módszerrel számították ki.

Az M0631 és az M0634 vizsgálatban a fő másodlagos végpont a következő volt:

Azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akik a vizsgálat alatt (vagyis az 1. naptól a 35. napig) nem

igényeltek thrombocyta-transzfúziót

Azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akik a vizsgálat alatt nem igényeltek

thrombocyta-transzfúziót, az egyes vizsgálatok luszutrombopag-csoportjaiban, valamint az (M0631 és

az M0634 vizsgálatból) összevont luszutrombopag-csoportban egyaránt szignifikánsan magasabb volt

a placebóhoz képest (3. táblázat).

3. táblázat:

Azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akik a vizsgálat alatt (vagyis az

1. naptól a 35. napig) nem igényeltek thrombocyta-transzfúziót

M0631 vizsgálat

M0634 vizsgálat

Összesítve

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Vizsgálati alanyok aránya

77,6%

12,5%

63,0%

29,0%

67,5%

23,9%

(vizsgálati alanyok

száma)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Összehasonlítás

placebóval [b]: Az arány

különbsége (95%-os CI)

63,8

(48,7; 78,9)

34,7

(22,6; 46,8)

43,8

(34,2; 53,4)

P-érték

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

[a] Azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akik a vizsgálat alatt (vagyis az 1. naptól a 35. napig) nem

igényeltek thrombocyta-transzfúziót. Azokon a vizsgálati alanyokon kívül, akik thrombocyta-transzfúziót

kaptak, azokat a vizsgálati alanyokat is thrombocyta-transzfúzióban részesültként vették figyelembe, akiknél

nem végeztek invazív beavatkozást, függetlenül a beavatkozás elmaradásának okától.

[b] Cochran-Mantel-Haenszel-próba, melynek során a kiindulási thrombocytaszám szerinti rétegzést végeztek.

Az összesített adatok elemzésekor a vizsgálat szerinti rétegzést végeztek. A p-értéket és a

konfidencia-intervallumot a Wald-módszerrel számították ki.

A reszponderek aránya

Azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akiknél a vizsgálat alatt teljesült a reszponder státusz

kritériuma (a meghatározás szerint a thrombocytaszám legalább 50 000/μl-re történő emelkedése

mellett a kiindulási értékhez képest elért legalább 20 000/μl-es emelkedés), az egyes vizsgálatok

luszutrombopag-csoportjaiban, valamint az (M0631 és az M0634 vizsgálatból) összevont

luszutrombopag-csoportban egyaránt szignifikánsan magasabb volt a placebóhoz képest (4. táblázat).

4. táblázat:

A reszponderek aránya

M0631 vizsgálat

M0634 vizsgálat

Összesítve

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N =48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Vizsgálati alanyok aránya

75,5%

6,3%

64,8%

13,1%

68,2%

11,0%

(vizsgálati alanyok

száma)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Összehasonlítás

placebóval [b]: Az arány

különbsége (95%-os CI)

68,4

(54,4; 82,3)

51,7

(41,1; 62,4)

56,9

(48,4; 65,4)

P-érték

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

A meghatározás szerint reszpondernek tekintették azokat a vizsgálati alanyokat, akiknél a

thrombocytaszám legalább 50 000/μl-re történő emelkedése mellett a kiindulási értékhez képest legalább

20 000/μl-es emelkedést sikerült elérni. A vizsgálati alanyt abban az esetben tekintették non-reszpondernek, ha a

reszponder státusz kritériuma csak thrombocyta-transzfúzió után teljesült.

Cochran-Mantel-Haenszel-próba, melynek során a kiindulási thrombocytaszám szerinti rétegzést

végeztek. Az összesített adatok elemzésekor a vizsgálat szerinti rétegzést végeztek. A p-értéket és a

konfidencia-intervallumot a Wald-módszerrel számították ki.

A thrombocytaszám legalább 50 000/μl-re történő emelkedésének tartóssága

Az M0631 és az M0634 vizsgálatban, valamint az (M0631 és M0634 vizsgálatból) összevont

luszutrombopag-csoportban a thrombocytaszám legalább 50 000/μl-re történő emelkedése

szignifikánsan tartósabbnak bizonyult a placebóhoz képest (5. táblázat).

5. táblázat:

A thrombocytaszám legalább 50 000/μl-re történő emelkedésének tartóssága

M0631 vizsgálat

M0634 vizsgálat

Összesítve

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Összesen

- Medián (napok)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7; 25,5)

(0,0; 11,3)

(6,6; 23,9)

(0,0; 9,2)

(9,7; 24,4)

(0,0; 9,5)

- P-érték [a]

0,0197

0,0002

<0,0001

LUSU = luszutrombopag; Q1 = 25. percentilis; Q3 = 75. percentilis

értéket a van Elteren próbával számították ki, melynek során a thrombocyta-transzfúzió szerinti

rétegzést alkalmaztak. Az összesített adatok elemzésekor a vizsgálat szerinti rétegzést végeztek.

A thrombocytaszám időbeli alakulása

Az M0631 és az M0634 vizsgálat luszutrombopag-csoportjaiban a thrombocyta-transzfúzióban nem

részesült vizsgálati alanyoknál az átlagos (tartomány) thrombocytaszám rendre 90 200

(59 000-145 000)/µl és 86 900 (25 000-219 000)/µl volt, míg a maximális thrombocytaszám eléréséig

eltelt idő mediánja (tartomány) rendre 14,0 (6-28) nap és 12,0 (5-35) nap volt, ezt követően a

thrombocytaszám várhatóan csökkent.

Az 1. ábra mutatja be a thrombocytaszám időbeli alakulását az M0631 és az M0634 vizsgálatban a

thrombocyta-transzfúzióban nem részesült, luszutrombopaggal kezelt vizsgálati alanyoknál, valamint a

thrombocyta-transzfúzióban részesült, placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál.

1. ábra:

A thrombocytaszám időbeli alakulásának jellemzői a krónikus májbetegségben

szenvedő thrombocytopeniás betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatokban

(luszutrombopaggal kezelt, thrombocyta-transzfúzióban nem részesült vizsgálati

alanyok és placebóval kezelt, thrombocyta-transzfúzióban részesült vizsgálati

alanyok)

A III. fázisú M0631 vizsgálat

Thrombocytaszám (*10^4/µl)

10,0

Kiindulás

Nap

Kezelési csoport

Luszutrombopag 3 mg

Placebo

A III. fázisú M0634 vizsgálat

Thrombocytaszám (*10^4/µl)

10,0

Kiindulás

Nap

Kezelési csoport

Luszutrombopag 3 mg

Placebo

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek

Az M0634 vizsgálatba tévesen bevontak 3, Child-Pugh „C” stádiumú májbetegségben szenvedő

vizsgálati alanyt (mindegyiküket a luszutrombopag-csoportba). Mindhárman 7 napos

luszutrombopag-kezelést kaptak. Ez a korlátozott adat nem utalt a thrombocytaszám emelkedésének

rendellenes alakulására ebben az alpopulációban.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Mulpleo

vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől májbetegség következtében kialakult

thrombocytopenia javallatában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó

információk).

5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A luszutrombopag orális alkalmazás után felszívódik, csúcskoncentrációját 6-8 óra elteltével éri el. A

és az AUC akkumulációs aránya napi egyszeri ismételt adagok alkalmazásakor körülbelül 2, és a

luszutrombopag az 5. nap után éri el dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját. A

luszutrombopag farmakokinetikája az egészséges vizsgálati alanyoknál és a krónikus májbetegségben

szenvedők populációjában hasonló volt. A krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél észlelt

farmakokinetikai paramétereket a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat

A luszutrombopag farmakokinetikai paraméterei naponta egyszer 3 mg-os dózis

krónikus májbetegségben szenvedő thrombocytopeniás betegeknél történő alkalmazása után

(M0634 vizsgálat)

(ng/ml)

(óra)

0-τ

(ng·h/ml)

CL/F (l/óra)

157 (34,7)

5,95 (2,03; 7,85)

2 737 (36,1)

1,10 (36,1)

(n = 9).

Mértani átlag (%CV), kivéve a T

esetében, amely medián (tartomány).

Kölcsönhatás ételekkel:

Sem a táplálékbevitel (a magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étrendet is beleértve), sem a

kalciummal történő együttadás nem gyakorol klinikailag számottevő hatást a luszutrombopag

farmakokinetikájára.

Eloszlás

A humán plazmafehérjékhez való kötődés aránya legalább 99,9%-os. Egészséges felnőtt vizsgálati

alanyoknál (n = 16) a luszutrombopag terminális fázisa során az átlagos (%-os variációs koefficiens)

látszólagos eloszlási térfogat 39,5 l (23,5%) volt.

Patkányoknál az eredmények azt mutatták, hogy a luszutrombopag és metabolitjai a placentán

keresztül átjutnak a magzat szervezetébe.

Biotranszformáció

A luszutrombopag szubsztrátja a P-gp-nek és a BCRP-nek, de nem szubsztrátja az OATP1B1-nek, az

OATP1B3-nak vagy az OCT1-nek. A [

C]-luszutrombopag alkalmazásával végzett humán

tömegegyensúly-vizsgálatokban a változatlan luszutrombopag (amely a radioaktivitás 97%-át tette ki a

plazmában) volt a fő keringő komponens, míg a kimutatott metabolitok, például a dezhexil, β-oxidált

karboxilsav, a β-oxidált karboxilsav taurin-konjugátuma és az acil-glükuronid a plazma

radioaktivitásának kevesebb mint 2,6%-át tette ki. A székletben megjelenő radioaktivitás a változatlan

luszutrombopagból (a beadott radioaktivitás 16%-a) és a β-oxidációval létrejövő metabolitokból (a

beadott radioaktivitás 35%-a) tevődött össze, ami arra utal, hogy a luszutrombopag először ω-oxidáció

útján, majd az O-hexil oldallánc β-oxidációja útján metabolizálódik.

In vitro

vizsgálatok az mutatták,

hogy a CYP4-enzimek, köztük a CYP4A11 és részben a CYP3A4-enzim is, hozzájárulnak a

ω-oxidációhoz, melynek eredményeként 6-hidroxilált luszutrombopag képződik. A klinikai

alkalmazás során CYP4A-enzimek gátlása és indukálása útján létrejövő gyógyszerkölcsönhatásokat

nem jelentettek. Ezért nem valószínű, hogy a CYP4A-enzimek induktorai és inhibitorai – köztük a

CYP4A11 – befolyásolnák a luszutrombopag farmakokinetikáját.

A luszutrombopag kis potenciállal gátolja a CYP-enzimeket (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,

2D6 és 3A4/5), és indukálja mind a CYP-enzimeket (CYP1A2, 2C9 és 3A4), mind az UGT-enzimeket

(UGT1A2, 1A6 és 2B7). A luszutrombopag szintén kis potenciállal gátolja a P-gp-t, a BCRP-t, az

OATP1B1-t, az OATP1B3-at, az OCT1-et, az OCT2-t, az OAT1-et, az OAT3-at, a MATE1-et, a

MATE2-K-t és a BSEP-et. A luszutrombopag vélhetően nem befolyásolja azoknak az együtt adott

gyógyszereknek a farmakokinetikáját, amelyek szubsztrátjai ezeknek az enzimeknek, illetve

transzportereknek.

Elimináció

Emberben a luszutrombopag főként a széklettel választódott ki (körülbelül 83% a széklettel és 1% a

vizelettel).

mértani átlaga (%-os variációs koefficiens) a luszutrombopag 3 mg-os orális dózisának ismételt

alkalmazása után 38,3 óra (18,7%) volt.

Linearitás/nem-linearitás

Krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a 0,25-4 mg-os tartományba eső orális dózisok napi

egyszeri ismételt alkalmazása esetén a luszutrombopagra vonatkozó C

és AUC egyaránt

dózisarányosan növekedett.

Farmakokinetika alpopulációkban

Életkor, nem és rassz

Egy populációs farmakokinetikai elemzés, amelyet a klinikai vizsgálatokból kapott luszutrombopag

plazmakoncentrációk felhasználásával végeztek, azt mutatta, hogy az életkor, a nem vagy a rassz nem

gyakorol klinikailag számottevő hatást a luszutrombopag farmakokinetikájára.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél a farmakokinetikai adatokat nem határozták meg.

Vesekárosodás

A luszutrombopag ritkán választódik ki a vizeletbe (körülbelül 1%). Egy populációs farmakokinetikai

elemzés, amelyet a klinikai vizsgálatokból kapott luszutrombopag plazmakoncentrációk

felhasználásával végeztek, azt mutatta, hogy a veseműködés nem gyakorol klinikailag számottevő

hatást a luszutrombopag farmakokinetikájára.

Májkárosodás

Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodás (enyhe: Child-Pugh „A” stádium; közepesen súlyos:

Child-Pugh „B” stádium) várhatóan csekély hatást gyakorol a luszutrombopag farmakokinetikájára.

Enyhe májkárosodásban szenvedő és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati

alanyoknál a luszutrombopag 0,75 mg-os egyszeri dózisának farmakokinetikájában a hasonló

jellemzőkkel rendelkező egészséges kontrollcsoporthoz képest tapasztalt különbségek viszonylag

kisfokúak voltak. Az enyhe májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok és a hasonló jellemzőkkel

rendelkező egészséges kontrollcsoport AUC-értékeinek hányadosa 1,05, míg a közepesen súlyos

májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok és a hasonló jellemzőkkel rendelkező egészséges

kontrollcsoport AUC-értékeinek hányadosa 1,20 volt.

A Child-Pugh „A”, „B” és „C” stádiumú betegeknél megfigyelt C

és AUC

0-τ

értékek tartománya

átfedést mutatott. A Child-Pugh „C” stádiumú betegeknél megfigyelt C

és AUC

0-τ

értékek egyik

betegnél sem haladták meg a Child-Pugh „A” és „B” stádiumú betegeknél észlelt maximális értékeket.

Child-Pugh „C” stádiumú betegeknél a korlátozott rendelkezésre álló információ miatt nem szabad

alkalmazni a luszutrombopagot, kivéve, ha a várható előny felülmúlja a várható kockázatokat.

5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A luszutrombopag a toxikológiai vizsgálatokhoz használt fajokban az egyedi, humán TPO-receptor

specificitása miatt nem serkenti a thrombocyta-termelődést. Ezért az ilyen állatokkal végzett

toxikológiai vizsgálatokból származó adatok az emberben előforduló, fokozott gyógyszerhatással

kapcsolatos potenciális mellékhatásokat nem tükrözik.

A nem-klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak

voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Patkányoknál a luszutrombopag és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe, és az anyatejben mérhető

koncentráció a plazmakoncentrációval párhuzamosan csökken.

Ismételt adagolású toxicitás

A luszutrombopag alkalmazása kapcsán a következő főbb toxicitásokat észlelték: a protrombin idő

(PI) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTI) (patkányoknál) megnyúlása, az ALT és AST

(patkány és kutya) aktivitás emelkedése, mellékvese-toxicitás (patkány és kutya), a bőr és az

előgyomor elváltozásai (patkány) és vesetoxicitás (patkány).

A luszutrombopag magas adagjai (napi 10 mg/kg) és a hosszú távú (8 hetes) luszutrombopag-kezelés

az egér TPO-receptorba integrált kiméra humán TPO-receptor transzmembrán doménnel rendelkező

TPOR-Ki/Shi egereknél végzett vizsgálatok eredményei alapján a humán TPO-receptor által mediált

csontvelőfibrosis potenciális kockázatával jár.

Karcinogén hatás

A luszutrombopag hím és nőstény egereknél napi 20 mg/kg-ig terjedő dózisok (a felnőtt ember

szervezetében kialakuló, AUC alapján meghatározott klinikai expozíció legalább 45-szörösének

megfelelő adag), illetve hím patkányoknál napi 20 mg/kg-ig és nőstény patkányoknál napi 2 mg/kg-ig

terjedő dózisok (a felnőtt ember szervezetében kialakuló, AUC alapján meghatározott klinikai

expozíció 49-szeresének megfelelő adag hímeknél és 30-szorosának megfelelő adag nőstényeknél)

alkalmazása mellett nem volt karcinogén hatású.

Mutagén hatás

A luszutrombopag bakteriális reverz mutagenitási tesztben, tenyésztett kínai hörcsög tüdősejteken

végzett kromoszóma aberrációs tesztben, illetve egér csontvelősejteken végzett

in vivo

mikronukleusz

tesztben nem volt genotoxikus hatású.

Termékenység

A luszutrombopag patkányoknál nem befolyásolta a hímek és a nőstények termékenységét, valamint a

korai embrionális fejlődést napi 100 mg/kg-ig terjedő adagokban alkalmazva (a felnőtt emberi

szervezet AUC alapján meghatározott klinikai expozíciójának 176-szorosa hímeknél és 252-szerese

nőstényeknél).

Embriofötális fejlődés

A luszutrombopag patkányoknál napi 80 mg/kg-ig, nyulaknál pedig napi 1000 mg/kg-ig terjedő

adagokban alkalmazva nem mutatott teratogén hatást. Nyulaknál napi 1000 mg/kg-ig terjedő

adagokban alkalmazva (a felnőtt emberi szervezet AUC alapján meghatározott klinikai expozíciójának

161-szerese) a magzati életképességre vagy az embriofötális fejlődésre gyakorolt hatást nem

tapasztaltak. Patkányoknál a luszutrombopag a következő káros hatásokat fejtette ki a magzati

intrauterin növekedésre és skeletalis morfológiára: napi 80 mg/kg alkalmazása mellett a magzati

intrauterin növekedés gátlása (alacsony magzati testtömeg és az elcsontosodott sternebrák csökkent

száma), napi 40 mg/kg és efölötti adagok mellett a rövid, szám feletti cervicalis bordák magas

előfordulási gyakorisága, napi 4 mg/kg vagy efölötti adagok mellett a rövid, szám feletti

thoracolumbalis bordák magas előfordulási gyakorisága. A magzati intrauterin növekedés gátlása,

valamint a cervicalis bordák is olyan adagok mellett jelentkeztek, amelyeknél maternalis toxicitást

tapasztaltak (40 mg/kg vagy magasabb). Ugyanakkor a rövid thoracolumbalis szám feletti bordák

előfordulását maternalis toxicitást nem okozó adagok mellett figyelték meg. A pre- és posztnatális

fejlődési vizsgálatban napi 12,5 mg/kg vagy magasabb adagok alkalmazása mellett az F1 utódoknál is

megfigyelték az elváltozásokat a 4. posztnatális napon, ugyanakkor érett F1 egyedeknél nem

tapasztaltak kifejlett vagy rövid, szám feletti thoracolumbalis bordát. Az eredmények alapján a

patkányoknál elvégzett embriofötális fejlődési vizsgálatban közel napi 4 mg/kg (a felnőtt emberi

szervezet AUC alapján meghatározott klinikai expozíciójának 23-szorosa) volt az a becsült dózis,

amely mellett mellékhatás nem figyelhető meg (no observed adverse effect level, NOAEL).

Pre- és posztnatális fejlődés

A patkányoknál, napi 40 mg/kg-ig terjedő adagok alkalmazásával végzett pre- és posztnatális fejlődési

vizsgálatban napi 40 mg/kg-ig terjedő adagok alkalmazása mellett a luszutrombopag a következő

mellékhatásokat fejtette ki a pre- és posztnatális fejlődésre: a gesztációs időszak meghosszabbodása az

anyaállatnál, az utódok csökkent életképessége az elválasztás előtti időszakban, elmaradás a

posztnatális növekedésben, például a negatív geotaxis megjelenésének vagy a szemhéjak kinyílásának

késése, az utódok alacsony testtömege, a nőstények alacsony termékenységi indexe, a corpus

luteumok, illetve a beágyazódások alacsony számára, fokozott preimplantációs veszteségi rátára és

kóros klinikai tünetekre, például elválasztás után a farkon megjelenő kifejezett annularis gyűrűkre való

hajlam. Napi 12,5 mg/kg-ig terjedő adagokban alkalmazva (a felnőtt emberi szervezet AUC alapján

meghatározott klinikai expozíciójának 89-szerese) az F0 utódoknál a vemhességre, az ellésre vagy a

laktációra, illetve az F1 utódoknál a posztnatális fejlődésre kifejtett hatást nem tapasztaltak.

Fototoxicitás

A luszutrombopag szőrtelen egereken végzett cutan fototoxicitási vizsgálatban 500 mg/kg-ig

(96,3 µg/ml) (a felnőtt emberi szervezet C

[0,157 µg/ml] alapján meghatározott klinikai

expozíciójának 613-szorosa) terjedő adagokban nem volt fototoxikus hatású.

Környezeti kockázatbecslés

Környezeti kockázatbecslő vizsgálatok igazolták, hogy a luszutrombopag perzisztálási képessége

nagyon magas, bioakkumulációja nagymértékű, és toxikus a környezetre.

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mannit

Mikrokristályos cellulóz

Magnézium-oxid

Nátrium-lauril-szulfát

Hidroxipropilcellulóz

Karmellóz-kalcium

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Hipromellóz

Titán-dioxid

Trietil-citrát

Talkum

Vörös vas-oxid (E172)

6.2

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3

Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/alumínium fólia/PVC film buborékcsomagolás átnyomható alumínium fedőfóliával,

papírdobozba csomagolva. 7 db filmtablettát tartalmaz dobozonként.

6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Hollandia

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1348

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

02/2019

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu

) található.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

(luszutrombopag)

A Mulpleo-ra vonatkozó áttekintés és az EU-ban való engedélyezésének

indoklása

Milyen típusú gyógyszer a Mulpleo és milyen betegségek esetén

alkalmazható?

A Mulpleo-t a tartós májbetegség következtében trombocitopéniában szenvedő felnőtteknél a fokozott

vérzés megelőzésére alkalmazzák. A trombocitopéniában szenvedő betegek vérlemezkeszáma (a

vérben található, a véralvadást elősegítő komponensek) lecsökkent, ami fokozott vérzékenységet

okozhat.

A gyógyszert invazív eljárásban (olyan orvosi eljárás, amely bőr vágását vagy szúrását, illetve

műszerek testbe való behelyezését foglalja magába) részesülő betegeknél alkalmazzák.

A Mulpleo hatóanyaga a luszutrombopag.

Hogyan kell alkalmazni a Mulpleo-t?

A Mulpleo 3 mg-os tabletta formájában kapható. A gyógyszer csak receptre kapható.

A Mulpleo-kezelést legalább 8 nappal a beavatkozás előtt kell megkezdeni, és az ajánlott adag napi

1 tabletta 7 napon keresztül.

A Mulpleo alkalmazásával kapcsolatban további információért olvassa el a betegtájékoztatót, illetve

kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

Hogyan fejti ki hatását a Mulpleo?

A szervezetben található, trombopoietinnek nevezett hormon a csontvelőben lévő receptorokhoz

(célpontokhoz) kötődve serkenti a vérlemezkék termelődését. A Mulpleo hatóanyaga, a

luszutrombopag, ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődik, mint a trombopoietin, és segíti a

vérlemezkék számának emelkedését.

Korábbi neve Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F (luszutrombopag)

EMA/553072/2019

Milyen előnyei voltak a Mulpleo alkalmazásának a vizsgálatok során?

A tartós májbetegség következtében alacsony vérlemezkeszámmal rendelkező felnőttekkel végzett két

fő vizsgálatban a Mulpleo az invazív eljárás előtt megnövelte a vérlemezkeszámot, és csökkentette a

vérátömlesztés szükségességét.

Az első, 96 felnőtt részvételével végzett vizsgálat megállapította, hogy a Mulpleo tablettát szedő

betegek 79%-ának nem volt szüksége vérlemezke-transzfúzióra az eljárás előtt, szemben a placebót

(hatóanyag nélküli kezelést) kapó betegek 13%-ával. A második, 215 felnőtt részvételével végzett

vizsgálat megállapította, hogy a Mulpleo tablettát szedő betegek 65%-ának nem volt szüksége

vérlemezke-transzfúzióra a beavatkozás előtt, szemben a placebót kapó betegek 29%-ával.

Milyen kockázatokkal jár a Mulpleo alkalmazása?

A nemkívánatos hatások, amelyek a Mulpleo tablettát szedő betegek részvételével zajló vizsgálatokban

előfordultak, a következők voltak: fejfájás, hányinger, portális véna trombózis (elzáródás abban a

vérérben, amely a vért a belekből a májba szállítja) és kiütés. Hasonló mellékhatások jelentkeztek a

placebót kapó betegeknél.

A Mulpleo alkalmazásával kapcsolatban jelentett összes mellékhatás, valamint a korlátozások teljes

felsorolása a betegtájékoztatóban található.

Miért engedélyezték a Mulpleo forgalomba hozatalát az EU-ban?

A vizsgálatok kimutatták, hogy a Mulpleo megnöveli a vérlemezkék számát, ezáltal csökkenti a

fokozott vérzékenység kockázatát az invazív beavatkozások során vagy azt követően, valamint

csökkenti a vérlemezke-transzfúzió szükségességét. A vizsgálatok során bekövetkezett nemkívánatos

hatások feltételezhetően a betegek egészségügyi állapotából, és annak az invazív eljárásnak a

jellegéből adódnak, amelyre a Mulpleo tablettát alkalmazták.

Az Európai Gyógyszerügynökség megállapította, hogy a Mulpleo alkalmazásának előnyei meghaladják

a kockázatokat, ezért a gyógyszer alkalmazása az EU-ban engedélyezhető.

Milyen intézkedések vannak folyamatban a Mulpleo biztonságos és

hatékony alkalmazásának biztosítása céljából?

A Mulpleo biztonságos és hatékony alkalmazása érdekében az egészségügyi szakemberek és a betegek

által követendő ajánlások és óvintézkedések feltüntetésre kerültek az alkalmazási előírásban és a

betegtájékoztatóban.

A Mulpleo alkalmazásával kapcsolatban felmerülő információkat – hasonlóan minden más gyógyszerhez

– folyamatosan figyelemmel kísérik. A Mulpleo alkalmazásával összefüggésben jelentett

mellékhatásokat gondosan értékelik és a biztonságos és hatékony alkalmazás érdekében a szükséges

intézkedéseket meghozzák.

A Mulpleo-val kapcsolatos egyéb információ

2019. február 18-án a Mulpleo az Európai Unió egész területére érvényes forgalombahozatali engedélyt

kapott.

A Mulpleo-val kapcsolatban további információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján

található: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo

Az áttekintés utolsó aktualizálása: 10-2019.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information