Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Evrópusambandið - franska - EMA (European Medicines Agency)

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Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Lusutrombopag
Fáanlegur frá:
Shionogi B.V.
ATC númer:
B02BX
INN (Alþjóðlegt nafn):
lusutrombopag
Meðferðarhópur:
Antihemorrhagics,
Lækningarsvæði:
Thrombocytopénie
Ábendingar:
Mulpleo est indiqué pour le traitement de la thrombocytopénie sévère chez les patients adultes atteints de maladie chronique du foie subissant des procédures invasives,.
Vörulýsing:
Revision: 3
Leyfisstaða:
Autorisé
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/004720
Leyfisdagur:
2019-02-18
EMEA númer:
EMEA/H/C/004720

Skjöl

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Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. NOTICE

Notice : Information du patient

Mulpleo 3 mg comprimés pelliculés

lusutrombopag

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide

de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet

indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre

infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien

ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné

dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

Qu’est-ce que Mulpleo et dans quels cas est-il utilisé

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mulpleo

Comment prendre Mulpleo

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comment conserver Mulpleo

Contenu de l’emballage et autres informations.

1.

Qu’est-ce que Mulpleo et dans quels cas est-il utilisé

Mulpleo contient la substance active

lusutrombopag

, qui appartient à un groupe de médicaments

appelés

agonistes des récepteurs à la thrombopoïétine

. Le médicament aide à augmenter le nombre de

plaquettes

dans le sang. Les plaquettes sont des composants du sang qui aident le sang à coaguler et

donc à prévenir les saignements.

Mulpleo est utilisé

pour réduire le risque de saignements pendant une intervention chirurgicale

et d’autres interventions

(incluant extractions dentaires et endoscopie). Il est administré chez les

adultes qui ont un taux faible de plaquettes en raison d’une maladie hépatique chronique.

2.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mulpleo

Ne prenez jamais Mulpleo :

-

si vous êtes allergique

au lusutrombopag ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6 «

Ce que contient Mulpleo »

Vérifiez auprès de votre médecin

si cela vous concerne avant de prendre Mulpleo.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin :

-

si vous présentez un risque de caillots sanguins

dans les veines ou les artères ou si vous

avez eu des caillots sanguins dans le passé ;

-

si vous avez une maladie de foie sévère ;

-

si vous avez subi une ablation de la rate ;

-

si vous recevez un traitement par interféron.

Si l’un de ces cas vous concerne,

adressez-vous à votre médecin

avant de prendre Mulpleo.

Signes d’un caillot sanguin -

surveillez l’apparition de l’un des signes ci-dessous :

gonflement, douleur, sensation de chaleur, rougeur

ou sensibilité

de la jambe ;

essoufflement soudain,

en particulier accompagné d’une douleur aiguë dans la poitrine ou d’une

respiration rapide ;

douleur dans l’abdomen

(ventre), distension abdominale, sang dans les selles.

Si vous remarquez l’un de ces signes,

consultez immédiatement un médecin.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants ou adolescents âgés de moins de 18 ans car il

n’a pas été étudié chez les enfants et adolescents.

Autres médicaments et Mulpleo

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament.

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas Mulpleo

si vous êtes enceinte, sauf si votre médecin le recommande spécifiquement.

L’effet de Mulpleo pendant la grossesse n’est pas connu.

Informez votre médecin

si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez

une grossesse.

Utilisez des méthodes contraceptives fiables

pendant le traitement par Mulpleo.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte

pendant le traitement par Mulpleo, informez

immédiatement

votre médecin.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement

par Mulpleo car on ne sait pas si le médicament

passe dans le lait maternel.

→ Si vous allaitez déjà,

parlez-en immédiatement à votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Mulpleo n’a pas d’effets connus sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Mulpleo contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

3.

Comment prendre Mulpleo

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou

pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Dose recommandée :

prenez un comprimé une fois par jour à la même heure chaque jour pendant sept

jours seulement. Le comprimé doit être pris avec du liquide et avalé entier. Il ne doit pas être croqué,

fractionné ou écrasé. Mulpleo peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Votre traitement débutera au moins 8 jours avant la chirurgie ou une autre intervention. Ne modifiez

pas la dose ou le schéma posologique de Mulpleo sans l’avis de votre médecin ou pharmacien.

Si vous avez une maladie hépatique sévère,

informez votre médecin avant de prendre Mulpleo.

Si vous avez pris plus de Mulpleo que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus de Mulpleo que vous n’auriez dû, contactez votre médecin ou rendez-vous à

l’hôpital. Si possible, montrez la boîte ou cette notice au personnel soignant. Vous serez surveillé(e)

afin que des effets indésirables associés à une augmentation excessive des plaquettes tels que des

caillots sanguins puissent être détectés (voir rubrique 2 «

Avertissements et précautions

» et rubrique 4

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

»).

Si vous oubliez de prendre un comprimé

Si vous avez oublié de prendre un comprimé de Mulpleo, prenez-le dès que vous vous en rendez

compte le même jour.

Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Mulpleo

N’arrêtez pas de prendre Mulpleo sans consulter votre médecin et ne prenez pas Mulpleo pendant plus

de 7 jours.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4.

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Risque plus élevé de caillots sanguins

Certaines personnes peuvent avoir un risque plus élevé de caillots sanguins, y compris les personnes

présentant une maladie du foie, et les médicaments tels que Mulpleo peuvent aggraver ce problème.

Signes d’un caillot sanguin :

surveillez l’apparition de l’un des signes ci-dessous :

gonflement, douleur, sensation de chaleur, rougeur

ou sensibilité de

la jambe ;

essoufflement soudain,

en particulier accompagné d’une douleur aiguë dans la poitrine ou d’une

respiration rapide ;

douleur dans l’abdomen

(ventre), distension abdominale, sang dans les selles.

Si vous remarquez l’un de ces signes,

consultez immédiatement un médecin.

Effets indésirables fréquents

(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)

maux de tête ;

nausées ;

caillot de sang dans une veine du foie (thrombose porte) ;

éruption cutanée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à

votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de

déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir

davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5.

Comment conserver Mulpleo

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après

EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la

température.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6.

Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Mulpleo

La substance active est le lusutrombopag. Chaque comprimé pelliculé contient 3 mg de

lusutrombopag.

Les autres composants sont :

Noyau du comprimé :

mannitol, cellulose microcristalline, oxyde de magnésium,

laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, carmellose calcique et stéarate de

magnésium.

Pelliculage :

hypromellose, dioxyde de titane, citrate de triéthyle, talc et oxyde de fer rouge

(E172).

Comment se présente Mulpleo et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés de Mulpleo 3 mg sont des comprimés pelliculés ronds de 7 mm de diamètre,

de couleur rouge clair portant la marque Shionogi gravée au-dessus du code d’identification « 551 »

sur une face et le dosage « 3 » gravé sur l’autre face.

Mulpleo est présenté en plaquettes en aluminium dans une boîte contenant 7 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151

1043GR Amsterdam

Pays-Bas

Fabricant

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

Oudehaske

8465RX

Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V. Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V.

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide

de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet

indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mulpleo 3 mg comprimés pelliculés.

2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 3 mg de lusutrombopag.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés ronds de 7 mm de diamètre, de couleur rouge clair, portant la marque Shionogi

gravée au-dessus du code d’identification « 551 » sur une face et le dosage « 3 » gravé sur l’autre face.

4.

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

Mulpleo est indiqué dans le traitement de la thrombopénie sévère chez les patients adultes présentant

une maladie hépatique chronique qui bénéficient d’interventions invasives (voir rubrique 5.1).

4.2

Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 3 mg de lusutrombopag une fois par jour pendant 7 jours.

L’intervention doit être réalisée à partir du 9

jour suivant le début du traitement par le lusutrombopag.

Le taux de plaquettes doit être déterminé avant l’intervention.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise dès que possible. Le patient ne doit pas prendre de

dose double pour compenser une dose oubliée.

Durée du traitement

Mulpleo ne doit pas être pris pendant plus de 7 jours.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir

rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale

(voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Les données disponibles étant limitées, la sécurité et l’efficacité de Mulpleo chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’ont pas été établies (voir rubriques 4.4 et

5.1). Aucun ajustement de la posologie ne devrait être nécessaire chez ces patients. Le traitement par

le lusutrombopag ne doit être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère

que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques prévisibles (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucun

ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentent une insuffisance hépatique

légère (classe A de Child-Pugh) à modérée (classe B de Child-Pugh).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du lusutrombopag chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de

18 ans) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale. Le comprimé pelliculé doit être pris une fois par jour avec du liquide ; il doit être avalé

entier et ne doit pas être croqué, fractionné ou écrasé. Mulpleo peut être pris au cours ou en dehors des

repas.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Complications thrombotiques/thromboemboliques

Les patients présentant une maladie hépatique chronique ont un risque de thrombose porte et de

thrombose de la veine mésentérique. Le risque peut être majoré en raison d’une intervention invasive.

Il est connu que des complications thromboemboliques et thrombotiques surviennent avec les

agonistes des récepteurs à la thrombopoïétine (TPO) en raison du mécanisme d’action associé aux

augmentations des plaquettes. Des précautions doivent être prises en ce qui concerne les événements

thromboemboliques après les interventions invasives ainsi qu’après le traitement, quel que soit le taux

de plaquettes. Le risque de thrombose ou de thromboembolie peut augmenter chez les patients

présentant une thrombose ou une thromboembolie, ayant des antécédents de thrombose ou de

thromboembolie, en l’absence de flux sanguin hépatopète dans le tronc principal de la veine porte ou

chez les patients présentant une coagulopathie congénitale. Ces patients doivent faire l’objet d’une

surveillance clinique pendant le traitement par le lusutrombopag.

Insuffisance hépatique sévère

Les données concernant l’utilisation du lusutrombopag chez les patients présentant une insuffisance

hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sont limitées (voir rubrique 5.1). Le lusutrombopag ne doit

être utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques prévisibles (voir

rubriques 4.2 et 5.2).

Du fait de la nature instable de ces patients, ceux-ci doivent être suivis conformément à la pratique

clinique avec une surveillance étroite des signes précoces d’apparition ou d’aggravation d’une

encéphalopathie hépatique, d’ascite et de tendance thrombotique ou hémorragique, par des contrôles

du bilan hépatique, des tests de la coagulation et par imagerie de la vascularisation portale si

nécessaire. De plus, bien qu’aucun ajustement de la posologie ne soit nécessaire chez ces patients, le

taux de plaquettes doit être déterminé au moins une fois, 5 jours environ après l’administration de la

première dose, et si nécessaire par la suite. Des mesures appropriées telles que l’arrêt du traitement par

le lusutrombopag doivent être prises si le taux de plaquettes atteint une valeur ≥ 50 000/µL en raison

d’une augmentation de 20 000/µL par rapport à la valeur initiale.

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique chronique bénéficiant d’interventions

invasives

Le lusutrombopag doit être utilisé lorsque le risque de saignement est considéré comme élevé selon les

valeurs des paramètres biologiques telles que la numération plaquettaire et les valeurs du système de

coagulation-fibrinolyse, les symptômes cliniques et le type d’intervention invasive. L’efficacité et la

sécurité du lusutrombopag administré avant une laparotomie, une thoracotomie, une chirurgie à cœur

ouvert, une craniectomie ou une excision d’organe n’ont pas été établies.

Retraitement

Les données concernant l’utilisation du lusutrombopag chez des patients ayant été exposés

antérieurement au lusutrombopag sont limitées.

Utilisation chez les patients ayant des antécédents de splénectomie

L’efficacité et la sécurité du lusutrombopag chez les patients ayant des antécédents de splénectomie

n’ont pas été établies. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée chez les patients

ayant des antécédents de splénectomie traités par le lusutrombopag.

Administration concomitante avec des médicaments à base d’interféron

Il est connu que les médicaments à base d’interféron diminuent le taux de plaquettes ; par conséquent,

cela doit être pris en compte en cas d’administration concomitante avec le lusutrombopag.

Patients pesant moins de 45 kg

Les données concernant l’utilisation du lusutrombopag chez les patients pesant moins de 45 kg sont

limitées. Le taux de plaquettes doit être déterminé au moins une fois, 5 jours environ après

l’administration de la première dose, et si nécessaire par la suite. Des mesures appropriées telles que

l’arrêt du traitement par le lusutrombopag doivent être prises si le taux de plaquettes atteint une valeur

≥ 50 000/µL par suite d’une augmentation de 20 000/µL par rapport à la valeur initiale.

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP

Le lusutrombopag est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais pas d’OATP1B1, OATP1B3 et

OCT1. Dans l’étude clinique d’interactions médicamenteuses, l’administration concomitante de

ciclosporine, un double inhibiteur de la P-gp et de la BCRP, a augmenté d’environ 20 % les valeurs de

la C

et de l’ASC

du lusutrombopag par rapport à l’administration de lusutrombopag seul. Par

conséquent, un potentiel d’interaction avec les inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP ne peut être exclu,

mais aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire à la dose clinique recommandée de 3 mg chez

les adultes.

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception

Mulpleo doit être utilisé avec une contraception (voir la sous-rubrique Grossesse et la rubrique 5.3).

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du lusutrombopag chez la

femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur

la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le lusutrombopag n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer

n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le lusutrombopag ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études

chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du lusutrombopag dans le lait de rates allaitantes (voir

rubrique 5.3). Par conséquent, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Mulpleo ne doit pas

être utilisé chez les femmes qui allaitent car il est excrété dans le lait chez l’animal.

Fertilité

Chez le rat, le lusutrombopag n’a pas eu d’effet sur la fertilité mâle ou femelle à des doses

représentant jusqu’à 176 et 252 fois les expositions cliniques chez l’humain adulte sur la base des ASC

chez les hommes et femmes respectivement (voir rubrique 5.3).

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le lusutrombopag n’a pas d’effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines.

4.8

Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents étaient : céphalées (4,7 %, 8/171 patients dans le groupe

lusutrombopag ; 3,5 %, 6/170 patients dans le groupe placebo), nausées (2,3 %, 4/171 patients dans le

groupe lusutrombopag ; 4,1 %, 7/170 patients dans le groupe placebo), thrombose porte (1,2 %,

2/171 patients dans le groupe lusutrombopag ; 1,2 %, 2/170 patients dans le groupe placebo) et rash

(1,2 %, 2/171 patients dans le groupe lusutrombopag; 0 %, 0/170 patients dans le groupe placebo).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés avec le lusutrombopag 3 mg une fois par jour administré pendant une

durée allant jusqu’à 7 jours dans les études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo,

menées chez des patients présentant une maladie hépatique chronique et une thrombopénie bénéficiant

d’une intervention invasive (M0626, M0631 et M0634 ; N = 171) sont présentés dans le tableau 1 par

classe de systèmes d’organes MedDRA.

Tableau 1

Effets indésirables

Classe de systèmes d’organes

Effet indésirable - Fréquent

Affections du système nerveux

Céphalées

Affections gastro-intestinales

Nausées

Affections hépatobiliaires

Thrombose porte

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Rash

Catégorie de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent ((≥ 1/1 000, < 1/100),

rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Description de certains effets indésirables

Complications thrombotiques/thromboemboliques

Des cas de thrombose porte ont été rapportés dans les études cliniques de phase III randomisées en

double aveugle, contrôlées contre placebo du lusutrombopag administré à la dose de 3 mg une fois par

jour pendant une durée allant jusqu’à 7 jours (1,2 %, 2/171 patients) ; l’incidence était comparable à

celle observée dans le groupe placebo (1,2 %, 2/170 patients) ; un cas de thrombus ventriculaire a été

rapporté (0,6 %, 1/171) dans le groupe lusutrombopag seulement. Dans l’étude de phase IIb, un patient

de chacun des groupes lusutrombopag 2 mg et 4 mg a présenté une thrombose porte rapportée comme

événement indésirable apparu sous traitement (EIAT). Un patient du groupe lusutrombopag 4 mg et

deux patients du groupe placebo ont présenté une thrombose de la veine mésentérique rapportée

comme EIAT (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9

Surdosage

Un surdosage peut induire une augmentation excessive du taux de plaquettes, ce qui peut entraîner un

état médical susceptible de provoquer une thrombose et une thromboembolie. Il n’existe pas d’antidote

spécifique pour un surdosage de lusutrombopag. La numération plaquettaire doit être déterminée

fréquemment et l’état du patient doit être étroitement surveillé. Le taux de liaison du lusutrombopag

aux protéines sériques étant élevé, l’hémodialyse n’est pas considérée efficace.

5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC :

B02BX07

Mécanisme d’action

Le lusutrombopag est un agoniste des récepteurs à la thrombopoïétine (TPO) actif par voie orale. Le

lusutrombopag agit sur les cellules souches hématopoïétiques et sur le domaine transmembranaire des

récepteurs de la TPO humains exprimés sur les mégacaryocytes pour stimuler la prolifération et la

différenciation des mégacaryocytes par la même voie de transduction du signal pour la régulation

positive de la synthèse que celle utilisée par la TPO endogène, ce qui conduit à la thrombopoïèse.

Efficacité et sécurité cliniques

Deux études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été menées au

Japon (M0631 (L-PLUS 1) et dans plusieurs pays (M0634 (L-PLUS 2) pour évaluer le lusutrombopag

par rapport au placebo chez des patients présentant une maladie hépatique chronique (classes A et B

de Child-Pugh) et une thrombopénie (taux de plaquettes < 50 000/µL) bénéficiant d’interventions

invasives programmées (sauf laparotomie, thoracotomie, craniectomie, chirurgie à cœur ouvert,

résection d’organe ou résection partielle d’organe). Les patients ont été randomisés selon un

rapport 1:1 pour recevoir le lusutrombopag 3 mg ou le placebo. La randomisation était stratifiée en

fonction de la numération plaquettaire lors de la sélection/inclusion et du type d’intervention invasive

primaire. Le médicament expérimental était administré par voie orale pendant une durée allant jusqu’à

7 jours. Les jours 5 à 7, le taux de plaquettes était déterminé avant l’administration du médicament

expérimental. L’administration du médicament expérimental était arrêtée si la numération plaquettaire

était ≥ 50 000/µL, avec une augmentation ≥ 20 000/µL par rapport à la valeur initiale.

L’intervention invasive était réalisée entre les jours 9 et 14.

Dans l’étude M0631, 96 patients ont reçu le lusutrombopag ou le placebo une fois par jour :

48 patients dans le groupe lusutrombopag et 48 patients dans le groupe placebo. Huit patients du

groupe lusutrombopag et deux patients du groupe placebo ont reçu le traitement pendant moins de

7 jours parce qu’ils avaient répondu au critère de répondeur avant le jour 7. Chez les 48 patients du

groupe lusutrombopag, 40 patients ont reçu le lusutrombopag pendant 7 jours, quatre patients pendant

6 jours, un patient pendant 5 jours et trois patients pendant 4 jours. Chez les 48 patients du groupe

placebo, 46 ont reçu le placebo pendant 7 jours et deux pendant 4 jours.

Dans l’étude M0634, 215 patients ont été randomisés : 108 dans le groupe lusutrombopag 3 mg et

107 dans le groupe placebo. Un patient du groupe lusutrombopag est sorti de l’étude avant

l’administration du médicament expérimental. Dans le groupe lusutrombopag, 73 patients sur 107

(68,2 %) ont reçu le médicament expérimental pendant 7 jours. Sur les autres patients du groupe

lusutrombopag, 15, 8 et 11 patients ont reçu le médicament expérimental pendant 4, 5 et 6 jours

respectivement. Dans le groupe placebo, 94 patients sur 107 (87,9 %) ont reçu le médicament

expérimental pendant 7 jours. Sur les autres patients du groupe placebo, 5, 4 et 4 patients ont reçu le

médicament expérimental pendant 4, 5 et 6 jours respectivement.

Dans l’étude M0631, le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients n’ayant pas

besoin de transfusion de plaquettes (c’est-à-dire ayant obtenu un taux de plaquettes > 50 000/µL)

avant l’intervention invasive primaire. Dans l’étude M0634, le critère d’évaluation principal était le

pourcentage de patients n’ayant pas besoin de transfusion de plaquettes (c’est-à-dire ayant obtenu un

taux de plaquettes > 50 000/µL) avant l’intervention invasive primaire ni de traitement de secours pour

des saignements entre la randomisation et le jour 7 suivant l’intervention invasive primaire.

Afin de permettre une comparaison globale des résultats entres les études M0631 et M0634, qui sont

présentés dans les tableaux 2 à 5, les données de l’étude M0631 ont été analysées à nouveau en

fonction du critère d’évaluation principal de l’étude M0634. Le pourcentage de patients n’ayant pas

besoin de transfusion de plaquettes avant l’intervention invasive primaire ni de traitement de secours

pour des saignements entre la randomisation et le jour 7 suivant l’intervention invasive primaire était

significativement plus élevé dans le groupe lusutrombopag que dans le groupe placebo dans chaque

étude et dans les analyses combinées (tableau 2).

Tableau 2

Pourcentage de patients n’ayant pas besoin de transfusion de plaquettes ni de

traitement de secours

Étude M0631

Étude M0634

Total

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Pourcentage de patients

75,5 %

12,5 %

64,8 %

29,0 %

68,2 %

23,9 %

(nombre de patients)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Comparaison

versus

placebo

: différence

du pourcentage (IC à

95 %)

61,8

(46,4 ; 77,2)

36,6

(24,6 ; 48,5)

44,4

(34,9 ; 54,0)

Valeur P

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag.

[a] Pourcentage de patients n’ayant pas besoin de transfusion de plaquettes avant l’intervention invasive primaire

ni de traitement de secours (y compris une transfusion de plaquettes) pour des saignements entre la

randomisation et le jour 7 suivant l’intervention invasive primaire. En plus des patients qui avaient reçu une

transfusion de plaquettes, les patients chez lesquels une intervention invasive n’avait pas été réalisée, quelle

qu’en soit la raison, étaient considérés comme ayant reçu une transfusion de plaquettes.

[b] Test de Cochran-Mantel-Haenszel avec le taux de plaquettes à l’inclusion comme facteur de stratification.

Dans l’analyse des données combinées, l’étude était ajoutée comme facteur de stratification. Les valeurs P et les

intervalles de confiance ont été calculés selon la méthode de Wald.

Les principaux critères d’évaluation secondaires dans les études M0631 et M0634 étaient les suivants :

Pourcentage de patients n’ayant pas besoin de transfusion de plaquettes pendant l’étude (jour 1 à

jour 35)

Le pourcentage de patients n’ayant pas besoin de transfusion de plaquettes pendant l’étude a été

significativement plus élevé dans les groupes lusutrombopag de chaque étude et dans le groupe

lusutrombopag combiné (études M0631 et M0634) que dans les groupes placebo (tableau 3).

Tableau 3

Pourcentage de patients n’ayant pas besoin de transfusion de plaquettes pendant

l’étude (jour 1 à jour 35)

Étude M0631

Étude M0634

Total

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Pourcentage de patients

77,6 %

12,5 %

63,0 %

29,0 %

67,5 %

23,9 %

(nombre de patients)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Comparaison

versus

placebo [b] : différence

du pourcentage (IC à

95 %)

63,8

(48,7 ; 78,9)

34,7

(22,6 ; 46,8)

43,8

(34,2 ; 53,4)

Valeur P

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Pourcentage de patients n’ayant pas besoin de transfusion de plaquettes pendant l’étude (c’est-à-dire du

jour 1 au jour 35). En plus des patients qui avaient reçu une transfusion de plaquettes, les patients chez lesquels

une intervention invasive n’avait pas été réalisée, quelle qu’en soit la raison, étaient considérés comme ayant

reçu une transfusion de plaquettes.

Test de Cochran-Mantel-Haenszel avec le taux de plaquettes à l’inclusion comme facteur de stratification.

Dans l’analyse des données combinées, l’étude était ajoutée comme facteur de stratification. Les valeurs P et les

intervalles de confiance ont été calculés selon la méthode de Wald.

Pourcentage de répondeurs

Le pourcentage de patients répondant au critère de répondeur (la réponse étant définie comme une

augmentation du taux de plaquettes à ≥ 50 000 /µL avec une augmentation ≥ 20 000/µL par rapport à

la valeur initiale) pendant l’étude a été significativement plus élevé dans les groupes lusutrombopag de

chaque étude et dans le groupe lusutrombopag combiné (études M0631 et M0634) que dans les

groupes placebo (tableau 4).

Tableau 4

Pourcentage de répondeurs

Étude M0631

Étude M0634

Total

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Pourcentage de patients

75,5 %

6,3 %

64,8 %

13,1 %

68,2 %

11,0 %

(nombre de patients)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Comparaison

versus

placebo [b] : différence

du pourcentage (IC à

95 %)

68,4

(54,4 ; 82,3)

51,7

(41,1 ; 62,4)

56,9

(48,4 ; 65,4)

Valeur P

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

[a] Un répondeur était défini comme un patient ayant obtenu un taux de plaquettes ≥ 50 000/μL avec une

augmentation ≥ 20 000/μL par rapport à la valeur initiale. Un patient était considéré comme non-répondeur s’il

ne répondait au critère de répondeur qu’après une transfusion de plaquettes.

[b] Test de Cochran-Mantel-Haenszel avec le taux de plaquettes à l’inclusion comme facteur de stratification.

Dans l’analyse des données combinées, l’étude était ajoutée comme facteur de stratification. Les valeurs P et les

intervalles de confiance ont été calculés selon la méthode de Wald.

Durée de l’augmentation du taux de plaquettes à ≥ 50 000/μL

La durée de l’augmentation du taux de plaquettes à ≥ 50 000/µL a été significativement plus longue

dans les groupes lusutrombopag des études M0631 et M0634 et dans le groupe lusutrombopag

combiné (études M0631 et M0634) que dans les groupes placebo (tableau 5).

Tableau 5

Durée de l’augmentation du taux de plaquettes à ≥ 50 000/μL

Étude M0631

Étude M0634

Total

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Total

- n

- Médiane (jours)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7, 25,5)

(0,0, 11,3)

(6,6, 23,9)

(0,0, 9,2)

(9,7, 24,4)

(0,0, 9,5)

- Valeur P

0,0197

0,0002

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag ; Q1 = 25

centile ; Q3 = 75

centile.

[a] Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test de van Elteren avec le statut de transfusion de plaquettes

comme facteur de stratification. Dans l’analyse des données combinées, l’étude était ajoutée comme facteur de

stratification.

Évolution du taux de plaquettes

Le taux de plaquettes maximal moyen chez les patients n’ayant pas reçu de transfusion de plaquettes

dans le groupe lusutrombopag des études M0631 et M0634 était de respectivement 90 200 /μL (plage,

59 000 à 145 000 /μL) et 86 900 /μL (plage, 25 000 à 219 000 /μL) et le délai médian d’obtention du

taux de plaquettes maximal était de respectivement 14,0 jours (plage, 6 à 28 jours) et 12,0 jours (plage,

5 à 35 jours) et il est attendu que la numération plaquettaire diminue ensuite.

La figure 1 présente l’évolution des taux de plaquettes chez les patients traités par le lusutrombopag

n’ayant pas reçu de transfusion de plaquettes et chez les patients traités par le placebo ayant reçu une

transfusion de plaquettes dans les études M0631 et M0634.

Figure 1

Courbes de l’évolution des taux de plaquettes dans les études de phase III menées

chez des patients présentant une maladie hépatique chronique et une thrombopénie

(patients traités par le lusutrombopag n’ayant pas reçu de transfusion de plaquettes

et les patients traités par le placebo ayant reçu une transfusion de plaquettes)

Étude de phase III M0631

Taux de plaquettes * 10

4

/uL)

10,0

Inclusion

Jours

Groupe de traitement

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Étude de phase III M0634

Taux de plaquettes * 10

4

/uL)

10,0

Inclusion

Jours

Groupe de traitement

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère

Dans l’étude M0634, 3 patients présentant une insuffisance hépatique de classe C de Child-Pugh ont

été inclus par erreur (tous dans le groupe lusutrombopag). Les trois patients ont reçu le traitement par

le lusutrombopag pendant 7 jours. Ces données limitées n’ont pas laissé entrevoir de profil anormal de

l’augmentation du taux de plaquettes dans ce sous-groupe.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec Mulpleo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans

l’indication de thrombopénie secondaire à une maladie hépatique (voir rubrique 4.2 pour les

informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le lusutrombopag est absorbé, la concentration maximale étant atteinte 6 à 8 heures après

administration orale. Les rapports d’accumulation de la C

et de l’ASC sont d’environ 2 après

administrations répétées une fois par jour et la concentration plasmatique du lusutrombopag à l’état

d’équilibre semble être atteinte après le jour 5. La pharmacocinétique du lusutrombopag était

comparable chez les volontaires sains et dans la population présentant une maladie hépatique

chronique. Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients présentant une maladie hépatique

chronique sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6

Paramètres pharmacocinétiques du lusutrombopag après administration d’une

dose de 3 mg une fois par jour chez des patients présentant une maladie hépatique

chronique et une thrombopénie (étude M0634)

(ng/mL)

0-τ

(ng·h/mL)

CL/F (L/h)

157 (34,7)

5,95 (2,03, 7,85)

2 737 (36,1)

1,10 (36,1)

n = 9.

Moyennes géométriques (coefficient de variation), sauf pour le T

, qui est exprimé sous forme de médiane

(plage).

Interactions avec les aliments

Ni les aliments (y compris un repas riche en graisses et à teneur élevée en calories) ni l’administration

concomitante de calcium n’ont eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du

lusutrombopag.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est ≥ 99,9 %. Chez des volontaires sains

adultes (n = 16), le volume de distribution apparent moyen du lusutrombopag pendant la phase

terminale est de 39,5 litres (coefficient de variation, 23,5 %).

Chez le rat, les résultats ont indiqué que le lusutrombopag et ses métabolites passent au fœtus par le

placenta.

Biotransformation

Le lusutrombopag est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais pas d’OATP1B1, d’OATP1B3 ou

d’OCT1. Dans une étude de bilan massique menée chez l’homme avec du

-lusutrombopag, le

lusutrombopag sous forme inchangée (97 % de la radioactivité dans le plasma) était le principal

composant en circulation et les métabolites détectés tels que le deshexyle, l’acide carboxylique

β-oxydé, l’acide carboxylique β-oxydé conjugué à la taurine et l’acyl-glucuronide, représentaient

moins de 2,6 % de la radioactivité dans le plasma. Dans les fèces, les composants de la radioactivité

étaient le lusutrombopag sous forme inchangée (16 % de la radioactivité administrée) et les

métabolites formés par β-oxydation (35 % de la radioactivité administrée), ce qui semble indiquer que

le lusutrombopag est d’abord métabolisé par ω-oxydation, puis par β-oxydation de la chaîne latérale

O-hexyle. Des études

in vitro

ont montré que les enzymes CYP4, dont le CYP4A11 et partiellement le

CYP3A4, contribuent à la ω-oxydation pour la formation du lusutrombopag-6-hydroxylé. Il n’a pas

été rapporté d’interactions médicamenteuses par inhibition et induction d’une des enzymes CYP4A

lors de l’utilisation clinique. Par conséquent, il est peu probable que les enzymes CYP4A, y compris le

CYP4A11, aient un effet sur la pharmacocinétique du lusutrombopag.

Le lusutrombopag présente un faible potentiel d’inhibition des enzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8,

2C9, 2C19, 2D6 et 3A4/5 et d’induction des enzymes CYP1A2, 2C9 et 3A4 et UGT1A2, 1A6 et 2B7.

Le lusutrombopag présente également un faible potentiel d’inhibition de la P-gp, de la BCRP,

d’OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K et BSEP. Le

lusutrombopag n’est pas considéré comme ayant un effet sur la pharmacocinétique des médicaments

co-administrés qui sont des substrats de ces enzymes ou transporteurs.

Élimination

Chez l’homme, le lusutrombopag est éliminé principalement dans les fèces (environ 83 % dans les

fèces et 1 % dans les urines).

Après administration de doses orales répétées de 3 mg de lusutrombopag, la moyenne géométrique du

était de 38,3 heures (coefficient de variation, 18,7 %).

Linéarité/non-linéarité

Après administration de doses orales répétées chez des patients présentant une maladie hépatique

chronique, la C

et l’ASC du lusutrombopag augmentent de façon proportionnelle à la dose sur

l’éventail de doses de 0,25 mg à 4 mg une fois par jour.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Âge, sexe et groupe ethnique

Une analyse pharmacocinétique de population utilisant les concentrations plasmatiques de

lusutrombopag observées dans les études cliniques n’a pas mis en évidence d’effet cliniquement

significatif de l’âge, du sexe ou du groupe ethnique sur la pharmacocinétique du lusutrombopag.

Population pédiatrique

Il n’a pas été obtenu de données pharmacocinétiques chez les enfants.

Insuffisance rénale

Le lusutrombopag est peu éliminé dans les urines (environ 1 % de la dose). Une analyse

pharmacocinétique de population utilisant les concentrations plasmatiques de lusutrombopag

observées dans les études cliniques n’a pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif de la

fonction rénale sur la pharmacocinétique du lusutrombopag.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique légère et modérée (légère, classe A de Child-Pugh ; modérée, classe B de

Child-Pugh) devrait avoir peu d’effet sur la pharmacocinétique du lusutrombopag. Après

administration d’une dose unique de 0,75 mg de lusutrombopag, les différences des paramètres

pharmacocinétiques étaient relativement faibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique

légère ou modérée par rapport au groupe témoin de volontaires sains appariés. Les rapports des ASC

par rapport au groupe témoin de volontaires sains appariés étaient de 1,05 chez les patients présentant

une insuffisance hépatique légère et de 1,20 chez les patients présentant une insuffisance hépatique

modérée.

Les plages des C

et des ASC

0-τ

observées se chevauchaient chez les patients présentant une

insuffisance hépatique de classes A, B et C de Child-Pugh. Chez tous les patients atteints présentant

une insuffisance hépatique de classe C de Child-Pugh, les valeurs de la C

et de l’ASC

0-τ

dépassaient pas les valeurs maximales observées pour la classe A et la classe B de Child-Pugh.

Compte tenu des données limitées disponibles, le lusutrombopag ne doit pas être utilisé chez les

patients atteints présentant une insuffisance hépatique de classe C de Child-Pugh, sauf si le bénéfice

attendu est supérieur aux risques prévisibles.

5.3

Données de sécurité préclinique

Le lusutrombopag n’a pas stimulé la synthèse de plaquettes chez les espèces utilisées dans les études

toxicologiques en raison de sa spécificité pour les seuls récepteurs à la TPO humains. Par conséquent,

les données du programme de toxicologie chez ces animaux ne représentent pas des effets indésirables

éventuels liés à un effet pharmacologique excessif chez l’homme.

Des effets ont été observés chez l’animal uniquement à des expositions considérées comme

suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification

clinique.

Chez le rat, le lusutrombopag et ses métabolites sont excrétés dans le lait et les concentrations dans le

lait diminuent comme les concentrations plasmatiques.

Toxicologie en administration répétée

Les principales toxicités associées à l’administration de lusutrombopag étaient un allongement du

temps de Quick et du TCA (rat), une augmentation de l’activité des ALAT et ASAT plasmatiques (rat

et chien), une toxicité surrénalienne (rat et chien), des lésions de la peau et du pré-estomac (rat) et une

toxicité rénale (rat).

Sur la base des résultats de l’étude chez des souris TPOR-Ki/Shi porteuses d’un domaine

transmembranaire chimérique humain du récepteur à la TPO et exprimant le gène codant pour le

récepteur à la TPO humain et non le gène murin, un traitement par le lusutrombopag à dose élevée

(10 mg/kg/jour) et au long cours présente un risque potentiel de myélofibrose induite par le récepteur à

la TPO humain.

Cancérogenèse

Le lusutrombopag n’a pas été cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour chez

les mâles et les femelles (dose représentant au moins 45 fois l’exposition clinique chez l’humain

adulte sur la base de l’ASC) ou chez le rat à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour chez les mâles et

jusqu’à 2 mg/kg/jour chez les femelles (doses représentant respectivement 49 et 30 fois l’exposition

clinique chez l’humain adulte sur la base de l’ASC).

Mutagenèse

Le lusutrombopag n’a pas été génotoxique dans un essai de mutation réverse sur bactéries, dans un

essai d’aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois en culture ou dans un

essai

in vivo

des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse de souris.

Fertilité

Chez le rat, le lusutrombopag n’a pas d’effet sur la fertilité mâle et femelle ni sur le développement

embryonnaire précoce à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (176 et 252 fois respectivement

l’exposition clinique chez l’humain adulte sur la base de l’ASC).

Développement embryonnaire et fœtal

Le lusutrombopag n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu’à 80 mg/kg/jour

et 1 000 mg/kg/jour respectivement. Chez le lapin, il n’a pas été observé d’effets sur la viabilité des

fœtus ou sur le développement embryonnaire et fœtal à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour

(161 fois l’exposition clinique chez l’humain adulte sur la base de l’ASC). Chez le rat, le

lusutrombopag a eu les effets indésirables suivants sur la croissance intra-utérine et la morphologie

osseuse : diminution de la croissance intra-utérine (poids faible des fœtus et diminution du nombre de

sternèbres ossifiées) à la dose de 80 mg/kg/jour, incidence élevée de petites côtes cervicales

surnuméraires aux doses ≥ 40 mg/kg/jour et incidence élevée de petites côtes thoraco-lombaires

surnuméraires aux doses ≥ 4 mg/kg/jour. Une suppression de la croissance intra-utérine ainsi que des

côtes cervicales indiquant une toxicité maternelle a été constatée aux doses ≥ 40 mg/kg/jour tandis que

les petites côtes thoraco-lombaires surnuméraires ont été observées à des doses n’induisant pas de

toxicité maternelle. Les anomalies ont également été observées dans la génération F1 le jour 4

post-natal aux doses ≥ 12,5 mg/kg/jour dans l’étude du développement pré- et post-natal ; cependant,

les animaux F1 matures ne présentaient pas de côtes thoraco-lombaires surnuméraires complètes ou

courtes. Sur la base de ces résultats, il a été estimé que la dose sans effet nocif observé (DSENO) était

d’environ 4 mg/kg/jour dans l’étude du développement embryonnaire et fœtal chez le rat (23 fois

l’exposition clinique chez l’humain adulte sur la base de l’ASC).

Développement pré- et post-natal

Dans l’étude du développement pré- et post-natal menée chez le rat à des doses allant jusqu’à

40 mg/kg/jour, le lusutrombopag à la dose de 40 mg/kg/jour a eu les effets indésirables suivants :

allongement de la période de gestation chez les mères, viabilité faible avant le sevrage, retard de

croissance post-natale tel que retard de la géotaxie négative ou de l’ouverture des paupières, poids

faible des petits, indice de fertilité femelle faible, tendance à un faible nombre de corps jaunes ou

d’implantations, tendance à une augmentation du taux de pertes pré-implantation et signes cliniques

anormaux tels qu’anneaux saillants sur la queue après le sevrage. Il n’a pas été constaté d’effets sur la

gestation, la mise bas et l’allaitement chez les mères F0 ni sur le développement post-natal chez les

petits F1 à des doses allant jusqu’à 12,5 mg/kg/jour (89 fois l’exposition clinique chez l’humain adulte

sur la base de l’ASC).

Phototoxicité

Dans l’étude de phototoxicité cutanée chez la souris nue, le lusutrombopag n’a pas eu de potentiel

phototoxique à des doses allant jusqu’à 500 mg/kg (96,3 µg/mL) (613 fois l’exposition clinique chez

l’humain adulte sur la base de la C

[0,157 µg/mL]).

Évaluation du risque environnemental

Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que le lusutrombopag présente un

potentiel élevé de persistance, de bioaccumulation et de toxicité pour l’environnement.

6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Noyau du comprimé

Mannitol

Cellulose microcristalline

Oxyde de magnésium

Laurylsulfate de sodium

Hydroxypropylcellulose

Carmellose calcique

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Dioxyde de titane

Citrate de triéthyle

Talc

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

6.3

Durée de conservation

3 ans.

6.4

Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la

température.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette en OPA/aluminium/PVC avec opercule en feuille d’aluminium, conditionnée dans une boîte

en carton. Chaque boîte contient 7 comprimés pelliculés.

6.6

Précautions particulières d’élimination

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151

1043GR Amsterdam

Pays-Bas

8.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1348

9.

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

02/2019

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

(lusutrombopag)

Aperçu de Mulpleo et pourquoi il est autorisé dans l’Union européenne (UE)

Qu’est-ce que Mulpleo et dans quel cas est-il utilisé?

Mulpleo est un médicament utilisé pour prévenir les saignements excessifs chez les adultes souffrant

de thrombocytopénie due à une maladie hépatique chronique. Les patients atteints de

thrombocytopénie présentent un nombre réduit de plaquettes (composants du sang qui l’aident à

coaguler), ce qui peut provoquer des saignements excessifs.

Le médicament est destiné à être utilisé chez des patients soumis à une procédure invasive (une

procédure médicale impliquant une incision ou une perforation de la peau, ou l’insertion d’instruments

dans le corps).

Mulpleo contient la substance active lusutrombopag.

Comment Mulpleo est-il utilisé?

Mulpleo est disponible sous forme de comprimés de 3 mg. Le médicament n’est délivré que sur

ordonnance.

Le traitement par Mulpleo doit commencer au moins huit jours avant la procédure et la dose

recommandée est de 1 comprimé par jour pendant sept jours.

Pour plus d’informations sur les conditions d’utilisation de Mulpleo, voir la notice ou contacter votre

médecin ou pharmacien.

Comment Mulpleo agit-il?

Dans le corps, une hormone appelée «thrombopoïétine» stimule la production de plaquettes en se

fixant à certains récepteurs (cibles) dans la moelle osseuse. La substance active de Mulpleo, le

lusutrombopag, se fixe aux mêmes récepteurs que la thrombopoïétine, contribuant ainsi à augmenter

le nombre de plaquettes.

Précédemment connu sous l’appellation Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F (lusutrombopag)

EMA/553072/2019

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Quels sont les bénéfices de Mulpleo démontrés au cours des études?

Dans deux études principales portant sur des adultes qui présentaient de faibles taux de plaquettes

dus à une maladie hépatique chronique, l’administration de Mulpleo a permis d’augmenter le nombre

de plaquettes préalablement à une procédure invasive, et de réduire ainsi la nécessité de transfusions.

La première étude, qui portait sur 96 adultes, a montré que chez 79 % des patients qui prenaient

Mulpleo, la procédure ne nécessitait pas de transfusion de plaquettes préalable, alors que seuls 13 %

des patients sous placebo (un traitement fictif) se trouvaient dans ce cas. La seconde étude, qui portait

sur 215 adultes, a montré que chez 65 % des patients qui prenaient Mulpleo, la procédure ne

nécessitait pas de transfusion de plaquettes préalable, alors que seuls 29 % des patients sous placebo

se trouvaient dans ce cas.

Quels sont les risques associés à l’utilisation de Mulpleo?

Les effets indésirables survenus dans les études auxquelles participaient des patients sous Mulpleo ont

été les suivants: maux de tête, nausées (envie de vomir), thrombose de la veine porte (une

obstruction du vaisseau sanguin qui achemine le sang des intestins au foie) et éruption cutanée. Des

effets similaires ont été observés chez les patients sous placebo.

Pour une description complète des effets indésirables et des restrictions associés à Mulpleo, voir la

notice.

Pourquoi Mulpleo est-il autorisé dans l’UE?

Des études ont montré que la prise de Mulpleo augmente le nombre de plaquettes, réduisant ainsi le

risque de saignement excessif au cours ou à l’issue d’une procédure invasive, ainsi que la nécessité de

recourir à une transfusion de plaquettes. On estime que les effets indésirables observés lors des études

découlent de l’état de santé des patients et de la nature de la procédure invasive pour laquelle Mulpleo

a été utilisé.

L’Agence européenne des médicaments a estimé que les bénéfices de Mulpleo sont supérieurs à ses

risques et que son utilisation peut être autorisée au sein de l’UE.

Quelles sont les mesures prises pour assurer l’utilisation sûre et efficace de

Mulpleo?

Les recommandations et les précautions à observer par les professionnels de santé et les patients pour

assurer l’utilisation sûre et efficace de Mulpleo ont été incluses dans le résumé des caractéristiques du

produit et dans la notice.

Comme pour tous les médicaments, les données sur l’utilisation de Mulpleo sont surveillées en

permanence. Les effets indésirables rapportés avec Mulpleo sont soigneusement évalués et toutes les

mesures nécessaires sont prises pour protéger les patients.

Autres informations relatives à Mulpleo:

Une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’UE a été délivrée pour Mulpleo, le

18 février 2019.

Des informations sur Mulpleo sont disponibles sur le site web de l’Agence,

sous: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo

Dernière mise à jour du présent aperçu: 10-2019.

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