Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Evrópusambandið - finnska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Lusutrombopag
Fáanlegur frá:
Shionogi B.V.
ATC númer:
B02BX
INN (Alþjóðlegt nafn):
lusutrombopag
Meðferðarhópur:
Antihemorrhagics,
Lækningarsvæði:
Trombosytopenia
Ábendingar:
Mulpleo on tarkoitettu hoitoon vaikea trombosytopenia aikuisilla potilailla, joilla on krooninen maksasairaus, joille tehdään invasiivisia toimenpiteitä,.
Vörulýsing:
Revision: 3
Leyfisstaða:
valtuutettu
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/004720
Leyfisdagur:
2019-02-18
EMEA númer:
EMEA/H/C/004720

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. PAKKAUSSELOSTE

Pakkausseloste: Tietoa potilaalle

Mulpleo 3 mg tabletti, kalvopäällysteinen

lusutrombopagi

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta

turvallisuutta koskevaa tietoa. Voit auttaa ilmoittamalla kaikista mahdollisesti saamistasi

haittavaikutuksista. Ks. kohdan 4 lopusta, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen, sillä se sisältää

sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai

sairaanhoitajalle. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu

tässä pakkausselosteessa. Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Mulpleo on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Mulpleoa

Miten Mulpleoa otetaan

Mahdolliset haittavaikutukset

Mulpleon säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Mulpleo on ja mihin sitä käytetään

Mulpleon sisältämä vaikuttava aine on

lusutrombopagi

, joka kuuluu

trombopoietiinireseptorin

agonistien

lääkeryhmään. Lääke auttaa lisäämään

verihiutaleiden

määrää veressäsi. Verihiutaleet ovat

veren ainesosia, jotka auttavat verta hyytymään ja siten ehkäisemään verenvuotoa.

Mulpleoa käytetään

pienentämään

verenvuotoriskiä leikkausten ja muiden toimenpiteiden

(kuten

hampaanpoistojen ja tähystystutkimusten)

aikana

. Sitä annetaan aikuisille, joiden verihiutalemäärä on

pieni kroonisen maksasairauden takia.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Mulpleoa

Älä ota Mulpleoa

-

jos olet allerginen

lusutrombopagille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu

kohdassa 6, otsikon

Mitä Mulpleo sisältää

alla).

Keskustele lääkärin kanssa

ennen kuin otat Mulpleoa, jos tämä koskee sinua.

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin kanssa

-

jos olet tavallista alttiimpi verihyytymille

laskimoissa tai valtimoissa tai jos sinulla on

aiemmin ollut verihyytymiä.

-

jos sinulla on vaikea maksasairaus

-

jos pernasi on poistettu

-

jos saat interferonihoitoa

Keskustele lääkärin kanssa

ennen kuin otat Mulpleoa, jos jokin näistä koskee sinua.

Verihyytymään viittaavat merkit:

ole tarkkaavainen seuraavien merkkien varalta:

jalan turvotus, kipu, kuumoitus, punoitus

tai arkuus

äkillinen hengenahdistus

, etenkin, jos siihen liittyy terävä rintakipu tai nopea hengitystiheys

vatsakipu

, vatsan turvotus tai veri ulosteessa.

Hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon

, jos huomaat jonkin näistä merkeistä.

Lapset ja nuoret

Tätä lääkettä ei saa antaa lapsille tai alle 18-vuotiaille nuorille, koska sen käyttöä lapsille ja nuorille ei

ole tutkittu.

Muut lääkevalmisteet ja Mulpleo

Kerro lääkärille, jos parhaillaan otat tai olet äskettäin ottanut tai saatat ottaa muita lääkkeitä.

Raskaus ja imetys

Älä ota Mulpleoa

, jos olet raskaana, ellei lääkäri nimenomaisesti suosittele käyttöä. Mulpleon

vaikutuksia raskauden aikana ei tunneta.

Kerro lääkärille

, jos olet raskaana, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen

hankkimista.

Käytä luotettavia ehkäisymenetelmiä

Mulpleon ottamisen aikana.

Jos tulet raskaaksi

Mulpleo -hoidon aikana, kerro siitä lääkärille

välittömästi

Älä imetä

Mulpleo -

hoidon aikana

, sillä ei tiedetä, kulkeutuuko lääkettä maitoon.

→ Jos olet jo aloittanut imetyksen

, käänny välittömästi lääkärin puoleen.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Mulpleolla ei ole tunnettuja vaikutuksia ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

Mulpleo sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan

”natriumiton”.

3.

Miten Mulpleoa otetaan

Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt tai apteekkihenkilökunta on neuvonut. Tarkista

ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma.

Suositeltu annos

: ota yksi tabletti kerran päivässä samaan aikaan joka päivä ainoastaan 7 päivän ajan.

Ota tabletti nesteen kanssa ja nielaise se kokonaisena. Älä pureskele, halkaise tai murskaa tablettia.

Voit ottaa tabletin ruoan kanssa tai aterioiden välillä.

Hoitosi alkaa vähintään 8 päivää ennen leikkausta tai muuta toimenpidettä. Älä muuta Mulpleon

annosta tai ottamisaikataulua, ellei lääkäri tai apteekkihenkilökunta neuvo tekemään niin.

Jos sinulla on vaikea maksasairaus

, kerro siitä lääkärille ennen kuin otat Mulpleoa.

Jos otat enemmän Mulpleoa kuin sinun pitäisi

Jos olet ottanut enemmän Mulpleoa kuin sinun pitäisi, ota yhteys lääkäriin tai hakeudu sairaalaan.

Näytä hoitohenkilökunnalle lääkkeen pakkaus tai tämä pakkausseloste, jos mahdollista. Sinua

saatetaan tarkkailla liialliseen verihiutalemäärään liittyvien haittavaikutusten, kuten verihyytymien,

varalta (ks.

Varoitukset ja varotoimet

kohdassa 2 sekä kohta 4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Jos unohdat ottaa tabletin

Jos unohdat ottaa Mulpleo -tabletin, ota se samana päivänä heti muistettuasi.

Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi tabletin.

Jos lopetat Mulpleon oton

Älä lopeta Mulpleon ottamista keskustelematta ensin lääkärin kanssa, äläkä ota Mulpleoa yli 7 päivän

ajan.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Verihyytymien suurentunut riski

Tietyillä henkilöillä (kuten henkilöillä, joilla on maksasairaus) voi olla tavallista suurempi

verihyytymäriski, ja Mulpleon kaltaiset lääkkeet saattavat pahentaa tätä ongelmaa.

Verihyytymään viittaavat merkit:

ole tarkkaavainen seuraavien merkkien varalta:

jalan turvotus, kipu, kuumoitus, punoitus

tai arkuus

äkillinen hengenahdistus

, etenkin, jos siihen liittyy terävä rintakipu tai nopea hengitystiheys

vatsakipu

, vatsan turvotus tai veri ulosteessa.

Hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon

, jos huomaat jonkin näistä merkeistä.

Yleiset haittavaikutukset

(saattaa esiintyä enintään yhdellä henkilöllä 10:stä)

päänsärky

pahoinvointi

verihyytymä maksassa (porttilaskimon tromboosi)

ihottuma.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle.

Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä

pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen

ilmoitusjärjestelmän kautta.

Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen

turvallisuudesta.

5.

Mulpleon säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pahvikotelossa ja läpipainopakkauksissa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän

(EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Tämä lääke ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Mulpleo sisältää

Vaikuttava aine on lusutrombopagi. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 3 mg

lusutrombopagia.

Muut aineet ovat:

Tabletin ydin:

mannitoli, mikrokiteinen selluloosa, magnesiumoksidi,

natriumlauryylisulfaatti, hydroksipropyyliselluloosa, karmelloosikalsium ja

magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste:

hypromelloosi, titaanidioksidi, trietyylisitraatti, talkki ja punainen

rautaoksidi (E172)

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoko (-koot)

Mulpleo 3 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat vaaleanpunaisia, halkaisijaltaan 7 mm:n

kalvopäällysteisiä tabletteja, joiden toiselle puolelle on kaiverrettu Shionogi-logo ja sen alapuolelle

tunnistekoodi ”551” ja toiselle puolelle tabletin vahvuus ”3”.

Mulpleo toimitetaan alumiinisissa läpipainopakkauksissa 7 kalvopäällysteistä tablettia sisältävässä

pahvikotelossa.

Myyntiluvan haltija

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Alankomaat

Valmistaja

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

Oudehaske

8465RX

Alankomaat

Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V.

Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V.

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi

Muut tiedonlähteet

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

LIITE I

VALMISTEYHTEENVETO

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta

turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä

lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Mulpleo 3 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 3 mg lusutrombopagia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Vaaleanpunaiset, halkaisijaltaan 7,0 mm:n kalvopäällysteisiä tabletteja, joiden toiselle puolelle on

kaiverrettu Shionogi-logo ja sen alapuolelle tunnistekoodi ”551” ja toiselle puolelle tabletin vahvuus

”3”.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Mulpleo -valmiste on tarkoitettu vaikean trombosytopenian hoitoon kroonista maksasairautta

sairastaville aikuisille potilaille, joille tehdään invasiivisia toimenpiteitä (ks. kohta 5.1).

4.2

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu Mulpleo -annos on 3 mg lusutrombopagia kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan.

Invasiivinen toimenpide tulee suorittaa aikaisintaan päivänä 9 lusutrombopagihoidon aloittamisesta

laskien. Verihiutalemäärä on mitattava ennen toimenpidettä.

Annoksen unohtuminen

Unohtunut annos tulee ottaa mahdollisimman pian. Unohtunutta annosta ei pidä korvata

kaksinkertaisella annoksella.

Hoidon kesto

Mulpleo -valmistetta ei pidä käyttää yli 7 päivän ajan.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annoksen säätäminen ei ole tarpeen 65-vuotiaille tai sitä vanhemmille potilaille (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen säätäminen ei ole tarpeen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Koska saatavilla on niukasti tietoja, Mulpleo -valmisteen turvallisuutta ja tehoa vaikeaa maksan

vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidossa ei ole varmistettu (ks.

kohdat 4.4 ja 5.1). Annoksen säätämisen ei odoteta olevan tarpeen näille potilaille.

Lusutrombopagihoidon saa aloittaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille vain, jos

odotettu hyöty on odotettuja riskejä suurempi (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Annoksen säätäminen ei ole

tarpeen potilaille, joilla on lievä (Child-Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child-Pugh-luokka B)

maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Lusutrombopagin turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten (alle 18-vuotiaiden) hoidossa ei ole

varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Mulpleo otetaan suun kautta. Kalvopäällysteinen tabletti otetaan kerran vuorokaudessa nesteen kanssa.

Tabletti tulee niellä kokonaisena, eikä sitä saa pureskella, halkaista tai murskata. Tabletti voidaan ottaa

ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tromboottiset ja tromboemboliset komplikaatiot

Potilaat, joilla on krooninen maksasairaus, ovat alttiita porttilaskimon ja suolilievelaskimon

trombooseille. Invasiivinen toimenpide saattaa suurentaa tätä riskiä. Tromboembolisia ja tromboottisia

komplikaatioita tiedetään esiintyvän trombopoietiinireseptorin agonistien käytön yhteydessä niiden

verihiutaleita lisäävän vaikutusmekanismin vuoksi. Varovaisuutta tulee noudattaa tromboembolisten

tapahtumien varalta sekä invasiivisten toimenpiteiden että lääkehoidon jälkeen verihiutalemäärästä

riippumatta. Tromboosin tai tromboembolian riski saattaa suurentua potilailla, joilla on tai on

aikaisemmin ollut tromboosi tai tromboembolia, joilla veri ei virtaa maksaa kohti porttilaskimon

päärungossa tai joilla on synnynnäinen koagulopatia. Tällaisia potilaita on seurattava kliinisesti

lusutrombopagihoidon aikana.

Vaikea maksan vajaatoiminta

Lusutrombopagin käytöstä vaikeaa maksan vajatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastaville

potilaille on niukasti tietoa (ks. kohta 5.1). Lusutrombopagia saa käyttää tällaisille potilaille vain, jos

odotettu hyöty on odotettuja riskejä suurempi (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Tällaisten potilaiden epävakaan tilan vuoksi potilaita tulee kliinisen käytännön mukaisesti seurata

huolellisesti maksaenkefalopatian pahenemisen tai uuden maksaenkefalopatian kehittymisen

varhaisten merkkien, askiteksen sekä tromboottisen taipumuksen tai verenvuototaipumuksen varalta

käyttämällä maksan toimintakokeita, veren hyytymistä mittaavia kokeita ja tarvittaessa portaalisen

verisuoniston kuvausta. Lisäksi, vaikka annoksen säätäminen ei ole tarpeen näille potilaille, potilaiden

verihiutalemäärä tulee mitata vähintään kerran noin 5 vuorokautta ensimmäisen annoksen jälkeen ja

sen jälkeen tarvittaessa. Jos verihiutalemäärä saavuttaa tason ≥ 50 x 10

/l (50 000/µl) noustuaan

20 x 10

/l (20 000/µl) lähtötilanteesta, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimenpiteisiin, kuten

lusutrombopagihoidon lopettaminen.

Käyttö kroonista maksasairautta sairastaville potilaille, joille tehdään invasiivisia toimenpiteitä

Lusutrombopagia tulee käyttää silloin, kun verenvuotoriskiä pidetään suurena kliinisten

laboratorioarvojen (kuten verihiutalemäärän ja hyytymis- ja fibrinolyysijärjestelmään liittyvien

arvojen), kliinisten oireiden ja invasiivisen toimenpiteen tyypin perusteella. Lusutrombopagin tehoa ja

turvallisuutta laparotomiaa, torakotomiaa, avosydänkirurgiaa, kraniotomiaa tai elinten

poistoleikkauksia ennen annettuna ei ole varmistettu.

Uusintahoito

Lusutrombopagin käytöstä potilaille, jotka ovat aiemmin altistuneet lusutrombopagille, on niukasti

tietoa.

Käyttö potilaille, joille on tehty pernan poisto

Lusutrombopagin tehoa ja turvallisuutta potilaille, joiden perna on poistettu, ei ole varmistettu.

Tällaisten potilaiden verihiutalemäärää tulee seurata huolellisesti lusutrombopagihoidon aikana.

Samanaikainen anto interferonivalmisteiden kanssa

Interferonivalmisteiden tiedetään pienentävän verihiutalemäärää. Tämä tulee huomioida, kun

lusutrombopagia annetaan samanaikaisesti interferonivalmisteiden kanssa.

Alle 45 kg painavat potilaat

Lusutrombopagin käytöstä alle 45 kg painaville potilaille on niukasti tietoa. Alle 45 kg painavien

potilaiden verihiutalemäärä tulee mitata vähintään kerran noin 5 vuorokautta ensimmäisen annoksen

jälkeen ja sen jälkeen tarvittaessa. Jos verihiutalemäärä saavuttaa tason ≥ 50 x 10

/l (50 000/µl)

noustuaan 20 x 10

/l (20 000/µl) lähtötilanteesta, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimenpiteisiin, kuten

lusutrombopagihoidon lopettaminen.

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

P-gp:n ja BCRP:n estäjät

Lusutrombopagi on P-gp:n ja BCRP:n substraatti, mutta ei OATP1B1:n, OATP1B3:n eikä OCT1:n

substraatti. Kliinisessä lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa samanaikainen anto siklosporiinin kanssa,

joka on sekä P-gp:n että BCRP:n estäjä, suurensi lusutrombopagin C

- ja AUC

-arvoja noin 20 %

verrattuna lusutrombopagin antoon yksinään. Näin ollen mahdollista yhteisvaikutusta P-gp:n tai

BCRP:n estäjien kanssa ei voida poissulkea. Annoksen säätäminen ei kuitenkaan ole tarpeen aikuisten

suositellulla 3 mg:n kliinisellä annoksella.

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy

Mulpleo -hoidon aikana on käytettävä ehkäisyä (ks. alla oleva kohta ”Raskaus” sekä kohta 5.3).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja lusutrombopagin käytöstä raskaana oleville naisille. Ei

ole tehty riittäviä eläinkokeita lisääntymistoksisuuden selvittämiseksi (ks. kohta 5.3).

Lusutrombopagin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat

tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö lusutrombopagi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa

lusutrombopagin on havaittu erittyvän imettävien rottien rintamaitoon (ks. kohta 5.3). Siksi

rintaruokittavaan lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Mulpleo -valmistetta ei pidä antaa

imettäville naisille, sillä se erittyi koe-eläinten rintamaitoon.

Hedelmällisyys

Lusutrombopagi ei vaikuttanut uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen annoksilla, jotka vastasivat

176- ja 252-kertaista ihmisen kliinistä altistusta aikuisilla AUC-arvon perusteella (ks. kohta 5.3).

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lusutrombopagin ei tiedetä vaikuttavan ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky (4,7 %, 8/171 lusutrombopagiryhmän potilaista; 3,5 %,

6/170 lumelääkeryhmän potilaista), pahoinvointi (2,3 %, 4/171 lusutrombopagiryhmän potilaista;

4,1 %, 7/170 lumelääkeryhmän potilaista), porttilaskimon tromboosi (1,2 %, 2/171

lusutrombopagiryhmän potilaista; 1,2 %, 2/170 lumelääkeryhmän potilaista) ja ihottuma (1,2 %, 2/171

lusutrombopagiryhmän potilaista; 0 %, 0/170 lumelääkeryhmän potilaista).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Haittavaikutukset enintään 7 päivän pituisessa lusutrombopagihoidossa 3 mg:n kerran päivässä

annettavalla annoksella satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa tutkimuksissa

(M0626, M0631 ja M0634) kroonista maksasairautta sairastavilla trombosytopeenisilla potilailla

(n = 171), joille tehtiin invasiivinen toimenpide, on lueteltu taulukossa 1 MedDRA-

elinjärjestelmäluokan mukaan.

Taulukko 1

Haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Haittavaikutus - Yleinen

Hermosto

Päänsärky

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Maksa ja sappi

Porttilaskimon tromboosi

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

a Yleisyysluokat: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100);

harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000).

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Tromboottiset ja tromboemboliset komplikaatiot

Porttilaskimon trombooseja on raportoitu faasin 3 satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa,

lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa lusutrombopagia annettiin 3 mg kerran

vuorokaudessa enintään 7 päivän ajan. Niiden ilmaantuvuus lusutrombopagiryhmässä (1,2 %, 2/171)

vastasi ilmaantuvuutta lumelääkeryhmässä (1,2 %, 2/170). Sydänkammion tromboosi raportoitiin

yhdellä lusutrombopagiryhmän potilaalla (0,6 %, 1/171). Faasin 2b tutkimuksessa porttilaskimon

tromboosi raportoitiin hoidon aikana ilmaantuneena haittavaikutuksena yhdellä lusutrombopagi

2 mg -ryhmän potilaalla ja yhdellä lusutrombopagi 4 mg -ryhmän potilaalla. Suolilievelaskimon

tromboosi raportoitiin hoidon aikana ilmaantuneena haittavaikutuksena yhdellä lusutrombopagi 4 mg

-ryhmän potilaalla ja kahdella lumelääkeryhmän potilaalla (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9

Yliannostus

Yliannostus saattaa johtaa liialliseen verihiutalemäärän nousuun, mikä voi altistaa potilaan

tromboosille ja tromboembolialle. Lusutrombopagin yliannostukseen ei ole saatavilla erityistä

vastalääkettä. Potilaan verihiutalemäärää on seurattava tiheästi ja potilaan tilaa tarkkailtava

huolellisesti. Koska lusutrombopagi sitoutuu voimakkaasti seerumin proteiineihin, hemodialyysia ei

pidetä tehokkaana hoitokeinona.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: hemostaatit, muut systeemisesti käytettävät hemostaatit, ATC-koodi:

B02BX07

Vaikutusmekanismi

Lusutrombopagi on suun kautta vaikuttava trombopoietiinireseptorin agonisti. Lusutrombopagi

vaikuttaa hematopoieettisiin kantasoluihin ja megakaryosyyteissä ilmentyvään ihmisen

trombopoietiinireseptorin transmembraaniseen domeeniin. Lusutrombopagi stimuloi

megakaryosyyttien proliferoitumista ja erilaistumista samankaltaisen tuotantoa voimistussäätelevän

signaalitransduktioreitin kautta kuin endogeeninen trombopoietiini, mikä johtaa trombosytopoieesiin.

Kliininen teho ja turvallisuus

Lusutrombopagia lumelääkkeeseen verrattuna arvioitiin kahdessa faasin 3 satunnaistetussa,

kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui kroonista

maksasairautta sairastavia (Child-Pugh-luokka A ja B) trombosytopeenisia (verihiutalemäärä

< 50 x 10

/l [50 000/µl]) potilaita, joille tehtiin elektiivinen invasiivinen toimenpide (pois lukien

laparotomia, torakotomia, kraniotomia, avosydänleikkaus ja elimen poisto tai osapoisto). Toinen

tutkimuksista toteutettiin Japanissa (M0631 (L-PLUS 1)) ja toinen useassa maassa (M0634

(L-PLUS 2)). Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 3 mg lusutrombopagia tai

lumelääkettä. Satunnaistaminen ositettiin seulontavaiheessa/lähtötilanteessa mitatun verihiutalemäärän

ja ensisijaisen invasiivisen toimenpiteen mukaan. Tutkimuslääkettä annettiin suun kautta enintään

7 päivän ajan. Päivinä 5–7 potilaiden verihiutalemäärät mitattiin ennen tutkimuslääkkeen antoa.

Tutkimuslääkkeen anto lopetettiin, jos verihiutalemäärä oli ≥ 50 x 10

/l (50 000/µl) ja se oli noussut

≥ 20 x 10

/l (20 000/µl) lähtötilanteesta.

Invasiivinen toimenpide suoritettiin päivien 9 ja 14 välillä.

Tutkimuksessa M0631 lusutrombopagia tai lumelääkettä annettiin kerran päivässä 96 potilaalle:

48 potilaalle lusutrombopagiryhmässä ja 48 potilaalle lumelääkeryhmässä. Lusutrombopagiryhmän

potilaista 8 ja lumelääkeryhmän potilaista 2 sai hoitoa alle 7 päivän ajan, sillä nämä potilaat

saavuttivat vastekriteerit ennen päivää 7. Lusutrombopagiryhmän 48 potilaasta 40 potilasta sai

lusutrombopagia 7 päivän ajan, 4 potilasta 6 päivän ajan, 1 potilas 5 päivän ajan ja 3 potilasta 4 päivän

ajan. Lumelääkeryhmän 48 potilaasta 46 potilasta sai lusutrombopagia 7 päivän ajan ja 2 potilasta

4 päivän ajan.

Tutkimuksessa M0634 satunnaistettiin 215 potilasta: 108 potilasta lusutrombopagi 3 mg -ryhmään ja

107 potilasta lumelääkeryhmään Yksi lusutrombopagiryhmän potilaista lopetti tutkimukseen

osallistumisen ennen kuin tutkimuslääkehoito aloitettiin. Lusutrombopagiryhmän potilaista 73/107

(68,2 %) sai tutkimuslääkettä 7 päivän ajan. Lusutrombopagiryhmän jäljellä olevista potilaista 15

potilasta sai tutkimuslääkettä 4 päivän ajan, 8 potilasta 5 päivän ajan ja 11 potilasta 6 päivän ajan.

Lumelääkeryhmän potilaista 94/107 (87,9 %) sai tutkimuslääkettä 7 päivän ajan. Lumelääkeryhmän

jäljellä olevista potilaista 5 potilasta sai tutkimuslääkettä 4 päivän ajan, 4 potilasta 5 päivän ajan ja

4 potilasta 6 päivän ajan.

Tutkimuksen M0631 ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka eivät tarvinneet

verihiutalesiirtoa (ts. saavuttivat verihiutalemäärän > 50 x 10

/l [50 000/µl]) ennen ensisijaista

invasiivista toimenpidettä. Tutkimuksen M0634 ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden

osuus, jotka eivät tarvinneet verihiutalesiirtoa (ts. saavuttivat verihiutalemäärän > 50 x 10

[50 000/µl]) ennen ensisijaista invasiivista toimenpidettä eivätkä tarvinneet apulääkitystä

verenvuotoon ajanjaksona, joka alkoi satunnaistamisesta ja päättyi 7 vuorokautta invasiivisen

toimenpiteen jälkeen.

Tutkimusten M0631 ja M0634 tulosten yhteisvertailun mahdollistamiseksi tutkimuksen M0631

tulokset analysoitiin uudelleen tutkimuksen M0634 ensisijaisen päätetapahtuman mukaisesti.

Yhteisvertailun tulokset on esitetty taulukoissa 2–5. Niiden potilaiden osuus, jotka eivät tarvinneet

verihiutalesiirtoa ennen ensisijaista invasiivista toimenpidettä eivätkä apulääkitystä verenvuotoon

ajanjaksona, joka alkoi satunnaistamisesta ja päättyi 7 vuorokautta invasiivisen toimenpiteen jälkeen,

oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi lusutrombopagiryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään sekä

tutkimusten erillisissä analyyseissa että yhteisanalyysissa (taulukko 2).

Taulukko 2

Niiden potilaiden osuus, jotka eivät tarvinneet verihiutalesiirtoa eivätkä

apulääkitystä

Tutkimus M0631

Tutkimus M0634

Yhteisanalyysi

LUSU 3 mg

n = 49

Lumelääke

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Lumelääke

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Lumelääke

n = 155

Potilaiden osuus [a]

75,5 %

12,5 %

64,8 %

29,0 %

68,2 %

23,9 %

(potilaiden lukumäärä)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Vertailu lumelääkkeen

kanssa [b]: osuuksien

välinen ero (95 %:n

luottamusväli)

61,8

(46,4, 77,2)

36,6

(24,6, 48,5)

44,4

(34,9, 54,0)

P-arvo

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

LUSU = lusutrombopagi

Niiden potilaiden osuus, jotka eivät tarvinneet verihiutalesiirtoa ennen ensisijaista invasiivista

toimenpidettä eivätkä apulääkitystä (mukaan lukien verihiutalesiirtoa) verenvuotoon ajanjaksona, joka alkoi

satunnaistamisesta ja päättyi 7 vuorokautta invasiivisen toimenpiteen jälkeen. Verihiutalesiirron saaneiden

potilaiden lisäksi myös niiden potilaiden, joille ei jostakin syystä tehty invasiivista toimenpidettä, katsottiin

saaneen verihiutalesiirron.

Cochran-Mantel-Haenszelin testi, jossa ositteena käytettiin lähtötilanteen verihiutalemäärää.

Yhdistettyjen tulosten analyysissa ositteena käytettiin myös tutkimusta. P-arvo ja luottamusväli laskettiin Waldin

menetelmällä.

Tutkimusten M0631 ja M0634 tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat

Niiden potilaiden osuus, jotka eivät tarvinneet verihiutalesiirtoa tutkimuksen aikana (päivinä 1–35)

Niiden potilaiden osuus, jotka eivät tarvinneet verihiutalesiirtoa tutkimuksen aikana, oli merkitsevästi

suurempi lumelääkkeeseen verrattuna sekä yksittäisten tutkimusten (M0631 ja M0634)

lusutrombopagiryhmissä että tutkimusten yhdistetyssä lusutrombopagiryhmässä (taulukko 3).

Taulukko 3

Niiden potilaiden osuus, jotka eivät tarvinneet verihiutalesiirtoa tutkimuksen

aikana (päivinä 1–35)

Tutkimus M0631

Tutkimus M0634

Yhteisanalyysi

LUSU 3 mg

n = 49

Lumelääke

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Lumelääke

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Lumelääke

n = 155

Potilaiden osuus [a]

77,6 %

12,5 %

63,0 %

29,0 %

67,5 %

23,9 %

(potilaiden lukumäärä)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Vertailu lumelääkkeen

kanssa [b]: osuuksien

välinen ero (95 %:n

luottamusväli)

63,8

(48,7, 78,9)

34,7

(22,6, 46,8)

43,8

(34,2, 53,4)

P-arvo

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

[a] Niiden potilaiden osuus, jotka eivät tarvinneet verihiutalesiirtoa tutkimuksen aikana (päivinä 1–35).

Verihiutalesiirron saaneiden potilaiden lisäksi myös niiden potilaiden, joille ei jostakin syystä tehty invasiivista

toimenpidettä, katsottiin saaneen verihiutalesiirron.

[b] Cochran-Mantel-Haenszelin testi, jossa ositteena käytettiin lähtötilanteen verihiutalemäärää. Yhdistettyjen

tulosten analyysissa ositteena käytettiin myös tutkimusta. P-arvo ja luottamusväli laskettiin Waldin

menetelmällä.

Vasteen saavuttajien osuus

Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat vastekriteerit tutkimuksen aikana (vasteen määritelmä oli

verihiutalemäärän nousu ≥ 50 x 10

/l:aan [50 000/µl:aan] ja ≥ 20 x 10

/l:n [20 000/µl:n] nousu

lähtötilanteesta), oli merkitsevästi suurempi lumelääkkeeseen verrattuna sekä yksittäisten tutkimusten

(M0631 ja M0634) lusutrombopagiryhmissä että tutkimusten yhdistetyssä lusutrombopagiryhmässä

(taulukko 4).

Taulukko 4

Vasteen saavuttajien osuus

Tutkimus M0631

Tutkimus M0634

Yhteisanalyysi

LUSU 3 mg

n = 49

Lumelääke

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Lumelääke

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Lumelääke

n = 155

Potilaiden osuus [a]

75,5 %

6,3 %

64,8 %

13,1 %

68,2 %

11,0 %

(potilaiden lukumäärä)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Vertailu lumelääkkeen

kanssa [b]: osuuksien

välinen ero (95 %:n

luottamusväli)

68,4

(54,4, 82,3)

51,7

(41,1, 62,4)

56,9

(48,4, 65,4)

P-arvo

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Vasteen saavuttaja määriteltiin potilaaksi, jonka verihiutalemäärä nousi ≥ 50 x 10

/l:aan (50 000/µl:aan)

ja vähintään ≥ 20 x 10

/l (20 000/µl) lähtötilanteesta. Potilaan ei katsottu saavuttaneen vastetta, mikäli hän

saavutti vastekriteerit vasta verihiutalesiirron jälkeen.

Cochran-Mantel-Haenszelin testi, jossa ositteena käytettiin lähtötilanteen verihiutalemäärää.

Yhdistettyjen tulosten analyysissa ositteena käytettiin myös tutkimusta. P-arvo ja luottamusväli laskettiin Waldin

menetelmällä.

Verihiutalemäärän pysyminen ≥ 50 x 10

9

/l:ssa (50 000/μl:ssa)

Aika, jonka ≥ 50 x 10

/l:aan (50 000/µl:aan) noussut verihiutalemäärä pysyi ≥ 50 x 10

/l:ssa

(50 000/µl:ssa), oli merkitsevästi pidempi lumelääkkeeseen verrattuna sekä yksittäisten tutkimusten

(M0631 ja M0634) lusutrombopagiryhmissä että tutkimusten yhdistetyssä lusutrombopagiryhmässä

(taulukko 5).

Taulukko 5

Verihiutalemäärän pysyminen ≥ 50 000/μl:ssa

Tutkimus M0631

Tutkimus M0634

Yhteisanalyysi

LUSU 3 mg

n = 49

Lumelääke

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Lumelääke

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Lumelääke

n = 155

Yhteensä

- Mediaani (vrk)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7, 25,5)

(0,0, 11,3)

(6,6, 23,9)

(0,0, 9,2)

(9,7, 24,4)

(0,0, 9,5)

- P-arvo [a]

0,0197

0,0002

< 0,0001

LUSU = lusutrombopagi; Q1 = 25. persentiili; Q3 = 75. persentiili

P-arvo laskettiin van Elterenin testillä, jossa ositteena käytettiin verihiutalesiirron statusta. Yhdistettyjen

tulosten analyysissa ositteena käytettiin myös tutkimusta.

Verihiutalemäärän aikajana

Keskimääräinen verihiutalemäärän huippuarvo (vaihteluväli) niillä potilailla, joille ei tehty

verihiutalesiirtoa, oli 90,2 x 10

/l (90 200/µl) (59–145 x 10

/l [59 000–145 000/µl]) tutkimuksessa

M0631 ja 86,9 x 10

/l (86 900/µl) (25–219 x 10

/l [25 000–219 000/µl]) tutkimuksessa M0634.

Mediaaniaika verihiutalemäärän huippuarvon saavuttamiseen (vaihteluväli) oli 14,0 (6–28)

vuorokautta tutkimuksessa M0631 ja 12,0 (5–35) vuorokautta tutkimuksessa M0634.

Verihiutalemäärän odotetaan laskevan huippuarvon saavuttamisen jälkeen.

Verihiutalemäärien aikajanat tutkimuksissa M0631 ja M0634 lusutrombopagihoitoa saaneilla

potilailla, joille ei tehty verihiutalesiirtoa, ja lumelääkettä saaneilla potilailla, joille tehtiin

verihiutalesiirto, on esitetty kuvassa 1.

Kuva 1

Verihiutalemäärien aikajanat faasin 3 tutkimuksissa kroonista maksasairautta

sairastavilla trombosytopeenisilla potilailla (lusutrombopagiryhmän potilaat, joille ei

tehty verihiutalesiirtoa, ja lumelääkeryhmän potilaat, joille tehtiin verihiutalesiirto)

Faasin 3 tutkimus M0631

Verihiutalemäärä (*10^4/µl)

10,0

Lähtötilanne

Päivä

Hoitoryhmä

Lusutrombopagi 3 mg

Lumelääke

Faasin 3 tutkimus M0634

Verihiutalemäärä (*10^4/µl)

10,0

Lähtötilanne

Päivä

Hoitoryhmä

Lusutrombopagi 3 mg

Lumelääke

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Tutkimukseen M0634 otettiin vahingossa mukaan kolme potilasta, joilla oli Child-Pugh-luokan C

maksasairaus (kaikki lusutrombopagiryhmään). Kaikki kolme potilasta saivat lusutrombopagihoitoa

7 päivän ajan. Nämä niukat tiedot eivät viittaa poikkeavuuksiin tämän alaryhmän verihiutalemäärän

suurenemisessa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Mulpleo -

valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa maksasairauteen liittyvässä

trombosytopeniassa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lusutrombopagin huippupitoisuus saavutetaan noin 6–8 tuntia suun kautta annosta. C

- ja AUC-

arvojen kumulaatiokerroin on noin 2 useiden kerran päivässä annettujen annosten jälkeen.

Lusutrombopagin vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutetaan ilmeisesti 5. antopäivän jälkeen.

Lusutrombopagin farmakokinetiikka oli samankaltainen terveillä tutkittavilla ja kroonista

maksasairautta sairastavilla potilailla. Farmakokineettiset parametrit kroonista maksasairautta

sairastavilla potilailla on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6

Lusutrombopagin farmakokineettiset parametrit kroonista maksasairautta

sairastavilla trombosytopeenisilla potilailla

kerran päivässä annettujen 3 mg:n annosten jälkeen

(tutkimus M0634)

(ng/ml)

0-τ

(ng·h/ml)

CL/F (l/h)

157 (34,7)

5,95 (2,03, 7,85)

2 737 (36,1)

1,10 (36,1)

n = 9.

Geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin, %) lukuun ottamatta T

-arvoa, joka on mediaani (vaihteluväli).

Ruoan vaikutus

Ruoalla (mukaan lukien runsasrasvaisella ja runsaskalorisella ruokavaliolla) tai samanaikaisesti

annetulla kalsiumilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta lusutrombopagin farmakokinetiikkaan.

Jakautuminen

Sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin on ≥ 99,9-prosenttista. Lusutrombopagin

eliminaatiovaiheen keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus (variaatiokerroin, %) terveillä

aikuisilla tutkittavilla (n = 16) oli 39,5 l (23,5 %).

Rotilla tehdyt eläinkokeet viittasivat siihen, että lusutrombopagi ja sen metaboliitit siirtyvän istukan

kautta sikiöön.

Biotransformaatio

Lusutrombopagi on P-gp:n ja BCRP:n substraatti, mutta ei OATP1B1:n, OATP1B3:n eikä OCT1:n

substraatti. Ihmisellä tehdyssä massatasapainotutkimuksessa, jossa käytettiin [

C]-lusutrombopagia,

muuttumaton lusutrombopagi oli suurin kiertävä komponentti (97 % plasman radioaktiivisuudesta).

Metaboliitit, kuten desheksyyli, β-oksidoitunut karboksyylihappo, β-oksidoituneen karboksyylihapon

tauriinikonjugaatti ja asyyliglukuronidi, muodostivat alle 2,6 % plasman radioaktiivisuudesta.

Ulosteessa radioaktiiviset komponentit olivat muuttumaton lusutrombopagi (16 % annetusta

radioaktiivisesta annoksesta) ja β-oksidaatioon liittyvät metaboliitit (35 % annetusta radioaktiivisesta

annoksesta), mikä viittaa siihen, että lusutrombopagi metaboloituu ensin ω-oksidaation ja sen jälkeen

O-heksyylisivuketjun β-oksidaation välityksellä.

In vitro

-tutkimuksissa havaittiin, että CYP4-

entsyymit, kuten CYP4A11, sekä osittain CYP3A4-entsyymi osallistuivat 6-hydroksyloidun

lusutrombopagin muodostumiseen ω-oksidaation kautta. CYP4A-entsyymien estosta tai induktiosta

johtuvia lääkeyhteisvaikutuksia ei ole raportoitu kliinisessä käytössä. Näin ollen CYP4A-entsyymien

indusoijat ja estäjät, kuten CYP4A11, eivät todennäköisesti vaikuta lusutrombopagin

farmakokinetiikkaan.

Lusutrombopagi ei merkittävästi estä CYP-entsyymejä 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja

3A4/5 eikä merkittävästi indusoi CYP-entsyymejä 1A2, 2C9 ja 3A4 ja UGT-entsyymejä 1A2, 1A6 ja

2B7. Lusutrombopagi ei myöskään merkittävästi estä seuraavia kuljettajaproteiineja: P-gp, BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K ja BSEP. Lusutrombopagin

ei katsota vaikuttavan sellaisten samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan,

jotka ovat näiden entsyymien ja kuljettajaproteiinien substraatteja.

Eliminaatio

Lusutrombopagi poistui ihmisen elimistöstä pääasiassa ulosteen kautta (83 % erittyi ulosteeseen ja

1 % virtsaan).

Puoliintumisajan geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin, %) useiden suun kautta annettujen 3 mg:n

lusutrombopagiannosten jälkeen oli 38,3 tuntia (18,7 %) .

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Lusutrombopagin C

- ja AUC-arvot kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla suurenevat

kumpikin suhteessa annokseen useiden suun kautta kerran päivässä annettujen annosten jälkeen

annosalueella 0,25–4 mg.

Farmakokinetiikka alaryhmissä

Ikä, sukupuoli ja rotu

Lusutrombopagin kliinisissä tutkimuksissa mitattujen plasman lusutrombopagipitoisuuksien

populaatiofarmakokineettisessä analyysissa iällä, sukupuolella tai rodulla ei havaittu olevan kliinisesti

merkittävää vaikutusta lusutrombopagin farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat

Lusutrombopagin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu lapsilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Lusutrombopagin erittyminen virtsaan on vähäistä (noin 1 %). Lusutrombopagin kliinisissä

tutkimuksissa mitattujen plasman lusutrombopagipitoisuuksien populaatiofarmakokineettisessä

analyysissa munuaisten toiminnalla ei havaittu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta

lusutrombopagin farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta

Lievän (Child-Pugh-luokka A) ja keskivaikean (Child-Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminnan ei

odoteta vaikuttavan merkittävästi lusutrombopagin farmakokinetiikkaan. Erot 0,75 mg:n

lusutrombopagikerta-annoksen farmakokinetiikassa olivat melko pieniä lievää ja keskivaikeaa maksan

vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja terveiden kaltaistettujen verrokkien välillä. AUC-arvojen

suhde terveisiin kaltaistettuihin verrokkeihin verrattaessa oli lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla

potilailla 1,05 ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 1,20.

- ja AUC

0-τ

-arvojen havaitut vaihteluvälit limittyivät Child-Pugh-luokkien A, B ja C potilailla.

Child-Pugh-luokan C potilaiden C

- ja AUC

0-τ

-arvoista yksikään ei ylittänyt Child-Pugh-luokkien A

ja B potilaiden maksimiarvoja. Koska saatavissa on niukasti tietoja, lusutrombopagia ei pidä käyttää

Child-Pugh-luokan C potilaille, ellei odotettu hyöty ole odotettuja riskejä suurempi.

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Lusutrombopagi ei stimuloinut verihiutaleiden tuotantoa toksikologiseen testaukseen käytetyillä

eläinlajeilla ihmisen trombopoietiinireseptorin ainutlaatuisen spesifisyyden vuoksi. Näin ollen

toksikologisen ohjelman tulokset näiltä eläinlajeilta eivät kerro mahdollisista haittavaikutuksista, jotka

liittyvät korostuneeseen farmakologiaan ihmisillä.

Haittoja on koe-eläimissä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman

ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain

vähäinen merkitys.

Lusutrombopagi ja sen metaboliitit erittyivät rottien maitoon, ja pitoisuus maidossa pieneni suhteessa

pitoisuuteen plasmassa.

Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus

Pääasialliset lusutrombopagin antoon liittyvät toksisuuslöydökset olivat PT:n ja APTT:n pidentyminen

(rotilla), plasman ALAT- ja ASAT-arvojen suureneminen (rotilla ja koirilla), lisämunuaistoksisuus

(rotilla ja koirilla), ihon ja mahalaukun etuosan leesiot (rotilla) ja munuaistoksisuus (rotilla).

Suuriannoksiseen (10 mg/kg/vrk) ja pitkäaikaiseen (8 viikkoa) lusutrombopagihoitoon liittyy

mahdollinen ihmisen trombopoietiinireseptorin kautta syntyvän luuytimen fibroosin riski

TPOR-Ki/Shi-hiirillä tehdyn tutkimuksen perusteella, jossa hiiren trombopoietiinireseptori korvattiin

kimeerisellä ihmisen trombopoietiinireseptorin transmembraanisella domeenilla.

Karsinogeenisuus

Lusutrombopagi ei ollut karsinogeeninen uros- ja naarashiirillä enintään 20 mg/kg/vrk:n annoksilla

(vähintään 45-kertainen ihmisen kliininen altistus aikuisilla AUC-arvon perusteella) eikä urosrotilla

enintään 20 mg/kg/vrk:n annoksilla ja naarasrotilla enintään 2 mg/kg/vrk:n annoksilla (49- ja 30-

kertainen ihmisen kliininen altistus aikuisilla AUC-arvon perusteella).

Mutageenisuus

Lusutrombopagi ei ollut geenitoksinen bakteereilla tehdyssä takaisinmutaatiotestissä, viljellyillä

kiinanhamsterin keuhkosoluilla tehdyssä kromosomipoikkeavuustestissä eikä hiiren luuydinsoluilla

tehdyssä mikrotumatestissä

in vivo

Hedelmällisyys

Lusutrombopagi ei vaikuttanut uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen eikä rottasikiöiden varhaiseen

kehitykseen enintään 100 mg/kg/vrk:n annoksilla (176- ja 252-kertainen ihmisen kliininen altistus

aikuisilla AUC-arvon perusteella).

Alkion ja sikiön kehitys

Lusutrombopagi ei ollut teratogeeninen rotilla enintään 80 mg/kg/vrk:n annoksilla ja kaniineilla

enintään 1 000 mg/kg/vrk:n annoksilla. Kaniineilla ei havaittu vaikutuksia sikiöiden elinkelpoisuuteen

eikä alkioiden ja sikiöiden kehitykseen enintään 1 000 mg/kg/vrk:n annoksilla (161-kertainen ihmisen

kliininen altistus aikuisilla AUC-arvon perusteella). Rotilla lusutrombopagin havaittiin aiheuttavan

seuraavia sikiön kasvuun ja luuston morfologiaan kohdistuvia haittavaikutuksia: sikiön kasvun

estyminen (pieni sikiön paino ja luutuneiden rintalastan luiden määrän väheneminen) 80 mg/kg/vrk:n

annoksella, ylimääräisten lyhyiden kaulakylkiluiden suuri ilmaantuvuus 40 mg/kg/vrk:n annoksella ja

ylimääräisten rinta- ja lannerangan kylkiluiden suuri ilmaantuvuus 4 mg/kg/vrk:n annoksella. Sikiön

kasvun estymistä ja kaulakylkiluita esiintyi emolle myrkyllisillä annoksilla (vähintään 40 mg/kg/vrk).

Ylimääräisiä rinta- ja lannerangan kylkiluita sen sijaan havaittiin annoksilla, jotka eivät olleet

myrkyllisiä emolle. Pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa näitä muutoksia

havaittiin myös F1-poikasilla 4. syntymänjälkeisenä päivänä vähintään 12,5 mg/kg/vrk:n annoksilla.

Täysikasvuisilla F1-eläimillä ylimääräisiä normaalipituisia tai lyhyitä rinta- ja lannerangan kylkiluita

ei havaittu. Rotilla tehdyn alkion ja sikiön kehitystä koskevan tutkimuksen tulosten perusteella

suurimman annoksen, joka ei aiheuta haittavaikutuksia (NOAEL), arvioidaan olevan lähellä

4 mg/kg/vrk:n annosta (23 kertaa ihmisen kliininen altistus aikuisilla AUC-arvon perusteella).

Pre- ja postnataalinen kehitys

Pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa, jossa rotille annettiin enintään

40 mg/kg/vrk:n annoksia, lusutrombopagi aiheutti seuraavia postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia

haittavaikutuksia 40 mg/kg/vrk:n annoksella: emojen tiineysajan piteneminen, heikko elinkelpoisuus

ennen vieroitusta, postnataalisen kasvun viivästyminen, kuten negatiivisen geotaksian tai

silmäluomien avautumisen viivästyminen, pieni poikasten kehonpaino, naaraiden alhainen

hedelmällisyysindeksi, taipumus keltarauhasten tai implantaatioiden pieneen määrään ja

suurentuneeseen preimplantaatiohävikkiin sekä vieroituksen jälkeiset poikkeavat kliiniset merkit,

kuten hännän rengasmaiset kohoumat. Vaikutuksia tiineyteen, synnytykseen ja imetykseen F0-emoilla

ja postnataaliseen kehitykseen F1-poikasilla ei havaittu enintään 12,5 mg/kg/vrk:n annoksilla (89-

kertainen ihmisen kliininen altistus aikuisilla AUC-arvon perusteella).

Fototoksisuus

Lusutrombopagi ei aiheuttanut fototoksisuutta ihon fototoksisuutta arvioivassa tutkimuksessa

karvattomilla hiirillä enintään 500 mg/kg:n (96,3 µg/ml) annoksilla (613-kertainen ihmisen kliininen

altistus aikuisilla C

-arvon perusteella [0,157 µg/ml]).

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi

Ympäristöön kohdistuvia riskejä arvioivat tutkimukset ovat osoittaneet lusutrombopagin voivan olla

erittäin hitaasti hajoava, erittäin biokertyvä ja ympäristölle myrkyllinen.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Tabletin ydin

Mannitoli

Mikrokiteinen selluloosa

Magnesiumoksidi

Natriumlauryylisulfaatti

Hydroksipropyyliselluloosa

Karmelloosikalsium

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Titaanidioksidi

Trietyylisitraatti

Talkki

Punainen rautaoksidi (E172)

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

3 vuotta.

6.4

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Pahvikoteloon pakattu OPA-/alumiini-/PVC-läpipainopakkaus, jossa on alumiininen läpipainofolio.

Yksi pahvikotelo sisältää 7 kalvopäällysteistä tablettia

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

Tämä lääkevalmiste saattaa olla haitallinen ympäristölle (ks. kohta 5.3).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Alankomaat

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/18/1348

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

02/2019

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

(lusutrombopagi)

Yleistiedot Mulpleosta sekä siitä, miksi se on hyväksytty EU:ssa

Mitä Mulpleo on ja mihin sitä käytetään?

Mulpleo on lääke, jota käytetään voimakkaan verenvuodon ehkäisemiseen pitkäaikaisesta

maksasairaudesta johtuvaa trombosytopeniaa sairastavilla aikuisilla. Trombosytopeniaa sairastavilla

potilailla on vähän verihiutaleita (hyytymistä edistäviä veren komponentteja), mikä voi aiheuttaa

voimakasta verenvuotoa.

Lääke on tarkoitettu potilaille, joille tehdään invasiivinen toimenpide (lääketieteellinen toimenpide,

jossa ihoa leikataan tai se lävistetään tai kehoon asetetaan instrumentteja).

Mulpleon vaikuttava aine on lusutrombopagi.

Miten Mulpleota käytetään?

Mulpleo-valmistetta on saatavana 3 mg:n tabletteina. Lääkevalmistetta saa ainoastaan

lääkemääräyksestä.

Mulpleo-hoito aloitetaan vähintään 8 vuorokautta ennen toimenpidettä, ja suositeltu annos on 1

tabletti vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan.

Lisätietoja Mulpleon käytöstä saa pakkausselosteesta, lääkäriltä tai apteekista.

Miten Mulpleo vaikuttaa?

Trombopoietiini-niminen hormoni kiihdyttää elimistössä verihiutaleiden tuotantoa kiinnittymällä

kohdereseptoreihin luuytimessä. Mulpleon vaikuttava aine lusutrombopagi kiinnittyy samoihin

reseptoreihin kuin trombopoietiini, mikä auttaa lisäämään verihiutaleiden määrää.

Mitä hyötyä Mulpleosta on havaittu tutkimuksissa?

Kahdessa päätutkimuksessa, joihin osallistui pitkäaikaisen maksasairauden aiheuttamasta

verihiutaleniukkuudesta kärsiviä aikuisia, Mulpleo lisäsi verihiutalemäärää ennen invasiivista

toimenpidettä ja vähensi verensiirtojen tarvetta.

Entiseltä nimeltään Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F (lusutrombopagi)

EMA/553072/2019

Sivu 2/2

Ensimmäisessä tutkimuksessa, johon osallistui 96 aikuista, todettiin, että 79 prosenttia Mulpleota

saaneista potilaista ei tarvinnut verihiutalesiirtoa ennen toimenpidettä, kun vastaava lumelääkettä

(näennäishoitoa) saaneiden osuus oli 13 prosenttia. Toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 215

aikuista, todettiin, että 65 prosenttia Mulpleota saaneista potilaista ei tarvinnut verihiutalesiirtoa ennen

toimenpidettä, kun vastaava osuus lumelääkettä saaneista oli 29 prosenttia.

Mitä riskejä Mulpleoon liittyy?

Tutkimuksissa Mulpleo-valmistetta saaneiden potilaiden ei-toivottuja vaikutuksia olivat päänsärky,

pahoinvointi, porttilaskimon tromboosi (tukos verisuonessa, joka kuljettaa verta suolistosta maksaan)

ja ihottuma. Samanlaisia vaikutuksia esiintyi lumelääkettä saaneilla potilailla.

Pakkausselosteessa on lisätietoja Mulpleon haittavaikutuksista ja rajoituksista.

Miksi Mulpleo on hyväksytty EU:ssa?

Tutkimuksissa havaittiin, että Mulpleo lisää verihiutalemäärää ja näin ollen pienentää voimakkaan

verenvuodon riskiä invasiivisen toimenpiteen aikana tai sen jälkeen ja vähentää verihiutalesiirron

tarvetta. Tutkimusten aikana esiintyneiden ei-toivottujen vaikutusten katsottiin johtuvan potilaiden

sairaudesta ja Mulpleon käytön syynä olleen invasiivisen toimenpiteen luonteesta.

Euroopan lääkevirasto katsoi, että Mulpleon hyöty on sen riskejä suurempi ja että sille voidaan

myöntää myyntilupa EU:ssa.

Miten voidaan varmistaa Mulpleon turvallinen ja tehokas käyttö?

Suositukset ja varotoimet, joita terveydenhuollon ammattilaisten ja potilaiden on syytä noudattaa,

jotta Mulpleon käyttö olisi turvallista ja tehokasta, sisältyvät valmisteyhteenvetoon ja

pakkausselosteeseen.

Kuten kaikkien lääkkeiden, myös Mulpleon käyttöä koskevia tietoja seurataan jatkuvasti. Mulpleosta

ilmoitetut haittavaikutukset arvioidaan huolellisesti ja suoritetaan kaikki tarvittavat toimet potilaiden

suojelemiseksi.

Muita tietoja Mulpleosta

Mulpleo sai koko EU:n alueella voimassa olevan myyntiluvan 18. helmikuuta 2019.

Lisää tietoa Mulpleosta on saatavissa viraston verkkosivustolla osoitteessa

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo.

Tämä yhteenveto on päivitetty viimeksi 10-2019.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information