Eviplera

Evrópusambandið - króatíska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
эмтрицитабин, hidroklorid рилпивирин / Тенофовир дизопроксил фумарат
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu,
Lækningarsvæði:
HIV infekcije
Ábendingar:
Eviplera je indiciran za liječenje odraslih okužen sa virus humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez poznatih mutacija povezanih s rezistencijom na nenukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI) inhibitora klasa, tenofovir ili emtricitabin, i uz virusne opterećenja ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopija/mL. Kao i kod drugih antiretrovirusnih lijekova, genotipske otpor testiranja i/ili povijesnih otpora podataka treba voditi korištenje Eviplera.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
odobren
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál

B. UPUTA O LIJEKU

Uputa o lijeku: Informacije za bolesnika

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmom obložene tablete

emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdizoproksil

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek jer sadrži Vama važne

podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje

i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi:

Što je Eviplera i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete uzimati lijek Eviplera

Kako uzimati lijek Eviplera

Moguće nuspojave

Kako čuvati lijek Eviplera

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je Eviplera i za što se koristi

Eviplera sadrži tri djelatne tvari koje se primjenjuju za liječenje infekcije virusom humane

imunodeficijencije (HIV):

Emtricitabin, nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI).

Rilpivirin, nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI).

Tenofovirdizoproksil, nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (NtRTI).

Svaka od ovih djelatnih tvari, koje se još zovu antiretrovirusni lijekovi, djeluje tako da ometa enzim

(bjelančevinu koja se zove „reverzna transkriptaza”) neophodan za umnažanje virusa.

Eviplera smanjuje količinu HIV-a u Vašem tijelu. To će poboljšati Vaš imunološki sustav i smanjiti

rizik od razvoja bolesti povezanih s HIV-infekcijom.

Eviplera je namijenjena liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV)

u odraslih

u dobi od 18 ili više.

2.

Što morate znati prije nego počnete uzimati lijek Eviplera

Nemojte uzimati lijek Eviplera

Ako ste alergični

na emtricitabin, rilpivirin, tenofovirdizoproksil ili neki drugi sastojak ovog

lijeka (naveden u dijelu 6 ove upute).

Ako ovo vrijedi za Vas, odmah o tome obavijestite liječnika.

Ako trenutačno uzimate neki od sljedećih lijekova

karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital i fenitoin

(lijekovi za liječenje epilepsije i

sprječavanje napadaja)

rifampicin i rifapentin

(primjenjuju se za liječenje nekih bakterijskih infekcija, kao što

je tuberkuloza)

omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol i ezomeprazol

(inhibitori protonske

pumpe, a to su lijekovi koji se primjenjuju za sprječavanje i liječenje čireva želuca,

žgaravice i bolesti vraćanja želučane kiseline)

deksametazon

(primjena kortikosteroida za liječenje upale i potiskivanja imunološkog

sustava) kad se uzima na usta ili daje injekcijom (osim kao liječenje jednom dozom)

pripravci koji sadrže gospinu travu

Hypericum perforatum

) (biljni lijek koji se

primjenjuje kod depresije i tjeskobe)

Upozorenja i mjere opreza

Za vrijeme uzimanja lijeka Eviplera morate ostati pod skrbi svog liječnika.

HIV virus možete prenijeti čak

i dok uzimate ovaj lijek, iako je tada rizik od prijenosa manji

zbog učinkovite antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim liječnikom o mjerama opreza

koje morate poduzeti kako ne biste zarazili druge osobe. Ovaj lijek ne može izliječiti HIV-

infekciju. Dok uzimate lijek Eviplera i dalje možete razvijati infekcije ili druge bolesti povezane

s HIV-infekcijom.

Obavijestite svog liječnika ako imate bolest bubrega

ili ste imali tegobe s bubrezima.

Eviplera može utjecati na Vaše bubrege. Prije početka i tijekom liječenja, liječnik može naručiti

krvne pretrage da bi izmjerio funkciju Vaših bubrega. Eviplera se ne preporučuje ako imate

umjerenu do tešku bolest bubrega.

Eviplera se obično ne uzima s drugim lijekovima koji mogu oštetiti bubrege (

pogledajte Drugi

lijekovi i Eviplera

). Ako se to ne može izbjeći, liječnik će Vam provjeravati funkciju bubrega

jedanput tjedno.

Obavijestite liječnika ako imate bolest jetre, uključujući hepatitis.

Bolesnici s HIV-om

s bolešću jetre

(

uključujući kronični hepatitis B ili C), koji se liječe antiretrovirusnim

lijekovima, izloženi su većem riziku od pojave teških i potencijalno životno opasnih

komplikacija s jetrom. Ako imate hepatitis B, Vaš liječnik će pažljivo razmotriti najbolje

liječenje za Vas. Dvije djelatne tvari u Evipleri (tenofovirdizoproksil i emtricitabin) pokazuju

određenu aktivnost protiv virusa hepatitisa B. Ako imate povijest bolesti jetre ili kroničnu

infekciju hepatitisom B, Vaš će liječnik možda provesti pretrage krvi kako bi pratio funkciju

jetre.

Ako imate infekciju hepatitisom B, ove se tegobe s jetrom mogu pogoršati nakon što prestanete

uzimati lijek Eviplera. Važno je da ne prestanete uzimati lijek Eviplera bez prethodnog

razgovora sa svojim liječnikom:

pogledajte dio 3, Nemojte prestati uzimati lijek Eviplera

Odmah obavijestite svog liječnika i prestanite uzimati lijek Eviplera ako razvijete kožni

osip sa sljedećim simptomima: vrućicom, mjehurima na koži, crvenilom očiju i oticanjem

lica, usta ili tijela.

To može postati teško ili potencijalno po život opasno stanje.

Ako ste stariji od 65 godina, razgovarajte sa svojim liječnikom.

Nije ispitan dovoljan broj

bolesnika u dobi iznad 65 godina. Ako ste stariji od 65 godina i propisana Vam je Eviplera,

liječnik će Vas pažljivo nadzirati.

Dok uzimate lijek Eviplera

Kad jednom počnete uzimati lijek Eviplera, pazite na:

bilo kakav znak upale ili infekcije

tegobe s kostima

Ako primijetite neki od ovih simptoma, odmah o tome obavijestite svog liječnika.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci

i adolescentima mlađima od 18 godina.

Drugi lijekovi i Eviplera

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo

koje druge lijekove.

To uključuje lijekove i biljne pripravke koje ste nabavili bez recepta.

Obavijestite svog liječnika

ako uzimate neke od sljedećih lijekova:

Bilo koje druge lijekove koji sadrže

emtricitabin

rilpivirin

tenofovirdizoproksil

tenofoviralafenamid

neke druge antiretrovirusne lijekove koji sadrže lamivudin ili adefovirdipivoksil

Eviplera može ući u interakciju s drugim lijekovima. Kao rezultat, količine lijeka Eviplera ili drugih

lijekova u Vašoj krvi mogu biti promijenjene. To može spriječiti ispravno djelovanje lijekova ili

pogoršati nuspojave. U nekim će slučajevima liječnik trebati prilagoditi Vašu dozu ili provjeriti razine

u krvi.

Lijekovi koji mogu oštetiti bubrege,

primjeri uključuju:

aminoglikozide (kao što su streptomicin, neomicin i gentamicin), vankomicin (za

bakterijske infekcije)

foskarnet, ganciklovir, cidofovir (za virusne infekcije)

amfotericin B, pentamidin (za gljivične infekcije)

interleukin-2, koji se zove i aldesleukin (za liječenje raka)

nesteroidne antiinflamatorne (protuupalne) lijekove (NSAIL, za ublažavanje boli

u kostima ili mišićima)

Lijekovi koji sadrže didanozin (protiv HIV-infekcije):

Uzimanje lijeka Eviplera s drugim

antivirusnim lijekovima koji sadrže didanozin može povisiti razine didanozina u krvi i

smanjiti broj stanica CD4+. Upala gušterače i laktacidoza (suvišak mliječne kiseline u krvi),

koji su ponekad prouzročili smrt, rijetko su zabilježeni kad su se lijekovi koji sadrže

tenofovirdizoproksil i didanozin uzimali zajedno. Liječnik će pažljivo razmotriti hoće li Vas

liječiti drugim lijekovima koji se primjenjuju za liječenje HIV-infekcije (

pogledajte Drugi

lijekovi za liječenje HIV-infekcije)

Drugi lijekovi za liječenje HIV-infekcije:

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

(NNRTI). Eviplera sadrži NNRTI (rilpivirin) pa se tako Eviplera ne smije kombinirati s drugim

lijekovima ove vrste. Ako to bude potrebno, liječnik će s Vama razmotriti mogućnost drugog

lijeka.

Rifabutin,

lijek za liječenje nekih bakterijskih infekcija. Ovaj lijek može smanjiti količinu

rilpivirina (sastavnog dijela lijeka Eviplera) u Vašoj krvi. Vaš liječnik će Vam možda trebati dati

dodatnu dozu rilpivirina za liječenje HIV-infekcije (vidjeti dio 3

Kako uzimati Evipleru

Antibiotici koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija

uključujući tuberkulozu i sadrže:

klaritromicin

eritromicin

Ovi lijekovi mogu povećati količinu rilpivirina (sastavnog dijela lijeka Eviplera) u Vašoj krvi.

Liječnik će Vam možda trebati promijeniti dozu antibiotika ili dati drugi antibiotik.

Lijekovi za liječenje ulkusa želuca, žgaravice i bolesti refluksa kiseline

kao što su:

antacidi (aluminijev/magnezijev hidroksid ili kalcijev karbonat)

-antagonisti (famotidin, cimetidin, nizatidin ili ranitidin)

Ovi lijekovi mogu smanjiti količinu rilpivirina (sastavnog dijela lijeka Eviplera) u Vašoj krvi.

Ako uzimate jedan od tih lijekova, liječnik će Vam dati drugi lijek za čir želuca, žgaravicu ili

vraćanje želučane kiseline ili preporučiti kako i kada trebate uzimati taj lijek.

Ako uzimate antacid

(primjerice lijekove koje sadrže magnezij ili kalij)

,

uzmite ga najmanje

2 sata prije ili najmanje 4 sata poslije lijeka Eviplera (vidjeti dio 3

Kako uzimati Evipleru

Ako uzimate H

2

-antagonist

(također se primjenjuje za liječenje želučane kiseline ili vraćanje

želučane kiseline), uzmite ga najmanje 12 sati prije ili najmanje 4 sata poslije lijeka Eviplera.

Ako uzimate lijek Eviplera, H

-antagoniste smijete uzimati samo jedanput na dan. H

antagoniste ne treba uzimati dvaput na dan. Porazgovarajte s liječnikom o alternativnom načinu

uzimanja (vidjeti dio 3

Kako uzimati Evipleru).

Metadon,

lijek koji se primjenjuje za liječenje ovisnosti o opijatima, jer će Vam liječnik možda

trebati promijeniti dozu metadona.

Dabigatran eteksilat,

lijek koji se primjenjuje za liječenje srčanih bolesti, jer će Vam liječnik

možda trebati nadzirati razine tog lijeka u krvi.

Obavijestite liječnika ako uzimate bilo koji od tih lijekova.

Nemojte prestati s liječenjem bez

prethodnog savjetovanja s liječnikom.

Trudnoća i dojenje

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Žene ne smiju zatrudnjeti

dok uzimaju lijek Eviplera.

Koristite učinkovitu kontracepciju

dok uzimate lijek Eviplera.

Odmah obavijestite liječnika ako zatrudnite ili planirate trudnoću.

Trudnice ne bi smjele

uzimati lijek Eviplera osim ako zajedno sa svojim liječnikom ne odlučite da je to izrazito

potrebno. Liječnik će Vam objasniti moguće koristi i rizike uzimanja lijeka Eviplera za Vas i

Vaše dijete.

Ako ste Evipleru uzimali

tijekom trudnoće, postoji mogućnost da liječnik zatraži redovito

provođenje pretraga krvi i drugih dijagnostičkih pretraga kako bi pratio razvoj vašega djeteta.

U djece čije su majke tijekom trudnoće uzimale NRTI-jeve prevagnula je korist od zaštite protiv

HIV-a u odnosu na rizike od nuspojava.

Nemojte dojiti tijekom liječenja lijekom Eviplera:

zato što djelatne tvari iz ovoga lijeka prelaze u majčino mlijeko

ako ste žena zaražena virusom HIV-a, preporučuje se da ne dojite kako bi se izbjegla mogućnost

da virus u majčinom mlijeku prijeđe na dojenče.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte voziti niti upravljati strojevima ako se nakon uzimanja lijeka osjećate umorno, pospano ili

omamljeno.

Eviplera sadrži laktozu i boju sunset yellow aluminium lake (E110)

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog

lijeka.

Obavijestite svog liječnika ako ste alergični na boju sunset yellow aluminium lake (E110).

Eviplera sadrži boju

sunset yellow aluminium lake

, koja se još zove „E110” i može prouzročiti

alergijske reakcije.

3.

Kako uzimati Evipleru

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili

ljekarnikom ako niste sigurni.

Uobičajena doza je jedna tableta koja se uzima svakog dana na usta. Tableta se mora uzeti

s hranom.

To je važno zato da bi se postigle prave razine djelatne tvari u Vašem tijelu. Nutritivni

napitak sam za sebe ne može zamijeniti hranu.

Tabletu progutajte cijelu s vodom.

Nemojte žvakati, drobiti ili lomiti tabletu

– to može utjecati na način na koji se lijek oslobađa

u Vašem tijelu.

Ako liječnik odluči prestati s primjenom jedne od sastavnih tvari Eviplere ili promijeniti dozu lijeka

Eviplera, možda ćete dobivati emtricitabin, rilpivirin i/ili tenofovirdizoproksil odvojeno ili s drugim

lijekovima za liječenje HIV-infekcije.

Ako uzimate antacid

kao što su lijekovi koji sadrže magnezij ili kalij. Uzmite ga najmanje 2 sata prije

ili najmanje 4 sata poslije Eviplere.

Ako uzimate H

2

-antagonist

kao što je famotidin, cimetidin, nizatidin ili ranitidin, uzmite ga najmanje

12 sati prije ili najmanje 4 sata poslije lijeka Eviplera. Ako uzimate Evipleru, H

-antagoniste smijete

uzimati samo jedanput na dan. H

-antagoniste ne smijete uzimati dvaput na dan. Porazgovarajte

s liječnikom o drugačijem načinu uzimanja.

Ako uzimate rifabutin.

Vaš liječnik će Vam možda trebati dati dodatnu dozu rilpivirina. Uzmite

tabletu rilpivirina u isto vrijeme kad uzimate lijek Eviplera. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako

niste sigurni.

Ako uzmete više Eviplere nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete više od preporučene doze Eviplere, može Vam se povećati rizik od mogućih

nuspojava ovog lijeka (pogledajte dio 4

Moguće nuspojave

Odmah se javite liječniku ili u najbližu hitnu službu zbog savjeta. Imajte bocu s tabletama sa sobom,

tako da možete lako opisati što ste uzeli.

Ako ste zaboravili uzeti Evipleru

Važno je da ne propustite dozu Eviplere.

Ako propustite dozu:

Ako to primijetite a prošlo je manje od 12 sati

od vremena kad obično uzimate Evipleru,

tabletu morate uzeti što prije. Tabletu uvijek uzmite s hranom. Zatim uzmite sljedeću dozu

u uobičajeno vrijeme.

Ako to primijetite a prošlo je 12 sati ili više

od vremena kada obično uzimate Evipleru, tada

propuštenu dozu nemojte uzeti. Pričekajte i uzmite sljedeću dozu s hranom u uobičajeno

vrijeme.

Ako povraćate kad je prošlo manje od 4 sata od uzimanja Eviplere,

uzmite drugu tabletu

s hranom.

Ako povraćate kad je prošlo više od 4 sata od uzimanja Eviplere,

ne uzimajte drugu

tabletu sve dok ne bude vrijeme za sljedeću prema uobičajenom rasporedu.

Nemojte prestati uzimati Evipleru

Nemojte prestati uzimati Evipleru bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.

Prestanak

uzimanja Eviplere može ozbiljno utjecati na Vaš odgovor na buduće liječenje. Ako zbog bilo kojeg

razloga prestanete uzimati Evipleru, porazgovarajte s liječnikom prije nego što ponovno počnete

uzimati tablete Eviplera. Liječnik može razmotriti mogućnost da Vam daje sastavne tvari Eviplere

zasebno ako imate tegobe ili Vam treba prilagoditi dozu.

Kad Vam se smanji zaliha Eviplere,

nabavite još lijeka od liječnika ili ljekarnika. To je jako važno

zato što količina virusa može početi rasti ako se čak i na kratko prestane uzimati lijek. Nakon toga

može postati teže liječiti virus.

Ako imate HIV-infekciju i hepatitis B,

osobito je važno da ne prestanete liječenje Eviplerom bez

prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Neki su bolesnici imali krvne nalaze ili simptome koji su

pokazivali da im se hepatitis pogoršao nakon prestanka uzimanja emtricitabina ili

tenofovirdizoproksila (dvije od tri djelatne tvari Eviplere). Ako se prekine liječenje Eviplerom, liječnik

može preporučiti da nastavite liječenje hepatitisa B. Možda ćete trebati raditi krvne pretrage da biste

provjerili rad jetre još 4 mjeseca nakon prestanka liječenja. U nekih bolesnika s uznapredovalom

bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekinuti liječenje, jer to može dovesti do pogoršanja

hepatitisa što može biti životno opasno.

Liječnika odmah obavijestite

o novim ili neobičnim simptomima nakon što se prekinete liječiti,

osobito o simptomima koje dovodite u vezu s infekcijom hepatitisom B.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Moguće nuspojave: odmah obavijestite liječnika

Laktacidoza

(suvišak mliječne kiseline u krvi) rijetka je, ali potencijalno životno opasna

nuspojava nekih lijekova protiv HIV-a. Laktacidoza nastaje češće u žena – osobito u onih

s prekomjernom tjelesnom težinom – i u osoba s bolešću jetre. Sljedeći znakovi mogu ukazivati

na laktacidozu:

duboko, ubrzano disanje

umor ili omamljenost

mučnina i povraćanje

bolovi u trbuhu

Ako mislite da možda imate laktacidozu, odmah o tome obavijestite liječnika.

Bilo koji znak upale ili infekcije.

U nekih bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću (SIDA) i

oportunističkim infekcijama u povijesti bolesti (infekcije koje nastaju u osoba sa slabim imunološkim

sustavom) mogu se pojaviti znakovi i simptomi upale prethodnih infekcija ubrzo nakon početka

liječenja protiv HIV-a. Smatra se da ti simptomi nastaju zbog poboljšanja imunološkog odgovora, što

tijelu omogućuje da se bori protiv infekcija koje su možda bile prisutne bez vidljivih simptoma.

Pored oportunističkih infekcija, autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunološki sustav

napada zdravo tkivo Vašeg organizma) mogu se također dogoditi nakon početka uzimanja lijekova za

liječenje infekcije HIV-om. Autoimuni poremećaji mogu se pojaviti puno mjeseci kasnije nakon

početka liječenja. Ako uočite bilo koje simptome infekcije ili druge simptome poput slabosti mišića,

slabosti koja počinje u šakama i stopalima i pomiče se nagore prema trupu tijela, osjećaja lupanja srca,

nevoljnog drhtanja ili hiperaktivnosti, obavijestite svog liječnika odmah kako biste potražili liječničku

pomoć.

Ako primijetite bilo koji simptom upale ili infekcije, odmah o tome obavijestite liječnika.

Vrlo česte nuspojave

mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

proljev, povraćanje, mučnina

poteškoće sa spavanjem (

nesanica

omaglica, glavobolja

osip

osjećaj slabosti

Pretrage također mogu pokazati:

snižene razine fosfata u krvi

povišene razine kreatin kinaze u krvi, što može rezultirati mišićnim bolovima i slabošću

povišene razine kolesterola i/ili amilaze iz gušterače u krvi

povišene razine jetrenih enzima u krvi

Ako se neka od ovih nuspojava pogorša, obavijestite svog liječnika.

Česte nuspojave

mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

smanjeni apetit

depresija i depresivno raspoloženje

umor, osjećaj pospanosti (

somnolencija

omamljenost

bol, bolovi ili nelagoda u trbuhu, osjećaj nadutosti, suha usta

abnormalni snovi, poremećaji spavanja

tegobe s probavom koje izazivaju nelagodu nakon obroka, vjetrovi (

flatulencija

osipi (uključujući crvene točke ili mrlje, ponekad s mjehurićima i otokom kože) koji mogu biti

alergijska reakcija, svrbež, promjene boje kože uključujući nastanak tamnih mrlji na koži

druge alergijske reakcije, kao što je piskanje, otok ili osjećaj omaglice

Pretrage također mogu pokazati:

nizak broj bijelih krvnih stanica (zbog smanjenog broja bijelih krvnih stanica možete biti

skloniji infekciji)

nizak broj krvnih pločica (vrsta krvnih stanica uključena u zgrušavanje krvi)

smanjenje hemoglobina u vašoj krvi (nizak broj crvenih krvnih stanica)

povišene masne kiseline (

trigliceridi

), bilirubin ili šećer u krvi

tegobe s gušteračom

Ako se neka od ovih nuspojava pogorša, obavijestite svog liječnika.

Manje česte nuspojave

mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica)

bolovi u trbuhu prouzročeni upalom gušterače

raspad mišića, mišićni bolovi ili slabost

otok lica, usana, jezika ili grla

znakovi ili simptomi upale ili infekcije

teške kožne reakcije uključujući osip praćen vrućicom, oticanjem i tegobama s jetrom

oštećenje stanica bubrežnih kanalića

Pretrage također mogu pokazati:

sniženje kalija u krvi

povišenje kreatinina u krvi

promjene u mokraći

Ako se neka od ovih nuspojava pogorša, obavijestite svog liječnika.

Rijetke nuspojave

mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

laktacidoza (pogledajte

Moguće nuspojave: odmah obavijestite liječnika

bolovi u leđima prouzročeni tegobama s bubrezima, uključujući zatajenje bubrega. Liječnik

Vam može napraviti krvne pretrage kako bi provjerio funkcioniraju li bubrezi ispravno

masna jetra

žuta boja kože ili očiju, svrbež ili bol u trbuhu prouzročen upalom jetre

upala bubrega, mokrenje velikih količina mokraće i osjećaj žeđi

omekšavanje kostiju (s bolovima u kostima i ponekad posljedičnim prijelomima)

Uslijed oštećenja stanica bubrežnih kanalića može doći do razlaganja mišića, omekšavanja kostiju (uz

bolove u kostima i katkad lomove), bolova u mišićima, slabosti mišića i smanjenja koncentracije kalija

ili fosfata u krvi.

Ako neka od ovih nuspojava postane ozbiljna, obavijestite svog liječnika.

Druge moguće nuspojave koje se mogu primijetiti tijekom liječenja HIV-a

Učestalost sljedećih nuspojava nije poznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tegobe s kostima.

Neki bolesnici koji uzimaju kombinirane antiretrovirusne lijekove kao što je

Eviplera mogu razviti bolest kostiju koja se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva

prouzročeno gubitkom prokrvljenosti kosti). Uzimanje ove vrste lijeka tijekom dugog razdoblja,

uzimanje kortikosteroida, pijenje alkohola, jako oslabljen imunološki sustav i pretjerana tjelesna

težina mogu biti neki od mnogih čimbenika rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi

osteonekroze su:

ukočenost zglobova

bolovi u zglobovima (osobito u kuku, koljenu i ramenu)

poteškoće pri kretanju

Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, obavijestite svog liječnika.

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi.

To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi

katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti pretragu tih promjena.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To

uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem

nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati Evipleru

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na boci i kutiji iza oznake

„Rok valjanosti”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvajte čvrsto zatvorenu.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što Eviplera sadrži

Djelatne tvari su emtricitabin, rilpivirin

tenofovirdizoproksil

Jedna filmom obložena tableta

lijeka Eviplera sadrži 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina (u obliku klorida) i 245 mg

tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata).

Drugi sastojci su:

Jezgra tablete:

mikrokristalična celuloza, laktoza hidrat, povidon, prethodno geliran kukuruzni škrob,

polisorbat 20, umrežena karmelozanatrij i magnezijev stearat

Film-ovojnica:

hipromeloza, boja

indigo carmine aluminium lake

, laktoza hidrat, polietilenglikol, crveni

željezov oksid, boja

sunset yellow aluminium lake

(E110), titanijev dioksid i triacetin.

Kako Eviplera izgleda i sadržaj pakiranja

Eviplera je ljubičasto-ružičasta filmom obložena tableta u obliku kapsule s utisnutom oznakom „GSI”

na jednoj strani i bez oznake na drugoj. Eviplera dolazi u bocama s 30 tableta i pakiranjima od 3 boce,

od kojih svaka sadrži 30 tableta. Svaka boca sadrži silika gel kao sredstvo za sušenje koji se mora

čuvati u boci radi zaštite tableta. Silika gel kao sredstvo za sušenje nalazi se u posebnoj vrećici ili

spremniku i ne smije se progutati.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irska

Proizvođač:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel,: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél : + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: +353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Ova uputa je zadnji puta revidirana u.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za

lijekove: http://www.ema.europa.eu.

PRILOG I.

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1.

NAZIV LIJEKA

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmom obložene tablete

2.

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina (u obliku klorida) i

245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 277 mg laktoza hidrata i 4 mikrograma boje

sunset yellow

aluminium lake

(E110).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ljubičasto-ružičasta filmom obložena tableta u obliku kapsule, veličine 19 mm x 8,5 mm, s utisnutom

oznakom „GSI” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

4.

KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

Eviplera je indicirana za liječenje odraslih bolesnika zaraženih virusom humane imunodeficijencije

tipa 1 (HIV-1) bez poznatih mutacija povezanih s rezistencijom na skupinu nenukleozidnih inhibitora

reverzne transkriptaze (NNRTI), tenofovir ili emtricitabin, i virusnim opterećenjem ≤ 100 000 HIV-1

RNK kopija/ml (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

U primjeni lijeka Eviplera treba se rukovoditi nalazima testiranja genotipske rezistencije i/ili

prethodno dobivenim podacima o rezistenciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2

Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Eviplera treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Eviplera je jedna tableta, koja se uzima peroralno jedanput na dan. Eviplera

se

mora uzimati s hranom

(vidjeti dio 5.2).

Kada je indiciran prekid terapije jednom od djelatnih tvari lijeka Eviplera ili ako je potrebno

prilagoditi dozu, postoje odvojeni pripravci emtricitabina, rilpivirinklorida i tenofovirdizoproksila.

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka tih lijekova.

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Eviplera, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog uzimanja

doze, bolesnik treba uzeti lijek Eviplera s hranom čim prije i nastaviti uzimati doze prema

uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Eviplera a prošlo je više od 12 sati,

bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu nego jednostavno treba nastaviti uzimati doze prema

uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik povraća unutar 4 sata od uzimanja lijeka Eviplera, treba uzeti drugu tabletu Eviplera

s hranom. Ako bolesnik povraća nakon više od 4 sata od uzimanja lijeka Eviplera, ne treba uzeti drugu

dozu lijeka Eviplera sve do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Prilagodba doze

Ako se Eviplera istovremeno primjenjuje s rifabutinom, preporučuje se dodatno uzimati tabletu

rilpivirina od 25 mg na dan istovremeno s Eviplerom, tijekom cijelog trajanja istovremene primjene

rifabutina (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Eviplera nije ispitivana u bolesnika starijih od 65 godina. Lijek Eviplera treba primjenjivati s oprezom

u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Liječenje lijekom Eviplera rezultiralo je ranim i malim povećanjem srednje vrijednosti razine

kreatinina u serumu koje je ostalo stabilno tijekom vremena i ne smatra se klinički važnim (vidjeti

dio 4.8).

U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina (CrCl) 50 – 80 ml/min) ograničeni podaci

kliničkih ispitivanja podupiru doziranje lijeka Eviplera jedanput na dan. Međutim, u bolesnika

s blagim oštećenjem bubrega nisu procijenjeni podaci o dugotrajnoj sigurnosti emtricitabina i

tenofovirdizoproksila koji su komponente lijeka Eviplera. Stoga se u bolesnika s blagim oštećenjem

bubrega Eviplera treba primjenjivati samo ako je moguća korist veća od mogućih rizika (vidjeti

dijelove 4.4 i 5.2).

Eviplera se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 50 ml/min).

Bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega potrebno je prilagoditi interval doziranja

emtricitabina i tenofovirdizoproksila, što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti

dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Postoje ograničene informacije o primjeni lijeka Eviplera u bolesnika s blagim ili umjerenim

oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte (CPT) stadij A ili B). Nije potrebna prilagodba doze lijeka

Eviplera u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Eviplera se treba primjenjivati

s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Eviplera nije ispitana u bolesnika s teškim

oštećenjem jetre (CPT stadij C) te se stoga Eviplera ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem

jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje lijekom Eviplera u bolesnika istovremeno zaraženih HIV-om i virusom

hepatitisa B (HBV) te bolesnike treba pomno nadzirati zbog praćenja pojave znakova egzacerbacije

hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Eviplera u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Trudnoća

Tijekom trudnoće opažene su manje izloženosti rilpivirinu (jedna od komponenti lijeka Eviplera);

stoga je potrebno pažljivo pratiti virusno opterećenje. Kao alternativa, može se razmotriti prijelaz na

neki drugi antiretrovirusni režim (vidjeti dijelove 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2).

Način primjene

Eviplera se mora uzimati peroralno, jedanput na dan s hranom (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se tabletu

lijeka Eviplera progutati cijelu s vodom. Filmom obložena tableta ne smije se žvakati, drobiti ni

prelamati jer to može utjecati na apsorpciju lijeka Eviplera.

4.3

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Eviplera se ne smije istovremeno primjenjivati sa sljedećim lijekovima, jer mogu nastati značajna

smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog indukcije enzima citokroma P450 [CYP]3A ili

povišenja želučanog pH), što može rezultirati gubitkom terapijskog učinka lijeka Eviplera:

antikonvulzivi karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

antimikobakterici rifampicin, rifapentin

inhibitori protonske pumpe, kao što su omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol,

rabeprazol

sistemski glukokortikoid deksametazon, osim kao liječenje jednostrukom dozom

gospina trava (

Hypericum perforatum

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik

od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza

za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Virološki neuspjeh i razvoj rezistencije

Eviplera nije procijenjena u bolesnika s prethodnim virološkim neuspjehom na neku od

antiretrovirusnih terapija. Nema dovoljno podataka da bi se opravdala primjena u bolesnika

s prethodnim neuspjehom NNRTI-ja. U primjeni lijeka Eviplera treba se rukovoditi testiranjem

rezistencije i/ili prethodno dobivenim podacima o rezistenciji (vidjeti dio 5.1).

Prema analizi objedinjenih podataka o djelotvornosti iz dvaju kliničkih ispitivanja III. faze (C209

[ECHO] i C215 [THRIVE]) u trajanju od 96 tjedana, u bolesnika liječenih

emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom + rilpivirinom s početnim virusnim opterećenjem > 100 000

HIV-1 RNK kopija/ml rizik od virološkog neuspjeha bio je veći (17,6% uz rilpivirin nasuprot 7,6% uz

efavirenz) nego u bolesnika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 HIV-1 RNK kopija/ml

(5,9% uz rilpivirin nasuprot 2,4% uz efavirenz). Stopa virološkog neuspjeha u bolesnika liječenih

emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom + rilpivirinom iznosila je 9,5% u 48. tjednu i 11,5%

u 96. tjednu, dok su u skupini liječenoj emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom + efavirenzom

odgovarajuće stope iznosile 4,2% odnosno 5,1%. Analiza je pokazala da razlika u stopama novog

virološkog neuspjeha od 48. tjedna do 96. tjedna između skupine koja je primala rilpivirin i skupine

koja je primala efavirenz nije bila statistički značajna. Bolesnici s početnim virusnim

opterećenjem > 100 000 HIV-1 RNK kopija/ml koji su imali virološki neuspjeh pokazali su višu stopu

rezistencije koja se pojavila na liječenje skupinom NNRTI-jeva. Rezistenciju povezanu

s lamivudinom/emtricitabinom razvilo je više bolesnika s virološkim neuspjehom liječenih

rilpivirinom nego onih s virološkim neuspjehom liječenih efavirenzom (vidjeti dio 5.1).

Kardiovaskularni učinci

Rilpivirin u dozama iznad terapijskih (75 mg i 300 mg jedanput na dan) povezan je s produljenjem

QTc intervala na elektrokardiogramu (EKG) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Rilpivirin u preporučenoj dozi

od 25 mg jedanput na dan nije povezan s klinički važnim učinkom na QTc. Potreban je oprez kad se

Eviplera primjenjuje istovremeno s lijekovima s poznatim rizikom za

torsade de pointes

Istovremena primjena drugih lijekova

Eviplera se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže emtricitabin,

tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (vidjeti

dio 4.5). Lijek Eviplera ne smije se primjenjivati istovremeno s rilpivirinkloridom osim ako je

potrebna prilagodba doze zbog rifabutina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Eviplera se ne smije primjenjivati

istovremeno s adefovirdipivoksilom (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena lijeka Eviplera i didanozina ne preporučuje se, budući da je izloženost

didanozinu značajno povećana nakon istovremene primjene tenofovirdizoproksila, što može povećati

rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i

laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Oštećenje bubrega

Eviplera se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 50 ml/min).

Bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega potrebna je prilagodba intervala doziranja

emtricitabina i tenofovirdizoproksila koja se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti

dijelove 4.2 i 5.2). Primjenu lijeka Eviplera treba izbjegavati kod istovremene ili nedavne primjene

nefrotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.5). Ako se istovremena primjena lijeka Eviplera i nefrotoksičnog

lijeka ne može izbjeći, funkcija bubrega mora se provjeravati svakog tjedna (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u bolesnika s čimbenicima rizika za poremećenu

funkciju bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilom nakon uvođenja visokih doza ili više

nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se Eviplera primjenjuje istovremeno s NSAIL-

om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Pri uporabi tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje

bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev

sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se, prije nego se započne terapija lijekom Eviplera, izračunati CrCl u svih bolesnika te

također pratiti funkciju bubrega (CrCl i fosfate u serumu) nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon

tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u bolesnika bez bubrežnih čimbenika

rizika. U bolesnika s rizikom od oštećenja funkcije bubrega, potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Ako su u nekog bolesnika koji prima lijek Eviplera fosfati u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili je

CrCl snižen na < 50 ml/min, funkciju bubrega treba ponovno procijeniti u roku od tjedan dana,

uključujući mjerenje koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8,

proksimalna tubulopatija). Budući da je Eviplera kombinirani lijek i ne može se mijenjati interval

doziranja pojedinih komponenti, u bolesnika s potvrđenim CrCl sniženim na < 50 ml/min ili sa

sniženjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) liječenje lijekom Eviplera mora se prekinuti.

Prekid liječenja Eviplerom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega

ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok. Kad je indiciran prekid terapije jednom od komponenti lijeka

Eviplera ili kad je potrebno prilagoditi dozu, emtricitabin, rilpivirinklorid i tenofovirdizoproksil

dostupni su kao zasebni pripravci.

Učinci na kosti

Podispitivanjem dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka (DXA) u oba ispitivanja III. faze (C209 i

C215) ispitan je učinak rilpivirina na promjene u mineralnoj gustoći kostiju cijelog tijela (BMD) i

mineralnom sadržaju kostiju (BMC) u 48. i 96. tjednu u odnosu na kontrolnu skupinu, ukupnu

populaciju i prema osnovnom režimu. Podispitivanja DXA pokazala su da su mala, ali statistički

značajna sniženja vrijednosti BMD-a cijelog tijela i BMC-a u 48. i 96. tjednu u odnosu na početne

vrijednosti za rilpivirin bila slična onima za kontrolu. Nije bilo razlike u promjeni vrijednosti BMD-a

cijelog tijela ili BMC-a u odnosu na početne za rilpivirin u usporedbi s kontrolnom skupinom,

u ukupnoj populaciji ili u bolesnika liječenih temeljnim režimom uključujući tenofovirdizoproksil.

U kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 144 tjedna i u kojemu je uspoređivan

tenofovirdizoproksil sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u bolesnika koji

prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje ispitne skupine primijećena su mala

sniženja BMD-a kuka i kralježnice. Sniženja BMD-a kralježnice i promjene vrijednosti koštanih

bioloških biljega u odnosu na početne bila su značajno veća u terapijskoj skupini koja je primala

tenofovirdizoproksil u 144. tjednu. Sniženja BMD-a kuka bila su značajno veća u toj skupini do

96. tjedna. Međutim, tijekom ta 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ni dokaza klinički

važnih abnormalnosti kostiju.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena

u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor

proteaze (IP). U bolesnika s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge

režime liječenja.

Abnormalnosti kostiju (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu biti povezane s proksimalnom

bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8). Ako se sumnja na abnormalnosti kostiju, potrebna je

odgovarajuća konzultacija.

Bolesnici s istovremenom infekcijom HIV-om i virusom hepatitisa B ili C

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnom terapijom, izloženi su povećanom

riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.

U cilju optimalnog liječenja infekcije HIV-om u bolesnika koji su istovremeno zaraženih HBV-om,

liječnici se trebaju pridržavati trenutačno važećih smjernica za liječenje HIV-a.

U slučaju istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo pročitajte također odgovarajuće

Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Eviplera za liječenje kronične HBV-infekcije.

U farmakodinamičkim ispitivanjima, emtricitabin i tenofovir pokazali su djelovanje protiv HBV-a

pojedinačno i u kombinaciji (vidjeti dio 5.1).

Prekid terapije lijekom Eviplera u bolesnika istovremeno zaraženih HIV-om i HBV-om može biti

povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Bolesnike istovremeno zaražene HIV-om i

HBV-om koji prekinu terapiju lijekom Eviplera treba pažljivo klinički i laboratorijski pratiti najmanje

nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Ako je prikladno, može biti opravdano nastaviti terapiju

hepatitisa B. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekid

liječenja, budući da egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Bolest jetre

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Eviplera u bolesnika sa značajnim temeljnim

poremećajima jetre. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem jetre.

Jetreni enzimi ne metaboliziraju emtricitabin u značajnoj mjeri, tako da bi učinak oštećenja jetre trebao

biti ograničen. Nije potrebna prilagodba doze rilpivirinklorida u bolesnika s blagim ili umjerenim

oštećenjem jetre (CPT stadij A ili B). Rilpivirinklorid nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem

jetre (CPT stadij C). Farmakokinetika tenofovira ispitana je u bolesnika s oštećenjem jetre i u tih

bolesnika nije potrebna prilagodba doze.

Prilagodba doze lijeka Eviplera u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre vjerojatno neće

biti potrebna (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Eviplera se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika

s umjerenim oštećenjem jetre (CPT stadij B), a ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre

(CPT stadij C).

Bolesnici s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju

povećani broj abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (CART,

combination antiretroviral therapy) pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih

bolesnika nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom

prekidu liječenja.

Teške kožne reakcije

Tijekom praćenja lijeka Eviplera nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi teških

kožnih reakcija sa sistemskim simptomima, uključujući između ostaloga osipe praćene vrućicom,

mjehurima na koži, konjunktivitisom, angioedemom, povećanom funkcijom jetre prema nalazima

pretraga i/ili eozinofilijom. Ti su se simptomi povukli nakon prekida terapije lijekom Eviplera. Čim se

opaze ozbiljne reakcije kože i/ili sluznica, terapija lijekom Eviplera mora se prekinuti i treba započeti

s odgovarajućom terapijom.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne

terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide,

u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza

povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke

u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti

in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je

utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcijei

mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila

in utero

i/ili postnatalno izložena analozima

nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin.

Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički

poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su

zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje).

Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti

u obzir u svakog djeteta koje je

in utero

bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je

imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na

trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju

sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći

do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati

ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih

nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis,

generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana s

Pneumocystis

jirovecii

. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također su zabilježeni

u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i

ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju

alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze

osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolesti i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Bolesnike

treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće

pri kretanju.

Starije osobe

Eviplera nije ispitana u bolesnika starijih od 65 godina. U starijih je bolesnika veća vjerojatnost da će

imati smanjenu funkciju bubrega pa je stoga potreban oprez kad se starije bolesnike liječi lijekom

Eviplera (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Trudnoća

Manje izloženosti rilpivirinu opažene su kada je rilpivirin 25 mg uziman jedanput na dan tijekom

trudnoće. U ispitivanjima III. faze (C209 i C215), manja izloženost rilpivirinu slična onoj opaženoj

tijekom trudnoće, povezana je s povećanim rizikom od virološkog neuspjeha pa je stoga potrebno

pažljivo pratiti virusno opterećenje (vidjeti dijelove 4.6, 5.1 i 5.2). Kao alternativa, može se razmotriti

prijelaz na neki drugi antiretrovirusni režim.

Pomoćne tvari

Eviplera sadrži laktozu monohidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja

galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati

ovaj lijek.

Eviplera sadrži boju pod nazivom

sunset yellow aluminium lake

(E110), koja može prouzročiti

alergijske reakcije.

4.5

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da Eviplera sadrži emtricitabin, rilpivirinklorid i tenofovirdizoproksil, sve interakcije koje su

utvrđene za svaku od tih djelatnih tvari zasebno mogu nastati i s lijekom Eviplera. Ispitivanja

interakcija s tim djelatnim tvarima provedena su samo u odraslih.

Rilpivirin primarno metabolizira CYP3A. Tako lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A mogu

utjecati na klirens rilpivirina (vidjeti dio 5.2).

Kontraindicirana istodobna primjena

Primijećeno je da istovremena primjena lijeka Eviplera i lijekova koji induciraju CYP3A smanjuje

koncentracije rilpivirina u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka terapijskog učinka lijeka

Eviplera (vidjeti dio 4.3).

Primijećeno je da istovremena primjena lijeka Eviplera s inhibitorima protonske pumpe smanjuje

koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog povišenja želučanog pH), što potencijalno može dovesti do

gubitka terapijskog učinka lijeka Eviplera (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi s kojima se istovremena primjena ne preporučuje

Eviplera se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže emtricitabin,

tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid. Lijek Eviplera ne smije se primjenjivati istovremeno

s rilpivirinkloridom osim ako je potrebna prilagodba doze zbog rifabutina (vidjeti dio 4.2).

Zbog sličnosti s emtricitabinom, Eviplera se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim analozima

citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.4). Eviplera se ne smije primjenjivati istovremeno

s adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Eviplera i didanozina (vidjeti dio 4.4 i tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima

Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminiraju bubrezima, istovremena primjena lijeka Eviplera

s lijekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr.

cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno

primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu lijeka Eviplera istovremeno ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih

lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet,

ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (koji se još zove aldesleukin).

Drugi nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Eviplera s drugim nenukleozidnim inhibitorima

reverzne transkriptaze.

Istovremena primjena pri kojoj se preporučuje oprez

Inhibitori enzima citokroma P450

Primijećeno je da istovremena primjena lijeka Eviplera s lijekovima koji inhibiraju aktivnost enzima

CYP3A povećava koncentracije rilpivirina u plazmi.

Lijekovi koji produljuju QT interval

Eviplera se treba primjenjivati s oprezom kad se istovremeno primjenjuju lijekovi s poznatim rizikom

torsade de pointes

. Dostupne su tek ograničene informacije o mogućnosti farmakodinamičkih

interakcija između rilpivirina i lijekova koji produljuju QTc interval na elektrokardiogramu.

U ispitivanju zdravih ispitanika pokazalo se da doze rilpivirina iznad terapijskih (75 mg jedanput na

dan i 300 mg jedanput na dan) produljuju QTc interval na EKG-u (vidjeti dio 5.1).

Supstrati P-glikoproteina

Rilpivirin inhibira P-glikoprotein (P-gp)

in vitro

je 9,2 µM). U kliničkom ispitivanju rilpivirin

nije značajno utjecao na farmakokinetiku digoksina. No ne može se potpuno isključiti da rilpivirin

može povećati izloženost drugim lijekovima koje prenosi P-gp koji su osjetljiviji na intestinalnu

inhibiciju P-gp (npr. dabigatran eteksilat).

Rilpivirin je

in vitro

inhibitor transportera MATE-2K, s IC

od < 2,7 nM. Kliničko značenje toga

nalaza trenutno nije poznato.

Druge interakcije

Interakcije lijeka Eviplera ili njegovih pojedinačnih komponenti i istovremeno primijenjenih lijekova

navedene su u tablici 1 u nastavku (povišenje je označeno kao „↑”, sniženje kao „↓”, a bez promjene

kao „↔”).

Tablica 1: Interakcije između lijeka Eviplera ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih

lijekova

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

ANTIINFEKCIJSKI LIJEKOVI

Antiretrovirusni lijekovi

Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI / N[t]RTI)

Didanozin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Ne preporučuje se istovremena

primjena lijeka Eviplera i

didanozina (vidjeti dio 4.4).

Didanozin (400 mg jedanput na dan)/

rilpivirin

Didanozin:

AUC: ↑ 12%

: N/A

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Didanozin/ tenofovirdizoproksil

Istovremena primjena

tenofovirdizoproksila i

didanozina rezultira 40 – 60%

-tnim povećanjem sistemske

izloženosti didanozinu, što

može povećati rizik od

nuspojava povezanih

s didanozinom. Zabilježeni su

rijetki slučajevi pankreatitisa i

laktacidoze, ponekad sa

smrtnim ishodom. Istovremena

primjena tenofovirdizoproksila

i didanozina u dozi od 400 mg

na dan povezana je sa

značajnim smanjenjem broja

CD4+ stanica, moguće zbog

intracelularne interakcije koja

povećava fosforilirani (tj.

aktivni) didanozin. Smanjena

doza didanozina od 250 mg

primijenjena zajedno

s tenofovirdizoproksilom

povezuje se s prijavama

visokih stopa virološkog

neuspjeha unutar nekoliko

ispitivanih kombinacija za

liječenje HIV-1 infekcije.

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

Inhibitori proteaze (IP) – pojačani (istovremeno primijenjenom niskom dozom ritonavira)

Atazanavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Istovremena primjena lijeka

Eviplera s IP pojačanim

ritonavirom uzrokuje

povećanje koncentracije

rilpivirina u plazmi (inhibicija

enzima CYP3A).

Nije potrebna prilagodba doze.

Atazanavir/ritonavir/rilpivirin

Interakcija nije ispitana.

Atazanavir (300 mg jedanput na dan)/

ritonavir (100 mg jedanput na dan)/

tenofovirdizoproksil (245 mg jedanput na

dan)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25%

: ↓ 28%

: ↓ 26%

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

: ↑ 34%

: ↑ 29%

Darunavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Darunavir (800 mg jedanput na dan)/

ritonavir (100 mg jedanput na dan)/

rilpivirin

Darunavir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 130%

: ↑ 178%

: ↑ 79%

Darunavir (300 mg jedanput na dan)/

ritonavir (100 mg jedanput na dan)/

tenofovirdizoproksil

(245 mg jedanput na dan)

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Lopinavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Lopinavir (400 mg dvaput na dan)/ ritonavir

(100 mg dvaput na dan)/ rilpivirin

(meke kapsule)

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 52%

: ↑ 74%

: ↑ 29%

Lopinavir (400 mg dvaput na dan)/ ritonavir

(100 mg dvaput na dan)/tenofovirdizoproksil

(245 mg jedanput na dan)

Lopinavir/ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

: ↔

: ↑ 51%

Antagonisti CCR5

Maravirok/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Ne očekuju se klinički važne

interakcije lijekova.

Nije potrebna prilagodba doze.

Maravirok/rilpivirin

Interakcija nije ispitana.

Maravirok (300 mg dvaput na dan)/

tenofovirdizoproksil (245 mg jedanput na

dan)

AUC: ↔

: ↔

Koncentracije tenofovira nisu

mjerene, ne očekuje se

nikakav učinak.

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

Inhibitori prijenosa niza integraze

Raltegravir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Ne očekuju se klinički važne

interakcije lijekova.

Nije potrebna prilagodba doze.

Raltegravir/rilpivirin

Raltegravir:

AUC: ↑ 9%

: ↑ 27%

:↑ 10%

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

:↔

Raltegravir (400 mg dvaput na dan)/

tenofovirdizoproksil

Raltegravir:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 3%

: ↑ 64%

(nije poznat mehanizam

interakcije)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10%

: ↓ 13%

: ↓ 23%

Drugi antivirusni lijekovi

Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg

jedanput dnevno)/emtricitabin/rilpivirin/

tenofovirdizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg

jedanput dnevno)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

Ne preporučuje se prilagodba

doziranja. Povećano izlaganje

tenofoviru može pojačati

nuspojave povezane

s tenofovirdizoproksilom,

uključujući poremećaje

bubrega. Nužno je pomno

pratiti funkciju bubrega (vidjeti

dio 4.4).

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg jedanput dnevno)/

emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdizoproksil

(200 mg/25 mg/245 mg jedanput dnevno)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Ne preporučuje se prilagodba

doziranja. Povećano izlaganje

tenofoviru može pojačati

nuspojave povezane

s tenofovirdizoproksilom,

uključujući poremećaje

bubrega. Nužno je pomno

pratiti funkciju bubrega (vidjeti

dio 4.4).

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg jedanput

dnevno)

/ rilpivirin/emtricitabin

(25 mg/200 mg jedanput dnevno)

Nisu ispitane interakcije

s lijekom Eviplera.

Očekivano:

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Voksilaprevir

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Ne preporučuje se prilagodba

doziranja. Povećano izlaganje

tenofoviru može pojačati

nuspojave povezane

s tenofovirdizoproksilom,

uključujući poremećaje

bubrega. Nužno je pomno

pratiti funkciju bubrega (vidjeti

dio 4.4).

Sofosbuvir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba

doziranja.

Sofosbuvir (400 mg jedanput dnevno)/

rilpivirine (25 mg jedanput dnevno)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 21%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir/tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

Ribavirin/tenofovirdizoproksil

Ribavirin:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Nije potrebna prilagodba doze.

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

Simeprevir (150 mg jedanput na dan)/

rilpivirin (25 mg jedanput na dan)

Simeprevir:

AUC: ↔

: ↑ 10%

: ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25%

Nije potrebna prilagodba doze.

Simeprevir (150 mg jedanput na dan)/

tenofovirdizoproksil

(245 mg jedanput na dan)

Simeprevir:

AUC ↓ 14%

: ↓ 15%

: ↓ 7%

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 19%

: ↑ 24%

Antivirusni lijekovi protiv virusa herpesa

Famciklovir/emtricitabin

Famciklovir:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Nije potrebna prilagodba doze.

Antimikotici

Ketokonazol/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Istovremena primjena lijeka

Eviplera s azolnim

antimikoticima može

prouzročiti povećanje

koncentracije rilpivirina

u plazmi (inhibicija enzima

CYP3A).

Pri dozi od 25 mg rilpivirina

nije potrebna prilagodba doze.

Ketokonazol (400 mg jedanput na dan)/

rilpivirin

Ketokonazol:

AUC: ↓ 24%

: ↓ 66%

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 76%

: ↑ 30%

Flukonazol

Itrakonazol

Posakonazol

Vorikonazol

Ketokonazol/tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

Antimikobakterijski lijekovi

Rifabutin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Istovremena primjena

vjerojatno će prouzročiti

značajno smanjenje

koncentracije rilpivirina

u plazmi (indukcija enzima

CYP3A). Kad se Eviplera

primjenjuje istovremeno

s rifabutinom, preporučuje se

dodatno uzimati tabletu

rilpivirina od 25 mg na dan

istovremeno s Eviplerom,

tijekom cijelog trajanja

istovremene primjene

rifabutina.

Rifabutin (300 mg jedanput na dan)/

rilpivirin

Rifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-dezacetil-rifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rifabutin (300 mg jedanput na dan)/rilpivirin

(25 mg jedanput na dan)

Rilpivirin:

AUC: ↓ 42%

: ↓ 48%

: ↓ 31%

Rifabutin (300 mg jedanput na dan)/rilpivirin

(50 mg jedanput na dan)

Rilpivirin:

AUC: ↑ 16%*

: ↔*

: ↑ 43%*

*u usporedbi samo s 25 mg

rilpivirina jedanput na dan

Rifabutin/ tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

Rifampicin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Eviplera se ne smije

primjenjivati u kombinaciji

s rifampicinom, jer će

istovremena primjena

vjerojatno prouzročiti značajno

smanjenje koncentracije

rilpivirina u plazmi (indukcija

enzima CYP3A). To može

rezultirati gubitkom

terapijskog učinka lijeka

Eviplera (vidjeti dio 4.3).

Rifampicin (600 mg jedanput na dan)/

rilpivirin

Rifampicin:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

25-dezacetil-rifampicin:

AUC: ↓ 9%

: N/A

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↓ 80%

: ↓ 89%

: ↓ 69%

Rifampicin (600 mg jedanput na dan)/

tenofovirdizoproksil (245 mg jedanput na

dan)

Rifampicin:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Rifapentin

Interakcija nije ispitana ni

s jednom komponentom lijeka

Eviplera.

Eviplera se ne smije

primjenjivati u kombinaciji

s rifapentinom, jer će

istovremena primjena

vjerojatno prouzročiti značajno

smanjenje koncentracije

rilpivirina u plazmi (indukcija

enzima CYP3A). To može

rezultirati gubitkom

terapijskog učinka lijeka

Eviplera (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

Makrolidni antibiotici

Klaritromicin

Eritromicin

Interakcija nije ispitana ni

s jednom komponentom lijeka

Eviplera.

Kombinacija lijeka Eviplera

s ovim makrolidnim

antibioticima može prouzročiti

povećanje koncentracija

rilpivirina u plazmi (inhibicija

enzima CYP3A).

Kad je moguće, treba

razmotriti alternative kao što je

azitromicin.

ANTIEPILEPTICI

Karbamazepin

Okskarbazepin

Fenobarbital

Fenitoin

Interakcija nije ispitana ni

s jednom komponentom lijeka

Eviplera.

Eviplera se ne smije

primjenjivati u kombinaciji

s ovim antiepilepticima, jer

istovremena primjena može

prouzročiti značajno smanjenje

koncentracije rilpivirina

u plazmi (indukcija enzima

CYP3A). To može rezultirati

gubitkom terapijskog učinka

lijeka Eviplera (vidjeti

dio 4.3).

GLUKOKORTIKOIDI

Deksametazon (sustavni, osim za primjenu

jednostruke doze)

Interakcija nije ispitana ni

s jednom komponentom lijeka

Eviplera.

Eviplera se ne smije

primjenjivati u kombinaciji

s deksametazonom za sustavnu

primjenu (osim kao

jednostruke doze), jer

istovremena primjena može

prouzročiti značajno, o dozi

ovisno smanjenje

koncentracije rilpivirina

u plazmi (indukcija enzima

CYP3A). To može rezultirati

gubitkom terapijskog učinka

lijeka Eviplera (vidjeti

dio 4.3).

Potrebno je razmotriti

alternative, osobito za

dugotrajnu primjenu.

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

Omeprazol/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Eviplera se ne smije

primjenjivati u kombinaciji

s inhibitorima protonske

pumpe, jer će istovremena

primjena vjerojatno prouzročiti

značajno smanjenje

koncentracije rilpivirina

u plazmi (smanjena apsorpcija,

povišenje želučanog pH). To

može rezultirati gubitkom

terapijskog učinka lijeka

Eviplera (vidjeti dio 4.3).

Omeprazol (20 mg jedanput na dan)/

rilpivirin

Omeprazol:

AUC: ↓ 14%

: N/A

: ↓ 14%

Rilpivirin:

AUC: ↓ 40%

: ↓ 33%

: ↓ 40%

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

Omeprazol/ tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

ANTAGONISTI H

2

-RECEPTORA

Famotidin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Kombinaciju lijeka Eviplera i

antagonista H

-receptora treba

primjenjivati s osobitim

oprezom, jer istovremena

primjena može prouzročiti

značajno smanjenje

koncentracije rilpivirina

u plazmi (smanjena apsorpcija,

povišenje želučanog pH).

Treba primjenjivati samo

antagoniste H

-receptora koji

se mogu dozirati jedanput na

dan. Treba primjenjivati strogi

raspored doziranja uz uzimanje

antagonista H

-receptora

najmanje 12 sati prije ili

najmanje 4 sata nakon

uzimanja lijeka Eviplera.

Famotidin (40 mg jednostruka doza koja se

uzima 12 sati prije rilpivirina)/rilpivirin

Cimetidin

Nizatidin

Ranitidin

Rilpivirin:

AUC: ↓ 9%

: N/A

: ↔

Famotidin (40 mg jednostruka doza koja se

uzima 2 sata prije rilpivirina)/rilpivirin

Rilpivirin:

AUC: ↓ 76%

: N/A

: ↓ 85%

Famotidin (40 mg jednostruka doza koja se

uzima 4 sata nakon rilpivirina)/rilpivirin

Rilpivirin:

AUC: ↑ 13%

: N/A

: ↑ 21%

Famotidin/ tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

ANTACIDI

Antacidi (npr. aluminijev ili magnezijev

hidroksid, kalcijev karbonat)

Interakcija nije ispitana ni

s jednom komponentom lijeka

Eviplera.

Kombinaciju lijeka Eviplera i

antacida treba primjenjivati

s oprezom, jer istovremena

primjena može prouzročiti

značajno smanjenje

koncentracije rilpivirina

u plazmi (smanjena apsorpcija,

povišenje želučanog pH).

Antacidi se smiju primjenjivati

samo najmanje 2 sata prije ili

najmanje 4 sata nakon

uzimanja lijeka Eviplera.

OPIJATNI ANALGETICI

Metadon/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze

kad se metadon počinje

istovremeno primjenjivati

s lijekom Eviplera. Međutim,

preporučuje se klinički nadzor,

jer u nekih bolesnika možda

bude potrebno prilagoditi

terapiju održavanja

metadonom.

Metadon (60 – 100 mg jedanput na dan,

individualizirana doza)/rilpivirin

R(-) metadon:

AUC: ↓ 16%

: ↓ 22%

: ↓ 14%

Rilpivirin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*na temelju povijesnih

kontrola

Metadon/tenofovirdizoproksil

Metadon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

ANALGETICI

Paracetamol/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Paracetamol (500 mg jednostruka doza)/

rilpivirin

Paracetamol:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↑ 26%

: ↔

Paracetamol/ tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

ORALNI KONTRACEPTIVI

Etinilestradiol/noretindron/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Etinilestradiol (0,035 mg jedanput na dan)/

rilpivirin

Etinilestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17%

Noretindron (1 mg jedanput na dan)/

rilpivirin

Noretindron:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*na temelju povijesnih

kontrola

Etinilestradiol/noretindron/

tenofovirdizoproksil

Etinilestradiol:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimat/etinilestradiol/

tenofovirdizoproksil

Norgestimat:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Etinilestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Nije potrebna prilagodba doze.

ANTIARITMICI

Digoksin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Digoksin/rilpivirin

Digoksin:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Digoksin/tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

ANTIKOAGULANSI

Dabigatran eteksilat

Interakcija nije ispitana ni

s jednom komponentom lijeka

Eviplera.

Rizik od povećanja

koncentracije dabigatrana

u plazmi ne može se isključiti

(inhibicija crijevnog P-gp).

Kombinaciju lijeka Eviplera i

dabigatran eteksilata potrebno

je primjenjivati s oprezom.

IMUNOSUPRESIVI

Takrolimus/tenofovirdizoproksil/emtricitabin

Takrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Nije potrebna prilagodba doze.

ANTIDIJABETIČKI LIJEKOVI

Metformin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Metformin (850 mg jednostruka doza)/

rilpivirin

Metformin:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Metformin/ tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

BILJNI LIJEKOVI

gospina trava

(Hypericum perforatum)

Interakcija nije ispitana ni

s jednom komponentom lijeka

Eviplera.

Eviplera se ne smije

primjenjivati u kombinaciji

s lijekovima koji sadrže

gospinu travu, jer njihova

istovremena primjena može

prouzročiti značajno smanjenje

koncentracije rilpivirina

u plazmi. Zbog toga se može

izgubiti terapijski učinak lijeka

Eviplera (vidjeti dio 4.3).

INHIBITORI REDUKTAZE HMG-CoA

Atorvastatin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Atorvastatin (40 mg jedanput na dan)/

rilpivirin

Atorvastatin:

AUC: ↔

: ↓ 15%

: ↑ 35%

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9%

Atorvastatin/tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

Lijekovi prema terapijskom području

Učinci na razinu lijeka

Srednja vrijednost postotka

promjene AUC, C

max

, C

min

Preporuke za istovremenu

primjenu s lijekom Eviplera

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5)

Sildenafil/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze.

Sildenafil (50 mg jednostruka doza)/

rilpivirin

Sildenafil:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Vardenafil

Tadalafil

Sildenafil/tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

N/A = nije primjenjivo (engl.

not applicable

Ovo ispitivanje interakcije provedeno je s dozom rilpivirinklorida koja je veća od preporučene da bi se procijenio

maksimalni učinak na istovremeno primijenjeni lijek. Preporuka za doziranje primjenjiva je za preporučenu dozu

rilpivirina od 25 mg jedanput na dan.

Ovo su lijekovi iz skupine u kojoj se mogu predvidjeti slične interakcije.

Ovo ispitivanje interakcije provedeno je s dozom rilpivirinklorida koja je veća od preporučene da bi se procijenio

maksimalni učinak na istovremeno primijenjeni lijek.

Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

Ispitivanje provedeno s dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg kako bi se dosegle izloženosti voksilapreviru

očekivane u bolesnika zaraženih virusom hepatitisa C (HCV).

Ispitivanje provedeno emtricitabinom/rilpivirinom/tenofoviralafenamidom u kombiniranoj tableti s fiksnom dozom.

4.6

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Uz primjenu lijeka Eviplera mora se koristiti učinkovita kontracepcija.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja lijeka Eviplera ili njegovih djelatnih tvari

u trudnica. Podaci o primjeni rilpivirina u trudnica su ograničeni (manje od 300 trudnoća) (vidjeti

dijelove 4.4, 5.1 i 5.2). Tijekom trudnoće su opažene manje izloženosti rilpivirinu; stoga je potrebno

pažljivo pratiti virusno opterećenje. Opsežni podaci (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na postojanje

malformacija i feto/neonatalno toksičnog učinka povezanog s emtricitabinom i

tenofovirdizoproksilom.

Ispitivanja na životinjama s djelatnim tvarima lijeka Eviplera ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan

učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Eviplera tijekom trudnoće.

Dojenje

Pokazalo se da se emtricitabin i tenofovirdizoproksil izlučuju u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje

li se rilpivirin u majčino mlijeko.

Nema dovoljno podataka o učincima lijeka Eviplera na novorođenčad/dojenčad. Dojenje treba

prekinuti tijekom liječenja lijekom Eviplera.

Da bi se izbjegao prijenos HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene zaražene HIV-om ne doje svoju

dojenčad ni pod kojim okolnostima.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku lijeka Eviplera na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne

ukazuju da emtricitabin, rilpivirinklorid ili tenofovirdizoproksil imaju štetan učinak na plodnost.

4.7

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Eviplera ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Međutim, bolesnike treba obavijestiti da su tijekom liječenja djelatnim tvarima lijeka Eviplera

zabilježeni umor, omaglica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). To treba uzeti u obzir kad se procjenjuje

sposobnost bolesnika da upravlja vozilima ili radi sa strojevima.

4.8

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kombinacija emtricitabina, rilpivirina i tenofovirdizoproksila ispitana je njihovom primjenom kao

zasebnih lijekova u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni (ispitivanja III. faze C209 i C215). Kao

režim liječenja jednom tabletom, Eviplera je ispitana u virološki suprimiranih bolesnika prebačenih

s režima koji je sadržavao ritonavirom pojačan IP (ispitivanje III. faze GS-US-264-0106) ili

s kombinacije efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (ispitivanje IIb. faze GS-US-264-0111).

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, najčešće zabilježene nuspojave za koje se smatra da su

moguće ili vjerojatno povezane s rilpivirinkloridom i emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom bile su

mučnina (9%), omaglica (8%), abnormalni snovi (8%), glavobolja (6%), proljev (5%) i nesanica (5%)

(objedinjeni podaci iz kliničkih ispitivanja III. faze C209 i C215, vidjeti dio 5.1). U virološki

suprimiranih bolesnika koji su prebačeni na lijek Eviplera, najčešće zabilježene nuspojave za koje se

smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s lijekom Eviplera bile su umor (3%), proljev (3%),

mučnina (2%) i nesanica (2%) (podaci iz 48. tjedna ispitivanja III. faze GS-US-264-0106). Sigurnosni

profil emtricitabina i tenofovirdizoproksila u tim je ispitivanjima bio dosljedan prethodnom iskustvu

s tim lijekovima kad se svaki primjenjivao s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

U bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil zabilježeni su rijetki slučajevi oštećenja bubrega,

zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev

sindrom), koji su ponekad doveli do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći prijelomima).

Preporučuje se nadzirati funkciju bubrega u bolesnika koji primaju lijek Eviplera (vidjeti dio 4.4).

Prekid terapije lijekom Eviplera u bolesnika istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti

povezan s teškim akutnim pogoršanjima hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s liječenjem komponentama lijeka

Eviplera u kliničkim ispitivanjima i iskustvu nakon praćenja nakon stavljanja u promet navedene su

u sljedećoj tablici 2 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine po

učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Učestalost se definira kao

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i< 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000

i< 1/1000).

Tablica 2: Tablični sažetak nuspojava na lijek Eviplera na temelju kliničkog ispitivanja i

iskustva nakon stavljanja lijeka u promet lijeka Eviplera i njegovih pojedinačnih djelatnih tvari

Učestalost

Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često:

neutropenija

, smanjeni broj bijelih krvnih stanica

, sniženi hemoglobin

, smanjeni broj

trombocita

Manje često:

anemija

1, 4

Učestalost

Nuspojave

Poremećaji imunološkog sustava

Često:

alergijska reakcija

Manje često:

sindrom imunološke reaktivacije

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često:

povišen ukupni kolesterol (natašte)

, povišen LDL kolesterol (natašte)

, hipofosfatemija

3, 5

Često:

hipertrigliceridemija

1, 2

, hiperglikemija

smanjen apetit

Manje često:

hipokalemija

3, 5

Rijetko:

laktacidoza

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često:

nesanica

1, 2

Često:

depresija

, depresivno raspoloženje

, poremećaji spavanja

, abnormalni snovi

1, 2

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja

1, 2, 3

, omaglica

1, 2, 3

Često:

somnolencija

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

povišena pankreasna amilaza

, povraćanje

1, 2, 3

, proljev

1, 3

, mučnina

1, 2, 3

Često:

povišena amilaza uključujući povišenu pankreasnu amilazu

, povišenu serumsku lipazu

1, 2

bolovi u abdomenu

1, 2, 3

, nelagoda u abdomenu

, distenzija abdomena

, dispepsija

, vjetrovi

suha usta

Manje često:

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često:

povišene transaminaze (AST i/ili ALT)

1, 2, 3

Često:

povišen bilirubin

1, 2

Rijetko:

hepatitis

, steatoza jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

osip

1, 2, 3

Često:

vezikulo-bulozni osip

, pustulozni osip

, urtikarija

, promjena boje kože (pojačana

pigmentacija)

1, 4

, makulopapularan osip

, pruritus

Manje često:

angioedem

1, 3, 6

, teške kožne reakcije sa sistemskim simptomima

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

povišena kreatin kinaza

Manje često:

rabdomioliza

3, 5

, mišićna slabost

3, 5

Rijetko:

osteomalacija (očituje se kao bol u kostima i nerijetko pridonosi prijelomima)

3, 5, 8

miopatija

3, 5

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

proksimalna bubrežna tubulopatija uključujući Fanconijev sindrom

, povišen kreatinin

proteinurija

Rijetko:

zatajenje bubrega (akutno i kronično)

, akutna tubularna nekroza

, nefritis (uključujući

akutni intersticijski nefritis)

3, 8

, nefrogeni dijabetes insipidus

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

astenija

1, 3

Često:

, umor

Nuspojava utvrđena za emtricitabin.

Nuspojava utvrđena za rilpivirinklorid.

Nuspojava utvrđena tenofovirdizoproksil.

Anemija je bila česta i promjena boje kože (pojačana pigmentacija) je bila vrlo česta kad se emtricitabin primjenjivao

u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8,

Pedijatrijska populacija)

Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se uzročno povezanom

s tenofovirdizoproksilom u odsutnosti ovog stanja.

Ovo je bila rijetka nuspojava tenofovirdizoproksila. Također je bila uvrđena kao nuspojava za emtricitabin tijekom

praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, no nije zabilježena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima

emtricitabina u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s HIV-om. Kategorija učestalosti manje često procijenjena je na

temelju statističkog izračuna na osnovi ukupnog broja bolesnika izloženih emtricitabinu u ovim kliničkim ispitivanjima

(n=1563).

Ova nuspojava bila je identificirana tijekom praćenja lijeka Eviplera nakon stavljanja lijeka u promet (kombinacija

s fiksnom dozom) no nije zabilježena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima za lijek Eviplera.

Kategorija učestalosti procijenjena je na temelju statističkog izračuna na osnovi ukupnog broja bolesnika izloženih lijeku

Eviplera ili svim njegovim djelatnim tvarima u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1261). Vidjeti

dio 4.8,

Opis odabranih nuspojava

Ova nuspojava je bila identificirana tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet tenofovirdizoproksila no nije

zabilježena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima ili programu proširenog pristupa

tenofovirdizoproksila. Kategorija učestalosti procijenjena je na temelju statističkog izračuna na osnovi ukupnog broja

bolesnika izloženih tenofovirdizoproksilu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog

pristupa (n = 7319).

Laboratorijski poremećaji

Lipidi

Prema objedinjenim podacima nakon 96 tjedana u ispitivanjima III. faze C209 i C215 na bolesnicima

koji prethodno nisu bili liječeni, u skupinama koje su primale rilpivirin srednja vrijednost promjene od

početne vrijednosti ukupnog kolesterola (natašte) bila je 5 mg/dl, HDL (lipoprotein visoke gustoće)

kolesterola (natašte) 4 mg/dl, LDL (lipoprotein niske gustoće) kolesterola (natašte) 1 mg/dl, a

triglicerida (natašte) −7 mg/dl. U 48. tjednu ispitivanja III. faze GS-US-264-0106 virološki

suprimiranih bolesnika prebačenih na lijek Eviplera s režima koji je sadržavao ritonavirom pojačani

IP, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti ukupnog kolesterola (natašte) bila je −24 mg/dl,

HDL kolesterola (natašte) −2 mg/dl, LDL kolesterola (natašte) −16 mg/dl i triglicerida (natašte)

−64 mg/dl.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje bubrega

Budući da Eviplera može prouzročiti oštećenje bubrega, preporučuje se nadzirati funkciju bubrega

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.8

Sažetak sigurnosnog profila

). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se

povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Međutim, u nekih se bolesnika

smanjenje CrCl nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom. Bolesnici

s rizikom od oštećenja bubrega (kao što su bolesnici s početnim bubrežnim čimbenicima rizika,

uznapredovalom HIV bolešću ili bolesnici koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod

povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije

tenofovirdizoproksilom (vidjeti dio 4.4).

Interakcije s didanozinom

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Eviplera i didanozina, jer rezultira 40 – 60%-tnim

povećanjem sistemske izloženosti didanozinu što može povećati rizik od nuspojava povezanih

s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim

ishodom.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja liječenja CART-

om mogu nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni

poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također su zabilježeni; međutim,

prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci

nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika,

uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti

dio 4.4).

Teške kožne reakcije

Tijekom praćenja lijeka Eviplera nakon stavljanja u promet zabilježeni su slučajevi teških kožnih

reakcija sa sistemskim simptomima, uključujući osipe praćene vrućicom, mjehurima na koži,

konjunktivitisom, angioedemom, povećanom funkcijom jetre prema nalazima pretraga i/ili

eozinofilijom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene za djecu mlađu od 18 godina. Eviplera se ne

preporučuje u ove populacije (vidjeti dio 4.2).

Kada je emtricitabin (jedna od djelatnih tvari lijeka Eviplera) primijenjen pedijatrijskim bolesnicima,

sljedeće nuspojave su zabilježene učestalije uz nuspojave zabilježene kod odraslih osoba: anemija je

bila česta (9,5%) i promjena boje kože (pojačana pigmentacija) je bila vrlo česta (31,8%)

u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8,

Tablični sažetak nuspojava

Druge posebne populacije

Starije osobe

Eviplera nije ispitana u bolesnika starijih od 65 godina. U starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost

da imaju smanjenu funkciju bubrega pa je stoga potreban oprez kad se starije bolesnike liječi lijekom

Eviplera (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Tenofovirdizoproksil može prouzročiti bubrežnu toksičnost pa se preporučuje pomno nadziranje

funkcije bubrega u svakog bolesnika s oštećenjem bubrega koji se liječi lijekom Eviplera (vidjeti

dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Bolesnici istovremeno zaraženi HIV-om i HBV-om ili HCV-om

Profil nuspojava emtricitabina, rilpivirinklorida i tenofovirdizoproksila u bolesnika s istovremenom

infekcijom HIV/HBV ili HIV/HCV bio je sličan profilu koji je zapažen u bolesnika zaraženih virusom

HIV-a bez istovremene druge infekcije. Međutim, kao što se moglo i očekivati, povišenje AST i ALT

vrijednosti nastupilo je češće u ove populacije nego u opće populacije zaražene HIV-om.

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja

U bolesnika s HIV-om koji su istovremeno imali infekciju HBV-om, nakon prekida liječenja pojavili

su se klinički i laboratorijski dokazi hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dodatku V.

4.9

Predoziranje

U slučaju predoziranja moguć je povećani rizik od nuspojava povezanih s lijekom Eviplera i njegovim

pojedinačnim djelatnim tvarima.

U slučaju predoziranja, bolesnika se mora nadzirati zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8), a

standardno potporno liječenje primijeniti po potrebi uključujući promatranje kliničkog stanja bolesnika

i nadziranje vitalnih znakova i EKG-a (QT interval).

Ne postoji specifični antidot za predoziranje lijekom Eviplera. Do 30% doze emtricitabina i približno

10% doze tenofovira može se ukloniti hemodijalizom. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili

tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom. Budući da je rilpivirin u visokom postotku vezan za

proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza rezultirati značajnim uklanjanjem te djelatne tvari.

Daljnje zbrinjavanje potrebno je provoditi sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog

centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1

Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sustavnu primjenu, antivirusni lijekovi za liječenje

HIV-infekcije, kombinacije. ATK oznaka: J05AR08.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil pretvara se

in vivo

u tenofovir,

nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. I emtricitabin i tenofovir imaju

aktivnost koja je specifična za HIV-1, HIV-2 i HBV.

Rilpivirin je diarilpirimidinski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze virusa HIV-1. Djelovanje

rilpivirina posredovano je nekompetitivnom inhibicijom HIV-1 reverzne transkriptaze (RT).

Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin i tenofovir u emtricitabin trifosfat odnosno tenofovirdifosfat.

Ispitivanja

in vitro

pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilirati kada se

zajedno kombiniraju u stanicama. Emtricitabin trifosfat i tenofovirdifosfat kompetitivno inhibiraju

HIV-1RT, što rezultira terminacijom DNK lanca.

I emtricitabin trifosfat i tenofovirdifosfat slabi su inhibitori DNK polimeraza u sisavaca i nema dokaza

toksičnosti za mitohondrije

in vitro

in vivo

. Rilpivirin ne inhibira ljudske stanične DNK polimeraze α,

β i mitohondrijsku DNK polimerazu γ.

Antivirusno djelovanje

in vitro

Trojna kombinacija emtricitabina, rilpivirina i tenofovira pokazala je sinergističko antivirusno

djelovanje u staničnoj kulturi.

Antivirusno djelovanje emtricitabina protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procijenilo

se na limfoblastoidnim staničnim linijama, staničnoj liniji MAGI-CCR5 i mononuklearnim stanicama

periferne krvi. Vrijednosti 50%-tne učinkovite koncentracije (EC

) za emtricitabin kretale su se

u rasponu od 0,0013 do 0,64 µM.

Emtricitabin je pokazao antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi protiv podtipova HIV-1 A, B, C, D,

E, F i G (vrijednosti EC

bile su u rasponu od 0,007 do 0,075 µM) i specifično djelovanje protiv soja

HIV-2 (vrijednosti EC

bile su u rasponu od 0,007 do 1,5 µM).

U ispitivanjima kombinacije emtricitabina s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze

(abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir i zidovudin), nenukleozidnim inhibitorima

reverzne transkriptaze (delavirdin, efavirenz, nevirapin i rilpivirin) i inhibitorima proteaze

(amprenavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir) primijećeni su aditivni do sinergistički učinci.

Rilpivirin je pokazao djelovanje protiv laboratorijskih sojeva divljeg tipa HIV-1 u akutno zaraženoj

liniji T-stanica uz medijan EC

za HIV-1/IIIB od 0,73 nM (0,27 ng/ml). Iako je rilpivirin pokazao

ograničeno

in vitro

djelovanje protiv virusa HIV-2 s vrijednostima EC

u rasponu od 2510 do

10 830 nM (920 do 3970 ng/ml), ne preporučuje se liječenje infekcije virusom HIV-2

rilpivirinkloridom budući da nema kliničkih podataka.

Rilpivirin je također pokazao antivirusno djelovanje protiv širokog panela primarnih izolata HIV-1

skupine M (podtipovi A, B, C, D, F, G, H) uz vrijednosti EC

u rasponu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do

0,37 ng/ml) i primarnih izolata skupine O uz vrijednosti EC

u rasponu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do

3,10 ng/ml).

Antivirusno djelovanje tenofovira protiv laboratorijskih i kliničkih izolata HIV-1 procijenilo se na

limfoblastoidnim staničnim linijama, primarnim monocitnim/makrofagnim stanicama i limfocitima

periferne krvi. Vrijednosti EC

za tenofovir bile su u rasponu od 0,04 do 8,5 µM.

Tenofovir je pokazao antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi protiv podtipova A, B, C, D, E, F, G i

O virusa HIV-1 (vrijednosti EC

u rasponu od 0,5 do 2,2 µM) i specifično djelovanje protiv soja

HIV-2 (vrijednosti EC

u rasponu od 1,6 do 5,5 µM).

U ispitivanjima kombinacije tenofovira s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (abakavir,

didanozin, emtricitabin, lamivudin, stavudin i zidovudin), nenukleozidnim inhibitorima reverzne

transkriptaze (delavirdin, efavirenz, nevirapin i rilpivirin) i inhibitorima proteaze (amprenavir,

indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir) primijećeni su aditivni do sinergistički učinci.

Rezistencija

Uzimajući u obzir sve dostupne

in vitro

podatke i podatke dobivene od bolesnika koji prethodno nisu

bili liječeni, na djelovanje lijeka Eviplera mogu utjecati sljedeće mutacije HIV-1 RT povezane

s rezistencijom, kad su prisutne na početku: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K,

E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I,

M230L i kombinacija L100I i K103N.

Ne može se isključiti negativni učinak NNRTI-mutacija osim onih navedenih gore (npr. mutacije

K103N ili L100I kao jedine mutacije), budući da nije ispitan

in vivo

na dovoljnom broju bolesnika.

Kao i s drugim antiretrovirusnim lijekovima, u primjeni lijeka Eviplera treba se rukovoditi nalazima

ispitivanja rezistencije i/ili prethodno dobivenim podacima o rezistenciji (vidjeti dio 4.4).

U staničnoj kulturi

Rezistencija na emtricitabin ili tenofovir ustanovljena je

in vitro

te u nekih bolesnika inficiranih

virusom HIV-1 zbog razvoja supstitucije M184V ili M184I u RT s emtricitabinom ili supstitucije

K65R u RT s tenofovirom. Osim toga, supstitucija K70E u HIV-1 RT selektivno je izdvojena

tenofovirom i dovela je do niske razine smanjene osjetljivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir i

lamivudin. Nisu utvrđeni nikakvi drugi putovi rezistencije na emtricitabin ili tenofovir. Virusi

rezistentni na emtricitabin s mutacijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali

osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir, zalcitabin i zidovudin. Mutacija K65R također se može

selektivno izdvojiti abakavirom ili didanozinom i rezultirati smanjenom osjetljivošću na ove lijekove i

na lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil treba izbjegavati u bolesnika s HIV-1 koji

nose mutaciju K65R. Mutacije K65R, M184V i K65R+M184V virusa HIV-1 ostaju potpuno osjetljive

na rilpivirin.

U staničnoj kulturi izabrani su sojevi rezistentni na rilpivirin, počevši s divljim tipom virusa HIV-1

različitog porijekla i podtipa te s virusom HIV-1 rezistentnim na nenukleozidne inhibitore reverzne

transkriptaze. Najčešće primijećene mutacije povezane s rezistencijom koje su se pojavile uključivale

su L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.

U bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

U analizama rezistencije koristila se šira definicija virološkog neuspjeha od one u analizi primarne

djelotvornosti. U analizi objedinjenih podataka o rezistenciji iz 96. tjedna u bolesnika koji su primali

rilpivirin u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom opažen je veći rizik od virološkog

neuspjeha u bolesnika u skupini koja je primala rilpivirin tijekom prvih 48 tjedana u ovim kliničkim

ispitivanjima (11,5% u skupini koja je primala rilpivirin i 4,2% u skupini koja je primala efavirenz),

dok su niske stope virološkog neuspjeha, koje su bile slične u obje terapijske skupine, bile opažene

u analizi podataka iz razdoblja od 48. do 96. tjedna (15 bolesnika ili 2,7% u skupini koja je primala

rilpivirin i 14 bolesnika ili 2,6% u skupini koja je primala efavirenz). Među njima je virološki neuspjeh

bio prisutan u 5/15 (rilpivirin) i 5/14 (efavirenz) bolesnika s početnim virusnim opterećenjem od

≤ 100 000 kopija/ml.

U analizi objedinjenih podataka o rezistenciji iz 96. tjedna za bolesnike koji su primali

emtricitabin/tenofovirdizoproksil + rilpivirinklorid u kliničkim ispitivanjima III. faze C209 i C215,

u 78 bolesnika postojao je virološki neuspjeh, a genotipski podaci o rezistenciji bili su dostupni za 71

od tih bolesnika. U toj su analizi mutacije povezane s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore

reverzne transkriptaze koje su se najčešće razvile u tih bolesnika bile: V90I, K101E, E138K/Q, V179I,

Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najčešće mutacije bile su iste u analizi iz 48. i onoj iz 96. tjedna.

U tim ispitivanjima prisutnost mutacija V90I i V189I na početku ispitivanja nije utjecala na odgovor.

Supstitucija E138K pojavljivala se najčešće tijekom liječenja rilpivirinom, obično u kombinaciji sa

supstitucijom M184I. U skupini koja je primala rilpivirin, 52% bolesnika s virološkim neuspjehom

istovremeno je razvilo mutacije na NNRTI i NRTI. Mutacije povezane s rezistencijom na nukleozidne

inhibitore reverzne transkriptaze koje su se razvile u 3 ili više bolesnika tijekom razdoblja liječenja

bile su: K65R, K70E, M184V/I i K219E.

Do 96. tjedna u skupini koja je primala rilpivirin, manji je broj bolesnika s početnim virusnim

opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml razvio supstitucije povezane s rezistencijom i/ili fenotipsku

rezistenciju na rilpivirin (7/288) nego bolesnika s početnim virusnim

opterećenjem > 100 000 kopija/ml (30/262). Među onima koji su razvili rezistenciju na rilpivirin,

4/7 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 28/30 bolesnika s početnim

virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml imalo je križnu rezistenciju na druge NNRTI-eve.

U virološki suprimiranih bolesnika zaraženih virusom HIV-1

Ispitivanje GS-US-264-0106

Od 469 bolesnika liječenih lijekom Eviplera [317 bolesnika prebačenih na lijek Eviplera na početku

(skupina na lijeku Eviplera) i 152 bolesnika koji su se prebacili u 24. tjednu (skupina s kasnim

prebacivanjem)], analiza na razvoj rezistencije provedena je u ukupno 7 bolesnika i svi su imali

dostupne genotipske i fenotipske podatke. Do 24. tjedna, dva bolesnika koji su se prebacili na lijek

Eviplera na početku (2 od 317 bolesnika, 0,6%) i jedan bolesnik koji se održao na režimu ritonavirom

pojačanim IP [skupina ostala na početnom režimu liječenja] (1 od 159 bolesnika, 0,6%) razvili su

genotipsku i/ili fenotipsku rezistenciju na ispitivane lijekove. Nakon 24. tjedna, virus HIV-1 u 2

dodatna bolesnika u skupini na lijeku Eviplera razvio je rezistenciju do 48. tjedna (ukupno 4 od

469 bolesnika, 0,9%). Preostala 3 bolesnika liječena lijekom Eviplera nisu imala rezistenciju koja se

pojavila na liječenje.

Najčešće mutacije povezane s rezistencijom koja se pojavila na liječenje u bolesnika liječenih lijekom

Eviplera bile su MV184V/I i E138K u RT. Svi bolesnici ostali su osjetljivi na tenofovir. Od

24 bolesnika liječena lijekom Eviplera koji su imali supstituciju K103N povezanu s NNRTI koja je

kod njihovog virusa HIV-1 postojala već na početku, virološka supresija bila je održana tijekom

48 tjedana u 17 od 18 bolesnika u skupini prebačenoj na lijek Eviplera i tijekom 24 tjedna u 5 od

6 bolesnika u skupini bolesnika koji su ostali na početnom režinu. Jedan bolesnik s prisutnom K103N

na početku imao je virološki neuspjeh uz dodatnu rezistenciju koja se pojavila na liječenje do

48. tjedna.

Ispitivanje GS-US-264-0111

Do 48. tjedna, rezistencija na liječenje nije se razvila u 2 bolesnika s virološkim neuspjehom među

bolesnicima koji su s efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila bili prebačeni na lijek Eviplera

(0 od 49 bolesnika).

Križna rezistencija

Nije dokazana značajna križna rezistencija između varijanti HIV-1 rezistentnih na rilpivirin i

emtricitabina ili tenofovira, ili između varijanti rezistentnih na emtricitabin ili tenofovir i rilpivirina.

U staničnoj kulturi

Emtricitabin

Virusi rezistentni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali

su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.

Virusi sa supstitucijama koje izazivaju smanjenu osjetljivost na stavudin i mutacijama povezanima

s analogom timidina (TAM) zidovudinom (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ili na

didanozin (L74V) ostali su osjetljivi na emtricitabin. HIV-1 koji sadrži supstituciju K103N ili druge

supstitucije povezane s rezistencijom na rilpivirin i druge nenukleozidne inhibitore reverzne

transkriptaze bio je osjetljiv na emtricitabin.

Rilpivirinklorid

U panelu sa 67 rekombinantnih laboratorijskih sojeva HIV-1 s jednom mutacijom povezanom

s rezistencijom na položajima u RT povezanima s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne

transkriptaze, uključujući najčešće pronađene K103N i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusno

djelovanje protiv 64 (96%) od tih sojeva. Jedine mutacije povezane s rezistencijom koje su bile

povezane s gubitkom osjetljivosti na rilpivirin bile su K101P i Y181V/I. Samo supstitucija K103N nije

rezultirala smanjenom osjetljivošću na rilpivirin, ali kombinacija K103N i L100I rezultirala je

sedmerostruko smanjenom osjetljivošću na rilpivirin. U drugom ispitivanju, supstitucija Y188L dovela

je do deveterostruko smanjene osjetljivosti kliničkih izolata na rilpivirin i šesterostruko smanjene

osjetljivosti izolata s ciljanom (engl.

site-directed

) mutagenezom.

Tenofovirdizoproksil

Supstitucije K65R i K70E rezultiraju smanjenom osjetljivošću na abakavir, didanozin, lamivudin,

emtricitabin i tenofovir, ali zadržavaju osjetljivost na zidovudin.

Bolesnici s virusom HIV-1 koji je izražavao tri ili više TAM-ova, među kojima i supstituciju M41L ili

L210W na RT, pokazali su smanjeni odgovor na tenofovirdizoproksil.

Virološki odgovor na tenofovirdizoproksil nije bio smanjen u bolesnika s HIV-1 koji je izražavao

supstituciju M184V povezanu s rezistencijom na abakavir/emtricitabin/lamivudin.

Virusi HIV-1 koji su sadržavali K103N, Y181C ili supstitucije povezane s rilpivirinom s rezistencijom

na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze bili su osjetljivi na tenofovir.

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Tablica 3 niže prikazuje ishode rezistencije, uključujući križnu rezistenciju na druge NNRTI-eve,

u bolesnika koji su primali rilpivirinklorid u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom

u ispitivanjima III. faze (objedinjeni podaci iz ispitivanja C209 i C215), u kojih je nastupio virološki

neuspjeh.

Tablica 3: Ishodi ispitivanja fenotipske rezistencije i križne rezistencije u ispitivanjima C209 i

C215 (objedinjeni podaci) u bolesnika koji su primali rilpivirinklorid u kombinaciji

s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom u 96. tjednu (na temelju analize rezistencije)

U bolesnika

s fenotipskim

podacima (n = 66)

U bolesnika s BL VL

1

≤ 100 000 kopija/ml

(n = 22)

U bolesnika s BL

VL

1

> 100 000

kopija/ml (n = 44)

Rezistencija na rilpivirin

31/66

4/22

27/44

Križna rezistencija

etravirin

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapin

13/31

12/27

Rezistencija na emtricitabin/

lamivudin (M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Rezistencija na tenofovir (K65R)

2/66

0/22

2/44

BL VL= početno virusno opterećenje.

Fenotipska rezistencija na rilpivirin (promjena za više od > 3,7 puta u usporedbi s kontrolom).

Fenotipska rezistencija (Antivirogram).

U virološki suprimiranih bolesnika zaraženih virusom HIV-1

U ispitivanju GS-US-264-0106, 4 od 469 bolesnika prebačenih s režima ritonavirom pojačanim IP na

lijek Eviplera imalo je HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na barem jednu komponentu lijeka Eviplera

do 48. tjedna.

De novo

rezistencija na emtricitabin/lamivudin opažena je u 4 slučaja, a na rilpivirin

u 2 slučaja, s posljedičnom križnom rezistencijom na efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) i etravirin (1/2).

Učinci na elektrokardiogram

Učinak rilpivirinklorida u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan na QTcF interval procijenjen je

u randomiziranom križnom ispitivanju placeba i aktivne kontrole (moksifloksacin 400 mg jedanput na

dan) u 60 zdravih odraslih ispitanika, uz 13 mjerenja tijekom 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže.

Rilpivirinklorid u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan nije povezan s klinički važnim

učinkom na QTc.

Kad su se u zdravih odraslih ispitanika ispitivale doze rilpivirinklorida od 75 mg jedanput na dan

odnosno 300 mg jedanput na dan koje su bile iznad terapijskih, maksimalne srednje vremenski

usklađene (95% gornja granica pouzdanosti) razlike u QTcF intervalu u odnosu na placebo nakon

osnovne korekcije bile su 10,7 (15,3) odnosno 23,3 (28,4) ms. U stanju dinamičke ravnoteže, primjena

rilpivirinklorida od 75 mg jedanput na dan rezultirala je srednjom vrijednosti C

približno 2,6 puta

većom, a primjena doze od 300 mg jedanput na dan srednjom vrijednosti C

približno 6,7 puta

većom od srednje vrijednosti C

u stanju dinamičke ravnoteže primijećene uz preporučenu dozu

rilpivirinklorida od 25 mg jedanput na dan.

Kliničko iskustvo

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

Djelotvornost lijeka Eviplera temelji se na analizama podataka iz 96. tjedna prikupljenih u dva

randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana ispitivanja C209 i C215. Uključeni su bolesnici

inficirani virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom (n = 1368), koji

su u plazmi imali HIV-1 RNK ≥ 5000 kopija/ml i koji su bili probrani na osjetljivost na N(t)RTI i

odsutnost mutacija specifično povezanih s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne

transkriptaze. Ispitivanja imaju potpuno jednak ustroj uz izuzetak osnovnog terapijskog režima.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala rilpivirinklorid 25 mg (n = 686)

jedanput na dan i skupinu koja je primala efavirenz 600 mg (n = 682) jedanput na dan uz osnovni

terapijski režim. U ispitivanju C209 (n = 690), osnovni terapijski režim sastojao se od

emtricitabina/tenofovirdizoproksila. U ispitivanju C215 (n = 678), osnovni terapijski režim sastojao se

od 2 N(t)RTI po izboru ispitivača: emtricitabin/tenofovirdizoproksil (60%, n = 406) ili

lamivudin/zidovudin (30%, n=204) ili abakavir plus lamivudin (10%, n = 68).

U analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja C209 i C215 za bolesnike koji su primali osnovni

terapijski režim emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom, demografske značajke i početne značajke

bolesti bile su uravnotežene između skupine na rilpivirinu i skupine na efavirenzu. Tablica 4 prikazuje

odabrane demografske značajke i početne značajke bolesti. Medijan HIV-1 RNK u plazmi bila je 5,0

odnosno 5,0 log

kopija/ml a medijan broja CD4+ bila je 247 × 10

stanica/l odnosno

261 x 10

stanica/l u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala rilpivirin odnosno skupinu

koja je primala efavirenz.

Tablica 4: Demografske značajke i početne značajke bolesti u odraslih bolesnika zaraženih

virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u ispitivanjima

C209 i C215 (objedinjeni podaci za bolesnike koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz

u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom) u 96. tjednu

Rilpivirin +

emtricitabin/tenofovir-

dizoproksil

Efavirenz +

emtricitabin/tenofovir-

dizoproksil

n = 550

n = 546

Demografske značajke

Medijan dobi (raspon), godine

36,0

36,0

(18–78)

(19–69)

Spol

muški

ženski

Rasna pripadnost

bijelci

crnci/afroamerikanci

azijati

drugi

Lokalni propisi zabranjivali su

pitanje o pripadnosti

Početne značajke bolesti

Medijan početne vrijednosti

HIV-1 RNK (raspon)

kopija/ml u plazmi

(2–7)

(3–7)

Medijan početnog broja stanica

CD4+ (raspon), × 10

stanica/l

(1–888)

(1–857)

Postotak bolesnika s istovremenom

infekcijom HBV/HCV

7,7%

8,1%

Analiza virološkog odgovora (< 50 HIV-1 RNK kopija/ml) prema podskupinama u 48. i 96. tjednu

te virološkog neuspjeha prema početnom virusnom opterećenju (objedinjeni podaci iz dvaju kliničkih

ispitivanja III. faze, C209 i C215, za bolesnike koji su primali emtricitabin/tenofovirdizoproksil kao

osnovni terapijski režim) prikazana je u tablici 5. Stopa odgovora (potvrđeno nemjerljivo virusno

opterećenje < 50 HIV-1 RNK kopija/ml) u 96. tjednu u skupini koja je primala rilpivirin bila je

usporediva s onom u skupini koja je primala efavirenz. U 96. tjednu je incidencija virološkog

neuspjeha bila viša u skupini koja je primala rilpivirin nego u skupini koja je primala efavirenz;

međutim, virološki neuspjeh većinom je nastao u prvih 48 tjedana liječenja. U 96. tjednu, prekidi

liječenja zbog nuspojava bili su češći u skupini koja je primala efavirenz nego u skupini koja je

primala rilpivirin.

Tablica 5: Virološki ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanjima C209 i C215 (objedinjeni

podaci za bolesnike koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz u kombinaciji

s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom) u 48. tjednu (primarno) i 96. tjednu

Rilpivirin +

emtricitabin/teno-

fovirdizoproksil

Efavirenz +

emtricitabin/teno-

fovirdizoproksil

Rilpivirin +

emtricitabin/

tenofovirdizoproksil

Efavirenz +

emtricitabin/

tenofovirdizoproksil

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

48. tjedan

96. tjedan

Ukupni odgovor

(HIV-1 RNK

< 50 kopija/ml

(TLOVR

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

Prema početnom virusnom opterećenju (kopija/ml)

≤ 100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

> 100 000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

Prema početnom broju stanica CD4+ (x 10

6

stanica/l)

< 50

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥ 50 – 200

80,9% (123/152)

80,7% (109/135)

71,1%

72,6%

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥ 200 – 350

86,3% (215/249)

82,3% (205/249)

80,7%

78,7%

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1% (106/119)

85,0% (113/133)

84,0%

80,5%

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Bez odgovora

Virološki neuspjeh

(svi bolesnici)

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)

5,1% (28/546)

Prema početnom virusnom opterećenju (kopija/ml)

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Smrt

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Prekid liječenja

zbog nuspojava

(štetni događaj)

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

Prekid liječenja iz

drugog razloga (ne

zbog štetnog

događaja)

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

n = ukupni broj bolesnika po terapijskoj skupini.

ITT TLOVR = vrijeme do gubitka virološkog odgovora u skupini s namjerom liječenja.

Razlika u stopi odgovora je 1% (95% interval pouzdanosti od −3% do 6%) pomoću normalne aproksimacije.

Od primarne analize u 48. tjednu do 96. tjedna bilo je 17 novih slučajeva virološkog neuspjeha (6 bolesnika s početnim

virološkim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 11 bolesnika s početnim virološkim opterećenjem

od > 100 000 kopija/ml). Bilo je i reklasifikacija u 48. tjednu kad se radila primarna analiza, najčešće iz skupine

virološkog neuspjeha u skupinu prekida liječenja zbog drugih razloga (ne zbog štetnog događaja).

Od primarne analize u 48. tjednu do 96. tjedna bilo je 10 novih slučajeva virološkog neuspjeha (3 bolesnika s početnim

virološkim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 7 bolesnika s početnim virološkim opterećenjem > 100 000 kopija/ml).

Bilo je i reklasifikacija u 48. tjednu kad se radila primarna analiza, najčešće iz skupine virološkog neuspjeha u skupinu

prekida liječenja zbog drugih razloga (ne zbog štetnog događaja).

npr. izgubljen iz praćenja, nesuradljivost, povlačenje pristanka.

Pokazalo se da emtricitabin/tenofovirdizoproksil + rilpivirinklorid nisu inferiorni u postizanju

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u usporedbi s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom + efavirenzom.

U 96. tjednu, srednje vrijednosti promjena u broju stanica CD4+ od početnih vrijednosti u bolesnika

koji su primali emtricitabin/tenofovirdizoproksil kao osnovni terapijski režim bile su

+226 x 10

stanica/l u skupini liječenoj rilpivirinom i +222 x 10

stanica/l u skupini liječenoj

efavirenzom.

U usporedbi s 48. tjednom, u 96. tjednu nije bilo novih obrazaca križne rezistencije. Ishodi rezistencije

u bolesnika s protokolom definiranim virološkim neuspjehom i fenotipskom rezistencijom u 96. tjednu

prikazani su u tablici 6:

Tablica 6: Ishodi fenotipske rezistencije u ispitivanjima C209 i C215 (objedinjeni podaci za

bolesnike koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz u kombinaciji

s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom) u 96. tjednu (na temelju analize rezistencije)

Rilpivirin +

emtricitabin/tenofovir-

dizoproksil

Efavirenz +

emtricitabin/tenofovir-

dizoproksil

n = 550

n = 546

Rezistencija na emtricitabin/

lamivudin

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

Rezistencija na rilpivirin

5,6% (31/550)

Rezistencija na efavirenz

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

Za one bolesnike u kojih je terapija lijekom Eviplera bila neuspješna i koji su razvili rezistenciju na

lijek Eviplera u pravilu se vidjela križna rezistencija na druge odobrene nenukleozidne inhibitore

reverzne transkriptaze (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Virološki suprimirani bolesnici zaraženi virusom HIV-1

Ispitivanje GS-US-264-0106

Djelotvornost i sigurnost prebacivanja s ritonavirom pojačanog IP u kombinaciji s dva NRTI-ja na

režim jednom tabletom lijeka Eviplera procijenjena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju

u virološki suprimiranih odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1. Bolesnici su morali biti na ili

svom prvom ili na drugom antiretrovirusnom režimu bez anamneze virološkog neuspjeha, nisu smjeli

imati sadašnju ili prethodnu rezistenciju ni na koju od tri komponente lijeka Eviplera i morali su imati

stabilnu supresiju virusa (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) tijekom najmanje 6 mjeseci prije probira.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za prebacivanje ili na lijek Eviplera na početku (skupina

na lijeku Eviplera, n=317) ili ostanak na svom početnom antiretrovirusnom režimu tijekom 24 tjedna

(skupina ostala na početnom režimu liječenja, n=159) prije prebacivanja na lijek Eviplera tijekom

dodatna 24 tjedna (skupina s kasnim prebacivanjem, n=152). Srednja vrijednost dobi bolesnika bila je

42 godine (raspon 19 – 73), 88% bili su muškarci, 77% bijelci, 17% crnci, a 17% bili su

hispanskog/latinoameričkog podrijetla. Srednja vrijednost početnog broja CD4 stanica iznosila je

584 x 10

stanica/l (raspon 42 – 1484). Randomizacija je bila stratificirana prema primjeni

tenofovirdizoproksila i/ili lopinavira/ritonavira u početnom liječenju.

Ishodi liječenja kroz 24 tjedna prikazani su u tablici 7.

Tablica 7: Ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju GS-US-264-0106 u 24. tjednu

a

Skupina na lijeku

Eviplera

n = 317

Skupina ostala na početnom

režimu liječenja

n = =159

Virološki uspjeh nakon 24 tjedna liječenja

b

94% (297/317)

90% (143/159)

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

Virološki neuspjeh

c

1% (3/317)

5% (8/159)

Bez viroloških podataka u okviru 24-tjedna

Prekid primjene ispitivanog lijeka zbog

nuspojave ili smrti

2% (6/317)

Prekid primjene ispitivanog lijeka iz drugih

razloga, a posljednje dostupne vrijednosti

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

3% (11/317)

3% (5/159)

Podaci o ispitivanom lijeku nedostaju iz

okvira ispitivanja, ali lijek se primjenjuje

2% (3/159)

Medijan povećanja broja CD4+ stanica u odnosu

na početak (x 10

stanica/l)

Okvir 24 tjedna je između 127. i 210. dana (uključivo).

Analiza snimaka.

Obuhvaća bolesnike koji su imali HIV-1 RNK ≥ 50 kopija/ml u okviru 24-tjedna, bolesnici s ranim prekidom zbog

nedostatka ili gubitka djelotvornosti, bolesnici koji su prekinuli iz razloga koji nisu posljedica nuspojave ili smrt te su

u vrijeme prekida imali vrijednost virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

Obuhvaća bolesnike koji su prekinuli zbog nuspojave ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do 24. tjedna što je

rezultiralo nedostatkom viroloških podataka o liječenju tijekom navedenog vremenskog okvira.

Obuhvaća bolesnike s prekidom iz razloga koji nisu posljedica nuspojave, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti,

npr., povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja, itd.

Prebacivanje na lijek Eviplera je bilo neinferiorno u održavanju razina HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

u usporedbi s bolesnicima koji su ostali na ritonavirom pojačanom IP u kombinaciji s dva NRTI-ja

[razlika između liječenja (95% CI):+ 3,8% (−1,6% do 9,1%)].

Među bolesnicima u skupini koja je ostala na početnom režimu liječenja tijekom 24 tjedna i potom

prebačena na lijek Eviplera, 92% (140/152) bolesnika imalo je HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nakon

24 tjedna liječenja lijekom Eviplera, što je sukladno s rezultatima 24. tjedna za bolesnike prebačene na

lijek Eviplera na početku.

U 48. tjednu, 89% (283/317) bolesnika randomizirano za prebacivanje na lijek Eviplera na početku

(Eviplera) imalo je HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, 3% (8/317) smatralo se virološkim neuspjehom (HIV

RNK ≥ 50 kopija/ml), dok 8% (26/317) nije imalo dostupne podatke u 48. tjednu. Od 26 bolesnika bez

dostupnih podataka u 48. tjednom vremenskom okviru, 7 bolesnika prekinulo je liječenje zbog

nuspojave ili smrti, 16 bolesnika prekinulo je liječenje zbog drugih razloga, a 3 bolesnika nisu imala

podatke, ali nastavili su uzimati ispitivani lijek. Medijan promjene broja CD4 stanica u 48. tjednu

iznosio je +17 x 10

stanica/l u analizi skupine na liječenju.

U skupini na lijeku Eviplera bilo je 7/317 bolesnika (2%), a u skupini s odgođenim prebacivanjem

6/152 (4%) bolesnika koji su trajno prekinuli uzimanje ispitivanog lijeka zbog štetnog događaja koji se

pojavio uz liječenje. Nijedan bolesnik u skupini koja je ostala na početnom režimu liječenja nije

prekinuo sudjelovanje u ispitivanju zbog štetnih događaja koji su se pojavili uz liječenje.

Ispitivanje GS-US-264-0111

Djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika prebacivanja

s efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u istoj tableti na lijek Eviplera (režim liječenja

jednom tabletom) procijenjeni su u otvorenom ispitivanju u virološki suprimiranih odraslih ispitanika

zaraženih virusom HIV-1. Bolesnici su morali prethodno primati samo

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil kao prvi režim antiretrovirusnog liječenja tijekom barem

tri mjeseca, a željeli su promijeniti režime zbog nepodnošenja efavirenza. Bolesnici su trebali imati

stabilnu supresiju najmanje 8 tjedana prije ulaska u ispitivanje, nisu smjeli imati, ni tada ni prije,

rezistenciju na neku od tri komponente lijeka Eviplera te su morali imati količinu

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml prilikom probira. Bolesnici su bili prebačeni

s efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na Evipleru bez razdoblja ispiranja prethodno

uzimanih lijekova. Od 49 bolesnika koji su primili barem jednu dozu lijeka Eviplera, 100% bolesnika

ostalo je suprimirano (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 12. i 24. tjednu. U 48. tjednu, 94% (46/49)

bolesnika ostalo je suprimirano, a 4% (2/49) smatrano je virološkim neuspjehom

(HIV-1 RNK ≥ 50 kopija/ml). Jedan bolesnik (2%) nije imao dostupne podatke u razdoblju 48. tjedna;

prekinuto je davanje ispitivanog lijeka zbog kršenja protokola (tj. razlog prekida nije bio štetni događaj

ili smrt), a posljednji je dostupni uzorak sadržavao HIV-1 RNK < 50 kopija/ml.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Eviplera u svim

podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju virusa HIV-1 (vidjeti dio 4.2 za informacije

o pedijatrijskoj primjeni).

Trudnoća

Rilpivirin (koji je kao Evipleru uzimalo 16 od 19 bolesnica te kao drugi osnovni režim koji su uzimale

3 od 19 bolesnica) procijenjen je u ispitivanju TMC114HIV3015 provedenom u trudnica tijekom 2. i

3. tromjesečja i poslije porođaja. Farmakokinetički podaci pokazuju da je ukupna izloženost (AUC)

rilpivirinu, kao dijelu antiretrovirusnog režima, bila približno 30% manja tijekom trudnoće nego

u poslijeporođajnom razdoblju (6 – 12 tjedana). Virološki odgovor bio je uglavnom očuvan tijekom

trajanja ispitivanja: od 12 bolesnica koje su završile ispitivanje, 10 bolesnica bilo je suprimirano na

kraju ispitivanja; u druge 2 bolesnice opažen je porast virusnog opterećenja samo u poslijeporođajnom

razdoblju, a u najmanje 1 bolesnice zbog sumnje na neodgovarajuće pridržavanje terapije. Ni u jednog

novorođenčeta od 10 novorođenčadi majki koje su završile ispitivanje i za koje je bio dostupan HIV

status nije došlo do prijenosa s majke na dijete. Rilpivirin se dobro podnosio i tijekom trudnoće i

u poslijeporođajnom razdoblju. U odraslih zaraženih virusom HIV-1 nije bilo novih sigurnosnih

podataka u usporedbi s poznatim profilom sigurnosti rilpivirina (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2

Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioekvivalencija jedne Eviplera filmom obložene tablete s jednom emtricitabin 200 mg tvrdom

kapsulom, jednom rilpivirin (u obliku klorida) 25 mg filmom obložene tablete i jedne

tenofovirdizoproksil 245 mg filmom obložene tablete utvrđena je nakon primjene jednostruke doze

zdravim ispitanicima na pun želudac. Nakon peroralne primjene lijeka Eviplera uz hranu emtricitabin

se brzo i opsežno apsorbira i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi u roku od 2,5 sata nakon

doziranja. Maksimalne koncentracije tenofovira primjećuju se u plazmi u roku od 2 sata, a maksimalne

koncentracije rilpivirina u plazmi općenito se postižu u roku od 4 do 5 sati. Nakon peroralne primjene

tenofovirdizoproksila bolesnicima zaraženima HIV-om, tenofovirdizoproksil brzo se apsorbira i

konvertira u tenofovir. Apsolutna bioraspoloživost emtricitabina od 200 mg u tvrdim kapsulama

iznosila je približno 93%. Bioraspoloživost tenofovira iz tableta tenofovirdizoproksila nakon peroralne

primjene u bolesnika natašte bila je približno 25%. Apsolutna bioraspoloživost rilpivirina nije poznata.

Primjena lijeka Eviplera zdravim odraslim ispitanicima bilo s laganim obrokom (390 kcal) ili

standardnim obrokom (540 kcal) rezultirala je povećanom izloženošću rilpivirinu i tenofoviru

u odnosu na izloženost nakon primjene natašte. C

i AUC rilpivirina povećali su se za 34% odnosno

9% (lagani obrok) te za 26% odnosno 16% (standardni obrok). C

i AUC tenofovira povećali su se

za 12% odnosno 28% (lagani obrok) te za 32% odnosno 38% (standardni obrok). Hrana nije utjecala

na izloženost emtricitabinu. Eviplera se mora primjenjivati s hranom da bi se osigurala optimalna

apsorpcija (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije pojedinih komponenti iznosio je 1400 ml/kg

za emtricitabin i 800 ml/kg za tenofovir. Nakon peroralne primjene emtricitabina i

tenofovirdizoproksila kao pojedinačnih komponenti, emtricitabin i tenofovir široko se distribuiraju po

cijelom tijelu.

In vitro

vezanje emtricitabina za proteine ljudske plazme bilo je < 4% i nije ovisilo

o koncentraciji u rasponu od 0,02 do 200 µg/ml.

In vitro

vezanje rilpivirina za proteine ljudske plazme,

prvenstveno za albumin, iznosi približno 99,7%.

In vitro

vezanje tenofovira za proteine ljudske plazme

ili seruma bilo je manje od 0,7% odnosno 7,2% u rasponu koncentracije tenofovira od 0,01 do

25 µg/ml.

Biotransformacija

Emtricitabin se ograničeno metabolizira. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog

dijela čime nastaju 3’-sulfoksid diastereomeri (približno 9% doze) i konjugaciju s glukuronskom

kiselinom čime nastaje 2’-O-glukuronid (približno 4% doze).

In vitro

pokusi pokazuju da

rilpivirinklorid prvenstveno prolazi oksidativni metabolizam posredovan sustavom CYP3A.

In vitro

ispitivanjima utvrdilo se da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati enzima CYP450. Niti

emtricitabin niti tenofovir nisu inhibirali

in vitro

metabolizam lijekova posredovan nekim od glavnih

izooblika ljudskog CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova. Također, emtricitabin nije

inhibirao uridin-5’-difosfoglukuronil transferazu, enzim odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće

(oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri

metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne

primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Poluvrijeme eliminacije rilpivirina iznosi približno 45 sati. Nakon peroralne primjene jednostruke doze

C]-rilpivirina, moglo se otkriti u prosjeku 85% radioaktivnosti u stolici i 6,1% u mokraći. U stolici

je neizmijenjeni rilpivirin predstavljao u prosjeku 25% primijenjene doze. U mokraći su otkrivene

samo količine rilpivirina u tragovima (< 1% doze).

Tenofovir se prvenstveno izlučuje bubrezima filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom

(ljudski transporter organskih aniona 1 [hOAT1]) uz približno 70 – 80% doze izlučene

u neizmijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira u prosjeku

je iznosio približno 307 ml/min. Procijenjeno je da bubrežni klirens iznosi približno 210 ml/min, što je

više od brzine glomerularne filtracije. To pokazuje da je aktivna tubularna sekrecija važan put

eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvijek eliminacije tenofovira je približno 12 do

18 sati.

Farmakokinetika u posebnih populacija

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza u bolesnika zaraženih HIV-om pokazala je da se

farmakokinetika rilpivirina ne razlikuje unutar procijenjenog dobnog raspona (18 do 78 godina), s time

da su samo 2 bolesnika bila u dobi od 65 ili više godina.

Spol

Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira slične su u bolesnika muškog i ženskog spola. Nisu

opažene klinički važne razlike u farmakokinetici rilpivirina između muškaraca i žena.

Etnička pripadnost

Nisu utvrđene klinički važne farmakokinetičke razlike zbog etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

Općenito je farmakokinetika emtricitabina u dojenčadi, djece i adolescenata (u dobi od 4 mjeseca do

18 godina) slična onoj u odraslih osoba. Farmakokinetika rilpivirina i tenofovirdizoproksila u djece i

adolescenata još se ispituje. Ne mogu se dati preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika jer

nema dovoljno podataka (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja podupiru doziranje lijeka Eviplera jedanput na dan

u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (CrCl 50 – 80 ml/min). Međutim, podaci o dugotrajnoj

sigurnosti komponenti lijeka Eviplera, emtricitabina i tenofovirdizoproksila, nisu procijenjeni

u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. Stoga se u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega Eviplera

treba primjenjivati samo ako se smatra da je moguća korist liječenja veća od mogućih rizika (vidjeti

dijelove 4.2 i 4.4).

Eviplera se ne preporučuje za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (CrCl

< 50 ml/min). Bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega potrebna je prilagodba intervala

doziranja emtricitabina i tenofovirdizoproksila koja se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti

dijelove 4.2 i 4.4).

Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primjene jednokratnih doza od 200 mg

emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod bolesnika koji nisu bili inficirani virusom HIV-a,

a imali su različiti stupanj oštećenja bubrega. Stupanj oštećenja bubrega definirao se prema

početnom CrCl (funkcija bubrega je normalna kod CrCl > 80 ml/min; blago oštećena kod CrCl = 50 –

79 ml/min; umjereno oštećena kod CrCl = 30 – 49 ml/min i teško oštećena kod CrCl = 10 –

29 ml/min).

Srednja je vrijednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu porasla

s 12 (25%) µgh/ml u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega na 20 (6%) µgh/ml u bolesnika

s blagim, 25 (23%) µgh/ml u bolesnika s umjerenim i 34 (6%) µgh/ml u bolesnika s teškim

oštećenjem bubrega.

Srednja je vrijednost (%CV) izloženosti tenofoviru porasla s 2185 (12%) ngh/ml u bolesnika

s normalnom funkcijom bubrega na 3064 (30%) ngh/ml u bolesnika s blagim, 6009 (42%) ngh/ml

u bolesnika s umjerenim i 15 985 (45%) ngh/ml u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

U bolesnika u terminalnom stadiju bolesti bubrega kojima je bila potrebna hemodijaliza izloženost

lijekovima između dijaliza znatno je porasla i to na 53 µgh/ml (19%) za emtricitabin tijekom 72 sata i

na 42 857 ngh/ml (29%) za tenofovir tijekom 48 sati.

Provedeno je malo kliničko ispitivanje da bi se procijenili sigurnost, antivirusno djelovanje i

farmakokinetika tenofovirdizoproksila u kombinaciji s emtricitabinom u bolesnika zaraženih HIV-om

s oštećenjem bubrega. Podskupina bolesnika s početnim CrCl između 50 i 60 ml/min, koji su primali

dozu jedanput na dan, imala je od 2 do 4 puta povećanu izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije

bubrega.

Farmakokinetika rilpivirina nije ispitana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Bubrežna

eliminacija rilpivirina je zanemariva. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili terminalnom stadiju

bolesti bubrega, koncentracije u plazmi mogu biti povećane zbog promjena u apsorpciji, distribuciji

i/ili metabolizmu lijeka koje nastaju sekundarno poremećaju funkcije bubrega. Budući da je rilpivirin

u visokom postotku vezan za proteine plazme, vjerojatno se neće moći u značajnoj mjeri ukloniti

hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dio 4.9).

Oštećenje jetre

Ne predlaže se prilagodba doze lijeka Eviplera, ali se savjetuje oprez u bolesnika s umjerenim

oštećenjem jetre. Eviplera nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (CPT stadij C). Stoga se

Eviplera ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u bolesnika s različitim stupnjevima jetrene insuficijencije.

Rilpivirinklorid prvenstveno se metabolizira u jetri i eliminira putem jetre. U ispitivanju u kojem se

uspoređivalo 8 bolesnika s blagim oštećenjem jetre (CPT stadij A) s 8 odgovarajućih kontrolnih

ispitanika te 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (CPT stadij B) s 8 odgovarajućih kontrolnih

ispitanika, izloženost nakon višestrukih doza rilpivirina bila je 47% veća u bolesnika s blagim

oštećenjem jetre i 5% veća u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Rilpivirin nije ispitivan

u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (CPT stadij C) (vidjeti dio 4.2). Međutim, ne može se isključiti

da je izloženost farmakološki djelatnom, nevezanom rilpivirinu značajno povećana kod umjerenog

oštećenja jetre.

Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg dana je ispitanicima bez infekcije HIV-om, koji su

imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji CPT. Farmakokinetika

tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem jetre, što navodi na zaključak da u tih

ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. U normalnih ispitanika srednje vrijednosti (%CV) C

0-∞

tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/ml odnosno 2.050 (50,8%) ngh/ml, u usporedbi

s 289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ngh/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre te

305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ngh/ml u ispitanika s teškim oštećenjem jetre.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Općenito je farmakokinetika emtricitabina u bolesnika zaraženih HBV-om bila slična onoj u zdravih

ispitanika i bolesnika inficiranih HIV-om.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena infekcija virusom hepatitisa B

i/ili C nema klinički značajan učinak na izloženost rilpivirinu.

Prebacivanje s režima efavirenza

Podaci o djelotvornosti iz ispitivanja GS-US-264-0111 (vidjeti dio 5.1) pokazuju da kratko razdoblje

niže izloženosti rilpivirinu ne utječe na antivirusnu djelotvornost lijeka Eviplera. Zbog pada razine

efavirenza u plazmi, indukcijski učinak se smanjio i koncentracije rilpivirina počele su se

normalizirati. Tijekom razdoblja u kojem su razine efavirenza u plazmi opadale, a razine rilpivirina

u plazmi povećavale nakon prebacivanja, ni u jednog bolesnika nisu istovremeno razine efavirenza ili

rilpivirina bile ispod njihove odgovarajuće IC

. Nije potrebna prilagodba doze nakon prebacivanja

s režima koji sadrži efavirenz.

Trudnoća i poslijeporođajno razdoblje

Nakon uzimanja rilpivirina 25 mg jedanput na dan kao dio antiretrovirusnog režima, ukupna izloženost

rilpivirinu bila je manja u trudnoći (slična u 2. i 3. tromjesečju) nego u poslijeporođajnom razdoblju.

Smanjenje nevezane slobodne frakcije izloženosti rilpivirinu (tj. djelatne) tijekom trudnoće

u usporedbi s poslijeporođajnim razdobljem, bilo je manje izraženo nego kod ukupne izloženosti

rilpivirinu.

U žena koje su primale rilpivirin 25 mg jedanput na dan tijekom 2. tromjesečja trudnoće, srednje

intraindividualne vrijednosti C

, AUC

ukupnog rilpivirina bile su 21%, 29% odnosno 35%

niže u usporedbi s onima u poslijeporođajnom razdoblju; tijekom 3. tromjesečja vrijednosti C

bile su 20%, 31% odnosno 42% niže u usporedbi s onima u poslijeporođajnom

razdoblju.

5.3

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih

ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti,

reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Neklinički podaci o rilpivirinkloridu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih

ispitivanja sigurnosne farmakologije, farmakokinetike lijeka, genotoksičnosti, kancerogenosti,

reproduktivne i razvojne toksičnosti. Jetrena toksičnost povezana s indukcijom jetrenih enzima

primijećena je u glodavaca. U pasa su zabilježeni učinci slični kolestazi.

Ispitivanja kancerogenosti rilpivirina u miševa i štakora pokazala su tumorogeni potencijal specifičan

za te vrste, ali smatra se da to nema nikakvu važnost za ljude.

Ispitivanja na životinjama pokazala su ograničenu prolaznost rilpivirina kroz placentu. Nije poznato

prelazi li rilpivirin kroz plancentu u trudnica. Nije dokazana teratogenost s rilpivirinom u štakora i

kunića.

Neklinički podaci o tenofovirdizoproksilfumaratu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju

konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne

i razvojne toksičnosti. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, pasa i majmuna pri

razini izloženosti većoj ili jednakoj razinama kliničke izloženosti i s mogućom važnošću za kliničku

primjenu, uključivali su promjene na bubrezima i kostima i smanjenje koncentracije fosfata u serumu.

Toksičnost za kosti dijagnosticirala se kao osteomalacija (majmuni) i smanjena mineralna gustoća

kostiju (štakori i psi).

Ispitivanjima genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog mjeseca ili manje

s kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizproksila nije se našla egzacerbacija toksikoloških učinaka

u usporedbi s ispitivanjima tih komponenti zasebno.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

6.1

Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

karmelozanatrij, umrežena

laktoza hidrat

magnezijev stearat

celuloza, mikrokristalična

polisorbat 20

povidon

kukuruzni škrob, prethodno geliran

Film ovojnica

hipromeloza

boja

indigo carmine aluminium lake

laktoza hidrat

polietilenglikol

željezov oksid, crveni

boja

sunset yellow aluminium lake

(E110)

titanijev dioksid

triacetin

6.2

Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3

Rok valjanosti

3 godine

6.4

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

6.5

Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koja

sadrži 30 filmom obloženih tableta i silika gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i

kutije koje sadrže 90 (3 boce s 30) filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve

veličine pakiranja.

6.6

Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irska

8.

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. studenog 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. srpanj 2016.

10.

DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

EPAR, sažetak za javnost

Eviplera

emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdizoproksil

Ovo je sažetak europskoga javnog izvješća o ocjeni dokumentacije (EPAR) za lijek Eviplera. Objašnjava

kako je Odbor za lijekove za humanu uporabu (CHMP) ocijenio lijek da bi donio svoje mišljenje u korist

davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet te preporuke o uvjetima za primjenu lijeka Eviplera.

Što je Eviplera?

Eviplera je lijek koji sadrži djelatne tvari emtricitabin (200 mg), rilpivirin (25 mg) i tenofovirdizoproksil

(245 mg). Dostupan je u obliku tableta.

Za što se Eviplera koristi?

Eviplera se koristi u liječenju odraslih osoba zaraženih virusom humane imunodeficijencije-1 (HIV-1)

koji uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS).

Koristi se samo u bolesnika kod kojih virus nije razvio otpornost na određene lijekove protiv HIV-a

zvane nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI), tenofovir ili emtricitabin, te kod kojih

razina HIV-a u krvi (virusno opterećenje) nije veća od 100 000 HIV-1 RNK kopija/ml.

Lijek se izdaje samo na liječnički recept.

Kako se Eviplera koristi?

Liječenje lijekom Eviplera treba započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju infekcija HIV-om.

Preporučena doza je jedna tableta dnevno, a mora se uzimati s hranom.

Ako bolesnici moraju prestati uzimati jednu od djelatnih tvari ili ako moraju promijeniti dozu, potrebno

ih je prebaciti na zasebne lijekove koji sadrže emtricitabin, rilpivirin i tenofovirdizoproksil. Ako se

Eviplera daje zajedno s rifabutinom, liječnik treba propisati dodatnih 25 mg rilpivirina dnevno tijekom

liječenja rifabutinom.

Eviplera

EMA/403881/2016

Stranica 2/3

Kako djeluje Eviplera?

Eviplera sadrži tri djelatne tvari: emtricitabin, koji je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze,

rilpivirin, koji je nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI), te tenofovirdizoproksil, koji je

„prolijek” tenofovira, što znači da se u tijelu pretvara u djelatnu tvar tenofovir. Tenofovir je nukleotidni

inhibitor reverzne transkriptaze.

Sve tri djelatne tvari onemogućuju djelovanje reverzne transkriptaze, virusnog enzima koji omogućuje

replikaciju virusa HIV-1 u zaraženim stanicama. Inhibiranjem tog enzima Eviplera smanjuje količinu

virusa HIV-1 u krvi i održava je niskom. Eviplera ne liječi infekciju virusom HIV-1 niti AIDS, ali može

usporiti oštećenje imunološkog sustava i razvoj infekcija i bolesti povezanih s AIDS-om.

Sve tri djelatne tvari već su dostupne u EU-u u zasebnim lijekovima.

Kako je lijek Eviplera ispitivan?

Lijek Eviplera ispitivan je u dva glavna ispitivanja u bolesnika s virusom HIV-1 koji nisu prethodno

primali terapiju protiv HIV-a. U prvom glavnom ispitivanju kojim je bilo obuhvaćeno 690 bolesnika

Eviplera je uspoređena sa sličnom kombinacijom koja je sadržavala efavirenc umjesto rilpivirina. U

drugom glavnom ispitivanju kojim je bilo obuhvaćeno 678 bolesnika uspoređen je rilpivirin s

efavirencom, pri čemu su oba uzimana s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom ili s druga dva

nukleotidna inhibitora reverzne transkiptaze.

Glavno mjerilo djelotvornosti temeljilo se na smanjenju virusnog opterećenja. Smatralo se da su

bolesnici u kojih je nakon 48 tjedana terapije postignuto virusno opterećenje manje od 50 kopija HIV-1

RNK/ml odgovorili na terapiju.

Lijek Eviplera također je ocijenjen u 532 bolesnika koji su prebačeni s postojeće terapije protiv HIV-a

na lijek Eviplera. Prethodna terapija bolesnika sastojala se ili od dva nukleotidna inhibitora reverzne

transkriptaze i drugog lijeka protiv HIV-a zvanog pojačani inhibitor proteaze ili od lijeka Atripla. Glavno

mjerilo djelotvornosti temeljilo se na zadržanom smanjenju virusnog opterećenja.

Proizvođač lijeka također je predočio ispitivanja koja pokazuju da se tableta koja sadrži sve tri tvari

apsorbira u tijelu na isti način kao i zasebne tablete koje se daju istovremeno pod sličnim uvjetima.

Koje su koristi lijeka Eviplera dokazane u ispitivanjima?

Kombinacija koja sadrži lijek Eviplera pokazala se dobrom u usporedbi s kombinacijama koje sadrže

efavirenc. U prvom ispitivanju kod bolesnika koji nisu prethodno liječeni, 83 % bolesnika koji su

uzimali kombinaciju koja sadrži lijek Eviplera odgovorilo je na terapiju, u usporedbi s 84 % bolesnika

koji su uzimali kombinaciju s efavirencom. U drugom ispitivanju 87 % bolesnika u skupini koja je

primala rilpivirin (koja je obuhvaćala bolesnike koji su uzimali kombinaciju koja sadrži lijek Eviplera)

odgovorilo je na terapiju, u usporedbi s 83 % bolesnika u skupini koja je primala efavirenc.

Dva ispitivanja u kojima su procijenjeni učinci prelaska bolesnika na lijek Eviplera pokazala su da je

lijek Eviplera bio jednako djelotvoran kao i prethodna terapija te da je održano smanjenje virusnog

opterećenja.

Koji su rizici povezani s lijekom Eviplera?

Najčešće nuspojave pri primjeni lijeka Eviplera u bolesnika koji prethodno nisu liječeni od HIV-a

(zabilježene u više od 5 na 100 bolesnika) bile su mučnina (osjećaj slabosti), vrtoglavica, abnormalni

snovi, glavobolja, proljev i nesanica. U bolesnika koji su prethodno liječeni protiv HIV-a najčešće

Eviplera

EMA/403881/2016

Stranica 3/3

nuspojave (zabilježene u više od 2 na 100 bolesnika) bile su umor, proljev, mučnina i nesanica. U

bolesnika koji uzimaju tenofovirdizoproksil rijetko se mogu pojaviti problemi s bubrezima. Bolesnici koji

imaju HIV i hepatitis B mogu uočiti pogoršanje svojih problema s jetrom kada prestanu uzimati lijek

Eviplera.

Eviplera se ne smije koristiti sa sljedećim lijekovima jer oni mogu uzrokovati smanjene razine

rilpivirina u krvi i tako umanjiti djelotvornost lijeka Eviplera:

karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (lijekovi za liječenje epilepsije);

rifampicin, rifapentin (antibiotici);

omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inhibitori protonske crpke za

smanjivanje lučenja želučane kiseline);

sistemski deksametazon (steroidni protuupalni lijek i imunosupresant), osim ako se primjenjuje

kao terapija jednokratnom dozom;

gospina trava (biljni pripravak za liječenje depresije i tjeskobe).

Potpuni popis nuspojava i ograničenja pri primjeni lijeka Zerit potražite u uputi o lijeku.

Zašto je lijek Eviplera odobren?

CHMP je zaključio da je lijek Eviplera jednako djelotvoran kao i kombinacije koje sadrže efavirenc.

Također uzrokuje manje nuspojava u ranim stadijima liječenja i nudi pogodnost uzimanja jedne tablete

dnevno. No CHMP je napomenuo da postoji određeni rizik da HIV-1 razvije otpornost na rilpivirin te da

se čini da je taj rizik manji u bolesnika s nižim virusnim opterećenjem. Stoga CHMP smatra da koristi

od lijeka Eviplera nadmašuju s njime povezane rizike u bolesnika s niskim opterećenjem virusom HIV-1

te je preporučio izdavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet za tu skupinu bolesnika.

Koje se mjere poduzimaju kako bi se osigurala sigurna i učinkovita

primjena lijeka Eviplera?

U sažetku opisa svojstava lijeka i u uputi o lijeku nalaze se preporuke i mjere opreza za sigurnu i

učinkovitu primjenu lijeka Eviplera kojih se zdravstveni radnici i bolesnici trebaju pridržavati.

Ostale informacije o lijeku Eviplera

Europska komisija izdala je odobrenje za stavljanje u promet koje za lijek Eviplera vrijedi na prostoru

Europske unije od 28. studenoga 2011.

Cjeloviti EPAR nalazi se na internetskim stranicama Agencije:

ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European Public Assessment Reports. Više informacija o terapiji lijekom Eviplera pročitajte u

uputi o lijeku (također dio EPAR-a) ili se obratite svojem liječniku ili ljekarniku.

Ovaj sažetak je posljednji put ažuriran u 06.2016.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information