Eviplera

Evrópusambandið - finnska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
emtrisitabiinin, rilpivirine hydrochloride / tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Systeemiset viruslääkkeet,
Lækningarsvæði:
HIV-infektiot
Ábendingar:
Eviplera on tarkoitettu kohtelu aikuiset kanssa ilman tunnettujen mutaatioiden liittyvät-nucleoside käänteiskopioijaentsyymin estäjiin (NNRTI)-, yhdistelmä-tai emtricitabine, immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV-1) ja virus Lataa ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopiota/mL. Kuten muillakin antiretroviraalilääkkeillä, genotyyppisen resistenssin testauksen ja / tai historiallisten resistanssitietojen tulisi ohjata Eviplera.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
valtuutettu
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. PAKKAUSSELOSTE

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg kalvopäällysteiset tabletit

emtrisitabiini/rilpiviriini/tenofoviiridisoproksiili

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen, sillä se sisältää

sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Tämä

koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä

pakkausselosteessa. Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Eviplera on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Evipleraa

Miten Evipleraa otetaan

Mahdolliset haittavaikutukset

Evipleran säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Eviplera on ja mihin sitä käytetään

Eviplera sisältää kolmea vaikuttavaa ainesosaa

, joita käytetään ihmisen immuunikatovirusinfektion

(HIV) hoidossa:

emtrisitabiini, nukleosidikäänteiskopijoijaentsyymin estäjä (NRTI)

rilpiviriini, ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI)

tenofoviiridisoproksiili, nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NtRTI).

Kaikki nämä vaikuttavat ainesosat, joita kutsutaan myös antiretroviraalisiksi lääkkeiksi, toimivat

häiritsemällä entsyymiä (proteiinia nimeltä ”käänteiskopioija”), jota virus tarvitsee monistumiseen.

Eviplera vähentää HIV:n määrää elimistössä. Tämä parantaa immuunijärjestelmää ja pienentää HIV-

infektioon liittyvien sairauksien kehittymisen riskiä.

Eviplera on lääke ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV) hoitoon

vähintään 18 vuoden

ikäisille aikuisille.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Evipleraa

Älä ota Evipleraa

jos olet allerginen

emtrisitabiinille, rilpiviriinille, tenofoviiridisoproksiilille tai tämän lääkkeen

jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).

Jos tämä koskee sinua, kerro välittömästi asiasta lääkärille.

jos otat parhaillaan jotakin seuraavista lääkkeistä

karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini

(lääkkeitä, joilla

hoidetaan epilepsiaa ja estetään kohtauksia)

rifampisiini ja rifapentiini

(käytetään joidenkin bakteeri-infektioiden hoidossa, kuten

tuberkuloosin)

omepratsoli, lansopratsoli, rabepratsoli, pantopratsoli ja esomepratsoli

(protonipumpun estäjiä, joilla estetään ja hoidetaan mahahaavoja, närästystä ja

happorefluksitautia)

deksametasoni

(kortikosteroidi, jolla hoidetaan tulehdusta ja vaimennetaan

immuunijärjestelmä) kun se otetaan suun kautta tai pistoksena (paitsi kerta-annoshoitona)

mäkikuismaa

Hypericum perforatum

sisältävät lääkkeet

(yrttilääke, jota käytetään

masennukseen ja ahdistukseen).

Varoitukset ja varotoimet

Sinun täytyy olla lääkärinhoidossa, kun otat Evipleraa.

Voit edelleen tartuttaa HIV:n muihin,

vaikka käytät tätä lääkettä. Tehokas retroviruslääkitys

kuitenkin pienentää tartunnan todennäköisyyttä. Keskustele lääkärin kanssa muiden

tartuttamisen ehkäisemiseksi tarvittavista varotoimenpiteistä. Tämä lääke ei paranna HIV-

infektiota. Kun otat Evipleraa, sinulle voi silti kehittyä infektioita tai muita HIV-infektioon

liittyviä sairauksia.

Kerro lääkärille, jos sinulla on ollut munuaissairaus

tai kokeet ovat osoittaneet munuaisten

toimintahäiriöitä. Eviplera saattaa vaikuttaa munuaisiin. Ennen hoidon aloittamista ja hoidon

aikana lääkäri saattaa määrätä verikokeita mittaamaan munuaisten toimintaa. Evipleraa ei

suositella, jos sinulla on kohtalainen tai vaikea munuaissairaus.

Evipleraa ei yleensä oteta muiden lääkkeiden kanssa, jotka saattavat vaurioittaa munuaisia (ks.

Muut lääkkeet ja Eviplera

). Ellei tätä voida välttää, lääkäri tulee seuraamaan munuaisten

toimintaa kerran viikossa.

Kerro lääkärille, jos sinulla on ollut maksasairaus, mukaan lukien hepatiitti.

HIV-

potilailla, joilla on maksasairaus (mukaan lukien krooninen B- tai C-hepatiitti) ja joita hoidetaan

antiretroviraalisilla lääkkeillä, on suurempi riski saada vaikeita ja mahdollisesti

hengenvaarallisia maksakomplikaatioita. Jos sinulla on B-hepatiitti, lääkäri arvioi huolellisesti,

mikä on sinulle paras hoito-ohjelma. Kaksi Evipleran vaikuttavista aineista

(tenofoviiridisoproksiili ja emtrisitabiini) vaikuttavat jonkin verran hepatiitti B -virusta vastaan.

Jos sinulla on ollut maksasairaus tai sinulla on krooninen hepatiitti B -infektio, lääkäri voi

määrätä verikokeita maksan toiminnan seuraamiseksi.

Jos sinulla on hepatiitti B -infektio, maksavaivat saattavat pahentua, kun lopetat Evipleran

ottamisen. On tärkeää, ettet lopeta Evipleran ottamista keskustelematta siitä lääkärin kanssa: ks.

kohta 3,

Älä lopeta Evipleran ottamista.

Kerro lääkärille välittömästi ja lopeta Evipleran käyttö, jos sinulle kehittyy ihottuma,

johon liittyy seuraavia oireita: kuumetta, rakkuloita, silmien punoitusta ja kasvojen, suun

tai kehon turvotusta.

Tilanne saattaa muuttua vaikeaksi tai mahdollisesti henkeä uhkaavaksi.

Keskustele lääkärin kanssa, jos olet yli 65-vuotias.

Yli 65-vuotiaita potilaita ei ole tutkittu

tarpeeksi. Jos olet yli 65-vuotias ja sinulle on määrätty Evipleraa, lääkäri seuraa tilaasi tarkasti.

Kun otat Evipleraa

Kun aloitat Evipleran ottamisen, kiinnitä huomiota merkkeihin ja oireisiin:

kaikki tulehduksen tai infektion merkit

luuston ongelmat.

Jos huomaat näitä oireita, kerro heti lääkärille.

Lapset ja nuoret

Älä anna tätä lääkettä lapsille

ja nuorille, jotka ovat alle 18-vuotiaita.

Muut lääkkeet ja Eviplera

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai

saatat käyttää muita lääkkeitä

Tämä koskee myös lääkkeitä ja rohdosvalmisteita, joita lääkäri ei ole

määrännyt.

Kerro lääkärille

, jos otat jotakin seuraavista:

Kaikki muut lääkkeet, joissa on:

emtrisitabiinia

rilpiviriinia

tenofoviiridisoproksiilia

tenofoviirialafenamidia

muita antiviraalisia lääkkeitä, jotka sisältävät lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia.

Evipleralla voi olla yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. Tämän vuoksi Evipleran tai muiden

lääkkeiden pitoisuus veressä voi muuttua. Tämä voi estää lääkkeitä toimimasta kunnolla tai se saattaa

pahentaa haittavaikutuksia. Joissakin tapauksissa lääkärin täytyy muuttaa annosta tai tarkistaa veren

pitoisuudet.

Lääkkeet, jotka voivat vahingoittaa munuaisia

, kuten:

aminoglykosidit (kuten streptomysiini, neomysiini ja gentamysiini), vankomysiini

(bakteeri-infektioihin)

foskarneetti, gansikloviiri, sidofoviiri (virusinfektioihin)

amfoterisiini B, pentamidiini (sieni-infektioihin)

interleukiini-2, jota kutsutaan myös nimellä aldesleukiini (syöpälääke)

ei-steroidirakenteiset tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet, jotka lievittävät luusto- tai

lihaskipua).

Didanosiinia sisältävät (HIV-infektioon käytettävät) lääkkeet:

Evipleran otto muiden

didanosiinia sisältävien viruslääkkeiden kanssa voi nostaa didanosiinin pitoisuuksia veressä ja

pienentää CD4+-solumäärää. Kun potilaat ovat ottaneet tenofoviiridisoproksiilia ja didanosiinia

samanaikaisesti, on raportoitu joskus kuolemaan johtaneita haimatulehduksia ja

maitohappoasidoosia (maitohappopitoisuuden liiallinen nousu veressä). Lääkäri tulee

harkitsemaan tarkoin, hoitaako sinua muilla HIV-infektion hoidossa käytetyillä lääkkeillä (ks.

Muut HIV-infektion hoidossa käytetyt lääkkeet

Muut HIV-infektion hoidossa käytetyt lääkkeet:

Ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin

estäjät (NNRTI:t). Eviplera sisältää NNRTI-valmistetta (rilpiviriinia) ja siten Evipleraa ei saa

yhdistää muiden tämäntyyppisten lääkkeiden kanssa. Lääkäri keskustelee tarvittaessa eri

lääkkeistä kanssasi.

Rifabutiini,

lääke jota käytetään joidenkin bakteeri-infektioiden hoidossa. Tämä lääke voi

pienentää rilpiviriinin (Evipleran ainesosan) pitoisuutta veressä. Lääkärin täytyy mahdollisesti

antaa sinulle ylimääräinen annos rilpiviriinia HIV-infektion hoitoon (ks. kohta 3

Miten

Evipleraa otetaan

Bakteeri-infektioiden, kuten tuberkuloosin, hoidossa käytettävät

antibiootit, jotka sisältävät:

klaritromysiinia

erytromysiinia.

Nämä lääkkeet voivat lisätä rilpiviriinin (Evipleran ainesosan) pitoisuutta veressä. Lääkäri voi

muuttaa antibiootin annosta tai antaa sinulle eri antibioottia.

Vatsahaava-, närästys- tai happorefluksilääkkeet

, kuten

antasidit (alumiini-/magnesiumhydroksidi tai kalsiumkarbonaatti)

-antagonistit (famotidiini, simetidiini, nitsatidiini tai ranitidiini)

Nämä lääkkeet voivat pienentää rilpiviriinin (Evipleran ainesosan) pitoisuutta veressä. Jos otat

jotain näistä lääkkeistä, lääkäri antaa sinulle eri lääkettä vatsahaavaan, närästykseen tai

happorefluksiin tai suosittelee, miten ja milloin sinun pitää ottaa kyseistä lääkettä.

Jos otat antasidia

(esimerkiksi magnesiumia tai kaliumia sisältäviä lääkkeitä), ota se vähintään

2 tuntia ennen Evipleran ottamista tai vähintään 4 tuntia Evipleran ottamisen jälkeen (ks. kohta 3

Miten Evipleraa otetaan

Jos otat H

2

-antagonistia

(joita käytetään myös vatsahappojen tai happorefluksin hoitoon), ota

se vähintään 12 tuntia ennen Evipleran ottamista tai vähintään 4 tuntia Evipleran ottamisen

jälkeen. H

-antagonisteja voidaan ottaa vain kerran päivässä, jos otat Evipleraa. H

-antagonisteja

ei pidä ottaa kaksi kertaa päivässä. Kysy lääkäriltä vaihtoehtoista hoitoaikataulua (ks. kohta 3

Miten Evipleraa otetaan

Metadoni

, lääke, jolla hoidetaan opiaattiriippuvuutta, koska lääkärin täytyy ehkä muuttaa

metadoniannosta.

Dabigatraanieteksilaatti

, lääke, jolla hoidetaan sydänsairauksia, sillä lääkärin saattaa olla

tarpeen seurata tämän lääkkeen määrää veressäsi.

Kerro lääkärille, jos otat jotain näistä lääkkeistä.

Älä lopeta lääkitystä ottamatta yhteyttä

lääkäriin.

Raskaus ja imetys

Kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä raskauden tai imetyksen aikana.

Naiset eivät saa tulla raskaaksi

Eviplera-hoidon aikana.

Sinun on käytettävä tehokasta raskaudenehkäisykeinoa

Eviplera-hoidon aikana.

Kerro lääkärille välittömästi, jos tulet raskaaksi tai jos yrität tulla raskaaksi

Raskaana

olevat naiset eivät saa ottaa Evipleraa, ellette sinä ja lääkäri päätä, että se on selvästi tarpeen.

Lääkäri keskustelee kanssasi Eviplera-hoidon hyödyistä ja riskeistä sinulle ja lapsellesi.

Jos olet ottanut Eviplera

raskauden aikana, lääkäri saattaa määrätä verikokeita sekä muita

diagnostisia kokeita otettavaksi säännöllisesti lapsesi kehityksen seuraamiseksi. Lasten, joiden

äidit ovat ottaneet nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjiä raskauden aikana, saama hyöty

lääkityksestä HIV:n tarttumisen estämiseksi on suurempi kuin lääkityksen haittavaikutukset.

Älä imetä Eviplera-hoidon aikana:

Koska tämän lääkkeen vaikuttavat aineet erittyvät äidinmaitoon.

Jos sinulla on HIV-infektio, on suositeltavaa olla imettämättä, ettei virus tartu lapseen

äidinmaidon välityksellä.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Älä aja tai käytä koneita, jos tunnet itsesi väsyneeksi tai uneliaaksi tai jos sinua huimaa lääkkeen

ottamisen jälkeen.

Eviplera sisältää laktoosia ja paraoranssia alumiinilakkaa (E110)

Jos lääkäri on kertonut, että sinulla on jokin sokeri-intoleranssi, keskustele lääkärisi kanssa

ennen tämän lääkevalmisteen ottamista.

Kerro lääkärille, jos olet allerginen paraoranssialumiinilakalle (E110).

Eviplera sisältää

paraoranssialumiinilakkaa, jota kutsutaan myös nimellä ”E110”, ja joka voi aiheuttaa allergisia

reaktioita.

3.

Miten Evipleraa otetaan

Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet

epävarma.

Tavanomainen annos on yksi tabletti kerran päivässä suun kautta otettuna. Tabletti täytyy ottaa

ruoan kanssa.

Tämä on tärkeää, jotta saat elimistöösi oikeat pitoisuudet vaikuttavia ainesosia.

Ravintojuoma ei yksinään korvaa ruokaa.

Niele tabletti kokonaisena veden kera.

Älä pureskele, murskaa tai jaa tablettia

, koska se voi vaikuttaa tapaan, jolla lääke vapautuu

elimistöösi.

Jos lääkäri päättää lopettaa jonkin Evipleran aineosan annostelun tai muuttaa Evipleran annoksen, hän

saattaa määrätä sinulle emtrisitabiinia, rilpiviriinia ja/tai tenofoviiridisoproksiilia erikseen tai muiden

HIV-infektioon käytettävien lääkkeiden kanssa.

Jos otat antasidia

, esimerkiksi magnesiumia tai kaliumia sisältävää lääkettä, ota se vähintään 2 tuntia

ennen Evipleran ottamista tai vähintään 4 tuntia Evipleran ottamisen jälkeen.

Jos otat H

2

-antagonistia

, kuten famotidiiniä, simetidiiniä, nitsatidiiniä tai ranitidiiniä, ota se

vähintään 12 tuntia ennen Evipleran ottamista tai vähintään 4 tuntia Evipleran ottamisen jälkeen. H

antagonisteja saa ottaa vain kerran päivässä, jos otat Evipleraa. H

-antagonisteja ei saa ottaa kahta

kertaa päivässä. Kysy lääkäriltä vaihtoehtoista hoitoaikataulua.

Jos otat rifabutiinia.

Lääkärin täytyy mahdollisesti antaa sinulle ylimääräinen annos rilpiviriinia. Ota

rilpiviriinitabletti samaan aikaan Evipleran kanssa. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet

epävarma.

Jos otat enemmän Evipleraa kuin sinun pitäisi

Jos otat vahingossa Evipleraa enemmän kuin sinulle määrätyn annoksen, riskisi saada tämän lääkkeen

mahdollisia haittavaikutuksia on suurempi (ks. kohta 4

Mahdolliset haittavaikutukset

Ota yhteys lääkäriin tai lähimpään ensiapuasemaan välittömästi. Pidä lääkepurkki mukana, jotta sinun

on helpompi kuvailla mitä olet ottanut.

Jos unohdat ottaa Evipleraa

On tärkeää, ettet unohda yhtäkään Eviplera-annosta.

Jos unohdat annoksen:

Jos muistat sen alle 12 tunnin kuluessa

Eviplera-annoksen normaalista ottamisajankohdasta,

ota tabletti niin pian kuin mahdollista. Ota tabletti aina ruoan kanssa. Ota sitten seuraava annos

tavalliseen aikaan.

Jos muistat sen 12 tunnin jälkeen tai pidemmän ajan kuluttua

siitä, kun sinun piti ottaa

Eviplera-annos, älä ota unohdettua annosta. Odota ja ota seuraava annos ruoan kanssa

tavalliseen aikaan.

Jos oksennat alle 4 tunnin kuluessa Evipleran ottamisen jälkeen,

ota toinen tabletti ruoan kanssa.

Jos oksennat yli 4 tunnin kuluttua Evipleran ottamisesta

, sinun ei tarvitse ottaa toista tablettia

ennen seuraavaa tavalliseen aikaan otettavaa tablettia.

Älä lopeta Evipleran ottamista

Älä lopeta Evipleran ottamista puhumatta siitä lääkärin kanssa.

Eviplera-hoidon lopettaminen

saattaa vakavasti vaikuttaa tulevaan hoitovasteeseen. Jos Eviplera-hoito lopetetaan jostain syystä,

keskustele lääkärin kanssa ennen Eviplera-hoidon aloittamista uudelleen. Lääkäri voi harkita Evipleran

ainesosien antamista sinulle erikseen, jos sinulla on vaivoja tai annosta täytyy muuttaa.

Kun Eviplera-tablettisi alkavat olla lopussa

, hanki lisää lääkäriltä tai apteekista. Tämä on erittäin

tärkeää, koska virusmäärä saattaa alkaa kasvaa, jos lääkkeen ottaminen lopetetaan edes lyhyeksi aikaa.

Virus voi sitten muuttua vaikeammin hoidettavaksi.

Jos sinulla on HIV-infektio ja hepatiitti B -infektio,

on erityisen tärkeää, ettet lopeta Eviplera-hoitoa

keskustelematta asiasta lääkärin kanssa. Joillakin potilailla verikokeet tai oireet ovat viitanneet

hepatiitin pahentumiseen emtrisitabiini- tai tenofoviiridisoproksiilihoidon (kaksi Evipleran kolmesta

vaikuttavasta aineesta) lopettamisen jälkeen. Jos lopetat Eviplera-hoidon, lääkäri voi suositella

hepatiitti B -hoidon jatkamista. Sinulta joudutaan mahdollisesti ottamaan verikokeita 4 kuukauden ajan

hoidon lopettamisen jälkeen maksan toiminnan tarkistamista varten. Hoidon lopettamista ei suositella

joillakin potilailla, joiden maksasairaus on pitkälle edennyt tai joilla on kirroosi, sillä se voi johtaa

hepatiitin pahenemiseen, mikä voi olla henkeä uhkaavaa.

Kerro lääkärille välittömästi

uusista tai epätavallisista oireista, joita toteat hoidon päättymisen

jälkeen, etenkin oireista, jotka normaalisti yhdistäisit hepatiitti B -infektioon.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Mahdolliset haittavaikutukset: kerro lääkärille välittömästi

Maitohappoasidoosi

(liikaa maitohappoa veressä) on joidenkin HIV-lääkkeiden harvinainen

mutta mahdollisesti henkeä uhkaava haittavaikutus. Maitohappoasidoosia esiintyy useammin

naisilla, erityisesti ylipainoisilla, sekä maksasairautta sairastavilla henkilöillä. Seuraavat voivat

olla merkkejä maitohappoasidoosista:

syvä, nopea hengitys

väsymys tai uneliaisuus

pahoinvointi tai oksentelu

vatsakivut.

Jos epäilet, että sinulla on maitohappoasidoosi, ota välittömästi yhteyttä lääkäriin.

Kaikki merkit tulehduksesta tai infektiosta.

Joillakin potilailla, joilla on edennyt HIV-infektio

(AIDS) ja joilla on ollut aiemmin opportunisti-infektioita (infektioita, joita ilmenee ihmisillä, joilla on

heikko immuunijärjestelmä), aiempien infektioiden aiheuttamasta tulehduksesta voi ilmetä merkkejä ja

oireita pian HIV-hoidon aloittamisen jälkeen. Näiden oireiden epäillään johtuvan elimistön

immuunivasteen paranemisesta, mikä auttaa elimistöä taistelemaan sellaisia infektioita vastaan, joita

on saattanut olla olemassa ilman näkyviä oireita.

Opportunististen infektioiden lisäksi HIV-lääkityksen aloittamisen jälkeen voi ilmaantua myös

autoimmuunisairauksia (tila, joka ilmaantuu, kun immuunijärjestelmä hyökkää kehon tervettä kudosta

vastaan). Autoimmuunisairauksia voi ilmaantua useiden kuukausien kuluttua lääkkeen käytön

aloittamisen jälkeen. Jos huomaat mitä tahansa infektion merkkejä tai muita oireita kuten

lihasheikkoutta, heikkoutta, joka alkaa käsistä ja jaloista ja siirtyy kohti vartaloa, sydämentykytystä,

vapinaa tai yliaktiivisuutta, ota välittömästi yhteyttä lääkäriin saadaksesi asianmukaista hoitoa.

Jos havaitset tulehduksen tai infektion oireita, ota välittömästi yhteyttä lääkäriin.

Hyvin yleiset haittavaikutukset

voi esiintyä useammalla kuin 1: llä 10 potilaasta

ripuli, oksentelu, pahoinvointi

univaikeudet (

unettomuus)

huimaus, päänsärky

ihottuma

heikkouden tunne.

Kokeet voivat myös osoittaa:

veren fosfaattipitoisuuden alenemista

kreatiinikinaasipitoisuuden nousua veressä, mikä voi aiheuttaa lihaskipuja ja -heikkoutta

kolesterolipitoisuuden ja/tai haiman amylaasipitoisuuden nousua veressä

veren maksaentsyymipitoisuuden nousua.

Jos jokin haittavaikutuksista muuttuu vakavaksi, ota yhteyttä lääkäriin.

Yleiset haittavaikutukset

voi esiintyä enintään 1: llä 10 potilaasta

ruokahaluttomuus

masennus ja alakuloisuus

väsymys

uneliaisuus

kipu, vatsakipu tai vatsavaivat, turvotus, suun kuivuminen

epänormaalit unet, unihäiriöt

ruoansulatusongelmat, jotka ilmenevät epämiellyttävänä olona aterioiden jälkeen, ilmavaivat

ihottumat (mukaan lukien punaiset pilkut tai läiskät, joihin joskus liittyy rakkuloita ja ihon

turvotusta), jotka saattavat olla allergisia reaktioita, kutina, ihon värimuutokset kuten läikikäs

ihon tummuminen

muut allergiset reaktiot, kuten hengityksen vinkuna, turvotus ja pyörrytys.

Kokeet voivat myös osoittaa:

alhaisia veren valkosolumääriä (alhainen veren valkosolumäärä voi lisätä infektioherkkyyttä)

matalan verihiutalemäärän (verisolutyyppi, joka auttaa veren hyytymisessä)

veren hemoglobiinimäärän pienenemisen (veren punasolujen pienen määrän)

veren kohonneita rasvahappo- (

triglyseridit

), bilirubiini- tai sokeriarvoja

haiman toimintahäiriöitä.

Jos jokin haittavaikutuksista muuttuu vakavaksi, ota yhteyttä lääkäriin.

Melko harvinaiset haittavaikutukset

voi esiintyä enintään 1: llä 100 potilaasta

anemia (alhainen veren punasolumäärä)

haimatulehduksen aiheuttama vatsakipu

lihaksen hajoaminen, lihaskipu tai -heikkous

kasvojen, huulien, kielen tai kurkun turpoaminen

tulehduksen tai infektion merkit tai oireet

vaikeat ihoreaktiot, kuten ihottuma, johon liittyy kuumetta, turvotusta tai maksavaivoja

munuaisten tubulussolujen vaurioituminen.

Kokeet voivat myös osoittaa:

veren kaliumpitoisuuden alenemista

kohonnutta veren kreatiniiniarvoa

virtsamuutoksia.

Jos jokin haittavaikutuksista muuttuu vakavaksi, ota yhteyttä lääkäriin.

Harvinaiset haittavaikutukset

voi esiintyä enintään 1: llä 1 000: sta

maitohappoasidoosi (ks.

Mahdolliset haittavaikutukset: kerro lääkärille välittömästi

selkäkipu johtuen munuaisongelmista, myös munuaisten vajaatoiminnasta. Lääkäri saattaa

tarkistaa verikokeiden avulla, toimivatko munuaiset kunnolla.

rasvamaksa

maksatulehduksen aiheuttama ihon tai silmien keltaisuus, kutina tai vatsakipu

munuaistulehdus, runsasvirtsaisuus ja janon tunne

luiden pehmeneminen (yhdessä luukivun kanssa ja johtaen toisinaan murtumiin).

Munuaisten tubulussolujen vaurioitumisen takia voi esiintyä lihaksen hajoamista, luiden

pehmenemistä (yhdessä luukivun kanssa ja johtaen toisinaan murtumiin), lihaskipua, lihasheikkoutta ja

veren kalium- tai fosfaattipitoisuuden alenemista.

Jos jokin haittavaikutuksista muuttuu vakavaksi, ota yhteyttä lääkäriin.

Muut vaikutukset, joita voi ilmetä HIV-hoidon aikana

Seuraavien haittavaikutusten esiintyvyys on tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä

esiintyvyyden arviointiin).

Luuvaivat

Joillekin potilaille, jotka ottavat antiretroviraalisia yhdistelmälääkkeitä, kuten

Evipleraa, voi kehittyä luustosairaus nimeltä

osteonekroosi

(luukudoksen kuolema, joka

aiheutuu luun verensaannin heikkenemisestä). Tämäntyyppisen lääkkeen pitkäaikainen

ottaminen, kortikosteroidien käyttäminen, alkoholin juominen, heikentynyt immuunijärjestelmä

ja ylipaino ovat joitakin riskitekijöitä tämän sairauden kehittymiselle. Osteonekroosin merkkejä

ovat:

niveljäykkyys

säryt ja kivut (erityisesti lonkassa, polvessa ja olkapäässä)

liikkumisvaikeudet.

Jos huomaat jonkin näistä oireista, ota yhteyttä lääkäriin.

HIV-hoidon aikana paino, veren rasva-arvot ja glukoosiarvot voivat suurentua. Tämä liittyy osittain

terveydentilan kohenemiseen ja elämäntapoihin sekä rasva-arvojen kohdalla joskus myös itse HIV-

lääkkeisiin. Lääkäri selvittää tutkimuksilla näitä muutoksia.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä

koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä

pakkausselosteessa.

Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen

ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa

tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta.

5.

Evipleran säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä purkissa ja pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän {EXP}

jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Eviplera sisältää

Vaikuttavat aineet ovat emtrisitabiini, rilpiviriini

tenofoviiridisoproksiili.

Jokainen

kalvopäällysteinen Eviplera-tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiinia, 25 mg rilpiviriinia

(hydrokloridina) ja 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina).

Muut aineet ovat:

Tabletin ydin:

mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, povidoni, esigelatinoitu maissitärkkelys,

polysorbaatti 20, kroskarmelloosinatrium ja magnesiumstearaatti.

Kalvopäällyste:

hypromelloosi, indigokarmiini alumiinilakka, laktoosimonohydraatti, polyetyleeniglykoli,

punainen rautaoksidi, paraoranssi alumiinilakka (E110), titaanidioksidi ja triasetiini.

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot

Eviplera-tabletit ovat violetin-vaaleanpunaisia, kapselinmuotoisia, kalvopäällysteisiä tabletteja, joihin

yhdelle puolelle on kaiverrettu sana ”GSI” ja joiden toisella puolella ei ole merkintöjä. Eviplera

toimitetaan 30 tablettia sisältävissä purkeissa ja pakkauksissa, joissa on kolme 30 tabletin purkkia.

Jokaisessa purkissa on silikageelikuivausainetta, joka on pidettävä purkissa, koska se suojaa tabletteja.

Silikageelikuivausaine on pakattu erilliseen pussiin tai säiliöön eikä sitä saa niellä.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanti

Valmistaja

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Ιrlanti

Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél : + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi.

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu.

LIITE I

VALMISTEYHTEENVETO

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiinia, 25 mg rilpiviriinia (hydrokloridina) ja

245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 277 mg laktoosimonohydraattia ja 4 mikrogrammaa

paraoranssialumiinilakkaa (E110).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

Violetin-vaaleanpunainen, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti kooltaan 19 mm x 8,5 mm,

toisella puolella kaiverrettu merkintä ”GSI” ja toisella puolella ei merkintää.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Eviplera on tarkoitettu ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV-1) tartunnan saaneille aikuisille,

joilla ei ole sellaisia tiedossa olevia mutaatioita, jotka liittyisivät resistenssiin ei-

nukleosidi¬käänteiskopioijaentsyymin estäjille (NNRTI), tenofoviirille tai emtrisitabiinille ja joiden

virustaakka on ≤ 100 000 HIV-1 RNA-kopiota/ml (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1).

Genotyyppinen resistenssitestaus ja/tai aiemmat resistenssitiedot on huomioitava Eviplera-hoidon

käytössä (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

4.2

Annostus ja antotapa

Eviplera-hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Aikuiset

Eviplera-valmisteen suositeltu annos on yksi tabletti kerran päivässä otettuna suun kautta. Eviplera-

valmiste

on otettava ruoan kanssa

(ks. kohta 5.2).

Mikäli hoito jollakin Eviplera-valmisteen vaikuttavalla aineella on aiheellista lopettaa tai jos

annosmuutos on tarpeen, emtrisitabiinia, rilpiviriinihydrokloridia ja tenofoviiridisoproksiilia on

saatavissa erillisinä valmisteina. Tutustu näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Jos potilas unohtaa ottaa Eviplera-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa annoksen normaalista

ottamisajankohdasta, hänen tulee ottaa Eviplera-tablettinsa ruoan kanssa mahdollisimman pian, ja

seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Eviplera-annoksen

ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua, hänen ei tule ottaa unohtunutta annosta, vaan ottaa

seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa Eviplera-valmisteen ottamisesta, hänen tulee ottaa toinen

Eviplera-tabletti ruoan kanssa. Jos potilas oksentaa yli 4 tunnin kuluttua Eviplera-valmisteen

ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa toista Eviplera-annosta ennen seuraavaa normaalin

annostusaikataulun mukaista annosta.

Annoksen muuttaminen

Jos Eviplera-valmistetta käytetään samanaikaisesti rifabutiinin kanssa, on suositeltavaa ottaa päivittäin

ylimääräinen 25 mg:n tabletti rilpiviriinia samanaikaisesti Eviplera-valmisteen kanssa rifabutiinin ja

Eviplera-valmisteen samanaikaisen käytön ajan (ks. kohta 4.5).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Eviplera-valmistetta on annettava varoen

iäkkäille potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Heikentynyt munuaisten toiminta

Eviplera-hoitoa seurasi varhainen vähäinen seerumin keskimääräisen kreatiniinipitoisuuden

suureneminen, joka säilyi vakaana ajan myötä ja jota ei pidetä kliinisesti merkittävänä (ks. kohta 4.8).

Niukat tiedot kliinisistä tutkimuksista tukevat Eviplera-annostusta kerran päivässä potilaille, joilla on

lievästi heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma (CrCl) 50–80 ml/min). Pitkän

aikavälin turvallisuustietoja Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista emtrisitabiinista ja

tenofoviiridisoproksiilista ei kuitenkaan ole arvioitu potilailla, joilla on lievästi heikentynyt

munuaisten toiminta. Sen vuoksi Eviplera-valmistetta tulee käyttää potilailla, joilla on lievästi

heikentynyt munuaisten toiminta, vain, jos mahdollinen hyöty hoidosta on suurempi kuin mahdollinen

riski (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten

toiminta (CrCl < 50 ml/min). Potilailla, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten

toiminta, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin annosväliä on tarpeen muuttaa, eikä muutosta

voida tehdä yhdistelmätabletilla (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Heikentynyt maksan toiminta

Tietoja Eviplera-valmisteen käytöstä potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan

toiminta (Child–Pugh–Turcotte (CPT) -pisteet A tai B), on niukasti. Eviplera-valmisteen annosta ei

tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Eviplera-

valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta.

Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta

(CPT-pisteet C). Siksi Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikeasti heikentynyt

maksan toiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Jos Eviplera-valmisteen käyttö lopetetaan potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja B-hepatiittivirus

(HBV) -infektio, näitä potilaita tulee seurata tarkoin hepatiitin pahenemisen varalta (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Eviplera-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa 5.2, ei voida antaa suosituksia

annostuksesta.

Raskaus

Rilpiviriinialtistuksen (rilpiviriini on yksi Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista) havaittiin

pienentyneen raskauden aikana. Siksi virustaakkaa on seurattava tarkasti. Vaihtoehtoisesti voidaan

harkita vaihtamista toiseen antiretroviraaliseen hoitoon (ks. kohdat 4.4, 4.6, 5.1 ja 5.2).

Antotapa

Eviplera-tabletit täytyy ottaa kerran päivässä suun kautta, ruoan kanssa (ks. kohta 5.2). On

suositeltavaa, että Eviplera niellään kokonaisena veden kera. Kalvopäällysteistä tablettia ei saa

pureskella, murskata tai jakaa, koska se voi vaikuttaa Eviplera-valmisteen imeytymiseen.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Eviplera-valmistetta ei tule antaa samanaikaisesti seuraavien lääkevalmisteiden kanssa, koska tämä

saattaa pienentää rilpiviriinin plasmapitoisuuksia merkittävästi (sytokromi P450 [CYP] 3A -entsyymin

induktion tai mahalaukun pH:n nousun takia), mikä saattaa johtaa Eviplera-valmisteen

hoitovaikutuksen häviämiseen:

antikonvulsantit karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini

antimykobakteerilääkkeet rifampisiini, rifapentiini

protonipumpun estäjät, kuten omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli,

rabepratsoli

systeeminen glukokortikoidi deksametasoni (lukuun ottamatta kerta-annoshoitoa)

mäkikuisma (

Hypericum perforatum

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan

tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista

varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Virologinen epäonnistuminen ja resistenssin kehittyminen

Eviplera-valmistetta ei ole arvioitu potilailla, joilla aiemmin muut antiretroviraaliset hoidot ovat

epäonnistuneet virologisesti. Ei ole riittävästi tietoja Eviplera-valmisteen käytön perustelemiseksi

potilailla, joilla NNRTI-hoito on aiemmin epäonnistunut. Resistenssitestaus ja/tai aiemmat

resistenssitiedot on huomioitava Eviplera-hoidon käytössä (ks. kohta 5.1).

Yhdistetyssä 96 viikkoa kestäneessä faasin III tutkimusten tehoanalyysissä (C209 [ECHO] ja C215

[THRIVE]) emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiililla + rilpiviriinilla hoidetuilla potilailla, joiden

lähtötason virustaakka oli > 100 000 HIV-1 RNA-kopiota/ml, oli suurempi virologisen

epäonnistumisen vaara (17,6 % rilpiviriinilla verrattuna 7,6 %: iin efavirentsilla) verrattuna potilaisiin,

joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 HIV-1 RNA-kopiota/ml (5,9 % rilpiviriinilla verrattuna

2,4 %: iin efavirentsilla). Virologisten epäonnistumisten määrä emtrisitabiinilla/tenofoviiri-

disoproksiililla + rilpiviriinilla hoidetuilla potilailla viikoilla 48 ja 96 oli 9,5 % ja 11,5 % sekä

emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiililla + efavirentsilla hoidetuilla potilailla vastaavasti 4,2 % ja

5,1 %. Ero uusien virologisten epäonnistumisten määrässä viikkojen 48 ja 96 analyysien välillä

rilpiviriini- ja efavirentsihaarojen välillä ei ollut tilastollisesti merkittävä. Potilailla, joiden lähtötason

virustaakka oli > 100 000 HIV-1 RNA-kopiota/ml ja joilla hoito epäonnistui virologisesti, osoitettiin

suurempi hoitoperäinen resistenssi NNRTI-lääkkeisiin. Lamivudiiniin/emtrisitabiiniin liittyvä

resistenssi kehittyi useammin potilaille, joilla rilpiviriinihoito epäonnistui virologisesti, kuin potilaille,

joiden efavirentsihoito epäonnistui virologisesti (ks. kohta 5.1).

Sydän ja verisuonisto

Hoitoannosta suuremmilla annoksilla (75 mg ja 300 mg kerran päivässä) rilpiviriini on liittynyt

elektrokardiogrammin (EKG:n) QTc-välin pitenemiseen (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). Suositellulla

annoksella 25 mg kerran päivässä rilpiviriiniin ei liity kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-väliin.

Eviplera-valmistetta on käytettävä varoen annettaessa sitä samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden

kanssa, joihin liittyy tunnettu kääntyvien kärkien riski.

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen anto

Eviplera-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muiden emtrisitabiinia, tenofoviiridisoproksiilia,

tenofoviirialafenamidia tai muita sytidiinianalogeja, kuten lamivudiinia, sisältävien lääkevalmisteiden

kanssa (ks. kohta 4.5). Eviplera-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti rilpiviriinihydrokloridin

kanssa, ellei käyttö rifabutiinin kanssa aiheuta tarvetta annoksen muuttamiseen (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Eviplera-valmistetta ei pitäisi annostella samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa (ks. kohta 4.5).

Eviplera-valmisteen ja didanosiinin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa, koska didanosiinialtistus

suurenee merkittävästi tenofoviiridisoproksiilin samanaikaisen annon jälkeen, mikä saattaa lisätä

didanosiiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä (ks. kohta 4.5). Harvoin on raportoitu joskus

kuolemaan johtaneita haimatulehduksia ja maitohappoasidoosia.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten

toiminta (CrCl < 50 ml/min). Potilailla, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten

toiminta, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin annosväliä on tarpeen muuttaa, eikä muutosta

voida tehdä yhdistelmätabletilla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Eviplera-valmisteen käyttöä on vältettävä, kun

potilas saa samanaikaisesti tai on hiljattain saanut nefrotoksista lääkevalmistetta (ks. kohta 4.5). Jos

samanaikaista Eviplera-valmisteen ja nefrotoksisten aineiden käyttöä ei voida välttää, munuaisten

toimintaa on seurattava viikoittain (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu aloitettaessa suuri annos tai useita steroideihin

kuulumattomia ei-steroidirakenteisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeet) potilailla, jotka saavat

tenofoviiridisoproksiilihoitoa ja joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riskitekijä. Jos Eviplera

annostellaan samanaikaisesti NSAID-lääkkeiden kanssa, munuaisten toimintaa tulee seurata riittävästi.

Munuaisten vajaatoimintaa, heikentynyttä munuaisten toimintaa, kohonneita kreatiniiniarvoja,

hypofosfatemiaa ja proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) on raportoitu

esiintyneen käytettäessä tenofoviiridisoproksiilia kliinisesti (ks. kohta 4.8).

On suositeltavaa, että kaikkien potilaiden CrCl lasketaan ennen Eviplera-hoidon aloittamista ja että

munuaisten toimintaa (CrCl ja seerumin fosfaattiarvot) myös tutkitaan 2–4 viikon ja 3 kuukauden

kuluttua hoidosta ja sen jälkeen 3–6 kuukauden välein potilailla, joilla ei ole munuaisiin liittyviä

riskitekijöitä. Jos potilaalla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski, munuaisten toiminnan

tiheämpi seuranta on tarpeen.

Jos Eviplera-valmistetta saavan potilaan seerumin fosfaatti on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) tai CrCl on

laskenut arvoon < 50 ml/min, munuaisten toiminta on tutkittava uudelleen viikon kuluessa, mukaan

lukien veren glukoosi-, veren kalium- ja virtsan glukoosipitoisuuksien mittaaminen (ks. kohta 4.8

proksimaalinen tubulopatia). Koska Eviplera on yhdistelmävalmiste ja yksittäisten vaikuttavien

aineiden annosväliä ei voida muuttaa, Eviplera-hoito on keskeytettävä potilailla, joiden vahvistettu

CrCl on laskenut < 50 ml:aan/min tai joiden seerumin fosfaatti on laskenut < 1,0 mg:aan/dl

(0,32 mmol/l). Eviplera-hoidon keskeyttämistä tulee myös harkita, jos munuaisten toiminta edelleen

heikkenee, ellei sille ole tunnistettu muuta syytä. Kun hoidon keskeyttäminen Eviplera-valmisteen

yhden vaikuttavan aineen osalta on tarpeen tai kun annosta on muutettava, erillisiä emtrisitabiini-,

rilpiviriinihydrokloridi- ja tenofoviiridisoproksiilivalmisteita on saatavilla.

Luustoon liittyvät vaikutukset

Molemmissa faasin III tutkimuksissa (C209 ja C215) kaksoisenergiaisen röntgenabsorptiometrian

(DXA) alitutkimus tutki rilpiviriinin vaikutusta koko kehon luutiheyden (BMD) ja luun

mineraalisisällön (BMC) muutoksiin verrattuna kontrolliryhmään, yleiseen ryhmään ja

taustahoitoryhmään viikolla 48 ja viikolla 96. DXA-alitutkimukset osoittivat, että pieni mutta

tilastollisesti merkittävä lasku koko kehon BMD:n ja BMC:n lähtötasosta oli samanlainen rilpiviriini-

ja kontrolliryhmässä viikolla 48 ja viikolla 96. Rilpiviriinin osalta eroa koko kehon BMD:n tai BMC:n

lähtötason muutoksissa verrattuna kontrolliryhmään ei ollut yleisessä ryhmässä tai potilailla, joiden

taustahoitoon sisältyi tenofoviiridisoproksiili.

Kliinisessä kontrolloidussa tutkimuksessa, joka kesti 144 viikkoa verrattiin tenofoviiridisoproksiilia ja

stavudiinia lamivudiiniin ja efavirentsiin yhdistettynä potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet

antiretroviraalisia lääkeaineita. Tulokset osoittivat lonkassa ja selkärangassa pientä BMD:n alenemista

kummassakin hoitoryhmässä. Selkärangan BMD:n aleneminen ja muutokset luun biomerkkiaineissa

lähtötasoon verrattuna olivat merkittävästi suuremmat tenofoviiridisoproksiiliryhmässä viikolla 144.

Lonkan BMD:n aleneminen oli myös merkittävästi suurempi tässä ryhmässä 96. viikkoon asti.

Murtumariski ei kuitenkaan lisääntynyt eikä kliinisesti merkittäviä luustomuutoksia todettu 144 viikon

jälkeen.

Muissa tutkimuksissa (prospektiivisissa ja poikkileikkaustutkimuksissa) BMD:n alenemista oli

nähtävissä selkeimmin potilailla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia osana tehostettua

proteaasinestäjää (PI) sisältävää hoitoa. Osteoporoosia sairastavien potilaiden kohdalla, joilla on

korkea murtumariski, on harkittava vaihtoehtoisia hoitoja.

Luustomuutokset (myötävaikuttavat harvoin murtumiin) liittyvät mahdollisesti proksimaaliseen

tubulopatiaan (ks. kohta 4.8). Mikäli luustomuutoksia epäillään tulee potilas ohjata tämän alan

asiantuntijalle.

Potilaat, joilla on samanaikainen HIV- ja hepatiitti B- tai C-infektio

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on

suurempi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla kroonista hepatiitti B- tai C-infektiota

sairastavilla potilailla.

Lääkäreiden tulee perehtyä ajan tasalla oleviin HIV:n hoito-ohjeisiin saadakseen tietoa samanaikaista

HBV-infektiota sairastavien potilaiden parhaasta mahdollisesta HIV-infektion hoidosta.

Mikäli potilas saa samanaikaisesti antiviraalista hoitoa B- tai C-hepatiittiin, ks. myös näiden

lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Eviplera-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu kroonisen HBV-infektion hoidossa.

Emtrisitabiinilla ja tenofoviirilla on osoitettu farmakodynaamisissa tutkimuksissa erikseen ja

samanaikaisesti käytettynä olevan tehoa HBV:een (ks. kohta 5.1).

Eviplera-hoidon lopettamiseen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, saattaa

liittyä hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisjaksoja. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja

HBV-infektio ja jotka lopettavat Eviplera-hoidon, tulee seurata tarkoin sekä kliinisesti että

laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Tarvittaessa hepatiitti B -hoidon

jatkaminen saattaa olla tarpeen. Hoidon lopettamista ei suositella potilailla, joiden maksasairaus on

pitkälle edennyt tai joilla on kirroosi, sillä hepatiitin paheneminen hoidon jälkeen voi johtaa maksan

vajaatoimintaan.

Maksasairaus

Eviplera-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittäviä

maksasairauksia. Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt

maksan toiminta. Emtrisitabiini ei metaboloidu merkittävästi maksaentsyymien välityksellä, joten

maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen. Rilpiviriinihydrokloridin annosmuutoksia ei

tarvita potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka A tai B).

Rilpiviriinihydrokloridia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta

(CPT-luokka C). Tenofoviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt maksan

toiminta eikä annosmuutoksia tarvitse tehdä tällaisilla potilailla.

On epätodennäköistä, että Eviplera-annoksen muutos olisi tarpeellinen lievästi tai kohtalaisesti

heikentynyttä maksan toimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Eviplera-valmistetta on

käytettävä varoen potilaille, joilla on kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka B), eikä

sitä suositella potilaille, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka C).

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toimintahäiriö, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen

aktiivinen hepatiitti, maksan toiminnan poikkeavuuksia esiintyy useammin antiretroviraalisen

yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä tulee seurata tavanomaisen käytännön mukaisesti.

Jos tällaisilla potilailla todetaan maksasairauden pahenemista, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista

on harkittava.

Vaikeat ihoreaktiot

Markkinoille tulon jälkeen Eviplera-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu vaikeita ihoreaktioita,

joihin liittyy systeemisiä oireita, mukaan lukien (mutta näihin rajoittumatta) ihottumia, joihin liittyy

kuume, rakkuloita, konjunktiviittia, angioedeemaa, kohonneita maksa-arvoja ja/tai eosinofiliaa. Nämä

oireet hävisivät Eviplera-valmisteen käytön lopettamisen jälkeen. Jos havaitaan vakavia iho- ja/tai

limakalvon reaktioita, on välittömästi lopetettava Eviplera-valmisteen käyttö ja aloitettava

asianmukainen hoito.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen

nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien

kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä

minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen

seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on

hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriö

in utero

–altistuksen jälkeen

Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa

selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla,

jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille

in utero

ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu

mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-

ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja

metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä.

Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös)

on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai

ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille

in utero

altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä,

joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin

käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion

tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

CART aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista

tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi

aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti

CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat

sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja

Pneumocystis jirovecii

n aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa

aloittaa niiden hoito.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia

ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan

vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmennyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen

CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille katsotaan olleen useita (mukaan lukien

kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita tulee

neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai

liikkumisvaikeuksia.

Iäkkäät

Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta

on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta

hoidettaessa iäkkäitä potilaita Eviplera-valmisteella (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Raskaus

Rilpiviriinialtistuksen havaittiin pienentyneen, kun potilaat olivat saaneet raskauden aikana rilpiviriinia

25 mg kerran päivässä. Faasin III tutkimuksissa (C209 ja C215) pienentyneeseen

rilpiviriinialtistukseen (joka vastasi raskauden aikana havaittua altistusta) liittyi suurentunut

virologisen epäonnistumisen riski. Siksi virustaakkaa on seurattava huolellisesti (ks. kohdat 4.6, 5.1

ja 5.2). Vaihtoehtoisesti voidaan harkita vaihtamista toiseen antiretroviraaliseen hoitoon.

Apuaineet

Eviplera sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-

intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä

lääkettä.

Eviplera sisältää väriaineena paraoranssia alumiinilakkaa (E110), joka saattaa aiheuttaa allergisia

reaktioita.

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Eviplera sisältää emtrisitabiinia, rilpiviriinihydrokloridia ja tenofoviiridisoproksiilia, joten mitä

tahansa näitä vaikuttavia aineita erikseen käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi esiintyä myös

Eviplera-valmisteen käytön yhteydessä. Yhteisvaikutuksia näiden vaikuttavien aineiden kanssa on

tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Rilpiviriini metaboloituu pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta. Lääkevalmisteet, jotka indusoivat tai

inhiboivat CYP3A:ta, voivat siten vaikuttaa rilpiviriinin puhdistumaan (ks. kohta 5.2).

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista

Eviplera-valmisteen ja CYP3A:a indusoivien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on todettu

aiheuttavan rilpiviriinin plasmapitoisuuksien pienenemistä, mikä saattaa johtaa Eviplera-valmisteen

hoitovaikutuksen häviämiseen (ks. kohta 4.3).

Eviplera-valmisteen samanaikaisen käytön protonipumpun inhibiittoreiden kanssa on todettu

aiheuttavan rilpiviriinin plasmapitoisuuksien pienenemistä (johtuen mahan pH: noususta), mikä saattaa

johtaa Eviplera-valmisteen hoitovaikutuksen häviämiseen (ks. kohta 4.3).

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Eviplera-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti emtrisitabiinia, tenofoviiridisoproksiilia tai

tenofoviirialafenamidia sisältävien muiden lääkevalmisteiden kanssa. Eviplera-valmistetta ei pidä

antaa samanaikaisesti rilpiviriinihydrokloridin kanssa, ellei käyttö rifabutiinin kanssa aiheuta tarvetta

annoksen muuttamiseen (ks. kohta 4.2).

Emtrisitabiinin samankaltaisuuden takia Eviplera-valmistetta ei pitäisi antaa samanaikaisesti muiden

sytidiinianalogien, kuten lamivudiinin, kanssa (ks. kohta 4.4). Eviplera-valmistetta ei saa antaa

samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa.

Didanosiini

Eviplera-valmisteen ja didanosiinin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. kohta 4.4 ja

taulukko 1).

Munuaisten kautta poistuvat lääkevalmisteet

Koska emtrisitabiini ja tenofoviiri poistuvat ensisijassa munuaisten kautta, Eviplera-valmisteen

antaminen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka vähentävät munuaisten toimintaa

tai kilpailevat aktiivisesta tubulaarisesta erityksestä (esim. sidofoviiri), voi lisätä emtrisitabiinin,

tenofoviirin ja/tai samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuutta seerumissa.

Eviplera-valmisteen käyttöä on vältettävä, kun potilas saa samanaikaisesti tai on hiljattain saanut

nefrotoksista lääkevalmistetta. Joitakin esimerkkejä ovat mm. aminoglykosidit, amfoterisiini B,

foskarnaatti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri ja interleukiini-2 (kutsutaan myös

nimellä aldesleukiini).

Muut NNRTI:t

On suositeltavaa, ettei Eviplera-valmistetta anneta samanaikaisesti muiden NNRTI-valmisteiden

kanssa.

Samanaikainen käyttö, jossa suositellaan varovaisuutta

Sytokromi P450 -entsyymin estäjät

Eviplera-valmisteen antamisen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät

CYP3A-entsyymin aktiviteettia, on todettu aiheuttavan suurentuneita rilpiviriinin plasmapitoisuuksia.

QT-väliä pidentävät lääkevalmisteet

Eviplera-valmistetta on käytettävä varoen, kun sitä annetaan yhdessä sellaisen lääkevalmisteen kanssa,

johon liittyy tunnettu kääntyvien kärkien riski. Mahdollisesta rilpiviriinin ja elektrokardiogrammissa

QTc-väliä pidentävien lääkevalmisteiden farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta on saatavissa

niukasti tietoa. Terveiden henkilöiden tutkimuksessa rilpiviriinin hoitoannosta suurempien annosten

(75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä) on osoitettu pidentävän EKG:ssä näkyvää QTc-

väliä (ks. kohta 5.1).

P-glykoproteiinisubstraatit

Rilpiviriini inhiboi P-glykoproteiinia (P-gp)

in vitro

on 9,2 μM). Kliinisessä tutkimuksessa

rilpiviriini ei vaikuttanut merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan. Ei kuitenkaan voida täysin

sulkea pois sitä, että rilpiviriini voi lisätä altistusta muille P-gp:n kuljettamille lääkevalmisteille, jotka

ovat herkempiä suoliston P-gp:n inhibitiolle (esim. dabigatraanieteksilaatti).

Rilpiviriini on kuljettajaproteiini MATE-2K:n

in vitro

estäjä, jonka IC

on < 2,7 nM. Tämän

havainnon kliinisiä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.

Muita yhteisvaikutuksia

Alla olevassa taulukossa 1 esitetään Eviplera-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden

yhteisvaikutukset samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden kanssa

(taulukossa ”↑” = suurenee, ”↓” = pienenee ja ”↔” = ei muutosta).

Taulukko 1: Eviplera-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden ja muiden lääkevalmisteiden

yhteisvaikutukset

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

INFEKTIOLÄÄKKEET

Retroviruslääkkeet

Nukleosidi- tai nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI:t/N[t]RTI:t)

Didanosiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Eviplera-valmisteen ja

didanosiinin samanaikaista

antamista ei suositella (ks.

kohta 4.4).

Didanosiini (400 mg kerran

päivässä)/rilpiviriini

Didanosiini:

AUC: ↑ 12%

: ei arvioitu

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Didanosiini/tenofoviiridisoproksiili

Tenofoviiridisoproksiilin ja

didanosiinin antaminen

samanaikaisesti tuottaa

didanosiinin systeemisen

altistuksen 40–60 %:n nousun,

mikä voi lisätä didanosiiniin

liittyvien haittavaikutusten

vaaraa. Harvoin on raportoitu

jopa kuolemaan johtavia

haimatulehduksia ja

maitohappoasidoosia.

Tenofoviiridisoproksiilin ja

didanosiinin antamiseen

samanaikaisesti annoksella

400 mg päivässä on liittynyt

merkittävä CD4+-solumäärän

väheneminen, mahdollisesti

solunsisäisen fosforyloidun (ts.

aktiivisen) didadosiinin määrää

lisäävän yhteisvaikutuksen

takia. Samanaikaisesti

tenofoviiridisoproksiilihoidon

kanssa annettuun pienempään

250 mg:n

didanosiiniannokseen, on

liittynyt raportteja suurista

virologisista epäonnistumisten

määristä useissa testatuissa

HIV-1-infektion hoidon

yhdistelmissä.

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

Proteaasin estäjät (PI) – tehostetut (annettaessa samanaikaisesti pieniannoksista ritonaviiria)

Atatsanaviiri/ritonaviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Samanaikainen Eviplera-

valmisteen käyttö

ritonaviirillä tehostettujen

PI-estäjien kanssa aiheuttaa

rilpiviriinin

plasmapitoisuuksien

nousua (CYP3A-

entsyymien inhibitio).

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Atatsanaviiri/ritonaviiri/rilpiviriini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Atatsanaviiri (300 mg kerran

päivässä)/ritonaviiri (100 mg kerran

päivässä)/tenofoviiridisoproksiili (245 mg

kerran päivässä)

Atatsanaviiri:

AUC: ↓ 25 %

: ↓ 28 %

: ↓ 26 %

Tenofoviiri:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

Darunaviiri/ritonaviiri/ emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Darunaviiri (800 mg kerran

päivässä)/ritonaviiri (100 mg kerran

päivässä)/rilpiviriini

Darunaviiri:

AUC: ↔

: ↓ 11 %

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↑ 130 %

: ↑ 178 %

: ↑ 79 %

Darunaviiri (300 mg kerran

päivässä)/ritonaviiri (100 mg kerran

päivässä)/tenofoviiridisoproksiili

(245 mg kerran päivässä)

Darunaviiri:

AUC: ↔

: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

Lopinaviiri/ritonaviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Lopinaviiri (400 mg kaksi kertaa

päivässä)/ritonaviiri (100 mg kaksi kertaa

päivässä)/rilpiviriini

(pehmeä kapseli)

Lopinaviiri:

AUC: ↔

: ↓ 11 %

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↑ 52 %

: ↑ 74 %

: ↑ 29 %

Lopinaviiri (400 mg kaksi kertaa

päivässä)/ritonaviiri (100 mg kaksi kertaa

päivässä)/tenofoviiridisoproksiili (245 mg

kerran päivässä)

Lopinaviiri/ritonaviiri:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↑ 32 %

: ↔

: ↑ 51 %

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

CCR5-antagonistit

Maraviroki/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Kliinisesti merkityksellisiä

lääkkeiden

yhteisvaikutuksia ei

odoteta.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Maraviroki/rilpiviriini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Maraviroki (300 mg kaksi kertaa

päivässä)/tenofoviiridisoproksiili

(245 mg kerran päivässä)

AUC: ↔

: ↔

Tenofoviiripitoisuuksia ei ole

mitattu, vaikutuksia ei odoteta

Integraasisäikeen siirron estäjät

Raltegraviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Kliinisesti merkityksellisiä

lääkkeiden

yhteisvaikutuksia ei

odoteta.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Raltegraviiri/rilpiviriini

Raltegraviiri:

AUC: ↑ 9 %

: ↑ 27 %

: ↑ 10 %

Rilpiviriini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegraviiri (400 mg kaksi kertaa

päivässä)/Tenofoviiridisoproksiili

Raltegraviiri:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 3 %

: ↑ 64 %

(yhteisvaikutusmekanismi

tuntematon)

Tenofoviiri:

AUC: ↓ 10 %

: ↓ 13 %

: ↓ 23 %

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

Muut antivirusaineet

Ledipasviiri/sofosbuviiri (90 mg / 400 mg

kerran päivässä)/emtrisitabiini/ rilpiviriini/

tenofoviiridisoproksiili (200 mg / 25 mg /

245 mg kerran päivässä)

Ledipasviiri:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuviiri:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtrisitabiini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↑ 40 %

: ↔

: ↑ 91 %

Annoksen muuttamista ei

suositella. Suurentunut

tenofoviirialtistus saattaa

voimistaa

tenofoviiridisoproksiilin

käyttöön liittyviä

haittavaikutuksia, kuten

munuaistoiminnan

häiriöitä. Munuaisten

toimintaa on seurattava

tarkasti (ks. kohta 4.4).

Sofosbuviiri/velpatasviiri

(400 mg / 100 mg kerran päivässä)/

emtrisitabiini/rilpiviriini/tenofoviiridisoproksiili

(200 mg / 25 mg / 245 mg kerran päivässä)

Sofosbuviiri:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasviiri:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtrisitabiini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↑ 40 %

: ↑ 44 %

: ↑ 84 %

Annoksen muuttamista ei

suositella. Suurentunut

tenofoviirialtistus saattaa

voimistaa

tenofoviiridisoproksiilin

käyttöön liittyviä

haittavaikutuksia, kuten

munuaistoiminnan

häiriöitä. Munuaisten

toimintaa on seurattava

tarkasti (ks. kohta 4.4).

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

Sofosbuviiri/velpatasviiri/

voksilapreviiri (400 mg / 100 mg /

100 mg + 100 mg kerran päivässä)

rilpiviriini/emtrisitabiini (25 mg / 200 mg

kerran päivässä)

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

valmisteen kanssa ei ole

tutkittu.

Odotettavissa:

Sofosbuviiri:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasviiri:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Voksilapreviiri:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtrisitabiini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Annoksen muuttamista ei

suositella. Suurentunut

tenofoviirialtistus saattaa

voimistaa

tenofoviiridisoproksiilin

käyttöön liittyviä

haittavaikutuksia, kuten

munuaistoiminnan

häiriöitä. Munuaisten

toimintaa on seurattava

tarkasti (ks. kohta 4.4).

Sofosbuviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Sofosbuviiri (400 mg kerran

päivässä)/rilpiviriini (25 mg kerran päivässä)

Sofosbuviiri:

AUC: ↔

: ↑ 21 %

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuviiri/tenofoviiri-disoproksiili

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

Ribaviriini/tenofoviiri-disoproksiili

Ribaviriini:

AUC: ↔

: ↔

: ei arvioitu

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Simepreviiri (150 mg kerran

päivässä)/rilpiviriini (25 mg kerran päivässä)

Simepreviiri:

AUC: ↔

: ↑ 10 %

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25 %

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Simepreviiri (150 mg kerran päivässä)/

tenofoviiri-disoproksiili

(245 mg kerran päivässä)

Simepreviiri:

AUC: ↓ 14 %

: ↓ 15 %

: ↓ 7 %

Tenofoviiri:

AUC: ↔

: ↑ 19 %

: ↑ 24 %

Herpesviruslääkkeet

Famsikloviiri/emtrisitabiini

Famsikloviiri:

AUC: ↔

: ↔

: ei arvioitu

Emtrisitabiini:

AUC: ↔

: ↔

: ei arvioitu

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Sienilääkkeet

Ketokonatsoli/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Samanaikainen Eviplera-

valmisteen käyttö atsoli-

sienilääkkeiden kanssa voi

aiheuttaa rilpiviriinin

plasmapitoisuuksien

nousua (CYP3A-

entsyymien inhibitio).

Kun rilpiviriiniannos on

25 mg, annosta ei tarvitse

muuttaa.

Ketokonatsoli (400 mg kerran

päivässä)/rilpiviriini

Ketokonatsoli:

AUC: ↓ 24 %

: ↓ 66 %

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 76 %

: ↑ 30 %

Flukonatsoli

Itrakonatsoli

Posakonatsoli

Vorikonatsoli

Ketokonatsoli/tenofoviiri-disoproksiili

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

Antimykobakteerilääkkeet

Rifabutiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Samanaikainen käyttö

todennäköisesti aiheuttaa

rilpiviriinin

plasmapitoisuuksien

merkittäviä laskuja

(CYP3A-entsyymien

induktio). Kun Eviplera-

valmistetta käytetään

samanaikaisesti rifabutiinin

kanssa, on suositeltavaa

ottaa päivittäin

ylimääräinen 25 mg:n

tabletti rilpiviriinia

samanaikaisesti Eviplera-

valmisteen kanssa

rifabutiinin ja Eviplera-

valmisteen samanaikaisen

käytön ajan.

Rifabutiini (300 mg kerran

päivässä)/rilpiviriini

Rifabutiini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-desasetyyli-rifabutiini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rifabutiini (300 mg kerran päivässä)/rilpiviriini

(25 mg kerran päivässä)

Rilpiviriini:

AUC: ↓ 42 %

: ↓ 48 %

: ↓ 31 %

Rifabutiini (300 mg kerran päivässä)/rilpiviriini

(50 mg kerran päivässä)

Rilpiviriini:

AUC: ↑ 16 %*

: ↔*

: ↑ 43 %*

*verrattuna siihen, että pelkkää

rilpiviriinia annetaan 25 mg

kerran päivässä

Rifabutiini/tenofoviiri-disoproksiili

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Rifampisiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Eviplera-valmistetta ei saa

käyttää samanaikaisesti

rifampisiinin kanssa, koska

samanaikainen annostelu

todennäköisesti aiheuttaa

rilpiviriinin

plasmapitoisuuksien

merkittäviä laskuja

(CYP3A-entsyymien

induktio). Tämä saattaa

johtaa Eviplera-valmisteen

hoitovaikutuksen

häviämiseen (ks.

kohta 4.3).

Rifampisiini (600 mg kerran

päivässä)/rilpiviriini

Rifampisiini:

AUC: ↔

: ei arvioitu

: ↔

25-desasetyyli-rifampisiini:

AUC: ↓ 9 %

: ei arvioitu

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↓ 80 %

: ↓ 89 %

: ↓ 69 %

Rifampisiini (600 mg kerran

päivässä)/tenofoviiridisoproksiili (245 mg

kerran päivässä)

Rifampisiini:

AUC: ↔

: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↔

: ↔

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

Rifapentiini

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

valmisteen vaikuttavien

aineiden kanssa ei ole tutkittu.

Eviplera-valmistetta ei saa

käyttää samanaikaisesti

rifapentiinin kanssa, koska

samanaikainen annostelu

todennäköisesti aiheuttaa

rilpiviriinin

plasmapitoisuuksien

merkittäviä laskuja

(CYP3A-entsyymien

induktio). Tämä saattaa

johtaa Eviplera-valmisteen

hoitovaikutuksen

häviämiseen (ks.

Kohta 4.3).

Makrolidiantibiootit

Klaritromysiini

Erytromysiini

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

valmisteen vaikuttavien

aineiden kanssa ei ole tutkittu.

Eviplera-valmisteen käyttö

samanaikaisesti näiden

makrolidiantibioottien

kanssa voi aiheuttaa

rilpiviriinin

plasmapitoisuuksien

suurenemisen (CYP3A-

entsyymien inhibitio).

Mikäli mahdollista, on

harkittava vaihtoehtoja,

kuten atsitromysiiniä.

ANTIKONVULSANTIT

Karbamatsepiini

Okskarbatsepiini

Fenobarbitaali

Fenytoiini

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

valmisteen vaikuttavien

aineiden kanssa ei ole tutkittu.

Eviplera-valmistetta ei saa

käyttää samanaikaisesti

näiden antikonvulsanttien

kanssa, koska se voi

aiheuttaa merkittävää

rilpiviriinin

plasmapitoisuuksien

pienenemistä (CYP3A-

entsyymien induktio).

Tämä saattaa johtaa

Eviplera-valmisteen

hoitovaikutuksen

häviämiseen (ks.

Kohta 4.3).

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

GLUKOKORTIKOIDIT

Deksametasoni (systeeminen, paitsi kerta-

annoksena)

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

valmisteen vaikuttavien

aineiden kanssa ei ole tutkittu.

Eviplera-valmistetta ei saa

käyttää yhdessä

systeemisen

deksametasonin kanssa

(paitsi kerta-annoksena),

koska samanaikainen

käyttö voi aiheuttaa

merkittävää

annosriippuvaista

rilpiviriinin

plasmapitoisuuden

pienenemistä (CYP3A-

entsyymien induktio).

Tämä saattaa johtaa

Eviplera-valmisteen

hoitovaikutuksen

häviämiseen (ks.

kohta 4.3).

Vaihtoehtoja on harkittava

erityisesti pitkäaikaisessa

käytössä.

PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

Omepratsoli/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Eviplera-valmistetta ei saa

käyttää samanaikaisesti

protonipumpun estäjien

kanssa, koska se

todennäköisesti aiheuttaa

merkittävää

plasmapitoisuuden

pienenemistä (vähentynyt

imeytyminen, mahalaukun

pH:n nousu). Tämä saattaa

johtaa Eviplera-valmisteen

hoitovaikutuksen

häviämiseen (ks.

kohta 4.3).

Omepratsoli (20 mg kerran

päivässä)/rilpiviriini

Omepratsoli:

AUC: ↓ 14 %

: ei arvioitu

: ↓ 14 %

Rilpiviriini:

AUC: ↓ 40 %

: ↓ 33 %

: ↓ 40 %

Lansopratsoli

Rabepratsoli

Pantopratsoli

Esomepratsoli

Omepratsoli/tenofoviiri-disoproksiili

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

H

2

-RESEPTORIN ANTAGONISTIT

Famotidiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Eviplera-valmisteen ja H

reseptorin antagonistien

yhdistelmää on käytettävä

erittäin varovasti, koska

samanaikainen käyttö voi

aiheuttaa rilpiviriinin

merkittävää

plasmapitoisuuden

pienenemistä (vähentynyt

imeytyminen, mahalaukun

pH:n nousu). Vain kerran

päivässä annettavia H

reseptorin antagonisteja saa

käyttää. Käytössä on

noudatettava tiukkaa

annosaikataulua, jossa

-reseptorin antagonisti

otetaan vähintään 12 tuntia

ennen Eviplera-valmisteen

ottoa tai vähintään 4 tuntia

sen jälkeen.

Famotidiini (40 mg:n kerta-annos otettuna

12 tuntia ennen rilpiviriinia)/rilpiviriini

Simetidiini

Nitsatidiini

Ranitidiini

Rilpiviriini:

AUC: ↓ 9 %

: ei arvioitu

: ↔

Famotidiini (40 mg:n kerta-annos otettuna

2 tuntia ennen rilpiviriinia)/rilpiviriini

Rilpiviriini:

AUC: ↓ 76 %

: ei arvioitu

: ↓ 85 %

Famotidiini (40 mg:n kerta-annos)/rilpiviriini

otettuna 4 tuntia rilpiviriinin ottamisen jälkeen

Rilpiviriini:

AUC: ↑ 13 %

: ei arvioitu

: ↑ 21 %

Famotidiini/tenofoviiri-disoproksiili

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

ANTASIDIT

Antasidit (esim. alumiini- tai

magnesiumhydroksidi, kalsiumkarbonaatti)

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

valmisteen vaikuttavien

aineiden kanssa ei ole tutkittu.

Eviplera-valmisteen ja

antasidien yhdistelmää on

käytettävä varoen, koska

samanaikainen käyttö voi

aiheuttaa rilpiviriinin

merkittävää

plasmapitoisuuden

pienenemistä (vähentynyt

imeytyminen, mahalaukun

pH:n nousu). Antasideja on

käytettävä vain joko

vähintään 2 tuntia ennen

Eviplera-valmisteen ottoa

tai vähintään 4 tuntia sen

jälkeen.

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET

Metadoni/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa

aloitettaessa metadonin

käyttö samanaikaisesti

Eviplera-valmisteen kanssa.

Kliinistä seurantaa

kuitenkin suositellaan,

koska joidenkin potilaiden

metadonin ylläpitohoitoa

on ehkä muutettava.

Metadoni (60–100 mg kerran päivässä,

yksilöllinen annos)/rilpiviriini

R(-) metadoni:

AUC: ↓ 16 %

: ↓ 22 %

: ↓ 14 %

Rilpiviriini:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*perustuu aiempiin

kontrolleihin

Metadoni/tenofoviiri-disoproksiili

Metadoni:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

KIPULÄÄKKEET

Parasetamoli/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Parasetamoli (500 mg:n kerta-

annos)/rilpiviriini

Parasetamoli:

AUC: ↔

: ei arvioitu

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↔

: ↑ 26 %

: ↔

Parasetamoli/tenofoviiri-disoproksiili

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

SUUN KAUTTA OTETTAVAT EHKÄISYVALMISTEET

Etinyyliestradioli/Noretindroni/

emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Etinyyliestradioli (0,035 mg kerran

päivässä)/rilpiviriini

Etinyyliestradioli:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17 %

Noretindroni (1 mg kerran päivässä)/rilpiviriini

Noretindroni:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*perustuu aiempiin

kontrolleihin

Etinyyliestradioli/noretindroni

tenofoviiridisoproksiili

Etinyyliestradioli:

AUC: ↔

: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimaatti/etinyyliestradioli/

tenofoviiridisoproksiili

Norgestimaatti:

AUC: ↔

: ↔

: ei arvioitu

Etinyyliestradioli:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

Digoksiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Digoksiini/rilpiviriini

Digoksiini:

AUC: ↔

: ei arvioitu

: ↔

Digoksiini/tenofoviiridisoproksiili

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

ANTIKOAGULANTIT

Dabigatraanieteksilaatti

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

valmisteen vaikuttavien

aineiden kanssa ei ole tutkittu.

Dabigatraanin

plasmapitoisuuden

kohoamisriskiä ei voida

sulkea pois (suoliston

P-gp:n inhibitio).

Eviplera-valmisteen ja

dabigatraanieteksilaatin

yhdistelmää on käytettävä

varoen.

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

IMMUNOSUPPRESSIIVINEN LÄÄKE

Takrolimuusi/ tenofoviiridisoproksiili/

emtrisitabiini

Takrolimuusi:

AUC: ↔

: ↔

: ei arvioitu

Emtrisitabiini:

AUC: ↔

: ↔

: ei arvioitu

Tenofoviiri:

AUC: ↔

: ↔

: ei arvioitu

Annosta ei tarvitse muuttaa

DIABETESLÄÄKKEET

Metformiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Metformiini (850 mg:n kerta-annos)/ rilpiviriini

Metformiini:

AUC: ↔

: ei arvioitu

: ↔

Metformiini/tenofoviiri-disoproksiili

Yhteisvaikutustaksia ei ole

tutkittu.

YRTTIVALMISTEET

Mäkikuisma

(Hypericum perforatum)

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

valmisteen vaikuttavien

aineiden kanssa ei ole tutkittu.

Eviplera-valmistetta ei saa

käyttää samanaikaisesti

mäkikuismaa sisältävien

valmisteiden kanssa, koska

samanaikainen käyttö voi

aiheuttaa merkittävää

rilpiviriinin

plasmapitoisuuden

pienenemistä. Tämä saattaa

johtaa Eviplera-valmisteen

hoitovaikutuksen

häviämiseen (ks.

kohta 4.3).

HMG CO-A -REDUKTAASIN ESTÄJÄT

Atorvastatiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Atorvastatiini (40 mg kerran

päivässä)/rilpiviriini

Atorvastatiini:

AUC: ↔

: ↓ 15 %

: ↑ 35 %

Rilpiviriini:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9 %

Atorvastatiini/tenofoviiri-disoproksiili

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

luokiteltuna

Vaikutus

lääkevalmistepitoisuuksiin

AUC-, C

max

- ja C

min

-arvojen

keskimääräinen

prosentuaalinen muutos

Eviplera-valmisteen

samanaikaista käyttöä

koskevat suositukset

FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5 (PDE-5) -ESTÄJÄT

Sildenafiili/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Sildenafiili (50 mg:n kerta-annos)/rilpiviriini

Sildenafiili:

AUC: ↔

: ei arvioitu

: ↔

Rilpiviriini:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Vardenafiili

Tadalafiili

Sildenafiili/tenofoviiri-disoproksiili

Yhteisvaikutuksia ei ole

tutkittu.

Tämä yhteisvaikutustutkimus on suoritettu suositeltua rilpiviriinihydrokloridiannosta korkeammalla annoksella

samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen enimmäistehon arviointia varten. Annossuositus koskee rilpiviriinin suositeltua

annosta 25 mg kerran päivässä.

Nämä lääkevalmisteet kuuluvat samaan luokkaan, jossa samankaltaisia yhteisvaikutuksia voidaan ennustaa.

Tämä yhteisvaikutustutkimus on suoritettu suositeltua rilpiviriinihydrokloridiannosta korkeammalla annoksella

samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen enimmäistehon arviointia varten.

Sofosbuviirin tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti.

Tutkimus, joka toteutettiin ylimääräisellä 100 mg:n voksilapreviiriannoksella, jotta saavutettaisiin hepatiitti C -

virusinfektiota (HCV) sairastavilla potilailla odotettavissa olevat voksilapreviirialtistukset.

Tutkimus, joka toteutettin kiinteäannoksisen emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmätabletilla.

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille

Eviplera-valmisteen käytön aikana on käytettävä tehokasta ehkäisyä.

Raskaus

Eviplera-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittäviä ja

hyvin kontrolloituja tutkimuksia. On vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) rilpiviriinin käytöstä

raskaana oleville naisille (ks. kohdat 4.4, 5.1 ja 5.2). Rilpiviriinialtistuksen havaittiin pienentyneen

raskauden aikana. Siksi virustaakkaa on seurattava huolellisesti. Laajat tiedot (yli 1 000 raskaudesta)

eivät viittaa emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai

neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3)

Eviplera-valmisteen vaikuttavilla aineilla.

Varmuuden vuoksi Eviplera-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiili erittyvät ihmisen rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö rilpiviriini

ihmisen rintamaitoon.

Eviplera-valmisteen vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen ei ole riittävästi tietoja. Rintaruokinta

on lopetettava Eviplera-hoidon ajaksi.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet äidit missään olosuhteissa imetä lapsiaan, jotta HIV:n

tarttuminen lapseen voidaan välttää.

Hedelmällisyys

Tietoja Eviplera-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa

ei ole havaittu emtrisitabiinin, rilpiviriinihydrokloridin tai tenofoviiridisoproksiilin haitallisia

vaikutuksia hedelmällisyyteen.

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Eviplera-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden

käyttökykyyn. Potilaille tulee kuitenkin kertoa, että väsymystä, huimausta ja uneliaisuutta on

raportoitu hoidettaessa potilaita Eviplera-valmisteen vaikuttavilla aineilla (ks. kohta 4.8). Tämä on

otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa tai käyttää koneita.

4.8

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviiridisoproksiilin yhdistelmää on tutkittu erillisten

lääkevalmisteiden yhdistelmänä potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa (faasin III

tutkimukset C209 ja C215). Yhden tabletin hoitoa (STR;

single-tablet regimen

) eli Eviplera-hoitoa on

tutkittu potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste, ja jotka vaihtoivat siihen ritonaviirilla

tehostettua proteaasin estäjää sisältävästä hoidosta (faasin III tutkimus GS-US-264-0106) tai

efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilihoidosta (faasin IIb tutkimus GS-US-264-0111).

Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, pahoinvointi (9 %), huimaus (8 %), epänormaalit

unet (8 %), päänsärky (6 %), ripuli (5 %) ja unettomuus (5 %) (yhdistetyt tiedot faasin III kliinisistä

tutkimuksista C209 ja C215, ks. kohta 5.1) olivat useimmin raportoituja haittavaikutuksia, joiden

oletetaan mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvän rilpiviriinihydrokloridiin ja

emtrisitabiiniin/tenofoviiridisoproksiiliin. Potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste ja jotka

olivat vaihtaneet Eviplera-hoitoon, useimmin raportoituja Eviplera-valmisteeseen mahdollisesti tai

todennäköisesti liittyviä haittavaikutuksia olivat väsymys (3 %), ripuli (3 %), pahoinvointi (2 %) ja

unettomuus (2 %) (tiedot 48 viikon ajalta faasin III tutkimuksesta GS-US-264-0106). Näissä

tutkimuksissa emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen

aiempien kokemusten kanssa näillä lääkeaineilla, kun kutakin annettiin yhdessä toisten

antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa.

Tenofoviiridisoproksiilia saavilla potilailla on harvoin raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa

ja munuaisten vajaatoimintaa sekä melko harvoin proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien

Fanconin oireyhtymä), joka johtaa joskus luustomuutoksiin (myötävaikuttavat harvoin murtumiin).

Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan Eviplera-valmistetta saavilla potilailla (ks. kohta 4.4).

Eviplera-hoidon lopettamiseen saattaa liittyä hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisjaksoja potilailla,

joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset, joiden ainakin

mahdollisesti oletetaan liittyvän Eviplera-valmisteen vaikuttaviin aineisiin on luetteloitu seuraavassa

taulukossa 2 elinjärjestelmien ja esiintyvyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin

yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyys on

jaettu hyvin yleisiin (≥ 1/10), yleisiin (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiin (≥ 1/1 000, < 1/100) tai

harvinaisiin (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Taulukko 2: Taulukkoyhteenveto Eviplera-valmisteen haittavaikutuksista perustuen kliinisistä

tutkimuksista saatuihin ja markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin Eviplera-valmisteesta ja sen

yksittäisistä vaikuttavista aineista

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

Yleiset:

neutropenia

, vähentynyt valkosolumäärä

, vähentynyt hemoglobiini

, vähentynyt

verihiutalemäärä

Melko

harvinaiset:

anemia

1, 4

Immuunijärjestelmä

Yleiset:

allerginen reaktio

Melko

harvinaiset:

immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleiset:

kohonneet kokonaiskolesteroliarvot (paasto)

, kohonneet LDL-kolesteroliarvot (paasto)

hypofosfatemia

3, 5

Yleiset:

hypertriglyseridemia

1, 2

, hyperglykemia

, vähentynyt ruokahalu

Melko

harvinaiset:

hypokalemia

3, 5

Harvinaiset:

maitohappoasidoosi

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleiset:

unettomuus

1, 2

Yleiset:

masennus

, alakuloisuus

, unihäiriöt

, epänormaalit unet

1, 2

Hermosto

Hyvin yleiset:

päänsärky

1, 2, 3

, huimaus

1, 2, 3

Yleiset:

uneliaisuus

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset:

kohonneet haiman amylaasiarvot

, oksentelu

1, 2, 3

, ripuli

1, 3

, pahoinvointi

1, 2, 3

Yleiset:

kohonneet amylaasiarvot, mukaan lukien haiman amylaasi

, kohonneet seerumin

lipaasiarvot

1, 2

, vatsakipu

1, 2, 3

, vatsavaivat

, vatsan turvotus

, dyspepsia

, ilmavaivat

, suun

kuivuminen

Melko

harvinaiset:

haimatulehdus

Maksa ja sappi

Hyvin yleiset:

kohonneet transaminaasiarvot (ASAT ja/tai ALAT)

1, 2, 3

Yleiset:

kohonneet bilirubiiniarvot

1, 2

Harvinaiset:

hepatiitti

, maksasteatoosi

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleiset:

ihottuma

1, 2, 3

Yleiset:

vesikulobulloosinen ihottuma

, pustuloosinen ihottuma

, urtikaria

, ihon värimuutokset

(hyperpigmentaatio)

1, 4

makulopapulaarinen ihottuma

, kutina

Melko

harvinaiset:

angioedeema

1, 3, 6

, vaikeat ihoreaktiot, joihin liittyy systeemisiä oireita

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleiset:

kohonnut kreatiinikinaasiarvo

Melko

harvinaiset:

rabdomyolyysi

3, 5

, lihasheikkous

3, 5

Harvinaiset:

osteomalasia (ilmenee luukipuna ja myötävaikuttaa harvoin murtumiin)

3, 5, 8

, myopatia

3, 5

Munuaiset ja virtsatiet

Melko

harvinaiset:

proksimaalinen tubulopatia, mukaan lukien Fanconin oireyhtymä

, kohonnut

kreatiniiniarvo

, proteinuria

Harvinaiset:

munuaisten vajaatoiminta (akuutti ja krooninen)

, akuutti tubulusnekroosi

, nefriitti

(mukaan lukien akuutti interstitiaalinen nefriitti)

3, 8

, nefrogeeninen diabetes insipidus

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleiset:

astenia

1, 3

Yleiset:

kipu

, väsymys

Emtrisitabiinin tunnistettu haittavaikutus.

Rilpiviriinihydrokloridin tunnistettu haittavaikutus.

Tenofoviiridisoproksiilin tunnistettu haittavaikutus.

Anemia oli yleinen ja ihon värimuutokset (hyperpigmentaatio) hyvin yleinen, kun emtrisitabiinia annettiin pediatrisille

potilaille (ks. kohta 4.8

Pediatriset potilaat

Tämä haittavaikutus saattaa esiintyä proksimaalisen tubulopatian seurauksena. Sen ei katsota olevan syy-yhteydessä

tenofoviiridisoproksiiliin tämän sairauden puuttuessa.

Tämä oli tenofoviiridiproksiilin harvinainen haittavaikutus. Se tunnistettiin myös emtrisitabiinin haittavaikutukseksi

markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa, mutta sitä ei havaittu aikuisilla tai pediatrisilla potilailla emtrisitabiinilla

tehdyissä satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä HIV-tutkimuksissa. Yleisyysluokka on melko harvinainen, mikä

pääteltiin tilastollisesta laskelmasta, joka perustui emtrisitabiinille altistuneiden potilaiden kokonaismäärään näissä

kliinisissä tutkimuksissa (n = 1 563).

Tämä haittavaikutus tunnistettiin Eviplera-valmisteen (kiinteäannoksisen yhdistelmän) markkinoilletulon jälkeisessä

seurannassa, mutta sitä ei havaittu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa Evipleran osalta. Yleisyysluokka pääteltiin

tilastollisesta laskelmasta, joka perustui Eviplera-valmisteelle tai kaikille sen vaikuttaville aineille satunnaistetuissa

kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa altistuneiden potilaiden kokonaismäärään (n = 1 261). Ks. kohta 4.8

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.

Tämä haittavaikutus tunnistettiin tenofoviiridiproksiilin markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa. mutta sitä ei havaittu

satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tai laajennetun saatavuuden ohjelmassa

tenofoviiridisoproksiilin osalta. Yleisyysluokka pääteltiin tilastollisesta laskelmasta, joka perustui

tenofoviiridisoproksiilille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja laajennetun saatavuuden

ohjelmassa altistuneiden potilaiden kokonaismäärään (n = 7 319).

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Lipidit

Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, tehdyissä yhdistetyissä faasin III tutkimuksissa

C209 ja C215 rilpiviriinihaarassa 96. viikon kohdalla todettu keskimääräinen muutos lähtötasoon

verrattuna oli kokonaiskolesterolille (paasto) 5 mg/dl, HDL-kolesterolille (paasto) 4 mg/dl, LDL-

kolesterolille (paasto) 1 mg/dl ja triglyseridille (paasto) −7 mg/dl. Virologisen vasteen saavuttaneilla ja

ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää sisältävästä hoidosta Eviplera-hoitoon vaihtaneilla potilailla

tehdyssä faasin III tutkimuksessa GS-US-264-0106, 48. viikon kohdalla todettu keskimääräinen

muutos lähtötasoon verrattuna oli kokonaiskolesterolille (paasto) −24 mg/dl, HDL-kolesterolille

(paasto) −2 mg/dl, LDL-kolesterolille (paasto) −16 mg/dl ja triglyseridille (paasto) −64 mg/dl.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Heikentynyt munuaisten toiminta

Koska Eviplera voi aiheuttaa munuaisvaurioita, munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan (ks.

kohdat 4.4 ja 4.8

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

). Proksimaalinen tubulopatia korjautui tai lieveni

yleensä tenofoviiridisoproksiilin lopettamisen jälkeen. Joillakin potilailla CrCl:n aleneminen ei

kuitenkaan korjautunut kokonaan tenofoviiridisoproksiilin lopettamisesta huolimatta. Potilailla, joilla

on heikentyneen munuaisten toiminnan riski (kuten potilaat, joilla on lähtötasolla munuaisten

riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai potilaat, jotka saavat samanaikaisesti nefrotoksisia

lääkevalmisteita), on suurempi puutteellisesti korjautuvan munuaisten toiminnan riski

tenofoviiridisoproksiilin lopettamisesta huolimatta (ks. kohta 4.4).

Yhteisvaikutukset didanosiinin kanssa

Eviplera-valmisteen ja didanosiinin samanaikainen annostelu ei ole suositeltavaa, koska se saa aikaan

didanosiinin systeemisen altistuksen lisääntymisen 40–60 %, mikä saattaa lisätä didanosiiniin liittyvien

haittavaikutusten riskiä (ks. kohta 4.5). Harvoin on raportoitu jopa kuolemaan johtavia

haimatulehduksia ja maitohappoasidoosia.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks.

kohta 4.4).

Immuunireaktivaatio

oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi CART-hoidon aloitus laukaista

piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja

autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu

kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen

jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä,

edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen CART-hoito. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks.

kohta 4.4).

Vaikeat ihoreaktiot

Markkinoilletulon jälkeen Eviplera-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu vaikeita ihoreaktioita,

joihin liittyy systeemisiä oireita, mukaan lukien ihottumia, joihin liittyy kuume, rakkuloita,

konjunktiviittia, angioedeemaa, kohonneita maksa-arvoja ja/tai eosinofiliaa (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Saatavissa olevat turvallisuustiedot ovat riittämättömät alle 18-vuotiaiden lasten osalta. Eviplera-

valmistetta ei suositella näille potilaille (ks. kohta 4.2).

Kun emtrisitabiinia (yhtä Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista) annettiin pediatrisille potilaille,

havaittiin aikuisilla ilmoitettujen haittavaikutusten lisäksi useammin seuraavia haittavaikutuksia:

anemia oli yleistä (9,5 %) ja ihon värimuutokset (hyperpigmentaatio) olivat hyvin yleisiä (31,8 %)

pediatrisilla potilailla (ks. kohta 4.8,

Taulukkoyhteenveto Eviplera-valmisteen haittavaikutuksista

Muut erityisryhmät

Iäkkäät

Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta

on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta

hoidettaessa iäkkäitä potilaita Eviplera-valmisteella (ks. kohta 4.4).

Potilaat, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta

Koska tenofoviiridisoproksiili saattaa aiheuttaa munuaistoksisuutta, munuaisten toiminnan tarkkaa

seuraamista suositellaan kaikilla Eviplera-valmisteella hoidettavilla potilailla, joilla on heikentynyt

munuaisten toiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV/HBV- tai HCV-infektio

Emtrisitabiinin, rilpiviriinihydrokloridin ja tenofoviiridisoproksiilin haittavaikutusprofiili potilailla,

joilla oli samanaikaisesti HIV/HBV- tai HIV/HCV-infektio, oli samankaltainen kuin HIV-potilailla

ilman ko-infektiota. Tässä potilasryhmässä kuitenkin odotetusti esiintyi kohonneita ASAT- ja ALAT-

arvoja useammin kuin HIV-potilailla yleensä.

Hepatiitin paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen

Potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, on todettu kliinistä ja laboratoriokokeisiin

perustuvaa näyttöä hepatiitista hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9

Yliannostus

Yliannostustapauksissa voidaan havaita suurentunut Eviplera-valmisteeseen ja sen yksittäisiin

vaikuttaviin aineisiin liittyvien haittavaikutusten riski.

Yliannostustapauksessa potilaita on seurattava myrkytysoireiden suhteen (ks. kohta 4.8) ja tarvittaessa

heille on aloitettava tavanomainen tukihoito, mukaan lukien potilaan kliinisen tilan tarkkailu sekä

elintoimintojen ja EKG:n (QT-väli) seuranta.

Eviplera-valmisteen yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Korkeintaan 30 %

emtrisitabiiniannoksesta ja noin 10 % tenofoviiriannoksesta on poistettavissa hemodialyysillä.

Emtrisitabiinin tai tenofoviirin poistumisesta peritoneaalidialyysillä ei ole tietoa. Koska rilpiviriini

sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, dialyysi ei todennäköisesti auta poistamaan vaikuttavaa ainetta

merkittävästi. Jatkohoito valitaan kliinisen tarpeen tai mahdollisen kansallisen myrkytystietokeskuksen

suositusten mukaan.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut

viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC-koodi: J05AR08.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Emtrisitabiini on sytidiinin nukleosidianalogi. Tenofoviiridisoproksiili muuntuu

in vivo

tenofoviiriksi,

joka on adenosiinimonofosfaatin nukleosidimonofosfaatti(nukleotidi)-analogi. Sekä emtrisitabiini että

tenofoviiri tehoavat spesifisesti HIV-1:een, HIV-2:een ja HBV:hen.

Rilpiviriini on HIV-1:n diaryylipyrimidinen NNRTI-estäjä. Rilpiviriinin toiminta välittyy HIV-1:n

käänteiskopioijaentsyymien (RT) ei-kilpailevan eston kautta.

Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi ja tenofoviirin

tenofoviiridifosfaatiksi.

In vitro

-tutkimuksissa sekä emtrisitabiinin että tenofoviirin on todettu

fosforyloituvan täysin niiden ollessa samanaikaisesti soluissa. Emtrisitabiinitrifosfaatti ja

tenofoviiridifosfaatti estävät kilpailevasti HIV-1:n RT-entsyymin, jonka seurauksena DNA-ketju

päättyy.

Sekä emtrisitabiinitrifosfaatti että tenofoviiridifosfaatti ovat nisäkkäiden DNA-polymeraasien heikkoja

estäjiä eikä mitokondriotoksisuutta ole todettu

in vitro

eikä

in vivo

. Rilpiviriini ei estä ihmissolujen

DNA-polymeraaseja α, β eikä mitokondrioiden DNA-polymeraasia γ.

Antiviraalinen aktiivisuus

in vitro

Emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirin kolmoisyhdistelmä osoitti synergististä antiviraalista

aktiivisuutta soluviljelyssä.

Emtrisitabiinin antiviraalinen aktiivisuus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin

lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja ääreisveren mononukleaarisissa soluissa.

Emtrisitabiinin 50 % tehoavan pitoisuuden (EC

) arvot vaihtelivat välillä 0,0013–0,64 µM.

Emtrisitabiinilla todettiin olevan antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä HIV-1:n alatyyppiin A, B, C,

D, E, F ja G (EC

-arvot vaihtelivat välillä 0,007–0,075 µM), ja sillä ilmeni kantakohtaista

aktiivisuutta HIV-2: een (EC

-arvot vaihtelivat välillä 0,007–1,5 µM).

Vaikutuksia, jotka vaihtelivat additiivisista synergistisiin, todettiin emtrisitabiinilla ja NRTI-estäjillä

(abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri ja tsidovudiini), NNRTI-estäjillä

(delavirdiini, efavirentsi, nevirapiini ja rilpiviriini) ja PI-lääkkeillä (amprenaviiri, nelfinaviiri,

ritonaviiri, sakinaviiri) suoritetuissa yhdistelmätutkimuksissa.

Rilpiviriini osoitti aktiivisuutta villin tyypin HIV-1:n laboratoriokantoihin akuutisti

infektoituneessa T-solulinjassa HIV-1/IIIB:n keskimääräisen EC

-arvon ollessa 0,73 nM (0,27 ng/ml).

Vaikka rilpiviriini osoitti vähäistä

in vitro

-aktiivisuutta HIV-2: lle EC

-arvojen vaihdellessa välillä

2 510–10 830 nM (920–3 970 ng/ml), HIV-2-infektion hoitoa rilpiviriinihydrokloridilla ei suositella

kliinisten tietojen puuttuessa.

Rilpiviriini osoitti antiviraalista aktiivisuutta myös HVI-1:n M-ryhmän (alatyypit A, B, C, D, F, G, H)

monille primaari isolaateille EC

-arvojen vaihdellessa välillä 0,07–1,01 nM (0,03–0,37 ng/ml) ja

ryhmän O primaari isolaateille EC

-arvojen vaihdellessa välillä 2,88–8,45 nM (1,06–3,10 ng/ml).

Tenofoviirin antiviraalinen aktiivisuus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin

lymfoblastoidisolulinjoissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja ääreisveren lymfosyyteissä.

Tenofoviirin EC

-arvot vaihtelivat välillä 0,04–8,5 µM.

Tenofoviiri osoitti antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä HIV-1:n alatyyppiin A, B, C, D, E, F, G ja

O (EC

-arvot vaihtelivat välillä 0,5–2,2 µM) ja kantakohtaista aktiivisuutta HIV-2: een (EC

-arvot

vaihtelivat välillä 1,6–5,5 µM).

Vaikutuksia, jotka vaihtelivat additiivisista synergistisiin, todettiin tenofoviirilla ja NRTI-lääkkeillä

(abakaviiri, didanosiini, emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini ja tsidovudiini), NNRTI-lääkkeillä

(delavirdiini, efavirentsi, nevirapiini ja rilpiviriini) ja PI-lääkkeillä (amprenaviiri, indinaviiri,

nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri) suoritetuissa yhdistelmätutkimuksissa.

Resistenssi

Huomioiden kaikki käytettävissä olevat

in vitro

-tiedot ja tiedot potilaista, jotka eivät aiemmin olleet

saaneet hoitoa, seuraavat resistenssiin liittyvät mutaatiot HIV-1:n RT-entsyymissä saattavat

lähtötasolla esiintyessään vaikuttaa Eviplera-valmisteen aktiivisuuteen: K65R, K70E, K101E, K101P,

E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L,

H221Y, F227C, M230I, M230L sekä L100I:n ja K103N:n yhdistelmä.

Muiden kuin edellä mainittujen NNRTI-mutaatioiden negatiivista vaikutusta ei voida sulkea pois, sillä

tätä ei ole tutkittu

in vivo

riittävän suurella määrällä potilaita (esim. mutaatiot K103N tai L100I

yksittäisinä mutaatioina).

Kuten muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kohdalla, resistenssitestaus ja/tai aiemmat

resistenssitiedot on huomioitava Eviplera-hoidon käytössä (ks. kohta 4.4).

Soluviljelyssä

Resistenssiä emtrisitabiinille tai tenofoviirille on todettu

in vitro

ja joillakin HIV-1 tartunnan saaneilla

potilailla seurauksena emtrisitabiinin aiheuttamasta M184V- tai M184I-substituutiosta RT-entsyymissä

tai tenofoviirin aiheuttamasta K65R-substituutiosta RT-entsyymissä. Lisäksi K70E-substituutio

HIV-1:n RT-entsyymissä valikoituu tenofoviirilla ja se aiheuttaa matala-asteisen alentuneen

herkkyyden abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille. Mitään muita reittejä

emtrisitabiinin tai tenofoviirin resistenssin kehittymiselle ei ole tunnistettu. Emtrisitabiinille resistentit

virukset, joissa oli M184V/I-mutaatio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta ne säilyttivät

herkkyytensä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille, tsalsitabiinille ja tsidovudiinille. K65R

mutaatio voidaan valikoida myös abakaviirilla tai didanosiinilla ja se aiheuttaa alentuneen herkkyyden

näille lääkeaineille sekä lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille. Tenofoviiridisoproksiilia

tulee välttää potilailla, joilla on HIV-1, johon liittyy K65R-mutaatio. HIV-1:n K65R-, M184V- ja

K65R+M184V-mutaatiot säilyttävät täysin herkkyytensä rilpiviriinille.

Rilpiviriinille resistentit kannat valittiin soluviljelyssä alkaen eri alkuperää olevista villin tyypin

HIV-1: stä ja alatyypeistä sekä NNRTI-estäjille resistentistä HIV-1: stä. Useimmin todetut

resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C

ja M230I.

HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa

Resistenssianalyysissä käytettiin laajempaa virologisen epäonnistumisen määritelmää kuin

ensisijaisessa tehoanalyysissä. Rilpiviriinilla ja emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiililla hoidetuilla

potilailla tehdyssä kumulatiivisessa viikon 96 yhdistetyssä resistenssianalyysissä havaittiin

rilpiviriinihaaran potilailla suurempi virologisen epäonnistumisen riski tutkimusten 48 ensimmäisen

viikon aikana (11,5 % rilpiviriinihaarassa ja 4,2 % efavirentsihaarassa), kun taas viikkojen 48–96

analyyseissä virologisten epäonnistumisten määrä oli alhainen ja molemmissa tutkimushaaroissa

samanlainen (rilpiviriinihaarassa 15 potilasta tai 2,7 % ja efavirentsihaarassa 14 potilasta tai 2,6 %).

Näistä virologisista epäonnistumisista 5/15 (rilpiviriini) ja 5/14 (efavirentsi) oli potilailla, joiden

lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml.

Viikon 96 yhdistetyssä resistenssianalyysissä potilaista, jotka saivat

emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilia ja rilpiviriinihydrokloridia faasin III kliinisissä tutkimuksissa

C209 ja C215, virologinen epäonnistuminen todettiin 78 potilaalla, joista 71: stä on saatavana

genotyyppistä resistenssiä koskevat tiedot. Tässä analyysissä näissä potilaissa useimmiten kehittyneet

NNRTI-resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat V90I, K101E, E138K/Q, V1791, Y181C, V189I, H221Y

ja F227C. Kaikkein yleisimmät mutaatiot olivat samat viikkojen 48 ja 96 analyyseissä. Mutaatioiden

V90I ja V189I ilmeneminen lähtötasolla ei kuitenkaan tutkimuksissa vaikuttanut vasteeseen. E138K-

substituutio esiintyi useimmin rilpiviriinihoidon aikana, yleisesti yhdistyneenä M184I-substituutioon.

52 %:lla niistä rilpiviriinihaaran potilaista, joilla ilmeni virologinen epäonnistuminen, kehittyi

samanaikaisesti NNRTI- ja NRTI-mutaatiot. Kolmella tai useammalla potilaalla kehittyneet mutaatiot,

jotka liittyivät resistenssiin NRTI-estäjille hoitojakson aikana, olivat K65R, K70E, M184V/I ja

K219E.

96 viikon aikana niillä rilpiviriinihaaran potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli

≤ 100 000 kopiota/ml, ilmeni harvemmin resistenssiin liittyviä substituutioita ja/tai fenotyyppistä

resistenssiä rilpiviriinille (7/288) kuin potilailla, joiden lähtötason virustaakka

oli > 100 000 kopiota/ml (30/262). Resistenssin rilpiviriinille kehittäneistä potilaista 4/7 potilaalla,

joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml, ja 28/30 potilaalla, joiden lähtötason

virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml, oli ristiresistenssi muille NNRTI-estäjille.

HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste

Tutkimus GS-US-264-0106

469 Eviplera-valmisteella hoidetusta potilaasta [317 potilasta, jotka vaihtoivat Eviplera-hoitoon

lähtötasolla (Eviplera-haara) ja 152 potilasta, jotka vaihtoivat viikolla 24 (viivästyneen vaihdon haara;

Delayed Switch arm

)] kaikkiaan 7 potilaalta tutkittiin resistenssin kehittyminen ja kaikkien

genotyyppiset ja fenotyyppiset tiedot olivat käytettävissä. 24 viikon aikana kahdelle lähtötasolla

Eviplera-hoitoon vaihtaneelle potilaalle (2 potilaalle 317: sta, 0,6 %) ja yhdelle potilaalle, joka jatkoi

ritonaviirilla tehostettuun proteaasin estäjään perustuvaa hoitoaan [lähtötason hoidossa pysytelleiden

(SBR;

Stayed on Baseline Regimen

) haara] (1 potilaalle 159: sta, 0,6 %) kehittyi genotyyppinen ja/tai

fenotyyppinen resistenssi tutkimuslääkkeille. Viikon 24 jälkeen vielä kahden muun Eviplera-haaran

potilaan HIV-1: lle kehittyi resistenssi viikolle 48 mennessä (yhteensä 4 potilaalle 469: stä, 0,9 %).

Kolmella muulla Eviplera-hoitoa saaneella potilaalla ei kehittynyt resistenssiä.

Yleisimmät Eviplera-valmisteella hoidetuilla potilailla kehittyneet resistenssimutaatiot olivat M184V/I

ja E138K RT-entsyymissä. Kaikki potilaat pysyivät herkkinä tenofoviirille. Niistä Eviplera-

valmisteella hoidetuista 24 potilaasta, joiden HIV-1:ssä oli lähtötasolla entuudestaan NNRTI-

lääkkeisiin liittyvä K103N-substituutio, 17 potilaalla 18:sta Eviplera-haarassa ja 5 potilaalla 6:sta

SBR-haarassa virologinen vaste säilyi sen jälkeen, kun he olivat vaihtaneet Eviplera-hoitoon

48 hoitoviikon ja vastaavasti 24 hoitoviikon ajaksi. Yhdellä potilaalla, jolla oli entuudestaan K103N

lähtötasolla, ilmeni viikolle 48 mennessä virologinen epäonnistuminen, johon liittyi lisäresistenssin

kehittyminen.

Tutkimus GS-US-264-0111

Efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilihoidosta Eviplera-hoitoon vaihtaneiden potilaiden

joukossa ei kehittynyt resistenssiä 48 viikon aikana niillä 2 potilaalla, joilla havaittiin virologinen

epäonnistuminen (0 potilasta 49:stä).

Ristiresistenssi

Rilpiviriinille resistenttien HIV-1-varianttien ja emtrisitabiinin tai tenofoviirin välillä tai

emtrisitabiinille tai tenofoviirille resistenttien varianttien ja rilpiviriinin välillä ei ole todettu

merkittävää ristiresistenssiä.

Soluviljelyssä

Emtrisitabiini

Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I-substituutio, olivat ristiresistenttejä

lamivudiinille, mutta säilyttivät herkkyytensä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja

tsidovudiinille.

Virukset, joiden ilmentämät substituutiot aiheuttivat alentuneen herkkyyden stavudiinille ja

tsidovudiinille (tymidiinianalogiin liittyville mutaatioille

(Thymidine-analogue Associated Mutations,

TAMs)

, esim. M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) tai didanosiinille (L74V), säilyttivät

herkkyytensä emtrisitabiinille. HIV-1, joka sisälsi K103N-substituution tai muita substituutioita

liittyen resistenssiin rilpiviriinille ja muille NNRTI-estäjille, oli herkkä emtrisitabiinille.

Rilpiviriinihydrokloridi

67: ssä rekombinantin laboratoriokannan sarjassa, jossa oli yksi resistenssiin liittyvä mutaatio

käänteiskopioijaentsyymin paikoissa liittyen NNRTI-estäjiin, mukaan lukien yleisimmät K103N ja

Y181C, rilpiviriinilla todettiin antiviraalista aktiivisuutta näistä 64 kantaa kohtaan (96 %). Yksittäiset

resistenssiin liittyvät mutaatiot, joihin liittyi herkkyyden menetys rilpiviriinille, olivat: K101P ja

Y181V/I. K103N-substituutio yksin ei heikentänyt herkkyyttä rilpiviriinille, mutta K103N- ja L100I-

substituutioiden yhdistelmä aiheutti 7-kertaisesti heikentyneen herkkyyden rilpiviriinille. Toisessa

tutkimuksessa Y188L-substituution seurauksena oli kliinisten isolaattien osalta 9-kertaisesti ja

kohdennettujen mutaatioiden osalta 6-kertaisesti heikentynyt herkkyys rilpiviriinille.

Tenofoviiridisoproksiili

K65R- ja myös K70E-substituution seurauksena on heikentynyt herkkyys abakaviirille, didanosiinille,

lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille, mutta herkkyyden säilyminen tsidovudiinille.

Potilaiden, joiden HIV-1 ilmensi vähintään kolme TAM-mutaatiota, joissa oli joko M41L- tai L210W-

RT-substituutio, vaste tenofoviiridisoproksiilille oli heikentynyt.

Virologinen vaste tenofoviiridisoproksiilille ei heikentynyt potilailla, joilla oli abakaviiri-

/emtrisitabiini-/lamivudiiniresistenssiin liittyvää M184V-substituutiota ilmentävä HIV-1.

HIV-1: t, johon kuului K103N:ään, Y181C:hen tai rilpiviriiniin liittyviä substituutioita ja resistenssi

NNRTI-estäjille, olivat herkkiä tenofoviirille.

Potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa

Resistenssitulokset, mukaan lukien ristiresistenssi muille NNRTI-estäjille, niiden potilaiden osalta,

jotka saivat faasin III tutkimuksissa (tutkimusten C209 ja C215 yhdistetyt tiedot)

rilpiviriinihydrokloridia ja emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilia ja joilla ilmeni virologinen

epäonnistuminen, on esitetty taulukossa 3 alla.

Taulukko 3: Fenotyyppisen resistenssin ja ristiresistenssin tulokset tutkimuksista C209 ja C215

(yhdistetyt tiedot) potilailla, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia ja

emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilia viikolla 96 (perustuen resistenssianalyysiin)

Potilailla, joilla on

fenotyyppiset

tiedot (n = 66)

Potilailla, joiden

lähtötason

virustaakka

≤ 100 000 kopiota/ml

(n = 22)

Potilailla, joiden lähtötason

virustaakka > 100 000 kopiota/ml

(n = 44)

Resistenssi rilpiviriinille

31/66

4/22

27/44

Ristiresistenssi

etraviriinille

28/31

25/27

efavirentsille

27/31

24/27

nevirapiinille

13/31

12/27

Resistenssi

emtrisitabiinille/

lamivudiinille (M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Resistenssi tenofoviirille

(K65R)

2/66

0/22

2/44

Fenotyyppinen resistenssi rilpiviriinille (> 3,7 kertaa korkeampi muutos kontrolliryhmään verrattuna).

Fenotyyppinen resistenssi (Antivirogram).

HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste

Tutkimuksessa GS-US-264-0106 neljällä potilaalla niistä 469 potilaasta, jotka vaihtoivat ritonaviirillä

tehostettuun proteaasin estäjään perustuvasta hoidosta Eviplera-hoitoon, oli HIV-1, johon liittyi

alentunut herkkyys ainakin yhdelle Eviplera-valmisteen vaikuttavalle aineelle 48 viikon aikana.

De novo

-resistenssi emtrisitabiinille/lamivudiinille havaittiin 4 tapauksessa, ja myös rilpiviriinille

2 tapauksessa, johon liittyi siitä aiheutuva ristiresistenssi efavirentsille (2/2), nevirapiinille (2/2) ja

etraviriinille (1/2).

Vaikutukset elektrokardiogrammiin

Suositellun rilpiviriinihydrokloridiannoksen 25 mg kerran päivässä vaikutusta QTcF-väliin arvioitiin

satunnaistetussa, lumelääke- ja aktiivisesti (moksifloksasiini 400 mg kerran päivässä) kontrolloidussa

vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 60 terveellä aikuisella tutkimuksen käsittäessä 13 mittausta 24 tunnin

kuluessa vakaassa tilassa. Suositeltuun rilpiviriinihydrokloridiannokseen 25 mg kerran päivässä ei liity

kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-aikaan.

Kun rilpiviriinihydrokloridin supraterapeuttisia annoksia 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran

päivässä tutkittiin terveillä aikuisilla, suurimmat keskimääräiseen aikaan sovitetut (95 %

yläluottamusrajaan sidottu) QTcF-välin muutokset lumelääkkeeseen verrattuna lähtötasokorjauksen

jälkeen olivat 10,7 (15,3) ja 23,3 (28,4) ms. Kun rilpiviriinihydrokloridia annettiin vakaassa tilassa

75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä, C

-arvon mediaani oli noin 2,6 ja 6,7 kertaa

korkeampi kuin vakaan tason C

-arvon mediaani suositellun rilpiviriinihydrokloridiannoksen 25 mg

kerran päivässä jälkeen.

Kliininen kokemus

HIV-1-tartunnan saaneet potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa

Eviplera-valmisteen teho perustuu kahden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, kontrolloidun

tutkimuksen C209 ja C215 tietojen analyysiin 96 viikon ajalta. Tutkimukseen osallistui

HIV-1-tartunnan saaneita potilaita (n = 1 368), jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalisia

lääkeaineita ja joilla plasman HIV-1 RNA ≥ 5 000 kopiota/ml ja joilta seulottiin herkkyys N(t)RTI -

estäjille sekä erityisten NNRTI-resistenssiin liittyvien mutaatioiden puuttuminen. Tutkimusasetelmat

olivat identtiset taustahoitoa lukuun ottamatta. Potilaat satunnaistettiin 1:1-suhteessa saamaan joko

rilpiviriinihydrokloridia 25 mg (n = 686) kerran päivässä tai efavirentsiä 600 mg (n = 682) kerran

päivässä taustahoidon lisäksi. Tutkimuksen C209 (n = 690) taustahoito oli emtrisitabiini/

tenofoviiridisoproksiili. Tutkimuksessa C215 (n = 678) taustahoito koostui kahdesta tutkijan

valitsemasta N(t)RTI-estäjästä: emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili (60 %, n = 406) tai

lamivudiini/tsidovudiini (30 %, n = 204) tai abakaviiri plus lamivudiini (10 %, n = 68).

Tutkimusten C209 ja C215 yhdistetyssä analyysissä demografiset ja lähtötason tiedot

emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili-taustahoitoa saaneista potilaista tasapainotettiin rilpiviriini- ja

efavirentsihaaraan. Valitut demografiset ja lähtötason sairaustiedot esitetään taulukossa 4. Mediaani

plasman HIV-1 RNA oli 5,0 log

kopiota/ml rilpiviriinihaaraan satunnaistetussa ryhmässä ja

5,0 log

kopiota/ml efavirentsihaaraan satunnaistetussa ryhmässä ja mediaani CD4+-arvo oli

247 x 10

solua/l rilpiviriinihaaraan satunnaistetussa ryhmässä ja 261 x 10

solua/l efavirentsihaaraan

satunnaistetussa ryhmässä.

Taulukko 4: Tutkimusten C209 ja C215 viikon 96 demografiset tiedot ja lähtötason

ominaisuudet HIV-1-infektoituneista aikuispotilaista, jotka eivät olleet saaneet

antiretroviraalista hoitoa aiemmin (yhdistetyt tiedot potilaista, jotka saivat

rilpiviriinihydrokloridia tai efavirentsiä yhdessä emtrisitabiinin/ tenofoviiridisoproksiilin

kanssa)

Rilpiviriini +

emtrisitabiini/tenofoviiri-

disoproksiili

Efavirentsi +

emtrisitabiini/tenofoviiri-

disoproksiili

n = 550

n = 546

Demografiset ominaisuudet

Mediaani-ikä (vaihteluväli), vuotta

36,0

36,0

(18–78)

(19–69)

Sukupuoli

Mies

78 %

79 %

Nainen

22 %

21 %

Syntyperä

Valkoinen

64 %

61 %

Musta/afrikkalais-

amerikkalainen

25 %

23 %

Aasialainen

10 %

13 %

Ei saa kysyä paikallisten

määräysten vuoksi

Lähtötason sairauden ominaisuudet

Mediaani lähtötason plasma

HIV-1 RNA (vaihteluväli)

kopiota/ml

(2–7)

(3–7)

Mediaani lähtötason

CD4+ -solumäärä

(vaihteluväli), × 10

solua/l

(1–888)

(1–857)

Niiden potilaiden prosenttimäärä,

joilla on HBV/HCV-infektio

7,7 %

8,1 %

Aliryhmäanalyysi virologisesta vasteesta (< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml) 48. ja 96. viikolla ja

virologinen epäonnistuminen lähtötason virustaakan mukaan (yhdistetyt tiedot kahdesta faasin III

kliinisestä tutkimuksesta, C209 ja C215, potilailla, jotka saivat taustahoitona

emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilia) on esitetty taulukossa 5. Viikon 96 vastemäärä (vahvistettu

havaitsematon virustaakka < 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml) rilpiviriini- ja efavirentsihaaroissa olivat

verrattavissa. Virologisten epäonnistumisten määrä oli viikolla 96 rilpiviriinihaarassa suurempi kuin

efavirentsihaarassa, mutta on huomattava, että suurin osa virologisista epäonnistumisista tapahtui

hoidon ensimmäisten 48 viikon aikana. Viikolla 96 haittavaikutuksiin perustuvia hoidon lopettamisia

oli efavirentsihaarassa enemmän kuin rilpiviriinihaarassa.

Taulukko 5: Tutkimusten C209 ja C215 satunnaistetun hoidon virologiset tulokset viikolta 48

(ensisijainen) ja viikolta 96 (yhdistetyt tiedot potilaista, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia tai

efavirentsiä yhdessä emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilin kanssa)

Rilpiviriini +

emtrisitabiini/

tenofoviiri-

disoproksiili

Efavirentsi +

emtrisitabiini/

tenofoviiri-

disoproksiili

Rilpiviriini +

emtrisitabiini/

tenofoviiri-

disoproksiili

Efavirentsi +

emtrisitabiini/

tenofoviiri-

disoproksiili

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

Viikko 48

Viikko 96

Yleinen vaste

(HIV-1 RNA

< 50 kopiota/ml

(TLOVR

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

Lähtötason virustaakan mukaan (kopiota/ml)

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

Lähtötason CD4+-solumäärän mukaan (x 10

6

solua/l)

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥ 50–200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥ 200–350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Ei vastetta

Virologinen

epäonnistuminen

(kaikki potilaat)

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)

5,1 % (28/546)

Lähtötason virustaakan mukaan (kopiota/ml)

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Kuolema

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Keskeytetty

haittavaikutuksen

takia

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

Keskeytetty

muun kuin

haittavaikutuksen

takia

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

n = potilaiden kokonaismäärä hoitoryhmässä.

ITT TLOVR = Satunnaistamisaika suhteessa virologisen vasteen häviämiseen.

Vastemäärän ero on 1 % (95 %:n luottamusväli −3–6 %) käyttäen normaalia approksimointia.

Viikon 48 (ensisijainen analyysi) ja viikon 96 välillä ilmeni 17 uutta virologista epäonnistumista (6 potilasta, joiden

lähtötason virustaakka oli ≤ 100.000 kopiota/ml ja 11 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli > 100.000 kopiota/ml).

Viikon 48 ensisijaisessa analyysissä tapahtui myös uudelleenluokituksia, joista yleisin oli uudelleenluokitus virologisesta

epäonnistumisesta hoidon lopettamiseen muun syyn kuin haittavaikutuksen vuoksi.

Viikon 48 (ensisijainen analyysi) ja viikon 96 välillä ilmeni 10 uutta virologista epäonnistumista (3 potilasta, joiden

lähtötason virustaakka oli ≤ 100.000 kopiota/ml ja 7 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli > 100.000 kopiota/ml).

Viikon 48 ensisijaisessa analyysissä tapahtui myös uudelleenluokituksia, joista yleisin oli uudelleenluokitus virologisesta

epäonnistumisesta hoidon lopettamiseen muun syyn kuin haittavaikutuksen vuoksi.

Esim. seurannan katkeaminen, ohjeiden noudattamattomuus, suostumuksen peruutus.

Emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilin + rilpiviriinihydrokloridin on osoitettu olevan yhtä hyvä

HIV-1 RNA:n<50 kopion/ml saavuttamisessa kuin emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilin +

efavirentsin.

Viikolla 96 CD4+-solumäärien muutosten keskiarvot lähtötasosta olivat +226 x 10

solua/l

rilpiviriinihoitoryhmässä ja +222 x 10

solua/l efavirentsihoitoryhmässä potilailla, jotka saivat

taustahoitona emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilia.

Viikolla 96 ei ollut yhtään uutta ristiresistenssikuviota verrattuna viikkoon 48. Resistenssitulokset

potilaille, joilla oli tutkimussuunnitelmassa määritetty virologinen epäonnistuminen ja fenotyyppinen

resistenssi viikolla 96, on esitetty taulukossa 6:

Taulukko 6: Fenotyyppiset resistenssitulokset tutkimuksista C209 ja C215 (yhdistetyt tiedot

potilaista, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia tai efavirentsiä yhdessä

emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilin kanssa) viikolla 96 (perustuen resistenssianalyysiin)

Rilpiviriini +

emtrisitabiini/tenofoviiri-

disoproksiili

Efavirentsi +

emtrisitabiini/tenofoviiri-

disoproksiili

n = 550

n = 546

Resistenssi

emtrisitabiinille/lamivudiinille

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

Resistenssi rilpiviriinille

5,6 % (31/550)

Resistenssi efavirentsille

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

Potilailla, joilla Eviplera-hoito epäonnistui ja joilla kehittyi resistenssi Eviplera-valmisteelle, havaittiin

yleisesti ristiresistenssi muille hyväksytyille NNRTI-lääkkeille (etraviriini, efavirentsi, nevirapiini).

HIV-1-tartunnan saaneet potilaat, joilla oli saavutettu virologinen vaste

Tutkimus GS-US-264-0106

Eviplera STR -hoitoon vaihtamisen tehoa ja turvallisuutta hoidosta, jossa käytettiin ritonaviirilla

tehostettua proteaasin estäjää yhdessä kahden NRTI-lääkkeen kanssa, arvioitiin satunnaistetussa

avoimessa tutkimuksessa HIV-1-tartunnan saaneilla aikuispotilailla, joilla oli saavutettu virologinen

vaste. Edellytyksenä oli, että potilailla oli meneillään ensimmäinen tai toinen antiretroviraalinen hoito,

heillä ei ollut aiempia virologisia epäonnistumisia, heillä ei ollut tämänhetkistä eikä aiemmin todettua

resistenssiä millekään Eviplera-valmisteen kolmesta vaikuttavasta aineesta ja heillä oli pysynyt vakaa

vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) ainakin 6 kuukauden ajan ennen seulontaa. Potilaat

satunnaistettiin suhteessa 2:1 joko vaihtamaan Eviplera-hoitoon lähtötasolla (Eviplera-haara, n = 317)

tai jatkamaan lähtötasolla käyttämäänsä antiretroviraalista hoitoa 24 viikon ajan (SBR-haara, n = 159)

ennen kuin he vaihtoivat Eviplera-hoitoon toisen 24 viikon jakson ajaksi (viivästyneen vaihdon haara,

n = 152). Potilaiden keski-ikä oli 42 vuotta (vaihteluväli 19–73), 88 % oli miehiä, 77 % oli valkoisia,

17 % oli mustia ja 17 % oli latinalaisamerikkalaista syntyperää. Lähtötason CD4-solumäärän

keskiarvo oli 584 x 10

solua/l (vaihteluväli 42–1 484). Satunnaistaminen oli stratifioitu lähtötason

hoidossa käytetyn tenofoviiridisoproksiilin ja/tai lopinaviirin/ritonaviirin mukaan.

Hoidon tulokset 24 viikon aikana esitetään taulukossa 7.

Taulukko 7: Tutkimuksen GS-US-264-0106 satunnaistetun hoidon tulokset viikolla 24

a

Eviplera-haara

n = 317

Lähtötason hoidossa

pysytelleiden (SBR) haara

n = 159

Virologinen onnistuminen 24 viikon hoidon

jälkeen

b

94 % (297/317)

90 % (143/159)

HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml

Virologinen epäonnistuminen

c

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Ei virologisia tietoja viikon 24 ikkunassa

Lopetti tutkimuslääkkeen käytön

haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksi

2 % (6/317)

Lopetti tutkimuslääkkeen käytön muista

syistä ja viimeinen käytettävissä ollut

HIV-1 RNA -arvo oli < 50 kopiota/ml

3 % (11/317)

3 % (5/159)

Tietoja puuttui ikkunan ajalta mutta käytti

tutkimuslääkettä

2 % (3/159)

CD4+-määrän mediaani nousu lähtötasosta

(x 10

solua/l)

Viikon 24 ikkuna sisältää päivien 127 ja 210 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).

Snapshot-analyysi.

Sisältää potilaat, joilla oli HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/ml viikon 24 ikkunassa; potilaat, jotka keskeyttivät

hoidon varhain tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen

osallistumisen muista syistä kuin haittavaikutuksen tai kuoleman takia ja joiden virusarvo lopettamishetkellä

oli ≥ 50 kopiota/ml.

Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksi

milloin tahansa alkaen päivästä 1 viikon 24 ikkunan loppuun asti, jos tästä ei aiheutunut virologisia tietoja

hoidosta tietyn ikkunan aikana.

Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittavaikutuksen,

kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi, esim. suostumuksen peruutus, seurannan katkeaminen

jne.

Vaihtaminen Eviplera-hoitoon oli yhtä hyvä virustaakan HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml säilyttämisessä

verrattuna potilaisiin, jotka pysyivät ryhmässä, jossa käytettiin ritonaviirilla tehostettua proteaasin

estäjää yhdessä kahden NRTI-lääkkeen kanssa [hoitojen välinen ero (95 % CI): + 3,8 % (−1,6 %;

9,1 %)].

SBR-haaran potilaista, jotka jatkoivat lähtötason hoitoaan 24 viikon ajan ja sitten vaihtoivat Eviplera-

hoitoon, 92 %:lla (140/152) HIV-1 RNA oli < 50 kopiota/ml 24 viikon Eviplera-hoidon jälkeen, mikä

oli yhdenmukainen Eviplera-hoitoon lähtötasossa vaihtaneiden potilaiden viikon 24 tulosten kanssa.

Evipleraan lähtövaiheessa vaihtamaan satunnaistetuista potilaista (Eviplera-ryhmä), 89 %:lla (283/317)

oli viikolla 48 HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml, 3 %: a (8/317) pidettiin virologisina epäonnistumisina

(HIV RNA ≥ 50 kopiota/ml) ja 8 %: sta (26/317) ei ollut saatavilla olevia tietoja viikon 48 ikkunassa.

26 potilaasta, joista ei ollut saatavilla tietoja viikon 48 ikkunassa, 7 potilasta keskeytti hoidon

haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksi, 16 potilasta keskeytti muiden syiden vuoksi ja 3 potilaan tiedot

puuttuivat, mutta he jatkoivat tutkimuslääkkeen käyttöä. CD4-solumäärän muutoksen mediaani

viikolla 48 oli +17 x 10

solua/l hoidon aikana tehdyssä analyysissa.

Eviplera-haarassa oli 7/317 potilasta (2 %) ja viivästyneen vaihdon haarassa 6/152 potilasta (4 %),

jotka keskeyttivät hoidon pysyvästi hoidon aikana ilmenneen haittavaikutuksen (TEAE;

treatment-

emergent adverse event

) takia. SBR-haaran potilaista yksikään ei keskeyttänyt tutkimusta hoidon

aikana ilmenneiden haittavaikutusten takia.

Tutkimus GS-US-264-0111

Efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili-STR-hoidosta Eviplera-STR-hoitoon vaihtamisen

tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa tutkimuksessa HIV-1-tartunnan

saaneilla aikuispotilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste. Edellytys oli, että potilaat olivat

saaneet aiemmin vain efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili-hoitoa ensimmäisenä

antiretroviraalisena hoitona ainakin kolmen kuukauden ajan, ja he halusivat vaihtaa hoitoa efavirentsi-

intoleranssin takia. Potilailla oli täytynyt säilyä vakaa vaste ainakin 8 viikon ajan ennen tutkimukseen

sisäänottoa, heillä ei saanut olla tämänhetkistä tai aiempaa resistenssiä millekään Eviplera-valmisteen

kolmesta vaikuttavasta aineesta ja heillä piti olla HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml seulonnassa. Potilaat

vaihtoivat efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilihoidosta Eviplera-hoitoon ilman

lääkkeetöntä jaksoa. Niistä 49 potilaasta, jotka saivat vähintään yhden Eviplera-annoksen, 100 %:lla

säilyi vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) viikolla 12 ja viikolla 24. Viikolla 48 vaste oli säilynyt

94 %:lla potilaista (46/49) ja 4 prosentin (2/49) katsottiin olevan virologisia epäonnistumisia

(HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/ml). Yhdeltä potilaalta (2 %) ei ollut tietoja saatavilla viikon 48 ikkunassa;

tutkimuslääkkeen käyttö keskeytettiin tutkimuksen sääntöjen rikkomisen vuoksi (ts. jokin muu syy

kuin haittavaikutus tai kuolema) ja viimeinen saatavilla ollut HIV-1 RNA-arvo oli < 50 kopiota/ml.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Eviplera-

valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien HIV-1:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet

käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Raskaus

Rilpiviriinia (jota käytti Eviplera-valmisteen muodossa 16 potilasta 19: stä ja toisena taustahoitona

3 potilasta 19: stä) arvioitiin tutkimuksessa TMC114HIV3015 raskaana olevilla naisilla 2. ja

3. raskauskolmanneksen aikana ja synnytyksen jälkeen. Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että kun

rilpiviriinia käytettiin osana antiretroviraalista hoitoa, kokonaisrilpiviriinialtistus (AUC) oli raskauden

aikana noin 30 % pienempi kuin synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa). Virologinen vaste säilyi yleensä

koko tutkimuksen ajan: 12 potilaasta, jotka osallistuivat tutkimukseen sen päättymiseen asti,

kymmenellä potilaalla oli saavutettu vaste tutkimuksen lopussa ja kahdella potilaalla virustaakan

havaittiin suurentuneen vasta synnytyksen jälkeen. Ainakin toisessa näistä tapauksista syyksi epäiltiin

heikkoa sitoutumista hoitoon. Yksikään 10 lapsesta ei saanut tartuntaa äidiltään tapauksissa, joissa äiti

oli osallistunut tutkimukseen sen päättymiseen asti ja äidin HIV-status tunnettiin. Rilpiviriinia

siedettiin hyvin raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen. Uusia turvallisuutta koskevia löydöksiä ei

tehty, kun vertailukohtana oli rilpiviriinin tunnettu turvallisuusprofiili HIV-1-infektiota sairastavien

aikuispotilaiden hoidossa (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2).

5.2

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Bioekvivalenssi yhden Eviplera-valmisteen kalvopäällysteisen tabletin sekä yhden

emtrisitabiini 200 mg kovan kapselin, yhden rilpiviriini (hydrokloridina) 25 mg kalvopäällysteisen

tabletin ja yhden tenofoviiridisoproksiili 245 mg kalvopäällysteisen tabletin välillä on varmistettu

kerta-annoksen jälkeen ravituilla terveillä henkilöillä. Kun Eviplera-valmiste annostellaan ruoan

kanssa suun kautta, emtrisitabiini imeytyy nopeasti ja laajalti plasman huippupitoisuuden ilmetessä

2,5 tunnin kuluessa annoksen jälkeen. Tenofoviirin enimmäispitoisuus plasmassa todetaan 2 tunnin

kuluessa ja rilpiviriinin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yleensä 4–5 tunnin kuluessa. Kun

tenofoviiridisoproksiilia on annettu suun kautta HIV-tartunnan saaneille potilaille,

tenofoviiridisoproksiili imeytyy nopeasti ja muuntuu tenofoviiriksi. Emtrisitabiinin absoluuttisen

biologisen hyötyosuuden 200 mg:n kovista kapseleista arvioitiin olevan 93 %. Paastonneilla potilailla

tenofoviirin biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna tenofoviiridisoproksiilitableteista oli noin

25 %. Rilpiviriinin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tunneta. Eviplera-valmisteen antaminen

terveille aikuisille henkilöille joko kevyen aterian (390 kcal) tai normaalin aterian (540 kcal)

yhteydessä johti rilpiviriinin ja tenofoviirin lisääntyneisiin altistuksiin verrattuna sen antamiseen

paastotilassa. Rilpiviriinin osalta C

ja AUC lisääntyivät 34 % ja vastaavasti 9 % (kevyt ateria) ja

26 % ja 16 % (normaali ateria). Tenofoviirin osalta C

ja AUC lisääntyivät 12 % ja vastaavasti 28 %

(kevyt ateria) ja 32 % ja 38 % (normaali ateria). Emtrisitabiinin altistuksiin ruoka ei vaikuttanut.

Eviplera-valmiste on annettava ruoan kanssa optimaalisen imeytymisen takaamiseksi (ks. kohta 4.2).

Jakautuminen

Suonensisäisen annostelun jälkeen yksittäisten komponenttien emtrisitabiini ja tenofoviiri

jakautumistilavuudet olivat noin 1 400 ml/kg ja 800 ml/kg vastaavasti. Kun yksittäisiä komponentteja

emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia annetaan suun kautta, emtrisitabiini ja tenofoviiri jakautuvat

laajalti kehoon.

In vitro

emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin oli < 4 % ja

pitoisuudesta riippumaton vaihteluvälillä 0,02–200 µg/ml.

In vitro

rilpiviriinin sitoutuminen ihmisen

plasmaproteiiniin on noin 99,7 %, ensisijassa albumiiniin.

In vitro

tenofoviirin sitoutuminen

plasmaproteiiniin oli alle 0,7 % ja seerumiproteiiniin alle 7,2 % tenofoviirin pitoisuusrajojen ollessa

0,01–25 µg/ml.

Biotransformaatio

Emtrisitabiinin metaboloituminen on vähäistä. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosion

hapettumisen, josta muodostuu 3’-sulfoksididiastereomeerejä (noin 9 % annoksesta) ja konjugaation

glukuronidihapon kanssa, josta muodostuu 2’-O-glukuronidia (noin 4 % annoksesta).

In vitro

-kokeet

viittaavat siihen, että rilpiviriinihydrokloridi pääasiassa metaboloituu oksidatiivisesti CYP3A-

järjestelmän välittämänä.

In vitro -

tutkimuksissa on osoitettu, etteivät tenofoviiridisoproksiili ja

tenofoviiri ole CYP450-entsyymien substraatteja. Emtrisitabiini ja tenofoviiri eivät myöskään estäneet

in vitro -

lääkemetaboliaa, jossa välittäjänä oli jokin lääkkeiden biotransformaatioon osallistuva

ihmisen tärkeä CYP450-isoentsyymi. Emtrisitabiini ei myöskään estänyt glukuronidaatiosta vastaavaa

entsyymiä uridiini-5’-difosfoglukuronyylitransferaasia.

Eliminaatio

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta ja annoksen täydellisen poistumisen jälkeen

lääkeainetta todetaan virtsassa (noin 86 %) ja ulosteissa (noin 14 %). Kolmetoista prosenttia

emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen

puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen emtrisitabiinin

poistumisen puoliintumisaika on noin 10 tuntia.

Rilpiviriinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 45 tuntia. Suun kautta otetun

yksittäisen [

C]-rilpiviriiniannoksen jälkeen keskimäärin 85 % ja 6,1 % radioaktiivisuudesta voitiin

kerätä ulosteessa ja virtsassa. Ulosteessa muuttumatonta rilpiviriinia oli keskimäärin 25 % annetusta

annoksesta. Virtsassa havaittiin ainoastaan vähäisiä määriä muuttumatonta rilpiviriinia (< 1 %

annoksesta).

Tenofoviiri erittyy pääasiassa munuaisten kautta sekä suodattumalla että aktiivisen

tubulaarisen kuljetusmekanismin (ihmisen orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 1 [hOAT1])

kautta. Noin 70–80 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan suonensisäisen annostelun

jälkeen. Tenofoviirin laskennallinen puhdistuma oli keskimäärin noin 307 ml/min.

Munuaispuhdistuma on noin 210 ml/min, mikä ylittää glomerulussuodosnopeuden. Tämän mukaan

aktiivinen tubulaarinen eritys on tärkeä osa tenofoviirin erittymistä. Suun kautta annostellun

tenofoviirin poistumisen puoliintumisaika on noin 12–18 tuntia.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Iäkkäät

HIV-tartunnan saaneilla potilailla suoritettu populaation farmakokineettinen analyysi osoitti, että

rilpiviriinin farmakokinetiikka ei poikkea arvioidulla ikävälillä (18–78 vuotta), joka käsittää vain kaksi

vähintään 65-vuotiasta potilasta.

Sukupuoli

Emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikka on samankaltaista mies- ja naispuolisilla potilailla.

Rilpiviriinilla ei ole todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroavuuksia miesten ja naisten

välillä.

Syntyperä

Syntyperästä johtuvia kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroavuuksia ei ole todettu.

Pediatriset potilaat

Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokinetiikka on samankaltaista pikkulapsilla, lapsilla ja nuorilla

(iältään 4 kuukautta-18 vuotta) sekä aikuisilla. Rilpiviriinin ja tenofoviiridisoproksiilin

farmakokinetiikkaa tutkitaan lapsilla ja nuorilla. Pediatrisille potilaille ei voida antaa

annostussuosituksia tietojen ollessa riittämättömät (ks. kohta 4.2).

Heikentynyt munuaisten toiminta

Niukat tiedot kliinisistä tutkimuksista tukevat Eviplera-annostusta kerran päivässä potilaille, joilla on

lievästi heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl 50–80 ml/min). Pitkän aikavälin turvallisuustietoja

Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista emtrisitabiinista ja tenofoviiridisoproksiilista ei kuitenkaan

ole arvioitu lievästi heikentyneen munuaisten toiminnan osalta. Sen vuoksi Eviplera-valmistetta tulee

käyttää potilailla, joilla on lievästi heikentynyt munuaisten toiminta, vain, jos mahdollista hyötyä

hoidosta pidetään suurempana kuin mahdollista riskiä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten

toiminta (CrCl < 50 ml/min). Potilaat, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten

toiminta, tarvitsevat emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin annosvälin muutoksen, jota ei voida

saavuttaa yhdistelmätabletilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Farmakokineettiset arvot määritettiin pääasiallisesti sen jälkeen kun emtrisitabiinia 200 mg tai

tenofoviiridisoproksiilia 245 mg oli annosteltu kerta-annoksina potilaille, joilla ei ollut HIV-infektiota,

mutta joilla oli eriasteista munuaisten toiminnan heikentymistä. Munuaisten toiminnan heikentymisen

vaikeusaste määritettiin lähtötilanteen CrCl:n mukaan (munuaisten toiminta normaali, kun

CrCl > 80 ml/min; lievästi heikentynyt, kun CrCl = 50–79 ml/min; kohtalaisesti heikentynyt, kun

CrCl = 30–49 ml/min ja vaikeasti heikentynyt, kun CrCl = 10–29 ml/min).

Emtrisitabiinin lääkealtistuksen keskiarvo (variaatiokerroin %) oli 12 (25 %) µgh/ml potilailla, joiden

munuaistoiminta oli normaali, nousten tasoihin 20 (6 %) µgh/ml, 25 (23 %) µgh/ml ja

34 (6 %) µgh/ml potilailla, joilla munuaisten toiminta oli vastaavasti lievästi, kohtalaisesti ja vaikeasti

heikentynyt.

Tenofoviirin lääkealtistuksen keskiarvo (variaatiokerroin %) oli 2 185 (12 %) ngh/ml potilailla, joiden

munuaistoiminta oli normaali, nousten tasoihin 3 064 (30 %) ngh/ml, 6 009 (42 %) ngh/ml ja

15 985 (45 %) ngh/ml potilailla, joilla munuaisten toiminta oli vastaavasti lievästi, kohtalaisesti ja

vaikeasti heikentynyt.

Potilailla, joilla on hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) dialyysien välisenä

aikana lääkeainealtistukset nousivat huomattavasti 72 tunnin sisällä, 53 µgh/ml:aan (19%)

emtrisitabiinilla ja 48 tunnin sisällä 42,857 ngh/ml:aan (29%) tenofoviirilla.

Pieni kliininen tutkimus suoritettiin emtrisitabiiniin yhdistetyn tenofoviiridisoproksiilin turvallisuuden,

antiviraalisen aktiivisuuden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi HIV-infektion saaneilla potilailla, joilla

munuaisten toiminta on heikentynyt. Potilaiden alaryhmällä, joiden lähtötason CrCl oli 50–60 ml/min

ja jotka saivat päivittäisen kerta-annoksen, tenofoviirialtistus oli 2–4 kertaa suurempi ja munuaisten

toiminta heikentyi.

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta.

Rilpiviriinin poistuminen munuaisten kautta on vähäistä. Vaikeasti heikentyneestä munuaisten

toiminnasta tai loppuvaiheen munuaissairaudesta kärsivillä potilailla plasman pitoisuudet saattavat olla

kohonneita munuaisten heikentyneestä toiminnasta aiheutuvien lääkkeen imeytymis-, jakautumis-

ja/tai metaboliamuutosten vuoksi. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on

epätodennäköistä, että sitä voidaan merkittävästi poistaa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä (ks.

kohta 4.9).

Heikentynyt maksan toiminta

Eviplera-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa, mutta varovaisuutta suositellaan sellaisten potilaiden

kohdalla, joilla on kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu

potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-pisteet C). Siten Eviplera-valmistetta

ei suositella potilaille, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on eriasteista maksan vajaatoimintaa.

Rilpiviriinihydrokloridi metaboloituu ja poistuu pääasiassa maksan kautta. Tutkimuksessa, jossa

verrattiin 8 lievästi heikentyneestä maksan toiminnasta (CPT-pisteet A) kärsivää potilasta 8 vakioituun

kontrolliin sekä 8 kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta (CPT-pisteet B) kärsivää potilasta 8

vakioituun kontrolliin, rilpiviriinin toistuvien annosten altistus oli 47 % korkeampi lievästi

heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla ja 5 % korkeampi kohtalaisesti heikentyneestä

maksan toiminnasta kärsivillä potilailla. Rilpiviriinia ei ole tutkittu vaikeasti heikentyneestä maksan

toiminnasta (CPT-pisteet C) kärsivillä potilailla (ks. kohta 4.2). Farmakologisesti aktiivisen,

sitoutumattoman rilpiviriinin altistuksen merkittävää lisääntymistä kohtalaisesti heikentyneessä

maksan toiminnassa ei kuitenkaan voida sulkea pois.

Tenofoviiridisoproksiilia 245 mg oli annosteltu kerta-annoksena henkilöille, joilla ei ollut HIV-

infektiota mutta CPT-asteikon mukaan eriasteista maksan toiminnan heikentymistä. Tenofoviirin

farmakokinetiikka ei muuttunut olennaisesti maksan toiminnan heikentymistä sairastavilla henkilöillä,

mikä viittaa siihen, että näillä henkilöillä annosta ei tarvitse muuttaa. Tenofoviirin C

ja AUC

0-∞

keskiarvot (variaatiokerroin %) olivat vastaavasti 223 (34,8 %) ng/ml ja 2.050 (50,8 %) ngh/ml

normaaleilla henkilöillä ja 289 (46,0 %) ng/ml ja 2.310 (43,5 %) ngh/ml henkilöillä, joilla oli

kohtalainen maksan toiminnan heikentyminen ja 305 (24,8 %) ng/ml ja 2.740 (44,0 %) ngh/ml

henkilöillä, joilla oli vaikea maksan toiminnan heikentyminen.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio

Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokinetiikka oli HBV-infektion saaneilla potilailla

samankaltainen kuin terveillä ja HIV-infektion saaneilla potilailla.

Tutkimusryhmä farmakokineettisessä analyysissä osoitettiin, että samanaikaisella hepatiitti B- ja/tai

hepatiitti C -infektiolla ei ole kliinisesti olennaista vaikutusta altistumiseen rilpiviriinille.

Vaihtaminen efavirentsipohjaisesta hoidosta

Tutkimuksen GS-US-264-0111 tehoa koskevista tiedoista (ks. kohta 5.1) käy ilmi, että vähäisempi

altistus rilpiviriinille ei vaikuta Eviplera-valmisteen antiviraaliseen tehoon, jos jakso on lyhyt.

Efavirentsin plasmapitoisuuksien laskun myötä indusoiva vaikutus heikkeni ja rilpiviriinipitoisuudet

alkoivat normalisoitua. Ajanjaksolla, jolloin efavirentsin plasmapitoisuuksien laskiessa ja rilpiviriinin

plasmapitoisuuksien noustessa vaihdon jälkeen yhdenkään potilaan efavirentsi- ja rilpiviriinitaso ei

ollut vastaavien IC

-arvojen alapuolella samanaikaisesti. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen

efavirentsiä sisältävästä hoidosta vaihtamisen jälkeen.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Kun rilpiviriinia otettiin 25 mg kerran päivässä osana antiretroviraalista hoitoa,

kokonaisrilpiviriinialtistus oli pienempi raskauden aikana (samansuuruinen 2. ja

3. raskauskolmanneksella) kuin synnytyksen jälkeen. Altistus sitoutumattomalle, vapaalle (eli

aktiiviselle) rilpiviriinifraktiolle oli pienempi raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen, mutta tämä

ero ei ollut yhtä huomattava kuin kokonaisrilpiviriinialtistuksen kohdalla.

Naisilla, jotka saivat rilpiviriinia 25 mg kerran päivässä 2. raskauskolmanneksen aikana,

kokonaisrilpiviriinin keskimääräiset potilaskohtaiset C

-arvot olivat 21 %, AUC

-arvot 29 % ja

-arvot 35 % pienempiä kuin synnytyksen jälkeen. Kolmannen raskauskolmanneksen aikana C

arvot olivat 20 %, AUC

-arvot 31 % ja C

-arvot 42 % pienempiä kuin synnytyksen jälkeen.

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta,

karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten

tulokset emtrisitabiinistä eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmakologista turvallisuutta, lääkealttiutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja

kehitystoksisuutta koskevien tutkimusten tulokset rilpiviriinihydrokloridista eivät viittaa erityiseen

vaaraan ihmisille. Jyrsijöillä havaittiin maksaentsyymien induktioon liittyvää maksan toksisuutta.

Koirilla havaittiin kolestaasia muistuttavia vaikutuksia.

Rilpiviriinin karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla osoittivat kasvaimia synnyttävän

potentiaalin, joka oli näille lajeille ominainen, mutta sillä ei katsota olevan merkitystä ihmisille.

Eläinkokeissa on havaittu vähäistä rilpiviriinin kulkeutumista istukkaan. Ei tiedetä, kulkeutuuko

rilpiviriini istukkaan raskaana olevilla naisilla. Rilpiviriini ei ollut teratogeeninen rotilla ja kaniineilla.

Farmakologista turvallisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja

kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset tenofoviiridisoproksiilista eivät

viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa

tutkimuksissa rotat, koirat ja apinat saivat hoitoannoksia suurempia tai niitä vastaavia määriä

lääkeainetta. Tutkimuksissa todettiin muun muassa munuais- ja luumuutoksia sekä seerumin

fosfaattipitoisuuden laskua, joilla voi olla kliinistä merkitystä. Luutoksisuutena on todettu

osteomalasiaa (apinat) ja luutiheyden laskua (rotat ja koirat).

Emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin yhdistelmällä tehdyissä, enintään kuukauden kestäneissä

geenitoksisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa ei todettu

toksikologisten vaikutusten pahenemista verrattuna aineosilla erikseen tehtyihin tutkimuksiin.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Tabletin ydin

Kroskarmelloosinatrium

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Mikrokiteinen selluloosa

Polysorbaatti 20

Povidoni

Esigelatinoitu maissitärkkelys

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Indigokarmiini alumiinilakka

Laktoosimonohydraatti

Polyetyleeniglykoli

Punainen rautaoksidi

Paraoranssi alumiinilakka (E110)

Titaanidioksidi

Triasetiini

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

3 vuotta.

6.4

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Polypropeenista valmistetulla turvasulkimella varustettu suuritiheyksisestä polyeteenistä (HDPE)

valmistettu purkki, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja silikageelikuivausainetta.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavilla: ulkopakkaukset, joissa on 1 purkki, jossa on

30 kalvopäällysteistä tablettia, ja ulkopakkaukset, joissa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia,

joissa on 30 tablettia). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanti

8.

MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 28. marraskuuta 2011

Myyntiluvan uudistamisen päivämäärä: 22. heinäkuuta 2016

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

EPAR-yhteenveto

Eviplera

emtrisitabiini/rilpiviriini/tenofoviiridisoproksiili

Tämä on yhteenveto Euroopan julkisesta arviointilausunnosta (EPAR), joka koskee Eviplera-

lääkevalmistetta. Tekstissä selitetään, miten lääkevalmistekomitea (CHMP) on arvioinut

lääkevalmistetta ja päätynyt puoltavaan lausuntoon myyntiluvan myöntämisestä sekä suosituksiin

lääkevalmisteen käytön ehdoista.

Mitä Eviplera on?

Eviplera on lääkevalmiste, joka sisältää vaikuttavina aineina emtrisitabiiniä (200 mg), rilpiviriiniä

(25 mg) ja tenofoviiridisoproksiilia (245 mg). Lääkevalmistetta saa tabletteina.

Mihin Evipleraa käytetään?

Eviplera-valmistetta käytetään hoidettaessa aikuisia potilaita, joilla on tyypin 1 ihmisen

immuunikatovirusinfektio (HIV-1-infektio). Tämä virus on hankinnaisen immuunivajauksen (AIDS)

aiheuttaja.

Sitä käytetään vain potilailla, joilla virus ei ole kehittänyt vastustuskykyä tietyille HIV-lääkkeille, joita

ovat ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI), tenofoviiri tai emtrisitabiini, ja joiden

veren HIV-pitoisuus (viruskuorma) ei ole enempää kuin 100 000 HIV-1-RNA-kopiota/ml.

Lääkevalmistetta saa ainoastaan lääkärin määräyksestä.

Miten Evipleraa käytetään?

Hoidon saa aloittaa vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri. Suositeltu annos on yksi tabletti

kerran vuorokaudessa ja se on otettava ruuan kanssa.

Mikäli hoito jollakin Eviplera-valmisteen vaikuttavalla aineella on aiheellista lopettaa tai jos

annosmuutos on tarpeen, potilaiden on siirryttävä käyttämään emtrisitabiiniä, rilpiviriiniä tai

Eviplera

EMA/403881/2016

Sivu 2/3

tenofoviiridisoproksiilia erillisinä valmisteina. Jos Evipleraa annetaan yhdessä rifabutiinin kanssa,

lääkärin on määrättävä lisäksi 25 mg rilpiviriiniä päivässä rifabutiinihoidon ajaksi.

Miten Eviplera vaikuttaa?

Eviplera sisältää kolmea vaikuttavaa ainetta: emtrisitabiini, joka on nukleosidinen

käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI); rilpiviriini, joka on ei-nukleosidinen

käänteiskopioijaentsyymin estäjä, sekä tenofoviiridisoproksiili, joka on tenofoviirin aihiolääke, mikä

tarkoittaa, että se muuttuu kehossa vaikuttavaksi aineeksi, tenofoviiriksi. Tenofoviiri on

nukleotidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä.

Nämä kaikki kolme vaikuttavaa ainetta salpaavat käänteiskopioijaentsyymin toiminnan. Tämä

virusentsyymi mahdollistaa HIV-1:n monistumisen soluissa, jotka se on infektoinut. Salpaamalla tämän

entsyymin Eviplera vähentää HI-virusten määrää veressä ja pitää määrän pienenä. Eviplera ei paranna

HIV-infektiota eikä AIDSia, mutta se saattaa hidastaa virusinfektiosta immuunijärjestelmälle aiheutuvia

vaurioita ja AIDSiin liittyvien infektioiden ja tautien kehittymistä.

Kaikkia kolmea vaikuttavaa ainetta on jo saatavana erillisinä valmisteina EU:ssa.

Miten Evipleraa on tutkittu?

Evipleraa on tutkittu kahdessa päätutkimuksessa HIV-1-potilailla, jotka eivät olleet saaneet HIV-

lääkitystä aikaisemmin. Ensimmäisessä päätutkimuksessa, johon osallistui 690 potilasta, Evipleraa

verrattiin samanlaiseen yhdistelmään, jossa rilpiviriinin sijasta oli efavirentsiä. Toisessa

päätutkimuksessa, johon osallistui 678 potilasta, rilpiviriiniä verrattiin efavirentsiin, kun molempia

otettiin emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin tai kahden muun nukleotidisen

käänteiskopioijaentsyymin estäjän kanssa.

Pääasiallinen tehon mitta perustui pienentyneeseen viruskuormaan. Hoitovaste katsottiin saavutetun,

kun potilaan viruskuorma laski alle 50:een HIV-1:n RNA-kopioon millilitrassa 48 viikon hoidon jälkeen.

Evipleraa on arvioitu myös 532 potilaalla, joiden siihenastinen HIV-hoito vaihdettiin Evipleraan. Potilaan

aikaisempi hoito koostui joko kahdesta nukleotidisesta käänteiskopioijaentsyymin estäjästä ja toisesta

HIV-lääkkeestä, jota kutsutaan tehostetuksi proteaasinestäjäksi, tai Atripla-lääkevalmisteesta.

Pääasiallinen tehon mitta perustui viruskuorman pysymiseen alhaisena.

Yrityksen esittämissä lisätutkimuksissa osoitettiin, että samanlaisissa olosuhteissa kaikkia kolmea

vaikuttavaa ainetta sisältävä tabletti imeytyi elimistössä samalla tavoin kuin samanaikaisesti erillisinä

tabletteina annetut vaikuttavat aineet.

Mitä hyötyä Eviplerasta on havaittu tutkimuksissa?

Eviplera-yhdistelmävalmiste antoi hyviä tuloksia vertailussa efavirentsiä sisältävien

yhdistelmälääkkeiden kanssa. Ensimmäisessä, aikaisemmin hoitamattomilla potilailla suoritetussa

tutkimuksessa 83 % Eviplera-yhdistelmää saaneista potilaista sai hoitovasteen, kun vastaava luku

efavirentsi-yhdistelmää saaneilla potilailla oli 84 %. Toisessa tutkimuksessa 87 % rilpiviriini-ryhmän

potilaista (jossa olivat mukana Eviplera-yhdistelmälääkitystä saaneet) sai hoitovasteen. Vastaava luku

efavirentsi-ryhmässä oli 83 %.

Kaksi tutkimusta, joissa arvioitiin potilaiden lääkityksen vaihtamista Evipleraan, osoittivat, että Eviplera

oli yhtä tehokas kuin aikaisempi hoito ja että se pystyi pitämään viruskuorman alhaisena.

Eviplera

EMA/403881/2016

Sivu 3/3

Mitä riskejä Evipleraan liittyy?

Yleisimmät Evipleran käytön yhteydessä havaitut sivuvaikutukset potilailla, jotka eivät olleet saaneet

aiemmin HIV-lääkitystä (yli 5 potilaalla sadasta), olivat pahoinvointi, heitehuimaus, epänormaalit unet,

päänsärky, ripuli ja unettomuus. Potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin HIV-hoitoa, yleisimmät

sivuvaikutukset (yli 2 potilaalla sadasta) olivat väsymys, ripuli, pahoinvointi ja unettomuus.

Tenofoviiridisoproksiilia ottavilla potilailla saattaa harvoin esiintyä munuaisongelmia. Jos potilaalla on

samanaikaisesti HIV-infektio ja B-hepatiitti, Eviplera-hoidon lopettaminen saattaa johtaa

maksaongelmien pahenemiseen.

Evipleraa ei saa käyttää seuraavien lääkevalmisteiden kanssa, sillä ne saattavat johtaa alentuneeseen

rilpiviriinin pitoisuuteen veressä ja sitä kautta alentaa Evipleran tehoa:

karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini (epilepsialääkkeitä)

rifampisiini, rifapentiini (antibiootteja)

omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli (mahan haponeritystä

vähentäviä protonipumpun estäjiä)

systeeminen deksametasoni (steroiditulehduslääke ja immuunisalpaaja) kerta-annosta lukuun

ottamatta

mäkikuisma (rohdosvalmiste masennuksen ja ahdistuksen hoitoon).

Pakkausselosteessa on luettelo kaikista Evipleran sivuvaikutuksista ja rajoituksista.

Miksi Eviplera on hyväksytty?

Lääkevalmistekomitea (CHMP) katsoi, että Eviplera oli yhtä tehokas kuin efavirentsiä sisältävät

lääkeyhdistelmät. Se aiheuttaa myös vähemmän sivuvaikutuksia hoidon alkuvaiheessa ja sen etuna on

vain yhden tabletin ottaminen päivittäin. Lääkevalmistekomitea totesi kuitenkin, että on olemassa tietty

riski, että tyypin 1 HI-virus kehittyy vastustuskykyiseksi rilpiviriinille. Tämä riski näytti olevan pienempi

potilailla, joiden viruskuorma oli pienempi. Näin ollen CHMP katsoi, että Evipleran hyöty on sen riskejä

suurempi potilailla, joilla on alhainen HI-1-viruskuorma, ja suositteli myyntiluvan myöntämistä sille tätä

potilasryhmää varten.

Miten voidaan varmistaa Evipleran turvallinen ja tehokas käyttö?

Evipleran turvallisen ja tehokkaan käytön varmistamiseksi valmisteyhteenvetoon ja

pakkausselosteeseen on sisällytetty suosituksia ja varoituksia terveydenhuollon ammattilaisten ja

potilaiden noudatettavaksi.

Muita tietoja Eviplerasta

Euroopan komissio myönsi 28. marraskuuta 2011 Evipleralle koko Euroopan unionin alueella voimassa

olevan myyntiluvan.

Evipleraa koskeva EPAR-arviointilausunto on kokonaisuudessaan viraston verkkosivustolla osoitteessa

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

. Lisätietoja

hoidosta saa pakkausselosteesta (sisältyy myös EPAR-lausuntoon) tai lääkäriltä tai apteekista.

Tämä yhteenveto on päivitetty viimeksi 06-2016.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information