Eviplera

Evrópusambandið - slóvenska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
emtricitabine, rilpivirine hidroklorid / tenofovir disoproxil fumarate
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Protivirusna zdravila za sistemsko uporabo,
Lækningarsvæði:
Okužbe z virusom HIV
Ábendingar:
Eviplera je indicirano za zdravljenje odraslih, okuženih z virusom človeške imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1) brez znane mutacije, povezane z odpornostjo-nukleozidni reverzne transkriptaze (NNRTI) inhibitor razred, so ali emtricitabine, in z virusna obremenitev ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopij/mL. Kot pri drugih protiretrovirusnih zdravilih je treba testiranje genotipske odpornosti in / ali zgodovinske podatke o odpornosti voditi pri uporabi zdravila Eviplera.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
Pooblaščeni
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI IN PRIMARNI OVOJNINI

OZNAČEVANJE NA PLASTENKI IN ŠKATLI

1.

IME ZDRAVILA

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmsko obložene tablete

emtricitabin/rilpivirin/dizoproksiltenofovirat

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina (v obliki klorida) in

245 mg dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje laktozo monohidrat in barvilo sončno rumeno FCF (E110), za dodatne informacije glejte

navodilo za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

30 filmsko obloženih tablet

90 (3 plastenke s po 30) filmsko obloženih tablet

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo!

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irska

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA(DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/11/737/001 30 filmsko obloženih tablet

EU/1/11/737/002 90 (3 plastenke s po 30) filmsko obloženih tablet

13.

ŠTEVILKA SERIJE

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Eviplera [samo na zunanji ovojnini]

17.

EDINSTVENA OZNAKA – DVODIMENZIONALNA ČRTNA KODA

Vsebuje dvodimenzionalno črtno kodo z edinstveno oznako. [Samo na zunanji ovojnini]

18.

EDINSTVENA OZNAKA – V BERLJIVI OBLIKI

PC: {številka}

SN: {številka}

NN: {številka}

B. NAVODILO ZA UPORABO

Navodilo za uporabo

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmsko obložene tablete

emtricitabin/rilpivirin/dizoproksiltenofovirat

Pred začetkom jemanja zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne

podatke!

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim.

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte

se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. Glejte

poglavje 4.

Kaj vsebuje navodilo:

Kaj je zdravilo Eviplera in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Eviplera

Kako jemati zdravilo Eviplera

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Eviplera

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

1.

Kaj je zdravilo Eviplera in za kaj ga uporabljamo

Zdravilo Eviplera vsebuje tri učinkovine

, ki se uporabljajo za zdravljenje okužbe z virusom

človeške imunske pomanjkljivosti (HIV):

emtricitabin, zaviralec nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI)

rilpivirin, nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NNRTI)

dizoproksiltenofovirat, nukleotidni zaviralec reverzne transkriptaze (NtRTI)

Vsaka od teh učinkovin, znanih kot protiretrovirusna zdravila, deluje tako, da vpliva na encim (na

beljakovino, imenovano ‘reverzna transkriptaza’), ki je nujen za razmnoževanje virusa.

Zdravilo Eviplera zmanjša količino virusa HIV v vašem telesu. S tem se vaš imunski sistem izboljša in

zmanjša se tveganje za razvoj bolezni, povezanih z okužbo s HIV.

Eviplera je zdravilo za zdravljenje okužbe z virusom človeške imunske pomanjkljivosti (HIV)

odraslih, starih 18 let in več.

2.

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Eviplera

Ne jemljite zdravila Eviplera

Če ste alergični

na emtricitabin, rilpivirin, dizoproksiltenofovirat ali na katero koli sestavino

tega zdravila (navedeno v poglavju 6 tega navodila).

Če to velja za vas, o tem nemudoma obvestite zdravnika.

Če trenutno uporabljate katero koli od naslednjih zdravil

karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital in fenitoin

(zdravila za zdravljenje

epilepsije in preprečevanje epileptičnih napadov)

rifampicin in rifapentin

(uporablja se za zdravljenje nekaterih bakterijskih okužb, kot je

tuberkuloza)

omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol in esomeprazol

(zaviralci protonske

črpalke, zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje in zdravljenje razjed na želodcu,

zgage in refluksne bolezni)

deksametazon

(kortikosteroid, ki se uporablja za zdravljenje vnetij in zaviranje

imunskega sistema) pri peroralnem jemanju ali injiciran (razen v obliki enkratnega

odmerka)

zdravila, ki vsebujejo šentjanževko

Hypericum perforatum

) (zeliščni pripravek proti

depresiji in tesnobi)

Opozorila in previdnostni ukrepi

Pri jemanju zdravila Eviplera morate ostati v zdravniški oskrbi.

Med jemanjem tega zdravila

lahko še vedno prenesete okužbo s HIV

na druge, čeprav

učinkovito protiretrovirusno zdravljenje to tveganje zmanjša. Posvetujte se z zdravnikom

o previdnostnih ukrepih, potrebnih za preprečitev okužbe drugih ljudi. To zdravilo ne ozdravi

okužbe z virusom HIV. Kljub jemanju zdravila Eviplera se lahko pojavijo okužbe ali druge

bolezni, povezane z okužbo z virusom HIV.

Obvestite zdravnika, če ste imeli težave z ledvicami

ali če so preiskave pokazale, da imate

težave z ledvicami. Zdravilo Eviplera lahko vpliva na ledvice. Pred zdravljenjem in v času

zdravljenja bo zdravnik morda naredil krvne preiskave, da bo ocenil delovanje ledvic. Uporaba

zdravila Eviplera se ne priporoča, če imate zmerno do hudo bolezen ledvic.

Zdravila Eviplera se ponavadi ne jemlje z drugimi zdravili, ki bi lahko poškodovala ledvice

glejte Druga zdravila in zdravilo Eviplera

). Če je to neizogibno, bo zdravnik enkrat tedensko

nadzoroval funkcijo vaših ledvic.

Obvestite zdravnika, če imate jetrne bolezni v anamnezi, vključno s hepatitisom

bolnikih s HIV z jetrnimi boleznimi, vključno s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo

s protiretrovirusnimi zdravili, obstaja povečano tveganje za pojav hudih in potencialno

življenjsko nevarnih težav z jetri. Če imate hepatitis C, bo zdravnik natančno preučil najboljši

režim zdravljenja za vas. Dve učinkovini v zdravilu Eviplera (dizoproksiltenofovirat in

emtricitabin) kažeta zmerno aktivnost proti virusu hepatitisa B. Če imate jetrne bolezni

v anamnezi ali kronični hepatitis B, bo zdravnik morda naredil krvne preiskave, da bo

nadzoroval delovanje vaših jeter.

Če imate okužbo s hepatitisom B, se lahko težave z jetri poslabšajo, ko prenehate jemati

zdravilo Eviplera. Pomembno je, da zdravila Eviplera ne prenehate jemati, ne da se pogovorite

z zdravnikom: glejte poglavje 3,

Ne prenehajte jemati zdravila Eviplera

Takoj obvestite zdravnika in prenehajte jemati zdravilo Eviplera, če se pojavi kožni

izpuščaj z naslednjimi simptomi: zvišana telesna temperatura, mehurji, rdečina v očeh in

oteklost obraza, ust ali telesa.

To lahko postane resno ali potencialno življenjsko nevarno.

Če ste stari več kot 65 let, se pogovorite z zdravnikom.

Niso preučili dovolj bolnikov,

starejših od 65 let. Če ste stari več kot 65 let in so vam predpisali zdravilo Eviplera, vas bo

zdravnik skrbno nadziral.

Med jemanjem zdravila Eviplera

Ko začnete jemati zdravilo Eviplera, bodite pozorni na:

morebitne znake vnetja ali okužbe

težave s kostmi

Če opazite katerega od teh simptomov, takoj obvestite zdravnika.

Otroci in mladostniki

Otrokom

in mladostnikom, starim pod 18 let,

ne dajajte tega zdravila

Druga zdravila in zdravilo Eviplera

Obvestite zdravnika ali farmacevta, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda

začeli jemati katero koli drugo zdravilo

To velja tudi za zdravila in zeliščne pripravke, ki ste jih

dobili brez recepta.

Obvestite zdravnika

, če uporabljate kaj od naslednjega:

Katero koli drugo zdravilo, ki vsebuje:

emtricitabin

rilpivirin

dizoproksiltenofovirat

tenofoviralafenamid

druga protivirusna zdravila, ki vsebujejo lamivudin ali dipivoksiladefovirat

Zdravilo Eviplera lahko medsebojno deluje z drugimi zdravili. To lahko posledično vpliva na količino

zdravila Eviplera ali drugih zdravil v vaši krvi. Zato ima lahko zdravilo manjši učinek ali pa se

poslabšajo neželeni učinki. V nekaterih primerih bo moral zdravnik prilagoditi vaš odmerek ali

opraviti preiskave ravni v krvi.

Zdravila, ki lahko poškodujejo ledvice,

primeri vključujejo:

aminoglikozidi (kot so streptomicin, neomicin in gentamicin), vankomicin (za bakterijske

okužbe)

foskarnet, ganciklovir, cidofovir (za virusne okužbe)

amfotericin B, pentamidin (za glivične okužbe)

interlevkin-2, imenuje se tudi aldeslevkin (za zdravljenje raka)

nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID, za lajšanje bolečin v kosteh ali mišicah)

Zdravila, ki vsebujejo didanozin (za okužbe z virusom HIV):

Jemanje zdravila Eviplera

z drugimi protivirusnimi zdravili, ki vsebujejo didanozin, lahko zviša nivoje didanozina v krvi in

zmanjša število celic CD4+. Pri sočasnem jemanju zdravil, ki vsebujejo dizoproksiltenofovirat

in didanozin, so redko poročali o vnetju trebušne slinavke in laktoacidozi (preveč mlečne kisline

v krvi), ki je bila včasih smrtna. Vaš zdravnik bo skrbno pretehtal, če vas bo zdravil z drugimi

zdravili za zdravljenje okužb s HIV (glejte

Druga zdravila, ki se uporabljajo za okužbe

z virusom HIV

Druga zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje okužb s HIV:

Nenukleozidni zaviralci

reverzne transkriptaze (NNRTI). Zdravilo Eviplera vsebuje NNRTI (rilpivirin), zato se zdravila

Eviplera ne sme kombinirati z drugimi zdravili te vrste. Vaš zdravnik se bo po potrebi z vami

dogovoril za drugo zdravilo.

Rifabutin,

zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje nekaterih bakterijskih okužb. To zdravilo

lahko zmanjša količino rilpivirina (sestavina zdravila Eviplera) v vaši krvi. Vaš zdravnik vam bo

morda moral dati dodatni odmerek rilpivirina za zdravljenje vaše okužbe s HIV (glejte

poglavje 3

, Kako jemati zdravilo Eviplera

Antibiotiki, ki se uporabljajo za zdravljenje bakterijskih okužb

, vključno s tuberkulozo,

ki vsebujejo:

klaritromicin

eritromicin

Ta zdravila lahko zvišajo količino rilpivirina (učinkovina v zdravilu Eviplera) v vaši krvi. Vaš

zdravnik bo morda moral spremeniti odmerek antibiotika ali vam dati drugi antibiotik.

Zdravila za zdravljenje razjed, zgage ali refluksa kisline

, kot so:

antacidi (aluminijev/magnezijev hidroksid ali kalcijev karbonat)

antagonisti H

(famotidin, cimetidin, nizatidin ali ranitidin)

Ta zdravila lahko zmanjšajo količino rilpivirina (sestavina zdravila Eviplera) v vaši krvi. Če

jemljete ta zdravila, vam bo zdravnik dal drugo zdravilo za razjede želodca, zgago ali refluks

kisline ali priporočal, kako in kdaj naj zdravilo vzamete.

Če jemljete antacid

(kot so zdravila, ki vsebujejo magnezij ali kalij), ga vzemite vsaj 2 uri pred

zdravilom Eviplera ali najmanj 4 ure po tem (glejte poglavje 3,

Kako jemati zdravilo Eviplera

.

Če jemljete antagonist H

2

(uporablja se tudi za zdravljenje čezmernega izločanja želodčne

kisline ali refluksne bolezni), ga vzemite vsaj 12 ur pred zdravilom Eviplera ali najmanj 4 ure po

tem. Antagoniste H

lahko vzamete le enkrat dnevno, če jemljete zdravilo Eviplera.

Antagonistov H

ne jemljite z režimom dvakrat dnevno. Z zdravnikom se pogovorite

o alternativnem režimu (glejte poglavje 3

, Kako jemati zdravilo Eviplera

Metadon,

zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje zasvojenosti z opiati, saj bo moral zdravnik

morda prilagoditi vaš odmerek metadona.

Dabigatran eteksilat,

zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje bolezni srca, saj bo moral

zdravnik morda nadzirati ravni tega zdravila v vaši krvi.

Obvestite zdravnika, če jemljete katerega od teh zdravil.

Ne prekinite zdravljenja brez

posvetovanja z zdravnikom.

Nosečnost in dojenje

Posvetujte se z zdravnikom ali farmacevtom, preden vzamete katerokoli zdravilo.

Ženske ne smejo zanositi,

medtem ko se zdravijo z zdravilom Eviplera.

Med jemanjem zdravila Eviplera

morate uporabljati učinkovito kontracepcijo

Zdravnika takoj obvestite, če zanosite ali če načrtujete zanositev

Noseče ženske ne smejo

jemati zdravila Eviplera, razen če ste se vi in vaš zdravnik odločili, da je to nujno potrebno. Vaš

zdravnik se bo z vami pogovoril o možnih koristih in tveganjih zdravljenja z zdravilom Eviplera

za vas in vašega otroka.

Če ste zdravilo Eviplera jemali

med nosečnostjo, vas lahko zdravnik naroči na redne preiskave

krvi in druge diagnostične preiskave, da bo spremljal razvoj vašega otroka. Pri otrocih, katerih

matere so med nosečnostjo jemale nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze

(NRTI,

nucleoside reverse transcriptase inhibitors)

, je korist zaščite pred virusom HIV odtehtala

tveganje za neželene učinke.

Med zdravljenjem z zdravilom Eviplera ne dojite.

To je zato, ker učinkovine tega zdravila prehajajo v materino mleko.

Če ste ženska, okužena z virusom HIV, je priporočljivo, da ne dojite, da s tem preprečite prenos

virusa preko mleka na dojenčka.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev

Ne vozite avtomobila in ne upravljajte strojev, če ste po uporabi zdravila utrujeni, zaspani ali omotični.

Zdravilo Eviplera vsebuje laktozo in barvilo sončno rumeno FCF (E110)

Če vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za nekatere sladkorje, se pred uporabo tega

zdravila posvetujte s svojim zdravnikom.

Obvestite zdravnika, če imate alergijo na barvilo sončno rumeno FCF (E110).

Zdravilo

Eviplera vsebuje barvilo sončno rumeno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

3.

Kako jemati zdravilo Eviplera

Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte navodila zdravnika. Če ste negotovi, se posvetujte

z zdravnikom ali farmacevtom.

Običajen odmerek je ena tableta peroralno vsak dan. Tableto morate vzeti vsak dan s hrano.

je pomembno, da dobite pravilne ravni učinkovine v telo. Samo hranljivi napitek ne nadomesti hrane.

Tableto pogoltnite celo z vodo.

Tablete ne žvečite, drobite ali delite

– to lahko vpliva na način sproščanja zdravila v vašem telesu.

Če zdravnik odloči, da boste prenehali jemati eno od sestavin zdravila Eviplera, ali da bo spremenil

odmerek zdravila Eviplera, boste morda za zdravljenje okužbe s HIV dobivali emtricitabin, rilpivirin

in/ali dizoproksiltenofovirat ločeno ali z drugimi zdravili.

Če jemljete antacid,

kot so zdravila, ki vsebujejo magnezij ali kalij, ga vzemite vsaj 2 uri pred

uporabo zdravila Eviplera ali najmanj 4 ure po tem.

Če jemljete antagonist H

2

, kot je famotidin, cimetidin, nizatidin ali ranitidin, ga vzemite vsaj 12 ur

pred uporabo zdravila Eviplera ali najmanj 4 ure po tem. Antagoniste H

lahko jemljete le enkrat

dnevno, če jemljete zdravilo Eviplera. Antagonistov H

ne jemljite dvakrat dnevno. Z zdravnikom se

pogovorite o alternativnem režimu.

Če jemljete rifabutin.

Vaš zdravnik vam bo morda moral dati dodatni odmerek rilpivirina. Tableto

rilpivirina vzemite sočasno z zdravilom Eviplera. Če ste negotovi, se posvetujte z zdravnikom ali

s farmacevtom.

Če ste vzeli večji odmerek zdravila Eviplera, kot bi smeli

Če ste pomotoma zaužili odmerek zdravila Eviplera, višji od priporočenega, obstaja povečano tveganje

za pojav možnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4,

Možni neželeni učinki

Takoj se posvetujte z zdravnikom ali poiščite najbližjo urgentno ambulanto. S seboj imejte plastenko

tablet, da boste lahko opisali, kaj ste zaužili.

Če ste pozabili vzeti zdravilo Eviplera

Pomembno je, da ne pozabite vzeti nobenega odmerka zdravila Eviplera.

Če ste pozabili vzeti odmerek:

Če opazite v roku 12 ur

od časa, ko zdravilo Eviplera običajno vzamete, morate tableto vzeti

čim prej. Tableto vedno vzemite s hrano. Nato vzemite naslednji odmerek z obrokom ob vašem

običajnem času.

Če opazite po 12 urah ali več

od časa, ko običajno vzamete zdravilo Eviplera, pozabljenega

odmerka ne vzemite. Počakajte in vzemite naslednji odmerek s hrano ob vašem običajnem času.

Če bruhate manj kot 4 ure po zaužitju zdravila Eviplera,

vzemite še eno tableto s hrano.

Če

bruhate več kot 4 ure po zaužitju zdravila Eviplera,

vam ni treba vzeti še ene tablete, dokler ni čas

za naslednjo tableto po vašem režimu jemanja.

Ne prenehajte jemati zdravila Eviplera

Ne prenehajte jemati zdravila Eviplera, ne da bi se posvetovali z zdravnikom.

Prenehanje jemanja

zdravila Eviplera lahko resno vpliva na vaš odziv na prihodnje zdravljenje. Če zaradi katerega koli

razloga prenehate jemati zdravilo Eviplera, se pogovorite z zdravnikom, preden začnete ponovno

jemati tablete zdravila Eviplera. Vaš zdravnik vam bo morda učinkovine zdravila Eviplera predpisal

ločeno, če imate težave ali je treba odmerek prilagoditi.

Ko se vaše zaloge zdravila Eviplera manjšajo,

si ga priskrbite pri zdravniku ali farmacevtu. To je

zelo pomembno, ker se lahko količina virusa začne večati že po kratki prekinitvi uporabe zdravila.

Nato bo morda virus še težje zdraviti.

Če ste okuženi z virusom HIV in hepatitisom B,

je še zlasti pomembno, da ne prenehate

z zdravljenjem z zdravilom Eviplera, ne da bi se prej posvetovali z zdravnikom. Krvne preiskave ali

simptomi pri nekaterih bolnikih so kazali, da se je njihov hepatitis poslabšal po prenehanju zdravljenja

z emtricitabinom ali dizoproksiltenofoviratom (dve od treh učinkovin zdravila Eviplera). Če prenehate

jemati zdravilo Eviplera, vam lahko zdravnik priporoči, da se začnete ponovno zdraviti proti

hepatitisu B. Morda bodo pri vas potrebne krvne preiskave, ki bodo pokazale delovanje vaših jeter,

4 mesece po prenehanju zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih z napredovalim obolenjem jeter ali cirozo

prenehanje zdravljenja ni priporočeno, saj lahko to povzroči poslabšanje hepatitisa, ki je lahko

življenjsko nevarno.

Nemudoma obvestite zdravnika

o vsakem novem ali nenavadnem simptomu potem, ko ste

prenehali z zdravljenjem, še posebej o simptomih, ki jih povezujete z okužbo s hepatitisom B.

Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

4.

Možni neželeni učinki

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Možni neželeni učinki: takoj obvestite zdravnika

Laktacidoza

(preveč mlečne kisline v krvi) je redek, a življenjsko nevaren neželeni učinek pri

nekaterih zdravilih za zdravljenje HIV. Laktacidoza se pogosteje pojavi pri ženskah, zlasti tistih

s prekomerno telesno maso in pri ljudeh z jetrno boleznijo. Znaki laktacidoze so lahko:

globoko, hitro dihanje

utrujenost ali omotica

občutek siljenja na bruhanje (

navzea

), bruhanje

bolečine v trebuhu

Če menite, da imate laktacidozo, takoj obvestite zdravnika.

Vsakršni znak vnetja ali okužbe.

Pri nekaterih bolnikih z napredovalo okužbu s HIV (AIDS-om) in

oportunističnimi okužbami v anamnezi (okužbe, ki se pojavijo pri ljudeh z oslabljenim imunskim

sistemom), se lahko znaki in simptomi vnetja zaradi prejšnjih okužb pojavijo kmalu po začetku

zdravljenja HIV. Prevladuje mnenje, da ti simptomi nastanejo zaradi izboljšanja imunskega odziva

telesa, ki telesu omogoča, da se bori proti okužbam, ki so lahko prisotne brez očitnih simptomov.

Poleg oportunističnih okužb se lahko po začetku jemanja zdravil za zdravljenje okužbe s HIV pojavijo

tudi avtoimunske bolezni (stanja, do katerih pride, ko imunski sistem napade zdravo telesno tkivo).

Avtoimunske bolezni se lahko pojavijo več mesecev po začetku zdravljenja. Če opazite kakršnekoli

simptome okužbe ali druge simptome, na primer mišično oslabelost, oslabelost, ki se najprej pojavi

v dlaneh in stopalih in nato širi proti trupu, palpitacije, tremor ali hiperaktivnost, zaradi potrebnega

zdravljenja nemudoma obvestite zdravnika.

Če opazite kakršne koli simptome vnetja ali okužbe, takoj obvestite zdravnika.

Zelo pogosti:

pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov

driska, bruhanje, občutek siljenja na bruhanje (

navzea

težave s spanjem (

nespečnost

omotičnost, glavobol

izpuščaj

občutek oslabelosti

Preiskave lahko kažejo tudi:

zmanjšanje ravni fosfata v krvi

povišane ravni kreatin kinaze v krvi, ki lahko povzročijo bolečine in oslabelost mišic

povišane ravni holesterola in/ali pankreasne amilaze v krvi

povišane ravni jetrnih encimov v krvi

Če postane kateri koli od teh neželenih učinkov resen, takoj obvestite zdravnika.

Pogosti:

pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov

zmanjšan apetit

depresija in depresivno razpoloženje

utrujenost, zaspanost (somnolenca)

omotica

bolečina, bolečine ali nelagodje v trebuhu, občutek napihnjenosti, suha usta

nenavadne sanje, motnje spanja

težave s prebavo, ki privedejo do slabega počutja po zaužitem obroku, vetrovi (flatulenca)

izpuščaji (vključno z rdečimi pikami ali ogrci, včasih z mehurjasto in oteklo kožo), kar je lahko

alergična reakcija, srbečica, sprememba obarvanosti kože, vključujoč temne lise

druge alergijske reakcije, kot so piskanje, otekanje ali omotičnost

Preiskave lahko kažejo tudi:

nizko število belih krvnih celic (zmanjšanje števila belih krvnih celic lahko povzroči večjo

nagnjenost k okužbam)

nizko število krvnih ploščic (vrsta krvnih celic, ki sodeluje pri strjevanju krvi)

znižanje hemoglobina v krvi (nizko število rdečih krvnih celic)

povišanje maščobnih kislin (

trigliceridov

), bilirubina ali sladkorja v krvi

težave s pankreasom

Če postane kateri koli od teh neželenih učinkov resen, obvestite zdravnika.

Občasni:

pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov

anemija (nizko število rdečih krvnih telesc)

bolečine v trebuhu zaradi vnetja pankreasa

razpad mišičnega tkiva, bolečine v mišicah ali mišična oslabelost

oteklost obraza, ustnic, jezika ali grla

znaki ali simptomi vnetja ali okužbe

hude kožne reakcije, vključno z izpuščajem, ki jih spremljajo zvišana telesna temperatura,

oteklost in težave z jetri

poškodbe celic ledvičnih tubulov

Preiskave lahko kažejo tudi:

zmanjšanje količine kalija v krvi

povišan kreatinin v krvi

spremembe urina

Če postane kateri koli od teh neželenih učinkov resen, obvestite zdravnika.

Redki:

pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov

laktacidoza (glejte

Možni neželeni učinki; takoj obvestite zdravnika

bolečine v križu zaradi ledvične okvare, vključno z ledvično odpovedjo. Vaš zdravnik lahko

opravi krvne preiskave, da ugotovi, ali vaše ledvice dobro delujejo

zamaščena jetra

rumena obarvanost kože ali oči, srbečica ali bolečine v trebuhu zaradi vnetja jeter

vnetje ledvic, izločanje večjih količin urina in občutek žeje

mehčanje kosti (z bolečinami v kosteh, včasih tudi zlom)

Razpad mišičnega tkiva, mehčanje kosti (z bolečinami v kosteh, kar včasih vodi v zlom), bolečine

v mišicah, mišična oslabelost in zmanjšanje količine kalija ali fosfatov v krvi se lahko pojavijo zaradi

poškodbe celic ledvičnih tubulov.

Če postane kateri koli od teh neželenih učinkov resen, obvestite zdravnika.

Drugi možni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem okužbe z virusom HIV

Pogostnost naslednjih neželenih učinkov je neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih

podatkov).

Težave s kostmi.

Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo kombinirana protiretrovirusna zdravila, kot

je zdravilo Eviplera, se lahko pojavi bolezen kosti, imenovana

osteonekroza

(odmiranje

kostnega tkiva kot posledica pomanjkanja oskrbe kosti s krvjo). Jemanje te vrste zdravil dolgo

časa, jemanje kortikosteroidov, pitje alkohola, zelo šibek imunski sistem in prekomerna telesna

masa so lahko nekateri od številnih dejavnikov tveganja za nastanek te bolezni. Znaki

osteonekroze so:

togost sklepov

bolečine (zlasti v kolkih, kolenih in ramenih)

težave pri gibanju

Če opazite katerega koli od teh simptomov, obvestite zdravnika.

Med zdravljenjem okužbe z virusom HIV lahko pride do povečanja telesne mase ter zvišanja

koncentracij lipidov in glukoze v krvi. To je lahko deloma povezano z obnovljenim zdravjem in

življenjskim slogom, pri krvnih lipidih pa občasno tudi s samimi zdravili za zdravljenje okužbe

z virusom HIV. Zdravnik bo opravil preiskave glede teh sprememb.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite katerega koli izmed neželenih učinkov, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Posvetujte se tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.

O neželenih

učinkih lahko poročate tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

S tem, ko poročate o neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega

zdravila.

5.

Shranjevanje zdravila Eviplera

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na plastenki in

škatli poleg oznake {EXP}. Rok uporabnosti zdravila se izteče na zadnji dan navedenega meseca.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.

Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja

zdravila, ki ga ne uporabljate več, se posvetujte s farmacevtom. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje.

6.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Eviplera

Učinkovine so emtricitabin, rilpivirin

dizoproksiltenofovirat

Ena filmsko obložena tableta

zdravila Eviplera vsebuje 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina (v obliki klorida) in 245 mg

dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata).

Druge sestavine so:

Jedro tablete:

mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, povidon, predgelirani koruzni škrob, polisorbat 20,

premreženi natrijev karmelozat in magnezijev stearat

Filmska obloga:

hipromeloza, barvilo indigotin, laktoza monohidrat, polietilen glikol, rdeč železov oksid, barvilo

sončno rumeno FCF (E110), titanov dioksid in triacetin.

Izgled zdravila Eviplera in vsebina pakiranja

Zdravilo Eviplera so vijolično-rožnate filmsko obložene tablete v obliki kapsule z vtisnjeno besedo

“GSI” na eni strani in prazne na drugi strani. Zdravilo Eviplera je na voljo v plastenkah po 30 tablet in

v pakiranjih s po 3 plastenkami, od katerih vsaka vsebuje 30 tablet. Vsaka plastenka vsebuje

silikagelsko sušilno sredstvo, ki mora ostati v plastenki zaradi zaščite vaših tablet. Silikagelsko sušilno

sredstvo je v posebni vrečici ali vsebniku, ki ga ne smete zaužiti.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irska

Izdelovalec

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irska

Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika

dovoljenja za promet z zdravilom:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel : + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél : + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne.

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu.

PRILOGA I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1.

IME ZDRAVILA

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmsko obložene tablete

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina (v obliki klorida) in

245 mg dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 277 mg laktoze monohidrata in 4 mikrograme barvila sončno

rumeno FCF (E110).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Vijolično-rožnata filmsko obložena tableta v obliki kapsule z dimenzijami 19 mm x 8,5 mm,

z vtisnjenim znakom “GSI” na eni strani in prazna na drugi strani.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Zdravilo Eviplera je indicirano za zdravljenje odraslih, okuženih z virusom humane imunske

pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1) brez znanih mutacij, povezanih z rezistenco na razred nenukleozidnih

zaviralcev reverzne transkriptaze (NNRTI), tenofovir ali emtricitabin in z virusno obremenitvijo

≤ 100.000 HIV-1 RNA kopij/ml (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Testiranje genotipske rezistence in/ali podatki o rezistenci v anamnezi morajo biti vodilo pri uporabi

zdravila Eviplera (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Eviplera mora začeti zdravnik, ki že ima izkušnje z zdravljenjem okužbe

z virusom HIV.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni odmerek zdravila Eviplera je ena tableta, peroralno, enkrat dnevno. Zdravilo Eviplera

se

mora jemati s hrano

(glejte poglavje 5.2).

Če se izkaže, da je potrebno prekiniti terapijo z eno od učinkovin zdravila Eviplera, ali če je treba

prilagoditi odmerek, so na voljo posamezna zdravila z emtricitabinom, rilpivirinijevim kloridom in

dizoproksiltenofoviratom. Prosimo, upoštevajte povzetek glavnih značilnosti teh zdravil.

Če bolnik izpusti odmerek zdravila Eviplera v roku 12 ur od časa, ko ga običajno vzame, bi moral

bolnik vzeti zdravilo Eviplera s hrano takoj, ko je mogoče, nato pa nadaljevati z običajnim režimom

odmerjanja. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Eviplera za več kot 12 ur, naj bolnik ne nadomesti

izpuščenega odmerka in preprosto nadaljuje z jemanjem po običajnem režimu odmerjanja.

Če bolnik v roku 4 ur od jemanja zdravila Eviplera bruha, bi moral vzeti drugo tableto zdravila

Eviplera s hrano. Če bolnik bruha več kot 4 ure po jemanju zdravila Eviplera, mu ni treba vzeti

drugega odmerka zdravila Eviplera, dokler ni čas za naslednji odmerek po režimu.

Prilagajanje odmerka

Pri sočasnem dajanju zdravila Eviplera z rifabutinom se priporoča dodatna 25 mg tableta rilpivirina na

dan, ki naj se jemlje sočasno z zdravilom Eviplera ves čas trajanja sočasne uporabe rifabutina (glejte

poglavje 4.5).

Posebne populacije

Starostniki

Zdravila Eviplera niso preučili pri bolnikih, starejših od 65 let. Zdravilo Eviplera je treba bolnikom

starostnikom dajati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Ledvična okvara

Zdravljenje z zdravilom Eviplera je povzročilo zgodnje majhno povečanje povprečnih ravni kreatinina

v serumu, ki so ostale stabilne, zato se ne obravnavajo kot klinično pomembne (glejte poglavje 4.8).

Omejeni podatki iz kliničnih študij podpirajo odmerjanje zdravila Eviplera enkrat dnevno pri bolnikih

z blago ledvično okvaro (očistek kreatinina (CrCl, creatinine clearance) 50–80 ml/min). Vendar pa

dolgoročni podatki o varnosti sestavin zdravila Eviplera emtricitabina in dizoproksiltenofovirata, pri

bolnikih z blago ledvično okvaro niso bili ovrednoteni. Zato naj se zdravilo Eviplera pri bolnikih

z blago ledvično okvaro uporablja samo, če morebitne koristi zdravljenja odtehtajo morebitna tveganja

(glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Zdravilo Eviplera se ne priporoča pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (CrCl < 50 ml/min).

Pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro je treba interval odmerjanja emtricitabina in

dizoproksiltenofovirata prilagoditi, česar pa s kombinirano tableto ni mogoče doseči (glejte

poglavji 4.4 in 5.2).

Jetrna okvara

Podatkov o uporabi zdravila Eviplera pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (stopnje A ali B po

Child-Pugh-Turcotteovi (CPT) lestvici je malo. Odmerka zdravila Eviplera ni treba prilagoditi pri

bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro. Zdravilo Eviplera je treba pri bolnikih z zmerno jetrno

okvaro uporabljati previdno. Zdravila Eviplera niso preučili pri bolnikih s hudo jetrno okvaro

(stopnje C po CPT). Zato se uporaba zdravila Eviplera pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ne priporoča

(glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Če se jemanje zdravila Eviplera prekine pri bolnikih s hkratno okužbo z virusom HIV in virusom

hepatitisa B (HBV), je treba pri teh bolnikih skrbno nadzorovati znake poslabšanja hepatitisa (glejte

poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Eviplera pri otrocih, starih pod 18 let, nista bili dokazani. Trenutno

razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Nosečnost

Med nosečnostjo so opazili nižje izpostavljenosti rilpivirinu (ena izmed učinkovin zdravila Eviplera),

zato je treba skrbno spremljati virusno obremenitev. Druga možnost je, da se razmisli o prehodu na

drug protiretrovirusni režim (glejte poglavja 4.4, 4.6, 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Zdravilo Eviplera se mora jemati peroralno, enkrat dnevno s hrano (glejte poglavje 5.2). Priporočljivo

je, da se zdravilo Eviplera pogoltne celo z vodo. Filmsko obložene tablete ni dovoljeno žvečiti,

zdrobiti ali razpoloviti, saj lahko to vpliva na absorpcijo zdravila Eviplera.

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zdravila Eviplera ni dovoljeno dajati sočasno z naslednjimi zdravili, saj lahko pride do znatnega

zmanjšanja koncentracij rilpivirina v plazmi (zaradi indukcije encima citokroma P450 [CYP]3A ali

povečanja vrednosti pH v želodcu), kar lahko izniči terapevtski učinek zdravila Eviplera:

antikonvulzanti karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

zdravila za zdravljenje okužb z mikobakterijami rifampicin, rifapentin

zaviralci protonske črpalke, kot so omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol,

rabeprazol

sistemski glukokortikoid deksametazon, razen v obliki zdravljenja z enkratnim odmerkom

šentjanževka (

Hypericum perforatum

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša

tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi

smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Virološki neuspeh in razvoj rezistence

Zdravila Eviplera niso ovrednotili pri bolnikih s predhodnim virološkim neuspehom na drugo

protiretrovirusno zdravljenje. Podatki ne zadoščajo za utemeljitev uporabe pri bolnikih s predhodno

odpovedjo NNRTI. Testiranje rezistence in/ali podatki o rezistenci v anamnezi morajo biti vodilo pri

uporabi zdravila Eviplera (glejte poglavje 5.1).

V skupni analizi učinkovitosti iz dveh kliničnih študij faze III (C209 [ECHO] in C215 [THRIVE]) do

vključno 96. tedna je bilo pri bolnikih, zdravljenih z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom +

rilpivirinom z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 HIV-1 RNA kopij/ml tveganje za virološki

neuspeh (17,6 % z rilpivirinom v primerjavi s 7,6 % z efavirenzom) v primerjavi z bolniki z začetno

virusno obremenitvijo ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopij/ml (5,9 % z rilpivirinom v primerjavi z 2,4 %

z efavirenzom) večje. Stopnja virološkega neuspeha pri bolnikih, zdravljenih

z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom + rilpivirinom, je bila v 48. tednu 9,5 % in v 96. tednu

11,5 %, v kraku z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom + efavirenzom pa 4,2 % oz. 5,1 %. Razlika

v stopnji novih viroloških neuspehov v analizi od 48. do 96. tedna med krakoma z rilpivirinom in

efavirenzom ni bila statistično značilna. Bolniki z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 HIV-1

RNA kopij/ml, pri katerih se je pojavil virološki neuspeh, so imeli višjo stopnjo rezistence na NNRTI,

nastale med zdravljenjem. Rezistenca, povezana z lamivudinom/emtricitabinom, se je pojavila pri več

bolnikih z virološkim neuspehom na zdravilo rilpivirin, kot pri bolnikih z virološkim neuspehom na

efavirenz (glejte poglavje 5.1).

Srce in ožilje

Pri odmerkih, višjih od terapevtskih (75 mg in 300 mg enkrat dnevno), rilpivirin povezujejo

s podaljšanjem intervala QTc na elektrokardiogramu (EKG) (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Rilpivirin pri

priporočenem odmerku 25 mg enkrat dnevno ni povezan s klinično pomembnim vplivom na QTc.

Zdravilo Eviplera je treba uporabljati previdno pri sočasnem dajanju zdravil z znanim tveganjem za

Torsade de Pointes.

Sočasna uporaba drugih zdravil

Zdravila Eviplera se ne sme dajati skupaj z drugimi zdravili, ki vsebujejo emtricitabin,

dizoproksiltenofovirat, tenofoviralafenamidijev fumarat ali druge analoge citidina, kot je lamivudin

(glejte poglavje 4.5). Zdravila Eviplera se ne sme dajati skupaj z rilpivirinijevim kloridom, razen če je

to potrebno za prilagoditev odmerka pri uporabi z rifabutinom (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Zdravila

Eviplera se ne sme sočasno uporabljati z dipivoksiladefoviratom (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zdravila Eviplera in didanozina ni priporočljiva, saj se izpostavljenost didanozinu

znatno poveča po sočasnem dajanju dizoproksiltenofovirata, kar lahko poveča tveganje pojava

neželenih učinkov, povezanih z didanozinom (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu

in laktacidozi, ki sta bila včasih smrtna.

Ledvična okvara

Zdravila Eviplera se ne priporoča pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (CrCl < 50 ml/min).

Pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro je treba interval odmerjanja emtricitabina in

dizoproksiltenofovirata prilagoditi, česar pa s kombinirano tableto ni mogoče doseči (glejte

poglavji 4.2 in 5.2). Sočasni uporabi zdravila Eviplera z nefrotoksičnimi zdravili ali uporabi kmalu za

njimi se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba zdravila Eviplera in

nefrotoksičnega zdravila neizogibna, je treba tedensko nadzorovati ledvično funkcijo (glejte

poglavji 4.5 in 4.8).

Pri bolnikih, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom, in z dejavniki tveganja za ledvično disfunkcijo so

po uvedbi velikih odmerkov ali več nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) poročali o primerih

akutne ledvične odpovedi. Pri sočasnem jemanju zdravila Eviplera z NSAID je treba ustrezno

nadzorovati ledvično funkcijo.

Pri klinični uporabi dizoproksiltenofovirata so poročali o ledvični odpovedi, ledvični okvari, zvišanem

kreatininu, hipofosfatemiji in proksimalni tubulopatiji (vključno s Fanconijevim sindromom) (glejte

poglavje 4.8).

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Eviplera se priporoča izračun CrCl pri vseh bolnikih in nadzor

delovanja ledvic (CrCl in vrednost serumskega fosfata) po dveh do štirih tednih zdravljenja, po treh

mesecih zdravljenja in zatem vsake tri do šest mesecev pri bolnikih brez dejavnikov tveganja za

ledvice. Pri bolnikih s tveganjem za ledvično okvaro je treba delovanje ledvic nadzirati pogosteje.

Če je vrednost serumskega fosfata < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ali se CrCl zmanjša na < 50 ml/min je pri

vsakem bolniku, ki prejema zdravilo Eviplera, treba ponovno ovrednotiti ledvično funkcijo v roku

enega tedna, vključno z merjenjem koncentracije glukoze in kalija v krvi ter glukoze v urinu (glejte

poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija). Ker je zdravilo Eviplera kombinirano zdravilo in intervala

odmerjanja posameznih sestavin ni mogoče spreminjati, je treba zdravljenje z zdravilom Eviplera pri

bolnikih s potrjenim zmanjšanjem CrCl na < 50 ml/min ali zmanjšanjem serumskega fosfata na

< 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) prekiniti. O prekinitvi zdravljenja z zdravilom Eviplera je treba razmisliti

tudi v primeru progresivnega upada ledvične funkcije, če ni bil ugotovljen noben drug razlog. Kjer je

indicirana prekinitev zdravljenja z eno ali več sestavinami zdravila Eviplera ali potrebna prilagoditev

odmerka, so na voljo posamezni pripravki emtricitabina, rilpivirinijevega klorida in

dizoproksiltenofovirata.

Učinki na kosti

V podštudiji z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (DXA) za obe študiji faze III (C209 in

C215) so preučevali učinek rilpivirina v primerjavi s kontrolno skupino, celotno populacijo in z bolniki

z osnovno shemo zdravljenja, glede na spremembe v mineralni gostoti kosti

(bone mineral density,

BMD)

in vsebnost kostnih mineralov

(bone mineral content, BMC)

celega telesa v 48. in 96. tednu.

Podštudije z DXA so pokazale, da so bila majhna, a statistično značilna zmanjšanja od začetne

vrednosti BMD in BMC celega telesa podobna za rilpivirin in kontrolno skupino v 48. in 96. tednu.

Razlike v spremembi od začetne vrednosti BMD ali BMC za rilpivirin v primerjavi s kontrolno

skupino, splošno populacijo ali bolniki z osnovno shemo zdravljenja, vključno

z dizoproksiltenofoviratom, ni bilo.

V 144 tednov trajajoči kontrolirani klinični študiji, v kateri sta bila primerjana dizoproksiltenofovirat

in stavudin v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzom pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni

s protiretrovirusnimi zdravili, so pri obeh zdravljenih skupinah opazili manjše zmanjšanje BMD kolka

in hrbtenice. Zmanjšanje mineralne gostote kosti hrbtenice in spremembe kostnih biomarkerjev od

začetne vrednosti so bile v 144 tednih pomembno večje v skupini, ki se je zdravila

z dizoproksiltenofoviratom. Zmanjšanje BMD v kolku je bilo do 96 tednov pomembno večje v tej

skupini. Vendar pa v 144 tednih ni bilo povečanega tveganja za zlome ali znakov klinično pomembnih

anomalij na kosteh.

V drugih študijah (prospektivne in presečne) so najbolj izrazito zmanjšanje MGK opazili pri bolnikih,

zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom kot del režima, ki je vseboval okrepljenega zaviralca proteaze

(PI, protease inhibitor). Pri bolnikih z osteoporozo, pri katerih je tveganje za zlome veliko, je treba

razmisliti o alternativnih režimih zdravljenja.

Anomalije na kosteh (redko prispevajo k zlomom) so lahko povezane s proksimalno ledvično

tubulopatijo (glejte poglavje 4.8). Pri sumu na pojav anomalij na kosteh je potrebno ustrezno

posvetovanje.

Bolniki, hkrati okuženi z virusom HIV in virusom hepatitisa B ali C

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s protiretrovirusno terapijo, obstaja

povečano tveganje za hude in potencialno usodne neželene učinke v delovanju jeter.

Za optimalno zdravljenje okužbe z virusom HIV pri bolnikih, ki so hkrati okuženi s HBV, naj

zdravniki upoštevajo trenutno veljavne smernice za zdravljenje HIV.

V primeru spremljajoče protivirusne terapije hepatitisa B ali C upoštevajte tudi ustrezne povzetke

glavnih značilnosti teh zdravil.

Varnost in učinkovitost zdravila Eviplera nista bili ugotavljani pri zdravljenju kronične okužbe

z virusom HBV. Emtricitabin in tenofovir sta v študijah farmakodinamike posamično in v kombinaciji

pokazala aktivnost proti virusu HBV (glejte poglavje 5.1).

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Eviplera pri bolnikih s hkratno HIV in HBV okužbo je lahko

povezana s hudimi akutnimi poslabšanji hepatitisa. Bolnike s hkratno HIV in HBV okužbo, ki

prekinejo zdravljenje z zdravilom Eviplera, je potrebno pozorneje opazovati in opravljati potrebne

klinične in laboratorijske teste še vsaj nekaj mesecev po prenehanju zdravljenja. Če je ustrezno, se

lahko ponovno uvede zdravljenje hepatitisa B. Pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter ali cirozo

prekinitev zdravljenja ni priporočljiva, saj poslabšanja hepatitisa po zdravljenju lahko povzročijo

jetrno dekompenzacijo.

Bolezni jeter

Varnost in učinkovitost zdravila Eviplera nista bili ugotavljani pri bolnikih s pomembnejšimi

spremljevalnimi jetrnimi motnjami. Farmakokinetičnih lastnosti emtricitabina niso proučevali pri

bolnikih z jetrno okvaro. Jetrni encimi emtricitabina ne presnavljajo v večji meri, zato je učinek na

okvaro jeter verjetno omejen. Prilagoditev odmerka za rilpivirinijev klorid ni potrebna pri bolnikih

z blago do zmerno jetrno okvaro (stopnje A ali B po CPT). Rilpivirinijevega klorida niso proučevali

pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (stopnje C po CPT). Farmakokinetične lastnosti tenofovirja so

proučevali pri bolnikih z jetrno okvaro in ugotovili, da pri teh bolnikih prilagoditev odmerka ni

potrebna.

Ni verjetno, da bi bilo pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro potrebno odmerek zdravila

Eviplera prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zdravilo Eviplera je treba pri bolnikih z zmerno jetrno

okvaro (stopnje B po CPT) uporabljati previdno, pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (stopnje C po CPT)

pa se ne priporoča.

Bolniki z že obstoječo jetrno disfunkcijo, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo v času

kombinirane protiretrovirusne terapije (

combination antiretroviral therapy,

CART) več anomalij jetrne

funkcije in jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če pri teh bolnikih pride do znakov

poslabšanja jetrne bolezni, je treba razmisliti o začasni ali trajni prekinitvi zdravljenja.

Hude kožne reakcije

Iz izkušenj v obdobju trženja zdravila Eviplera so poročali o primerih hudih kožnih reakcij in

sistemskih simptomov, ki med drugim vključujejo izpuščaje, ki jih spremljajo zvišana telesna

temperatura, mehurji, konjunktivitis, angioedem, zvišani rezultati testov jetrne funkcije in/ali

eozinofilija. Ti simptomi so po prekinitvi jemanja zdravila Eviplera izzveneli. Takoj po pojavu resnih

kožnih in/ali sluzničnih reakcij je treba zdravljenje z zdravilom Eviplera prekiniti in uvesti ustrezno

zdravljenje.

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in

glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom

življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za

povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim

zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje

okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti

in utero

Nukleozidni in nukleotidni analogi lahko v različnih stopnjah vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, kar

je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski

disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili

in utero

in/ali postnatalno izpostavljeni

nukleozidnim analogom; ta so pretežno zadevala zdravljenje z režimi, ki vsebujejo zidovudin. Glavni

opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje

(hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nekaterih

primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje).

Trenutno ni znano, ali so takšne nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba

upoštevati pri vseh otrocih, ki so bili

in utero

izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom,

pri katerih se pojavijo resne klinične ugotovitve neznanega vzroka, še zlasti nevrološke. Te ugotovitve

ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah

za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV.

Sindrom imunske reaktivacije

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna

reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali

poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi

CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe

z mikobakterijami in s

Pneumocystis jirovecii

povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je

treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.

Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot sta Gravesova

bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi

več mesecev po začetku zdravljenja.

Osteonekroza

Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo

imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih

z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART ali obojim. Bolnikom je treba

svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali

težave z gibljivostjo.

Starostniki

Zdravila Eviplera niso proučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Verjetnost, da je ledvična funkcija

pri bolnikih starostnikih zmanjšana, je večja, zato je pri zdravljenju bolnikov starostnikov z zdravilom

Eviplera potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Nosečnost

Med nosečnostjo so pri jemanju 25 mg rilpivirina enkrat dnevno opazili nižje izpostavljenosti

rilpivirinu. V študijah faze III (C209 in C215) je bila nižja izpostavljenost rilpivirinu, podobna kot je

bila opažena med nosečnostjo, povezana s povečanim tveganjem za virološki neuspeh, zato je treba

skrbno spremljati virusno obremenitev (glejte poglavja 4.6, 5.1 in 5.2). Druga možnost je, da se

razmisli o prehodu na drug protiretrovirusni režim.

Pomožne snovi

Zdravilo Eviplera vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo,

odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Eviplera vsebuje barvilo sončno rumeno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Eviplera vsebuje emtricitabin, rilpivirinijev klorid in dizoproksiltenofovirat zato se pri

uporabi zdravila Eviplera lahko pojavijo katerekoli interakcije, ki so jih opazili pri uporabi teh

posameznih učinkovin. Študije medsebojnega delovanja s temi učinkovinami so izvedli le pri odraslih.

Rilpivirin presnavlja predvsem CYP3A. Zato lahko zdravila, ki inducirajo ali zavirajo CYP3A,

vplivajo na očistek rilpivirina (glejte poglavje 5.2).

Sočasna uporaba z drugimi zdravili je kontraindicirana

Opazili so, da sočasna uporaba zdravila Eviplera in zdravil, ki inducirajo CYP3A, povzroči zmanjšanje

koncentracij rilpivirina v plazmi, kar lahko zmanjša terapevtski učinek zdravila Eviplera (glejte

poglavje 4.3).

Opazili so, da sočasna uporaba zdravila Eviplera z zaviralci protonske črpalke povzroči zmanjšane

koncentracije rilpivirina v plazmi (zaradi povečanja vrednosti pH v želodcu) kar lahko vodi do

zmanjšanja terapevtskega učinka zdravila Eviplera (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba z drugimi zdravili ni priporočljiva

Zdravila Eviplera ne sme sočasno uporabljati z drugimi zdravili, ki vsebujejo emtricitabin,

dizoproksiltenofovirat ali tenofoviralafenamidijev fumarat. Zdravila Eviplera se ne sme dajati skupaj

z rilpivirinijevim kloridom, razen če je to potrebno za prilagoditev odmerka pri uporabi z rifabutinom

(glejte poglavje 4.2).

Zaradi podobnosti z emtricitabinom se zdravilo Eviplera ne sme uporabljati sočasno z drugimi analogi

citidina, kot je lamivudin (glejte poglavje 4.4). Zdravila Eviplera se ne sme sočasno uporabljati

z dipivoksiladefoviratom.

Didanozin

Sočasna uporaba zdravila Eviplera in didanozina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4 in preglednico 1).

Zdravila, ki se izločajo preko ledvic

Ker se emtricitabin in tenofovir izločata predvsem preko ledvic, sočasna uporaba zdravila Eviplera in

zdravil, ki zmanjšujejo delovanje ledvic ali tekmujejo za aktivno tubularno sekrecijo (npr. cidofovir),

lahko poveča serumske koncentracije emtricitabina, tenofovirja in/ali sočasno uporabljenih zdravil.

Sočasni uporabi zdravila Eviplera z nefrotoksičnimi zdravili ali uporabi kmalu za njimi se je treba

izogibati. Nekateri primeri vključujejo aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,

pentamidin, vankomicin, cidofovir ali interlevkin-2 (imenovan tudi aldeslevkin), vendar pa niso

omejeni nanje.

Drugi NNRTI

Sočasna uporaba zdravila Eviplera z drugimi NNRTI-ji se ne priporoča.

Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna pazljivost

Zaviralci encima citokrom P450

Opazili so, da sočasna uporaba zdravila Eviplera z zdravili, ki zavirajo aktivnost encima CYP3A,

povzroči povečane koncentracije rilpivirina v plazmi.

Zdravila, ki podaljšujejo QT

Zdravilo Eviplera je treba uporabljati previdno, če se uporablja sočasno z zdravili z znanim tveganjem

za Torsade de Pointes. Podatki o možnem farmakodinamičnem medsebojnem delovanju med

rilpivirinom in zdravili, ki podaljšujejo interval QTc na elektrokardiogramu, je malo. V študiji pri

zdravih osebah se je pokazalo, da odmerki rilpivirina, višji od terapevtskih (75 mg enkrat dnevno in

300 mg enkrat dnevno), podaljšujejo interval QTc na EKG-ju (glejte poglavje 5.1).

Substrati P-glikoproteina

Rilpivirin

in vitro

zavira P-glikoprotein (P-gp) (IC

je 9,2 µM). V klinični študiji rilpivirin ni

pomembno vplival na farmakokinetiko digoksina. Vendar pa ni mogoče povsem izključiti, da lahko

rilpivirin zviša izpostavljenost drugim zdravilom, ki jih prenaša P-gp in so bolj občutljiva na zaviranje

črevesnega P-gp (npr. dabigatran eteksilat).

Rilpivirin je

in vitro

zaviralec prenašalca MATE-2K z IC

< 2,7 nM. Klinična implikacija tega

izsledka trenutno ni znana.

Druge interakcije

Interakcije med zdravilom Eviplera ali njegovo(-imi) posamično(-imi) učinkovino(-ami) sočasno

uporabljenimi zdravili so navedene v preglednici 1 spodaj (povečanje je označeno z znakom “↑”,

zmanjšanje z “↓” in brez spremembe z “↔”).

Preglednica 1: Interakcije med zdravilom Eviplera ali njegovo(-imi) posamično(-imi)

učinkovino(-ami) in drugimi zdravili

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ

Protiretrovirusne učinkovine

Nukleozidni ali nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI/N[t]RTI)

didanozin/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Sočasna uporaba zdravila

Eviplera in didanozina se ne

priporoča (glejte

poglavje 4.4).

didanozin(400 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

didanozin:

AUC: ↑ 12 %

: ni bilo ovrednoteno

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

dinadozin/dizoproksiltenofovirat

Sočasna uporaba

dizoproksiltenofovirata in

didanozina povzroča

povečanje sistemske

izpostavljenosti didanozinu

za 40–60 %, kar lahko

poveča tveganje pojava

neželenih učinkov,

povezanih z didanozinom.

Redko so poročali

o pankreatitisu in

laktacidozi, ki sta bila včasih

smrtna. Sočasna uporaba

dizoproksiltenofovirata in

didanozina pri odmerku

400 mg dnevno je bila

povezana s pomembnim

zmanjšanjem števila celic

CD4+, morda zaradi

znotrajceličnih interakcij, ki

so povečale količino

fosforiliranega (to je

aktivnega) didanozina.

Sočasna uporaba

zmanjšanega odmerka

didanozina (250 mg) in

zdravljenje

z dizoproksiltenofoviratom

je bilo v več preizkušenih

kombinacijah za zdravljenje

okužbe z virusom HIV-1

povezano s poročili o visoki

stopnji virološkega

neuspeha.

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

Zaviralci proteaze (PI) – okrepljeni (s sočasnim dajanjem nizkih odmerkov ritonavira)

atazanavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Sočasna uporaba zdravila

Eviplera z zaviralci proteaze,

okrepljenimi z ritonavirjem,

povzroči povečanje

koncentracij rilpivirina

v plazmi (zaviranje encimov

CYP3A).

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

atazanavir/ritonavir/rilpivirin

Interakcij niso preučevali.

atazanavir (300 mg enkrat dnevno)/ritonavir

(100 mg enkrat dnevno)/dizoproksiltenofovirat

(245 mg enkrat dnevno)

atazanavir:

AUC: ↓ 25 %

: ↓ 28 %

: ↓ 26 %

tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

darunavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

darunavir (800 mg enkrat dnevno)/ritonavir

(100 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

darunavir:

AUC: ↔

: ↓ 11 %

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↑ 130 %

: ↑ 178 %

: ↑ 79 %

darunavir (300 mg enkrat dnevno)/ritonavir

(100 mg enkrat dnevno)/dizoproksiltenofovirat

(245 mg enkrat dnevno)

darunavir:

AUC: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

lopinavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

lopinavir (400 mg dvakrat dnevno)/ritonavir

(100 mg dvakrat dnevno)/rilpivirin

(mehka kapsula)

lopinavir:

AUC: ↔

: ↓ 11 %

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↑ 52 %

: ↑ 74 %

: ↑ 29 %

lopinavir (400 mg dvakrat dnevno)/ritonavir

(100 mg dvakrat dnevno)/dizoproksiltenofovirat

(245 mg enkrat dnevno)

lopinavir/ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 32 %

: ↔

: ↑ 51 %

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

Antagonisti CCR5

maravirok/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Klinično pomembnih

interakcij zdravil se ne

pričakuje.

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

maravirok/rilpivirin

Interakcij niso preučevali.

maravirok (300 mg dvakrat

dnevno)/dizoproksiltenofovirat (245 mg enkrat

dnevno)

AUC: ↔

: ↔

Koncentracij tenofovira niso

merili, učinkov se ne

pričakuje.

Zaviralci integraze, ki zavirajo vstavljanje DNK virusa HIV

raltegravir/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Klinično pomembnih

interakcij zdravil se ne

pričakuje.

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

raltegravir/rilpivirin

raltegravir:

AUC: ↑ 9 %

: ↑ 27 %

: ↑ 10 %

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

raltegravir (400 mg dvakrat

dnevno)/dizoproksiltenofovirat

raltegravir:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 3 %

: ↑ 64 %

(mehanizem interakcij ni

znan)

tenofovir:

AUC: ↓ 10 %

: ↓ 13 %

: ↓ 23 %

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

Druga protiretrovirusna zdravila

ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg enkrat

dnevno)/emtricitabin/rilpivirin/

dizoproksiltenofovirat (200 mg/25 mg/245 mg

enkrat dnevno)

ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

: ↔

: ↑ 91 %

Prilagoditev odmerka se ne

priporoča. Večja

izpostavljenost tenofovirju

lahko potencira neželene

reakcije, ki so povezane

z dizoproksiltenofoviratom,

vključujoč ledvične motnje.

Delovanje ledvic je treba

natančno spremljati (glejte

poglavje 4.4).

sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg enkrat dnevno)/

emtricitabin/rilpivirin/dizoproksiltenofovirat

(200 mg/25 mg/245 mg enkrat dnevno)

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

: ↑ 44 %

: ↑ 84 %

Prilagoditev odmerka se ne

priporoča. Večja

izpostavljenost tenofovirju

lahko potencira neželene

reakcije, ki so povezane

z dizoproksiltenofoviratom,

vključujoč ledvične motnje.

Delovanje ledvic je treba

natančno spremljati (glejte

poglavje 4.4).

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

sofosbuvir/velpatasvir/

voksilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg + 100 mg enkrat dnevno)

rilpivirin/emtricitabin (25 mg/200 mg enkrat

dnevno)

Interakcij z zdravilom

Eviplera niso preučevali.

Pričakovano:

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

voksilaprevir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Prilagoditev odmerka se ne

priporoča. Večja

izpostavljenost tenofovirju

lahko potencira neželene

reakcije, ki so povezane

z dizoproksiltenofoviratom,

vključujoč ledvične motnje.

Delovanje ledvic je treba

natančno spremljati (glejte

poglavje 4.4).

sofosbuvir/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

sofosbuvir (400 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

(25 mg enkrat dnevno)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 21 %

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

sofosbuvir/dizoproksiltenofovirat

Interakcij niso preučevali.

ribavirin/dizoproksiltenofovirat

ribavirin:

AUC: ↔

: ↔

: ni bilo ovrednoteno

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

simeprevir (150 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

(25 mg enkrat dnevno)

simeprevir:

AUC: ↔

: ↑ 10 %

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25 %

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

simeprevir (150 mg enkrat dnevno)/

dizoproksiltenofovirat

(245 mg enkrat dnevno)

simeprevir:

AUC: ↓ 14 %

: ↓ 15 %

: ↓ 7 %

tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 19 %

: ↑ 24 %

Protivirusna zdravila proti virusom skupine herpes

famciklovir/emtricitabin

famciklovir:

AUC: ↔

: ↔

: ni bilo ovrednoteno

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ni bilo ovrednoteno

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

Antimikotiki

ketokonazol/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Sočasna uporaba zdravila

Eviplera z azolnimi

antimikotiki lahko povzroči

povečanje koncentracij

rilpivirina v plazmi

(zaviranje encimov CYP3A).

Pri odmerku 25 mg

rilpivirina odmerka ni treba

prilagajati.

ketokonazol (400 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

ketokonazol:

AUC: ↓ 24 %

: ↓ 66 %

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 76 %

: ↑ 30 %

flukonazol

itrakonazol

posakonazol

vorikonazol

ketokonazol/dizoproksiltenofovirat

Interakcij niso preučevali.

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

Zdravila za zdravljenje okužb z mikobakterijami

rifabutin/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Verjetno je, da bo sočasna

uporaba povzročila

pomembno zmanjšanje

koncentracij rilpivirina

v plazmi (indukcija encimov

CYP3A). Pri sočasnem

dajanju zdravila Eviplera

z rifabutinom se priporoča

dodatna 25 mg tableta

rilpivirina na dan, ki naj se

jemlje sočasno z zdravilom

Eviplera ves čas trajanja

sočasne uporabe rifabutina.

rifabutin (300 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

rifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-dezacetil-rifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rifabutin (300 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

(25 mg enkrat dnevno)

rilpivirin:

AUC: ↓ 42 %

: ↓ 48 %

: ↓ 31 %

rifabutin (300 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

(50 mg enkrat dnevno)

rilpivirin:

AUC: ↑ 16 %*

: ↔*

: ↑ 43 %*

*v primerjavi s 25 mg enkrat

dnevno samo rilpivirina

rifabutin/dizoproksiltenofovirat

Interakcij niso preučevali.

rifampicin/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Zdravila Eviplera se ne sme

uporabljati v kombinaciji

z rifampicinom, saj je

verjetno, da bo sočasna

uporaba povzročila

pomembno zmanjšanje

koncentracij rilpivirina

v plazmi (indukcija encimov

CYP3A). To lahko povzroči

izgubo terapevtskega učinka

zdravila Eviplera (glejte

poglavje 4.3).

rifampicin (600 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

rifampicin:

AUC: ↔

: ni bilo ovrednoteno

: ↔

25-dezacetil-rifampicin:

AUC: ↓ 9 %

: ni bilo ovrednoteno

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↓ 80 %

: ↓ 89 %

: ↓ 69 %

rifampicin (600 mg enkrat

dnevno)/dizoproksiltenofovirat (245 mg enkrat

dnevno)

rifampicin:

AUC: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

rifapentin

Interakcij z drugimi

sestavinami zdravila

Eviplera niso preučevali.

Zdravila Eviplera se ne sme

uporabljati v kombinaciji

z rifapentinom, saj je

verjetno, da bo sočasna

uporaba povzročila

pomembno zmanjšanje

koncentracij rilpivirina

v plazmi (indukcija encimov

CYP3A). To lahko povzroči

izgubo terapevtskega učinka

zdravila Eviplera (glejte

poglavje 4.3).

Makrolidni antibiotiki

klaritromicin

eritromicin

Interakcij z drugimi

sestavinami zdravila

Eviplera niso preučevali.

Kombinacija zdravila

Eviplera s temi makrolidnimi

antibiotiki lahko povzroči

povečanje koncentracij

rilpivirina v plazmi

(zaviranje encimov CYP3A)

Kjer je možno, je treba

razmisliti o alternativnih

zdravilih, kot je azitromicin.

ANTIKONVULZANTI

karbamazepin

okskarbazepin

fenobarbital

fenitoin

Interakcij z drugimi

sestavinami zdravila

Eviplera niso preučevali.

Zdravila Eviplera se ne sme

uporabljati v kombinaciji

s temi antikonvulzanti, saj

lahko sočasna uporaba

povzroči pomembno

zmanjšanje koncentracij

rilpivirina v plazmi

(indukcija encimov CYP3A).

To lahko povzroči izgubo

terapevtskega učinka

zdravila Eviplera (glejte

poglavje 4.3).

GLUKOKORTIKOIDI

deksametazon (sistemski, razen v obliki

enkratnega odmerka)

Interakcij z drugimi

sestavinami zdravila

Eviplera niso preučevali.

Zdravila Eviplera se ne sme

uporabljati v kombinaciji

s sistemskim

deksametazonom (razen

v obliki enkratnega

odmerka), saj lahko sočasna

uporaba povzroči

pomembno, od odmerka

odvisno zmanjšanje

koncentracij rilpivirina

v plazmi (indukcija encimov

CYP3A). To lahko povzroči

izgubo terapevtskega učinka

zdravila Eviplera (glejte

poglavje 4.3).

Razmisliti je treba

o alternativah, zlasti za

dolgoročno uporabo.

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE

omeprazol/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Zdravila Eviplera se ne sme

uporabljati v kombinaciji

z zaviralci protonske črpalke,

saj je verjetno, da bo sočasna

uporaba povzročila

pomembno zmanjšanje

koncentracij rilpivirina

v plazmi (zmanjšana

absorpcija, povečanje pH

vrednosti v želodcu). To

lahko povzroči izgubo

terapevtskega učinka

zdravila Eviplera (glejte

poglavje 4.3).

omeprazol (20 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

omeprazol:

AUC: ↓ 14 %

: ni bilo ovrednoteno

: ↓ 14 %

rilpivirin:

AUC: ↓ 40 %

: ↓ 33 %

: ↓ 40 %

lansoprazol

rabeprazol

rantoprazol

esomeprazol

omeprazol/dizoproksiltenofovirat

Interakcij niso preučevali.

ANTAGONISTI RECEPTORJEV H

2

famotidin/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Kombinacijo zdravila

Eviplera in antagonistov

receptorjev H

je treba

uporabljati previdno, saj

lahko sočasna uporaba

povzroči pomembno

zmanjšanje koncentracij

rilpivirina v plazmi

(zmanjšana absorpcija,

povečanje pH vrednosti

v želodcu). Uporabljajte

samo receptorje H

, ki jih je

mogoče odmerjati enkrat

dnevno. Pri jemanju

antagonistov receptorjev H

je treba upoštevati dosleden

načrt odmerjanja vsaj 12 ur

pred uporabo zdravila

Eviplera ali vsaj 4 ure po

njej.

famotidin (40 mg enkratni odmerek, vzet 12 ur

pred rilpivirinom)/ rilpivirin

cimetidin

nizatidin

ranitidin

rilpivirin:

AUC: ↓ 9 %

: ni bilo ovrednoteno

: ↔

famotidin (40 mg enkratni odmerek, vzet 2 uri

pred rilpivirinom)/rilpivirin

rilpivirin:

AUC: ↓ 76 %

: ni bilo ovrednoteno

: ↓ 85 %

famotidin (40 mg enkratni odmerek, vzet 4 ure

po rilpivirinu)/rilpivirin

rilpivirin:

AUC: ↑ 13 %

: ni bilo ovrednoteno

: ↑ 21 %

famotidin/dizoproksiltenofovirat

Interakcij niso preučevali.

ANTACIDI

antacidi (npr. aluminijev ali magnezijev

hidroksid, kalcijev karbonat)

Interakcij z drugimi

sestavinami zdravila

Eviplera niso preučevali.

Kombinacijo zdravila

Eviplera in antiacidov je

treba uporabljati previdno,

saj lahko sočasna uporaba

povzroči pomembno

zmanjšanje koncentracij

rilpivirina v plazmi

(zmanjšana absorpcija,

povečanje pH vrednosti

v želodcu). Antacide je treba

dati bodisi vsaj 2 uri pred

uporabo zdravila Eviplera ali

vsaj 4 ure po njej.

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

NARKOTIČNI ANALGETIKI

metadon/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Pri uvedbi sočasnega dajanja

metadona z zdravilom

Eviplera odmerka ni treba

prilagajati. Vendar pa se

priporoča klinično

spremljanje, saj je morda pri

nekaterih bolnikih treba

prilagoditi vzdrževalno

zdravljenje z metadonom

.

metadon (60–100 mg enkrat dnevno,

individualiziran odmerek)/rilpivirin

R(-) metadon:

AUC: ↓ 16 %

: ↓ 22 %

: ↓ 14 %

rilpivirin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*na podlagi zgodovinskih

kontrol

metadon/dizoproksiltenofovirat

metadon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

ANALGETIKI

paracetamol/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

paracetamol (enkratni odmerek

500 mg)/rilpivirin

paracetamol:

AUC: ↔

: ni bilo ovrednoteno

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↑ 26 %

: ↔

paracetamol/dizoproksiltenofovirat

Interakcij niso preučevali.

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

PERORALNI KONTRACEPTIVI

etinilestradiol/noretindron/

emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

etinilestradiol (0,035 mg enkrat

dnevno)/rilpivirin

etinilestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17 %

noretindron (1 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

noretindron:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*na podlagi zgodovinskih

kontrol

etinilestradiol/noretindron/

dizoproksiltenofovirat

etinilestradiol:

AUC: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

norgestimat/etinilestradiol/dizoproksiltenofovirat

norgestimat:

AUC: ↔

: ↔

: ni bilo izračunano

etinilestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

ANTIARITMIKI

digoksin/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

digoksin/rilpivirin

digoksin:

AUC: ↔

: ni bilo ovrednoteno

: ↔

digoksin/dizoproksiltenofovirat

Interakcij niso preučevali.

ANTIKOAGULANTI

dabigatran eteksilat

Interakcij z drugimi

sestavinami zdravila

Eviplera niso preučevali.

Tveganja za povečanje

koncentracij dabigatrana

v plazmi ni mogoče izključiti

(zaviranje črevesnega P-gp).

Kombinacijo zdravila

Eviplera in dabigatran

eteksilata je treba uporabljati

previdno.

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

IMUNOSUPRESIVI

takrolimus/dizoproksiltenofovirat/emtricitabin

takrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: ni bilo ovrednoteno

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ni bilo ovrednoteno

tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ni bilo ovrednoteno

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

ANTIDIABETIKI

metformin/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

metformin (enkratni odmerek 850 mg)/rilpivirin

metformin:

AUC: ↔

: ni bilo ovrednoteno

: ↔

metformin/dizoproksiltenofovirat

Interakcij niso preučevali.

ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA

šentjanževka

(Hypericum perforatum)

Interakcij z drugimi

sestavinami zdravila

Eviplera niso preučevali.

Zdravila Eviplera ni

dovoljeno uporabljati

v kombinaciji z zdravili, ki

vsebujejo šentjanževko, saj

lahko sočasna uporaba

povzroči pomembno

zmanjšanje koncentracij

rilpivirina v plazmi. To lahko

povzroči izgubo

terapevtskega učinka

zdravila Eviplera (glejte

poglavje 4.3).

ZAVIRALCI REDUKTAZE HMG CoA

atorvastatin/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

atorvastatin (40 mg enkrat dnevno)/rilpivirin

atorvastatin:

AUC: ↔

: ↓ 15 %

: ↑ 35 %

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9 %

atorvastatin/dizoproksiltenofovirat

Interakcij niso preučevali.

Učinkovine po terapevtskih področjih

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

Priporočilo glede sočasne

uporabe z zdravilom

Eviplera

ZAVIRALCI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE5)

sildenafil/emtricitabin

Interakcij niso preučevali.

Prilagoditev odmerka ni

potrebna.

sildenafil (enkratni odmerek 50 mg)/rilpivirin

sildenafil:

AUC: ↔

: ni bilo ovrednoteno

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

vardenafil

tadalafil

sildenafil/dizoproksiltenofovirat

Interakcij niso preučevali.

To študijo interakcij so opravili z višjim odmerkom od priporočenega za rilpivirinijev klorid za ocenitev največjega

učinka na sočasno dano zdravilo. Priporočilo za odmerjanje velja za priporočen odmerek rilpivirina 25 mg enkrat dnevno.

To so zdravila znotraj razreda, kjer je mogoče predvideti podobne interakcije.

To študijo interakcij so opravili z višjim odmerkom od priporočenega za rilpivirinijev klorid za ocenitev največjega

učinka na sočasno dano zdravilo.

Prevladujoči presnovek sofosbuvirja v obtoku.

Študijo so izvedli z dodatnim voksilaprevirjem 100 mg za doseganje izpostavljenosti voksilaprevirju, ki se pričakuje pri

bolnikih z okužbo z virusom hepatitisa C (HCV).

Študijo so izvedli s tabletami s fiksno kombinacijo emtricitabina/rilpivirina/tenofoviralafenamida.

4.6

Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/uporaba kontracepcije pri moških in ženskah

Pri uporabi zdravila Eviplera je treba uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Ni zadostnih in dobro nadzorovanih študij zdravila Eviplera ali njegovih sestavin pri nosečnicah.

Podatki o uporabi rilpivirina pri nosečnicah so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti) (glejte

poglavja 4.4, 5.1 in 5.2). Med nosečnostjo so opazili nižje izpostavljenosti rilpivirinu, zato je treba

skrbno spremljati virusno obremenitev. Večje število podatkov pri nosečnicah (več kot 1000 izidov

nosečnosti) je pokazalo, da uporaba emtricitabina in dizoproksiltenofovirata ni povzročila nobenih

malformacij ali toksičnosti za plod/novorojenčka.

Študije na živalih z učinkovinami zdravila Eviplera ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive

vplive na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnosti se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi zdravila Eviplera.

Dojenje

Emtricitabin in tenofovir se izločata v materino mleko. Ni znano, ali se rilpivirin izloča v materino

mleko.

Podatki o učinku zdravila Eviplera na dojene novorojence/otroke so nezadostni. Med zdravljenjem

z zdravilom Eviplera je treba dojenje prekiniti.

Za preprečitev prenosa HIV na dojenčka se priporoča, da s HIV okužene ženske v nobenem primeru

ne dojijo.

Plodnost

Ni podatkov o učinkih zdravila Eviplera na sposobnost razmnoževanja pri ljudeh. Študije na živalih ne

kažejo škodljivih učinkov emtricitabina, rilpivirinijevega klorida ali dizoproksiltenofovirata na

plodnost.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Eviplera nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Vendar je bolnike potrebno opozoriti, da se lahko v času zdravljenja z učinkovinami zdravila Eviplera

pojavi utrujenost, omotičnost in somnolenca (glejte poglavje 4.8). To je treba upoštevati pri

ocenjevanju bolnikove sposobnosti vožnje ali upravljanja strojev.

4.8

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Kombinacijo emtricitabina, rilpivirina in dizoproksiltenofovirata so preučili kot posamične učinkovine

zdravila pri predhodno nezdravljenih bolnikih (študiji faze III C209 in C215). Zdravilo Eviplera so

z režimom odmerjanja z eno samo tableto preučili pri bolnikih z virološko supresijo, ki so prešli

z režima, ki je vseboval PI, okrepljen z ritonavirjem (študija faze III GS-US-264-0106), ali

z efavirenza/emtricitabina/dizoproksiltenofovirata (študija IIb. faze GS-US-264-0111). Pri predhodno

nezdravljenih bolnikih so bili najpogostejši neželeni učinki, ki so bili verjetno oziroma morda

povezani z rilpivirinijevim kloridom in emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom, navzea (9 %),

omotičnost (8 %), nenavadne sanje (8 %), glavobol (6 %), driska (5 %) in nespečnost (5 %) (podatki

so združeni iz kliničnih študij faze III C209 in C215, glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih z virološko

supresijo, ki so prešli na zdravljenje z zdravilom Eviplera, so bili najpogostejši neželeni učinki, ki so

bili verjetno oziroma morda povezani z zdravilom Eviplera, utrujenost (3 %), driska (3 %), navzea

(2 %) in nespečnost (2 %) (podatki za 48. teden iz študije faze III GS-US-264-0106). Varnostni profil

emtricitabina in dizoproksiltenofovirata v teh študijah je bil skladen s predhodnimi izkušnjami s tema

učinkovinama, ko so bolniki vsako od njiju prejemali z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

Pri bolnikih, ki so prejemali dizoproksiltenofovirat, so poročali o redkih dogodkih ledvične okvare,

ledvične odpovedi in občasnih dogodkih proksimalne ledvične tubulopatije (vključno s Fanconijevim

sindromom), ki včasih vodijo k anomalijam na kosteh (redko prispevajo k zlomom). Nadziranje

ledvične funkcije se priporoča pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Eviplera (glejte poglavje 4.4).

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Eviplera pri bolnikih s hkratno HIV in HBV okužbo je lahko

povezana s hudimi akutnimi poslabšanji hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Povzetek neželenih učinkov, prikazan v preglednici

Spodaj v preglednici 2 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni neželeni učinki, ki so vsaj

verjetno povezani z zdravljenjem z učinkovinami zdravila Eviplera na podlagi klinične študije in

izkušenj v obdobju trženja zdravila. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po

padajoči resnosti. Pogostnost je definirana kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) ali redki neželeni učinki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000).

Preglednica 2: Povzetek neželenih učinkov zdravila Eviplera na podlagi izkušenj iz kliničnih

študij in izkušenj v obdobju trženja za zdravilo Eviplera in njegove posamezne učinkovine

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pogosti:

nevtropenija

, zmanjšanje števila belih krvnih celic

, znižanje hemoglobina

, zmanjšanje

števila krvnih ploščic

Občasni:

anemija

1, 4

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni imunskega sistema

Pogosti:

alergijska reakcija

Občasni:

sindrom imunske reaktivacije

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti:

zvišanje skupnega holesterola (na tešče)

, zvišanje holesterola LDL (na tešče)

hipofosfatemija

3, 5

Pogosti:

hipertrigliceridemija

1, 2

, hiperglikemija

, zmanjšanje apetita

Občasni:

hipokaliemija

3, 5

Redki:

laktacidoza

Psihiatrične motnje

Zelo pogosti:

nespečnost

1, 2

Pogosti:

depresija

, depresivno razpoloženje

, motnje spanja

, nenavadne sanje

1, 2

Bolezni živčevja

Zelo pogosti:

glavobol

1, 2, 3

, omotičnost

1, 2, 3

Pogosti:

somnolenca

Bolezni prebavil

Zelo pogosti:

zvišanje pankreasne amilaze

, bruhanje

1, 2, 3

, driska

1, 3

, navzea

1, 2, 3

Pogosti:

zvišanje amilaze vključno z zvišano pankreasno amilazo

, povišanje serumske lipaze

1, 2

bolečine v trebuhu

1, 2, 3

, nelagodje v trebuhu

, napetost v trebuhu

, dispepsija

, flatulenca

suha usta

Občasni:

pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

zvišanje transaminaz (AST in/ali ALT)

1, 2, 3

Pogosti:

zvišanje bilirubina

1, 2

Redki:

hepatitis

, hepatična steatoza

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti:

izpuščaj

1, 2, 3

Pogosti:

vezikulobulozni izpuščaj

, pustulozni izpuščaj

, urtikarija

, sprememba obarvanosti kože

(povečana pigmentacija)

1, 4

, makulopapulozni izpuščaj

, pruritus

Občasni:

angioedem

1, 3, 6

, hude kožne reakcije s sistemskimi simptomi

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Zelo pogosti:

povišanje kreatin-kinaze

Občasni:

rabdomioliza

3, 5

, mišična oslabelost

3, 5

Redki:

osteomalacija (ki se kaže kot bolečine v kosteh in redko prispeva k zlomom)

3, 5, 8

miopatija

3, 5

Bolezni sečil

Občasni:

proksimalna ledvična tubulopatija, vključujoč Fanconijev sindrom

, povišan kreatinin

proteinurija

Redki:

ledvična odpoved (akutna in kronična)

, akutna tubularna nekroza

, nefritis (vključno

z akutnim intersticijskim nefritisom)

3, 8

, nefrogeni insipidusni diabetes

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

astenija

1, 3

Pogosti:

bolečina

, utrujenost

Neželeni učinek, ki so ga zabeležili za emtricitabin.

Neželeni učinek, ki so ga zabeležili za rilpivirinijev klorid.

Neželeni učinek, ki so ga zabeležili za dizoproksiltenofovirat.

Pri pediatričnih bolnikih je bila anemija pogosta, sprememba obarvanosti kože (povečana pigmentacija) pa zelo pogosta

(glejte poglavje 4.8,

Pediatrična populacija

) ob jemanju emtricitabina.

Ta neželeni učinek se lahko pojavi kot posledica proksimalne ledvične tubulopatije. Ne smatra se kot vzročno povezan

z dizoproksiltenofoviromat v odsotnosti tega stanja.

To je bil redek neželeni učinek dizoproksiltenofovirata. Opredeljen je bil tudi kot neželeni učinek emtricitabina v okviru

nadzora v obdobju trženja, niso pa ga zabeležili v razdomiziranih kontroliranih kliničnih študijah pri odraslih ali

pediatričnih bolnikih z okužbo z virusom HIV. Kategorija pogostnosti (občasni) je bila ocenjena s statističnim izračunom

na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih emtricatibinu v teh kliničnih študijah (n = 1563).

Ta neželeni učinek je bil opredeljen v okviru nadzora v obdobju trženja zdravila Eviplera (fiksna kombinacija odmerkov),

niso pa gazabeležili v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah zdravila Eviplera. Kategorija pogostnosti je bila

ocenjena s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih zdravilu Eviplera ali njegovim

sestavinam v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah (n = 1261). Glejte poglavje 4.8,

Opis izbranih neželenih

učinkov

Ta neželeni učinek je bil opredeljen v okviru nadzora v obdobju trženja za dizoproksiltenofovirat, niso pa ga zabeležili

v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah ali v programu razširjenega dostopa za dizoproksiltenofovirat.

Kategorija pogostnosti je bila ocenjena s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih

dizoproksiltenofoviratu v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah in podaljšanem programu dostopanja

(n = 7319).

Nenormalni rezultati laboratorijskih preiskav

Lipidi

V 96. tednu je bila v združenih študijah faze III C209 in C215 predhodno nezdravljenih bolnikov

v kraku z rilpivirinom povprečna sprememba od začetne vrednosti za skupni holesterol (na tešče)

5 mg/dl, za holesterol lipoproteinov velike gostote (HDL, high-density lipoprotein) (na tešče) 4 mg/dl,

za holesterol lipoproteinov majhne gostote (LDL, low density lipoprotein) (na tešče) 1 mg/dl in za

trigliceride (na tešče) −7 mg/dl. V 48. tednu je bila v študiji faze III GS-US-264-0106 pri bolnikih

z virološko supresijo, ki so prešli na zdravljenje z zdravilom Eviplera z režima, ki je vseboval PI,

okrepljen z ritonavirjem, povprečna sprememba od začetne vrednosti za skupni holesterol (na tešče)

−24 mg/dl, za HDL holesterol (na tešče) −2 mg/dl, za LDL holesterol (na tešče) −16 mg/dl in za

trigliceride (na tešče) −64 mg/dl.

Opis izbranih neželenih učinkov

Ledvične okvare

Ker lahko zdravilo Eviplera povzroči ledvično poškodbo, se priporoča nadziranje ledvične funkcije

(glejte poglavji 4.4 in 4.8

Povzetek varnostnega profila

). Proksimalna ledvična tubulopatija je po

prekinitvi dizoproksiltenofovirata običajno izzvenela ali se je izboljšala. Vendar pa pri nekaterih

bolnikih upad CrCl ni povsem izzvenel, kljub prekinitvi dizoproksiltenofovirata. Pri bolnikih

s tveganjem ledvične okvare (kot so bolniki z dejavniki tveganja za ledvice ob izhodišču, napredovalo

boleznijo HIV ali bolniki, ki sočasno prejemajo nefrotoksična zdravila) je tveganje za nepopolno

okrevanje ledvične funkcije kljub prekinitvi uporabe dizoproksiltenofovirata večje (glejte

poglavje 4.4).

Medsebojno delovanje z didanozinom

Sočasna uporaba zdravila Eviplera in didanozina ni priporočljiva, saj povzroča povečanje sistemske

izpostavljenosti didanozinu za 40–60 %, kar lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov,

povezanih z didanozinom (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi, ki sta

bila včasih smrtna.

Presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in

glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna

reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih

(kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se

lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza

Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja,

napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost tega ni znana (glejte

poglavje 4.4).

Hude kožne reakcije

Iz izkušenj v obdobju trženja zdravila Eviplera so poročali o hudih kožnih reakcijah s sistemskimi

simptomi, vključno z izpuščaji, ki jih spremljajo zvišana telesna temperatura, mehurji, konjunktivitis,

angioedem, zvišani rezultati testov jetrne funkcije in/ali eozinofilija (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Za otroke stare do 18 let so podatki o varnosti nezadostni. Uporaba zdravila Eviplera pri tej populaciji

ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).

Pri dajanju emtricitabina (ene od učinkovin zdravila Eviplera) pediatričnim bolnikom so pogosteje

opazili naslednje neželene učinke, poleg neželenih učinkov, o katerih so poročali pri odraslih: pri

pediatričnih bolnikih je bila anemija pogosta (9,5 %) in sprememba obarvanosti kože (povečana

pigmentacija) je bila zelo pogosta (31,8 %) (glejte poglavje 4.8, Povzetek neželenih učinkov, prikazan

v preglednici).

Druge posebne populacije

Starostniki

Zdravila Eviplera niso proučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Verjetnost, da je ledvična funkcija

pri bolnikih starostnikih zmanjšana, je večja, zato je pri zdravljenju bolnikov starostnikov z zdravilom

Eviplera potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z ledvično okvaro

Ker lahko dizoproksiltenofovirat povzroči ledvično toksičnost, se priporoča skrbno nadziranje ledvične

funkcije pri vseh bolnikih z ledvično okvaro, ki se zdravijo z zdravilom Eviplera (glejte poglavja 4.2,

4.4 in 5.2).

Bolniki s hkratno okužbo HIV/HBV ali HCV

Neželeni učinki emtricitabina, rilpivirinijevega klorida in dizoproksiltenofovirata pri bolnikih, ki so

hkrati okuženi še s HIV/HBV ali HIV/HCV, so bili podobni tistim, ki jih imajo bolniki, okuženi

z virusom HIV brez hkratne okužbe. Vendar je pri teh bolnikih, kot pričakovano, pogostejši porast

AST in ALT, kot pri bolnikih, okuženih samo z virusom HIV.

Poslabšanje hepatitisa po prekinitvi zdravljenja

Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki imajo hkratno okužbo z virusom HBV, so se po prekinitvi

zdravljenja pokazali klinični in laboratorijski znaki hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9

Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerka se lahko pojavi večje tveganje za neželene učinke, povezane

z zdravilom Eviplera in njegovimi posameznimi sestavinami.

V primeru prevelikega odmerka je potrebno pri bolniku nadzorovati znake toksičnosti (glejte

poglavje 4.8) in mu nuditi standardno podporno zdravljenje, vključno z opazovanjem kliničnega stanja

bolnika in nadziranjem vitalnih znakov in EKG-ja (interval QT).

Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje zdravila Eviplera ni. Do 30 % odmerka emtricitabina in

približno 10 % odmerka tenofovirja se lahko odstrani s hemodializo. Ni znano, ali se lahko

emtricitabin oziroma tenofovir odstranita s peritonealno dializo. Ker se rilpivirin močno veže na

beljakovine, ni verjetno, da bi dializa značilno odstranila učinkovino. Nadaljnje zdravljenje mora

potekati, kot je klinično indicirano ali v skladu s priporočili nacionalnega centra za zastrupitve, če je

na voljo.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Sistemski virostatiki; zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij

(HIV), kombinacije. Oznaka ATC: J05AR08.

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Dizoproksiltenofovirat se

in vivo

pretvori v tenofovir,

nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. Tako emtricitabin kot tenofovir

imata aktivnost, ki je specifična za HIV-1, HIV-2 in HBV.

Rilpivirin je diarilpirimidin NNRTI HIV-1. Aktivnost rilpivirina poteka s pomočjo nekompetitivnega

zaviranja reverzne transkriptaze (RT) HIV-1.

Celični encimi fosforilirajo emtricitabin v emtricitabin trifosfat in tenofovir v tenofovir difosfat.

In vitro

študije so pokazale, da se lahko tako emtricitabin kot tenofovir popolnoma fosforilirata

v celicah, ko se uporabita v kombinaciji. Emtricitabin trifosfat in tenofovir difosfat kompetitivno

inhibirata RT HIV-1, kar rezultira v prekinitvi verige DNA.

Emtricitabin trifosfat in tenofovir difosfat sta šibka zaviralca sesalske DNA-polimeraze in toksičnost

za mitohondrije pri

in vitro

in vivo

pogojih ni bila dokazana. Rilpivirin ne zavira humanih celičnih

DNA polimeraz α, β in mitohondrijske DNA polimeraze γ.

Protivirusna aktivnost

in vitro

Pri trojni kombinaciji emtricitabina, rilpivirina in tenofovirja je bila dokazana sinergistična

protivirusna aktivnost v celični kulturi.

Protiretrovirusno aktivnost emtricitabina pri laboratorijskih in kliničnih izolatih HIV-1 so ocenili

v limfoblastoidnih celičnih linijah, celični liniji MAGI-CCR5 in v mononuklearnih celicah v periferni

krvi. Vrednosti s 50-odstotno učinkovito koncentracijo (EC

) za emtricitabin so bile v razponu od

0,0013 do 0,64 µM.

Emtricitabin je pokazal protiretrovirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F, in

G virusa HIV-1 (vrednosti EC

so bile v razponu od 0,007 do 0,075 µM) in aktivnost, specifično za

sev, proti virusu HIV-2 (vrednosti EC

so bile v razponu od 0,007 do 1,5 µM).

V študijah kombinacij emtricitabina z NRTI-ji (abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir in

zidovudin), NNRTI-ji (delavirdin, efavirenz, nevirapin in rilpivirin) ter PI-ji (amprenavir, nelfinavir,

ritonavir in sakvinavir), so opazili aditivne do sinergistične učinke.

Rilpivirin je pokazal aktivnost proti laboratorijskim sevom divjega tipa HIV-1 v akutno okuženi liniji

T-celic z mediano vrednostjo EC

za virus HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Čeprav je rilpivirin

in vitro

pokazal omejeno aktivnost proti virusu HIV-2 z vrednostmi EC

od 2.510 do 10.830 nM

(920 do 3,970 ng/ml), se zdravljenje okužbe z virusom HIV-2 z rilpivirinijevim kloridom v odsotnosti

kliničnih podatkov ne priporoča.

Rilpivirin je dokazal tudi protiretrovirusno aktivnost proti velikemu naboru primarnih izolatov virusa

HIV-1 skupine M (podtip A, B, C, D, F, G, H) z vrednostmi EC

v razponu od 0,07 do 1,01 nM

(0,03 do 0,37 ng/ml) in primarnih izolatov skupine O z vrednostmi EC

v razponu od 2,88 do 8,45 nM

(1,06 do 3,10 ng/ml).

Protiretrovirusna aktivnost tenofovira proti laboratorijskim in kliničnim izolatom virusa HIV-1 je bila

ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, primarnih monocitičnih/makrofagnih celicah in limfocitih

v periferni krvi. Vrednosti EC

za tenofovir so bile v razponu 0,04 do 8,5 µM.

Tenofovir je pokazal protiretrovirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F, G in

O virusa HIV-1 (vrednosti EC

so bile v razponu od 0,5 do 2,2 µM) in aktivnost, specifično za sev,

proti virusu HIV-2 (vrednost EC

so bile v razponu od 1,6 do 5,5 µM).

V študijah kombinacij tenofovira z NRTI-ji (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, stavudin in

zidovudin), NNRTI-ji (delavirdin, efavirenz, nevirapin in rilpivirin) in PI-ji (amprenavir, indinavir,

nelfinavir, ritonavir in sakvinavir) so opazili aditivne do sinergistične učinke.

Rezistenca

Glede na vse podatke

in vitro

in podatke za predhodno nezdravljene bolnike, lahko naslednje mutacije

RT HIV-1, povezane z rezistenco, če so prisotne na začetku, vplivajo na delovanje zdravila Eviplera:

K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I,

Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L in kombinacija L100I in K103N.

Drugega negativnega vpliva mutacij NNRTI, razen zgoraj navedenih (npr. mutacije K103N ali L100I

kot samostojni mutaciji) ni mogoče izključiti, saj študije

in vivo

niso bile izvedene pri zadostnem

številu bolnikov.

Kot pri vseh drugih protiretrovirusnih zdravilih morajo biti testiranje rezistence in/ali podatki

o rezistenci v anamnezi vodilo za uporabo zdravila Eviplera (glejte poglavje 4.4).

V celični kulturi

Rezistenca na emtricitabin ali tenofovir je bila opažena

in vitro

in pri nekaterih bolnikih, okuženih

s HIV-1, zaradi razvoja substitucije M184V ali M184I na RT pri emtricitabinu ali substituciji K65R na

RT pri tenofovirju. Poleg tega je bila s tenofovirjem izbrana substitucija K70E pri RT HIV-1, kar je

povzročilo nizko raven zmanjšane občutljivosti za abakavir, emtricitabin, tenofovir in lamivudin.

Drugih poti razvoja rezistence na emtricitabin ali tenofovir niso ugotovili. Virusi, rezistentni na

emtricitabin z mutacijo M184V/I, so bili navzkrižno rezistentni na lamivudin, a so ohranili občutljivost

za didanozin, stavudin, tenofovir, zalcitabin in zidovudin. Mutacijo K65R lahko izberemo tudi

z abakavirjem ali didanozinom, kar povzroči zmanjšano občutljivost na ta zdravila ter na lamivudin,

emtricitabin in tenofovir. Uporabi dizoproksiltenofovirata se je potrebno izogniti pri bolnikih s HIV-1,

nosilci mutacije K65R. Mutanti K65R, M184V in K65R+M184V virusa HIV-1 ostajajo povsem

občutljivi na rilpivirin.

V celični kulturi so bili izbrani na rilpivirin rezistentni sevi, od divjega tipa virusa HIV-1 različnih

izvorov in podtipov ter proti NNRTI rezistenten virus HIV-1. Najpogosteje opažene mutacije,

povezane z rezistenco, ki so se pojavile, so vključevale L100I, K101E, V108I, E138K, V179F,

Y181C, H221Y, F227C in M230I.

Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1

Za analizo rezistence so uporabili širšo opredelitev virološkega neuspeha kot za analizo primarne

učinkovitosti. V kumulativni analizi združenih podatkov v 96. tednu so pri bolnikih, ki so prejemali

rilpivirin v kombinaciji z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom opazili večje tveganje virološkega

neuspeha za bolnike v kraku z rilpivirinom v prvih 48 tednih teh študij (11,5 % v kraku z rilpivirinom

in 4,2 % v kraku z efavirenzom), medtem ko so v analizah od 48. tedna do 96. tedna opazili nizke

stopnje virološkega neuspeha, ki so si bile v krakih zdravljenja podobne (15 bolnikov ali 2,7 % v kraku

z rilpivirinom in 14 bolnikov ali 2,6 % v kraku z efavirenzom). Med temi virološkimi neuspehi je bilo

5/15 (rilpivirin) in 5/14 (efavirenz) bolnikov z začetno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij/ml.

V skupnih analizah rezistence bolnikov, ki so prejemali emtricitabin/dizoproksiltenofovirat +

rilpivirinijev klorid v fazi III kliničnih študij C209 in C215, je bilo v 96. tednu 78 bolnikov

z virološkim neuspehom, pri čemer so bili podatki o genotipski rezistenci na voljo za 71 od teh

bolnikov. V teh analizah so bile mutacije, povezane z rezistenco na NNRTI, ki so se najpogosteje

razvile pri teh bolnikih: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y in F227C.

Najpogostejše mutacije so bile v analizah 48. tedna in 96. tedna enake. V študijah prisotnost mutacij

V90I in V189I na začetku ni vplivala na odziv. Substitucija E138K se je najpogosteje pojavila pri

zdravljenju z rilpivirinom, pogosto v kombinaciji s substitucijo M184I. 52 % bolnikov z virološkim

neuspehom v kraku z rilpivirinom je razvilo sočasne mutacije NNRTI in NRTI. Mutacije, povezane

z rezistenco na NRTI, ki so se razvile pri 3 ali več bolnikih, so bile: K65R, K70E, M184V/I in K219E

v obdobju zdravljenja.

Do konca 96. tedna se je pri manj bolnikih v kraku z rilpivirinom z začetno virusno obremenitvijo

≤ 100.000 kopij/ml pojavila z rezistenco povezana substitucija in/ali fenotipska rezistenca na rilpivirin

(7/288) kot pri bolnikih z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml (30/262). Med bolniki, pri

katerih se je razvila rezistenca na rilpivirin, je imelo 4/7 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo

≤ 100.000 kopij/ml in 28/30 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml navzkrižno

rezistenco na druge NNRTI.

Pri bolnikih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1

Študija GS-US-264-0106

Od 469 bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Eviplera [317 bolnikov, ki so na začetku prešli na

zdravilo Eviplera (krak z zdravilom Eviplera), in 152 bolnikov, ki so prešli v 24. tednu (krak

s kasnejšim prehodom)], so razvoj rezistence analizirali pri skupaj 7 bolnikih; pri vseh so bili na voljo

genotipski in fenotipski podatki. Do konca 24. tedna se je pri dveh bolnikih, ki sta na začetku prešla na

zdravilo Eviplera (2 od 317 bolnikov, 0,6 %), in pri enem bolniku, ki je ohranil režim zdravljenja s PI,

okrepljenim z ritonavirjem (krak z ohranitvijo začetnega režima) (1 od 159 bolnikov, 0,6 %) razvila

genotipska in/ali fenotipska rezistenca na študijsko zdravilo. Po 24. tednu se je pri HIV-1 pri

2 dodatnih bolnikih v kraku z zdravilom Eviplera razvila rezistenca do 48. tedna (skupaj 4 od

469 bolnikov, 0,9 %). Preostali 3 bolniki, zdravljeni z zdravilom Eviplera, niso imeli rezistence,

nastale med zdravljenjem.

Najpogostejši mutaciji rezistence, nastali med zdravljenjem, pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom

Eviplera, sta bili M184V/I in E138K pri RT. Vsi bolniki so bili še naprej občutljivi na tenofovir. Med

24 bolniki, zdravljenimi z zdravilom Eviplera, ki so imeli z NNRTI povezano obstoječo substitucijo

K103N na začetku v svojem HIV-1, je 17 od 18 bolnikov v kraku z zdravilom Eviplera in 5 od

6 bolnikov v kraku z ohranitvijo začetnega režima ohranilo virološko supresijo po prehodu na zdravilo

Eviplera do konca 48. tedna oz. 24. tedna zdravljenja. En bolnik z obstoječo K103N na začetku je imel

virološki neuspeh z dodatno rezistenco, nastalo med zdravljenjem, do 48. tedna.

Študija GS-US-264-0111

Do konca 48. tedna se rezistenca, nastala med zdravljenjem, ni razvila pri 2 bolnikih, ki sta imela

virološki neuspeh, med bolniki, ki so prešli na zdravljenje z zdravilom Eviplera

z efavirenza/emtricitabina/dizoproksiltenofovirja (0 od 49 bolnikov).

Navzkrižna rezistenca

Značilne navzkrižne rezistence med različicami virusa HIV-1, rezistentnimi na rilpivirin in

emtricitabin ali tenofovir, ali med različicami, rezistentnimi na emtricitabin ali tenofovir in

rilpivirinom, niso dokazali.

V celični kulturi

Emtricitabin

Na emtricitabin rezistentni virusi s substitucijo M184V/I so bili navzkrižno rezistentni na lamivudin,

vendar so ohranili občutljivost na didanozin, stavudin, tenofovir in zidovudin.

Virusi s substitucijami, ki so pomenile zmanjšano občutljivost na TAM-e (mutacijske povezane

z analogi stavudina in zidovudin-timidina, npr. M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ali

didanozin (L74V) so ostali občutljivi na emtricitabin. Virus HIV-1 s substitucijo K103N ali drugimi

substitucijami, povezanimi z rezistenco na rilpivirin ali druge NNRTI-je, je bil občutljiv na

emtricitabin.

Rilpivirinijev klorid

V naboru 67 rekombinantnih laboratorijskih sevov virusa HIV-1 z eno mutacijo, povezano

z rezistenco, na položajih RT, povezanih z rezistenco na NNRTI, vključno z najpogosteje najdenima

K103N in Y181C, je rilpivirin pokazal protiretrovirusno aktivnost proti 64 (96 %) teh sevov. Edini

mutaciji, povezani z rezistenco, ki sta bili povezani z izgubo občutljivosti na rilpivirin, sta bili: K101P

in Y181V/I. Samo substitucija K103N ni povzročila manjše občutljivosti na rilpivirin, vendar pa je

kombinacija K103N in L100I povzročila 7-krat manjšo občutljivost na rilpivirin. V drugi študiji je

substitucija Y188L povzročila 9-krat manjšo občutljivost kliničnih izolatov in 6-krat manjšo

občutljivost lokacijsko usmerjenih mutantov na rilpivirin.

Dizoproksiltenofovirat

Zaradi substitucije K65R in tudi K70E se občutljivost na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin

in tenofovir zmanjša, medtem ko se občutljivost na zidovudin ohrani.

Bolniki, pri katerih je HIV-1 izražal tri ali več TAM-e, ki so vsebovali ali M41L ali L210W

substitucijo RT, so kazali zmanjšani odziv na dizoproksiltenofovirat.

Virološki odziv na dizoproksiltenofovirat se pri bolnikih z virusom HIV-1 z izraženim substitutom

M184V, povezanim z rezistenco na abacavir/emtricitabin/lamivudin, ni zmanjšal.

Virusi HIV-1, ki vsebuje K103N, Y181C ali z rilpivirinom povezane substitucije z rezistenco na

NNRTI-je, so bili občutljivi na tenofovir.

Pri predhodno nezdravljenih bolnikih

Izidi rezistence, vključno z navzkrižno rezistenco na druge NNRTI, pri bolnikih, ki prejemajo

rilpivirinijev klorid v kombinaciji z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom v študijah faze III

(združeni podatki C209 in C215), ki so doživeli virološki neuspeh, so navedene v preglednici 3 spodaj.

Preglednica 3: Izidi fenotipske rezistence in navzkrižne rezistence iz študij C209 in C215

(združeni podatki) za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid v kombinaciji

z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom, v 96. tednu (na podlagi analize rezistence)

Pri bolnikih

s fenotipskimi

podatki (n = 66)

Pri bolnikih

z začetno virusno

obremenitvijo

≤ 100.000 kopij/ml

(n = 22)

Pri bolnikih z začetno virusno

obremenitvijo > 100.000 kopij/ml

(n = 44)

Rezistenca na rilpivirin

31/66

4/22

27/44

Navzkrižna rezistenca

etravirin

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapin

13/31

12/27

Rezistenca na

emtricitabin/lamivudin

(M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Rezistenca na tenofovir

(K65R)

2/66

0/22

2/44

Fenotipska rezistenca na rilpivirin (> 3,7-kratna sprememba glede na kontrolo).

Fenotipska rezistenca (Antivirogram).

Pri bolnikih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1

V študiji GS-US-264-0106 so 4 od 469 bolnikov, ki so prešli z režima zdravljenja na podlagi PI

z ritonavirjem na zdravilo Eviplera, imeli HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo na vsaj eno od učinkovin

zdravila Eviplera do konca 48. tedna. Na novo nastalo rezistenco na emtricitabin/lamivudin so opazili

v 4 primerih in tudi na rilpivirin v 2 primerih, s posledično navzkrižno rezistenco na efavirenz (2/2),

nevirapin (2/2) in etravirin (1/2).

Učinki na elektrokardiogram

Učinek rilpivirinijevega klorida pri priporočenem odmerku 25 mg enkrat dnevno na interval QTcF je

bil ocenjen v randomizirani, s placebom in aktivno (moksifloksacin 400 mg enkrat dnevno)

kontrolirani navzkrižni študiji s 60 zdravimi odraslimi, s 13 meritvami v 24 urah v stanju dinamičnega

ravnovesja. Rilpivirinijev klorid pri priporočenem odmerku 25 mg enkrat dnevno ni povezan

s klinično pomembnimi učinki na QTc.

Pri preučevanju odmerkov, višjih od terapevtskih odmerkov rilpivirinijevega klorida 75 mg enkrat

dnevno in 300 mg enkrat dnevno pri zdravih odraslih, so bile največje povprečne časovno usklajene

(95 % zgornja meja zaupanja) razlike intervala QTcF od placeba po popravku začetne vrednosti

10,7 (15,3) in 23,3 (28,4) ms. Dajanje rilpivirinijevega klorida 75 mg enkrat dnevno in 300 mg enkrat

dnevno v stanju dinamičnega ravnovesja je povzročilo približno 2,6-krat oziroma 6,7-krat večji

povprečni C

odpovprečnega C

v stanju dinamičnega ravnovesja, ki so ga opazili s priporočenim

odmerkom 25 mg rilpivirinijevega klorida enkrat dnevno.

Klinične izkušnje

Predhodno nezdravljeni bolniki, okuženi z virusom HIV-1

Učinkovitost zdravila Eviplera temelji na analizah podatkov 96 tednov iz dveh randomiziranih, dvojno

slepih, kontroliranih študij C209 in C215. V zdravljenje so bili vključeni bolniki, okuženi z virusom

HIV-1, ki se predhodno še niso zdravili s protiretrovirusno terapijo (n = 1.368), ki so imeli plazemski

HIV-1 RNA ≥ 5.000 kopij/ml in pri katerih so opravili presejalne teste za občutljivost na N(t)RTI in

odsotnost specifičnih mutacij, povezanih z rezistenco na NNRTI. Te študije so po zasnovi identične in

se razlikujejo le po osnovni shemi zdravljenja

(background regimen, BR)

. Bolniki so bili

randomizirani v razmerju 1:1 za prejemanje bodisi rilpivirinijevega klorida 25 mg (n = 686) enkrat

dnevno ali efavirenza 600 mg (n = 682) enkrat dnevno kot dodatek k BR. V študiji C209 (n = 690), je

bil BR emtricitabin/dizoproksiltenofovirat. V študiji C215 (n = 678) je bil BR sestavljen iz

2 N(t)RTI-jev, ki ju je izbral raziskovalec: emtricitabin/dizoproksiltenofovirat (60 %, n = 406) ali

lamivudin/zidovudin (30 %, n = 204) ali abakavir in lamivudin (10 %, n = 68).

V skupni analizi za C209 in C215 za bolnike, ki so prejemali osnovno shemo zdravljenja

z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom, so demografske in začetne značilnosti uravnotežili med

krakoma rilpivirina in efavirenza. Preglednica 4 prikazuje izbrane demografske značilnosti in začetne

značilnosti bolezni. Mediana plazemska koncentracija HIV-1 RNA je bila 5,0 in 5,0 log

kopij/ml in

mediano število CD4+ je bilo 247 × 10

in 261× 10

celic/l za bolnike, randomizirane v krak rilpivirina

oziroma efavirenza.

Preglednica 4: Demografske in začetne značilnosti odraslih bolnikov, okuženih z virusom HIV-1,

ki se predhodno še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili, v študijah C209 in C215

(združeni podatki za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji

z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom) v 96. tednu

Rilpivirin +

emtricitabin/dizoproksiltenofovirat

n = 550

Efavirenz +

emtricitabin/dizoproksiltenofovirat

n = 546

Demografske značilnosti

Mediana starost (razpon), leta

36,0

(18–78)

36,0

(19–69)

Spol

Moški

78 %

79 %

Ženski

22 %

21 %

Etničnost

Belci

64 %

61 %

Črnci/afriški Američani

25 %

23 %

Azijci

10 %

13 %

Drugo

Ni dovoljeno vprašati

v skladu z lokalno

zakonodajo

Začetne značilnosti bolezni

Mediana začetna vrednost

HIV-1 RNA (razpon)

kopij/ml v plazmi

(2–7)

(3–7)

Mediana začetna vrednost

CD4+ število celic

(razpon), × 10

celic/l

(1–888)

(1–857)

Odstotek bolnikov s sočasno

okužbo s HBV/HCV

7,7 %

8,1 %

Analiza podskupine virološkega odziva (< 50 HIV-1 RNA kopij/ml) tako v 48. tednu kot tudi

v 96. tednu in virološkega neuspeha glede na začetno vrednost virusne obremenitve (združeni podatki

iz dveh kliničnih študij faze III, C209 in C215, za bolnike, ki so prejemali osnovno shemo zdravljenja

z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom) so predstavljeni v preglednici 5. Stopnja odziva (potrjena

nezaznavna virusna obremenitev < 50 HIV-1 RNA kopij/ml) v 96. tednu med krakoma z rilpivirnom

in efavirenzom je bila primerljiva. Incidenca virološkega neuspeha je bila v 96. tednu višja v kraku

z rilpivirinom, kot v kraku z efavirenzom; vendar pa se je večina viroloških neuspehov pojavila v prvih

48 tednih zdravljenja. Prekinitev zaradi neželenih učinkov je bilo v 96. tednu več v kraku

z efavirenzom kot v kraku z rilpivirinom.

Preglednica 5: Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študijah C209 in C215 (združeni

podatki za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji

z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom) v 48. tednu (primarna) in v 96. tednu

Rilpivirin +

emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

Efavirenz +

emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

Rilpivirin +

emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

Efavirenz +

emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

48. teden

96. teden

Celokupni

odziv

(HIV-1 RNA

< 50 kopij/ml

(TLOVR

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

Glede na začetno vrednost virusne obremenitve (kopij/ml)

≤ 100.000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

> 100.000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

Glede na začetno število celic CD4+ (x 10

6

celic/l)

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥ 50–200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥ 200–350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Neodzivni

Virološki

neuspeh (vsi

bolniki)

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)

5,1 % (28/546)

Glede na začetno vrednost virusne obremenitve (kopij/ml)

≤ 100.000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100.000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Smrt

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Prekinitev

zaradi

neželenega

učinka (AE)

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

Prekinitev, ne

zaradi AE

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

n = skupno število bolnikov v skupini zdravljenja.

ITT TLOVR = čas do izgube virološkega odziva v skupini z namenom zdravljenja.

Razlika stopnje odziva je 1 % (95-odstotni interval zaupanja −3 % do 6 %) z normalnim približanjem.

Med primarno analizo v 48. tednu in 96. tednom se je pojavilo 17 novih viroloških neuspehov (6 bolnikov z začetno

virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij/ml in 11 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml). Pri

primarni analizi v 48. tednu je prišlo tudi do prerazvrstitve, pri čemer je bila najpogostejša prerazvrstitev iz skupine

virološkega neuspeha v skupino prekinitev, ne zaradi AE.

Med primarno analizo v 48. tednu in 96. tednom se je pojavilo 10 novih viroloških neuspehov (3 bolniki z začetno

virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij/ml in 7 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml). Pri

primarni analizi v 48. tednu je prišlo tudi do prerazvrstitve, pri čemer je bila najpogostejša prerazvrstitev iz skupine

virološkega neuspeha v skupino prekinitev, ne zaradi AE.

Npr. izgubljeni za spremljanje, neskladnost, umik soglasja.

Pokazalo se je, da emtricitabin/dizoproksiltenofovirat + rilpivirinijevim kloridom nista slabša pri

doseganju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom +

efavirenzom.

V 96. tednu so bile srednje spremembe števila celic CD4+ od začetka študije +226 × 10

celic/l za

skupino zdravljenja z rilpivirinom in +222 × 10

celic/l za skupino zdravljenja z efavirenzom, za

bolnike, ki so prejemali osnovno shemo zdravljenja z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom.

Novih vzorcev navzkrižne rezistence v 96. tednu v primerjavi z 48. tednom ni bilo. Izid rezistence za

bolnike, ki imajo v protokolu definiran virološki neuspeh in fenotipsko rezistenco je prikazan

v preglednici 6 za 96. teden:

Preglednica 6: Fenotipski izid rezistence iz študij C209 in C215 (združeni podatki za bolnike, ki

so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji

z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom) v 96. tednu (na podlagi analize rezistence)

Rilpivirin +

emtricitabin/dizoproksiltenofovirat

Efavirenz +

emtricitabin/dizoproksiltenofovirat

n = 550

n = 546

Rezistenca na

emtricitabin/lamivudin

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

Rezistenca na rilpivirin

5,6 % (31/550)

Rezistenca na efavirenz

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

Za bolnike, pri katerih zdravljenje z zdravilom Eviplera ni bilo uspešno in pri katerih se je pojavila

rezistenca na zdravilo Eviplera, so praviloma opazili navzkrižno rezistenco na druge odobrene NNRTI

(etravirin, efavirenz, nevirapin).

Bolniki z virološko supresijo, okuženi z virusom HIV-1

Študija GS-US-264-0106

Učinkovitost in varnost prehoda s PI, okrepljenega z ritonavirjem, v kombinaciji z dvema NRTI, na

zdravilo Eviplera z režimom odmerjanja z eno samo tableto, so ocenili v randomizirani, odprti študiji

pri odraslih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1. Bolniki so morali biti bodisi na svojem

prvem ali drugem protiretrovirusnem režimu brez virološkega neuspeha v anamnezi, brez sedanje ali

pretekle anamneze rezistence na katero koli od treh učinkovin zdravila Eviplera in s stabilno supresijo

(HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) vsaj 6 mesecev pred presejanjem. Bolniki so bili randomizirani

v razmerju 2:1 bodisi v skupino s prehodom na zdravilo Eviplera na začetku (krak z zdravilom

Eviplera, n = 317) ali v skupino, ki je ostala na svojem začetnem protiretrovirusnem režimu še

24 tednov (krak z ohranitvijo začetnega režima, n = 159) pred prehodom na zdravilo Eviplera za

dodatnih 24 tednov (krak s kasnejšim prehodom, n = 152). Bolniki so bili povprečno stari 42 let

(razpon 19–73), 88 % je bilo moških, 77 % je bilo belcev, 17 % je bilo črncev in 17 % jih je bilo

španskega/latinskoameriškega porekla. Povprečno število celic CD4 na začetku je bilo

584 x 10

celic/l (razpon 42–1.484). Randomizacija je bila stratificirana z uporabo

dizoproksiltenofovirata in/ali lopinavirja/ritonavirja v začetnem režimu.

Izidi zdravljenja do konca 24. tedna so predstavljeni v preglednici 7.

Preglednica 7: Izidi randomiziranega zdravljenja za študijo GS-US-264-0106 v 24. tednu

a

Krak z zdravilom

Eviplera

n = 317

Krak z ohranitvijo začetnega

režima

n = 159

Virološki uspeh po 24. tednih zdravljenja

b

HIV-1 RNA < 50 kopij/ml

94 % (297/317)

90 % (143/159)

Virološki neuspeh

c

1 % (3/317)

5 % (8/159)

V oknu 24. tedna ni viroloških podatkov

Prekinitev uporabe študijskega zdravila zaradi

neželenega učinka ali smrti

2 % (6/317)

Prekinitev uporabe študijskega zdravila zaradi

drugih razlogov in nazadnje razpoložljivi

HIV-1 RNA < 50 kopij/ml

3 % (11/317)

3 % (5/159)

V oknu podatki manjkajo, a uporablja

študijsko zdravilo

2 % (3/159)

Mediana zvišanja CD4+ od začetka (x 10

celic/l)

Okno v 24. tednu je med 127. in 210. dnevom (vključno z njima).

Analiza posnetka stanja.

Vključuje bolnike, ki so imeli v oknu 24. tedna HIV-1 RNA ≥ 50 kopij/ml, bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje

zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki,

smrt ali pomanjkanje oz. izguba učinka, in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

Vključuje bolnike, ki so prenehali sodelovati zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dne do konca časovnega

okna 24. tedna, če zaradi tega v določenem oknu ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.

Vključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali

izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

Prehod na zdravilo Eviplera ni bil slabši pri ohranjanju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi

z bolniki, ki so ostali na zdravljenju s PI, okrepljenim z ritonavirjem, v kombinaciji z dvema NRTI

[razlika zdravljenja (95-% IZ): + 3,8 % (−1,6 % do 9,1 %)].

Med bolniki v kraku z ohranitvijo začetnega režima, ki so 24 tednov ohranili svoj začetni režim in nato

prešli na zdravilo Eviplera, je imelo 92 % (140/152) bolnikov HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po 24 tednih

zdravljenja z zdravilom Eviplera, kar je v skladu z rezultati za 24 tednov za bolnike, ki so na zdravilo

Eviplera prešli na začetku.

V 48. tednu je imelo 89 % (283/317) bolnikov, randomiziranih za prehod na zdravilo Eviplera na

začetku (Eviplera), HIV-1 RNA < 50 kopij/ml, 3 % (8/317) so bili obravnavani kot virološki neuspehi

(HIV RNA ≥ 50 kopij/ml) in za 8 % (26/317) v oknu 48. tedna ni bilo razpoložljivih podatkov. Med

26 bolniki, ki v oknu 48. tedna niso imeli razpoložljivih podatkov, se je 7 bolnikov prenehalo zdraviti

zaradi neželenega učinka ali smrti, 16 bolnikov se je prenehalo zdraviti zaradi drugih razlogov, pri

3 bolnikih pa ni bilo podatkov, vendar so se še naprej zdravili s študijskim zdravilom. Mediana

sprememba v številu celic CD4 v 48. tednu je bila +17 x 10

celic/l v analizi med zdravljenjem.

V kraku z zdravilom Eviplera je bilo 7/317 bolnikov (2 %) in v kraku s kasnejšim prehodom

6/152 bolnikov (4 %), ki so se trajno prenehali zdraviti s študijskim zdravilom zaradi neželenega

učinka, ki se je pojavil med zdravljenjem. V kraku z ohranitvijo začetnega režima se noben bolnik ni

prenehal zdraviti zaradi neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem.

Študija GS-US-264-0111

Učinkovitost, varnost in farmakokinetiko prehoda z režima odmerjanja z eno samo tableto

efavirenza/emtricitabina/dizoproksiltenofovirata na zdravilo Eviplera v režimu odmerjanja z eno samo

tableto so ocenili v odprti študiji pri bolnikih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1. Bolniki

so morali predhodno vsaj tri mesece prejemati le efavirenz/emtricitabin/dizoproksiltenofovirat kot svoj

prvi protiretrovirusni režim za vsaj tri mesece in so želeli preiti na drug režim zaradi neprenašanja

efavirenza. Bolniki so morali imeti stabilno supresijo vsaj 8 tednov pred vstopom v študijo in biti brez

sedanje ali pretekle anamneze rezistence na katero koli od treh učinkovin zdravila Eviplera ter imeti

HIV-1 RNA < 50 kopij/ml ob presejanju. Bolniki so prešli z zdravljenja z efavirenzom/

emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom na zdravilo Eviplera brez obdobja izpiranja. Med 49 bolniki,

ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila Eviplera, je 100 % bolnikov ohranilo supresijo

(HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) v 12. tednu in v 24. tednu. V 48. tednu je supresijo ohranilo 94 %

(46/49) bolnikov, 4 % (2/49) pa so bili obravnavani kot virološki neuspeh

(HIV-1 RNA ≥ 50 kopij/ml). Za enega bolnika (2 %) v oknu 48. tedna ni bilo na voljo podatkov;

študijsko zdravilo so ukinili zaradi kršitve protokola (tj. drugi razlogi, kot so neželeni učinki ali smrt)

in nazadnja razpoložljiva vrednost HIV-1 RNA je bila < 50 kopij/ml.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom

Eviplera za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 (za podatke

o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Nosečnost

Rilpivirin (v obliki zdravila Eviplera pri 16 od 19 bolnikov in druge osnovne sheme zdravljenja pri 3

od 19 bolnikov) je bil ocenjen v študiji TMC114HIV3015 pri nosečnicah med 2. in 3. trimesečjem in

po porodu. Farmakokinetični podatki kažejo, da je bila skupna izpostavljenost (AUC) rilpivirinu kot

del protiretrovirusnega režima približno 30 % nižja med nosečnostjo v primerjavi z obdobjem po

porodu (6–12 tednov). Virološki odziv je bil v celotni študiji na splošno ohranjen: od 12 bolnic, ki so

zaključile študijo, je imelo na koncu študije supresijo 10 bolnic; pri drugih 2 bolnicah pa so povišanje

virusne obremenitve opazili samo v obdobju po nosečnosti, pri čemer je bil pri najmanj 1 bolnici

razlog domnevno neoptimalno sodelovanje z zdravljenjem. Pri nobenem od 10 novorojencev, ki so se

rodili materam, ki so zaključile študijo in pri katerih je bil na voljo podatek glede HIV statusa, ni prišlo

do prenosa z matere na otroka. Bolnice so rilpivirin dobro prenašale med nosečnostjo in po porodu.

V primerjavi z znanim varnostnim profilom rilpivirina pri odraslih, okuženih s HIV-1, ni bilo nobenih

novih varnostnih ugotovitev (glejte poglavja 4.2, 4.4 and 5.2).

5.2

Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Bioekvivalenca ene Eviplera filmsko obložene tablete z eno 200 mg trdo kapsulo emtricitabina, eno

25 mg filmsko obloženo tableto rilpivirina (v obliki klorida) in eno 245 mg filmsko obloženo tableto

dizoproksiltenofovira je bila ugotovljena po zaužitju enkratnega odmerka pri zdravih osebah po hrani.

Po peroralnem vnosu zdravila Eviplera s hrano se emtricitabin hitro in znatno absorbira, pri čemer so

koncentracije v plazmi najvišje 2,5 ure po odmerku. Največje koncentracije tenofovira so opazili

v plazmi v roku 2 ur in največje koncentracije rilpivirina v plazmi so običajno dosežene v roku 4–5 ur.

Po peroralnem dajanju dizoproksiltenofovirata bolnikom, okuženim z virusom HIV, se

dizoproksiltenofovirat hitro absorbira in pretvori v tenofovir. Absolutna biološka uporabnost

emtricitabina iz 200 mg trde kapsule je bila ocenjena s 93 %. Peroralna biološka uporabnost

tenofovirja iz tablet dizoproksiltenofovirata pri bolnikih na tešče je bila približno 25 %. Absolutna

biološka uporabnost rilpivirina ni znana. Dajanje zdravila Eviplera zdravim odraslim osebam z lahkim

obrokom (390 kcal) ali standardnim obrokom (540 kcal) je povzročila večjo izpostavljenost rilpivirinu

in tenofovirju v primerjavi z izpostavljenostjo na tešče. C

rilpivirina se je povečal za 34 % in AUC

za 9 % (lahek obrok) oz. za 26 % in 16 % (standardni obrok). C

tenofovirja se je povečal za 12 % in

AUC za 28 % (lahek obrok) oz. za 32 % in 38 % (standardni obrok). Hrana ni vplivala na

izpostavljenost emtricitabinu. Za zagotavljanje optimalne absorpcije je treba zdravilo Eviplera jemati

s hrano (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Po intravenskem odmerku je volumen porazdelitve posameznih sestavin emtricitabina znašal približno

1,400 ml/kg in volumen porazdelitve tenofovirja približno 800 ml/kg. Po peroralnem vnosu

posamezne sestavine emtricitabina in dizoproksiltenofovirata sta emtricitabin in tenofovir v telesu

široko distribuirana.

In vitro

je bila vezava emtricitabina na humane plazemske proteine manj kot

< 4 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,02 in 200 µg/ml.

In vitro

vezava rilpivirina na

humane plazemske proteine je približno 99,7 %, primarno na albumin.

In vitro

vezava tenofovirja na

plazemske proteine je bila manjša od 0,7 % oziroma na serumske proteine manjša od 7,2 %

v koncentracijskem območju tenofovirja od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

Presnova emtricitabina je omejena. Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolnega dela

molekule, pri čemer nastanejo 3’-sulfoksid diastereomere (približno 9 % odmerka) in konjugacijo

z glukuronsko kislino, pri čemer nastane 2’-O-glukuronid (približno 4 % odmerka). Poskusi

in vitro

kažejo, da se rilpivirinijev klorid presnavlja predvsem oksidativno preko sistema CYP3A.

In vitro

študije so pokazale, da niti dizoproksiltenofovirat niti tenofovir nista substrata za CYP450 encime. Niti

emtricitabin niti tenofovir

in vitro

nista zavirala presnavljanja zdravil, ki se biotransformirajo

s katerokoli od pomembnejših izooblik glavnega humanega CYP450. Emtricitabin tudi ni inhibiral

uridin-5’-difosfoglukuronil-transferaze, encima, ki je odgovoren za glukuronidacijo.

Izločanje

Emtricitabin se primarno izloča preko ledvic – celoten odmerek se izolira iz urina (približno 86 %) in

iz blata (približno 14 %). 13 % odmerka emtricitabina je iz urina izoliranega v obliki treh presnovkov.

Sistemski očistek emtricitabina je v povprečju 307 ml/min. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovna

doba izločanja emtricitabina približno 10 ur.

Končna razpolovna doba rilpivirina je približno 45 ur. Po enojnem peroralnem odmerku

C-]rilpivirina se je povprečno 85 % radioaktivnosti izločilo v blatu in 6,1 % v urinu. V blatu je bil

delež nespremenjenega rilpivirina povprečno 25 % danega odmerka. V urinu so bili odkriti le sledovi

nespremenjenega rilpivirina (< 1 % odmerka).

Tenofovir se primarno izloča preko ledvic tako s filtracijo kot z aktivnim tubularnim transportnim

sistemom (humani prenašalec organskih anionov 1 [hOAT1]), pri čemer se po intravenskem vnosu

približno 70–80 % odmerka izloči nespremenjenega z urinom. Navidezni očistek tenofovirja je

povprečno znašal približno 307 ml/min. Ocenjeno je, da znaša ledvični očistek približno 210 ml/min,

kar presega nivo glomerularne filtracije. To nakazuje, da ima aktivna tubularna sekrecija pomembno

vlogo pri izločanju tenofovirja. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovna doba izločanja tenofovirja

približno 12 do 18 ur.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Starostniki

Populacijska farmakokinetična analiza bolnikov, okuženih z virusom HIV, je pokazala, da se

farmakokinetika rilpivirina ne razlikuje glede na razpon ocenjene starosti (18 do 78 let), s samo

2 bolnikoma, starima 65 let ali več.

Spol

Farmakokinetične lastnosti emtricitabina in tenofovirja so podobne pri bolnikih moškega in ženskega

spola. Med moškimi in ženskami niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki rilpivirina.

Etnična pripadnost

Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik glede na etnično pripadnost niso ugotovili.

Pediatrična populacija

Na splošno so farmakokinetične lastnosti emtricitabina pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih

(v starosti od 4 mesecev do 18 let) podobne tistim, ki so bile opažene pri odraslih. Farmakokinetika

rilpivirina in dizoproksiltenofovirata pri otrocih in mladostnikih se preučuje. Priporočil o odmerjanju

za pediatrično populacijo ni mogoče dati zaradi nezadostnih podatkov (glejte poglavje 4.2).

Ledvične okvare

Omejeni podatki iz kliničnih študij podpirajo odmerjanje zdravila Eviplera enkrat dnevno pri bolnikih

z blago ledvično okvaro (CrCl 50–80 ml/min). Vendar pa dolgoročni podatki o varnosti sestavin

zdravila Eviplera, emtricitabina in dizoproksiltenofovirata, pri bolnikih z blago ledvično okvaro niso

bili ovrednoteni. Zato naj se zdravilo Eviplera pri bolnikih z blago ledvično okvaro uporablja samo, če

se oceni, da morebitne koristi zdravljenja odtehtajo morebitna tveganja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Zdravilo Eviplera se ne priporoča pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (CrCl < 50 ml/min).

Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic je treba prilagoditi interval odmerka emtricitabina in

dizoproksiltenofovirata, česar ni mogoče doseči s kombinirano tableto (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Farmakokinetične parametre so v glavnem določili po vzetju enkratnih odmerkov 200 mg

emtricitabina ali 245 mg dizoproksiltenofovirata pri bolnikih, ki niso bili okuženi s HIV, z različnimi

stopnjami ledvične okvare. Stopnja ledvične okvare je bila določena glede na začetno vrednost CrCl

(normalna ledvična funkcija je pri CrCl > 80 ml/min; blaga ledvična okvara pri CrCl = 50–79 ml/min;

zmerna ledvična okvara pri CrCl = 30–49 ml/min in huda ledvična okvara pri CrCl = 10–29 ml/min).

Pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo s srednjo vrednostjo (% koeficienta variacije)

izpostavljenosti emtricitabinu 12 (25 %) µgh/ml se je le-ta pri bolnikih z blago ledvično okvaro

zvišala na 20 (6 %) µgh/ml, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro na 25 (23 %) µgh/ml in na 34

(6 %) µgh/ml pri bolnikih s hudo ledvično okvaro.

Pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo s srednjo vrednostjo (% koeficienta variacije)

izpostavljenosti tenofovirju 2.185 (12 %) ngh/ml se je le-ta pri bolnikih z blago ledvično okvaro

zvišala na 3.064 (30 %) ngh/ml, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro na 6.009 (42 %) ngh/ml in na

15.985 (45 %) ngh/ml pri bolnikih s hudo ledvično okvaro.

Pri bolnikih z ledvičnim obolenjem v končni fazi (ESRD), ki so potrebovali hemodializo, se je med

dializami izpostavljenost zdravilu znatno povišala v obdobju 72 ur na 53 (19 %) µgh/ml emtricitabina

in v obdobju 48 ur na 42.857 (29 %) µgh/ml tenofovirja.

Izvedena je bila majhna klinična študija za ocenitev varnosti, protivirusne aktivnosti in

farmakokinetike dizoproksiltenofovirata v kombinaciji z emtricitabinom pri bolnikih, okuženih

z virusom HIV z ledvično okvaro. Podskupina bolnikov z začetno vrednostjo CrCl med 50 in

60 ml/min, ki so ji zdravilo odmerjali enkrat dnevno, je imela 2 do 4-kratno povečanje izpostavljenosti

tenofovirju in poslabšanje delovanja ledvic.

Farmakokinetike rilpivirina niso proučevali pri bolnikih z ledvično insuficienco. Ledvično izločanje

rilpivirina je zanemarljivo. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali z ESRD so lahko koncentracije

v plazmi povišane zaradi spremenjene absorpcije, porazdelitve in/ali presnove zdravila kot posledica

ledvične disfunkcije. Ker se rilpivirin močno veže na plazemske proteine, je malo verjetno, da ga bo

hemodializa ali peritonealna dializa pomembno odstranila (glejte poglavje 4.9).

Jetrna okvara

Prilagoditev odmerka zdravila Eviplera ni potrebna, vendar pa se priporoča previdnost pri bolnikih

z zmerno jetrno okvaro. Zdravila Eviplera niso preučili pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (stopnje C po

CPT). Zato se zdravilo Eviplera ne priporoča pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavji 4.2

in 4.4)

Farmakokinetične lastnosti emtricitabina še niso bile proučevane na bolnikih z različnimi stopnjami

jetrne insuficience.

Rilpivirinijev klorid se pretežno presnavlja in izloča z jetri. V študiji so primerjali 8 bolnikov z blago

jetrno okvaro (stopnje A po CPT) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci in 8 bolnikov z zmerno

jetrno okvaro (stopnje B po CPT) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci, pri čemer je bila

izpostavitev rilpivirinu iz več odmerkov za 47 % višja pri bolnikih z blago jetrno okvaro in 5 % višja

pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro. Rilpivirina niso preučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro

(stopnje C po CPT) (glejte poglavje 4.2). Vendar pa ni mogoče izključiti, da se izpostavitev

farmakološko aktivnemu, nevezanemu rilpivirinu pomembno poveča pri zmerni okvari.

Osebe brez okužbe s HIV, ki so imele različne stopnje jetrne okvare po klasifikaciji CPT, so vzele

enkratni 245 mg odmerek dizoproksiltenofovira. Farmakokinetika tenofovirja se pri osebah z jetrno

okvaro ni bistveno spremenila, kar nakazuje, da pri teh osebah ni potrebno prilagoditi odmerjanja. Pri

osebah brez jetrne okvare je bila srednja (% koeficienta variacije) vrednost C

223 (34,8 %) ng/ml in

0-∞

2.050 (50,8 %) ngh/ml tenofovirja, v primerjavi z 289 (46,0 %) ng/ml in 2.310

(43,5 %) ngh/ml tenofovirja pri osebah z zmerno jetrno okvaro ter 305 (24,8 %) ng/ml in 2.740

(44,0 %) ngh/ml pri osebah s hudo jetrno okvaro.

Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

Na splošno so bile farmakokinetične lastnoti emtricitabina pri bolnikih, okuženih z virusom HBV zelo

podobne tistim pri zdravih osebah in bolnikih, okuženih z virusom HIV.

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali C

nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost rilpivirinu.

Prehod z režima na podlagi efavirenza

Podatki o učinkovitosti iz študije GS-US-264-0111 (glejte poglavje 5.1) kažejo, da kratka obdobja

nižje izpostavljenosti rilpivirinu ne vplivajo na protivirusno učinkovitost zdravila Eviplera. Zaradi

zmanjšanja ravni efavirenza v plazmi se je induktivni učinek zmanjšal in koncentracije rilpivirina so se

začele normalizirati. V obdobju upadanja ravni efavirenza v plazmi in povečevanja ravni rilpivirina

v plazmi po prehodu ni imel noben od bolnikov ravni efavirenza ali rilpivirina pod vsakokratnimi

ravnmi IC

sočasno. Po prehodu z režima, ki vsebuje efavirenz, odmerka ni potrebno prilagoditi.

Nosečnost in poporodno obdobje

Po jemanju rilpivirina 25 mg enkrat dnevno kot del protiretrovirusnega režima je bila skupna

izpostavljenost rilpivirinu v nosečnosti (podobna v 2. in 3. trimesečju) nižja v primerjavi s poporodnim

obdobjem. Zmanjšanje izpostavljenosti nevezani prosti frakciji rilpivirina (tj. aktivna) med nosečnostjo

je bilo v primerjavi s poporodnim obdobjem manj izraženo kot za skupno izpostavljenost rilpivirinu.

Pri ženskah, ki so prejemale 25 mg rilpivirina enkrat dnevno med 2. trimesečjem nosečnosti, so bile

srednje vrednosti med posameznicami za vrednosti celokupnega rilpivirina C

, AUC

in C

v primerjavi s poporodnim obdobjem nižje za 21 %, 29 % in 35 %; med 3. trimesečjem nosečnosti pa

so bile vrednosti C

, AUC

in C

v primerjavi s poporodnim obdobjem nižje za 20 %, 31 % in

42 %.

5.3

Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki o emtricitabinu na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri

ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost

razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Predklinični podatki za rilpivirinijev klorid na osnovi študij farmakološke varnosti, izpostavljenosti

zdravilu, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja

ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Pri glodavcih so opazili toksičen vpliv na jetra, povezan

z induciranjem jetrnega encima. Pri psih so opazili učinke, podobne holestazi.

Študije kancerogenosti z rilpivirinom pri miših in podganah so razkrile tumorogeni potencial,

specifičen za te vrste, za katerega velja, da za ljudi ni pomemben.

Študije na živalih so pokazale, da rilpivirin prehaja skozi placento v omejenih količinah. Ni znano, ali

pri nosečnicah poteka prehod rilpivirina skozi placento. Pri podganah in kuncih rilpivirin ni bil

teratogen.

Predklinični podatki za dizoproksiltenofovirat na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti,

genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne

kažejo posebnega tveganja za človeka. Izsledki iz študij toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih pri

podganah, psih in opicah pri stopnjah izpostavljenosti, ki so bile večje ali enake stopnjam klinične

izpostavljenosti, in ki so morda pomembne za klinično uporabo, vključujejo spremembe ledvic in kosti

in zmanjšanje koncentracije serumskega fosfata. Toksičen vpliv na kosti je bil diagnosticiran kot

osteomalacija (pri opicah) in kot zmanjšana mineralna gostota kosti (podgane in psi).

V študijah genotoksičnosti in študijah toksičnosti s ponavljajočim se odmerkom, ki so trajale en mesec

ali manj z uporabo kombinacije emtricitabina in dizoproksiltenofovirata niso ugotovili poslabšanja

toksikoloških vplivov, v primerjavi s posameznima učinkovinama.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

premreženi natrijev karmelozat

laktoza monohidrat

magnezijev stearat

mikrokristalna celuloza

polisorbat 20

povidon

predgelirani koruzni škrob

Filmska obloga

hipromeloza

barvilo indigotin

laktoza monohidrat

polietilen glikol

rdeč železov oksid

barvilo sončno rumeno FCF (E110)

titanov dioksid

triacetin

6.2

Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3

Rok uporabnosti

3 leta

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE)

,

s polipropilensko, za otroke varno zaporko, ki vsebuje

30 filmsko obloženih tablet in silikagelsko sušilno sredstvo.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: škatle s po 1 plastenko s 30 filmsko obloženimi tabletami in

škatle z 90 (3 plastenke s po 30) filmsko obloženimi tabletami. Na trgu morda ni vseh navedenih

pakiranj.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irska

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

Z ZDRAVILOM

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 28. november 2011

Datum zadnjega podaljšanja: 22. julij 2016

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

Povzetek EPAR za javnost

Eviplera

emtricitabin/rilpivirin/dizoproksiltenofovirat

To je povzetek evropskega javnega poročila o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Eviplera. Pojasnjuje,

kako je Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) ocenil to zdravilo, na podlagi česar je

oblikoval mnenje za izdajo dovoljenja za promet z njim in priporočila glede pogojev njegove uporabe.

Kaj je zdravilo Eviplera?

Eviplera je zdravilo, ki vsebuje zdravilne učinkovine emtricitabin (200 mg), rilpivirin (25 mg) in

dizoproksiltenofovirat (245 mg). Na voljo je v obliki tablet.

Za kaj se zdravilo Eviplera uporablja?

Zdravilo Eviplera se uporablja za zdravljenje odraslih, okuženih z virusom humane imunske

pomanjkljivosti (HIV-1), tj. virusom, ki povzroča sindrom pridobljene imunske pomanjkljivosti (aids).

Uporablja se samo pri bolnikih, pri katerih virus še ni razvil odpornosti proti nekaterim zdravilom za

zdravljenje okužbe z virusom HIV, imenovanim nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI),

tenofovir ali emtricitabin, in pri katerih so ravni virusa HIV v krvi (virusna obremenitev) manjše od

100 000 HIV-1 RNK kopij/ml.

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

Kako se zdravilo Eviplera uporablja?

Zdravljenje z zdravilom Eviplera lahko uvede le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe z

virusom HIV. Priporočeni odmerek je ena tableta enkrat na dan, ki se mora vzeti s hrano.

Če mora bolnik prenehati jemati eno od zdravilnih učinkovin ali prilagoditi odmerek, mora preiti na

jemanje posameznih zdravil, ki vsebujejo emtricitabin, rilpivirin in dizoproksiltenofovirat. Če se zdravilo

Eviplera jemlje skupaj z rifabutinom, mora zdravnik med zdravljenjem z rifabutinom predpisati

dodatno 25-miligramsko tableto rilpivirina na dan.

Eviplera

EMA/403881/2016

stran 2/3

Kako zdravilo Eviplera deluje?

Zdravilo Eviplera vsebuje tri zdravilne učinkovine: emtricitabin, ki je nukleozidni zaviralec reverzne

transkriptaze, rilpivirin, ki je nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NNRTI), in

dizoproksiltenofovirat, ki je predzdravilo tenofovirja, kar pomeni, da se v zdravilno učinkovino tenofovir

pretvori v telesu. Tenofovir je zaviralec nukleotidne reverzne transkriptaze.

Vse tri zdravilne učinkovine zavirajo delovanje reverzne transkriptaze, tj. virusnega encima, ki

omogoča, da se HIV-1 razmnožuje v celicah, ki jih je okužil. Zdravilo Eviplera z zaviranjem tega encima

zniža količino virusa HIV v krvi in jo zadržuje na nizki ravni. Zdravilo Eviplera ne ozdravi okužbe z

virusom HIV-1 ali aidsa, lahko pa upočasni slabšanje imunskega sistema in razvoj okužb in bolezni,

povezanih z aidsom.

Vse tri zdravilne učinkovine so kot ločena zdravila že na voljo v Evropski uniji.

Kako je bilo zdravilo Eviplera raziskano?

Zdravilo Eviplera so proučili v dveh glavnih študijah z bolniki, ki so bili okuženi z virusom HIV-1 in ki

zaradi te okužbe predhodno še niso bili zdravljeni. V prvi glavni študiji, ki je vključevala 690 bolnikov,

so zdravilo Eviplera primerjali s podobno kombinacijo, ki je namesto rilpivirina vsebovala efavirenz. V

drugi glavni študiji so pri 678 bolnikih rilpivirin primerjali z efavirenzom, pri čemer sta bila oba vzeta z

emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom ali dvema drugima zaviralcema nukleotidne reverzne

transkriptaze.

Glavno merilo učinkovitosti je bilo zmanjšanje virusne obremenitve. Bolniki, pri katerih je bilo virusno

breme po 48 tednih zdravljenja manjše od 50 HIV-1 RNK kopij/ml, so bili opredeljeni kot bolniki, ki so

se odzvali na zdravljenje.

Zdravilo Eviplera so ocenjevali tudi pri 532 bolnikih, ki so s predhodnih zdravil za zdravljenje okužbe z

virusom HIV prešli na jemanje zdravila Eviplera. Bolniki so prej jemali bodisi dva zaviralca nukleotidne

reverzne transkriptaze in še eno drugo zdravilo za zdravljenje okužbe z virusom HIV, imenovano

okrepljeni zaviralec proteaze, bodisi zdravilo Atripla. Glavno merilo učinkovitosti je bila ohranitev

zmanjšanja virusne obremenitve.

Družba je predstavila tudi študije, s katerimi je pokazala, da se tableta, ki vsebuje vse tri učinkovine, v

telesu absorbira enako kot ločene tablete, ki se dajejo sočasno v podobnih pogojih.

Kakšne koristi je zdravilo Eviplera izkazalo med študijami?

Kombinacija učinkovin v zdravilu Eviplera je dobro prestala primerjavo s kombinacijami, ki vsebujejo

efavirenz. V prvi študiji s predhodno nezdravljenimi bolniki se je na zdravljenje odzvalo 83 % bolnikov,

ki so jemali kombinacijo zdravila Eviplera, v primerjavi s 84 % bolnikov, ki so jemali kombinacijo z

efavirenzom. V drugi študiji se je na zdravljenje odzvalo 87 % bolnikov v skupini, zdravljeni z

rilpivirinom (ki je vključevala tudi bolnike, ki so jemali kombinacijo zdravila Eviplera). V skupini, ki je

jemala efavirenz, je bilo takih bolnikov 83 %.

Obe študiji, v katerih so ocenjevali učinke pri bolnikih, ki so prešli na jemanje zdravila Eviplera, sta

pokazali, da je bilo zdravilo Eviplera enako učinkovito kot predhodno zdravljenje in da se je zmanjšanje

virusne obremenitve ohranilo.

Eviplera

EMA/403881/2016

stran 3/3

Kakšna tveganja so povezana z zdravilom Eviplera?

Najpogostejši neželeni učinki zdravila Eviplera pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili zaradi okužbe z

virusom HIV (opaženi pri več kot 5 bolnikih od 100) so navzeja (slabost), omotičnost, nenavadne sanje,

glavobol, driska in nespečnost. Pri bolnikih, ki so predhodno že bili zdravljeni zaradi okužbe z

virusom HIV, so bili med neželenimi učinki (opaženi pri več kot 2 bolnikih od 100) najpogostejši

utrujenost, driska, slabost in nespečnost. Redko se lahko pri bolnikih, ki jemljejo dizoproksiltenofovirat,

pojavijo težave z ledvicami. Pri bolnikih, ki so okuženi z virusom HIV in hepatitisom B, se ob prenehanju

jemanja zdravila Eviplera lahko poslabša stanje jeter.

Zdravilo Eviplera se ne sme uporabljati skupaj z naslednjimi zdravili, saj lahko pride do znižanja ravni

rilpivirina v krvi in posledično zmanjšanja učinkovitosti zdravila Eviplera:

karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (zdravila za zdravljenje epileptičnih napadov);

rifampicin in rifapentin (antibiotika);

omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (zaviralci protonske črpalke za

zniževanje ravni želodčne kisline);

sistemski deksametazon (steroidno protivnetno in imunosupresivno zdravilo), razen kadar se

uporablja v terapiji z enkratnim odmerkom;

šentjanževka (rastlinski pripravek za zdravljenje depresije in tesnobe).

Za celoten seznam neželenih učinkov in omejitev pri uporabi zdravila Eviplera glejte navodilo za

uporabo.

Zakaj je bilo zdravilo Eviplera odobreno?

Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) je zaključil, da je zdravilo Eviplera enako

učinkovito kot kombinacija, ki vsebuje efavirenz. Poleg tega povzroča manj neželenih učinkov v

zgodnjih fazah zdravljenja in je priročnejše, saj se jemlje v obliki ene tablete enkrat na dan. Ugotovil je,

da obstaja manjše tveganje za razvoj odpornosti virusa HIV-1 za rilpivirin in da se zdi, da je to tveganje

manjše pri bolnikih z manjšim virusnim bremenom. Zato je zaključil, da so koristi zdravila Eviplera

večje od z njim povezanih tveganj pri bolnikih z majhno virusno obremenitvijo HIV-1, in priporočil, da

se zanj izda dovoljenje za promet pri tej skupini bolnikov.

Kateri ukrepi se izvajajo za zagotovitev varne in učinkovite uporabe zdravila

Eviplera?

Priporočila in previdnostni ukrepi, ki jih morajo zdravstveni delavci in bolniki upoštevati za varno in

učinkovito uporabo zdravila Eviplera, so vključeni v povzetek glavnih značilnosti zdravila in navodilo za

uporabo.

Druge informacije o zdravilu Eviplera

Evropska komisija je dovoljenje za promet z zdravilom Eviplera, veljavno po vsej Evropski uniji, izdala

28. novembra 2011.

Celotno evropsko javno poročilo o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Eviplera je na voljo na spletni

strani agencije: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

Za več informacij o zdravljenju z zdravilom Eviplera preberite navodilo za uporabo (ki je prav tako del

EPAR) ali se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Povzetek je bil nazadnje posodobljen 06-2016.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information