Eviplera

Evrópusambandið - slóvakíska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
emtricitabine, rilpivirine hydrochlorid / tenofovir disoproxil fumarate
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Antivirals na systémové použitie,
Lækningarsvæði:
HIV infekcie
Ábendingar:
Eviplera je indikovaný na liečbu dospelých pacientov infikovaných ľudským vírusom imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) bez známej mutácie súvisiace s rezistenciou voči-nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NNRTI) inhibítor trieda, tenofovir alebo emtricitabín, a s vírusové zaťaženie ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/mL. Podobne ako u iných antiretrovírusových liekov by sa malo usmerňovať používanie lieku Eviplera testovaním genotypovej rezistencie a / alebo historickým odporom.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
oprávnený
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM

OBALE

OZNAČENIE FĽAŠE A ŠKATULE

1.

NÁZOV LIEKU

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmom obalené tablety

emtricitabín/rilpivirín/tenofovir­dizoproxil

2.

LIEČIVÁ

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg emtricitabínu, 25 mg rilpivirínu (ako hydrochlorid)

a 245 mg tenofovir­dizoproxilu (ako fumarát).

3.

ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK

Obsahuje monohydrát laktózy a hlinitý lak pomarančovožltej S (E110), ďalšie informácie sú uvedené

v písomnej informácii pre používateľa.

4.

LIEKOVÁ FORMA A OBSAH

30 filmom obalených tabliet

90 (3 fľaše po 30 tabletách) filmom obalených tabliet

5.

SPÔSOB A CESTA PODÁVANIA

Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.

Perorálne použitie

6.

ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU

A DOSAHU DETÍ

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

7.

INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ

8.

DÁTUM EXSPIRÁCIE

9.

ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

10.

ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO

ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ

11.

NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írsko

12.

REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/737/001 30 filmom obalených tabliet.

EU/1/11/737/002 90 (3 fľaše po 30 tabletách) filmom obalených tabliet.

13.

ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže

14.

ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA

15.

POKYNY NA POUŽITIE

16.

INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME

Eviplera [len na vonkajšom obale]

17.

ŠPECIFICKÝ IDENTIFIKÁTOR – DVOJROZMERNÝ ČIAROVÝ KÓD

Dvojrozmerný čiarový kód s jedinečným identifikátorom. [Len na vonkajšom obale]

18.

ŠPECIFICKÝ IDENTIFIKÁTOR – ÚDAJE ČITATEĽNÉ ĽUDSKÝM OKOM

PC: {číslo}

SN: {číslo}

NN: {číslo}

B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Písomná informácia pre používateľa

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmom obalené tablety

emtricitabín/rilpivirín/tenofovir­dizoproxil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj

vtedy, ak má rovnaké prejavy ochorenia ako vy.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii.

Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácií sa dozviete:

Čo je Eviplera a na čo sa používa

Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Evipleru

Ako užívať Evipleru

Možné vedľajšie účinky

Ako uchovávať Evipleru

Obsah balenia a ďalšie informácie

1.

Čo je Eviplera a na čo sa používa

Eviplera obsahuje tri liečivá, ktoré sa používajú na liečbu infekcie vírusom ľudskej

imunodeficiencie (HIV):

emtricitabín, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI),

rilpivirín, nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NNRTI),

tenofovir­dizoproxil, nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI).

Účinok každého z týchto liečiv, známych aj ako antiretrovírusové lieky, zasahuje do činnosti enzýmu

(bielkoviny nazývanej „reverzná transkriptáza“), ktorý je nevyhnutný na množenie vírusu.

Eviplera znižuje množstvo HIV vo vašom tele. To zlepšuje obranný systém vášho tela a znižuje riziko

vzniku ochorení spojených s infekciou HIV.

Eviplera sa používa na liečbu infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV)

u dospelých vo

veku 18 rokov a viac.

2.

Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Evipleru

Neužívajte Evipleru

Ak ste alergický

na emtricitabín, rilpivirín, tenofovir­dizoproxil alebo na ktorúkoľvek z ďalších

zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6 v tejto písomnej informácii pre používateľa).

Ak je to váš prípad, okamžite informujte svojho lekára.

Ak aktuálne užívate akékoľvek z nasledujúcich liekov

karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbitál a fenytoín

(lieky na liečbu epilepsie

a prevenciu záchvatov),

rifampicín a rifapentín

(používajú sa na liečbu niektorých bakteriálnych infekcií, ako je

napríklad tuberkulóza),

omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol a ezomeprazol

(inhibítory

protónovej pumpy, čo sú lieky používané na prevenciu a liečbu žalúdočných vredov,

pálenia záhy, refluxnej choroby),

dexametazón

(kortikosteroid používaný na liečbu zápalu a potlačenie činnosti

imunitného systému) užívaný ústne alebo injekčne (s výnimkou jednorazovej dávky),

lieky obsahujúce Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

(rastlinný liek

používaný na liečbu depresie a úzkosti).

Upozornenia a opatrenia

Počas užívania Eviplery musíte zostať pod dohľadom vášho lekára.

Infekciu HIV

môžete preniesť napriek tomu, že užívate tento liek, hoci účinná antiretrovírusová

liečba toto riziko znižuje. Porozprávajte sa so svojím lekárom o opatreniach potrebných na

zabránenie nakazeniu iných ľudí. Tento liek nevylieči infekciu vírusom HIV. Počas užívania

Eviplery sa u vás môžu naďalej rozvinúť infekcie alebo iné choroby spojené s infekciou HIV.

Ak ste mali ochorenie obličiek

alebo ak testy preukázali problémy s obličkami, povedzte to

svojmu lekárovi. Eviplera môže ovplyvniť vaše obličky. Lekár vám môže pred a počas liečby

nariadiť krvné testy na meranie funkcie obličiek. Eviplera sa neodporúča, ak máte stredne ťažké

až ťažké ochorenie obličiek.

Eviplera sa zvyčajne neužíva s inými liekmi, ktoré môžu poškodiť vaše obličky (pozri časť

Iné

lieky a Eviplera

). Ak sa tomu nedá zabrániť, váš lekár bude raz do týždňa sledovať funkciu

vašich obličiek.

Svojmu lekárovi povedzte, ak máte ochorenie pečene v anamnéze vrátane hepatitídy.

U pacientov s HIV s ochorením pečene (vrátane chronickej hepatitídy B alebo C), ktorí sa liečili

antiretrovirotikami, je vyššie riziko závažných a potenciálne smrteľných komplikácií pečene. Ak

máte hepatitídu B, lekár pre vás starostlivo zváži najlepší liečebný režim. Dve z liečiv Eviplery

(tenofovir­dizoproxil a emtricitabín) vykazujú určitú aktivitu proti vírusu hepatitídy B. Ak máte

ochorenie pečene alebo chronickú infekciu hepatitídy B v anamnéze, lekár môže robiť krvné

testy, aby sledoval funkciu pečene.

Ak máte infekciu hepatitídy B, môžu sa problémy s pečeňou zhoršiť, ak prestanete užívať

Evipleru. Je dôležité, aby ste neprestali užívať Evipleru bez toho, aby ste sa poradili so svojím

lekárom: pozri časť 3,

Neprestávajte užívať Evipleru.

Informujte okamžite svojho lekára a prestaňte užívať Evipleru, ak sa u vás objaví kožná

vyrážka s nasledovnými príznakmi: horúčka, pľuzgiere, sčervenenie očí a opuch tváre, úst

alebo tela.

Môže to viesť k závažným alebo potenciálne život ohrozujúcim stavom.

Ak ste starší ako 65 rokov, povedzte to svojmu lekárovi.

Zatiaľ sa neštudoval dostatočný

počet pacientov starších ako 65 rokov. Ak máte viac ako 65 rokov a bola vám predpísaná

Eviplera, váš lekár vás bude dôkladne sledovať.

Počas užívania Eviplery

Po začatí užívania Eviplery sledujte:

akékoľvek príznaky zápalu alebo infekcie,

problémy s kosťami.

Ak spozorujete akýkoľvek z týchto príznakov, povedzte to okamžite svojmu lekárovi.

Deti a dospievajúci

Nepodávajte tento liek deťom

a dospievajúcim mladším ako 18 rokov.

Iné lieky a Eviplera

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte

to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

To zahŕňa lieky a rastlinné lieky získané bez lekárskeho

predpisu.

Ak užívate ktorékoľvek z nasledujúcich liekov, povedzte to svojmu lekárovi

Ktorékoľvek iné lieky obsahujúce:

emtricitabín,

rilpivirín,

tenofovir­dizoproxil,

tenofovir­alafenamid,

akékoľvek iné antivírusové lieky, ktoré obsahujú lamivudín alebo adefovir­dipivoxil.

Eviplera môže vzájomne pôsobiť s inými liekmi. V dôsledku toho môžu byť ovplyvnené množstvá

Eviplery alebo iných liekov vo vašej krvi. To môže zastaviť správny účinok vašich liekov alebo

zhoršiť niektoré vedľajšie účinky. V niektorých prípadoch môže váš lekár upraviť vašu dávku alebo

skontrolovať hladiny lieku vo vašej krvi.

Lieky, ktoré môžu poškodiť obličky,

ako napríklad:

aminoglykozidy (napríklad streptomycín, neomycín a gentamicín), vankomycín (na

liečbu bakteriálnych infekcií),

foskarnet, ganciklovir, cidofovir (na liečbu vírusových infekcií),

amfotericín B, pentamidín (na liečbu plesňových infekcií),

interleukín-2, ktorý sa nazýva aj aldesleukín (na liečbu rakoviny),

nesteroidné protizápalové lieky (NSAID, na úľavu od bolesti kostí alebo svalov).

Lieky obsahujúce didanozín (proti HIV infekcii):

Užívanie Eviplery s inými antivírusovými

liekmi ktoré obsahujú didanozín môže zvýšiť hladiny didanozínu v krvi a znížiť počet CD4+

buniek. Pri súbežnom užívaní liekov obsahujúcich tenofovir­dizoproxil a didanozín sa

v zriedkavých prípadoch pozoroval zápal pankreasu a laktátová acidóza (nadbytok kyseliny

mliečnej v krvi), ktoré boli niekedy smrteľné. Váš lekár starostlivo zváži, či vás bude liečiť

inými liekmi používanými na liečbu HIV infekcie (pozri časť

Iné lieky používané na liečbu HIV

infekcie

Iné lieky používané na liečbu HIV infekcie:

Nenukleozidové inhibítory reverznej

transkriptázy (NNRTI). Eviplera obsahuje NNRTI (rilpivirín), a preto sa Eviplera nemá

kombinovať s inými liekmi tohto typu. V prípade potreby váš lekár s vami prediskutuje

používanie iného lieku.

Rifabutín,

liek na liečbu niektorých bakteriálnych infekcií. Tento liek môže znížiť množstvo

rilpivirínu (zložka Eviplery) vo vašej krvi. Váš lekár vám môže podať dodatočnú dávku

rilvipirínu na liečbu vašej HIV infekcie (pozri časť 3,

Ako užívať Evipleru

Antibiotiká používané na liečbu bakteriálnych infekcií

vrátane tuberkulózy, obsahujúce:

klaritromycín,

erytromycín.

Tieto lieky môžu zvýšiť množstvo rilpivirínu (zložka Eviplery) vo vašej krvi. Váš lekár môže

zmeniť dávku antibiotík alebo vám podať iné antibiotikum.

Lieky na liečbu žalúdočných vredov, pálenia záhy alebo refluxnej choroby

, ako napríklad:

antacidá (hydroxid hlinitý/horečnatý alebo uhličitan vápenatý),

antagonisty H

(famotidín, cimetidín, nizatidín alebo ranitidín).

Tieto lieky môžu znížiť množstvo rilpivirínu (zložka Eviplery) vo vašej krvi. Ak užívate

niektorý z týchto liekov, váš lekár vám buď podá iný liek na liečbu žalúdočných vredov, pálenia

záhy alebo refluxnej choroby alebo odporučí, ako a kedy užívať tento liek.

Ak užívate antacidum

(ako sú lieky s obsahom horčíka alebo draslíka), užite ho najmenej

2 hodiny pred alebo najmenej 4 hodiny po užití Eviplery (pozri časť 3

Ako užívať Evipleru

Ak užívate antagonistu H

2

(používa sa aj na liečbu žalúdočnej kyseliny alebo refluxu

žalúdočnej kyseliny), užite ho najmenej 12 hodín pred alebo najmenej 4 hodiny po užití

Eviplery. Ak užívate Evipleru, smiete užívať antagonistov H

iba jedenkrát denne. Antagonisty

sa nemajú užívať v režime dvakrát denne. Poraďte sa so svojím lekárom ohľadne

alternatívneho liečebného režimu (pozri časť 3,

Ako užívať Evipleru

Metadón,

liek používaný na liečbu závislosti od opiátov, pretože váš lekár môže zmeniť vašu

dávku metadónu.

Dabigatranetexilát,

liek používaný na liečbu srdcových porúch, pretože váš lekár možno bude

sledovať hladiny tohto lieku vo vašej krvi.

Ak užívate akékoľvek z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi.

Neukončite liečbu bez

konzultácie so svojim lekárom.

Tehotenstvo a dojčenie

Predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ženy nesmú otehotnieť

počas užívania Eviplery.

Počas užívania Eviplery používajte účinnú antikoncepciu

Ak otehotniete alebo ak plánujete otehotnieť, ihneď to oznámte svojmu lekárovi.

Tehotné

ženy nemajú užívať Evipleru, pokiaľ váš lekár spolu s vami nerozhodne, že to je jednoznačne

potrebné. Váš lekár s vami prediskutuje možné prínosy a riziká užívania Eviplery pre vás a vaše

dieťa.

Ak ste Evipleru užívali

počas tehotenstva, váš lekár môže požadovať pravidelné krvné testy

a ďalšie diagnostické testy na sledovanie vývoja vášho dieťaťa. U detí, ktorých matky počas

tehotenstva užívali NRTIs, prínos z ochrany proti HIV prevážil riziko vedľajších účinkov.

Počas liečby Eviplerou nedojčite:

Pretože liečivá v tomto lieku prechádzajú do materského mlieka.

Ak ste žena a máte HIV, odporúča sa nedojčiť, aby sa zabránilo prenosu vírusu na dojča cez

materské mlieko.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ak sa po užití vášho lieku cítite unavený, ospalý alebo máte závraty, neveďte vozidlo a neobsluhujte

stroje.

Eviplera obsahuje laktózu a žlť oranžovú – hliníkový lak (E110)

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím

tohto lieku.

Ak máte alergiu na žlť oranžovú – hliníkový lak (E110), povedzte to svojmu lekárovi.

Eviplera obsahuje žlť oranžovú – hliníkový lak, nazývaný aj „E110“, ktorý môže spôsobiť

alergické reakcie.

3.

Ako užívať Evipleru

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to

u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je jedna tableta užívaná ústami každý deň. Tableta sa musí užiť s jedlom.

To je

dôležité na dosiahnutie správnych hladín liečiva vo vašom tele. Samotný výživový nápoj

nenahrádza jedlo.

Tabletu prehltnite celú a zapite ju vodou.

Tabletu nerozhryznite, nerozdrvte ani nerozdeľujte

– ak to urobíte, môže to ovplyvniť spôsob,

akým sa liek uvoľní do vášho tela.

Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť podávanie jednej zo zložiek Eviplery alebo zmeniť dávku Eviplery,

môže vám podávať emtricitabín, rilpivirín a/alebo tenofovir dizoproxil samostatne alebo s inými

liekmi na liečbu HIV infekcie.

Ak užívate antacidum

, ako sú lieky s obsahom horčíka alebo draslíka, užite ho najmenej 2 hodiny

pred alebo najmenej 4 hodiny po užití Eviplery.

Ak užívate antagonistu H

2

, ako napríklad famotidín, cimetidín, nizatidín alebo ranitidín, užite ho

najmenej 12 hodín pred alebo najmenej 4 hodiny po užití Eviplery. Ak užívate Evipleru, smiete užívať

antagonistov H

iba jedenkrát denne. Antagonisty H

sa nemajú užívať dvakrát denne. Poraďte sa so

svojím lekárom ohľadne alternatívneho liečebného režimu.

Ak užívate rifabutín.

Váš lekár vám môže podať dodatočnú dávku rilvipirínu. Tabletu rilvipirínu

užívajte naraz s Eviplerou. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak užijete viac Eviplery, ako máte

Ak ste náhodne užili viac ako odporúčanú dávku Eviplery, môže sa u vás zvýšiť riziko výskytu

možných vedľajších účinkov tohto lieku (pozri časť 4,

Možné vedľajšie účinky

Okamžite sa spojte so svojím lekárom alebo s najbližším oddelením pohotovosti, aby vám poradili.

Vezmite si fľašu s tabletami so sebou, aby ste mohli ľahšie popísať, čo ste užili.

Ak zabudnete užiť Evipleru

Je dôležité nevynechať žiadnu dávku Eviplery.

Ak vynecháte dávku:

Ak si spomeniete do 12 hodín

od zvyčajného času užívania Eviplery, musíte užiť tabletu čo

najskôr ako je to možné. Vždy užívajte tabletu s jedlom. Potom užite vašu nasledujúcu dávku

ako obvykle.

Ak si spomeniete po uplynutí 12 hodín alebo dlhšie

od času, kedy zvyčajne užívate Evipleru,

neužite vynechanú dávku. Počkajte a užite nasledujúcu dávku s jedlom vo vašom zvyčajnom

čase.

Ak ste vracali menej ako 4 hodiny po užití Eviplery,

užite ďalšiu tabletu s jedlom.

Ak ste vracali

viac ako 4 hodiny po užití Eviplery

, nemusíte užiť ďalšiu tabletu až do vašej nasledujúcej pravidelne

naplánovanej tablety.

Neprestávajte užívať Evipleru

Neprestávajte užívať Evipleru bez konzultácie s vašim lekárom.

Zastavenie užívania Eviplery

môže závažne ovplyvniť vašu odpoveď na budúcu liečbu. Ak z akéhokoľvek dôvodu prestanete užívať

Evipleru, poraďte sa so svojím lekárom skôr, než znovu začnete užívať tablety Eviplery. Váš lekár

môže zvážiť podávanie zložiek Eviplery samostatne, ak máte problémy alebo je potrebné upraviť vašu

dávku.

Keď sa vaše zásoby Eviplery začnú míňať,

požiadajte o viac vášho lekára alebo lekárnika. Je to

veľmi dôležité, pretože množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať, ak prestanete užívať liek aj iba na

krátky čas. Vírus sa môže potom ťažšie liečiť.

Ak máte HIV infekciu aj hepatitídu B

je obzvlášť dôležité neukončiť liečbu Eviplerou bez toho, aby

ste o tom najprv povedali svojmu lekárovi. Krvné testy alebo príznaky niektorých pacientov

naznačujú, že u nich došlo k zhoršeniu hepatitídy po ukončení liečby emtricitabínom alebo

tenofovir­dizoproxilom (dvoch z troch liečiv Eviplery). Ak prestanete užívať Evipleru, váš lekár vám

môže odporučiť, aby ste obnovili liečbu hepatitídy B. Počas 4 mesiacov po ukončení liečby môžu byť

potrebné krvné testy na kontrolu funkcie vašej pečene. U pacientov s pokročilým ochorením pečene

alebo cirhózou pečene sa neodporúča ukončiť liečbu, pretože to môže u niektorých pacientov viesť

k zhoršeniu hepatitídy, čo môže ohrozovať život.

Informujte okamžite svojho lekára

o nových alebo nezvyčajných príznakoch potom, ako

ukončíte liečbu, najmä o príznakoch, ktoré spájate s infekciou hepatitídy B.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo

lekárnika.

4.

Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Možné vedľajšie účinky: okamžite ich oznámte lekárovi

Laktátová acidóza

(nadbytok kyseliny mliečnej v krvi) je zriedkavý, ale prípadne život

ohrozujúci vedľajší účinok niektorých liekov na liečbu HIV. Laktátová acidóza sa vyskytuje

častejšie u žien, najmä s nadváhou, a u ľudí s ochorením pečene. Príznaky laktátovej acidózy

môžu byť nasledujúce:

hlboké, rýchle dýchanie,

únava alebo pocit ospalosti,

pocit na vracanie

(nevoľnosť)

vracanie,

bolesť brucha.

Ak si myslíte, že môžete mať laktátovú acidózu, oznámte to okamžite svojmu lekárovi.

Akékoľvek príznaky zápalu alebo infekcie.

U niektorých pacientov s pokročilou infekciou HIV

(AIDS) a oportúnnymi infekciami (infekcie, ktoré sa vyskytujú u ľudí so slabým imunitným

systémom) v anamnéze sa v krátkom čase po začatí liečby infekcie HIV môžu vyskytnúť známky

a príznaky zápalu z predošlých infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú spôsobené zlepšením

imunitnej odpovede tela, čo mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré mohli byť dovtedy prítomné bez

akýchkoľvek zjavných príznakov.

Potom, ako začnete užívať lieky na liečbu infekcie HIV, ktorou trpíte, sa môžu okrem

oportunistických infekcií objaviť poruchy imunitného systému (ochorenie, ktoré sa objavuje, keď

imunitný systém napáda zdravé telesné tkanivo). Poruchy imunitného systému sa môžu vyskytnúť

mnoho mesiacov po začatí liečby. Ak zaznamenáte akékoľvek príznaky infekcie alebo nejaké ďalšie

príznaky ako je svalová slabosť, slabosť začínajúca v rukách a chodidlách, ktorá sa posúva smerom

nahor k trupu, palpitácie, tremor alebo hyperaktivitu, informujte o tom prosím bezodkladne svojho

lekára, aby ste dostali potrebnú liečbu.

Ak spozorujete akékoľvek príznaky zápalu alebo infekcie, okamžite to oznámte svojmu

lekárovi.

Veľmi časté vedľajšie účinky

môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb

hnačka,

vracanie

, pocit na vracanie

(nevoľnosť),

ťažkosti so spánkom

(nespavosť),

závraty, bolesť hlavy,

vyrážky,

pocit slabosti.

Testy tiež môžu ukázať:

poklesy hladiny fosfátov v krvi,

zvýšené hladiny kreatínkinázy v krvi, ktoré môžu spôsobiť bolesť a slabosť svalov,

zvýšené hladiny cholesterolu a/alebo pankreatickej amylázy v krvi,

zvýšené hladiny pečeňových enzýmov v krvi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, povedzte to svojmu lekárovi.

Časté vedľajšie účinky

môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb

znížená chuť do jedla,

depresia a depresívna nálada,

únava, pocit ospalosti (

somnolencia

ospalosť,

bolesť, bolesť brucha alebo nepríjemný pocit v bruchu, nadúvanie, sucho v ústach,

abnormálne sny, poruchy spánku,

problémy s trávením, vyúsťujúce do ťažkostí po jedle, vetry

(flatulencia),

vyrážky (vrátane červených škvŕn alebo vriedkov niekedy s pľuzgiermi a opuchmi na koži),

ktoré môžu byť alergickými reakciami, svrbenie, zmeny sfarbenia kože vrátane škvrnitého

stmavnutia kože,

iné alergické reakcie, ako sú sipot, opuchy alebo pocit závratov.

Testy môžu tiež ukázať:

nízky počet bielych krviniek (znížením počtu bielych krviniek sa môžete stať viac náchylnými

na infekcie),

nízky počet krvných doštičiek (typ krvných buniek podieľajúcich sa na zrážanlivosti krvi),

pokles hemoglobínu v krvi (nízky počet červených krviniek),

zvýšené hladiny mastných kyselín

(triglyceridov)

, bilirubínu alebo cukru v krvi,

problémy s pankreasom.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, povedzte to svojmu lekárovi.

Menej časté vedľajšie účinky

môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb

anémia (nízky počet červených krviniek),

bolesť v bruchu spôsobená zápalom pankreasu,

rozpad svalového tkaniva, bolesť alebo slabosť svalov,

opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla,

známky alebo príznaky zápalu alebo infekcie,

závažné kožné reakcie, vrátane vyrážky sprevádzanej horúčkou, opuch a problémy s pečeňou,

poškodenie buniek obličkových kanálikov.

Testy tiež môžu ukázať:

pokles hladiny draslíka v krvi,

zvýšený kreatinín v krvi,

zmeny v moči.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, povedzte to svojmu lekárovi.

Zriedkavé vedľajšie účinky

(môžu postihnúť až 1 z 1 000 liečenýchosôb)

laktátová acidóza

(

pozri

časť

Možné vedľajšie účinky: okamžite ich oznámte lekárovi),

bolesť chrbta spôsobená problémami s obličkami, vrátane zlyhania obličiek. Váš lekár môže

urobiť krvné testy, aby zistil, či vám správne pracujú obličky.

vysoký obsah tuku v pečeni,

žltá koža alebo oči, svrbenie alebo bolesť v bruchu spôsobené zápalom pečene,

zápal obličiek, vylučovanie veľkého množstva moču a pocit smädu,

mäknutie kostí (spojené s bolesťou kostí a niekedy končiace zlomeninami).

Poškodenie buniek obličkových kanálikov môže spôsobiť rozpad svalového tkaniva, mäknutie kostí

(spojené s bolesťou kostí a niekedy končiace zlomeninami), bolesť svalov, slabosť svalov a pokles

hladiny draslíka alebo fosfátu v krvi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, povedzte to svojmu lekárovi.

Iné účinky, ktoré možno pozorovať počas liečby HIV

Frekvencia nasledujúcich vedľajších účinkov nie je známa (nedá sa stanoviť z dostupných údajov).

Problémy s kosťami.

U niektorých pacientov užívajúcich kombinované protivírusové lieky,

ako napríklad Eviplera, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané

osteonekróza

(odumieranie

kostného tkaniva spôsobené prerušením prívodu krvi do kosti). Dlhodobé užívanie tohto typu

lieku, užívanie kortikosteroidov, pitie alkoholu, veľmi slabý imunitný systém a nadváha môžu

byť niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia. Známky

osteonekrózy sú:

stuhnutosť kĺbov,

bolesť kĺbov (najmä bedier, kolien a ramien),

problémy s pohybom.

Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, povedzte to svojmu lekárovi.

Počas liečby infekcie HIV môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi.

Toto čiastočne súvisí so zlepšeným zdravotným stavom a so životným štýlom a v prípade hladín

lipidov v krvi to niekedy súvisí so samotnými liekmi proti infekcii HIV. Váš lekár vás bude vyšetrovať

kvôli týmto zmenám.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii.

Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V. Hlásením

vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5.

Ako uchovávať Evipleru

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši a škatuli po {EXP}. Dátum

exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6.

Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Eviplera obsahuje

Liečivá sú emtricitabín, rilpivirín

tenofovir­dizoproxil.

Každá filmom obalená tableta Eviplery

obsahuje 200 mg emtricitabínu, 25 mg rilpivirínu (ako hydrochlorid) a 245 mg

tenofovir­dizoproxilu (ako fumarát).

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, povidón, hydrolyzát kukuričného škrobu,

polysorbát 20, sodná soľ kroskarmelózy, a magnéziumstearát.

Filmový obal:

Hypromelóza, indigotín – hliníkový lak, monohydrát laktózy, polyetylénglykol, červený oxid

železitý, Žlť oranžová – hliníkový lak (E110), oxid titaničitý a triacetín.

Ako vyzerá Eviplera a obsah balenia

Eviplera je fialkasto­ružová filmom obalená tableta kapsulovitého tvaru, na jednej strane s vtlačeným

slovom „GSI“ a hladká na druhej strane. Eviplera sa dodáva vo fľašiach s 30 tabletami a v baleniach

s 3 fľašami, z ktorých každá obsahuje 30 tabliet. Každá fľaša obsahuje silikagélové vysúšadlo, ktoré sa

musí nechať vo fľaši na ochranu tabliet. Silikagélové vysúšadlo je v samostatnom vrecku alebo

nádobke a nesmie sa užiť.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írsko

Výrobca

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Írsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa

rozhodnutia o registrácii:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel,: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél : + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Táto písomná informácia bola naposledy aktualizovaná v.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky

http://www.ema.europa.eu.

PRÍLOHA I

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1.

NÁZOV LIEKU

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmom obalené tablety

2.

KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg emtricitabínu, 25 mg rilpivirínu (ako hydrochlorid)

a 245 mg tenofovir­dizoproxilu (ako fumarát).

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 277 mg monohydrátu laktózy a 4 mikrogramy hlinitého laku

pomarančovožltej S (E110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.

LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Fialkasto­ružová, filmom obalená tableta kapsulovitého tvaru s rozmermi 19 mm × 8,5 mm má na

jednej strane vtlačené „GSI“ a na druhej strane je hladká.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikácie

Eviplera je indikovaná na liečbu dospelých infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1

(HIV-1) s vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml, bez známych mutácií súvisiacich

s rezistenciou voči skupine nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (non­nucleoside

reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), tenofoviru alebo emtricitabínu (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Používanie Eviplery má byť usmerňované testovaním genotypovej rezistencie a/alebo údajmi

o rezistencii v anamnéze (pozri časti 4.4 a 5.1).

4.2

Dávkovanie a spôsob podávania

Evipleru musí zahájiť lekár so skúsenosťami s liečbou infekcie HIV.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná perorálna dávka Eviplery je jedna tableta jedenkrát denne. Eviplera

sa musí užívať

s jedlom

(pozri časť 5.2).

Keď je indikované ukončenie terapie jednou zo zložiek Eviplery alebo keď je nevyhnutá úprava

dávky, sú dostupné separátne prípravky emtricitabínu, rilpivirínhydrochloridu a tenofovir­dizoproxilu.

Prezrite si prosím súhrny charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.

Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Eviplery do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť

s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí

s užitím dávky Eviplery o viac ako 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má

pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 4 hodín od užitia Eviplery, má užiť ďalšiu tabletu Eviplery s jedlom. Ak pacient

vracia po viac ako 4 hodinách od užitia Eviplery, nemusí užiť ďalšiu dávku Eviplery až do

nasledujúcej pravidelne naplánovanej dávky.

Úprava dávky

Ak sa Eviplera podáva súbežne s rifabutínom, odporúča sa dodatočné užívanie 25 mg tablety

rilpivirínu denne spolu s Eviplerou počas obdobia súbežného podávania rifabutínu (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Eviplera sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. Eviplera sa má starším pacientom podávať

opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Liečba Eviplerou mala za následok malé zvýšenie priemerných sérových hladín kreatinínu v skorom

štádiu liečby, ktoré zostali v priebehu liečby stabilné, a nepovažujú sa za klinicky významné (pozri

časť 4.8).

Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú podávanie Eviplery jedenkrát denne pacientom

s ľahkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) 50 – 80 ml/min). Avšak údaje

o dlhodobej bezpečnosti pre emtricitabínové a tenofovir­dizoproxilové zložky Eviplery neboli

vyhodnotené u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek. Preto sa má u pacientov s ľahkou

poruchou funkcie obličiek Eviplera použiť iba v prípade, keď potenciálny prínos prevyšuje jej

potenciálne riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Eviplera sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl

< 50 ml/min). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa vyžaduje

úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovir­dizoproxilu, ktorá sa nedá dosiahnuť

kombinovanou tabletou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Existujú obmedzené údaje týkajúce sa používania Eviplery u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou

poruchou funkcie pečene (Childovo­Pughovo­Turcotteovo (CPT) skóre A alebo B). U pacientov

s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Eviplery.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Eviplera používať opatrne. Eviplera sa

neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT skóre C). Preto sa Eviplera

neodporúča u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Keď sa preruší liečba Eviplerou u pacientov súbežne infikovaných HIV a vírusom hepatitídy B

(HBV), treba týchto pacientov dôkladne sledovať ohľadne známok exacerbácie hepatitídy (pozri

časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Eviplery u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti sú

dostupné údaje opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Gravidita

Počas gravidity sa pozorovali nižšie expozície rilpivirínu (jednej zo zložiek Eviplery), preto je

potrebné starostlivo sledovať vírusovú záťaž. Alebo možno zvážiť prechod na iný režim

antiretrovírusovej liečby (pozri časti 4.4, 4.6, 5.1 a 5.2).

Spôsob podávania

Eviplera sa musí užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Odporúča sa Evipleru

prehltnúť celú s vodou. Filmom obalená tableta sa nemá rozhrýzť, rozdrviť ani rozdeliť, pretože to

môže ovplyvniť absorpciu Eviplery.

4.3

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Eviplera sa nemá podávať súbežne s nasledujúcimi liekmi, pretože môže dôjsť k významnému

zníženiu plazmatických koncentrácií rilpivirínu (z dôvodu indukcie enzýmu cytochrómu P450

[CYP]3A alebo zvýšenia žalúdočnej hodnoty pH), čo môže viesť k strate terapeutického účinku

Eviplery:

antikonvulzíva karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín

antimykobakteriálne látky rifampicín, rifapentín

inhibítory protónovej pumpy, ako napríklad omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol,

rabeprazol

systémový glukokortikoid dexametazón, s výnimkou liečby jednorazovou dávkou

ľubovník bodkovaný

(Hypericum perforatum)

4.4

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne

znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné

prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Virologické zlyhanie a rozvoj rezistencie

Eviplera sa nevyhodnocovala u pacientov s predchádzajúcim virologickým zlyhaním pri akejkoľvek

inej antiretrovírusovej liečbe. Neexistuje dostatočné množstvo údajov opodstatňujúcich používanie

u pacientov s predchádzajúcim zlyhaním liečby NNRTI. Používanie Eviplery má byť usmerňované

testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 5.1).

V kombinovanej analýze účinnosti z dvoch klinických štúdií fázy III (C209 [ECHO] a C215

[THRIVE]) počas 96 týždňov mali pacienti liečení emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom +

rilpivirínom so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml vyššie riziko

virologického zlyhania (17,6 % s rilpivirínom oproti 7,6 % s efavirenzom) v porovnaní s pacientmi so

začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml (5,9 % s rilpivirínom oproti 2,4 %

s efavirenzom). Miera virologického zlyhania u pacientov liečených

emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom + rilpivirínom v 48. týždni a v 96. týždni bola 9,5 % a 11,5 %,

v uvedenom poradí, a v skupine s emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom + efavirenzom to bolo 4,2 %

a 5,1 %. Rozdiel v miere nových virologických zlyhaní pri analýze od 48. týždňa do 96. týždňa medzi

skupinami s rilpivirínom a efavirenzom nebol štatisticky významný. Pacienti so začiatočnou vírusovou

záťažou > 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, vykazovali

vyššiu mieru rezistencie voči skupine NNRTI, ktorá vznikla počas liečby. Rezistencia spojená

s lamivudínom/emtricitabínom vznikla u väčšieho počtu pacientov s virologickým zlyhaním pri

užívaní rilpivirínu než u pacientov s virologickým zlyhaním pri užívaní efavirenzu (pozri časť 5.1).

Kardiovaskulárne účinky

Pri supraterapeutických dávkach (75 mg a 300 mg jedenkrát denne) bol rilpivirín spojený s predĺžením

intervalu QTc elektrokardiogramu (EKG) (pozri časti 4.5 a 5.1). Rilpivirín v odporúčanej dávke 25 mg

jedenkrát denne nie je spojený s klinicky relevantným účinkom na QTc. Eviplera sa má používať

opatrne pri súbežnom podávaní s liekmi so známym rizikom arytmie typu „torsade de pointes“.

Súbežné podávanie iných liekov

Eviplera sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir­dizoproxil,

tenofovir­alafenamid a iné cytidínové analógy ako je napríklad lamivudín (pozri časť 4.5). Eviplera sa

nesmie podávať súbežne s rilpivirínhydrochloridom, pokiaľ to nie je potrebné z dôvodu úpravy dávky

pri podávaní s rifabutínom (pozri časti 4.2 a 4.5). Eviplera sa nesmie podávať súbežne s adefovir

dipivoxilom (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Eviplery a didanozínu sa neodporúča, pretože expozícia didanozínu je výrazne

zvýšená po súbežnom podaní s tenofovir­dizoproxilom, ktorý môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich

účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy

a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Porucha funkcie obličiek

Eviplera sa neodporúča u pacientov so stredným alebo ťažkým poškodením obličiek (CrCl

< 50 ml/min). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa vyžaduje

úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovir­dizoproxilu, ktorá sa nedá dosiahnuť

kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 5.2). Použitiu Eviplery sa má vyhnúť pri súčasnom alebo

nedávnom použití nefrotoxických liekov (pozri časť 4.5). Ak sa súbežnému použitiu Eviplery

a nefrotoxických látok nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia (pozri časti 4.5 a 4.8).

U pacientov liečených tenofovir­dizoproxilom a s rizikovými faktormi pre renálnu dysfunkciu boli po

začatí podávania vysokých dávok alebo viacerých nesteroidných protizápalových liekov (NSAID)

hlásené prípady akútneho renálneho zlyhania. Ak sa Eviplera podáva súbežne s nejakým NSAID, musí

sa adekvátne sledovať renálna funkcia.

Počas používania tenofovir­dizoproxilu v klinickej praxi boli hlásené prípady renálneho zlyhania,

poškodenia obličiek, zvýšenej hladiny kreatinínu, hypofosfatémie a proximálnej tubulopatie (vrátane

Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).

Pred začatím liečby Eviplerou sa odporúča vypočítať hodnotu CrCl u všetkých pacientov a tiež

sledovať renálnu funkciu (CrCl a sérové fosfáty) po dvoch až štyroch týždňoch liečby, po troch

mesiacoch liečby a následne po každých troch až šiestich mesiacoch u pacientov bez renálnych

rizikových faktorov. U pacientov s rizikom poškodenia obličiek sa vyžaduje častejšie sledovanie

renálnej funkcie.

Ak je u niektorých pacientov užívajúcich Evipleru hladina sérových fosfátov < 1,5 mg/dl

(0,48 mmol/l) alebo ak ich hodnota CrCl poklesne na < 50 ml/min, treba v priebehu jedného týždňa

prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy

v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Keďže Eviplera je kombinovaný liek a dávkovací

interval jednotlivých zložiek nemožno meniť, liečba Eviplerou sa musí prerušiť u pacientov

s potvrdeným znížením hodnoty CrCl na < 50 ml/min alebo so znížením sérových fosfátov

na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prerušenie liečby Eviplerou sa má zvážiť aj v prípade progresívneho

poklesu renálnej funkcie, pokiaľ sa nezistí žiadna iná príčina. Keď je indikované ukončenie liečby

jednou zo zložiek Eviplery alebo keď je nevyhnutá úprava dávky, sú dostupné separátne prípravky

emtricitabínu, rilpivirínhydrochloridu a tenofovir­dizoproxilu.

Účinky na kosti

Podštúdia rtg absorpciometrie s dvoma energetickými hladinami (dual energy X ray absorptiometry,

DXA) oboch štúdií fázy III (C209 a C215) skúmala účinok rilpivirínu v porovnaní s kontrolným

prípravkom, celkovo a podľa základného režimu liečby, na zmeny hustoty minerálov v kostiach (bone

mineral density, BMD) a minerálneho obsahu kostí (bone mineral content, BMC) celého tela v 48.

a 96. týždni. Podštúdie DXA preukázali, že malé, ale štatisticky významné zníženia hodnôt BMD

a BMC celého tela oproti začiatočným hodnotám boli podobné pre rilpivirín a kontrolný prípravok

v 48. a 96. týždni. V celkovej populácii pacientov ani u pacientov liečených základným režimom

vrátane tenofovir­dizoproxilu sa pre rilpivirín v porovnaní s kontrolným prípravkom nepozoroval

žiadny rozdiel v zmene hodnôt BMD alebo BMC celého tela oproti začiatočným hodnotám.

V 144 týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá porovnávala tenofovir­dizoproxil so stavudínom

v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u predtým antiretrovírusovo neliečených pacientov, sa

v oboch liečebných skupinách pozoroval malý pokles hodnôt BMD bedier a chrbtice. Poklesy hodnôt

BMD chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti začiatočným hladinám boli významne väčšie

u skupiny liečenej tenofovir­dizoproxilom v 144. týždni. Poklesy hodnôt BMD bedier boli významne

väčšie v tejto skupine do 96. týždňov. Počas 144 týždňov sa však riziko fraktúr nezvýšilo a ani sa

nepreukázali klinicky relevantné abnormality kostí.

V iných štúdiách (prospektívnych a prierezových) sa najvýraznejšie poklesy BMD pozorovali

u pacientov liečených tenofovir­dizoproxilom v rámci režimu liečby obsahujúceho posilnený

proteázový inhibítor (PI). U pacientov s osteoporózou, u ktorých existuje vysoké riziko zlomenín, sa

majú zvážiť alternatívne režimy liečby.

Abnormality kostí (občas prispievajúce k zlomeninám) môžu byť spojené s proximálnou renálnou

tubulopatiou (pozri časť 4.8). Pri podozrení na abnormality kostí sa má zaistiť vhodná konzultácia.

Pacienti súbežne infikovaní HIV a vírusom hepatitídy B alebo C

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených antiretrovírusovou terapiou existuje

zvýšené riziko ťažkých a potenciálne smrteľných nežiaducich účinkov na pečeň.

Na optimálnu liečbu HIV infekcie u pacientov súbežne infikovaných HBV sa majú lekári riadiť

súčasnými pravidlami liečby HIV.

V prípade súbežnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si prezrite prosím tiež príslušné súhrny

charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.

Bezpečnosť a účinnosť Eviplery sa nestanovila pre liečbu chronickej infekcie HBV. Emtricitabín

a tenofovir jednotlivo a v kombinácii preukázali vo farmakodynamických štúdiách aktivitu voči HBV

(pozri časť 5.1).

Ukončenie liečby Eviplerou u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť spojené

s ťažkými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV, u ktorých sa

vysadí liečba Eviplerou, sa musia dôkladne sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení

najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby. Ak je to vhodné, má sa začať opätovná liečba

hepatitídy B. U pacientov s pokročilým ochorením alebo cirhózou pečene sa prerušenie liečby

neodporúča, pretože poliečebná exacerbácia hepatitídy môže viesť k dekompenzácii pečene.

Ochorenie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Eviplery sa nestanovila u pacientov s významnými poruchami pečene.

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu sa neštudovali u pacientov s poškodením pečene.

Emtricitabín nepodlieha výraznej metabolizácii pečeňovými enzýmami, takže vplyv poškodenia

pečene by nemal byť významný. U pacientov s miernym alebo stredným poškodením pečene

(CPT skóre A alebo B) nie je potrebná žiadna úprava dávky rilpivirínhydrochloridu.

Rilpivirínhydrochlorid sa neštudoval u pacientov s ťažkým poškodením pečene (CPT skóre C).

Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru sa študovali u pacientov s poškodením pečene a u týchto

pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Je nepravdepodobné, že by sa vyžadovala úprava dávky Eviplery u pacientov s miernym alebo

stredným poškodením pečene (pozri časti 4.2 a 5.2). Eviplera sa má používať opatrne u pacientov so

stredným poškodením pečene (CPT skóre B) a neodporúča sa u pacientov s ťažkým poškodením

pečene (CPT skóre C).

U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, je počas

kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) zvýšená

frekvencia abnormalít funkcie pečene a títo pacienti musia byť sledovaní podľa štandardného postupu.

Ak sa u takýchto pacientov preukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo

ukončenie liečby.

Závažné kožné reakcie

Po uvedení Eviplery na trh sa hlásili prípady závažných kožných reakcií so systémovými príznakmi,

ktoré zahŕňajú, no nie sú obmedzené len na vyrážky sprevádzané horúčkou, pľuzgiere, zápal

spojoviek, angioedém, zvýšené hodnoty testov funkcie pečene a/alebo eozínofíliu. Tieto príznaky po

ukončení liečby Eviplerou ustúpili. Ihneď po spozorovaní závažných kožných a/alebo slizničných

reakcií sa musí liečba Eviplerou ukončiť a má sa začať vhodná liečba.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy

v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú

presvedčivé dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy

metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii

in utero

Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa

najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola

zaznamenaná u HIV­negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom

in utero

a/alebo

postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné

zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické

poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli

zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne

správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto

zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom

in utero

u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy.

Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie

u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV­infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť

zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické

stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov

alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída,

generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená

Pneumocystis

jirovecii

. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť

liečba.

Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná

hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je

rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie

alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady

osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou na

CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov,

stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Starší pacienti

Eviplera sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac

pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe starších pacientov

Eviplerou postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Gravidita

Pri užívaní rilpivirínu počas gravidity v dávke 25 mg jedenkrát denne sa pozorovali nižšie expozície

rilpivirínu. V štúdiách fázy III (C209 a C215) sa nižšie expozície rilpivirínu, podobné tým, ktoré sa

pozorovali počas gravidity, spájali so zvýšeným rizikom virologického zlyhania, preto je potrebné

starostlivo monitorovať vírusovú záťaž (pozri časti 4.6, 5.1 a 5.2). Alebo možno zvážiť prechod na iný

režim antiretrovírusovej liečby.

Pomocné látky

Eviplera obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej

intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať

tento liek.

Eviplera obsahuje farbivo nazývané žlť oranžová­hliníkový lak (E110), ktoré môže spôsobiť alergické

reakcie.

4.5

Liekové a iné interakcie

Pretože Eviplera obsahuje emtricitabín, rilpivirínhydrochlorid a tenofovir­dizoproxil, akékoľvek

interakcie, ktoré boli zistené u týchto liečiv samostatne, sa môžu vyskytnúť u Eviplery. Interakčné

štúdie s týmito liečivami sa uskutočnili len u dospelých.

Rilpivirín sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A. Lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú

CYP3A, môžu preto ovplyvniť klírens rilpivirínu (pozri časť 5.2).

Súbežné používanie je kontraindikované

Pri súbežnom podávaní Eviplery a liekov, ktoré indukujú CYP3A, sa pozorovalo zníženie

plazmatických koncentrácií rilpivirínu, čo môže potenciálne viesť k strate terapeutického účinku

Eviplery (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom podávaní Eviplery a inhibítorov protónovej pumpy sa pozorovalo zníženie

plazmatických koncentrácií rilpivirínu (v dôsledku zvýšenia žalúdočnej hodnoty pH), čo môže

potenciálne viesť k strate terapeutického účinku Eviplery (pozri časť 4.3).

Súbežné používanie sa neodporúča

Eviplera sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir­dizoproxil

alebo tenofovir­alafenamid. Eviplera sa nesmie podávať súbežne s rilpivirínhydrochloridom, pokiaľ to

nie je potrebné z dôvodu úpravy dávky pri podávaní s rifabutínom (pozri časť 4.2).

Vzhľadom na podobnosť s emtricitabínom sa Eviplera nemá podávať súbežne s inými cytidínovými

analógmi, ako je napríklad lamivudín (pozri časť 4.4). Eviplera sa nesmie podávať súbežne s adefovir

dipivoxilom.

Didanozín

Súbežné podávanie Eviplery a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).

Lieky vylučované renálnou cestou

Keďže sú emtricitabín a tenofovir primárne vylučované obličkami, môže súbežné podávanie Eviplery

s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi v aktívnej tubulárnej sekrécii (napr.

cidofovir) zvýšiť sérové koncentrácie emtricitabínu, tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Použitiu Eviplery sa má vyhnúť pri súčasnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré

príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín,

cidofovir alebo interleukín-2 (nazýva sa aj aldesleukín), avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky.

Iné NNRTI

Neodporúča sa súbežne podávať Evipleru s inými NNRTI.

Súbežné používanie pri ktorom sa odporúča opatrnosť

Inhibítory enzýmov cytochrómu P450

Pri súbežnom podávaní Eviplery s liekmi, ktoré inhibujú aktivitu enzýmu CYP3A, sa pozorovalo

zvýšenie plazmatických koncentrácií rilpivirínu.

Lieky predlžujúce interval QT

Eviplera sa má používať opatrne pri súbežnom podávaní s liekmi so známym rizikom arytmie typu

„torsade de pointes“. K dispozícii sú iba obmedzené údaje o možnej farmakodynamickej interakcii

medzi rilpivirínom a liekmi, ktoré predlžujú interval QTc elektrokardiogramu. V štúdii u zdravých

osôb predlžovali supraterapeutické dávky rilpivirínu (75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát

denne) interval QTc EKG (pozri časť 5.1).

Substráty P­glykoproteínu

Rilpivirín inhibuje P­glykoproteín (P-gp)

in vitro

je 9,2 µM). V klinickej štúdii rilpivirín výrazne

neovplyvnil farmakokinetiku digoxínu. Nemožno však úplne vylúčiť, že rilpivirín môže zvýšiť

expozíciu iným liekom transportovaným P­gp, ktoré sú citlivejšie na inhibíciu intestinálneho P­gp

(napr. dabigatranetexilát).

Rilpivirín je

in vitro

inhibítor transportéra MATE­2K s hodnotou IC

< 2,7 nM. Klinické dôsledky

týchto zistení sú momentálne neznáme.

Iné interakcie

Interakcie medzi Eviplerou a jej jednotlivými zložkami a súbežne podávanými liekmi sú uvedené

nižšie v tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“ a žiadna zmena ako „↔“).

Tabuľka 1: Interakcie medzi Eviplerou alebo jej jednotlivými zložkami a inými liekmi.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

ANTIINFEKTÍVA

Antiretrovirotiká

Nukleozidové alebo nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI/N[t]RTI)

didanozín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Súbežné podávanie Eviplery

a didanozínu sa neodporúča

(pozri časť 4.4).

didanozín (400 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

didanozín:

AUC: ↑ 12 %

: N/A

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

didanozín/tenofovir­dizoproxil

Súbežné podávanie

tenofovir­dizoproxilu

a didanozínu má za následok

40 – 60 %­né zvýšenie

systémovej expozície

didanozínu, čo môže zvýšiť

riziko vzniku nežiaducich

účinkov súvisiacich

s didanozínom. Zriedkavo

boli hlásené prípady

pankreatitídy a laktátovej

acidózy, ktoré boli niekedy

smrteľné. Súbežné podávanie

tenofovir­dizoproxilu

a didanozínu v dávke 400 mg

denne bolo spojené so

značným znížením počtu

CD4+ buniek,

pravdepodobne z dôvodu

intracelulárnej interakcie

zvyšujúcej hladinu

fosforylovaného (t. j.

aktívneho) didanozínu.

Dávka didanozínu znížená na

250 mg súbežne podávaná

s tenofovir­dizoproxilom na

liečbu infekcie HIV-1 bola

spojená s hláseniami vysokej

miery virologického zlyhania

vo viacerých testovaných

kombináciách.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

Inhibítory proteázy (protease inhibitors, PI) – posilnené („boosted“) (so súbežným podávaním nízkych

dávok ritonaviru)

atazanavir/ritonavir/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Súbežné používanie Eviplery

s PI posilnenými ritonavirom

spôsobuje zvýšenie

plazmatických koncentrácií

rilpivirínu (inhibícia enzýmov

CYP3A).

Úprava dávky nie je potrebná.

atazanavir/ritonavir/rilpivirín

Interakcia sa neštudovala.

atazanavir (300 mg jedenkrát denne)/ritonavir

(100 mg jedenkrát denne)/tenofovir­dizoproxil

(245 mg jedenkrát denne)

atazanavir:

AUC: ↓ 25 %

: ↓ 28 %

: ↓ 26 %

tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

darunavir/ritonavir/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

darunavir (800 mg jedenkrát denne) /ritonavir

(100 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

darunavir:

AUC: ↔

: ↓ 11 %

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↑ 130 %

: ↑ 178 %

: ↑ 79 %

darunavir (300 mg jedenkrát denne)/ritonavir

(100 mg jedenkrát denne)/tenofovir­dizoproxil

(245 mg jedenkrát denne)

darunavir:

AUC: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

lopinavir/ritonavir/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

lopinavir (400 mg dvakrát denne)/ritonavir

(100 mg dvakrát denne)/rilpivirín

(mäkká kapsula)

lopinavir:

AUC: ↔

: ↓ 11 %

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↑ 52 %

: ↑ 74 %

: ↑ 29 %

lopinavir (400 mg dvakrát denne)/ritonavir

(100 mg dvakrát denne)/tenofovir­dizoproxil

(245 mg jedenkrát denne)

lopinavir/ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 %

: ↔

: ↑ 51 %

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

Antagonisti CCR5

maravirok/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Neočakáva sa žiadna klinicky

významná lieková interakcia.

Úprava dávky nie je potrebná.

maravirok/rilpivirín

Interakcia sa neštudovala.

maravirok (300 mg dvakrát denne)/

tenofovir­dizoproxil (245 mg jedenkrát denne)

AUC: ↔

: ↔

Koncentrácie tenofoviru sa

nemerali, neočakáva sa

žiadny účinok.

Inhibítory schopnosti integrázy transferovať vlákna

raltegravir/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Neočakáva sa žiadna klinicky

významná lieková interakcia.

Úprava dávky nie je potrebná.

raltegravir/rilpivirín

raltegravir:

AUC: ↑ 9 %

: ↑ 27 %

: ↑ 10 %

rilpivirín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

raltegravir (400 mg dvakrát denne)/

tenofovir­dizoproxil

raltegravir:

AUC: ↑ 49 %

C12h: ↑ 3 %

: ↑ 64 %

(mechanizmus interakcie je

neznámy)

tenofovir:

AUC: ↓ 10 %

C12h: ↓ 13 %

: ↓ 23 %

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

Iné antivírusové lieky

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg jedenkrát denne)/

emtricitabín/rilpivirín/tenofovir­dizoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg jedenkrát denne)

ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS­331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91 %

Úprava dávky sa neodporúča.

Zvýšená expozícia tenofoviru

môže potenciovať nežiaduce

reakcie spojené

s tenofovir­dizoproxilom,

vrátane poškodenia obličiek.

Funkcia obličiek má byť

starostlivo sledovaná (pozri

časť 4.4).

sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg jedenkrát denne)/

emtricitabín/rilpivirín/tenofovir­dizoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg jedenkrát denne)

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS­331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Úprava dávky sa neodporúča.

Zvýšená expozícia tenofoviru

môže potenciovať nežiaduce

reakcie spojené

s tenofovir­dizoproxilom,

vrátane poškodenia funkcie

obličiek. Funkcia obličiek má

byť starostlivo sledovaná

(pozri časť 4.4).

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg + 100 mg jedenkrát

denne)

/rilpivirín/emtricitabín (25 mg/200 mg

jedenkrát denne)

Interakcia s Eviplerou sa

neštudovala.

Očakávaný účinok:

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS­331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

voxilaprevir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Úprava dávky sa neodporúča.

Zvýšená expozícia tenofoviru

môže potenciovať nežiaduce

reakcie spojené

s tenofovir­dizoproxilom,

vrátane poškodenia funkcie

obličiek. Funkcia obličiek má

byť starostlivo sledovaná

(pozri časť 4.4).

sofosbuvir/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Úprava dávky nie je potrebná.

sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

(25 mg jedenkrát denne)

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 21 %

GS­331007

AUC: ↔

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

sofosbuvir/tenofovir­dizoproxil

Interakcia sa neštudovala.

ribavirín/tenofovir­dizoproxil

ribavirín:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Úprava dávky nie je potrebná.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

simeprevir (150 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

(25 mg jedenkrát denne)

simeprevir:

AUC: ↔

: ↑ 10 %

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25 %

Úprava dávky nie je potrebná.

simeprevir (150 mg jedenkrát denne)/

tenofovir­dizoproxil

(245 mg jedenkrát denne)

simeprevir:

AUC ↓ 14 %

: ↓ 15 %

: ↓ 7 %

tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 19 %

: ↑ 24 %

Antivírusové látky proti vírusu herpes

famciklovir/emtricitabín

famciklovir:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

emtricitabín:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Úprava dávky nie je potrebná.

Antimykotiká

ketokonazol/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Súbežné používanie Eviplery

s azolovými fungicídnymi

látkami môže spôsobiť

zvýšenie plazmatických

koncentrácií rilpivirínu

(inhibícia enzýmov CYP3A).

Pri dávke 25 mg rilpivirínu sa

nevyžaduje žiadna úprava

dávky.

ketokonazol (400 mg jedenkrát

denne)/rilpivirín

ketokonazol:

AUC: ↓ 24 %

: ↓ 66 %

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 76 %

: ↑ 30 %

flukonazol

itrakonazol

pozakonazol

vorikonazol

ketokonazol/tenofovir­dizoproxil

Interakcia sa neštudovala.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

Antimykobakteriálne látky

rifabutín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Súbežné podávanie môže

spôsobiť významné zníženie

plazmatických koncentrácií

rilpivirínu (indukcia enzýmov

CYP3A). Keď sa Eviplera

podáva súbežne

s rifabutínom, odporúča sa

dodatočné užívanie 25 mg

tablety rilpivirínu denne spolu

s Eviplerou počas obdobia

súbežného podávania

rifabutínu.

rifabutín (300 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

rifabutín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25Odesacetyl­rifabutín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rifabutín (300 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

(25 mg jedenkrát denne)

rilpivirín:

AUC: ↓ 42 %

: ↓ 48 %

: ↓ 31 %

rifabutín (300 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

(50 mg jedenkrát denne)

rilpivirín:

AUC: ↑ 16 %*

: ↔*

: ↑ 43 %*

*v porovnaní s rilpivirínom

25 mg jedenkrát denne

podávaným samostatne

rifabutín/tenofovir­dizoproxil

Interakcia sa neštudovala.

rifampicín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Eviplera sa nesmie používať

v kombinácii s rifampicínom,

pretože súbežné podávanie

môže spôsobiť významné

zníženie plazmatických

koncentrácií rilpivirínu

(indukcia enzýmov CYP3A).

To môže viesť k strate

terapeutického účinku

Eviplery (pozri časť 4.3).

rifampicín (600 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

rifampicín:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

25-desacetyl­rifampicín:

AUC: ↓ 9 %

: N/A

: ↔

Rilpivirín:

AUC: ↓ 80 %

: ↓ 89 %

: ↓ 69 %

rifampicín (600 mg jedenkrát denne)/

tenofovir­dizoproxil (245 mg jedenkrát denne)

rifampicín:

AUC: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

rifapentín

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplery sa neštudovala.

Eviplera sa nesmie používať

v kombinácii s rifapentínom,

pretože súbežné podávanie

môže spôsobiť významné

zníženie plazmatických

koncentrácií rilpivirínu

(indukcia enzýmov CYP3A).

To môže viesť k strate

terapeutického účinku

Eviplery (pozri časť 4.3).

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

Makrolidové antibiotiká

klaritromycín

erytromycín

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplery sa neštudovala.

Kombinácia Eviplery s týmito

makrolidovými antibiotikami

môže spôsobiť zvýšenie

plazmatických koncentrácií

rilpivirínu (inhibícia enzýmov

CYP3A).

Ak je to možné, majú sa

zvážiť alternatívy, ako

napríklad azitromycín.

ANTIKONVULZÍVA

karbamazepín

oxkarbazepín

fenobarbitál

fenytoín

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplery sa neštudovala.

Eviplera sa nesmie používať

v kombinácii s týmito

antikonvulzívami, pretože

súbežné podávanie môže

spôsobiť významné zníženie

plazmatických koncentrácií

rilpivirínu (indukcia enzýmov

CYP3A). To môže viesť

k strate terapeutického účinku

Eviplery (pozri časť 4.3).

GLUKOKORTIKOIDY

dexametazón (systémový, s výnimkou

jednorazovej dávky)

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplery sa neštudovala.

Eviplera sa nemá používať

v kombinácii so systémovým

dexametazónom (s výnimkou

podania jednorazovej dávky),

pretože súbežné podávanie

môže spôsobiť významné, od

dávky závislé zníženie

plazmatických koncentrácií

rilpivirínu (indukcia enzýmov

CYP3A). To môže viesť

k strate terapeutického účinku

Eviplery (pozri časť 4.3).

Najmä pri dlhodobom užívaní

treba zvážiť alternatívy.

INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY

omeprazol/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Eviplera sa nesmie používať

v kombinácii s inhibítormi

protónovej pumpy, pretože

súbežné podávanie môže

spôsobiť významné zníženie

plazmatických koncentrácií

rilpivirínu (znížená absorpcia,

zvýšenie žalúdočnej pH). To

môže viesť k strate

terapeutického účinku

Eviplery (pozri časť 4.3).

omeprazol (20 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

omeprazol:

AUC: ↓ 14 %

: N/A

: ↓ 14 %

rilpivirín:

AUC: ↓ 40 %

: ↓ 33 %

: ↓ 40 %

lanzoprazol

rabeprazol

pantoprazol

ezomeprazol

omeprazol/tenofovir­dizoproxil

Interakcia sa neštudovala.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

ANTAGONISTY H

2

­RECEPTOROV

famotidín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Kombinácia Eviplery

a antagonistov H

-receptorov

sa má používať s výnimočnou

opatrnosťou, pretože súbežné

podávanie môže spôsobiť

významné zníženie

plazmatických koncentrácií

rilpivirínu (znížená absorpcia,

zvýšenie žalúdočnej pH).

Majú sa používať iba

antagonisty H

­receptorov,

ktorých možno dávkovať

jedenkrát denne. Má sa

používať prísny rozvrh

dávkovania s užívaním

antagonistov H

-receptorov

najmenej 12 hodín pred alebo

najmenej 4 hodiny po užití

Eviplery.

famotidín (jedna 40 mg dávka užitá 12 hodín

pred rilpivirínom)/rilpivirín

cimetidín

nizatidín

ranitidín

Rilpivirín:

AUC: ↓ 9 %

: N/A

: ↔

famotidín (jedna 40 mg dávka užitá 2 hodiny

pred rilpivirínom)/rilpivirín

rilpivirín:

AUC: ↓ 76 %

: N/A

: ↓ 85 %

famotidín (jedna 40 mg dávka užitá 4 hodiny

po rilpiviríne)/rilpivirín

rilpivirín:

AUC: ↑ 13 %

: N/A

: ↑ 21 %

famotidín/tenofovir­dizoproxil

Interakcia sa neštudovala.

ANTACIDÁ

Antacidá (napríklad hydroxid hlinitý alebo

horečnatý, uhličitan vápenatý)

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplery sa neštudovala.

Kombinácia Eviplery

a antacíd sa má používať

opatrne, pretože súbežné

podávanie môže spôsobiť

významné zníženie

plazmatických koncentrácií

rilpivirínu (znížená absorpcia,

zvýšenie žalúdočnej pH).

Antacidá sa majú podávať iba

najmenej 2 hodiny pred alebo

najmenej 4 hodiny po užití

Eviplery.

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ

metadón/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Pri začatí súbežného

podávania metadónu

s Eviplerou nie sú potrebné

žiadne úpravy dávky.

Odporúča sa však klinické

sledovanie, pretože

u niektorých pacientov môže

byť potrebné upraviť

udržiavaciu liečbu

metadónom.

metadón (60 až 100 mg jedenkrát denne,

individuálne prispôsobená dávka)/rilpivirín

R(–) metadón:

AUC: ↓ 16 %

: ↓ 22 %

: ↓ 14 %

rilpivirín:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*na základe historických

kontrol

metadón/tenofovir­dizoproxil

metadón:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

ANALGETIKÁ

paracetamol/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Nie je potrebná žiadna úprava

dávky.

paracetamol (500 mg jednorazová

dávka)/rilpivirín

paracetamol:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↔

: ↑26 %

: ↔

paracetamol/tenofovir­dizoproxil

Interakcia sa neštudovala.

PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA

etinylestradiol/noretindron/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Úprava dávky nie je potrebná.

etinylestradiol (0,035 mg jedenkrát denne)/

rilpivirín

etinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17 %

noretindron (1 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

noretindron:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rilpivirín:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*na základe historických

kontrol

etinylestradiol/noretindron/

tenofovir­dizoproxil

etinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

norgestimát/etinylestradiol/tenofovir­dizoproxil

norgestimát:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

etinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

ANTIARYTMIKÁ

digoxín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Úprava dávky nie je potrebná.

digoxín/rilpivirín

digoxín:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

digoxín/tenofovir­dizoproxil

Interakcia sa neštudovala.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

ANTIKOAGULANCIÁ

dabigatranetexilát

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplery sa neštudovala.

Riziko zvýšenia

plazmatických koncentrácií

dabigatranu nemožno vylúčiť

(inhibícia intestinálneho

P-gp).

Kombinácia Eviplery

a dabigatranetexilátu sa má

používať opatrne.

IMUNOSUPRESÍVA

takrolimus/tenofovir­dizoproxil/emtricitabín

takrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

emtricitabín:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Úprava dávky nie je potrebná.

ANTIDIABETIKÁ

metformín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Úprava dávky nie je potrebná.

metformín (850 mg jednorazová dávka)/

rilpivirín

metformín:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

metformín/tenofovir­dizoproxil

Interakcia sa neštudovala.

BYLINKOVÉ PRODUKTY

Ľubovník bodkovaný

(Hypericum perforatum)

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplery sa neštudovala.

Eviplera sa nesmie používať

v kombinácii s liekmi

obsahujúcimi Ľubovník

bodkovaný, pretože súbežné

podávanie môže spôsobiť

významné zníženie

plazmatických koncentrácií

rilpivirínu. To môže viesť

k strate terapeutického účinku

Eviplery (pozri časť 4.3).

INHIBÍTORY REDUKTÁZY HMG CO­A

atorvastatín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Úprava dávky nie je potrebná.

atorvastatín (40 mg jedenkrát denne)/rilpivirín

atorvastatín:

AUC: ↔

: ↓ 15 %

: ↑ 35 %

rilpivirín:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9 %

atorvastatín/tenofovir­dizoproxil

Interakcia sa neštudovala.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna

zmena hodnôt AUC, C

max

,

C

min

Odporúčania týkajúce sa

súbežného podávania

s Eviplerou

INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)

sildenafil/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Nie je potrebná žiadna úprava

dávky.

sildenafil (50 mg jednorazová dávka)/rilpivirín

sildenafil:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Rilpivirín:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

vardenafil

tadalafil

sildenafil/tenofovir­dizoproxil

Interakcia sa neštudovala.

N/A = neaplikovateľné

Táto štúdia interakcií sa uskutočnila s vyššou než odporúčanou dávkou rilpivirínhydrochloridu na vyhodnotenie

maximálneho účinku na súbežne podávaný liek. Odporúčanie dávkovania platí pre odporúčanú dávku rilpivirínu 25 mg

jedenkrát denne.

Toto sú lieky z rovnakej triedy, kde možno predpokladať podobné interakcie.

Táto štúdia interakcií sa uskutočnila s vyššou než odporúčanou dávkou rilpivirínhydrochloridu na vyhodnotenie

maximálneho účinku na súbežne podávaný liek.

Predominantný cirkulujúci metabolit sofosbuviru.

Štúdia vykonaná s pridaním ďalších 100 mg voxilapreviru s cieľom dosiahnuť expozíciu voxilapreviru očakávanú

u pacientov infikovaných vírusom hepatitídy C (HCV).

Štúdia vykonaná s tabletou obsahujúcou fixnú kombináciu dávok emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir­alafenamidu.

4.6

Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Používanie Eviplery musí byť sprevádzané používaním účinnej antikoncepcie.

Gravidita

Neexistujú žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie s Eviplerou alebo jej zložkami u gravidných

žien. K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití

rilpivirínu u gravidných žien (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2). Počas gravidity boli pozorované nižšie

expozície rilpivirínu, preto je potrebné starostlivo sledovať vírusovú záťaž. Veľké množstvo údajov

u gravidných žien (viac ako 1 000 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie ani

fetálnu/neonatálnu toxicitu spojenú s emtricitabínom a tenofovir­dizoproxilom.

Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej

toxicity (pozri časť 5.3) súvisiacej so zložkami Eviplery.

Z hľadiska bezpečnosti sa však radšej treba vyhnúť užívaniu Eviplery počas gravidity.

Dojčenie

Emtricitabín a tenofovir­dizoproxil sa vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či sa rilpivirín

vylučuje do ľudského mlieka.

Nie sú dostatočné informácie o účinkoch všetkých zložiek Eviplery u novorodencov/dojčiat. Dojčenie

sa má počas liečby Eviplerou ukončiť.

Odporúča sa, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo

prenosu HIV na dieťa.

Fertilita

O účinku Eviplery na plodnosť u ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje. Štúdie na zvieratách

nepreukázali škodlivé účinky emtricitabínu, rilpivirínhydrochloridu alebo tenofovir­dizoproxilu na

fertilitu.

4.7

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Eviplera nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacienti však musia byť informovaní, že počas liečby zložkami Eviplery boli hlásené únava, závraty

a ospalosť (pozri časť 4.8). To sa má zvážiť pri vyhodnocovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá

a obsluhovať stroje.

4.8

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Kombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir­dizoproxilu sa skúmala v podobe jednotlivých

zložiek u predtým neliečených pacientov (štúdie fázy III C209 a C215). Eviplera ako režim liečby

s jednou tabletou (single­tablet regimen, STR) sa skúmala u pacientov s virologickou supresiou, ktorí

prešli z režimu liečby obsahujúceho PI posilnený ritonavirom (štúdia fázy III GS­US­264­0106) alebo

efavirenz/emtricitabín/tenofovir­dizoproxil (štúdia fázy IIb GS­US­264­0111). U predtým neliečených

pacientov boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami považovanými za možno alebo

pravdepodobne súvisiacimi s rilpivirínhydrochloridom a emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom

nevoľnosť (9 %), závraty (8 %), abnormálne sny (8 %), bolesť hlavy (6 %), hnačka (5 %) a nespavosť

(5 %) (kombinované údaje z klinických štúdií fázy III C209 a C215, pozri časť 5.1). U pacientov

s virologickou supresiou prechádzajúcich na Evipleru boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi

reakciami považovanými za možno alebo pravdepodobne súvisiacimi s Eviplerou únava (3 %), hnačka

(3 %), nevoľnosť (2 %) a nespavosť (2 %) (48­týždňové údaje zo štúdie fázy III GS­US­264­0106).

Bezpečnostný profil emtricitabínu a tenofovir­dizoproxilu v týchto štúdiách bol v súlade

s predchádzajúcimi skúsenosťami s týmito látkami, keď bola každá z nich podávaná s inými

antiretrovírusovými látkami.

U pacientov dostávajúcich tenofovir­dizoproxil boli hlásené zriedkavé prípady poškodenia obličiek,

renálneho zlyhania a menej časté prípady proximálnej renálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho

syndrómu), ktoré niekedy viedli k abnormalitám kostí (občas prispievajúcim k zlomeninám).

U pacientov dostávajúcich Evipleru sa odporúča sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4).

Ukončenie liečby Eviplerou u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť spojené

s ťažkými akútnymi exacerbáciami hepatitídy (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky z klinických štúdií a postmarketingových skúseností považované za prinajmenšom

možno súvisiace s liečbou so zložkami Eviplery sú zoradené podľa tried orgánových systémov

a frekvencie v tabuľke 2 nižšie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky

usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté

(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 2: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov Eviplery a jej jednotlivých zložiek založený

na skúsenostiach z klinických štúdii a na postmarketingových skúsenostiach

Frekvencia

Nežiaduce účinky

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté:

neutropénia

, znížený počet lymfocytov

, znížený hemoglobín

, znížený počet trombocytov

Menej časté:

anémia

1, 4

Frekvencia

Nežiaduce účinky

Poruchy imunitného systému

Časté:

alergická reakcia

Menej časté:

syndróm imunitnej reaktivácie

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté:

zvýšený celkový cholesterol (nalačno)

, zvýšený cholesterol LDL (nalačno)

hypofosfatémia

3, 5

Časté:

hypertriglyceridémia

1, 2

, hyperglykémia

, znížená chuť do jedla

Menej časté:

hypokaliémia

3, 5

Zriedkavé:

laktátová acidóza

Psychické poruchy

Veľmi časté:

nespavosť

1, 2

Časté:

depresia

, depresívna nálada

, poruchy spánku

, abnormálne sny

1, 2

Poruchy nervového systému

Veľmi časté:

bolesť hlavy

1, 2, 3

, závraty

1, 2, 3

Časté:

ospalosť

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:

zvýšená pankreatická amyláza

, vracanie

1, 2, 3

, hnačka

1, 3

, nevoľnosť

1, 2, 3

Časté:

zvýšená amyláza vrátane zvýšenej pankreatickej amylázy

, zvýšená sérová lipáza

1, 2

bolesť brucha

1, 2, 3

, nepríjemný pocit v bruchu

, abdominálna distenzia

, dyspepsia

flatulencia

, sucho v ústach

Menej časté:

pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi časté:

zvýšené aminotransferázy (AST a/alebo ALT)

1, 2, 3

Časté:

zvýšený bilirubín

1, 2

Zriedkavé:

hepatitída

, steatóza pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté:

vyrážka

1, 2, 3

Časté:

vezikulobulózna vyrážka

, pustulárna vyrážka

, žihľavka

, zmeny sfarbenia kože (zvýšená

pigmentácia)

1, 4

, makulopapulárna vyrážka

, svrbenie

Zriedkavé:

angioedém

1, 3, 6

, závažné kožné reakcie so systémovými príznakmi

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté:

zvýšená kreatínkináza

Menej časté:

rabdomyolýza

3, 5

, svalová slabosť

3, 5

Zriedkavé:

osteomalácia (prejavuje sa ako bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)

3, 5, 8

myopatia

3, 5

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté:

proximálna renálna tubulopatia vrátane Fanconiho syndrómu

, zvýšený kreatinín

proteinúria

Zriedkavé:

renálne zlyhanie (akútne a chronické)

, akútna tubulárna nekróza

, nefritída (vrátane akútnej

intersticiálnej nefritídy)

3, 8

, nefrogénny diabet insipidus

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:

asténia

1, 3

Časté:

bolesť

, únava

Nežiaduca reakcia identifikovaná pri emtricitabíne.

Nežiaduca reakcia identifikovaná pri hydrochloride rilpivirínu.

Nežiaduca reakcia identifikovaná pri tenofovir­dizoproxile.

Pri podaní emtricitabínu pediatrickým pacientom sa často vyskytla anémia a veľmi často zmeny sfarbenia

kože (zvýšená pigmentácia) (Pozri časť 4.8

Pediatrická populácia

Táto nežiaduca reakcia sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa

nepovažuje za kauzálne spojenú s tenofovir­dizoproxilom.

Toto bola zriedkavá nežiaduca reakcia pri tenofovir­dizoproxile. Bola tiež identifikovaná počas sledovania po

uvedení lieku na trh ako nežiaduca reakcia pri emtricitabíne, ale nepozorovala sa v randomizovaných

kontrolovaných klinických štúdiách s dospelými s emtricitabínom ani v pediatrických HIV klinických

štúdiách s emtricitabínom. Kategória frekvencie menej časté bola stanovená zo štatistického výpočtu

zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených emtricitabínu v týchto klinických štúdiách

(n = 1 563).

Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná počas sledovania po uvedení Eviplery na trh (fixná kombinácia

dávok), no nepozorovala sa v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s Eviplerou. Kategória

frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov

vystavených účinku Eviplery alebo všetkým jej zložiek v randomizovaných kontrolovaných klinických

štúdiách (n = 1 261). Pozri časť 4.8

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná počas sledovania po uvedení tenofovir­dizoproxilu na trh, no

nepozorovala sa v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách ani v rozšírenom programe

dostupnosti tenofovir­dizoproxilu. Kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu

zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených účinku tenofovir­dizoproxilu v randomizovaných

kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).

Laboratórne abnormality

Lipidy

V 96. týždni kombinovaných štúdií C209 a C215 fázy III u predtým neliečených pacientov bola

v skupine s rilpivirínom priemerná zmena oproti začiatočným hodnotám celkového cholesterolu

(nalačno) 5 mg/dl, vysokohustotného lipoproteínu (HDL) cholesterolu (nalačno) 4 mg/dl,

nízkohustotného lipoproteínu (LDL) cholesterolu (nalačno) 1 mg/dl a triglyceridov (nalačno)

−7 mg/dl. V 48. týždni štúdie GS­US­264­0106 fázy III u pacientov s virologickou supresiou

prechádzajúcich na Evipleru z režimu liečby obsahujúcej PI posilnený ritonavirom bola priemerná

zmena oproti začiatočným hodnotám celkového cholesterolu (nalačno) −24 mg/dl, cholesterolu HDL

(nalačno) −2 mg/dl, cholesterolu LDL (nalačno) −16 mg/dl a triglyceridov (nalačno) −64 mg/dl.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poškodenie obličiek

Keďže Eviplera môže spôsobiť poškodenie obličiek, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie (pozri

časti 4.4 a 4.8

Súhrn bezpečnostného profilu

). Proximálna renálna tubulopatia sa vo všeobecnosti

vyriešila alebo zlepšila po ukončení podávania tenofovir­dizoproxilu. U niektorých pacientov sa však

poklesy hodnoty CrCl úplne nevyriešili napriek vysadeniu tenofovir­dizoproxilu. U pacientov

ohrozených poškodenie obličiek (napríklad pacienti s východiskovými renálnymi rizikovými faktormi,

pokročilým HIV ochorením alebo pacienti, ktorým sú súbežne podávané nefrotoxické lieky) existuje

zvýšené riziko výskytu neúplného obnovenia renálnej funkcie napriek vysadeniu tenofovir­dizoproxilu

(pozri časť 4.4).

Interakcia s didanozínom

Súbežné podávanie Eviplery a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok 40 – 60 %-né

zvýšenie systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov

súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej

acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi

(pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie

U pacientov s ťažkou imunodeficienciou infikovaných HIV môže v čase zahájenia CART vzniknúť

zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj

poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak

zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov

po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi,

pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je

známa (pozri časť 4.4).

Závažné kožné reakcie

Po uvedení Eviplery na trh sa hlásili závažné kožné reakcie so systémovými príznakmi, ktoré zahŕňajú

vyrážky sprevádzané horúčkou, pľuzgiere, zápal spojoviek, angioedém, zvýšené hodnoty testov

funkcie pečene a/alebo eozínofíliu (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Pre deti mladšie ako 18 rokov nie sú k dispozícii dostatočné údaje o bezpečnosti. Neodporúča sa

používať Evipleru u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Po podaní emtricitabínu (jednej zo zložiek Eviplery) pediatrickým pacientom sa častejšie pozorovali

nasledovné nežiaduce reakcie navyše k nežiaducim reakciám hlásených u dospelých: u pediatrických

pacientov bola častá anémia (9,5 %) a veľmi častá bola zmena sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia)

(31,8 %) (pozri časť 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov).

Iné osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Eviplera sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac

pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe starších pacientov

Eviplerou postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením obličiek

Keďže tenofovir­dizoproxil môže spôsobiť renálnu toxicitu, u každého pacienta s poškodením obličiek

liečeného Eviplerou sa odporúča dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV alebo HCV

Profil nežiaducich účinkov emtricitabínu, rilpivirínhydrochloridu a tenofovir­dizoproxilu u pacientov

súbežne infikovaných HIV/HBV alebo HIV/HCV bol podobný, ako sa pozoroval u pacientov

infikovaných HIV bez súbežnej infekcie. Zvýšenie AST a ALT sa v tejto populácii pacientov predsa

len vyskytlo podľa očakávania častejšie ako u bežnej populácie infikovaných HIV.

Exacerbácie hepatitídy po ukončení liečby

U pacientov infikovaných HIVa súbežne infikovaných HBV bola po ukončení liečby klinicky

a laboratórne preukázaná hepatitída (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného

v Prílohe V.

4.9

Predávkovanie

V prípade predávkovania možno pozorovať zvýšené riziko nežiaducich reakcií Eviplery a jej

jednotlivých zložiek.

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na symptómy toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade

potreby sa musí začať štandardná podporná liečba vrátane pozorovania klinického stavu pacienta

a sledovania životných funkcií a EKG (interval QT).

Neexistuje žiadna špecifická protilátka pri predávkovaní Eviplerou. Až do 30 % dávky emtricitabínu

a približne 10 % dávky tenofoviru sa môže odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín

alebo tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou. Keďže rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na

proteíny, je nepravdepodobné, že by dialýza spôsobila významné odstránenie liečiva z tela. Ďalšia

liečba sa má riadiť klinickou indikáciou alebo odporúčaniami národného toxikologického centra, ak sú

dostupné.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV

infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR08.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabín je nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovir­dizoproxil sa

in vivo

konvertuje na tenofovir,

nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu. Ako emtricitabín, tak aj

tenofovir majú špecifickú aktivitu voči HIV-1 a HIV-2 a voči HBV.

Rilpivirín je a diarylpyrimidínový NNRTI HIV-1. Aktivita rilpivirínu je sprostredkovaná

nekompetitívnou inhibíciou reverznej transkriptázy (RT) HIV-1.

Emtricitabín a tenofovir sa fosforylujú celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát

a tenofovirdifosfát.

In vitro

štúdie ukázali, že ako emtricitabín, tak aj tenofovir sa môžu úplne

fosforylovať, keď sa v bunkách kombinujú. Emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát kompetitívne

inhibujú HIV-1 RT a spôsobujú prerušenie DNA reťazca.

Ako emtricitabíntrifosfát, tak aj tenofovirdifosfát sú slabé inhibítory DNA polymeráz u cicavcov

in vitro

in vivo

toxicita voči mitochondriám sa nepreukázala. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové

DNA polymérazy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymérazu γ.

Antivírusová

in vitro aktivita

Trojkombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofoviru vykazovala synergickú antivírusovú aktivitu

v bunkovej kultúre.

Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená

v lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a mononukleárnych bunkách

periférnej krvi. Hodnoty 50 % efektívnej koncentrácie (EC

) emtricitabínu boli v rozsahu od

0,0013 do 0,64 µM.

Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypov A, B, C, D, E,

F a G (hodnoty EC

boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 µM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu

proti HIV-2 (hodnoty EC

boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 µM).

V štúdiách kombinácií emtricitabínu s NRTI (abakavir, didanozín, lamivudín, stavudín, tenofovir

a zidovudín), s NNRTI (delavirdín, efavirenz, nevirapín a rilpivirín) a s PI (amprenavir, nelfinavir,

ritonavir a saquinavir) sa pozorovali aditívne až synergické účinky.

Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu HIV-1 v akútne infikovanej

T­bunkovej línii s mediánom hodnoty EC

pre HIV-1/IIIB na úrovni 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aj keď

rilpivirín vykazoval obmedzenú aktivitu

in vitro

proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC

v rozsahu od

2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), liečba infekcie vírusom HIV-2 pomocou

rilpivirínhydrochloridu sa neodporúča, keďže chýbajú klinické údaje.

Rilpivirín tiež vykazoval antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1

skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC

v rozsahu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 až

0,37 ng/ml) a primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC

v rozsahu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 až

3,10 ng/ml).

Antivírusová aktivita tenofoviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená

v lymfoblastoidných bunkových líniách, primárnych monocytových/makrofágových bunkách

a v lymfocytoch periférnej krvi. Hodnoty EC

tenofoviru boli v rozsahu od 0,04 do 8,5 µM.

Tenofovir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypov A, B, C, D, E, F,

G a O (hodnoty EC

boli v rozsahu od 0,5 do 2,2 µM) a kmeňovo špecifickú aktivitu proti vírusu

HIV-2 (hodnoty EC

boli v rozsahu od 1,6 do 5,5 µM).

V štúdiách kombinácií tenofoviru s NRTI (abakavir, didanozín, emtricitabín, lamivudín, stavudín

a zidovudín), s NNRTI (delavirdín, efavirenz, nevirapín a rilpivirín) a s PI (amprenavir, indinavir,

nelfinavir, ritonavir a saquinavir) sa pozorovali aditívne až synergické účinky.

Rezistencia

Po zvážení všetkých dostupných

in vitro

údajov a údajov získaných u predtým neliečených pacientov

môžu aktivitu Eviplery ovplyvniť nasledujúce mutácie RT HIV-1 spojené s rezistenciou, ak sú

prítomné na začiatku liečby: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R,

V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L

a kombinácia L100I a K103N.

Nemožno vylúčiť negatívny vplyv mutácií NNRTI iných než tie, ktoré sú uvedené vyššie (napríklad

mutácie K103N alebo L100I ako jednotlivé mutácie), pretože sa to neskúmalo

in vivo

u dostatočného

počtu pacientov.

Tak ako v prípade iných antiretrovírusových liekov, aj používanie Eviplery má byť usmerňované

testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 4.4).

V bunkovej kultúre

In vitro

a u niektorých HIV-1 infikovaných pacientov sa pozorovala rezistencia voči emtricitabínu

alebo tenofoviru spôsobená vznikom substitúcie M184V alebo M184I v RT s emtricitabínom alebo

substitúcie K65R v RT s tenofovirom. Okrem toho bola tenofovirom selektovaná substitúcia K70E

v RT HIV-1 a má za následok nízkoúrovňovú zníženú citlivosť voči abakaviru, emtricitabínu,

tenofoviru a lamivudínu. Neidentifikovali sa žiadne iné cesty vzniku rezistencie voči emtricitabínu

alebo tenofoviru. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu s M184V/I mutáciou boli skrížene rezistentné

voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru, zalcitabínu

a zidovudínu. K65R mutácia sa môže tiež selektovať abakavirom alebo didanozínom a má za následok

zníženú citlivosť voči týmto látkam a voči lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru. U pacientov

s HIV-1 prechovávajúcim K65R mutáciu sa má vyhnúť užívaniu tenofovir­dizoproxilu. Zmutované

HIV-1 K65R, M184V a K65R+M184V zostávajú úplne citlivé voči rilpivirínu.

V bunkovej kultúre boli vybrané kmene rezistentné voči rilpivirínu počínajúc divokým typom HIV-1

rôznych pôvodov a podtypov, ako aj HIV-1 rezistentný voči NNRTI. Najčastejšie pozorované

vzniknuté mutácie spojené s rezistenciou zahŕňali L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C,

H221Y, F227C a M230I.

U predtým neliečených pacientov infikovaných HIV­1

Pre analýzy rezistencie sa použila širšia definícia virologického zlyhania než v prípade primárnej

analýzy účinnosti. V kumulatívnej analýze rezistencie kombinovaných údajov z 96. týždňa pacientov

dostávajúcich rilpivirín v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom sa u pacientov

v skupine s rilpivirínom pozorovalo vyššie riziko virologického zlyhania počas prvých 48 týždňov

týchto klinických štúdií (11,5 % v skupine s rilpivirínom a 4,2 % v skupine s efavirenzom), zatiaľ čo

pri analýze údajov od 48. týždňa do 96. týždňa sa pozorovali nízke miery výskytu virologických

zlyhaní, ktoré boli podobné medzi oboma skupinami (15 pacientov alebo 2,7 % v skupine

s rilpivirínom a 14 pacientov alebo 2,6 % v skupine s efavirenzom). Z týchto virologických zlyhaní sa

5/15 (rilpivirín) a 5/14 (efavirenz) vyskytlo u pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou

≤ 100 000 kópií/ml.

V kombinovanej analýze rezistencie v 96. týždni u pacientov dostávajúcich

emtricitabín/tenofovir­dizoproxil + rilpivirínhydrochlorid v klinických štúdiách fázy III C209 a C215

došlo u 78 pacientov k virologickému zlyhaniu, pričom informácie o genotypovej rezistencii boli

k dispozícii pre 71 z týchto pacientov. V tejto analýze boli mutácie spojené s rezistenciou voči

NNRTI, ktoré vznikli najčastejšie u týchto pacientov, nasledujúce: V90I, K101E, E138K/Q, V179I,

Y181C, V189I, H221Y a F227C. Najčastejšie mutácie boli pri analýzach v 48. týždni a 96. týždni

rovnaké. V týchto štúdiách prítomnosť mutácií V90I a V189I na začiatku liečby neovplyvnila

odpoveď. Počas liečby rilpivirínom vznikla najčastejšie substitúcia E138K, často v kombinácii so

substitúciou M184I. U 52 % pacientov s virologickým zlyhaním v skupine s rilpivirínom vznikli

súbežné NNRTI a NRTI mutácie. Mutácie spojené s rezistenciou voči NRTI, ktoré vznikli počas

liečby u 3 alebo viacerých pacientov, boli nasledujúce: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Substitúcie spojené s rezistenciou a/alebo fenotypová rezistencia na rilpivirín vznikli v skupine

s rilpivirínom do 96. týždňa u menšieho počtu pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou

≤ 100 000 kópií/ml (7/288) než u pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml

(30/262). Spomedzi pacientov, u ktorých vznikla rezistencia na rilpivirín, mali 4/7 pacientov

so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 28/30 pacientov so začiatočnou vírusovou

záťažou > 100 000 kópií/ml skríženú rezistenciu voči iným NNRTI.

U pacientov s virologickou supresiou infikovaných HIV­1

Štúdia GS­US­264­0106

Zo 469 pacientov liečených Eviplerou [317 pacientov, ktorí prešli na Evipleru na začiatku štúdie

(skupina s Eviplerou) a 152 pacientov, ktorí na ňu prešli v 24. týždni (skupina s oneskorenou zmenou

liečby)] sa analyzoval vznik rezistencie u celkom 7 pacientov, pričom pre všetkých boli k dispozícii

genotypové a fenotypové údaje. Do 24. týždňa sa u dvoch pacientov, ktorí prešli na Evipleru na

začiatku štúdie (2 z 317 pacientov; 0,6 %) a jedného pacienta, ktorý pokračoval vo svojom režime

liečby na báze PI posilneného ritonavirom [skupina pokračujúca v základnom režime liečby (Stayed

on Baseline Regimen, SBR)] (1 zo 159 pacientov; 0,6 %) rozvinula genotypová a/alebo fenotypová

rezistencia voči skúšaným liekom. Po 24. týždni vznikla do 48. týždňa rezistencia na HIV-1 u ďalších

2 pacientov v skupine s Eviplerou (celkovo 4 zo 469 pacientov; 0,9 %). U ostatných 3 pacientov

liečených Eviplerou nevznikla počas liečby rezistencia.

Najčastejšie vzniknutými rezistenčnými mutáciami u pacientov liečených Eviplerou boli

M184V/I a E138K v RT. Všetci pacienti zostali citliví voči tenofoviru. Z 24 pacientov liečených

Eviplerou, v ktorých HIV-1 sa vyskytovala na začiatku liečby substitúcia K103N súvisiaca s NNRTI,

si 17 z 18 pacientov v skupine s Eviplerou a 5 zo 6 pacientov v skupine SBR udržalo virologickú

supresiu po prechode na Evipleru počas 48 týždňov a 24 týždňov liečby, v uvedenom poradí.

U jedného pacienta, u ktorého sa vyskytovala substitúcia K103N na začiatku liečby, došlo do

48. týždňa k virologickému zlyhaniu so vznikom ďalšej rezistencie.

Štúdia GS­US­264­0111

U 2 pacientov s virologickým zlyhaním spomedzi pacientov, ktorí prešli na Evipleru

z efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir­dizoproxilu (0 zo 49 pacientov), nevznikla do 48. týždňa žiadna

rezistencia.

Skrížená rezistencia

Nebola preukázaná žiadna významná skrížená rezistencia medzi variantmi HIV-1 rezistentnými voči

rilpivirínu a emtricitabínom alebo tenofovirom alebo medzi variantmi rezistentnými voči emtricitabínu

alebo tenofoviru a rilpivirínom.

V bunkovej kultúre

Emtricitabín

Vírusy rezistentné voči emtricitabínu so substitúciou M184V/I boli skrížene rezistentné voči

lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu.

Vírusy prechovávajúce substitúcie vykazujúce zníženú citlivosť na stavudín a zidovudín – mutácie

spojené s tymidínovými analógmi (thymidine analogue associated mutations, TAMs) – (M41L, D67N,

K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), alebo na didanozín (L74V) zostali citlivé voči emtricitabínu.

HIV-1 obsahujúci substitúciu K103N alebo iné substitúcie spojené s rezistenciou voči rilpivirínu

a iným NNRTI bol citlivý voči emtricitabínu.

Rilpivirínhydrochlorid

V teste so 67 rekombinantnými laboratórnymi kmeňmi HIV-1 s jednou mutáciou spojenou

s rezistenciou na pozíciách RT, predstavujúcou rezistenciu voči NNRTI, vrátane najčastejšie sa

vyskytujúcich mutácií K103N a Y181C, vykazoval rilpivirín antivírusovú aktivitu voči 64 (96 %)

z týchto kmeňov. Mutácie spojené s jednou rezistenciou predstavujúce stratu citlivosti voči rilpivirínu

boli: K101P a Y181V/I. Samotná substitúcia K103N nespôsobila zníženú citlivosť voči rilpivirínu, ale

kombinácia K103N a L100I mala za následok 7­násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu. V inej

štúdii mala substitúcia Y188L za následok 9­násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu v prípade

klinických izolátov a 6­násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu v prípade rozlične špecifických

mutácií.

Tenofovir­dizoproxil

Substitúcie K65R aj K70E majú za následok zníženú citlivosť voči abakaviru, didanozínu, lamivudínu,

emtricitabínu a tenofoviru, ale zachovávajú si citlivosť voči zidovudínu.

Pacienti s HIV-1, u ktorých sa exprimovali tri alebo viac TAM, ktoré zahŕňali buď M41L alebo

L210W substitúciu RT, vykazovali zníženú odpoveď na tenofovir­dizoproxil.

Virologická odpoveď na tenofovir­dizoproxil nebola znížená u pacientov s HIV-1, ktorí exprimovali

substitúciu M184V spojenú s rezistenciou voči abakaviru/emtricitabínu/lamivudínu.

HIV-1 rezistentné voči NNRTI prechovávajúce substitúcie K103N, Y181C alebo substitúciu spojenú

s rilpivirínom boli citlivé voči tenofoviru.

U predtým neliečených pacientov

Výsledky testovania rezistencie vrátane skríženej rezistencie voči iným NNRTI u pacientov

dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom v štúdiách

fázy III (kombinované údaje z klinických štúdií C209 a C215) s výskytom virologického zlyhania sú

uvedené v tabuľke 3 nižšie.

Tabuľka 3: Výsledky testovania fenotypovej rezistencie a skríženej rezistencie zo štúdií

C209 a C215 (kombinované údaje) pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid

v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom v 96. týždni (na základe analýzy

rezistencie)

U pacientov

s dostupnými

fenotypovými údajmi

(n = 66)

U pacientov

so začiatočnou

vírusovou záťažou

≤ 100 000 kópií/ml

(n = 22)

U pacientov so začiatočnou

vírusovou

záťažou > 100 000 kópií/ml

(n = 44)

Rezistencia na rilpivirín

31/66

4/22

27/44

Skrížená rezistencia

etravirín

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapín

13/31

12/27

Rezistencia na

emtricitabín/lamivudín

(M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Rezistencia na tenofovir (K65R)

2/66

0/22

2/44

Fenotypová rezistencia na rilpivirín (> 3,7­násobná zmena v porovnaní s kontrolným prípravkom).

Fenotypová rezistencia (Antivirogram).

U pacientov s virologickou supresiou infikovaných HIV­1

V štúdii GS­US­264­0106 mali 4 zo 469 pacientov, ktorí prešli z režimu liečby na báze PI posilneného

ritonavirom na Evipleru, HIV-1 so zníženou citlivosťou na najmenej jednu zložku Eviplery do

48. týždňa. V 4 prípadoch sa pozorovala

novovzniknutá

rezistencia voči emtricitabínu/lamivudínu

a v 2 prípadoch tiež voči rilpivirínu, s následnou skríženou rezistenciou voči efavirenzu (2/2),

nevirapínu (2/2) a etravirínu (1/2).

Účinky na EKG

Účinok rilpivirínhydrochloridu pri odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne na interval QTcF sa

vyhodnocoval v randomizovanej, placebom a aktívne (moxifloxacín 400 mg jedenkrát denne)

kontrolovanej skríženej štúdii u 60 zdravých dospelých, s 13 meraniami počas 24 hodín v ustálenom

stave. Rilpivirínhydrochlorid v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spojený s klinicky

významným účinkom na QTc.

Keď sa supraterapeutické dávky 75 mg rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne a 300 mg

rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne študovali u zdravých dospelých, maximálne priemerné časovo

prispôsobené (95 % horná hranica spoľahlivosti) rozdiely v intervale QTcF oproti placebu po úprave

podľa začiatočných hodnôt boli 10,7 (15,3) a 23,3 (28,4) ms, v uvedenom poradí. Ustálené podávanie

rilpivirínhydrochloridu v dávkach 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne malo za následok

priemernú hodnotu C

približne 2,6­násobne a 6,7­násobne vyššiu, v uvedenom poradí, než je

priemerná ustálená hodnota C

pozorovaná pri odporúčanej dávke 25 mg rilpivirínhydrochloridu

jedenkrát denne.

Klinické skúsenosti

Predtým neliečení pacienti infikovaní HIV­1

Účinnosť Eviplery je založená na analýzach 96 týždňových údajov z dvoch randomizovaných, dvojito

slepých, kontrolovaných štúdií C209 a C215. Zaradení boli predtým antiretrovírusovo neliečení

pacienti infikovaní HIV-1 (n = 1 368), ktorí mali plazmatické hodnoty ≥ 5 000 HIV-1 RNA kópií/ml

a boli skríningovaní na citlivosť voči N(t)RTI a na neprítomnosť špecifických mutácií spojených

s rezistenciou voči NNRTI. Tieto štúdie sú stavané rovnako s výnimkou základného režimu liečby.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do skupín dostávajúcich buď rilpivirínhydrochlorid v dávke

25 mg (n = 686) jedenkrát denne, alebo efavirenz v dávke 600 mg (n = 682) jedenkrát denne navyše

k základnému režimu liečby. V štúdii C209 (n = 690) bol základným režimom liečby

emtricitabín/tenofovir­dizoproxil. V štúdii C215 (n = 678) pozostával základný režim liečby

z 2 N(t)RTI zvolených skúšajúcim: emtricitabín/tenofovir­dizoproxilu (60 %, n = 406) alebo

lamivudín/zidovudín (30 %, n = 204) alebo abakavir a lamivudín (10 %, n = 68).

V kombinovanej analýze štúdií C209 a C215 u pacientov, ktorí dostávali základný režim liečby

emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom, boli vyvážené demografické a začiatočné charakteristiky

medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom. Tabuľka 4 zobrazuje vybrané demografické

charakteristiky a začiatočné charakteristiky ochorenia. Medián plazmatickej HIV-1 RNA bol 5,0

a 5,0 log

kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 247 x 10

buniek/l a 261 x 10

buniek/l

u pacientov randomizovaných do skupiny s rilpivirínom a efavirenzom, v uvedenom poradí.

Tabuľka 4: Demografické a začiatočné charakteristiky predtým antiretrovírusovo neliečených

dospelých pacientov infikovaných HIV-1 v štúdiách C209 a C215 (kombinované údaje pre

všetkých pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii

s emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom) v 96. týždni.

rilpivirín +

emtricitabín/tenofovir­dizoproxil

efavirenz +

emtricitabín/tenofovir­dizoproxil

n = 550

n = 546

demografické charakteristiky

medián veku (rozsah), v rokoch

36,0

36,0

(18–78)

(19–69)

pohlavie

muži

ženy

etnikum

belošské

černošské/afroamerické

ázijské

iné

nepovolené pýtať sa z dôvodu

miestnych predpisov

začiatočné charakteristiky ochorenia

medián začiatočnej hodnoty

plazmatickej HIV 1 RNA, log

kópií/ml (rozsah)

(2–7)

(3–7)

medián začiatočného počtu buniek

CD4+ (rozsah), x 10

buniek/l

(1–888)

(1–857)

percentuálny podiel pacientov so

súbežnou infekciou vírusom

HBV/HCV

7.7%

8.1%

Podskupinová analýza virologickej odpovede (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 48. aj 96. týždni

a virologického zlyhania podľa začiatočnej vírusovej záťaže (kombinované údaje z dvoch klinických

štúdií fázy III, C209 a C215, pacientov dostávajúcich základný režim liečby

emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom) je uvedená v tabuľke 5. Miera odpovedí (potvrdená

nemerateľná vírusová záťaž < 50 kópií HIV-1 RNA/ml) v 96. týždni bola porovnateľná medzi

skupinou s rilpivirínom a skupinou s efavirenzom. Miera výskytu virologických zlyhaní v 96. týždni

bola vyššia v skupine s rilpivirínom než v skupine s efavirenzom, avšak väčšina virologických zlyhaní

sa vyskytla počas prvých 48 týždňov liečby. Ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov

v 96. týždni boli častejšie v skupine s efavirenzom v porovnaní so v skupinou s rilpivirínom.

Tabuľka 5: Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách C209 a C215 (kombinované

údaje pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii

s emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom) v 48. týždni (primárne) a v 96. týždni

rilpivirín +

emtricitabín/

tenofovir­dizoproxil

efavirenz +

emtricitabín/

tenofovir­dizoproxil

rilpivirín +

emtricitabín/

tenofovir­dizoproxil

efavirenz +

emtricitabín/

tenofovir­dizoproxil

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

48. týždeň

96. týždeň

Celková odpoveď

(< 50 HIV-1 RNA

kópií/ml

(TLOVR

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

podľa začiatočnej vírusovej záťaže (počet kópií/ml)

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

podľa začiatočného počtu buniek CD4+ (x 10

6

buniek/l)

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48.3%

72.4%

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥ 50 – 200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71.1%

72.6%

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥ 200 – 350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80.7%

78.7%

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84.0%

80.5%

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

bez odpovede

virologické

zlyhanie (všetci

pacienti)

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)

5,1 % (28/546)

podľa začiatočnej vírusovej záťaže (počet kópií/ml)

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

úmrtie

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

ukončenie liečby

kvôli

nežiaducemu

účinku

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

ukončenie liečby z

iného dôvodu ako

nežiaduceho

účinku

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

n = celkový počet pacientov v liečebnej skupine.

ITT TLOVR = čas do straty virologickej odpovede pre všetkých pacientov zaradených do šúdie (Intention to

treat time loss of virologic response).

Rozdiel v miere odpovedí je 1 % (95 % interval spoľahlivosti −3 % až 6 %) použitím normálneho priblíženia.

Vyskytlo sa 17 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom

(6 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 11 pacientov so začiatočnou vírusovou

záťažou > 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli prevedené aj zmeny klasifikácie, pričom

najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z dôvodov iných ako

nežiaduce účinky.

Vyskytlo sa 10 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom

(3 pacienti so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 7 pacientov so začiatočnou vírusovou

záťažou > 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli prevedené aj zmeny klasifikácie, pričom

najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z dôvodov iných ako

nežiaduce účinky.

napríklad nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby, nesúlad, odvolanie súhlasu.

Bolo preukázané že emtricitabín/tenofovir­dizoproxil + rilpivirínhydrochlorid sú porovnateľné

v schopnosti dosahovať hodnotu < 50 HIV-1 RNA kópií/ml v porovnaní

s emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom + efavirenzom.

Priemerné zmeny v počte CD4+ buniek oproti začiatočným hodnotám boli v 96. týždni pre pacientov

dostávajúcich základný režim liečby emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom +226 x 10

buniek/l

a +222 x 10

buniek/l pre liečebné skupiny s rilpivirínom a efavirenzom, v uvedenom poradí.

V 96. týždni sa oproti 48. týždňu nepozorovali žiadne nové obrazy skríženej rezistencie. Výsledky

testovania rezistencie v 96. týždni u pacientov s fenotypovou rezistenciou a virologickým zlyhaním

definovanými protokolom štúdie sú uvedené v tabuľke 6:

Tabuľka 6: Výsledky testovania fenotypovej rezistencie zo štúdií C209 a C215 (kombinované

údaje pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii

s emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom) v 96. týždni (na základe analýzy rezistencie)

rilpivirín +

emtricitabín/tenofovir­dizoproxil

efavirenz +

emtricitabín/tenofovir­dizoproxil

n = 550

n = 546

Rezistencia na

emtricitabín/lamivudín

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

Rezistencia na rilpivirín

5,6 % (31/550)

Rezistencia na efavirenz

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

U pacientov, u ktorých zlyhala liečba Eviplerou a u ktorých sa rozvinula rezistencia na Evipleru, sa vo

všeobecnosti pozorovala skrížená rezistencia na iné schválené NNRTI (etravirín, efavirenz, nevirapín).

Pacienti s virologickou supresiou infikovaní HIV­1

Štúdia GS­US­264­0106

Účinnosť a bezpečnosť prechodu z PI posilneného ritonavirom v kombinácii s dvomi NRTI na STR

s Eviplerou sa vyhodnocovala v randomizovanej, otvorenej štúdii u dospelých infikovaných

HIV-1 s virologickou supresiou. Pacienti museli podstupovať svoj prvý alebo druhý režim

antiretrovírusovej liečby bez virologického zlyhania v anamnéze, nesmeli mať aktuálne ani

v anamnéze žiadnu rezistenciu voči niektorej z troch zložiek Eviplery a museli mať stabilnú supresiu

(HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) po dobu najmenej 6 mesiacov pred skríningom. Pacienti boli

randomizovaní v pomere 2:1 buď na prechod na Evipleru na začiatku štúdie (skupina s Eviplerou,

n = 317) alebo na pokračovanie v svojom základnom režime antiretrovírusovej liečby po dobu

24 týždňov (skupina SBR, n = 159) pred prechodom na Evipleru na ďalších 24 týždňov (skupina

s oneskorenou zmenou liečby, n = 152). Pacienti mali priemerný vek 42 rokov (rozsah 19 – 73), 88 %

bolo mužov, 77 % bolo belochov, 17 % bolo černochov a 17 % bolo hispáncov/latinoameričanov.

Priemerný začiatočný počet buniek CD4 bol 584 x 10

buniek/l (rozsah 42 – 1 484). Randomizácia

bola rozvrstvená podľa používania tenofovir­dizoproxilu a/alebo lopinaviru/ritonaviru v základnom

režime liečby.

Výsledky 24­týždňovej liečby sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Výsledky randomizovanej liečby v štúdii GS­US­264­0106 v 24. týždni

a

Skupina s Eviplerou

n = 317

Skupina pokračujúca

v základnom režime liečby

(SBR)

n = 159

Virologický úspech po 24 týždňoch liečby

b

94 % (297/317)

90 % (143/159)

HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

Virologické zlyhanie

c

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Bez virologických údajov počas obdobia 24. týždňa

Ukončenie užívania skúšaného lieku

z dôvodu nežiaduceho účinku alebo úmrtia

2 % (6/317)

Ukončenie užívania skúšaného lieku z iných

dôvodov a posledná dostupná hodnota

HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

3 % (11/317)

3 % (5/159)

Chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri

užívaní skúšaného lieku

2 % (3/159)

Medián zvýšenia CD4 zo začiatočnej hodnoty

(x 10

buniek/l)

Obdobie 24. týždňa je definované ako obdobie medzi 127. do 210. dňom (vrátane).

Snapshot analýza.

Zahŕňa pacientov, ktorí mali HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v období 24. týždňa, pacientov, ktorí ukončili liečbu

predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než

nežiaduceho účinku (NÚ) alebo úmrtia a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže

≥ 50 kópií/ml.

Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NÚ alebo úmrtia v akomkoľvek čase od 1. dňa do obdobia

24. týždňa, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.

Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NÚ, úmrtia alebo nedostatku alebo straty

účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod.

Prechod na Evipleru bol porovnateľný ohľadne udržania HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní

s pacientmi, ktorí pokračovali v užívaní PI posilneného ritonavirom v kombinácii s dvomi NRTI

[rozdiel medzi liečbami (95 % IS): +3,8 % (−1,6 % až 9,1 %)].

Spomedzi pacientov v skupine SBR, ktorí pokračovali vo svojom základnom režime liečby po dobu

24 týždňov a potom prešli na Evipleru, malo po 24 týždňoch liečby Eviplerou 92 % (140/152)

pacientov HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, čo bolo v súlade s 24­týždňovými výsledkami u pacientov, ktorí

prešli na Evipleru na začiatku štúdie.

V 48. týždni malo 89 % (283/317) pacientov, ktorí boli randomizovaní na prechod na Evipleru na

začiatku štúdie (Eviplera) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, 3 % (8/317) sa považovali za virologické

zlyhania (HIV RNA ≥ 50 kópií/ml) a pre 8 % (26/317) neboli pre obdobie 48. týždňa k dispozícii

žiadne údaje. Z 26 pacientov bez dostupných údajov v období 48. týždňa prerušilo liečbu 7 pacientov

z dôvodu nežiaduceho účinku (NÚ) alebo úmrtia, 16 pacientov z iných dôvodov a pre 3 pacientov

chýbali údaje, ale pokračovali v liečbe skúšaným liekom. V analýze počas liečby bol medián zmeny

počtu buniek CD4 v 48. týždni +17 x 10

buniek/l.

7/317 pacientov (2 %) v skupine s Eviplerou a 6/152 pacientov (4 %) v skupine s oneskorenou zmenou

liečby natrvalo prerušilo liečbu skúšaným liekom z dôvodu nežiaduceho účinku vzniknutého počas

liečby. V skupine SBR neukončil účasť v štúdii žiadny z pacientov z dôvodu nežiaduceho účinku

vzniknutého počas liečby.

Štúdia GS­US­264­0111

Účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastnosti prechodu z STR

s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom na STR s Eviplerou sa vyhodnocovali

v otvorenej štúdii u dospelých infikovaných HIV-1 s virologickou supresiou. Pacienti museli predtým

dostávať iba efavirenz/emtricitabín/tenofovir­dizoproxil ako svoj prvý režim antiretrovírusovej liečby

po dobu najmenej troch mesiacov a mať záujem o zmenu režimov liečby z dôvodu neznášanlivosti

efavirenzu. Pacienti museli mať stabilnú supresiu po dobu najmenej 8 týždňov pred zaradením do

štúdie, nesmeli mať aktuálne ani v anamnéze žiadnu rezistenciu voči niektorej z troch zložiek Eviplery

a museli mať pri skríningu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Pacienti prešli z liečby

efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir­dizoproxilom na Evipleru bez eliminačného obdobia. Spomedzi

49 pacientov, ktorí dostali najmenej jednu dávku Eviplery, si v 12. týždni a 24. týždni udržalo supresiu

(HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) 100 % pacientov. V 48. týždni si udržalo supresiu 94 % (46/49) pacientov

a 4 % (2/49) sa považovali za virologické zlyhania (HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml). Pre jedného pacienta

(2 %) neboli k dispozícii údaje z obdobia 48. týždňa; liečba skúšaným liekom bola ukončená z dôvodu

nedodržiavania protokolu (t. j. z iného dôvodu ako nežiaduceho účinku alebo úmrtia) a posledná

dostupná hodnota HIV-1 RNA bola < 50 kópií/ml.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eviplerou vo

všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej

populácii, pozri časť 4.2).

Gravidita

V štúdii TMC114HIV3015 sa hodnotil rilpivirín (užívaný ako Eviplera u 16 z 19 pacientok a v inom

základnom režime u 3 z 19 pacientok) u gravidných žien počas 2. a 3. trimestra a po pôrode.

Farmakokinetické údaje dokazujú, že celková expozícia (AUC) rilpivirínu v rámci režimu

antiretrovírusovej liečby bola počas gravidity v porovnaní so stavom po pôrode (6 – 12 týždňov)

približne o 30 % nižšia. Virologická odpoveď sa počas celej štúdie vo všeobecnosti zachovala:

z 12 pacientok, ktoré dokončili štúdiu, bola na konci štúdie u 10 pacientok prítomná supresia;

u ďalších 2 pacientok sa zvýšená vírusová záťaž pozorovala len po pôrode, minimálne u jednej z nich

pravdepodobne z dôvodu suboptimálneho dodržiavania liečby. U všetkých 10 detí narodených

matkám, ktoré dokončili štúdiu a u ktorých bol známy stav HIV, nedošlo k prenosu vírusu z matky na

dieťa. Rilpivirín bol dobre znášaný počas gravidity aj po pôrode. Nezistili sa žiadne nové bezpečnostné

nálezy v porovnaní so známym bezpečnostným profilom rilpivirínu u dospelých infikovaných vírusom

HIV-1 (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Bioekvivalencia jednej filmom obalenej tablety Eviplery s jednou tvrdou kapsulou emtricitabínu

200 mg, jednou filmom obalenou tabletou rilpivirínu (ako hydrochlorid) 25 mg a jednou filmom

obalenou tabletou tenofovir­dizoproxilu 245 mg sa stanovila po jednorazovom podaní sýtym, zdravým

osobám. Po perorálnom podaní Eviplery s jedlom zdravým osobám sa emtricitabín rýchlo a rozsiahlo

absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosiahnutými do 2,5 hodiny po podaní

dávky. Maximálne plazmatické koncentrácie tenofoviru sa pozorujú do 2 hodín a maximálne

plazmatické koncentrácie rilpivirínu sa všeobecne dosahujú do 4–5 hodín. Po perorálnom podaní

tenofovir­dizoproxilu pacientom infikovaným HIV sa tenofovir­dizoproxil rýchlo absorbuje

a konvertuje na tenofovir. Absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z 200 mg tvrdých kapsúl

bola stanovená na 93 %. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tabliet tenofovir­dizoproxilu

u pacientov nalačno bola približne 25 %. Absolútna biologická dostupnosť rilpivirínu nie je známa.

Podanie Eviplery zdravým dospelým osobám s ľahkým jedlom (390 kcal) alebo štandardným jedlom

(540 kcal) malo za následok zvýšené expozície rilpivirínu a tenofoviru v porovnaní so stavmi nalačno.

Hodnoty C

a AUC rilpivirínu sa zvýšili o 34 % a 9 % (ľahké jedlo) a 26 % a 16 % (štandardné

jedlo), v uvedenom poradí. Hodnoty C

a AUC tenofoviru sa zvýšili o 12 % a 28 % (ľahké jedlo)

a 32 % a 38 % (štandardné jedlo), v uvedenom poradí. Expozície emtricitabínu neboli ovplyvnené

jedlom. Eviplera sa musí podávať s jedlom, aby sa zabezpečila optimálna absorpcia (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem jednotlivých zložiek, emtricitabínu a tenofoviru,

približne 1 400 ml/kg a 800 ml/kg, v uvedenom poradí. Po perorálnom podaní jednotlivých zložiek,

emtricitabínu a tenofovir­dizoproxilu, sa emtricitabín a tenofovir distribuujú do celého tela. Väzba

emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny

in vitro

bola < 4 % a nezávislá od koncentrácie pri

rozmedzí 0,02 až 200 µg/ml.

In vitro

väzba rilpivirínu na ľudské plazmatické proteíny, hlavne na

albumín, je približne 99,7 %. Väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny

in vitro

bola

menej ako 0,7 % a 7,2 %, v uvedenom poradí, v rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia

Metabolizmus emtricitabínu je obmedzený. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej

skupiny na formu 3‘­sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou

glukurónovou na formu 2‘­O­glukuronidu (približne 4 % dávky).

In vitro

štúdie preukázali, že

rilpivirínhydrochlorid prechádza najmä oxidačným metabolizmom sprostredkovaným systémom

CYP3A.

In vitro

štúdie preukázali, že ani tenofovir­dizoproxil, ani tenofovir nie sú substrátmi pre

enzýmy CYP450. Ani emtricitabín a ani tenofovir neinhiboval

in vitro

metabolizmus lieku

sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských CYP450 izoforiem, zúčastňujúcich sa

biotransformácie lieku. Emtricitabín taktiež neinhiboval uridín­5‘­difosfoglukuronyltransferázu,

enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Eliminácia

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču

(približne 86 %) a stolice (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa zistilo v moči vo

forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný

polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.

Konečný polčas eliminácie rilpivirínu je približne 45 hodín. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky

C­]rilpivirínu sa v priemere 85 % a 6,1 % z rádioaktivity zistilo v stolici a moči, v uvedenom poradí.

V stolici tvoril nezmenený rilpivirín v priemere 25 % z podanej dávky. V moči sa zistili iba stopové

množstvá nezmeneného rilpivirínu (< 1 % z dávky).

Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným

systémom (ľudský transportér organických aniónov 1 (human organic anion transporter 1, hOAT1)),

pričom približne 70 – 80 % nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Zrejmý

klírens tenofoviru bol v priemere približne 307 ml/min. Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty

glomerulárnej filtrácie, sa odhaduje na približne 210 ml/min. To poukazuje na skutočnosť, že aktívna

tubulárna sekrécia je dôležitou súčasťou eliminácie tenofoviru. Eliminačný polčas tenofoviru je po

perorálnom podaní približne 12 až 18 hodín.

Farmakokinetika u špeciálnych populácií

Staršie osoby

Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HIV preukázala, že farmakokinetické

vlastnosti rilpivirínu sa nemenia v rámci vyhodnocovaného vekového rozsahu (18 až 78 rokov),

pričom iba 2 pacienti boli vo veku 65 rokov alebo starší.

Pohlavie

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofoviru u pacientov a pacientiek sú podobné. Pre

rilpivirín sa nepozorovali žiadne významné rozdiely farmakokinetických vlastností medzi mužmi

a ženami.

Etnikum

Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického pôvodu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 mesiacov do

18 rokov) sú vo všeobecnosti podobné tým, aké sa zistili u dospelých. Farmakokinetické vlastnosti

rilpivirínu a tenofovir­dizoproxilu u detí a dospievajúcich sú predmetom štúdie. Odporúčania pre

dávkovanie pre pediatrických pacientov nemožno stanoviť z dôvodu nedostatočných údajov (pozri

časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú podávanie Eviplery jedenkrát denne pacientom

s ľahkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 50 – 80 ml/min). Avšak údaje o dlhodobej bezpečnosti pre

emtricitabínové a tenofovir­dizoproxilové zložky Eviplery neboli vyhodnotené u pacientov s ľahkou

poruchou funkcie obličiek. Preto sa má u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek Eviplera

použiť iba v prípade, keď sa potenciálny prínosy liečby považuje za prevyšujúce jej potenciálne riziko

(pozri časti 4.2 a 4.4).

Eviplera sa neodporúča pre pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl

< 50 ml/min). Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa vyžaduje úprava

dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovir­dizoproxilu, ktorá sa nedá dosiahnuť kombinovanou

tabletou (pozri časti 4.2 a 4.4).

Farmakokinetické parametre u HIV neinfikovaných pacientov s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie

obličiek sa stanovili hlavne po jednorazovom podaní dávok emtricitabínu 200 mg alebo

tenofovir­dizoproxilu 245 mg. Stupeň poruchy funkcie obličiek sa definoval podľa začiatočného CrCl

(normálna renálna funkcia je pri CrCl > 80 ml/min; ľahká porucha funkcie pri CrCl = 50 – 79 ml/min;

stredne ťažká porucha funkcie pri CrCl = 30 – 49 ml/min a ťažká porucha funkcie

pri CrCl = 10 – 29 ml/min).

Priemerná (koeficient odchýlky v %) expozícia emtricitabínu sa zvýšila z 12 (25 %) µgh/ml

u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 20 (6 %) µgh/ml, 25 (23 %) µgh/ml

a 34 (6 %) µgh/ml u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek,

v uvedenom poradí.

Priemerná (koeficient odchýlky v %) expozícia tenofoviru sa zvýšila z 2 185 (12 %) ngh/ml

u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 3 064 (30 %) ngh/ml, 6 009 (42 %) ngh/ml

a 15 985 (45 %) ngh/ml u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek,

v uvedenom poradí.

U pacientov v poslednej fáze renálneho ochorenia (end­stage renal disease, ESRD), vyžadujúcich

hemodialýzu, sa expozícia lieku medzi dialýzou podstatne zvýšila počas 72 hodín na 53 µgh/ml

(19 %) pre emtricitabín a počas 48 hodín na 42 857 ngh/ml (29 %) pre tenofovir.

Na vyhodnotenie bezpečnosti, antivírusovej aktivity a farmakokinetických vlastností

tenofovir­dizoproxilu v kombinácii s emtricitabínom sa uskutočnila malá klinická štúdia u pacientov

infikovaných HIV s poruchou funkcie obličiek. V podskupine pacientov so začiatočným CrCl medzi

50 a 60 ml/min, dostávajúcich dávku jedenkrát denne bola expozícia tenofoviru 2- až 4­násobne

zvýšená a došlo k zhoršeniu renálnej funkcie.

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu sa neštudovali u pacientov s renálnou insuficienciou.

Vylučovanie rilpivirínu obličkami je zanedbateľné. U pacientov s ťažkým poškodením obličiek alebo

ESRD sa plazmatické koncentrácie môžu zvýšiť z dôvodu zmien absorpcie, distribúcie a/alebo

metabolizmu lieku spôsobených renálnou dysfunkciou. Keďže rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na

plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by sa významne odstránil hemodialýzou alebo

peritoneálnou dialýzou (pozri časť 4.9).

Porucha funkcie pečene

Nenavrhuje sa žiadna úprava dávky Eviplery, ale u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie

pečene sa odporúča opatrnosť. Eviplera sa neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene

(skóre CPT C). Preto sa Eviplera neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri

časti 4.2 a 4.4).

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu sa neštudovali pacientov s rozdielnymi stupňami hepatálnej

insuficiencie.

Rilpivirínhydrochlorid sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej

8 pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (skóre CPT A) s 8 prispôsobenými kontrolami

a 8 pacientov stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre CPT B) s 8 prispôsobenými kontrolami

bola expozícia rilpivirínom po viacerých dávkach o 47 % vyššia u pacientov s s ľahkou poruchou

funkcie pečene a o 5 % vyššia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Rilpivirín sa

neštudoval u pacientov s ťažkým poškodením pečene (skóre CPT C) (pozri časť 4.2). Nemožno však

vylúčiť, že expozícia farmakologicky aktívnemu, neviazanému rilpivirínu sa pri stredne ťažkej

poruche funkcie pečene výrazne zvýši.

Jednorazová dávka 245 mg tenofovir­dizoproxilu bola podaná jedincom neinfikovaným HIV

s rozdielnymi stupňami poškodenia pečene definovanými podľa CPT klasifikácie. Farmakokinetické

vlastnosti tenofoviru boli u osôb s poruchou funkcie pečene v podstate nezmenené, čo naznačuje, že

u týchto osôb sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty

tenofoviru C

a AUC

0–∞

boli u zdravých osôb 223 (34,8 %) ng/ml a 2.050 (50,8 %) ngh/ml,

v porovnaní s 289 (46,0 %) ng/ml a 2.310 (43,5 %) ngh/ml u osôb so stredne ťažkou poruchou

funkcie pečene a 305 (24,8 %) ng/ml a 2.740 (44,0 %) ngh/ml u osôb s ťažkou poruchou funkcie

pečene, v uvedenom poradí.

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

U pacientov infikovaných HBV boli farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu vo všeobecnosti

podobné tým u zdravých osôb a pacientov infikovaných HIV.

Populačná farmakokinetická analýza naznačila, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo

hepatitídy C nemala žiadny klinicky významný účinok na expozíciu rilpivirínu.

Prechod z režimu liečby na báze efavirenzu

Údaje o účinnosti zo štúdie GS­US­264­0111 (pozri časť 5.1) naznačujú, že krátke obdobie nižšej

expozície rilpivirínu nemá žiadny vplyv na antivírusovú účinnosť Eviplery. Z dôvodu poklesu

plazmatických hladín efavirenzu sa znížil induktívny účinok a začali sa normalizovať koncentrácie

rilpivirínu. Počas obdobia poklesu plazmatických hladín efavirenzu a zvyšovania plazmatických hladín

rilpivirínu po zmene liečby nemal žiadny z pacientov hladiny efavirenzu ani rilpivirínu nižšie ako ich

príslušné hodnoty IC

v rovnakom čase. Po prechode z režimu liečby obsahujúcej efavirenz sa

nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Gravidita a obdobie po pôrode

Po užívaní 25 mg rilpivirínu jedenkrát denne v rámci režimu antiretrovírusovej liečby bola celková

expozícia rilpivirínu nižšia počas gravidity (podobná pre 2. a 3. trimester) v porovnaní s obdobím po

pôrode. Pokles expozície rilpivirínu vo forme neviazanej voľnej frakcie (t. j. aktívnej) počas gravidity

v porovnaní s obdobím po pôrode bol menej výrazný ako v prípade celkovej expozície rilpivirínu.

U žien, ktoré počas 2. trimestra gravidity užívali 25 mg rilpivirínu jedenkrát denne, bola priemerná

intraindividuálna hodnota C

celkového rilpivirínu o 21 % nižšia, hodnota AUC

o 29 % nižšia

a hodnota C

o 35 % nižšia v porovnaní so stavom po pôrode. Počas 3. trimestra gravidity boli tieto

hodnoty o 20 %, 31 % a 42 % nižšie (v uvedenom poradí) v porovnaní so stavom po pôrode.

5.3

Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje pre emtricitabín získané na základe obvyklých farmakologických štúdií

bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu

a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predklinické údaje o rilpivirínhydrochloride získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti,

liekovej dispozície, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu

neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U hlodavcov sa pozorovala pečeňová toxicita súvisiaca

s indukciou pečeňových enzýmov. U psov sa zaznamenali účinky podobné cholestatickým účinkom.

Štúdie karcinogenity rilpivirínu vykonané na myšiach a potkanoch preukázali pre tieto druhy

špecifický karcinogénny potenciál, ktorý sa však nepovažuje za významný pre ľudí.

Štúdie na zvieratách preukázali obmedzený prestup rilpivirínu cez placentu. Nie je známe, či dochádza

k prestupu rilpivirínu cez placentu u gravidných žien. U potkanov a králikov sa nezaznamenala

teratogenita rilpivirínu.

Predklinické údaje o tenofovir­dizoproxile získané na základe obvyklých farmakologických štúdií

bezpečnosti, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej a vývinu neodhalili žiadne

osobitné riziko pre ľudí. Nálezy zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc

pri expozíciách vyšších alebo rovnakých ako sú klinické expozície a s možným významom pre

klinické použitie zahŕňali zmeny obličiek a kostí a pokles koncentrácie sérových fosfátov. Toxicita

voči kostiam sa diagnostikovala ako osteomalácia (opice) a znížená BMD (potkany a psy).

V štúdiách genotoxicity a toxicity po opakovanom podávaní, trvajúcich jeden mesiac alebo kratšie,

s použitím kombinácie emtricitabínu a tenofovir­dizoproxilu, nebola zistená žiadna exacerbácia

toxikologických účinkov v porovnaní so štúdiami s jednotlivými zložkami.

6.

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1

Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Sodná soľ kroskarmelózy

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Mikrokryštalická celulóza

Polysorbát 20

Povidón

Hydrolyzát kukuričného škrobu

Filmový obal

Hypromelóza

Indigotín – hliníkový lak

Monohydrát laktózy

Polyetylénglykol

Červený oxid železitý

Žlť oranžová FCF – hliníkový lak (E110)

Oxid titaničitý

Triacetín

6.2

Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3

Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5

Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným

uzáverom, s obsahom 30 filmom obalených tabliet a silikagélového vysúšadla.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule obsahujúce 1 fľašu s 30 filmom obalenými

tabletami a škatule obsahujúce 90 (3 fľaše po 30 tabletách) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia

byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.

DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írsko

8.

REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. November 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. Júl 2016

10.

DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky

http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

Súhrn správy EPAR pre verejnosť

Eviplera

emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-dizoproxil

Tento dokument je súhrn Európskej verejnej hodnotiacej správy (EPAR) o lieku Eviplera. Vysvetľuje,

akým spôsobom Výbor pre lieky na humánne použitie (CHMP) vyhodnotil liek a dospel k stanovisku v

prospech vydania povolenia na uvedenie na trh, ako aj k odporúčaniam, ako používať liek Eviplera.

Čo je liek Eviplera?

Eviplera je liek, ktorý obsahuje účinné látky emtricitabín (200 mg), rilpivirín (25 mg) a tenofovir-

dizoproxil (245 mg). Liek je dostupný vo forme tabliet.

Na čo sa liek Eviplera používa?

Liek Eviplera sa používa na liečbu dospelých, ktorí sú infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie typu

1 (HIV-1), čo je vírus, ktorý spôsobuje syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS).

Liek sa používa len v prípade pacientov, u ktorých sa nevyvinula rezistencia na niektoré lieky proti HIV,

nazývané nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI), tenofovir alebo emtricitabín, a

ktorí majú hladiny vírusu HIV v krvi (vírusová záťaž) maximálne 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml.

Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis.

Ako sa liek Eviplera užíva?

Liečbu liekom Eviplera má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Odporúčaná dávka

je jedna tableta raz denne a liek sa musí užívať s jedlom.

V prípade, že pacienti musia prestať užívať jednu z účinných látok alebo si musia upraviť dávku, mali

by prejsť na lieky obsahujúce emtricitabín, rilpivirín a tenofovir-dizoproxil. Ak sa liek Eviplera podáva

spolu s rifabutínom, lekár má počas súbežnej liečby rifabutínom predpísať užívanie ďalšej 25 mg dávky

rilpivirínu denne.

Eviplera

EMA/403881/2016

strana 2/3

Akým spôsobom liek Eviplera účinkuje?

Liek Eviplera obsahuje tri účinné látky: emtricitabín, čo je nukleozidový inhibítor reverznej

transkriptázy, rilpivirín, čo je nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NNRTI), a tenofovir-

dizoproxil, ktorý je prekurzor tenofoviru, čo znamená, že v tele sa mení na účinnú látku tenofovir.

Tenofovir je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy.

Všetky tri účinné látky blokujú aktivitu reverznej transkriptázy, vírusového enzýmu, ktorý umožňuje

replikáciu vírusu HIV-1 v bunkách, ktoré infikoval. Blokovaním tohto enzýmu liek Eviplera znižuje

množstvo vírusu HIV-1 v krvi a udržiava ho na nízkej úrovni. Liek Eviplera nelieči infekciu HIV-1 ani

AIDS, ale môže spomaliť poškodenie imunitného systému a rozvoj infekcií a ochorení spojených s AIDS.

Všetky tri účinné látky sú v EÚ už dostupné v samostatných liekoch.

Ako bol liek Eviplera skúmaný?

Liek Eviplera bol skúmaný v dvoch hlavných štúdiách u pacientov s vírusom HIV-1, ktorých infekcia

HIV nebola predtým liečená. V prvej hlavnej štúdii, do ktorej bolo zapojených 690 pacientov, sa liek

Eviplera porovnával s podobnou kombináciou, ktorá obsahovala namiesto rilpivirínu efavirenz. V druhej

hlavnej štúdii, do ktorej bolo zapojených 678 pacientov, sa porovnával rilpivirín s efavirenzom, pričom

obidva lieky sa užívali spolu s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom alebo dvomi ďalšími inhibítormi

nukleotidovej reverznej transkriptázy.

Hlavné meradlo účinnosti bolo založené na znížení vírusovej záťaže. Pacienti, ktorí po 48 týždňoch

liečby dosiahli vírusovú záťaž menej ako 50 HIV-1 RNA kópií/ml, sa považovali za pacientov

odpovedajúcich na liečbu.

Liek Eviplera s tiež hodnotil u 532 pacientov, ktorí prešli zo svojej aktuálnej liečby infekcie HIV na

liečbu liekom Eviplera. Predchádzajúca liečba pacienta obsahovala buď dva inhibítory nukleotidovej

reverznej transkriptázy a ďalší liek, tzv. posilnený inhibítor proteáz, alebo liek Atripla. Hlavné meradlo

účinnosti bolo založené na zachovanom znížení vírusovej záťaže.

Spoločnosť tiež predložila štúdie, v ktorých sa preukázalo, že tableta obsahujúca všetky tri látky sa v

tele absorbuje rovnakým spôsobom ako samostatné tablety podávané súbežne za podobných

podmienok.

Aký prínos preukázal liek Eviplera v týchto štúdiách?

Liek Eviplera užívaný v kombinácii preukázal dobré výsledky pri porovnaní s kombináciami obsahujúcimi

efavirenz. V prvej štúdii s pacientmi, ktorí neboli predtým liečení, odpovedalo na liečbu 83 % pacientov

užívajúcich liek Eviplera v kombinácii v porovnaní s 84 % pacientov užívajúcich kombináciu s

efavirenzom. V druhej štúdii odpovedalo na liečbu 87 % pacientov v skupine užívajúcej rilpivirín (ktorá

zahŕňala pacientov užívajúcich liek Eviplera v kombinácii). To bolo porovnateľné s 83 % pacientov v

skupine užívajúcej efavirenz.

V dvoch štúdiách, v ktorých sa hodnotili účinky prechodu pacientov na užívanie lieku Eviplera, sa

ukázalo, že tento liek bol rovnako účinný ako predchádzajúca liečba a zachovalo sa zníženie vírusovej

záťaže.

Aké riziká sa spájajú s užívaním lieku Eviplera?

Najčastejšie vedľajšie účinky lieku Eviplera (pozorované u viac ako 5 pacientov zo 100) u pacientov,

ktorí neboli predtým liečení proti HIV, boli nauzea (pocit nevoľnosti), závraty, neobvyklé sny, bolesť

Eviplera

EMA/403881/2016

strana 3/3

hlavy, hnačka a nespavosť. U pacientov, ktorí boli predtým liečení proti infekcii HIV, boli najčastejšími

vedľajšími účinkami (pozorované u viac ako 2 pacientov zo 100) únava, hnačka, nauzea a nespavosť.

Zriedkavo sa môžu u pacientov užívajúcich tenofovir disoproxil vyskytnúť problémy s obličkami.

Pacientom, ktorí sú infikovaní vírusom HIV a majú hepatitídu B, sa môžu zhoršiť problémy s pečeňou,

keď prestanú užívať liek Eviplera.

Liek Eviplera sa nesmie užívať spolu s týmito liekmi, pretože to môže viesť k zníženiu krvnej hladiny

rilpivirínu, a tým k zníženiu účinnosti lieku Eviplera:

karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín (lieky na epilepsiu),

rifampicín, rifapentín (antibiotiká),

omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inhibítory protónovej pumpy na

zníženie žalúdočnej kyseliny),

systémový dexametazón (steroidný protizápalový a imunosupresívny liek) s výnimkou použitia

na liečbu vo forme jednej dávky,

ľubovník bodkovaný (rastlinný liek, ktorý sa používa na liečbu depresie a úzkosti).

Zoznam všetkých vedľajších účinkov a zoznam všetkých obmedzení lieku Eviplera sa nachádza

v písomnej informácii pre používateľa.

Prečo bol liek Eviplera povolený?

Výbor CHMP dospel k záveru, že liek Eviplera je taký účinný ako kombinácie obsahujúce efavirenz. Liek

tiež spôsobuje menej vedľajších účinkov na začiatku liečby a má tú výhodu, že sa užíva len jedna

tableta raz denne. Výbor CHMP však poznamenal, že existuje určité riziko vzniku rezistencie vírusu HIV-

1 voči rilpivirínu a zdá sa, že toto riziko bude nižšie u pacientov s nižšou vírusovou záťažou. Výbor

CHMP preto usúdil, že prínosy lieku Eviplera prevyšujú jeho riziká v prípade pacientov s nízkou

vírusovou záťažou v dôsledku HIV-1 a odporučil udeliť povolenie na uvedenie na trh pre túto skupinu

pacientov.

Aké opatrenia sa prijímajú na bezpečné a účinné užívanie lieku Eviplera?

Odporúčania a opatrenia, ktoré majú zdravotnícki pracovníci a pacienti dodržiavať na bezpečné a účinné

používanie lieku Eviplera, sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku a v písomnej

informácii pre používateľa.

Ďalšie informácie o lieku Eviplera

Dňa 28. novembra 2011 Európska komisia vydala povolenie na uvedenie lieku Eviplera na trh platné v

celej Európskej únii.

Úplné znenie správy EPAR o lieku Eviplera sa nachádza na webovej stránke agentúry:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Ak potrebujete

ďalšie informácie o liečbe liekom Eviplera, prečítajte si písomnú informáciu pre používateľa (súčasť

správy EPAR), alebo sa obráťte na svojho ošetrujúceho lekára, resp. lekárnika.

Posledná aktualizácia tohto súhrnu: 06-2016

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information