Eviplera

Evrópusambandið - portúgalska - EMA (European Medicines Agency)

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Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
a emtricitabina, rilpivirine cloridrato / tenofovir disoproxil fumarate
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Medicamentos antivirais para uso sistémico,
Lækningarsvæði:
Infecções por HIV
Ábendingar:
A Eviplera está indicada para o tratamento de adultos infectados com o vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) sem mutações conhecidas associadas à resistência à classe de inibidores de transcriptase reversa não nucleósidos (NNRTI), tenofovir ou emtricitabina e com carga viral ≤ 100,000 Cópias de ARN do HIV-1 / mL. Tal como acontece com outros medicamentos anti-retrovirais, testes de resistência genotípica e / ou dados históricos de resistência devem orientar o uso de Eviplera.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
Autorizado
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

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Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
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B. FOLHETO INFORMATIVO

Folheto informativo: Informação para o utilizador

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimidos revestidos por película

emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém

informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados

neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

O que é Eviplera e para que é utilizado

O que precisa de saber antes de tomar Eviplera

Como tomar Eviplera

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Eviplera

Conteúdo da embalagem e outras informações

1.

O que é Eviplera e para que é utilizado

Eviplera contém três substâncias ativas

que são utilizadas para tratar a infeção pelo Vírus da

Imunodeficiência Humana (VIH):

Emtricitabina, um análogo nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa (NRTI).

Rilpivirina, um análogo não nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa (NNRTI).

Tenofovir disoproxil, um análogo nucleótido inibidor da transcriptase reversa (NtRTI).

Cada uma destas substâncias ativas, também conhecidas como medicamentos antirretrovirais, funciona

interferindo com uma enzima (uma proteína chamada ”transcriptase reversa”) que é essencial para a

multiplicação do vírus.

Eviplera diminui a quantidade de VIH no seu corpo. Isto irá melhorar o seu sistema imunológico e

diminuir o risco de desenvolvimento de doenças ligadas à infeção por VIH.

Eviplera é utilizado para o tratamento da infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana

(VIH)

em adultos com 18 anos de idade ou mais.

2.

O que precisa de saber antes de tomar Eviplera

Não tome Eviplera

Se tem alergia

à emtricitabina, rilpivirina, tenofovir disoproxil ou a qualquer outro componente

deste medicamento (indicados na secção 6 deste folheto).

Caso isto se aplique a si, informe imediatamente o seu médico.

Se estiver a tomar presentemente qualquer um dos seguintes medicamentos

carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoína

(medicamentos para tratar a

epilepsia e evitar convulsões)

rifampicina e rifapentina

(utilizados para tratar algumas infeções bacterianas, tais como

tuberculose)

omeprazol, lansoprazo

, rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol

(inibidores da bomba

de protões, que são medicamentos utilizados para evitar e tratar úlceras do estômago,

azia, doença do refluxo de ácido)

dexametasona

(um corticosteroide utilizado para tratar a inflamação e suprimir o sistema

imunológico) quando tomado por via oral ou injetável (exceto como tratamento de dose

única)

produtos que contêm

hipericão

Hypericum perforatum

) (um remédio à base de plantas

medicinais utilizado para a depressão e ansiedade)

Advertências e precauções

Deve necessariamente permanecer sob vigilância do seu médico enquanto estiver a tomar Eviplera.

Poderá continuar a transmitir o VIH

enquanto toma este medicamento, apesar de se reduzir o

risco com uma terapêutica antirretroviral eficaz. Converse com o seu médico sobre as

precauções necessárias para evitar que infete outras pessoas. Este medicamento não é a cura

para a infeção por VIH. Enquanto estiver a tomar Eviplera, ainda pode desenvolver infeções ou

outras doenças associadas à infeção por VIH.

Se tiver tido uma doença nos rins,

ou se as análises tiverem apresentado alterações relativas

aos seus rins, informe o seu médico. Eviplera pode afetar os seus rins. Antes de iniciar e durante

o tratamento, o seu médico pode pedir-lhe análises ao sangue para medir a função dos seus rins.

Eviplera não é recomendado se tiver uma doença nos rins moderada ou grave.

Eviplera não é geralmente tomado com outros medicamentos que possam prejudicar os seus rins

(ver

Outros medicamentos e Eviplera

). Caso isto seja inevitável, o seu médico irá verificar, uma

vez por semana, se os seus rins estão a funcionar corretamente.

Se tiver tido uma doença de fígado, incluindo hepatite, fale com o seu médico.

Os doentes

com VIH que tenham uma doença de fígado (incluindo hepatite B ou C crónica), que estejam a

ser tratados com antirretrovirais, apresentam um risco superior ao normal de terem complicações

do fígado graves e potencialmente fatais. Se tiver hepatite B, o seu médico irá considerar

cuidadosamente o melhor regime de tratamento para si. Duas das substâncias ativas de Eviplera

(tenofovir disoproxil e emtricitabina) apresentam alguma atividade contra o vírus da hepatite B.

Se tiver tido uma doença de fígado ou hepatite B crónica, o seu médico poderá pedir-lhe análises

ao sangue para monitorizar a função do fígado.

Se tem hepatite B, os problemas do fígado podem piorar depois de parar de tomar Eviplera.

É importante que não pare de tomar Eviplera sem falar antes com o seu médico: ver secção 3,

Não pare de tomar Eviplera

Informe o seu médico imediatamente e pare de tomar Eviplera se desenvolver uma

erupção na pele com os seguintes sintomas: febre, bolhas, vermelhidão nos olhos e inchaço

da sua face, boca ou corpo.

Isto pode tornar-se grave ou potencialmente fatal.

Fale com o seu médico se tem mais de 65 anos de idade.

Não foi estudado um número

suficiente de doentes com mais de 65 anos de idade. Se tem mais de 65 anos e lhe foi receitado

Eviplera, o seu médico irá vigiar o seu estado cuidadosamente.

Enquanto estiver a tomar Eviplera

Uma vez que comece a tomar Eviplera, preste atenção a:

quaisquer sinais de inflamação ou infeção

problemas nos ossos

Se observar quaisquer destes sintomas, informe o seu médico imediatamente.

Crianças e adolescentes

Não dê este medicamento a crianças

e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Outros medicamentos e Eviplera

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou possa

vir a tomar quaisquer outros medicamentos.

Estes incluem medicamentos e medicamentos à base

de plantas medicinais obtidos sem receita médica.

Informe o seu médico

se estiver a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:

Qualquer outro medicamento que contenha:

emtricitabina

rilpivirina

tenofovir disoproxil

tenofovir alafenamida

quaisquer outros medicamentos antivirais que contenham lamivudina ou adefovir

dipivoxil

Eviplera pode interferir com outros medicamentos. Como resultado, as quantidades de Eviplera ou dos

outros medicamentos no seu sangue podem ser afetadas. Isto pode fazer com que os seus

medicamentos parem de funcionar apropriadamente ou piorar quaisquer efeitos secundários. Em

alguns casos, o seu médico pode precisar de ajustar a sua dose ou verificar os níveis dos medicamentos

no seu sangue.

Medicamentos que podem lesar os seus rins,

cujos exemplos incluem:

aminoglicosidos (tais como estreptomicina, neomicina e gentamicina), vancomicina (para

infeções bacterianas)

foscarneto, ganciclovir, cidofovir (para infeções virais)

anfotericina B, pentamidina (para infeções por fungos)

interleucina-2, também chamado aldesleucina (para tratar o cancro)

anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, para aliviar a dor óssea ou a dor muscular)

Medicamentos que contêm didanosina (para infeção por VIH):

Tomar Eviplera com outros

medicamentos antivirais que contêm didanosina pode aumentar os níveis de didanosina no seu

sangue e pode diminuir as contagens de células CD4+. Foram comunicadas, raramente,

inflamação do pâncreas e acidose láctica (excesso de ácido láctico no sangue), que

ocasionalmente causaram morte, quando foram tomados em conjunto medicamentos contendo

tenofovir disoproxil e didanosina. O seu médico irá considerar cuidadosamente se deverá tratá-

lo com outros medicamentos utilizados para tratar a infeção por VIH (ver

Outros medicamentos

utilizados para tratar a infeção por VIH

Outros medicamentos utilizados para tratar a infeção por VIH:

Inibidores não nucleosídeos

da transcriptase reversa (NNRTIs). Eviplera contém um NNRTI (rilpivirina) e, portanto,

Eviplera não deve ser associado a outros medicamentos deste tipo. O seu médico irá discutir

sobre um medicamento diferente, se necessário.

Rifabutina,

um medicamento utilizado para tratar algumas infeções bacterianas. Este

medicamento pode diminuir a quantidade de rilpivirina (um componente de Eviplera) no seu

sangue. O seu médico pode precisar de lhe dar uma dose adicional de rilpivirina para tratar a sua

infeção por VIH (ver secção 3,

Como tomar Eviplera

Antibióticos utilizados para tratar infeções bacterianas,

incluindo tuberculose, contendo:

claritromicina

eritromicina

Estes medicamentos podem aumentar a quantidade de rilpivirina (um componente de Eviplera)

no seu sangue. O seu médico pode precisar de alterar a dose do antibiótico ou dar-lhe um

antibiótico diferente.

Medicamentos para úlceras no estômago, azia ou refluxo ácido,

tais como:

antiácidos (hidróxido de alumínio/magnésio ou carbonato de cálcio)

antagonistas H

(famotidina, cimetidina, nizatidina ou ranitidina)

Estes medicamentos podem diminuir a quantidade de rilpivirina (um componente de Eviplera)

no seu sangue. Se estiver a tomar um destes medicamentos, o seu médico irá: dar-lhe um

medicamento diferente para úlceras do estômago, azia ou refluxo ácido, ou recomendar como e

quando deve tomar esse medicamento.

Se estiver a tomar um antiácido

(tal como medicamentos que contenham magnésio e

potássio), tome-o pelo menos 2 horas antes ou pelo menos 4 horas depois de Eviplera (ver

secção 3,

Como tomar Eviplera

Se estiver a tomar um antagonista H

2

(também utilizado para tratar os ácidos do estômago ou

o refluxo ácido), tome-o pelo menos 12 horas antes ou pelo menos 4 horas após Eviplera. Os

antagonistas H

só podem ser tomados uma vez por dia se estiver a tomar Eviplera. Os

antagonistas H

não devem ser tomados num esquema de duas vezes por dia. Fale com o seu

médico sobre um esquema alternativo (ver secção 3,

Como tomar Eviplera

.

Metadona,

um medicamento utilizado para tratar a dependência de opiáceos, já que o seu

médico pode necessitar de alterar a sua dose de metadona.

Etexilato de dabigatrano,

um medicamento utilizado para tratar condições cardíacas, já que o

seu médico pode precisar de vigiar os níveis deste medicamento no seu sangue.

Informe o seu médico se estiver a tomar qualquer um destes medicamentos.

Não interrompa o

seu tratamento sem entrar primeiro em contacto com o seu médico.

Gravidez e amamentação

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

As mulheres não devem engravidar

durante o tratamento com Eviplera.

Utilize um método contracetivo eficaz

enquanto estiver a tomar Eviplera.

Informe o seu médico imediatamente se engravidar ou se planeia engravidar.

As mulheres

grávidas não devem tomar Eviplera, a menos que decidam com o seu médico que é claramente

necessário. O seu médico irá discutir os benefícios e riscos potenciais para si e para o seu filho,

de tomar Eviplera.

Se tomou Eviplera

durante a gravidez, o seu médico pode pedir-lhe para efetuar análises ao

sangue e outros testes de diagnóstico regulares para verificar o desenvolvimento da sua criança.

Nas crianças cujas mães tomaram NRTIs durante a gravidez, o benefício da menor possibilidade

de infeção pelo VIH é superior ao risco de sofrerem efeitos secundários.

Não deverá amamentar durante o tratamento com Eviplera.

Isto deve-se ao facto de as substâncias ativas deste medicamento serem excretadas no leite

humano.

Se é uma mulher infetada por VIH recomenda-se que não amamente para evitar a transmissão

do vírus ao bebé através do leite.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não conduza nem utilize máquinas se sentir cansaço, sonolência ou tonturas após tomar o seu

medicamento.

Eviplera contém lactose e laca de alumínio amarelo sol (E110)

Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de

tomar este medicamento.

Se tem alergia à laca de alumínio amarelo sol (E110), informe o seu médico.

Eviplera

contém a laca de alumínio amarelo sol, também chamada “E110”, a qual pode causar reações

alérgicas.

3.

Como tomar Eviplera

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico ou

farmacêutico se tiver dúvidas.

A dose habitual é de um comprimido por dia por via oral. O comprimido tem de ser tomado com

alimentos.

Isto é importante para obter os níveis corretos de substância ativa no seu corpo. Uma

bebida nutritiva não substitui por si só os alimentos

.

Engula o comprimido inteiro com água.

Não mastigue, esmague ou divida o comprimido

– se fizer isto, pode afetar o modo pelo qual o

medicamento é libertado no seu corpo.

Se o seu médico decidir interromper um dos componentes de Eviplera ou alterar a dose de Eviplera,

pode ser-lhe dado emtricitabina, rilpivirina e/ou tenofovir disoproxil em separado ou com outros

medicamentos para o tratamento da infeção por VIH.

Se estiver a tomar um antiácido

tal como medicamentos que contenham magnésio ou potássio.

Tome-o pelo menos 2 horas antes ou pelo menos 4 horas depois de Eviplera.

Se estiver a tomar um antagonista H

2

tal como famotidina, cimetidina, nizatidina ou ranitidina.

Tome-o pelo menos 12 horas antes ou pelo menos 4 horas depois de Eviplera. Os antagonistas H

podem ser tomados uma vez por dia se estiver a tomar Eviplera. Os antagonistas H

não devem ser

tomados duas vezes por dia. Fale com o seu médico sobre um esquema alternativo.

Se estiver a tomar rifabutina.

O seu médico pode precisar de lhe dar uma dose adicional de

rilpivirina. Tome o comprimido de rilpivirina na mesma altura em que toma Eviplera. Fale com o seu

médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Se tomar mais Eviplera do que deveria

Se acidentalmente tomar mais do que a dose recomendada de Eviplera, pode estar em maior risco de

ter efeitos secundários possíveis com este medicamento (ver secção 4,

Efeitos secundários possíveis

Entre imediatamente em contacto com o seu médico ou aconselhe-se junto do serviço de urgência mais

próximo. Mantenha o frasco de comprimidos consigo para que facilmente possa descrever o que

tomou.

Caso se tenha esquecido de tomar Eviplera

É importante que não falhe nenhuma dose de Eviplera.

Caso se tenha esquecido de tomar uma dose:

Caso se aperceba no período de 12 horas

após a hora em que habitualmente toma Eviplera,

deve necessariamente tomar o comprimido o mais rapidamente possível. Tome sempre o

comprimido com alimentos. Depois tome a sua dose seguinte como é habitual.

Caso se aperceba depois de 12 horas ou mais

da hora em que habitualmente toma Eviplera,

não tome a dose que falhou. Espere e tome a dose seguinte com alimentos na hora habitual.

Se vomitar em menos de 4 horas após a toma de Eviplera,

tome outro comprimido com alimentos.

Se vomitar mais de 4 horas após a toma de Eviplera

, não necessita de tomar outro comprimido até

ao seu próximo comprimido de acordo com o esquema habitual.

Não pare de tomar Eviplera

Não pare de tomar Eviplera sem falar com o seu médico.

A interrupção do tratamento com Eviplera

pode afetar gravemente a sua resposta a um tratamento futuro. Se o tratamento com Eviplera for

interrompido por qualquer razão, fale com o seu médico antes de voltar a tomar os comprimidos de

Eviplera. O seu médico pode considerar dar-lhe os componentes de Eviplera separadamente se tiver

problemas ou se precisar de um ajuste da dose.

Quando a sua embalagem de Eviplera estiver a acabar,

obtenha mais junto do seu médico ou

farmacêutico. É muito importante que o faça porque a quantidade de vírus pode começar a aumentar se

o medicamento for interrompido, mesmo por um curto período de tempo. O vírus pode então tornar-se

mais difícil de tratar.

Se tiver infeção por VIH e hepatite B,

é particularmente importante não parar o tratamento com

Eviplera sem antes falar com o seu médico. Alguns doentes apresentaram análises ao sangue ou

sintomas indicativos de que a sua hepatite tinha agravado após interrupção do tratamento com

emtricitabina ou tenofovir disoproxil (duas das três substâncias ativas de Eviplera). Se o tratamento

com Eviplera for interrompido, o seu médico pode recomendar-lhe reiniciar o tratamento da

hepatite B. Pode necessitar de análises ao sangue para verificar a função do seu fígado durante 4 meses

após interrupção do tratamento. Em alguns doentes com doença hepática (do fígado) avançada ou

cirrose, a interrupção do tratamento não é recomendada, uma vez que pode levar a um agravamento da

sua hepatite o que pode pôr em risco a sua vida.

Informe imediatamente o seu médico

se surgirem quaisquer sintomas novos ou pouco habituais

após parar o tratamento, particularmente sintomas que associaria à sua hepatite B.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou

farmacêutico.

4.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se

manifestem em todas as pessoas.

Efeitos secundários possíveis: informe o seu médico imediatamente

Acidose láctica

(excesso de ácido láctico no sangue) é um efeito secundário raro, mas

potencialmente fatal, de alguns medicamentos para o tratamento do VIH. A acidose láctica

ocorre mais frequentemente em mulheres, particularmente se elas apresentam excesso de peso, e

em pessoas com doença do fígado. Os seguintes podem ser sinais de acidose láctica:

Respiração profunda, rápida

Cansaço ou sonolência

Sentir-se enjoado (

náuseas

), estar enjoado (vómitos)

Dor no estômago

Caso pense que pode ter acidose láctica, informe imediatamente o seu médico.

Quaisquer sinais de inflamação ou infeção.

Em alguns doentes com infeção por VIH avançada

(SIDA) e antecedentes de infeções oportunistas (infeções que ocorrem em pessoas com um sistema

imunológico fraco), sinais e sintomas de inflamação de infeções prévias podem ocorrer logo após

iniciar o tratamento contra o VIH. Pensa-se que estes sintomas são devidos a uma melhoria na resposta

imunológica do corpo, permitindo que o corpo lute contra infeções que podem estar presentes sem

sintomas óbvios.

Adicionalmente às infeções oportunistas, as doenças autoimunes (uma condição que ocorre quando o

sistema imunitário ataca tecidos corporais saudáveis) também podem ocorrer depois de começar a

tomar os medicamentos para o tratamento da sua infeção pelo VIH. As doenças autoimunes podem

ocorrer muitos meses após o início do tratamento. Se notar quaisquer sintomas de infeção ou outros

sintomas como fraqueza muscular, fraqueza a começar nas mãos e nos pés e dirigindo-se em direção

ao tronco, palpitações, tremores ou hiperatividade, informe o seu médico imediatamente para procurar

o tratamento necessário.

Se observar quaisquer sintomas de inflamação ou infeção, informe o seu médico

imediatamente.

Efeitos secundários muito frequentes

podem afetar mais de 1 em 10 pessoas

Diarreia, estar enjoado (

vómitos

), sentir-se enjoado (

náuseas

Dificuldade em dormir (

insónia

Tonturas, dor de cabeça

Erupção na pele

Sensação de fraqueza

As análises também podem revelar:

Diminuição dos níveis de fosfato no sangue

Aumento dos níveis de creatina cinase no sangue, que pode causar dor e fraqueza muscular

Aumento dos níveis de colesterol e/ou da amilase pancreática no sangue

Aumento dos níveis de enzimas hepáticas no sangue

Se qualquer um destes efeitos secundários se agravar, informe o seu médico.

Efeitos secundários frequentes

podem afetar até 1 em 10 pessoas

Diminuição do apetite

Depressão e humor deprimido

Cansaço, sentir-se sonolento (

sonolência

Dor, dor ou desconforto no estômago, enfartamento, boca seca

Sonhos anormais, perturbações do sono

Problemas na digestão que resultam em desconforto após as refeições, libertação de gases com

mais frequência (

flatulência

Erupções na pele (incluindo manchas vermelhas ou pústulas algumas vezes com bolhas e

inchaço da pele), que podem ser reações alérgicas, comichão, alterações na cor da pele incluindo

escurecimento da pele em manchas

Outras reações alérgicas, tais como dificuldade em respirar, inchaço do corpo ou sentir-se

confuso

As análises também podem revelar:

Diminuição do número de glóbulos brancos (uma diminuição dos seus glóbulos brancos pode

torná-lo mais sujeito a infeções)

Baixa contagem de plaquetas (um tipo de célula sanguínea envolvida na coagulação sanguínea)

Diminuição da hemoglobina no sangue (baixa contagem de glóbulos vermelhos)

Aumento dos ácidos gordos (

triglicéridos

), de bilirrubina ou do açúcar no sangue

Alterações no pâncreas

Se qualquer um destes efeitos secundários se agravar, informe o seu médico.

Efeitos secundários pouco frequentes

podem afetar até 1 em 100 pessoas

Anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos).

Dor no abdómen (barriga) causada por inflamação do pâncreas

Perda de força muscular, dor ou fraqueza muscular

Inchaço da face, lábios, língua ou garganta

Sinais ou sintomas de inflamação ou infeção

Reações na pele graves incluindo erupção na pele acompanhada de febre, inchaço e problemas

do fígado

Lesão nas células tubulares dos rins

As análises também podem revelar:

Diminuição do potássio no sangue

Aumento da creatinina no sangue

Alterações na urina

Se qualquer um destes efeitos secundários se agravar, informe o seu médico.

Efeitos secundários raros

podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)

Acidose láctica (ver

Efeitos secundários possíveis: informe o seu médico imediatamente

Dor nas costas causadas por problemas de rins, incluindo insuficiência renal. O seu médico pode

fazer-lhe análises ao sangue para verificar se os seus rins estão a funcionar corretamente.

Fígado gordo

Pele ou olhos de cor amarelada, comichão ou dor no abdómen (barriga) causadas por inflamação

do fígado

Inflamação do rim, aumento da quantidade de urina e sentir sede

Perda de resistência dos ossos (com dor nos ossos e por vezes resultando em fraturas)

Pode ocorrer perda da força muscular, perda de resistência dos ossos (com dores nos ossos e por vezes

resultando em fraturas), dor muscular, fraqueza muscular e diminuição do potássio ou fosfato no

sangue devido a lesão nas células tubulares dos rins.

Se qualquer um destes efeitos secundários se agravar, informe o seu médico.

Outros efeitos que podem ser observados durante o tratamento para o VIH

A frequência dos efeitos secundários seguintes é desconhecida (a frequência não pode ser calculada a

partir dos dados disponíveis).

Problemas nos ossos.

Alguns doentes medicados com associações de medicamentos

antirretrovirais tais como Eviplera podem desenvolver uma doença óssea chamada

osteonecrose

(morte do tecido ósseo causada pela perda da irrigação de sangue no osso). Tomar este tipo de

medicamentos durante um período prolongado, tomar corticosteroides, consumir bebidas

alcoólicas, ter sistema imunológico muito fraco e ter excesso de peso, podem ser alguns dos

muitos fatores de risco para o desenvolvimento desta doença. Sinais de osteonecrose são:

Rigidez das articulações

Dores nas articulações (especialmente na anca, joelho e ombro)

Dificuldade em se movimentar

Se observar qualquer um destes sintomas, informe o seu médico.

Durante a terapêutica para o VIH pode haver um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no

sangue. Isto está em parte associado a uma recuperação da saúde e do estilo de vida e, no caso dos

lípidos no sangue, por vezes aos próprios medicamentos para o VIH. O seu médico irá realizar testes

para determinar estas alterações.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados

neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Também poderá comunicar efeitos

secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao

comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste

medicamento.

5.

Como conservar Eviplera

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no frasco e na embalagem exterior,

após {VAL.}. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Manter o frasco bem fechado.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu

farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o

ambiente.

6.

Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Eviplera

As substâncias ativas são emtricitabina, rilpivirina

tenofovir disoproxil

Cada comprimido

revestido por película de Eviplera contém 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina (como

cloridrato) e 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).

Os outros componentes são:

Núcleo do comprimido:

Celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, povidona, amido de milho pré-gelatinizado,

polissorbato 20, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Película de revestimento:

Hipromelose, laca de alumínio indigotina, lactose mono-hidratada, polietilenoglicol, óxido de

ferro vermelho, laca de alumínio amarelo sol (E110), dióxido de titânio e triacetina.

Qual o aspeto de Eviplera e conteúdo da embalagem

Eviplera é um comprimido revestido por película de cor rosa-púrpura, em forma de cápsula, impresso

num lado com “GSI” e liso no outro lado. Eviplera é apresentado em frascos de 30 comprimidos e em

embalagens de 3 frascos, cada um contendo 30 comprimidos. Cada frasco contém um exsicante de

sílica gel que deve ser mantido no frasco para ajudar a proteger os seus comprimidos. O exsicante de

sílica gel está contido numa saqueta ou recipiente separado e não deve ser engolido.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

Fabricante

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular

da Autorização de Introdução no Mercado:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

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Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

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Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimidos revestidos por película

2.

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina (como

cloridrato) e 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película contém 277 mg de lactose mono-hidratada e 4 microgramas

de laca de alumínio amarelo sol (E110).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película, de cor rosa-púrpura, em forma de cápsula com as dimensões

19 mm x 8,5 mm, impresso num lado com “GSI” e liso no outro lado.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

Eviplera é indicado para o tratamento de adultos infetados pelo vírus da imunodeficiência humana do

tipo 1 (VIH-1) sem mutações conhecidas associadas a resistência aos inibidores não nucleosídeos da

transcriptase reversa (NNRTIs), ao tenofovir ou à emtricitabina, e com uma carga viral de ARN VIH-1

≤ 100.000 cópias/ml (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1).

Os testes de resistência genotípica e/ou dados históricos de resistência devem servir de orientação para

a utilização de Eviplera (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2

Posologia e modo de administração

Eviplera deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da infeção por VIH.

Posologia

Adultos

A dose recomendada de Eviplera é um comprimido, tomado por via oral, uma vez por dia. Eviplera

tem de ser tomado com alimentos

(ver secção 5.2).

Quando estiver indicada a interrupção terapêutica com um dos componentes de Eviplera ou quando for

necessária uma modificação da dose, estão disponíveis as formulações separadas de emtricitabina,

cloridrato de rilpivirina e tenofovir disoproxil. Por favor consulte o Resumo das Características do

Medicamento destes mesmos medicamentos.

Se um doente se esquecer de uma dose de Eviplera no período de 12 horas após a hora em que é

habitualmente tomada, o doente tem de tomar Eviplera com alimentos logo que for possível e

continuar com o esquema de toma normal. Se um doente se esquecer de uma dose de Eviplera e

tiverem decorrido mais de 12 horas, o doente não deve tomar a dose esquecida e continuar

simplesmente com o esquema de toma habitual.

Se um doente vomitar no espaço de 4 horas após tomar Eviplera, tem de tomar outro comprimido de

Eviplera com alimentos. Se um doente vomitar depois de mais de 4 horas após tomar Eviplera, não

necessita de tomar outra dose de Eviplera até a sua próxima dose conforme o esquema de toma

normal.

Ajuste posológico

Se Eviplera for coadministrado com rifabutina, recomenda-se que seja tomado um comprimido

adicional de 25 mg de rilpivirina por dia concomitantemente com Eviplera, durante a administração de

rifabutina (ver secção 4.5).

Populações especiais

Idosos

Eviplera não foi estudado em doentes com idade superior a 65 anos. Eviplera deve ser administrado

com precaução em doentes idosos (ver secções 4.4 e 5.2).

Afeção renal

O tratamento com Eviplera resultou num pequeno aumento precoce dos níveis médios da creatinina

sérica, os quais permaneceram estáveis ao longo do tempo e não foram considerados clinicamente

relevantes (ver secção 4.8).

Dados limitados de estudos clínicos suportam a dose de Eviplera uma vez por dia em doentes com

afeção renal ligeiro (depuração da creatinina de (ClCr) 50 – 80 ml/min). Contudo, dados de segurança

a longo prazo, relativos aos componentes de Eviplera emtricitabina e tenofovir disoproxil, não foram

avaliados em doentes com afeção renal ligeiro. Desta forma, Eviplera só deve ser utilizado em doentes

com afeção renal ligeiro se os benefícios potenciais do tratamento superarem os riscos potenciais (ver

secções 4.4 e 5.2).

Eviplera não é recomendado em doentes com afeção renal moderado ou grave (ClCr < 50 ml/min).

Doentes com afeção renal moderado ou grave requerem um ajuste do intervalo posológico da

emtricitabina e do tenofovir disoproxil que não pode ser obtido com o comprimido de associação (ver

secções 4.4 e 5.2).

Afeção hepática

Existem informações limitadas sobre a utilização de Eviplera em doentes com afeção hepática ligeiro

ou moderado (Child Pugh Turcotte (CPT) Classe A ou B). Não é necessário um ajuste posológico de

Eviplera em doentes com afeção hepática ligeiro ou moderado. Eviplera deve ser utilizado com

precaução em doentes com afeção hepática moderado. Eviplera não foi estudado em doentes com

afeção hepática grave (CPT Classe C). Portanto, Eviplera não é recomendado em doentes com afeção

hepática grave (ver secções 4.4 e 5.2).

Em caso de interrupção do tratamento com Eviplera em doentes coinfetados por VIH e vírus da

hepatite B (VHB), estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para detetar evidências de

exacerbação de hepatite (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Eviplera em crianças com idade inferior a 18 anos de idade não foram

estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2 mas não pode ser

feita qualquer recomendação posológica.

Gravidez

Foram observadas exposições inferiores de rilpivirina (um dos componentes de Eviplera) durante a

gravidez. Por conseguinte, a carga viral deve ser cuidadosamente monitorizada. Em alternativa, pode

considerar-se a mudança para outro regime antirretroviral (ver secções 4.4, 4.6, 5.1 e 5.2).

Modo de administração

Eviplera tem de ser tomado por via oral, uma vez por dia com alimentos (ver secção 5.2). Recomenda-

se que Eviplera seja engolido inteiro com água. O comprimido revestido por película não deve ser

mastigado, esmagado ou dividido porque pode afetar a absorção de Eviplera.

4.3

Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Eviplera não deve ser administrado concomitantemente com os seguintes medicamentos, porque

podem ocorrer diminuições significativas das concentrações plasmáticas de rilpivirina (devido à

indução da enzima citocromo P450 [CYP]3A ou ao aumento do pH gástrico), que podem resultar na

perda do efeito terapêutico de Eviplera:

os anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína

os antimicobacterianos rifampicina, rifapentina

inibidores da bomba de protões, como por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol,

pantoprazol, rabeprazol

o glucocorticoide sistémico dexametasona, exceto como tratamento de dose única

hipericão (

Hypericum perforatum

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir

substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco

residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações

nacionais.

Falência virológica e desenvolvimento de resistência

Eviplera não foi avaliado em doentes com falência virológica prévia a qualquer outra terapêutica

antirretroviral. Não existem dados suficientes para justificar o uso em doentes com falência prévia de

NNRTIs. Os testes de resistência e/ou os dados históricos de resistência devem servir de orientação

para a utilização de Eviplera (ver secção 5.1).

Na análise agrupada da eficácia dos dois estudos clínicos de Fase III (C209 [ECHO] e C215

[THRIVE]) durante 96 semanas, os doentes tratados com emtricitabina/tenofovir disoproxil +

rilpivirina com uma carga viral basal de ARN VIH-1 > 100.000 cópias/ml apresentaram um maior

risco de falência virológica (17,6% com rilpivirina

versus

7,6% com efavirenz) em comparação com

doentes com uma carga viral basal de ARN VIH-1 ≤ 100.000 cópias/ml (5,9% com rilpivirina

versus

2,4% com efavirenz). A taxa de falência virológica em doentes tratados com emtricitabina/tenofovir

disoproxil + rilpivirina na semana 48 e na semana 96 foi, respetivamente, de 9,5% e 11,5%, e de 4,2%

e 5,1% no grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxil + efavirenz. A diferença na taxa de novas

falências virológicas da análise desde a semana 48 até à semana 96 entre os grupos de rilpivirina e

efavirenz não foi estatisticamente significativa. Doentes com uma carga viral basal de

ARN VIH-1 > 100.000 cópias/ml que apresentaram falência virológica, demonstraram uma taxa mais

elevada de resistência emergente do tratamento com NNRTIs. Mais doentes que falharam

virologicamente com rilpivirina do que aqueles que falharam virologicamente com efavirenz

desenvolveram resistência associada à lamivudina/emtricitabina (ver secção 5.1).

Efeitos cardiovasculares

Em doses supraterapêuticas (75 mg e 300 mg uma vez por dia), a rilpivirina foi associada ao

prolongamento do intervalo QTc do eletrocardiograma (ECG) (ver secções 4.5 e 5.1). A rilpivirina na

dose recomendada de 25 mg uma vez por dia não está associada a um efeito clinicamente relevante

sobre o QTc. Eviplera deve ser utilizado com precaução quando administrado concomitantemente com

medicamentos com um risco conhecido de

Torsade de Pointes

Coadministração com outros medicamentos

Eviplera não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos que contêm

emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida ou outros análogos da citidina, como a

lamivudina (ver secção 4.5). Eviplera não deve ser administrado concomitantemente com cloridrato de

rilpivirina a menos que seja necessário para ajuste posológico com rifabutina (ver secções 4.2 e 4.5).

Eviplera não deve ser administrado concomitantemente com adefovir dipivoxil (ver secção 4.5).

A coadministração de Eviplera e didanosina não é recomendada, uma vez que a exposição à

didanosina aumenta significativamente após a coadministração com tenofovir disoproxil, o que pode

aumentar o risco de reações adversas relacionadas com a didanosina (ver secção 4.5). Raramente,

foram notificadas pancreatite e acidose láctica, ocasionalmente fatais.

Afeção renal

Eviplera não é recomendado em doentes com afeção renal moderado ou grave (ClCr < 50 ml/min).

Doentes com afeção renal moderado ou grave requerem um ajuste do intervalo posológico de

emtricitabina e tenofovir disoproxil que não pode ser obtido com o comprimido de associação (ver

secções 4.2 e 5.2). A utilização de Eviplera deve ser evitada com a utilização concomitante ou recente

de um medicamento nefrotóxico (ver secção 4.5). Caso seja inevitável a utilização concomitante de

Eviplera e de agentes nefrotóxicos, a função renal tem de ser monitorizada semanalmente (ver

secções 4.5 e 4.8).

Foram notificados casos de insuficiência renal aguda após o início de doses altas ou múltiplos

fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) em doentes tratados com tenofovir disoproxil e

com fatores de risco para disfunção renal. Se Eviplera for coadministrado com um AINE, a função

renal deve ser devidamente monitorizada.

Com a utilização de tenofovir disoproxil na prática clínica, foram notificadas insuficiência renal,

afeção renal, creatinina elevada, hipofosfatemia e tubulopatia proximal (incluindo síndroma de

Fanconi) (ver secção 4.8).

Recomenda-se que a ClCr seja calculada em todos os doentes antes do início da terapêutica com

Eviplera e que a função renal (ClCr e fosfato sérico) seja também monitorizada após duas a quatro

semanas de tratamento, após três meses de tratamento e em intervalos de três a seis meses em doentes

sem fatores de risco renal. Nos doentes em risco de afeção renal, é necessária uma monitorização mais

frequente da função renal.

Se o fosfato sérico for < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou a ClCr diminuir para valores < 50 ml/min em

qualquer doente a receber Eviplera, a função renal deve ser reavaliada dentro de uma semana,

incluindo os níveis sanguíneos de glucose e potássio e as concentrações de glucose na urina

(ver secção 4.8, tubulopatia proximal). Como Eviplera é uma associação de medicamentos e o

intervalo posológico dos componentes individuais não pode ser alterado, o tratamento com Eviplera

tem de ser interrompido em doentes com diminuição confirmada da ClCr para valores < 50 ml/min ou

uma diminuição do fosfato sérico para níveis < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). A interrupção do tratamento

com Eviplera também deve ser considerada em caso de declínio progressivo da função renal nos casos

em que não foi identificada qualquer outra causa. Caso a interrupção da terapêutica com um dos

componentes de Eviplera seja indicada ou uma modificação da dose seja necessária, estão disponíveis

formulações separadas de emtricitabina, cloridrato de rilpivirina e tenofovir disoproxil.

Efeitos ósseos

Um subestudo por absorciometria de raio X de dupla energia (DXA) dos dois estudos de Fase III

(C209 e C215) investigou o efeito da rilpivirina em comparação com o controlo, tanto na população

total como de acordo com o regime terapêutico de base, nas alterações da densidade mineral óssea

(DMO) do corpo inteiro e do teor mineral ósseo (TMO) na semana 48 e na semana 96. Os subestudos

por DXA indicaram que diminuições pequenas, mas estatisticamente significativas, da DMO do corpo

inteiro e do TMO basais foram semelhantes para rilpivirina e controlo na semana 48 e na semana 96.

Não houve diferença na alteração da DMO do corpo inteiro ou do TMO basais para a rilpivirina em

comparação com o controlo, nem na população total nem naqueles doentes tratados com um regime

terapêutico de base incluindo tenofovir disoproxil.

Num estudo clínico controlado com a duração de 144 semanas que comparou o tenofovir disoproxil

com estavudina em associação a lamivudina e a efavirenz em doentes sem terapêutica antirretroviral

prévia, observaram-se pequenas diminuições na DMO a nível da bacia e da coluna em ambos os

grupos de tratamento. Às 144 semanas, as diminuições na DMO a nível da coluna e as alterações nos

biomarcadores ósseos desde o início foram significativamente maiores no grupo de tratamento com

tenofovir disoproxil. Neste grupo, as diminuições na DMO a nível da bacia foram significativamente

maiores até às 96 semanas. Contudo, durante as 144 semanas, não houve um risco aumentado de

fraturas ou evidência de alterações ósseas clinicamente relevantes.

Noutros estudos (prospetivo e transversal), as diminuições mais pronunciadas da DMO foram

observadas em doentes tratados com tenofovir disoproxil como parte de um regime contendo um

inibidor da protease (IP) potenciado. Devem considerar-se regimes de tratamento alternativos em

doentes com osteoporose que estão em elevado risco de fraturas.

As anomalias ósseas (contribuindo infrequentemente para fraturas) podem ser associadas a tubulopatia

renal proximal (ver secção 4.8). Se se suspeitar de anomalias ósseas deve recorrer-se a consulta

apropriada.

Doentes coinfetados por VIH e vírus da hepatite B ou C

Os doentes com hepatite crónica B ou C em tratamento com terapêutica antirretroviral têm um risco

acrescido de sofrerem reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.

Os médicos deverão consultar as diretrizes atuais para o tratamento do VIH para um melhor tratamento

da infeção por VIH em doentes coinfetados por VHB.

No caso de terapêutica antiviral concomitante para a hepatite B ou C, por favor consulte também o

Resumo das Características do Medicamento destes mesmos medicamentos.

A segurança e a eficácia de Eviplera não foram estabelecidas para o tratamento da infeção crónica por

VHB. A emtricitabina e o tenofovir individualmente e em associação têm demonstrado atividade

contra o VHB em estudos farmacodinâmicos (ver secção 5.1).

A interrupção do tratamento com Eviplera em doentes coinfetados por VIH e VHB pode estar

associada a exacerbações agudas graves de hepatite. Os doentes coinfetados por VIH e VHB, que

interrompam o tratamento com Eviplera, devem ser cuidadosamente monitorizados, com

acompanhamento clínico e laboratorial durante, pelo menos, vários meses após a paragem do

tratamento. Se apropriado, pode justificar-se o recomeço do tratamento da hepatite B. Em doentes com

doença hepática avançada ou cirrose, a interrupção do tratamento não é recomendada, uma vez que a

exacerbação da hepatite após o tratamento pode dar origem a uma descompensação hepática.

Doença hepática

A segurança e a eficácia de Eviplera não foram estabelecidas em doentes com doenças hepáticas

significativas subjacentes. A farmacocinética de emtricitabina não foi estudada em doentes com afeção

hepática. A emtricitabina não é metabolizada significativamente pelas enzimas hepáticas, assim o

impacto da afeção hepática deve ser limitado. Não é necessário ajuste da posologia do cloridrato de

rilpivirina em doentes com afeção hepática ligeiro ou moderado (CPT Classe A ou B). O cloridrato de

rilpivirina não foi estudado em doentes com afeção hepática grave (CPT Classe C). A farmacocinética

de tenofovir foi estudada em doentes com afeção hepática não sendo necessário ajuste posológico

nestes doentes.

É improvável que seja necessário um ajuste posológico de Eviplera em doentes com afeção hepática

ligeiro ou moderado (ver secções 4.2 e 5.2). Eviplera deve ser utilizado com precaução em doentes

com afeção hepática moderado (CPT Classe B) e não é recomendado em doentes com afeção hepática

grave (CPT Classe C).

Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica ativa, têm uma frequência

aumentada de alterações da função hepática durante a terapêutica antirretroviral combinada (TARC) e

devem ser monitorizados de acordo com a prática clínica. Se nestes doentes existir evidência de

agravamento da doença hepática, tem de ser considerada a paragem ou interrupção do tratamento.

Reações cutâneas graves

Foram notificados casos de reações cutâneas graves com sintomas sistémicos durante a experiência

pós-comercialização com Eviplera, incluindo, mas não limitadas a erupções cutâneas acompanhadas

de febre, bolhas, conjuntivite, angioedema, elevação nas provas da função hepática e/ou eosinofilia.

Estes sintomas resolveram-se depois de se interromper Eviplera. Assim que se observarem reações

cutâneas graves e/ou das mucosas, Eviplera tem de ser interrompido e deve iniciar-se uma terapêutica

apropriada.

Peso e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e

glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo

de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o

aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular.

Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas

para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente

apropriado.

Disfunção mitocondrial após exposição

in utero

Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos podem, num grau variável, ter um impacto na função

mitocondrial, o qual é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Existem

notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos

in utero

e/ou após o

nascimento a análogos dos nucleosídeos; estas estavam relacionadas predominantemente com regimes

contendo zidovudina. As principais reações adversas notificadas são afeções hematológicas (anemia,

neutropenia) e perturbações metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes acontecimentos

foram com frequência transitórios. Foram notificadas raramente afeções neurológicas de início tardio

(hipertonia, convulsões, comportamento anormal). Desconhece-se presentemente se estas afeções

neurológicas são transitórias ou permanentes. Estes resultados devem ser tidos em consideração em

qualquer criança exposta

in utero

a análogos dos nucleosídeos e nucleótidos que apresentem sinais

clínicos graves de etiologia desconhecida, especialmente sinais neurológicos. Estes resultados não

afetam as recomendações nacionais atuais para utilizar a terapêutica antirretroviral em mulheres

grávidas para prevenção da transmissão vertical do VIH.

Síndrome de Reativação Imunológica

Em doentes infetados por VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da TARC,

pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar

várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram

observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a

retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por

Pneumocystis jirovecii

. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário,

instituído o tratamento.

Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves e a hepatite autoimune), também têm sido

descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início

descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do

tratamento.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada

e/ou exposição prolongada a TARC, apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a

utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa

corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam

mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Idosos

Eviplera não foi estudado em doentes com idade superior a 65 anos. Os doentes idosos são mais

suscetíveis de apresentar a função renal diminuída, portanto, o tratamento de doentes idosos com

Eviplera deve ser efetuado com precaução (ver secções 4.2 e 5.2).

Gravidez

Foram observadas exposições inferiores de rilpivirina quando esta foi administrada na dose de 25 mg,

uma vez por dia, durante a gravidez. Nos estudos de Fase 3 (C209 e C215), uma exposição inferior de

rilpivirina, semelhante à observada durante a gravidez, foi associada a um risco acrescido de falência

virológica. Por conseguinte, a carga viral deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secções 4.6, 5.1 e

5.2). Em alternativa, pode considerar-se a mudança para outro regime antirretroviral.

Excipientes

Eviplera contém lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à

galactose, deficiência total de lactase, ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este

medicamento.

Eviplera contém um corante chamado laca de alumínio amarelo sol (E110), o qual pode causar reações

alérgicas.

4.5

Interações medicamentosas e outras formas de interação

Uma vez que Eviplera contém emtricitabina, cloridrato de rilpivirina e tenofovir disoproxil, as

interações que foram identificadas com estas substâncias ativas individualmente podem ocorrer com

Eviplera. Os estudos de interação com estas substâncias ativas só foram realizados em adultos.

A rilpivirina é metabolizada principalmente pela CYP3A. Medicamentos que induzem ou inibem a

CYP3A podem, portanto, afetar a depuração de rilpivirina (ver secção 5.2).

Utilização concomitante contraindicada

Foi observado que a coadministração de Eviplera e de medicamentos que induzem a CYP3A diminui

as concentrações plasmáticas de rilpivirina, o que pode potencialmente causar a perda do efeito

terapêutico de Eviplera (ver secção 4.3).

Foi observado que a coadministração de Eviplera com inibidores da bomba de protões diminui as

concentrações plasmáticas de rilpivirina (devido ao aumento do pH gástrico), o que pode

potencialmente causar a perda do efeito terapêutico de Eviplera (ver secção 4.3).

Utilização concomitante não recomendada

Eviplera não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos que contêm

emtricitabina, tenofovir disoproxil ou tenofovir alafenamida. Eviplera não deve ser administrado

concomitantemente com cloridrato de rilpivirina a menos que seja necessário para ajuste posológico

com rifabutina (ver secção 4.2).

Devido às semelhanças com a emtricitabina, Eviplera não deve ser administrado concomitantemente

com outros análogos de citidina, tais como lamivudina (ver secção 4.4). Eviplera não deve ser

administrado concomitantemente com adefovir dipivoxil.

Didanosina

A coadministração de Eviplera e didanosina não é recomendada (ver secção 4.4 e a Tabela 1).

Medicamentos eliminados por via renal

Uma vez que a emtricitabina e o tenofovir são excretados principalmente pelos rins, a coadministração

de Eviplera com medicamentos que reduzem a função renal ou competem pela secreção tubular ativa

(ex. cidofovir) poderá aumentar as concentrações séricas da emtricitabina e do tenofovir e/ou dos

medicamentos administrados concomitantemente.

A utilização de Eviplera deve ser evitada com a utilização concomitante ou recente de um

medicamento nefrotóxico. Alguns exemplos destes medicamentos incluem, mas não se limitam a,

aminoglicosidos, anfotericina B, foscarneto, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir ou

interleucina-2 (também chamada aldesleucina).

Outros NNRTIs

A coadministração de Eviplera com outros NNRTIs não é recomendada.

Utilização concomitante nos casos em que é recomendada precaução

Inibidores das enzimas do citocromo P450

Foi observado que a coadministração de Eviplera com medicamentos que inibem a atividade da

enzima CYP3A aumenta as concentrações plasmáticas de rilpivirina.

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

Eviplera deve ser utilizado com precaução quando administrado concomitantemente com

medicamentos com um risco conhecido de

Torsade de Pointes

. Estão disponíveis informações

limitadas sobre o potencial de uma interação farmacodinâmica entre a rilpivirina e medicamentos que

prolongam o intervalo QTc do eletrocardiograma. Num estudo em indivíduos saudáveis, doses

supraterapêuticas de rilpivirina (75 mg uma vez por dia e 300 mg uma vez por dia) mostraram

prolongar o intervalo QTc no ECG (ver secção 5.1).

Substratos da glicoproteína P

A rilpivirina inibe a glicoproteína P (gp-P)

in vitro

de 9,2 μM). Num estudo clínico, a rilpivirina

não afetou a farmacocinética da digoxina de forma significativa. Contudo, não se pode excluir por

completo que a rilpivirina pode aumentar a exposição a outros medicamentos transportados pela gp-P

que sejam mais sensíveis à inibição da gp-P intestinal (por ex., etexilato de dabigatran).

A rilpivirina é um inibidor

in vitro

do transportador da MATE-2K com uma CI

de < 2,7 nM.

Desconhecem-se atualmente as implicações clínicas deste resultado.

Outras interações

As interações entre Eviplera ou o(s) seu(s) componente(s) individual(ais) e medicamentos

administrados concomitantemente estão indicadas na Tabela 1 abaixo (um aumento é indicado como

“↑”, uma diminuição como “↓”e sem alteração como “↔”).

Tabela 1: Interações entre Eviplera ou o(s) seu(s) componente(s) individual(ais) e outros

medicamentos

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

ANTI-INFECIOSOS

Antirretrovirais

Inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos da transcriptase reversa (NRTIs/N[t]RTIs)

Didanosina/Emtricitabina

Interação não estudada.

Não é recomendada a

coadministração de Eviplera e

didanosina (ver secção 4.4).

Didanosina (400 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina

Didanosina:

AUC: ↑ 12%

: N/A

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Didanosina/Tenofovir disoproxil

A coadministração de tenofovir

disoproxil e didanosina resulta num

aumento de 40 – 60% da exposição

sistémica de didanosina, o que pode

aumentar o risco de reações

adversas relacionadas com a

didanosina. Raramente, foram

notificadas pancreatite e acidose

láctica, ocasionalmente fatais. A

coadministração de tenofovir

disoproxil e didanosina na dose de

400 mg por dia foi associada a uma

redução significativa na contagem

de células CD4+, possivelmente

devido a uma interação intracelular

aumentando a didanosina

fosforilada (isto é, ativa). Uma

redução da dosagem de 250 mg de

didanosina administrada

concomitantemente com tenofovir

disoproxil tem sido associada a

relatos de altos índices de falência

virológica dentro de várias

combinações testadas para o

tratamento de infeção pelo VIH-1.

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

Inibidores da protease (IPs) –

potenciados

(com coadministração de doses baixas de ritonavir)

Atazanavir/Ritonavir/

Emtricitabina

Interação não estudada.

O uso concomitante de Eviplera

com IPs potenciados com ritonavir

causa um aumento das

concentrações plasmáticas de

rilpivirina (inibição de enzimas

CYP3A).

Não é necessário ajuste posológico.

Atazanavir/Ritonavir/ Rilpivirina

Interação não estudada.

Atazanavir (300 mg uma vez por

dia)/Ritonavir (100 mg uma vez

por dia)/Tenofovir disoproxil

(245 mg uma vez por dia)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25%

: ↓ 28%

: ↓ 26%

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

: ↑ 34%

: ↑ 29%

Darunavir/Ritonavir/ Emtricitabina

Interação não estudada.

Darunavir (800 mg uma vez por

dia)/Ritonavir (100 mg uma vez

por dia) /Rilpivirina

Darunavir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↑ 130%

: ↑ 178%

: ↑ 79%

Darunavir (300 mg uma vez por

dia)/Ritonavir (100 mg uma vez

por dia)/Tenofovir disoproxil

(245 mg uma vez por dia)

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Lopinavir/Ritonavir/ Emtricitabina

Interação não estudada

Lopinavir (400 mg duas vezes por

dia)/Ritonavir (100 mg duas vezes

por dia)/Rilpivirina

(cápsula mole)

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↑ 52%

: ↑ 74%

: ↑ 29%

Lopinavir (400 mg duas vezes por

dia)/Ritonavir (100 mg duas vezes

por dia)/Tenofovir disoproxil

(245 mg uma vez por dia)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

: ↔

: ↑ 51%

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

Antagonistas do CCR5

Maraviroc/Emtricitabina

Interação não estudada.

Não é de se esperar nenhuma

interação medicamentosa que seja

clinicamente relevante.

Não é necessário ajuste posológico.

Maraviroc/Rilpivirina

Interação não estudada.

Maraviroc (300 mg duas vezes por

dia)/Tenofovir disoproxil (245 mg

uma vez por dia)

AUC: ↔

: ↔

As concentrações do tenofovir não

foram determinadas. Não é

esperado nenhum efeito.

Inibidores da transferência de cadeia da integrase

Raltegravir/Emtricitabina

Interação não estudada.

Não é de se esperar nenhuma

interação medicamentosa que seja

clinicamente relevante.

Não é necessário ajuste posológico.

Raltegravir/Rilpivirina

Raltegravir:

AUC: ↑ 9%

: ↑ 27%

: ↑ 10%

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegravir (400 mg duas vezes por

dia)/Tenofovir disoproxil

Raltegravir:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 3%

: ↑ 64%

(mecanismo de interação

desconhecido)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10%

: ↓ 13%

: ↓ 23%

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

Outros agentes antivirais

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg uma vez por dia)/

Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir

disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg

uma vez por dia)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

Não é recomendado ajuste

posológico. O aumento da

exposição do tenofovir pode

potenciar as reações adversas

associadas ao tenofovir disoproxil,

incluindo doenças renais. A função

renal deve ser cuidadosamente

monitorizada (ver secção 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg uma vez por dia)/

Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir

disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg

uma vez por dia

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Não é recomendado ajuste

posológico. O aumento da

exposição do tenofovir pode

potenciar as reações adversas

associadas ao tenofovir disoproxil,

incluindo doenças renais. A função

renal deve ser cuidadosamente

monitorizada (ver secção 4.4).

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg + 100 mg uma vez por

dia)

/ Rilpivirina/Emtricitabina

(25 mg/200 mg uma vez por dia)

Interação não estudada com

Eviplera.

Esperado:

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Voxilaprevir

AUC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Não é recomendado ajuste

posológico. O aumento da

exposição do tenofovir pode

potenciar as reações adversas

associadas ao tenofovir disoproxil,

incluindo doenças renais. A função

renal deve ser cuidadosamente

monitorizada (ver secção 4.4).

Sofosbuvir/Emtricitabina

Não foi estudada a interação.

Não é necessário ajuste posológico.

Sofosbuvir (400 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina (25 mg uma vez

por dia)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 21%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir/Tenofovir disoproxil

Não foi estudada a interação.

Ribavirina/Tenofovir disoproxil

Ribavirina:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Não é necessário ajuste posológico.

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

Simeprevir (150 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina (25 mg uma vez

por dia)

Simeprevir:

AUC: ↔

: ↑ 10%

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25%

Não é necessário ajuste posológico.

Simeprevir (150 mg uma vez por

dia)/Tenofovir disoproxil (245 mg

uma vez por dia)

Simeprevir:

AUC: ↓ 14%

: ↓ 15%

: ↓ 7%

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 19%

: ↑ 24%

Antivirais contra os vírus Herpes

Famciclovir/Emtricitabina

Famciclovir:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Não é necessário ajuste posológico.

Antifúngicos

Cetoconazol/Emtricitabina

Interação não estudada.

A utilização concomitante de

Eviplera com antifúngicos do grupo

dos azóis pode causar um aumento

das concentrações plasmáticas de

rilpivirina (inibição das enzimas

CYP3A).

Não é necessário ajuste posológico

com uma dose de 25 mg de

rilpivirina.

Cetoconazol (400 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina

Cetoconazol:

AUC: ↓ 24%

: ↓ 66%

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 76%

: ↑ 30%

Fluconazol

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

Cetoconazol/Tenofovir disoproxil

Interação não estudada.

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

Antimicobacterianos

Rifabutina/Emtricitabina

Interação não estudada.

É provável que a coadministração

cause diminuições significativas

das concentrações plasmáticas de

rilpivirina (indução das enzimas

CYP3A). Se Eviplera for

coadministrado com rifabutina,

recomenda-se que seja tomado um

comprimido adicional de 25 mg de

rilpivirina por dia

concomitantemente com Eviplera,

durante a administração de

rifabutina.

Rifabutina (300 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina

Rifabutina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-desacetil-rifabutina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rifabutina (300 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina (25 mg uma vez

por dia)

Rilpivirina:

AUC: ↓ 42%

: ↓ 48%

: ↓ 31%

Rifabutina (300 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina (50 mg uma vez

por dia)

Rilpivirina:

AUC: ↑ 16%*

: ↔*

: ↑ 43%*

*em comparação com 25 mg de

rilpivirina isolada uma vez por dia

Rifabutina/Tenofovir disoproxil

Interação não estudada.

Rifampicina/Emtricitabina

Interação não estudada.

Eviplera não pode ser usado em

associação com a rifampicina, uma

vez que é provável que a

coadministração cause reduções

significativas das concentrações

plasmáticas de rilpivirina (indução

das enzimas CYP3A). Isto pode

resultar na perda do efeito

terapêutico de Eviplera (ver

secção 4.3).

Rifampicina (600 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina

Rifampicina:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

25-desacetil-rifampicina:

AUC: ↓ 9%

: N/A

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↓ 80%

: ↓ 89%

: ↓ 69%

Rifampicina (600 mg uma vez por

dia)/Tenofovir disoproxil (245 mg

uma vez por dia)

Rifampicina:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Rifapentina

Não foi estudada a interação com

nenhum dos componentes de

Eviplera.

Eviplera não pode ser usado em

associação com a rifapentina, uma

vez que é provável que a

coadministração cause reduções

significativas das concentrações

plasmáticas de rilpivirina (indução

das enzimas CYP3A). Isto pode

resultar na perda do efeito

terapêutico de Eviplera (ver

secção 4.3).

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

Antibióticos macrólidos

Claritromicina

Eritromicina

Não foi estudada a interação com

nenhum dos componentes de

Eviplera.

A utilização de Eviplera com estes

antibióticos macrólidos pode causar

um aumento das concentrações

plasmáticas de rilpivirina (inibição

das enzimas CYP3A).

Quando possível, devem ser

consideradas alternativas, como a

azitromicina.

ANTICONVULSIVANTES

Carbamazepina

Oxcarbazepina

Fenobarbital

Fenitoína

Não foi estudada a interação com

nenhum dos componentes de

Eviplera.

Eviplera não pode ser utilizado em

associação com estes

anticonvulsivantes, uma vez que a

coadministração pode causar

diminuições significativas das

concentrações plasmáticas de

rilpivirina (indução das enzimas

CYP3A). Isto pode resultar na

perda do efeito terapêutico de

Eviplera (ver secção 4.3).

GLUCOCORTICOIDES

Dexametasona (sistémica, exceto

na utilização em dose única)

Não foi estudada a interação com

nenhum dos componentes de

Eviplera.

Eviplera não deve ser utilizado em

associação com dexametasona por

via sistémica (exceto em dose

única), uma vez que a

coadministração pode causar

diminuições significativas e dose-

dependentes das concentrações

plasmáticas de rilpivirina (indução

das enzimas CYP3A). Isto pode

resultar na perda do efeito

terapêutico de Eviplera (ver

secção 4.3).

Devem ser consideradas

alternativas, sobretudo para a

utilização a longo prazo.

INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕES

Omeprazol/Emtricitabina

Interação não estudada.

Eviplera não pode ser utilizado em

associação a inibidores da bomba

de protões, uma vez que é provável

que a coadministração cause

diminuições significativas das

concentrações plasmáticas de

rilpivirina (absorção reduzida,

aumento do pH gástrico). Isto pode

resultar na perda do efeito

terapêutico de Eviplera (ver

secção 4.3).

Omeprazol (20 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina

Omeprazol:

AUC: ↓ 14%

: N/A

: ↓ 14%

Rilpivirina:

AUC: ↓ 40%

: ↓ 33%

: ↓ 40%

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

Omeprazol/Tenofovir disoproxil

Interação não estudada.

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

ANTAGONISTAS DOS RECETORES H

2

Famotidina/Emtricitabina

Interação não estudada.

A associação de Eviplera com

antagonistas dos recetores H

deve

ser utilizada com precaução

especial, uma vez que a

coadministração pode causar

diminuições significativas das

concentrações plasmáticas de

rilpivirina (absorção reduzida,

aumento do pH gástrico). Devem

ser utilizados somente antagonistas

dos recetores H

que possam ser

administrados em doses únicas

diárias. Deve ser mantido um

esquema posológico rigoroso com a

ingestão de antagonistas dos

recetores H

pelo menos 12 horas

antes ou pelo menos 4 horas depois

da ingestão de Eviplera.

Famotidina (40 mg em dose única

tomada 12 horas antes da

rilpivirina)/Rilpivirina

Cimetidina

Nizatidina

Ranitidina

Rilpivirina:

AUC: ↓ 9%

: N/A

: ↔

Famotidina (40 mg em dose única

tomada 2 horas antes da

rilpivirina)/Rilpivirina

Rilpivirina:

AUC: ↓ 76%

: N/A

: ↓ 85%

Famotidina (40 mg em dose única

tomada 4 horas depois da

rilpivirina)/Rilpivirina

Rilpivirina:

AUC: ↑ 13%

: N/A

: ↑ 21%

Famotidina/Tenofovir disoproxil

Interação não estudada.

ANTIÁCIDOS

Antiácidos (p. ex. hidróxido de

alumínio ou magnésio, carbonato

de cálcio)

Não foi estudada a interação com

nenhum dos componentes de

Eviplera.

A associação de Eviplera com

antiácidos deve ser utilizada com

precaução, uma vez que a

coadministração pode causar

diminuições significativas das

concentrações plasmáticas de

rilpivirina (absorção reduzida,

aumento do pH gástrico). Os

antiácidos devem ser administrados

somente pelo menos 2 horas antes

ou pelo menos 4 horas depois de

Eviplera.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

Metadona/Emtricitabina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste posológico

aquando do início da

coadministração de metadona com

Eviplera. Contudo, a monitorização

clínica é recomendada, já que a

terapêutica de manutenção com a

metadona pode necessitar de ser

ajustada em alguns doentes.

Metadona (60 – 100 mg uma vez

por dia, dose

individualizada)/Rilpivirina

R(-) metadona:

AUC: ↓ 16%

: ↓ 22%

: ↓ 14%

Rilpivirina:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*baseado em controlos históricos

Metadona/Tenofovir disoproxil

Metadona:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

ANALGÉSICOS

Paracetamol/Emtricitabina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste posológico.

Paracetamol (500 mg em dose

única)/Rilpivirina

Paracetamol:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↑ 26%

: ↔

Paracetamol/Tenofovir disoproxil

Interação não estudada.

CONTRACETIVOS ORAIS

Etinilestradiol/Noretindrona/

Emtricitabina

Interação não estudada

Não é necessário ajuste posológico.

Etinilestradiol (0,035 mg uma vez

por dia)/Rilpivirina

Etinilestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17%

Noretindrona (1 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina

Noretindrona:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*baseado em controlos históricos

Etinilestradiol/Noretindrona/

Tenofovir disoproxil

Etinilestradiol:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimato/Etinilestradiol/

Tenofovir disoproxil

Norgestimato:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Etinilestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Não é necessário ajuste posológico.

ANTIARRÍTMICOS

Digoxina/Emtricitabina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste posológico.

Digoxina/Rilpivirina

Digoxina:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Digoxina/Tenofovir disoproxil

Interação não estudada.

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

ANTICOAGULANTES

Etexilato de dabigatrano

Não foi estudada a interação com

nenhum dos componentes de

Eviplera.

Não se pode excluir o risco de

aumento das concentrações

plasmáticas de dabigatrano

(inibição da gp-P intestinal).

A associação de Eviplera e

etexilato de dabigatrano deve ser

utilizada com precaução.

IMUNOSSUPRESSORES

Tacrolímus/Tenofovir

disoproxil/Emtricitabina

Tacrolímus:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Não é necessário ajuste posológico.

ANTIDIABÉTICOS

Metformina/Emtricitabina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste posológico.

Metformina (850 mg em dose

única)/Rilpivirina

Metformina:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Metformina/Tenofovir disoproxil

Interação não estudada.

MEDICAMENTOS À BASE DE PLANTAS MEDICINAIS

Hipericão

(Hypericum perforatum).

Não foi estudada a interação com

nenhum dos componentes de

Eviplera.

Eviplera não deve ser utilizado em

associação com produtos contendo

hipericão, uma vez que a

coadministração pode causar

diminuições significativas das

concentrações plasmáticas de

rilpivirina. Isto pode resultar na

perda do efeito terapêutico de

Eviplera (ver secção 4.3).

INIBIDORES DA HMG CO-A REDUTASE

Atorvastatina/Emtricitabina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste posológico.

Atorvastatina(40 mg uma vez por

dia)/Rilpivirina

Atorvastatina:

AUC: ↔

: ↓ 15%

: ↑ 35%

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9%

Atorvastatina/Tenofovir disoproxil

Interação não estudada

Medicamento por áreas

terapêuticas

Efeitos sobre os níveis dos

medicamentos.

Alteração média em percentagem

das AUC, Cmax, Cmin

Recomendação respeitante à

coadministração com Eviplera

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO 5 (PDE-5)

Sildenafil/Emtricitabina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste posológico.

Sildenafil (50 mg em dose

única)/Rilpivirina

Sildenafil:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Vardenafil

Tadalafil

Sildenafil/Tenofovir disoproxil

Interação não estudada.

N/A = não aplicável

Este estudo de interação foi efetuado com uma dose mais elevada do que a dose recomendada para o cloridrato de

rilpivirina para avaliação do efeito máximo sobre o medicamento administrado concomitantemente. A recomendação

posológica é aplicável à dose recomendada de rilpivirina de 25 mg uma vez por dia.

Estes são medicamentos dentro de uma classe na qual interações similares podem ser previstas.

Este estudo de interação foi efetuado com uma dose mais elevada do que a dose recomendada para o cloridrato de

rilpivirina para avaliação do efeito máximo sobre o medicamento administrado concomitantemente.

O metabolito circulante predominante do sofosbuvir.

Estudo realizado com 100 mg de voxilaprevir adicionais para se atingir as exposições ao voxileprevir esperadas em

doentes infetados pelo vírus da hepatite C (VHC).

Estudo realizado com o comprimido de associação de dose fixa emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamida.

4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres

A utilização de Eviplera tem de necessariamente ser acompanhada pela utilização de contraceção

eficaz.

Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados de Eviplera ou dos seus componentes em mulheres

grávidas. A quantidade de dados sobre a utilização de rilpivirina em mulheres grávidas é limitada

(menos de 300 gravidezes expostas) (ver secções 4.4, 5.1 e 5.2). Foram observadas exposições

inferiores de rilpivirina durante a gravidez. Por conseguinte, a carga viral deve ser cuidadosamente

monitorizada. Uma quantidade elevada de dados em mulheres grávidas (mais de 1000 gravidezes

expostas) indica ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal associados à emtricitabina e

tenofovir disoproxil.

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade

reprodutiva (ver secção 5.3) com os componentes de Eviplera.

Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Eviplera durante a gravidez.

Amamentação

A emtricitabina e o tenofovir disoproxil são excretados no leite humano. Desconhece-se se a rilpivirina

é excretada no leite humano.

Existe informação insuficiente sobre os efeitos de Eviplera em recém-nascidos/lactentes.

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Eviplera.

Para evitar a transmissão do VIH ao lactente, recomenda-se que as mulheres infetadas por VIH não

amamentem, em qualquer circunstância.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o efeito de Eviplera sobre a fertilidade. Os estudos em animais

não indicam efeitos nefastos de emtricitabina, cloridrato de rilpivirina ou tenofovir disoproxil sobre a

fertilidade.

4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Eviplera sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

No entanto, os doentes devem ser informados que foram notificadas fadiga, tonturas e sonolência

durante o tratamento com os componentes de Eviplera (ver secção 4.8). Isto deve ser tido em

consideração durante a avaliação da capacidade de um doente de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A associação de emtricitabina, rilpivirina e tenofovir disoproxil foi estudada enquanto compostos

únicos em doentes sem terapêutica prévia (estudos de Fase III C209 e C215). O regime de comprimido

único (RCU), Eviplera, foi estudado em doentes com supressão virológica que mudaram de um regime

contendo um IP potenciado com ritonavir (estudo de Fase III GS-US-264-0106) ou de

efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (estudo de Fase IIb GS-US-264-0111). Em doentes sem

terapêutica prévia, as reações adversas notificadas mais frequentemente, consideradas como possível

ou provavelmente relacionadas com cloridrato de rilpivirina e emtricitabina/tenofovir disoproxil,

foram náuseas (9%), tonturas (8%), sonhos anormais (8%), cefaleias (6%), diarreia (5%) e insónia

(5%) (dados agrupados dos estudos clínicos de Fase III C209 e C215, ver secção 5.1). Em doentes com

supressão virológica que mudaram para Eviplera, as reações adversas notificadas mais frequentemente,

consideradas como possível ou provavelmente relacionadas com Eviplera foram fadiga (3%), diarreia

(3%), náuseas (2%) e insónia (2%) (dados de 48 semanas do estudo de Fase III GS-US-264-0106).

O perfil de segurança de emtricitabina e tenofovir disoproxil nestes estudos foi consistente com a

experiência anterior com estes agentes quando cada um foi administrado com outros agentes

antirretrovirais.

Foram notificados acontecimentos raros de afeção renal, insuficiência renal e acontecimentos pouco

frequentes de tubulopatia renal proximal (incluindo síndrome de Fanconi), por vezes conduzindo a

anomalias ósseas (contribuindo infrequentemente para fraturas), em doentes a tomar tenofovir

disoproxil. A monitorização da função renal é recomendada em doentes a tomar Eviplera (ver

secção 4.4).

A interrupção do tratamento com Eviplera em doentes coinfetados por VIH e VHB pode estar

associada a exacerbações agudas graves de hepatite (ver secção 4.4).

Resumo tabelado das reações adversas

As reações adversas consideradas como no mínimo possivelmente relacionadas com o tratamento com

os componentes de Eviplera descritas a partir da experiência obtida em estudo clínico e pós-

comercialização, estão listadas na Tabela 2, abaixo, por classes de sistemas de órgãos e frequência.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de

frequência. As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10),

pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100) ou raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabela 2: Resumo tabelado das reações adversas a Eviplera baseado em estudos clínicos e

experiência de pós-comercialização com Eviplera e os seus componentes individuais

Frequência

Reações adversas

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes:

neutropenia

, diminuição da contagem de leucócitos

, diminuição da hemoglobina

diminuição da contagem de plaquetas

Pouco

frequentes

anemia

1, 4

Doenças do sistema imunitário

Frequentes:

reação alérgica

Pouco

frequentes:

síndrome de reativação imunológica

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito

frequentes:

aumento do colesterol total (em jejum)

, aumento do colesterol LDL (em jejum)

hipofosfatemia

3, 5

Frequentes:

hipertrigliceridemia

1, 2

, hiperglicemia

, diminuição do apetite

Pouco

frequentes:

hipocaliemia

3, 5

Raros:

acidose láctica

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito

frequentes:

insónia

1, 2

Frequentes:

depressão

, humor depressivo

, perturbações do sono

, sonhos anormais

1, 2

Doenças do sistema nervoso

Muito

frequentes:

cefaleias

1, 2, 3

tonturas

1, 2, 3

Frequentes:

sonolência

Doenças gastrointestinais

Muito

frequentes:

elevação da amilase pancreática

, vómitos

1, 2, 3

, diarreia

1, 3

, náuseas

1, 2, 3

Frequentes:

elevação da amilase incluindo elevação da amilase pancreática

, elevação da lipase sérica

1, 2

dor abdominal

1, 2, 3

, desconforto abdominaladbominal

, distensão abdominal

, dispepsia

flatulência

, boca seca

Pouco

frequentes:

pancreatite

Afeções hepatobiliares

Muito

frequentes:

elevação das transaminases (AST e/ou ALT)

1, 2, 3

Frequentes:

elevação da bilirubina

1, 2

Raros:

hepatite

, esteatose hepática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito

frequentes:

erupção cutânea

1, 2, 3

Frequentes:

erupção cutânea vesicular

, erupção cutânea pustular

, urticária

, alterações da pigmentação

cutânea (hiperpigmentação)

1, 4

, erupção cutânea maculopapular

, prurido

Pouco

frequentes:

angioedema

1, 3, 6

, reações cutâneas graves com sintomas sistémicos

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito

frequentes:

elevação da creatina cinase

Pouco

frequentes:

rabdomiólise

3, 5

, fraqueza muscular

3, 5

Raros:

osteomalacia (manifestada como dores ósseas e contribuindo infrequentemente para

fraturas)

3, 5, 8

, miopatia

3, 5

Frequência

Reações adversas

Doenças renais e urinárias

Pouco

frequentes:

tubulopatia renal proximal incluindo síndrome de Fanconi

, elevação da creatinina

proteinúria

Raros:

insuficiência renal (aguda e crónica)

, necrose tubular aguda

, nefrite (incluindo nefrite

intersticial aguda)

3, 8

, diabetes insípida nefrogénica

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito

frequentes:

astenia

1, 3

Frequentes:

, fadiga

Reações adversas identificadas para emtricitabina.

Reações adversas identificadas para cloridrato de rilpivirina.

Reações adversas identificadas para tenofovir disoproxil.

Quando a emtricitabina foi administrada a doentes pediátricos, a anemia foi frequente e a alteração da pigmentação

cutânea (hiperpigmentação) foi muito frequente (ver secção 4.8,

População pediátrica

Esta reação adversa pode ocorrer como consequência de tubulopatia renal proximal. Não se considera associada de forma

causal ao tenofovir disoproxil na ausência desta condição.

Esta foi uma reação adversa rara do tenofovir disoproxil. Foi também identificada como reação adversa da emtricitabina

através da vigilância pós-comercialização, mas não foi observada em estudos clínicos controlados aleatorizados em

estudos clínicos em doentes adultos ou pediátricos infetados pelo VIH com emtricitabina. As categorias de frequência das

reações adversas raras foram estimadas a partir de um cálculo estatístico baseado no número total de doentes expostos à

emtricitabina nestes estudos clínicos (n = 1.563).

Esta reação adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização de Eviplera (associação de dose fixa), mas

não foi observada em estudos clínicos controlados aleatorizados de Eviplera. As categorias de frequência foram estimadas

a partir de um cálculo estatístico baseado no número total de doentes expostos a Eviplera ou a todos os seus componentes

nos estudos clínicos controlados aleatorizados (n = 1.261). Ver secção 4.8,

Descrição de reações adversas selecionadas

Esta reação adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização do tenofovir disoproxil. As categorias de

frequência foram estimadas a partir de um cálculo estatístico baseado no número total de doentes expostos ao tenofovir

disoproxil nos estudos clínicos controlados aleatorizados e no programa de acesso alargado (n = 7.319).

Anomalias laboratoriais

Lípidos

Às 96 semanas, nos estudos agrupados de Fase III C209 e C215 em doentes sem terapêutica prévia, no

grupo da rilpivirina a alteração média em relação ao valor basal do colesterol total (em jejum) foi de

5 mg/dl, do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) (em jejum) de 4 mg/dl, do colesterol de

lipoproteína de baixa densidade (LDL) (em jejum) de 1 mg/dl e dos triglicéridos (em jejum) de

−7 mg/dl. Às 48 semanas, no estudo de Fase III GS-US-264-0106 em doentes com supressão

virológica que mudaram de um regime contendo um IP potenciado com ritonavir para Eviplera, a

alteração média em relação ao valor basal do colesterol total (em jejum) foi de −24 mg/dl, do

colesterol HDL (em jejum) de −2 mg/dl, do colesterol LDL (em jejum) de −16 mg/dl e dos

triglicéridos (em jejum) de −64 mg/dl.

Descrição de reações adversas selecionadas

Afeção renal

Como Eviplera pode causar lesão renal, é recomendada a monitorização da função renal (ver

secções 4.4 e 4.8

Resumo do perfil de segurança

). Geralmente, a tubulopatia renal proximal resolveu-

se ou melhorou após a interrupção de tenofovir disoproxil. Contudo, em alguns doentes, as

diminuições da ClCr não se resolveram completamente apesar da interrupção do tenofovir disoproxil.

Os doentes em risco de afeção renal (como por exemplo, os doentes com fatores iniciais de risco renal,

doença por VIH avançada ou doentes a receberem medicamentos nefrotóxicos concomitantes) estão

em maior risco de ter uma recuperação incompleta da função renal apesar da interrupção do tenofovir

disoproxil (ver secção 4.4).

Interação com didanosina

A administração concomitante de Eviplera e didanosina não é recomendada pois resulta num aumento

de 40 – 60% da exposição sistémica à didanosina o que poderá aumentar o risco para reações adversas

relacionadas com a didanosina (ver secção 4.5). Raramente, foram notificadas pancreatite e acidose

láctica, ocasionalmente fatais.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral

(ver secção 4.4).

Síndrome de Reativação Imunológica

Em doentes infetados por VIH com deficiência imunológica grave à data de início da TARC, pode

ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Doenças

autoimunes (tal como a Doença de Graves e a hepatite autoimune), também têm sido descritas; no

entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses

após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco

identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a TARC. A sua frequência é

desconhecida (ver secção 4.4).

Reações cutâneas graves

Foram notificados casos de reações cutâneas graves com sintomas sistémicos durante a experiência

pós-comercialização com Eviplera, incluindo erupções cutâneas acompanhadas de febre, bolhas,

conjuntivite, angioedema, elevação nas provas da função hepática e/ou eosinofilia (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os dados de segurança disponíveis em crianças com idade inferior a 18 anos são insuficientes.

Eviplera não é recomendado nesta população (ver secção 4.2).

Quando a emtricitabina (um dos componentes de Eviplera) foi administrada a doentes pediátricos, as

seguintes reações adversas foram observadas com maior frequência para além das reações adversas

notificadas em adultos: a anemia foi frequente (9,5%) e as alterações da pigmentação cutânea

(hiperpigmentação) foram muito frequentes (31,8%) em doentes pediátricos (ver secção 4.8,

Resumo

tabelado das reações adversas

Outras populações especiais

Idosos

Eviplera não foi estudado em doentes com idade superior a 65 anos. Os doentes idosos são mais

suscetíveis de apresentar a função renal diminuída, portanto, o tratamento de doentes idosos com

Eviplera deve ser efetuado com precaução (ver secção 4.4).

Doentes com afeção renal

Como o tenofovir disoproxil pode causar toxicidade renal, recomenda-se uma monitorização

cuidadosa da função renal em qualquer doente com afeção renal em tratamento com Eviplera (ver

secções 4.2, 4.4 e 5.2).

Doentes coinfetados por VIH/VHB ou VHC

O perfil das reações adversas de emtricitabina, cloridrato de rilpivirina e tenofovir disoproxil em

doentes coinfetados por VIH/VHB ou VIH/VHC foi idêntico ao observado em doentes infetados por

VIH sem coinfeção. No entanto, tal como seria de esperar nesta população de doentes, as elevações da

AST e ALT ocorreram com maior frequência do que na generalidade da população infetada por VIH.

Exacerbações de hepatite após interrupção do tratamento

Em doentes infetados por VIH, coinfetados por VHB, após a interrupção da terapêutica ocorreram

evidências clínicas e laboratoriais de hepatite (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma

vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema

nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9

Sobredosagem

Pode ser observado um risco aumentado de reações adversas associadas a Eviplera e aos seus

componentes individuais em caso de sobredosagem.

Se ocorrer sobredosagem, o doente deve necessariamente ser monitorizado para pesquisa de toxicidade

(ver secção 4.8) e, se necessário, deve ser administrada terapêutica de suporte, incluindo observação

do estado clínico do doente e monitorização dos sinais vitais e ECG (intervalo QT).

Não existe um antídoto específico para sobredosagem com Eviplera. A hemodiálise pode remover até

30% da dose de emtricitabina e aproximadamente 10% da dose de tenofovir. Desconhece-se se a

emtricitabina ou o tenofovir podem ser eliminados por diálise peritoneal. Visto que a rilpivirina está

altamente ligada às proteínas, é improvável que a diálise resulte na remoção significativa da substância

ativa. A gestão adicional deve ser efetuada conforme indicado clinicamente ou recomendado pelo

Centro Antivenenos nacional, caso disponível.

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivirais para uso sistémico; antivirais para o tratamento de infeções por

VIH, associações. Código ATC: J05AR08.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

A emtricitabina é um análogo nucleosídeo da citidina. O tenofovir disoproxil é convertido

in vivo

tenofovir, que é um análogo nucleosídeo monofosfatado (nucleótido) do monofosfato de adenosina.

Ambos, emtricitabina e tenofovir, têm atividade que é específica para o VIH-1, VIH-2 e VHB.

A rilpivirina é uma diarilpirimidina NNRTI do VIH-1. A atividade da rilpivirina é mediada pela

inibição não competitiva da transcriptase reversa (TR) do VIH-1.

A emtricitabina e o tenofovir são fosforilados por enzimas celulares para formar a emtricitabina

trifosfato e o tenofovir difosfato, respetivamente. Estudos

in vitro

demonstraram que ambos,

emtricitabina e tenofovir, podem ser totalmente fosforilados quando ambos estão presentes nas células.

A emtricitabina trifosfato e o tenofovir difosfato inibem competitivamente a TR do VIH-1, por

terminação da cadeia de ADN.

Ambos, a emtricitabina trifosfato e o tenofovir difosfato são fracos inibidores das polimerases do ADN

dos mamíferos e não houve evidência de toxicidade mitocondrial,

in vitro

in vivo

. A rilpivirina não

inibe as polimerases α, β do ADN celular humano nem polimerase γ do ADN mitocondrial.

Atividade antiviral

in vitro

A associação tripla de emtricitabina, rilpivirina e tenofovir demonstrou uma atividade antiviral

sinérgica em culturas celulares.

A atividade antiviral de emtricitabina contra isolados laboratoriais e clínicos de VIH-1 foi avaliada em

linhagens celulares linfoblastóides, na linhagem celular MAGI-CCR5 e nas células mononucleares do

sangue periférico. Os valores da concentração eficaz de 50% (CE

) para emtricitabina encontravam-se

no intervalo de 0,0013 a 0,64 µM.

A emtricitabina apresentou atividade antiviral em culturas celulares contra os subtipos A, B, C, D, E, F

e G do VIH-1 (os valores da CE

variaram de 0,007 a 0,075 µM) e demonstrou atividade específica de

estirpe contra o VIH-2 (os valores da CE

variaram de 0,007 a 1,5 µM).

Nos estudos de associação de emtricitabina com NRTIs (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina,

tenofovir e zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e IPs (amprenavir,

nelfinavir, ritonavir e saquinavir), foram observados efeitos aditivos a sinérgicas.

A rilpivirina demonstrou atividade contra as estirpes laboratoriais do VIH-1 de tipo selvagem numa

linhagem de células T com infeção aguda, com um valor médio da CE

para VIH-1/IIIB de 0,73 nM

(0,27 ng/ml). Apesar de a rilpivirina ter demonstrado atividade limitada contra o VIH-2

in vitro

, com

valores da CE

variando de 2.510 a 10.830 nM (920 a 3.970 ng/ml), não é recomendado o tratamento

da infeção por VIH-2 com cloridrato de rilpivirina na ausência de dados clínicos.

A rilpivirina também demonstrou atividade antiviral contra um amplo painel de isolados primários do

VIH-1 do grupo M (subtipos A, B, C, D, F, G, H) com valores da CE

variando de 0,07 a 1,01 nM

(0,03 a 0,37 ng/ml) e de isolados primários do grupo O com valores da CE

variando de 2,88 a

8,45 nM (1,06 a 3,10 ng/ml).

A atividade antiviral de tenofovir contra isolados laboratoriais e clínicos de VIH-1 foi analisada em

linhagens celulares linfoblastóides, monócitos/macrófagos primários e linfócitos do sangue periférico.

Os valores da CE

para o tenofovir encontravam-se no intervalo de 0,04 a 8,5 µM.

O tenofovir apresentou atividade antiviral em cultura celular contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G e O

do VIH-1 (os valores da CE

variaram de 0,5 a 2,2 µM) e atividade específica de estirpe contra o

VIH-2 (os valores da CE

variaram de 1,6 a 5,5 µM).

Nos estudos de associação de tenofovir com NRTIs (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina,

estavudina e zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e IPs (amprenavir,

indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir), foram observados efeitos aditivos a sinérgicas.

Resistência

Considerando todos os dados disponíveis

in vitro

e os dados gerados a partir de doentes previamente

não tratados, as seguintes mutações associadas com resistência na TR do VIH-1, quando presentes no

início do estudo, podem afetar a atividade de Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G,

E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C,

M230I, M230L e a associação de L100I e K103N.

Um impacto negativo por mutações associadas com NNRTIs diferentes das listadas acima (por

exemplo mutações K103N ou L100I como mutações únicas) não podem ser excluídas, visto que isto

não foi estudado

in vivo

em um número suficiente de doentes

.

Assim como com outros medicamentos antirretrovirais, os testes de resistência e/ou os dados

históricos de resistência devem servir de orientação para a utilização de Eviplera (ver secção 4.4).

Em cultura celular

Foi observada resistência à emtricitabina ou ao tenofovir

in vitro

e em alguns doentes infetados por

VIH-1 devido ao desenvolvimento da substituição M184V ou M184I na transcriptase reversa

associada à emtricitabina, ou da substituição K65R na transcriptase reversa associada ao tenofovir.

Além disso, uma substituição K70E na TR do VIH-1 foi selecionada pelo tenofovir e resulta numa

suscetibilidade reduzida de baixo nível ao abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Não foram

identificados quaisquer outros mecanismos de resistência à emtricitabina ou ao tenofovir. Os vírus

com a mutação M184V/I de resistência à emtricitabina apresentaram resistência cruzada à lamivudina,

mas mantiveram a sensibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina e zidovudina. A

mutação K65R pode também ser selecionada pelo abacavir ou didanosina e resulta numa

suscetibilidade reduzida a estes agentes e à lamivudina, à emtricitabina e ao tenofovir. Em doentes que

tenham estirpes de VIH-1 com a mutação K65R deve evitar-se o uso de tenofovir disoproxil. Os

mutantes do VIH-1 K65R, M184V e K65R+M184V permanecem completamente suscetíveis à

rilpivirina.

As estirpes resistentes à rilpivirina foram selecionadas na cultura celular do VIH-1 de tipo selvagem de

diferentes origens e subtipos, assim como do VIH-1 resistente a NNRTIs. As mutações associadas com

resistência mais frequentemente observadas que emergiram incluíram L100I, K101E, V108I, E138K,

V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I.

Doentes infetados por VIH-1 sem terapêutica prévia

Utilizou-se, para as análises de resistência, uma definição de falência virológica mais vasta do que a

utilizada na análise primária da eficácia. Na análise agrupada da resistência cumulativa na semana 96

de doentes medicados com rilpivirina em associação com emtricitabina/tenofovir disoproxil, observou-

se um risco de falência virológica maior nos doentes do grupo da rilpivirina nas primeiras 48 semanas

destes estudos (11,5% no grupo da rilpivirina e 4,2% no grupo do efavirenz), enquanto que se

observaram taxas baixas de falência virológica, semelhantes entre os grupos de tratamento, na análise

da semana 48 até à semana 96 (15 doentes ou 2,7% no grupo da rilpivirina e 14 doentes ou 2,6% no

grupo do efavirenz). Destas falências virológicas, 5/15 (rilpivirina) e 5/14 (efavirenz) ocorreram em

doentes com uma carga viral basal de ≤ 100.000 cópias/ml.

Numa análise agrupada da resistência na semana 96 de doentes medicados com emtricitabina/tenofovir

disoproxil + cloridrato de rilpivirina nos estudos clínicos de Fase III C209 e C215, existiram

78 doentes com falência virológica, com informação de resistência genotípica disponível para

71 daqueles doentes. Nesta análise, as mutações associadas à resistência a NNRTIs que se

desenvolveram mais frequentemente nestes doentes foram: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C,

V189I, H221Y e F227C. As mutações mais frequentes foram as mesmas na análise da semana 48 e da

semana 96. Nos estudos, a presença das mutações V90I e V189I no início do estudo não afetou a

resposta. A substituição E138K emergiu com maior frequência durante o tratamento com rilpivirina,

geralmente em associação com a substituição M184I. Cinquenta e dois por cento (52%) dos doentes

com falência virológica no grupo da rilpivirina desenvolveram mutações concomitantes associadas aos

NNRTI e NRTI. As mutações associadas com a resistência a NRTIs que se desenvolveram em 3 ou

mais doentes foram: K65R, K70E, M184V/I e K219E durante o período de tratamento.

Até à semana 96, menos doentes no grupo da rilpivirina com uma carga viral basal

≤ 100.000 cópias/ml tinham substituições emergentes associadas a resistência e/ou resistência

fenotípica à rilpivirina (7/288) do que os doentes com carga viral > 100.000 cópias/ml (30/262). Entre

estes doentes que desenvolveram resistência à rilpivirina, 4/7 doentes com carga viral basal

≤ 100,000 cópias/ml e 28/30 doentes com carga viral basal > 100.000 cópias/ml tinham resistência

cruzada a outros NNRTIs.

Em doentes infetados por VIH-1 com supressão virológica

Estudo GS-US-264-0106

Dos 469 doentes tratados com Eviplera [317 doentes que mudaram para Eviplera no início do estudo

(grupo de Eviplera) e 152 doentes que mudaram na semana 24 (grupo de mudança tardia), analisou-se

um total de 7 doentes relativamente ao desenvolvimento de resistência e todos tinham dados

genotípicos e fenotípicos disponíveis. Até à semana 24, dois doentes que mudaram para Eviplera no

início do estudo (2 de 317 doentes, 0,6%) e um doente que manteve o regime à base do IP potenciado

com ritonavir (permaneceu no grupo do regime terapêutico de base) (1 em 159 doentes, 0,6%)

desenvolveram resistência genotípica e/ou fenotípica aos medicamentos do estudo. Após a semana 24,

o VIH-1 de 2 doentes adicionais do grupo de Eviplera desenvolveu resistência até à semana 48 (total

de 4 em 469 doentes, 0,9%). Os restantes 3 doentes tratados com Eviplera não apresentaram

resistência emergente.

As mutações de resistência emergente mais frequentes nos doentes tratados com Eviplera foram

M184V/I e E138K na TR. Todos os doentes permaneceram suscetíveis ao tenofovir. Dos 24 doentes

tratados com Eviplera que tinham a substituição K103N pré-existente no início do estudo no seu

VIH-1, associada a NNRTIs, 17 em 18 doentes no grupo de Eviplera e 5 em 6 doentes no grupo que

permaneceu no regime terapêutico de base mantiveram supressão virológica após a mudança para

Eviplera, até às 48 semanas e 24 semanas de tratamento, respetivamente. Um doente com a K103N

pré-existente no início do estudo apresentou falência virológica com resistência emergente adicional

até à semana 48.

Estudo GS-US-264-0111

Até à semana 48, não se desenvolveram resistências emergentes nos 2 doentes que tiveram falência

virológica de entre os doentes que mudaram de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil para

Eviplera (0 em 49 doentes).

Resistência cruzada

Nenhuma resistência cruzada significativa foi demonstrada entre as variantes VIH-1 resistentes à

rilpivirina e emtricitabina ou tenofovir, ou entre variantes resistentes à emtricitabina ou ao tenofovir e

rilpivirina.

Em cultura celular

Emtricitabina

Os vírus resistentes à emtricitabina com a substituição M184V/I apresentaram resistência cruzada à

lamivudina, mas mantiveram sensibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir e zidovudina.

Os vírus contendo substituições que conferiam uma suscetibilidade reduzida à estavudina e

zidovudina - mutações associadas a análogos da timidina – TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W,

T215Y/F, K219Q/E) ou à didanosina (L74V) permaneceram sensíveis à emtricitabina. O VIH-1

contendo a substituição K103N ou outras substituições associadas à resistência à rilpivirina e outros

NNRTIs foi suscetível à emtricitabina.

Cloridrato de rilpivirina

Num painel de 67 estirpes laboratoriais recombinantes do VIH-1 com uma mutação em posições da

TR associadas a resistência a NNRTIs, incluindo as mais frequentemente detetadas K103N e Y181C, a

rilpivirina apresentou atividade antiviral contra 64 (96%) destas estirpes. As únicas mutações

associadas à resistência relacionadas com a perda de suscetibilidade à rilpivirina foram: K101P e

Y181V/I. A substituição K103N por si só não resultou numa diminuição da suscetibilidade à

rilpivirina, mas a associação de K103N e L100I resultou numa diminuição em 7 vezes da

suscetibilidade à rilpivirina. Noutro estudo, a substituição Y188L resultou numa diminuição em

9 vezes da suscetibilidade à rilpivirina em isolados clínicos e de 6 vezes em mutantes direcionados

para o local.

Tenofovir disoproxil

A substituição K65R e também a substituição K70E resultam na redução de suscetibilidade ao

abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, mas mantêm a sensibilidade à zidovudina.

Os doentes com estirpes de VIH-1 com três ou mais TAMs que incluíam quer a substituição M41L ou

L210W na TR apresentaram resposta reduzida ao tenofovir disoproxil.

A resposta virológica ao tenofovir disoproxil não diminui em doentes com VIH-1 que exprimiram a

substituição M184V associada com a resistência a abacavir/emtricitabina/lamivudina.

VIH-1 contendo as substituições K103N, Y181C ou outras substituições associadas a resistência à

rilpivirina/NNRTIs foram suscetíveis ao tenofovir.

Em doentes sem terapêutica prévia

Os resultados de resistência, incluindo resistência cruzada a outros NNRTIs, em doentes a receber

cloridrato de rilpivirina em associação com emtricitabina/tenofovir disoproxil em estudos de Fase III

(dados agrupados de C209 e C215) e que sofreram falência virológica, encontram-se apresentados na

Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Resultados de resistência fenotípica e da resistência cruzada dos estudos C209 e C215

(dados agrupados) para os doentes a receber cloridrato de rilpivirina em associação com

emtricitabina/tenofovir disoproxil na semana 96 (com base na análise de resistência)

Em doentes com

dados fenotípicos

(n = 66)

Em doentes com CV

1

basal ≤ 100.000

cópias/ml (n = 22)

Em doentes com CV

1

basal > 100.000

cópias/ml (n = 44)

Resistência à rilpivirina

31/66

4/22

27/44

Resistência cruzada

etravirina

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapina

13/31

12/27

Resistência à

emtricitabina/lamivudina

(M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Resistência ao tenofovir (K65R)

2/66

0/22

2/44

CV = Carga Viral.

Resistência fenotípica à rilpivirina (alteração > 3,7 vezes em comparação com o controlo).

Resistência fenotípica (Antivirogram).

Em doentes infetados por VIH-1 com supressão virológica

No estudo GS-US-264-0106, 4 em 469 doentes que mudaram de um regime à base de ritonavir-IP para

Eviplera apresentaram um VIH-1 com uma suscetibilidade reduzida a, pelo menos, um componente de

Eviplera até à semana 48. Observou-se uma resistência

de novo

à emtricitabina/lamivudina em 4 casos,

e ainda à rilpivirina em 2 casos, com consequente resistência cruzada ao efavirenz (2/2), nevirapina

(2/2) e etravirina (1/2).

Efeitos no eletrocardiograma

O efeito do cloridrato de rilpivirina na dose recomendada de 25 mg uma vez por dia no intervalo QTcF

foi avaliado em um estudo aleatorizado, cruzado, controlado por placebo e substância ativa

(moxifloxacina 400 mg uma vez por dia) em 60 adultos saudáveis, com 13 medições em 24 horas no

estado estacionário. O cloridrato de rilpivirina na dose recomendada de 25 mg uma vez por dia não

está associado com um efeito clinicamente relevante no QTc.

Quando as doses supraterapêuticas de cloridrato de rilpivirina de 75 mg uma vez por dia e 300 mg uma

vez por dia foram estudadas em adultos saudáveis, as diferenças correspondentes ao tempo médio

máximo (95% acima do intervalo de confidência) no intervalo QTcF do placebo após a correção basal

foram de 10,7 (15,3) e 23,3 (28,4) ms, respetivamente. A administração no estado estacionário do

cloridrato de rilpivirina 75 mg uma vez por dia e 300 mg uma vez por dia resultou numa C

média de

aproximadamente 2,6 vezes e 6,7 vezes, respetivamente, acima da C

média no estado estacionário

observada com a dose recomendada de 25 mg uma vez por dia de cloridrato de rilpivirina.

Experiência clínica

Doentes infetados por VIH-1 sem terapêutica prévia

A eficácia de Eviplera está baseada na análise dos dados de 96 semanas de dois estudos, aleatorizados,

com dupla ocultação, controlados, C209 e C215. Doentes infetados por VIH-1 sem terapêutica

antirretroviral prévia foram incluídos (n = 1.368), os quais tinham uma concentração plasmática do

ARN VIH-1 ≥ 5.000 cópias/ml e foram rastreados quanto à suscetibilidade aos N(t)RTIs e à ausência

de mutações específicas associadas a resistência a NNRTIs. Os estudos são idênticos no desenho com

exceção do regime terapêutico de base. Os doentes foram aleatorizados numa relação 1:1 para receber

25 mg de cloridrato de rilpivirina (n=686) uma vez por dia ou 600 mg de efavirenz (n = 682) uma vez

por dia associado ao regime terapêutico de base. No estudo C209 (n = 690), o regime terapêutico de

base foi emtricitabina/tenofovir disoproxil. No estudo C215 (n = 678), o regime terapêutico de base

consistiu em 2 N(t)RTIs selecionados pelo investigador: emtricitabina/tenofovir disoproxil (60%,

n = 406) ou lamivudina/zidovudina (30%, n = 204) ou abacavir mais lamivudina (10%, n = 68).

Na análise agrupada de doentes que receberam um regime terapêutico de base com

emtricitabina/tenofovir disoproxil nos estudos C209 e C215, as características demográficas e basais

foram equilibradas entre o grupo rilpivirina e efavirenz. A Tabela 4 mostra as características

demográficas e basais da doença. A média de ARN VIH-1 plasmático foi de 5,0 e 5,0 log

cópias/ml e

as contagens médias de CD4+ foram 247 x 10

células/l e 261 x 10

células/l m nos doentes

aleatorizados para o grupo da rilpivirina e do efavirenz, respetivamente.

Tabela 4: Características demográficas e basais de doentes adultos infetados por VIH-1 sem

terapêutica antirretroviral prévia nos estudos C209 e C215 (dados agrupados para doentes

recebendo cloridrato de rilpivirina ou efavirenz em associação com emtricitabina/tenofovir

disoproxil) na semana 96.

Rilpivirina +

Emtricitabina/Tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

Emtricitabina/Tenofovir

disoproxil

n = 550

n = 546

Características demográficas

Idade mediana (intervalo), anos

36,0

36,0

(18–78)

(19–69)

Sexo

Masculino

Feminino

Etnicidade

Branca

Negra/Americana africana

Asiática

Outra

Não autorizado a perguntar

segundo as normas locais

Características basais da doença

Concentração plasmática basal

mediana do ARN VIH-1 (intervalo)

cópias/ml

(2–7)

(3–7)

Contagem de células CD4+ basal

mediana (intervalo), × 10

cells/l

(1–888)

(1–857)

Percentagem de doentes com

coinfeção pelo VHB/VHC

7,7%

8,1%

Uma análise de subgrupo da resposta virológica (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) após 48 semanas e

96 semanas, e da falência virológica por carga virológica basal (dados agrupados dos dois estudos

clínicos de Fase III, C209 e C215, de doentes que receberam o regime terapêutico de base com

emtricitabina/tenofovir disoproxil) está apresentada na Tabela 5. O índice de resposta (carga viral não

detetável confirmada < 50 ARN VIH-1 cópias/ml) na semana 96 foi comparável entre o grupo da

rilpivirina e o grupo do efavirenz. A incidência de falência virológica foi mais elevada no grupo da

rilpivirina do que no grupo do efavirenz na semana 96; contudo, a maioria das falências virológicas

ocorreu nas primeiras 48 semanas de tratamento. As interrupções causadas por acontecimentos

adversos foram mais elevadas no grupo do efavirenz na semana 96 do que no grupo da rilpivirina.

Tabela 5: Resultados virológicos e imunológicos do tratamento aleatorizado dos estudos C209 e

C215 (dados agrupados para doentes que receberam cloridrato de rilpivirina ou efavirenz em

associação com emtricitabina/tenofovir disoproxil) na semana 48 (primária) e na semana 96

Rilpivirina +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxil

Rilpivirina +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxil

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

Semana 48

Semana 96

Resposta geral

(ARN VIH-1

< 50 cópias/ml

(TLOVR

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

Por carga viral basal (cópias/ml)

≤ 100.000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

> 100.000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

Por contagem de células CD4+ basal (x 10

6

células/l)

< 50

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥ 50–200

80,9% (123/152)

80,7% (109/135)

71,1%

72,6%

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥ 200–350

86,3% (215/249)

82,3% (205/249)

80,7%

78,7%

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1% (106/119)

85,0% (113/133)

84,0%

80,5%

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Ausência de resposta

Falência virológica

(todos os doentes)

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)

5,1% (28/546)

Por carga viral basal (cópias/ml)

≤ 100.000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100.000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Morte

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Interrupção devido a

um acontecimento

adverso (AA)

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

Interrupção por

motivo que não um

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

n = número total de doentes por grupo de tratamento

ITT TLOVR = Tempo de intenção de tratar para perda da resposta virológica.

A diferença no índice de resposta é de 1% (intervalo de confiança de 95% −3% a 6%) utilizando aproximação normal.

Verificaram-se 17 novas falências virológicas entre a análise primária da semana 48 e a semana 96 (6 doentes com carga

viral basal ≤ 100.000 cópias/ml e 11 doentes com carga viral basal > 100.000 cópias/ml). Também ocorreram

reclassificações na análise primária da semana 48, sendo a mais frequente a reclassificação de falência virológica para

interrupção por motivos não relacionados com AAs.

Verificaram-se 10 novas falências virológicas entre a análise primária da semana 48 e a semana 96 (3 doentes com carga

viral basal ≤ 100.000 cópias/ml e 7 doentes com carga viral basal > 100.000 cópias/ml). Também ocorreram

reclassificações na análise primária da semana 48, sendo a mais frequente a reclassificação de falência virológica para

interrupção por motivos não relacionados com AAs.

Por exemplo, perda de acompanhamento, não adesão, retirou o consentimento.

Emtricitabina/tenofovir disoproxil + cloridrato de rilpivirina demonstraram não serem inferiores para

atingirem uma concentração de ARN VIH-1 < 50 cópias/ml em comparação com a

emtricitabina/tenofovir disoproxil + efavirenz.

Na semana 96, as alterações médias na contagem basal de células CD4+ foram de +226 x 10

células/l

e +222 x 10

células/l para os grupos de tratamento com a rilpivirina e efavirenz, respetivamente, de

doentes a receber regime terapêutico de base com emtricitabina/tenofovir disoproxil.

Não se observaram novos padrões de resistência cruzada na semana 96 em comparação com a

semana 48. Os resultados de resistência em doentes com falência virológica e resistência fenotípica

definidas por protocolo na semana 96 estão apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Resultados de resistência fenotípica dos estudos C209 e C215 (dados agrupados por

doentes a receber cloridrato de rilpivirina ou efavirenz em associação com

emtricitabina/tenofovir disoproxil) na semana 96 (com base na análise de resistência)

Rilpivirina +

Emtricitabina/Tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

Emtricitabina/Tenofovir

disoproxil

n = 550

n = 546

Resistência à emtricitabina/

lamivudina

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

Resistência à rilpivirina

5,6% (31/550)

Resistência ao efavirenz

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

Em doentes nos quais a terapêutica com Eviplera falhou e que desenvolveram resistência a Eviplera foi

geralmente observada resistência cruzada a outros NNRTIs aprovados (etravirina, efavirenz,

nevirapina).

Doentes infetados por VIH-1 com supressão virológica

Estudo GS-US-264-0106

Avaliou-se a eficácia e segurança da mudança de um IP potenciado com ritonavir em associação com

dois NRTIs para o RCU Eviplera num estudo aleatorizado, sem ocultação, em adultos infetados por

VIH-1 com supressão virológica. Os doentes tinham de estar a fazer o seu primeiro ou segundo regime

antirretroviral sem antecedentes de falência virológica, não ter resistências presentes ou antecedentes

das mesmas a qualquer um dos três componentes de Eviplera e deveriam estar suprimidos de forma

estável (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) durante, pelo menos, 6 meses antes do rastreio. Os doentes foram

aleatorizados numa razão de 2:1 para mudarem para Eviplera no início do estudo (grupo de Eviplera,

n = 317) ou permanecerem com o regime antirretroviral de base durante 24 semanas (grupo que

permaneceu do regime terapêutico de base, n = 159) antes de mudarem para Eviplera durante mais

24 semanas (grupo de Mudança Tardia n = 152). Os doentes tinham uma média etária de 42 anos

(intervalo de 19–73), 88% eram do sexo masculino, 77% eram brancos, 17% eram negros e 17% eram

hispânicos/latinos. O valor médio da contagem basal de células CD4 foi de 584 x 10

células/l

(intervalo de 42–1.484). A aleatorização foi estratificada pela utilização de tenofovir disoproxil e/ou

lopinavir/ritonavir no regime de base.

Os resultados do tratamento até à semana 24 são apresentados na Tabela 7.

Tabela 7: Resultados do tratamento aleatorizado do estudo GS-US-264-0106 na semana 24

a

Grupo de Eviplera

n = 317

Permaneceram no grupo do

regime terapêutico de base

n = 159

Sucesso virológico após 24 semanas de

tratamento

b

94% (297/317)

90% (143/159)

ARN VIH-1 < 50 cópias/ml

Falência virológica

c

1% (3/317)

5% (8/159)

Sem dados virológicos na janela da semana 24

Interrupção do medicamento do estudo

devido a AA ou morte

2% (6/317)

Interrupção do medicamento do estudo

devido a outras razões e ao último

ARN VIH-1 < 50 cópias/ml disponível

3% (11/317)

3% (5/159)

Falta de dados durante a janela embora em

tratamento com o medicamento do estudo

2% (3/159)

Aumento mediano de CD4+ em relação ao valor

basal (x 10

células/l)

A janela da semana 24 é entre o dia 127 e o dia 210 (inclusive).

Análise seletiva.

Inclui doentes que tinham ARN VIH-1 ≥ 50 cópias/ml na janela da semana 24, doentes que interromperam precocemente

devido a falta ou perda de eficácia, doentes que interromperam por outras razões diferentes de um acontecimento adverso

(AA) ou morte, e que na altura da interrupção tinham um valor viral ≥ 50 cópias/ml.

Inclui doentes que interromperam devido a um AA ou morte no ponto de tempo desde o dia 1 ao longo de toda a janela da

semana 24 resultando na ausência de dados virológicos no tratamento durante a janela especificada.

Inclui doentes que interromperam por razões diferentes de um AA, morte ou falta ou perda de eficácia, por exemplo,

retiraram o consentimento, perda de acompanhamento, etc.

A mudança para Eviplera não foi inferior na manutenção do ARN VIH-1 < 50 cópias/ml quando

comparada com doentes que permaneceram com o IP potenciado com ritonavir em associação com

dois NRTIs [diferença de tratamento (IC 95%): + 3,8% (−1,6% a 9,1%)].

De entre os doentes no grupo que permaneceu no regime terapêutico de base, que mantiveram o seu

regime de início do estudo durante 24 semanas e depois mudaram para Eviplera, 92% (140/152) dos

doentes tiveram um ARN VIH-1 < 50 cópias/ml após 24 semanas de Eviplera, consistente com os

resultados na semana 24 para os doentes que mudaram para Eviplera no início do estudo.

Na semana 48, 89% (283/317) dos doentes aleatorizados para mudarem para Eviplera no início do

estudo (Eviplera) tinham um ARN VIH-1 < 50 cópias/ml, 3% (8/317) foram considerados falências

virológicas (ARN VIH ≥ 50 cópias/ml) e 8% (26/317) não tinham dados disponíveis na janela da

semana 48. Dos 26 doentes sem dados disponíveis na janela da semana 48, 7 doentes interromperam

devido a um AA ou morte, 16 doentes interromperam por outras razões e 3 doentes tinham ausência de

dados mas continuaram com o medicamento do estudo. A alteração mediana na contagem de células

CD4+ na semana 48 foi de +17 x 10

células/l, na análise durante o tratamento.

Houve 7/317 doentes (2%) no grupo de Eviplera e 6/152 doentes (4%) no grupo de mudança tardia que

interromperam permanentemente o medicamento do estudo devido a um acontecimento adverso

emergente do tratamento (AAET). Nenhum doente interrompeu o estudo devido a um AAET no grupo

que permaneceu no regime terapêutico de base.

Estudo GS-US-264-0111

Avaliou-se a eficácia, segurança e farmacocinética da mudança de efavirenz/emtricitabina/tenofovir

disoproxil RCU para Eviplera RCU num estudo sem ocultação, em adultos infetados por VIH-1,

com supressão virológica. Os doentes tinham de ter recebido previamente apenas efavirenz/

emtricitabina/tenofovir disoproxil como o seu primeiro regime antirretroviral durante, pelo menos,

três meses, e quererem mudar de regime devido a intolerância ao efavirenz. Os doentes tinham de

estar suprimidos de forma estável durante pelo menos 8 semanas antes da entrada no estudo, não ter

resistências presentes ou antecedentes das mesmas a qualquer um dos três componentes de Eviplera,

e ter um ARN VIH-1 < 50 cópias/ml na altura do rastreio. Os doentes mudaram de efavirenz/

emtricitabina/tenofovir disoproxil para Eviplera sem fazerem um período de eliminação. De entre os

49 doentes que receberam, pelo menos, uma dose de Eviplera, 100% dos doentes permanecerem

suprimidos (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) na semana 12 e na semana 24. Na semana 48, 94% (46/49)

dos doentes permaneceram suprimidos e 4% (2/49) foram considerados falências virológicas

(ARN VIH-1 ≥ 50 cópias/ml). Um doente (2%) não tinha dados disponíveis na janela da semana 48; o

medicamento do estudo foi interrompido devido a violação do protocolo (ou seja, por razão diferente

de um AA ou morte) e o último ARN VIH-1 disponível era < 50 cópias/ml.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos

estudos com Eviplera em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento do VIH-1 (ver

secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Gravidez

A rilpivirina (administrada como Eviplera em 16 de 19 doentes e com outro regime de base em 3 de

19 doentes) foi avaliada no estudo TMC114HIV3015 em mulheres grávidas durante o 2.º e 3.º

trimestres e no pós-parto. Os dados farmacocinéticos demonstram que a exposição total (AUC) à

rilpivirina como parte integrante de um regime antirretroviral foi aproximadamente 30% inferior

durante a gravidez em comparação com o pós-parto (6–12 semanas). A resposta virológica foi, de uma

maneira geral, preservada ao longo do estudo: das 12 doentes que completaram o estudo, 10

apresentaram supressão no final do estudo; nas restantes 2 doentes, observou-se um aumento da carga

viral apenas no pós-parto, suspeitando-se que, pelo menos, para 1 doente, tal tenha sido devido a

adesão subóptima. Não ocorreu a transmissão de mãe para o filho no total dos 10 recém-nascidos de

mães que completaram o estudo e para as quais estava disponível o estado relativamente ao VIH.

A rilpivirina foi bem tolerada durante a gravidez e no pós-parto. Não se verificaram novos achados

de segurança em comparação com o perfil de segurança conhecido da rilpivirina em adultos infetados

por VIH-1 (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2).

5.2

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A bioequivalência de um comprimido revestido por película de Eviplera com uma cápsula dura de

200 mg de emtricitabina, um comprimido revestido por película de 25 mg de rilpivirina (como

cloridrato) e um comprimido revestido por película de 245 mg de tenofovir disoproxil foi estabelecida

após a administração de uma dose única a indivíduos saudáveis após uma refeição. Após

administração oral de Eviplera com alimentos, a emtricitabina é rápida e extensivamente absorvida,

com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo dentro de 2,5 horas após a dose. As concentrações

máximas de tenofovir são observadas no plasma dentro de 2 horas e as concentrações plasmáticas

máximas de rilpivirina são geralmente atingidas dentro de 4 – 5 horas. Após a administração oral de

tenofovir disoproxil a doentes infetados por VIH, o tenofovir disoproxil é rapidamente absorvido e

convertido em tenofovir. A biodisponibilidade absoluta de cápsulas duras de 200 mg de emtricitabina

foi estimada em 93%. A biodisponibilidade oral do tenofovir de comprimidos de tenofovir disoproxil

em doentes em jejum foi aproximadamente de 25%. A biodisponibilidade absoluta de rilpivirina é

desconhecida. A administração de Eviplera a indivíduos adultos saudáveis com uma refeição ligeira

(390 kcal) ou com uma refeição normal (540 kcal) resultou em exposições aumentadas de rilpivirina

e tenofovir em relação às condições em jejum. A C

e a AUC da rilpivirina aumentaram

respetivamente em 34% e 9% (refeição ligeira) e em 26% e 16% (refeição normal). A C

e a AUC do

tenofovir aumentaram respetivamente em 12% e 28% (refeição ligeira) e em 32% e 38% (refeição

normal). As exposições da emtricitabina não foram afetadas pelos alimentos. Eviplera deve

necessariamente ser administrado com alimentos para assegurar uma absorção ideal (ver secção 4.2).

Distribuição

Após a administração intravenosa o volume de distribuição dos componentes individuais emtricitabina

e tenofovir foi aproximadamente de 1.400 ml/kg e 800 ml/kg, respetivamente. Após administração oral

dos componentes individuais emtricitabina e tenofovir disoproxil, a emtricitabina e o tenofovir são

largamente distribuídos no organismo.

In vitro

, a ligação da emtricitabina às proteínas plasmáticas foi

< 4% e independente da concentração dentro do intervalo 0,02 a 200 µg/ml.

In vitro

, a ligação da

rilpivirina às proteínas plasmáticas humanas é aproximadamente de 99,7%, principalmente à albumina.

In vitro

, a ligação do tenofovir às proteínas plasmáticas ou às proteínas séricas foi inferior a 0,7% e

7,2%, respetivamente, acima do intervalo de concentração de tenofovir 0,01 a 25 µg/ml.

Biotransformação

O metabolismo da emtricitabina é limitado. A biotransformação da emtricitabina inclui a oxidação da

metade tiol para formar os diastereoisómeros 3’-sulfóxido (aproximadamente 9% da dose) e a

conjugação com o ácido glucorónico para formar o 2’-O-gluocoronido (aproximadamente 4% da

dose). Experiências

in vitro

indicam que o cloridrato de rilpivirina é submetido principalmente a

metabolismo oxidativo mediado pelo sistema da CYP3A. Os estudos

in vitro

determinaram que nem o

tenofovir disoproxil nem o tenofovir são substratos para as enzimas do CYP450. Nem a emtricitabina

nem o tenofovir inibiram

in vitro

o metabolismo de fármacos mediado por qualquer uma das principais

isoformas humanas do CYP450 envolvidas na biotransformação de fármacos. A emtricitabina também

não inibiu a uridina-5’-difosfato glucoroniltransferase, a enzima responsável pela glucoronidação.

Eliminação

A emtricitabina é excretada principalmente pelos rins, sendo que aproximadamente 86% da dose foi

recuperada na urina e aproximadamente 14% nas fezes. Treze por cento da dose de emtricitabina foi

recuperada na urina na forma de três metabolitos. A depuração sistémica da emtricitabina foi, em

média, 307 ml/min. O tempo de semivida de eliminação da emtricitabina, após administração oral, é

de, aproximadamente, 10 horas.

A semivida de eliminação terminal da rilpivirina é aproximadamente de 45 horas. Após a

administração oral de uma dose única de [

C]-rilpivirina, em média 85% e 6,1% da radioatividade

puderam ser recuperados nas fezes e na urina, respetivamente. Nas fezes, a rilpivirina inalterada foi

responsável, em média, por 25% da dose administrada. Foram detetadas na urina apenas quantidades

vestigiais de rilpivirina inalterada (< 1% da dose).

O tenofovir é excretado principalmente pelo rim, por filtração e também pelo sistema de transporte

tubular ativo (transportador de aniões orgânicos humanos 1 [hOAT1]) sendo aproximadamente 70–

80% da dose excretada na forma inalterada na urina após a administração intravenosa. A depuração

aparente do tenofovir foi estimada em aproximadamente 307 ml/min. A depuração renal foi estimada

como sendo aproximadamente 210 ml/min, a qual excede a taxa de filtração glomerular. Isto indica

que a secreção tubular ativa é uma parte importante da eliminação do tenofovir. Após a administração

oral, o tempo de semivida de eliminação do tenofovir é de, aproximadamente, 12 a 18 horas.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos

A análise farmacocinética populacional em doentes infetados por VIH-1 mostrou que a

farmacocinética da rilpivirina não difere no intervalo etário avaliado (18 a 78 anos), com apenas

2 doentes com 65 anos de idade ou mais velhos.

Sexo

A farmacocinética da emtricitabina e do tenofovir é idêntica em doentes do sexo masculino e

feminino. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da rilpivirina

entre homens e mulheres.

Etnicidade

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes relacionadas com a

etnicidade.

População pediátrica

De um modo geral, a farmacocinética da emtricitabina em lactentes, crianças e adolescentes

(com idades compreendidas entre os 4 meses e os 18 anos) é idêntica à verificada em adultos.

A farmacocinética de rilpivirina e tenofovir disoproxil em crianças e adolescentes está a ser

investigada. As recomendações posológicas para doentes pediátricos não podem ser realizadas

devido à insuficiência de dados (ver secção 4.2).

Afeção renal

Dados limitados de estudos clínicos suportam a dose de Eviplera uma vez por dia em doentes com

afeção renal ligeiro (ClCr 50 ml/min – 80 ml/min). Contudo, dados da segurança a longo prazo,

relativos aos componentes de Eviplera emtricitabina e tenofovir disoproxil, não foram avaliados em

doentes com afeção renal ligeiro. Desta forma, Eviplera só deve ser utilizado em doentes com afeção

renal ligeiro se os benefícios potenciais do tratamento forem considerados superiores aos riscos

potenciais (ver secções 4.2 e 4.4).

Eviplera não é recomendado em doentes com afeção renal moderado ou grave (ClCr < 50 ml/min).

Doentes com afeção renal moderado ou grave requerem um ajuste do intervalo posológico da

emtricitabina e do tenofovir disoproxil que não pode ser obtido com o comprimido de associação

(ver secções 4.2 e 4.4).

Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados principalmente após a administração de doses

únicas de 200 mg de emtricitabina ou 245 mg de tenofovir disoproxil a doentes não infetados por VIH

com graus variáveis de afeção renal. O grau de afeção renal foi definido de acordo com os níveis

basais de ClCr (função renal normal quando a ClCr > 80 ml/min; afeção renal ligeiro se ClCr = 50 –

79 ml/min; afeção renal moderado se ClCr = 30 – 49 ml/min e afeção renal grave se ClCr = 10 –

29 ml/min).

A exposição média ao fármaco (%CV) emtricitabina aumentou de 12 µgh/ml (25%) em doentes com

a função renal normal, para 20 µgh/ml (6%), 25 µgh/ml (23%) e 34 µgh/ml (6%), em doentes com

afeção renal ligeiro, moderado e grave, respetivamente.

A exposição média ao fármaco (%CV) tenofovir aumentou de 2.185 ngh/ml (12%) em doentes com a

função renal normal, para 3.064 ngh/ml (30%), 6.009 ngh/ml (42%) e 15.985 ngh/ml (45%), em

doentes com afeção renal ligeiro, moderado e grave, respetivamente.

Em doentes com doença renal em fase terminal que necessitam de hemodiálise, a exposição aos

medicamentos entre diálises aumentou substancialmente durante 72 horas para 53 µgh/ml (19%) de

emtricitabina e durante 48 horas para 42.857 ngh/ml (29%) de tenofovir.

Foi realizado um pequeno estudo clínico para avaliar a segurança, atividade antiviral e a

farmacocinética do tenofovir disoproxil em associação com emtricitabina em doentes infetados por

VIH com afeção renal. Um subgrupo de doentes com níveis basais de ClCr entre 50 e 60 ml/min, com

uma administração diária, apresentou um aumento de 2 a 4 vezes na exposição ao tenofovir e um

agravamento da função renal.

A farmacocinética da rilpivirina não foi estudada em doentes com compromisso renal. A eliminação

renal da rilpivirina é insignificante. Em doentes com afeção renal grave ou com doença renal em fase

terminal, as concentrações plasmáticas podem estar aumentadas devido à alteração da absorção,

distribuição e/ou metabolismo do medicamento secundária à disfunção renal. Como a rilpivirina está

altamente ligada às proteínas plasmáticas, é improvável que ela seja eliminada significativamente por

hemodiálise ou diálise peritoneal (ver secção 4.9).

Afeção hepática

Não é sugerido ajuste posológico de Eviplera, mas é necessária precaução em doentes com afeção

hepática moderado. Eviplera não foi estudado em doentes com afeção hepática grave (CPT Classe C).

Portanto, Eviplera não é recomendado em doentes com afeção hepática grave (ver secções 4.2 e 4.4).

A farmacocinética da emtricitabina não foi estudada em doentes com diferentes graus de insuficiência

hepática.

O cloridrato de rilpivirina é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Num estudo

comparando 8 doentes com afeção hepática ligeiro (CPT Classe A) com 8 controlos semelhantes e

8 doentes com afeção hepática moderado (CPT Classe B) com 8 controlos semelhantes, a exposição de

doses múltiplas de rilpivirina foi 47% mais alta em doentes com afeção hepática ligeiro e 5% mais alta

em doentes com afeção hepática moderado. A rilpivirina não foi estudada em doentes com afeção

hepática grave (CPT Classe C) (ver secção 4.2). Contudo, não se pode excluir que a exposição à

rilpivirina não-ligada e farmacologicamente ativa é aumentada significativamente em casos de afeção

moderado.

Uma dose única de 245 mg de tenofovir disoproxil foi administrada a indivíduos não infetados

por VIH com diferentes graus de afeção hepática definidos de acordo com a classificação CPT.

A farmacocinética do tenofovir não foi substancialmente alterada nos indivíduos com afeção hepática

sugerindo que não é necessário um ajuste da posologia nestes indivíduos. Os valores médios (%CV) da

e AUC

0-∞

do tenofovir foram 223 ng/ml (34,8%) e 2.050 ngh/ml (50,8%), respetivamente, em

indivíduos normais comparativamente com 289 ng/ml (46,0%) e 2.310 ngh/ml (43,5%) em indivíduos

com afeção hepática moderado, 305 ng/ml (24,8%) e 2.740 ngh/ml (44,0%) em indivíduos com

afeção hepática grave.

Coinfeção com o vírus da hepatite B e/ou hepatite C

De um modo geral, a farmacocinética da emtricitabina em doentes infetados por VHB foi idêntica à

verificada em indivíduos saudáveis e doentes infetados por VIH.

A análise farmacocinética populacional indicou que a coinfeção com o vírus da hepatite B e/ou C não

teve efeitos clinicamente relevantes sobre a exposição à rilpivirina.

Mudança a partir de um regime à base de efavirenz

Os dados de eficácia do estudo GS-US-264-0111 (ver secção 5.1) indicam que o breve período de

exposição mais baixa à rilpivirina não tem impacto na eficácia antiviral de Eviplera. Devido à

diminuição dos níveis plasmáticos de efavirenz, o efeito indutivo diminuiu e as concentrações de

rilpivirina começaram a normalizar. Durante o período de tempo de diminuição dos níveis plasmáticos

de efavirenz e aumento dos níveis plasmáticos de rilpivirina após a mudança, nenhum dos doentes

apresentou níveis de efavirenz ou rilpivirina abaixo de seus respetivos níveis CI

ao mesmo tempo.

Não é necessário um ajuste posológico após a mudança de um regime contendo efavirenz.

Gravidez e pós-parto

Após a administração de 25 mg de rilpivirina, uma vez por dia, como parte integrante de um regime

antirretroviral, a exposição total de rilpivirina foi inferior durante a gravidez (semelhante no 2.º e 3.º

trimestres), em comparação com o pós-parto. A diminuição da fração livre (ou seja, ativa) da

exposição de rilpivirina durante a gravidez, em comparação com o pós-parto, foi menos pronunciada

do que a exposição total de rilpivirina.

Em mulheres a tomar 25 mg de rilpivirina, uma vez por dia, durante o 2.º trimestre de gravidez, os

valores médios intra-indivíduais relativamente aos valores de C

máx

, AUC

mín

de rilpivirina total

foram 21%, 29% e 35% inferiores, em comparação com o pós-parto; respetivamente; durante o 3.º

trimestre de gravidez, os valores de C

máx

, AUC

mín

foram 20%, 31% e 42% inferiores, em

comparação com o pós-parto, respetivamente.

5.3

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos com a emtricitabina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo

estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade,

potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.

Os dados não clínicos com cloridrato de rilpivirina não revelam riscos especiais para o ser humano,

segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, disposição do medicamento,

genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. A toxicidade

hepática associada com indução da enzima hepática foi observada em roedores. Foram detetados

efeitos semelhantes à colestase em cães.

Estudos de carcinogenicidade com rilpivirina em ratinhos e ratos revelaram potencial tumorogénico

específico para aquelas espécies, mas são considerados sem relevância para seres humanos.

Os estudos em animais demonstraram passagem limitada da rilpivirina através da placenta.

Desconhece-se se a transferência placentar de rilpivirina ocorre em mulheres grávidas. Não houve

teratogenicidade com rilpivirina em ratos e coelhos.

Os dados não clínicos com tenofovir disoproxil não revelam riscos especiais para o ser humano,

segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade, potencial

carcinogénico e toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. Os resultados de estudos de toxicidade

de dose repetida em ratos, cães e macacos sujeitos a níveis de exposição superiores ou análogos aos

níveis de exposição clínica, e com eventual relevância para a utilização clínica, incluíram toxicidade

renal e alterações ósseas e uma diminuição na concentração sérica de fosfato. A toxicidade óssea foi

diagnosticada como osteomalacia (macacos) e redução da DMO (ratos e cães).

Os estudos de genotoxicidade e de toxicidade de dose repetida com um mês ou menos efetuados com a

associação de emtricitabina e tenofovir disoproxil não revelaram nenhuma exacerbação dos efeitos

toxicológicos, em comparação com os estudos dos componentes separados.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1

Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Croscarmelose sódica

Lactose mono-hidratada

Estearato de magnésio

Celulose microcristalina

Polissorbato 20

Povidona

Amido de milho pré-gelatinizado

Película de revestimento

Hipromelose

Laca de alumínio indigotina

Lactose mono-hidratada

Polietilenoglicol

Óxido de ferro vermelho

Laca de alumínio amarelo sol (E110)

Dióxido de titânio

Triacetina

6.2

Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3

Prazo de validade

3 anos.

6.4

Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Manter o frasco bem fechado.

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com um fecho de polipropileno resistente à abertura

por crianças contendo 30 comprimidos revestidos por película e um exsicante de sílica gel.

Estão disponíveis as seguintes apresentações: embalagens contendo 1 frasco de 30 comprimidos

revestidos por película e embalagens contendo 90 (3 frascos de 30) comprimidos revestidos por

película. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6

Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências

locais.

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28 de novembro de 2011

Data da última renovação: 22 de julho de 2016

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência

Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

Resumo do EPAR destinado ao público

Eviplera

emtricitabina / rilpivirina / tenofovir disoproxil

Este é um resumo do Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR) relativo ao Eviplera. O seu

objetivo é explicar o modo como o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) avaliou o

medicamento a fim de emitir um parecer favorável à concessão de uma autorização de introdução no

mercado, bem como as suas recomendações sobre as condições de utilização do Eviplera.

O que é o Eviplera?

O Eviplera é um medicamento que contém as substâncias ativas emtricitabina (200 mg), rilpivirina

(25 mg) e tenofovir disoproxil (245 mg). Encontra-se disponível na forma de comprimidos.

Para que é utilizado o Eviplera?

O Eviplera é utilizado no tratamento de adultos infetados com o vírus de imunodeficiência humana-1

(VIH-1), um vírus que causa a síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA).

É utilizado apenas em doentes nos quais o vírus não tenha desenvolvido resistência a determinados

medicamentos anti-VIH denominados inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI),

tenofovir ou emtricitabina, e que apresentem níveis de VIH no sangue (carga viral) não superiores a

100 000 cópias/ml de ARN do VIH-1.

O medicamento só pode ser obtido mediante receita médica.

Como se utiliza o Eviplera?

O tratamento com o Eviplera deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento da infeção

pelo VIH. A dose recomendada é de um comprimido uma vez por dia, tomado com alimentos.

Caso os doentes tenham de parar de tomar uma das substâncias ativas ou caso precisem de modificar

a sua dose, os doentes devem ser comutados para medicamentos separados contendo emtricitabina,

rilpivirina ou tenofovir disoproxil. Caso o Eviplera seja administrado em associação com rifabutina, o

Eviplera

EMA/403881/2016

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médico deve prescrever uma dose adicional de 25 mg de rilpivirina por dia durante o tratamento com

rifabutina.

Como funciona o Eviplera?

O Eviplera contém 3 substâncias ativas: emtricitabina, que é um inibidor nucleosídio da transcriptase

reversa; a rilpivirina, que é um inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI); e o

tenofovir disoproxil, que é um «pró-fármaco» do tenofovir (converte-se na substância ativa tenofovir

no organismo). O tenofovir é um inibidor nucleótido da transcriptase reversa.

As três substâncias ativas bloqueiam a atividade da transcriptase reversa, uma enzima viral que

permite ao VIH-1 replicar-se nas células que infetou. Ao bloquear esta enzima, o Eviplera reduz a

quantidade de VIH-1 no sangue e mantém-no a um nível baixo. O Eviplera não cura a infeção pelo

VIH-1 nem a SIDA, mas pode atrasar os danos ao sistema imunitário e o desenvolvimento de infeções

e doenças associadas com a SIDA.

Todas as três substâncias ativas já estão disponíveis em medicamentos separados na UE.

Como foi estudado o Eviplera?

O Eviplera foi estudado em dois estudos principais em doentes com VIH-1 não previamente tratados.

No estudo principal em 690 doentes, o Eviplera foi comparado com uma associação semelhante que

tinha o efavirenz em lugar da rilpivirina. No segundo estudo principal em 678 doentes, o Eviplera

comparou a rilpivirina com o efavirenz, sendo ambos tomados com a emtricitabina e o tenofovir

disoproxil ou dois outros inibidores nucleótidos da transcriptase reversa.

O principal parâmetro de eficácia baseou-se na redução da carga viral. Os doentes que alcançaram

uma carga viral inferior a 50 cópias/ml de ARN do VIH-1 após 48 semanas de tratamento foram

considerados como tendo respondido ao tratamento.

O Eviplera foi também avaliado em 532 doentes que mudaram do seu atual tratamento contra o VIH

para o Eviplera. O tratamento prévio que os doentes estavam a seguir consistia em dois inibidores

nucleótidos da transcriptase reversa e noutro medicamento contra o VIH denominado inibidor da

protease potenciado, ou no medicamento Atripla. O principal parâmetro de eficácia baseou-se na

redução da carga viral mantida.

A empresa também apresentou estudos que demonstram que o comprimido que contém as três

substâncias é absorvido pelo organismo da mesma forma que os comprimidos separados

administrados de forma concomitante em condições semelhantes.

Qual o benefício demonstrado pelo Eviplera durante os estudos?

A associação do Eviplera apresentou uma boa comparação com as associações que contêm o efavirenz.

No primeiro estudo em doentes não anteriormente tratados, 83 % dos doentes que tomaram a

associação do Eviplera responderam ao tratamento, em comparação com 84 % dos doentes que

tomaram a associação com o efavirenz. No segundo estudo, 87 % dos doentes do grupo da rilpivirina

(que incluiu doentes que tomaram a associação do Eviplera) responderam ao tratamento. Em

comparação, o mesmo sucedeu em 83 % dos doentes no grupo do efavirenz.

Os dois estudos que avaliaram os efeitos da mudança dos doentes para o Eviplera demonstraram que

o Eviplera foi tão eficaz quanto o tratamento prévio e conseguiu manter a redução na carga viral.

Eviplera

EMA/403881/2016

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Qual é o risco associado ao Eviplera?

Os efeitos secundários mais frequentes associados ao Eviplera nos doentes não previamente tratados

contra o VIH (observados em mais de 5 doentes em cada 100) foram náuseas (enjoo), tonturas,

sonhos anormais, dor de cabeça, diarreia e insónia. Nos doentes previamente tratados contra o VIH, os

efeitos secundários mais frequentes (observados em mais de 2 doentes em cada 100) foram fadiga,

diarreia, náuseas e insónia. Raramente podem ocorrer problemas renais nos doentes que tomam

tenofovir disoproxil. Os doentes com VIH e hepatite B podem sofrer um agravamento dos problemas

de fígado quando deixam de tomar o Eviplera.

O uso do Eviplera é contraindicado com os seguintes medicamentos, na medida em que podem levar à

diminuição do nível de rilpivirina no sangue e, desta forma, reduzir a eficácia do Eviplera:

carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína (medicamentos para a epilepsia);

rifampicina, rifapentina (antibióticos);

omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inibidores da bomba de protões

para a diminuição do ácido do estômago);

dexametasona sistémica (um medicamento anti-inflamatório esteroide e imunossupressor), exceto

quando utilizado como tratamento de dose única;

produtos contendo erva de S. João (preparação à base de plantas utilizada no tratamento da

depressão e ansiedade).

Para a lista completa dos efeitos secundários e das restrições de utilização relativamente ao Eviplera,

consulte o Folheto Informativo.

Por que foi aprovado o Eviplera?

O CHMP concluiu que o Eviplera foi tão eficaz quanto as associações que continham efavirenz. Causa

também menos efeitos secundários nas fases iniciais do tratamento e oferece o benefício de ser tomado

como um comprimido uma vez por dia. Contudo, o CHMP constatou que existia um certo risco de

desenvolvimento de resistência do VIH-1 à rilpivirina e que esse risco parecia ser mais baixo nos

doentes com uma carga viral inferior. Por conseguinte, o CHMP considerou que os benefícios do Eviplera

são superiores aos seus riscos nos doentes com uma carga viral baixa de VIH-1 e recomendou a

concessão de uma autorização de introdução no mercado para o medicamento neste grupo de doentes.

Que medidas estão a ser adotadas para garantir a utilização segura e eficaz

do Eviplera?

Foram incluídas no Resumo das Características do Medicamento e no Folheto Informativo

recomendações e precauções a observar pelos profissionais de saúde e pelos doentes para a utilização

segura e eficaz do Eviplera.

Outras informações sobre o Eviplera

Em 28 de novembro de 2011, a Comissão Europeia concedeu uma Autorização de Introdução no

Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Eviplera.

Eviplera

EMA/403881/2016

Página 4/4

O EPAR completo relativo ao Eviplera pode ser consultado no sítio Internet da Agência em:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

Para mais

informações sobre o tratamento com o Eviplera, leia o Folheto Informativo (também parte do EPAR) ou

contacte o seu médico ou farmacêutico.

Este resumo foi atualizado pela última vez em 06-2016.

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