Eviplera

Evrópusambandið - pólska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
эмтрицитабин, chlorowodorek рилпивирин / Tenofowir disoproxil fumarate
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego,
Lækningarsvæði:
Infekcje HIV
Ábendingar:
Produkt Eviplera jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez znanych mutacji związanych z opornością na nienukleozydowe odwrotnej transkryptazy (NNRTI) inhibitorów, tenofowir lub emtrycytabinę, i z wirusowe obciążenia ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopii/mL. Podobnie jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, EDURANT i/lub danych historycznych odporność powinna kierować stosowanie leku Eviplera.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
Upoważniony
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg tabletki powlekane

emtrycytabina/rylpiwiryna/dizoproksyl tenofowiru

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Eviplera i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed przyjęciem leku Eviplera

Jak przyjmować lek Eviplera

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Eviplera

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Eviplera i w jakim celu się go stosuje

Lek Eviplera zawiera trzy substancje czynne

stosowane do leczenia zakażenia ludzkim wirusem

niedoboru odporności (HIV):

emtrycytabinę, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NRTI),

rylpiwirynę, nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI),

dizoproksyl tenofowiru, nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NtRTI).

Każda z tych substancji czynnych, które są nazywane również lekami przeciwretrowirusowymi, działa

poprzez wpływ na enzym (białko nazywane „odwrotną transkryptazą”), który jest niezbędny do

namnażania się wirusa.

Lek Eviplera zmniejsza ilość HIV w organizmie pacjenta. Poprawia to układ odpornościowy

i zmniejsza ryzyko rozwoju chorób związanych z zakażeniem HIV.

Lek Eviplera jest stosowany w leczeniu

osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, zakażonych

ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)

2.

Informacje ważne przed przyjęciem leku Eviplera

Kiedy nie przyjmować leku Eviplera

Jeśli pacjent ma uczulenie

na emtrycytabinę, rylpiwirynę, dizoproksyl tenofowiru lub

którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6 tej ulotki).

Pacjent, którego to dotyczy, powinien natychmiast powiadomić o tym lekarza.

Jeśli pacjent przyjmuje obecnie którykolwiek z następujących leków:

karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital i fenytoina

(leki w leczeniu padaczki

i zapobiegania drgawkom)

ryfampicyna i ryfapentyna

(stosowane w leczeniu niektórych zakażeń bakteryjnych,

takich jak gruźlica)

omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol i esomeprazol

(inhibitory pompy

protonowej, które są lekami stosowanymi w zapobieganiu i leczeniu wrzodów żołądka,

zgagi, choroby refluksowej)

deksametazon

(kortykosteroid stosowany w leczeniu stanu zapalnego i hamowania

aktywności układu odpornościowego) przyjmowany doustnie lub w zastrzyku

(z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą)

produkty zawierające ziele dziurawca

Hypericum perforatum

) (lek ziołowy stosowany

w leczeniu depresji i lęku)

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Podczas przyjmowania leku Eviplera pacjent musi być pod opieką lekarza.

Pacjent nadal może przenosić HIV

podczas stosowania tego leku, pomimo że skuteczna

terapia przeciwretrowirusowa zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem

środki ostrożności konieczne w celu uniknięcia zakażania innych osób. Ten lek nie wyleczy

z zakażenia HIV. U osób przyjmujących lek Eviplera wciąż mogą rozwijać się zakażenia lub

inne choroby mające związek z zakażeniem HIV.

Należy powiadomić lekarza o chorobie nerek

w przeszłości lub gdy badania świadczą

o chorobie nerek. Lek Eviplera może szkodliwie oddziaływać na nerki. Przed rozpoczęciem

i podczas terapii lekarz, aby sprawdzić czynność nerek, może zlecić przeprowadzenie badań

krwi. Lek Eviplera nie jest zalecany w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej choroby nerek.

Leku Eviplera na ogół nie stosuje się łącznie z innymi lekami, które mogą oddziaływać

szkodliwie na nerki (patrz punkt

Eviplera a inne leki

). Jeżeli nie można tego uniknąć, lekarz

będzie co tydzień kontrolował czynność nerek.

Należy powiadomić lekarza o przebytych chorobach wątroby, w tym zapaleniu wątroby.

Pacjenci zakażeni HIV z chorobami wątroby (w tym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B

lub C), przyjmujący leki przeciwretrowirusowe, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich

i mogących zakończyć się śmiercią działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli pacjent

ma zapalenie wątroby typu B, lekarz powinien starannie rozważyć schemat leczenia najlepszy

dla pacjenta. Dwie z substancji czynnych zawartych w leku Eviplera (dizoproksyl tenofowiru

i emtrycytabina) wykazują pewną aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B.

Jeśli pacjent przebył chorobę wątroby lub jest chory na przewlekłe zapalenie wątroby typu B,

lekarz może zlecić przeprowadzenie badań krwi w celu monitorowania czynności wątroby.

W przypadku pacjentów chorych na zapalenie wątroby typu B, zaburzenia czynności wątroby

mogą się nasilić po przerwaniu przyjmowania leku Eviplera. Ważne jest, aby nie przerywać

przyjmowania leku Eviplera bez uprzedniej konsultacji z lekarzem, patrz punkt 3

, Nie

przerywać przyjmowania leku Eviplera

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza i przerwać przyjmowanie leku Eviplera, jeśli

u pacjenta wystąpi wysypka skórna z następującymi objawami: gorączką, pęcherzami,

zaczerwienieniem oczu i obrzękiem twarzy, ust lub ciała.

Objawy te mogą być ciężkie

lub mogą zagrażać życiu.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat powinni skonsultować się z lekarzem.

Nie przeprowadzono

badań wystarczającej liczby osób w wieku powyżej 65 lat. Osoby w wieku powyżej 65 lat,

którym przepisano lek Eviplera, będą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską.

Podczas przyjmowania leku Eviplera

Po rozpoczęciu przyjmowania leku Eviplera należy zwracać uwagę na:

objawy stanu zapalnego lub zakażenia

schorzenia kości

W przypadku zaobserwowania takich objawów należy niezwłocznie powiadomić lekarza.

Dzieci i młodzież

Leku nie należy podawać dzieciom

ani młodzieży poniżej 18. roku życia.

Eviplera a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez

pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Dotyczy to

również leków i leków ziołowych, które wydawane są bez recepty.

Należy powiedzieć lekarzowi

o przyjmowaniu któregokolwiek z wymienionych poniżej leków:

Wszelkie inne leki zawierające następujące substancje:

emtrycytabina

rylpiwiryna

dizoproksyl tenofowiru

alafenamid tenofowiru

inne leki przeciwwirusowe zawierające lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru

Lek Eviplera może oddziaływać wzajemnie z innymi lekami. W rezultacie może mieć to wpływ na

ilość leku Eviplera lub innych leków we krwi. Może to spowodować, że leki nie będą działały

prawidłowo lub może nasilić działania niepożądane. W niektórych przypadkach może być konieczne

dostosowanie dawki przez lekarza lub sprawdzenie stężenia leków we krwi.

Leki, które mogą uszkadzać nerki

, na przykład:

aminoglikozydy (takie jak streptomycyna, neomycyna i gentamycyna), wankomycyna

(w zakażeniach bakteryjnych)

foskarnet, gancyklowir, cydofowir (w zakażeniach wirusowych)

amfoterycyna B, pentamidyna (w zakażeniach grzybiczych)

interleukina-2, nazywana również aldesleukiną (w leczeniu raka)

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, do zmniejszenia bólu kości lub mięśni)

Leki zawierające dydanozynę (przeciw zakażeniu HIV):

równoczesne przyjmowanie leku

Eviplera i innych leków przeciwwirusowych, które zawierają dydanozynę, może zwiększyć

stężenie dydanozyny we krwi, może również zmniejszać liczbę komórek CD4+. Podczas

równoczesnego stosowania leków zawierających dizoproksyl tenofowiru i dydanozynę rzadko

obserwowano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową (nadmierna ilość kwasu mlekowego we

krwi), czasami powodujące śmierć. Lekarz prowadzący starannie rozważy leczenie pacjenta

innymi lekami stosowanymi do leczenia zakażenia HIV (patrz punkt

Inne leki stosowane do

leczenia zakażenia HIV

.

Inne leki stosowane do leczenia zakażenia HIV:

nienukleozydowe inhibitory odwrotnej

transkryptazy (NNRTI). Lek Eviplera zawiera NNRTI (rylpiwirynę) i dlatego nie należy

stosować leku Eviplera w skojarzeniu z innymi lekami tego rodzaju. W razie potrzeby lekarz

rozważy inny lek.

Ryfabutyna,

lek stosowany do leczenia niektórych zakażeń bakteryjnych. Lek ten może

zmniejszać ilość rylpiwiryny (składnika leku Eviplera) we krwi. Może być konieczne podanie

pacjentowi przez lekarza dodatkowej dawki rylpiwiryny do leczenia zakażenia HIV (patrz

punkt 3,

Jak przyjmować lek Eviplera

Antybiotyki stosowane do leczenia zakażeń bakteryjnych

, w tym gruźlicy, takie jak:

klarytromycyna

erytromycyna

Te leki mogą zwiększać stężenie rylpiwiryny (składnika leku Eviplera) we krwi. Może być

konieczna zmiana dawki antybiotyku przez lekarza lub przepisanie innego antybiotyku.

Leki stosowane do leczenia wrzodów żołądka, zgagi lub refluksu

, takie jak:

leki zobojętniające sok żołądkowy (wodorotlenek glinu/magnezu lub węglan wapnia)

antagoniści H

(famotydyna, cymetydyna, nizatydyna lub ranitydyna)

Leki te mogą zmniejszać ilość rylpiwiryny (składnika leku Eviplera) we krwi. Jeśli pacjent

przyjmuje którykolwiek z tych leków, lekarz przepisze inny lek do leczenia wrzodów żołądka,

zgagi lub refluksu lub zaleci, w jaki sposób i kiedy przyjmować taki lek.

Jeśli pacjent przyjmuje lek zobojętniający sok żołądkowy

(takie jak leki zawierające magnez

lub potas), należy przyjmować go co najmniej 2 godziny przed lekiem Eviplera lub co najmniej

4 godziny po leku Eviplera (patrz punkt 3

, Jak przyjmować lek Eviplera

Jeśli pacjent przyjmuje lek antagonistę H

2

(stosowany również do leczenia nadkwaśności

żołądka lub choroby refluksowej), należy przyjmować go co najmniej 12 godzin przed lekiem

Eviplera lub co najmniej 4 godziny po leku Eviplera. Leki z grupy antagonistów H

można

przyjmować tylko raz na dobę w przypadku przyjmowania leku Eviplera. Leków z grupy

antagonistów H

nie należy przyjmować w schemacie dwa razy na dobę. Należy porozmawiać

z lekarzem na temat alternatywnego schematu dawkowania (patrz punkt 3,

Jak przyjmować

lek Eviplera

.

Metadon

, lek stosowany do leczenia uzależnień od opioidów, ponieważ może być konieczna

zmiana dawki metadonu przez lekarza.

Eteksylan dabigatranu,

lek stosowany do leczenia chorób serca, ponieważ może być

konieczne monitorowanie przez lekarza stężenia tego leku we krwi pacjenta.

W razie przyjmowania któregokolwiek z tych leków należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Leczenia nie wolno przerywać bez skontaktowania się z lekarzem.

Ciąża i karmienie piersią

Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.

Kobietom nie wolno zajść w ciążę

podczas przyjmowania leku Eviplera.

Należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji

podczas przyjmowania leku Eviplera.

Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub planuje

zajść w ciążę

Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Eviplera, chyba że pacjentka

i lekarz zdecydują, że jest to bezwzględnie konieczne. Lekarz omówi z pacjentką potencjalne

korzyści i możliwe zagrożenia przyjmowania leku Eviplera, wynikające dla niej i dla dziecka.

Jeśli pacjentka przyjmowała lek Eviplera

w czasie ciąży, lekarz może zlecić regularne

badania krwi oraz inne badania diagnostyczne w celu obserwacji rozwoju dziecka. U dzieci,

których matki przyjmowały w okresie ciąży NRTI, korzyść ze zmniejszenia możliwości

zakażenia HIV przeważa ryzyko związane z wystąpieniem działań niepożądanych.

Podczas przyjmowania leku Eviplera nie należy karmić piersią:

ponieważ substancje czynne tego leku przenikają do mleka u ludzi.

zaleca się, aby kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa

z mlekiem na dziecko.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn, jeśli pacjent czuje się znużony, senny lub ma

zawroty głowy po przyjęciu tego leku.

Lek Eviplera zawiera laktozę i lak glinowy żółcieni pomarańczowej (E110)

Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien

skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Należy powiadomić lekarza o uczuleniu na lak glinowy żółcieni pomarańczowej (E110).

Lek Eviplera zawiera lak glinowy żółcieni pomarańczowej, nazywany również „E110”, mogący

powodować reakcje alergiczne.

3.

Jak przyjmować lek Eviplera

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy

zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka przyjmowana codziennie doustnie. Tabletkę

należy przyjmować z pożywieniem.

Jest to ważne, aby uzyskać prawidłowe stężenie substancji

czynnej w organizmie. Sam napój odżywczy nie zastępuje pożywienia.

Tabletkę połknąć w całości, popijając wodą.

Nie żuć, nie rozgniatać ani nie dzielić tabletki

— może to mieć wpływ na sposób, w jaki lek jest

uwalniany do organizmu.

Jeżeli lekarz zadecyduje o odstawieniu jednego ze składników leku Eviplera lub zmianie jego dawki,

to możliwe jest, że pacjent będzie przyjmował emtrycytabinę, rylpiwirynę i (lub) dizoproksyl

tenofowiru oddzielnie albo z innymi lekami stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV.

W przypadku przyjmowania leku zobojętniającego sok żołądkowy

, takiego jak leki zawierające

magnez lub potas. Należy przyjmować go co najmniej 2 godziny przed lekiem Eviplera lub co

najmniej 4 godziny po leku Eviplera.

W przypadku przyjmowania leku, antagonisty H

2

, takiego jak famotydyna, cymetydyna,

nizatydyna lub ranitydyna. Należy przyjmować go co najmniej 12 godzin przed lekiem Eviplera lub co

najmniej 4 godziny po leku Eviplera. Leki z grupy antagonistów H

można przyjmować tylko raz na

dobę w przypadku przyjmowania leku Eviplera. Leków z grupy antagonistów H

nie należy

przyjmować w schemacie dwa razy na dobę. Należy porozmawiać z lekarzem na temat alternatywnego

schematu dawkowania.

W przypadku przyjmowania ryfabutyny

Może być konieczne podanie pacjentowi przez lekarza

dodatkowej dawki rylpiwiryny. Tabletkę rylpiwiryny należy przyjmować w tym samym czasie co lek

Eviplera. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Eviplera

W przypadku pomyłkowego przyjęcia dawki leku Eviplera większej niż zalecana, może być

zwiększone ryzyko wystąpienia możliwych działań niepożądanych tego leku (patrz punkt 4,

Możliwe

działania niepożądane

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub izbą przyjęć najbliższego szpitala, aby uzyskać

poradę. Należy zabrać ze sobą butelkę z tabletkami, aby móc pokazać przyjęty lek.

Pominięcie przyjęcia leku Eviplera

Ważne jest, aby nie pomijać żadnej dawki leku Eviplera.

Jeżeli pominięto dawkę leku Eviplera:

w przypadku przypomnienia sobie w ciągu 12 godzin

od normalnej pory przyjmowania leku

Eviplera, należy jak najszybciej przyjąć tabletkę. Tabletkę należy zawsze przyjmować

z pożywieniem. Następną dawkę przyjąć jak zwykle.

w przypadku przypomnienia sobie po 12 lub więcej godzinach

od normalnej pory

przyjmowania leku Eviplera, nie należy przyjmować dawki pominiętej. Należy odczekać

i przyjąć następną dawkę z pożywieniem o zwykłej porze.

Jeżeli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku Eviplera wystąpią wymioty,

należy przyjąć

kolejną tabletkę z pożywieniem.

Jeżeli po upływie 4 godzin od przyjęcia leku Eviplera wystąpią

wymioty,

nie trzeba przyjmować kolejnej tabletki aż do następnej tabletki według normalnego

schematu.

Nie przerywać przyjmowania leku Eviplera

Nie przerywać przyjmowania leku Eviplera bez konsultacji z lekarzem.

Przerwanie przyjmowania

leku Eviplera może mieć poważny wpływ na odpowiedź pacjenta na przyszłe leczenie. W przypadku

przerwania przyjmowania leku Eviplera z jakiejkolwiek przyczyny należy skonsultować się

z lekarzem przed ponownym rozpoczęciem przyjmowania tabletek Eviplera. Lekarz może rozważyć

oddzielne podanie składników leku Eviplera, jeśli pacjent ma problemy lub konieczne jest

dostosowanie dawki.

Gdy zapasy leku Eviplera wyczerpują się

, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Jest to

bardzo ważne, ponieważ liczba wirusów może zacząć się zwiększać, jeśli przerwie się stosowanie leku

nawet na krótki czas. Wirus może stać się wtedy bardziej oporny na leczenie.

Jest szczególnie ważne,

aby pacjenci zakażeni HIV i zapaleniem wątroby typu B

nie przerywali

przyjmowania leku Eviplera bez uprzedniego skonsultowania się z lekarzem. U niektórych pacjentów

po odstawieniu emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru (dwóch z trzech substancji aktywnych leku

Eviplera) wyniki badań krwi lub objawy wskazywały na zaostrzenie zapalenia wątroby. W przypadku

przerwania przyjmowania leku Eviplera lekarz może zalecić wznowienie leczenia zapalenia wątroby

typu B. Przez 4 miesiące od zaprzestania przyjmowania leku może być niezbędne przeprowadzanie

badania krwi w celu kontrolowania czynności wątroby. U niektórych pacjentów z zaawansowaną

chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerwania przyjmowania leku, ponieważ

może to prowadzić do zaostrzenia wirusowego zapalenia wątroby, co może zagrażać życiu.

Należy natychmiast powiadomić lekarza

o wszelkich nowych lub niezwykłych objawach

zauważonych po przerwaniu leczenia, a zwłaszcza tych, które zazwyczaj łączą się z zakażeniem

wirusem zapalenia wątroby typu B.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Możliwe działania niepożądane: natychmiast powiadomić lekarza

kwasica mleczanowa

(nadmiar kwasu mlekowego we krwi

)

jest rzadkim, ale potencjalnie

zagrażającym życiu działaniem niepożądanym niektórych leków na HIV. Kwasica mleczanowa

występuje częściej u kobiet, zwłaszcza jeśli mają nadwagę, oraz u osób z chorobą wątroby.

Objawy, które mogą być oznakami kwasicy mleczanowej, to:

pogłębiony, szybki oddech

znużenie lub senność

nudności, wymioty

ból brzucha

Jeśli pacjent sądzi, że wystąpiła u niego kwasica mleczanowa, powinien natychmiast

skontaktować się z lekarzem.

Objawy stanu zapalnego lub zakażenia.

U niektórych pacjentów w zaawansowanym stadium

zakażenia HIV (AIDS), u których w przeszłości występowały zakażenia oportunistyczne (zakażenia

występujące u osób ze osłabionym układem odpornościowym), objawy obserwowane w testach

i obserwowane przez pacjenta stanu zapalnego spowodowanego wcześniejszymi zakażeniami mogą

pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia na HIV. Uważa się, że objawy te wynikają z poprawy

zdolności organizmu do odpowiedzi odpornościowej, co umożliwia zwalczanie zakażeń, które mogły

występować nie dając wyraźnych objawów.

Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia zakażenia

wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby pojawiające się, kiedy

układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby autoimmunologiczne mogą

wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku zaobserwowania objawów zakażenia

lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp

i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej

skontaktować się z lekarzem, w celu rozpoczęcia koniecznego leczenia.

W razie zauważenia objawów stanu zapalnego lub zakażenia należy niezwłocznie powiadomić

lekarza.

Bardzo częste działania niepożądane

mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób

biegunka, wymioty, nudności

trudności z zasypianiem (

bezsenność

zawroty głowy, ból głowy

wysypka

uczucie osłabienia

Badania mogą również wykazać:

zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi

zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, co może prowadzić do bólu i osłabienia

mięśni

zwiększenie stężenia cholesterolu i (lub) amylazy trzustkowej we krwi

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi

Jeśli nasili się którekolwiek z tych działań niepożądanych, należy powiadomić lekarza.

Częste działania niepożądane

mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób

zmniejszone łaknienie

depresja i nastrój depresyjny

znużenie, senność

ospałość

ból, ból brzucha lub dolegliwości w jamie brzusznej, uczucie rozdęcia brzucha, suchość w jamie

ustnej

niezwykłe sny, zaburzenia snu

problemy z trawieniem prowadzące do złego samopoczucia po posiłkach, wzdęcia

wysypki (w tym czerwone kropki lub plamki, czasem z powstawaniem pęcherzyków

i obrzmieniem skóry), które mogą być reakcjami uczuleniowymi, świąd, zmiany w zabarwieniu

skóry, w tym ciemne plamy na skórze

inne reakcje uczuleniowe, takie jak świszczący oddech, obrzęk lub uczucie roztargnienia

Badania mogą również wykazać:

zmniejszenie liczby białych krwinek (zmniejszenie liczby białych krwinek może być przyczyną

zwiększonej podatności na zakażenia)

małą liczbę płytek krwi (rodzaj komórek krwi zaangażowanych w krzepnięcie krwi)

zmniejszenie stężenia hemoglobiny we krwi (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek)

zwiększenie stężenia kwasów tłuszczowych (

triglicerydów

), żółci lub cukru we krwi

zaburzenia czynności trzustki

Jeśli nasili się którekolwiek z tych działań niepożądanych, należy powiadomić lekarza.

Niezbyt częste działania niepożądane

mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób

niedokrwistość (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek)

ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki

rozpad komórek mięśni, bóle mięśni lub osłabienie mięśni

obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła

objawy obserwowane w testach lub obserwowane przez pacjenta stanu zapalnego lub zakażenia

ciężkie reakcje skórne, w tym wysypka z towarzyszącą gorączką, obrzękiem i zaburzeniami

czynności wątroby

uszkodzenie komórek kanalików nerkowych

Badania mogą również wykazać:

zmniejszenie stężenia potasu we krwi

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

zmiany w wynikach badań moczu

Jeśli nasili się którekolwiek z tych działań niepożądanych, należy powiadomić lekarza.

Rzadkie działania niepożądane

mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób

kwasica mleczanowa (patrz punkt

Możliwe działania niepożądane: natychmiast powiadomić

lekarza

ból pleców spowodowany zaburzeniem czynności nerek, w tym niewydolność nerek. Lekarz

może zalecić wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia, czy nerki pracują prawidłowo.

stłuszczenie wątroby

zażółcenie skóry lub oczu, świąd lub ból w jamie brzusznej spowodowany zapaleniem wątroby

zapalenie nerek, wydalanie dużych ilości moczu oraz uczucie pragnienia

rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i czasami prowadzące do złamań)

Wskutek uszkodzenia komórek kanalików nerkowych może dojść do rozpadu mięśni, rozmiękania

kości (objawiającego się bólem kości i czasami prowadzącego do złamań), bólu mięśni, osłabienia

mięśni i zmniejszenia stężenia potasu lub fosforanu we krwi.

Jeśli nasili się którekolwiek z tych działań niepożądanych, należy powiadomić lekarza.

Inne działania, które mogą wystąpić podczas leczenia zakażenia HIV

Częstość występowania następujących działań niepożądanych jest nieznana (częstość nie może być

określona na podstawie dostępnych danych).

Choroby kości.

Niektórzy pacjenci przyjmujący skojarzone leki przeciwretrowirusowe takie jak

lek Eviplera, może rozwinąć się choroba kości nazywana

martwicą kości

(obumieranie tkanek

kostnych spowodowane brakiem dopływu krwi do kości. Przyjmowanie tego rodzaju leku przez

długi czas, przyjmowanie kortykosteroidów, picie alkoholu, bardzo osłabiony układ

odpornościowy i nadwaga to niektóre z wielu czynników ryzyka rozwoju tej choroby. Objawy

martwicy kości to:

sztywność stawów

ból (zwłaszcza biodra, kolana lub barku)

trudności z poruszaniem

W przypadku zaobserwowania takich objawów należy powiadomić lekarza.

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów

i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,

a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia

HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane

niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie

.

Działania

niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji

na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Eviplera

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na butelce oraz na pudełku po:

{Termin ważności}. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę

szczelnie zamkniętą.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Eviplera

Substancjami czynnymi leku są emtrycytabina, rylpiwiryna

dizoproksyl tenofowiru.

Każda

tabletka powlekana leku Eviplera zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci

chlorowodorku) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu).

Pozostałe składniki to:

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, powidon, skrobia żelowana kukurydziana,

polisorbat 20, kroskarmeloza sodowa i magnezu stearynian.

Otoczka:

Hypromeloza, lak glinowy czerwień indygo, laktoza jednowodna, glikol polietylenowy, żelaza

tlenek czerwony, lak glinowy żółcień pomarańczowa (E110), tytanu dwutlenek i triacetyna.

Jak wygląda lek Eviplera i co zawiera opakowanie

Eviplera to fioletoworóżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki z wytłoczonym na jednej stronie

słowem „GSI”, gładka na drugiej stronie. Lek Eviplera dostępny jest w butelkach zawierających

30 tabletek i w opakowaniach składających się z 3 butelek, każda po 30 tabletek. Każda butelka

zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający, który należy trzymać w butelce, aby chronić

tabletki. Osuszający żel krzemionkowy znajduje się w osobnej saszetce lub pojemniku i nie należy

go połykać.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny:

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlandia

Wytwórca:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlandia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego

przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél : + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: +353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci

chlorowodorku) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 277 mg laktozy jednowodnej i 4 mikrogramy laku glinowego

żółcieni pomarańczowej (E110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Fioletoworóżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm,

z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, gładka z drugiej strony.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Produkt Eviplera jest wskazany do leczenia dorosłych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru

odporności typu 1 (HIV-1) bez znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych

inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang.

non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor

, NNRTI),

tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (patrz punkty 4.2, 4.4

i 5.1).

Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności genotypowej i (lub)

dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Terapia produktem Eviplera powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie

w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu Eviplera to jedna tabletka zażywana doustnie jeden raz na dobę. Produkt

Eviplera

należy przyjmować z pożywieniem

(patrz punkt 5.2).

W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera

lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie

produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl

tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków.

Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory

przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Eviplera z pożywieniem i powrócić do

zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło więcej niż

12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu

dawkowania.

Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć

kolejną tabletkę produktu Eviplera z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż

4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu

Eviplera aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki.

Dostosowanie dawki

Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie

dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres

równoczesnego podawania ryfabutyny (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność

podając produkt Eviplera pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niewydolność nerek

Leczenie produktem Eviplera prowadziło do wczesnego, małego zwiększenia średniego stężenia

kreatyniny w surowicy, które nie zmieniało się w czasie i nie jest uznawane za znaczące klinicznie

(patrz punkt 4.8).

Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę

u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 50–80 ml/min). Jednak nie

oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych

produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością

nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować

tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz

punkty 4.4 i 5.2).

Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl

<50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest

dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest

możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niewydolność wątroby

Dane dotyczące stosowania produktu Eviplera u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną

niewydolnością wątroby [stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT)] są

ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera u pacjentów z lekką lub

umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów

z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką

niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu produkt Eviplera nie

jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W przypadku przerwania podawania produktu Eviplera pacjentom zakażonym równocześnie HIV

i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów w celu

wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eviplera u dzieci

w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących

dawkowania.

Ciąża

W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę (jeden ze składników produktu

Eviplera), dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Ewentualnie, można także

rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

Produkt Eviplera należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane

jest połykanie produktu Eviplera w całości, popijając wodą. Tabletki powlekanej nie należy żuć,

rozgniatać ani dzielić, ponieważ może to mieć wpływ na wchłanianie produktu Eviplera.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi,

ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji

enzymów cytochromu P450 [CYP]3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty

działania terapeutycznego produktu Eviplera:

leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina

leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, ryfapentyna

inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol,

rabeprazol

glikortykoid o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką

pojedynczą

ziele dziurawca (

Hypericum perforatum

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie

zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka.

Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi

krajowymi.

Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej i rozwój oporności

Produktu Eviplera nie oceniano u pacjentów po niepowodzeniu jakiejkolwiek innej terapii

przeciwretrowirusowej. Nie ma wystarczających danych uzasadniających stosowanie u pacjentów

z uprzednim niepowodzeniem leczenia lekami klasy NNRTI. Wytyczną do stosowania produktu

Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby

(patrz punkt 5.1).

W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 [ECHO] i C215

[THRIVE]) trwających 96 tygodni, u pacjentów leczonych emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru +

rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko

niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny wobec 7,6%

w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem

RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny wobec 2,4% w przypadku

efawirenzu). Wskaźnik niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów leczonych

emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + rylpiwiryną w 48. tygodniu i 96. tygodniu wynosił

odpowiednio 9,5% i 11,5%, a w grupie leczonej emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru +

efawirenzem 4,2% i 5,1%. Różnica częstości występowania nowych niepowodzeń terapii

przeciwretrowirusowej wynikająca z analizy od 48. tygodnia do 96. tygodnia między grupą leczoną

rylpiwiryną a efawirenzem nie była statystycznie znacząca. U pacjentów z początkowym mianem

RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml, u których wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej,

odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę NNRTI. Oporność związana

z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów z niepowodzeniem terapii

przeciwretrowirusowej rylpiwiryną niż z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej efawirenzem

(patrz punkt 5.1).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę)

było związane z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związane ze znaczącym

klinicznie wpływem na QTc. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego

podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu

torsade de pointes.

Równoczesne podawanie innych leków

Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi

emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak

lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie

z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz

punkty 4.2 i 4.5). Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu

(patrz punkt 4.5).

Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane, ponieważ narażenie na

dydanozynę jest znacznie zwiększone po równoczesnym podaniu z dizoproksylem tenofowiru, co

może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5).

Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się

zgonem.

Niewydolność nerek

Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl

<50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest

dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest

możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać stosowania produktu

Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich

zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Eviplera

i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz

punkty 4.5 i 4.8).

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub

wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych

dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Eviplera

podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek,

zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności

kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Eviplera zaleca się obliczenie CrCl,

jak również monitorowanie czynności nerek (CrCl i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do

czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy

u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem niewydolności

nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek.

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Eviplera stężenie fosforanów w surowicy

wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy CrCl zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego

tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz

stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 zaburzenia czynności kanalika bliższego). Ponieważ

produkt Eviplera jest produktem złożonym i nie jest możliwa zmiana odstępów między dawkami

poszczególnych substancji czynnych, leczenie produktem Eviplera należy przerwać u pacjentów

z potwierdzonym CrCl zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy

zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem Eviplera należy również

rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano

żadnej innej przyczyny. W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji

czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać

z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek

rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru.

Wpływ na kości

W przeprowadzonym podbadaniu w badaniach klinicznych fazy III (C209 i C215), za pomocą metody

absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang.

dual energy X-ray

absorptiometry

, DXA) oceniano w 48. i 96. tygodniu wpływ rylpiwiryny na BMD (gęstość mineralna

kości) i BMC (zawartość mineralna kości) u pacjentów w grupie kontrolnej, ogólnej oraz pacjentów

otrzymujących leczenie podstawowe. Podbadania DXA wykazały, że małe, ale statystycznie znaczące

zmniejszenia w porównaniu z wartościami początkowymi BMD i BMC w całym ciele były podobne

dla rylpiwiryny i grupy kontrolnej w 48. i 96. tygodniu. Nie było różnicy zmian w stosunku do

wartości początkowej BMD i BMC w całym ciele dla rylpiwiryny w porównaniu z grupą kontrolną

w populacji ogólnej, ani u leczonych pacjentów z leczeniem podstawowym w tym dizoproksylem

tenofowiru.

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów

dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano dizoproksyl tenofowiru ze

stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach

zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości

początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach

kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej dizoproksyl tenofowiru. W tej grupie pacjentów

do 96. tygodnia leczenia znacząco większe było zmniejszenie BMD biodra. Jednak po 144 tygodniach

nie odnotowano zwiększonego ryzyka złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod

względem klinicznym zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano

u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego

wzmocniony inhibitor proteazy (PI). Alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów

z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań.

Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami

czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzewania występowania

zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo,

są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze

strony wątroby.

W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie

zakażonych HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.

W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia

wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów

Leczniczych.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV

nie zostało ustalone. W badaniach farmakodynamicznych, emtrycytabina i tenofowir, zarówno

pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1).

Przerwanie leczenia produktem Eviplera u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być

związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV

i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Eviplera, należy ściśle kontrolować zarówno pod

względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy

po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia

wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością

wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu

może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Schorzenia wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami

czynności wątroby nie zostało ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów

z niewydolnością wątroby. Emtrycytabina nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez

enzymy wątrobowe, tak że wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Dostosowanie

dawki chlorowodorku rylpiwiryny u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby

(stopień A lub B według klasyfikacji CPT) nie jest wymagane. Chlorowodorku rylpiwiryny nie badano

u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Farmakokinetykę

tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i u tych pacjentów nie jest konieczne

dostosowanie dawki leku.

Jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby było

konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkt Eviplera należy

stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według

klasyfikacji CPT) i stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby

(stopień C według klasyfikacji CPT).

U pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym

czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

combination

antiretroviral therapy

, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też

należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku

wystąpienia objawów nasilenia się schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie

leczenia.

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych

z objawami ogólnoustrojowymi, w tym między innymi wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze,

zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby

i (lub) eozynofilię. Objawy te ustąpiły po przerwaniu stosowania produktu Eviplera. Jeśli zauważy się

wystąpienie ciężkich reakcji skórnych i (lub) dotyczących błon śluzowych, należy przerwać

stosowanie produktu Eviplera i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia

lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby

i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany

te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących

dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy

we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów,

co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV,

narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów;

dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania

niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość,

neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia

te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia

neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie

wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod

uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na

działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne

o nieznanej etiologii, a zwłaszcza objawy neurologiczne. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do

odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet

terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na

dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania

CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny

oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od

rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii,

uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez

Pneumocystis

jirovecii

. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania

w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba

Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji

immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele

miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem

kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem

masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą

spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić

pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów

lub trudności w poruszaniu się.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek,

dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów

w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciąża

W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce

25 mg. W badaniach fazy III (C209 i C215) mniejsze narażenie na rylpiwirynę, podobne do

stwierdzanego podczas ciąży, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia terapii

przeciwretrowirusowej, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa (patrz

punkty 4.6, 5.1 i 5.2). Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii

przeciwretrowirusowej.

Substancje pomocnicze

Produkt Eviplera zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować

u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy

lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt Eviplera zawiera barwnik o nazwie lak glinowy żółcień pomarańczową (E110), który może

powodować reakcje alergiczne.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ponieważ produkt Eviplera zawiera emtrycytabinę, chlorowodorek rylpiwiryny i dizoproksyl

tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji czynnych może dotyczyć

produktu Eviplera. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami czynnymi przeprowadzono

wyłącznie u dorosłych.

Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Produkty lecznicze indukujące lub hamujące

CYP3A mogą w związku z tym wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2).

Przeciwwskazane równoczesne stosowanie

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i produktów leczniczych indukujących

CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co może potencjalnie prowadzić do utraty działania

terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i inhibitorów pompy protonowej

zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co może potencjalnie

prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).

Niezalecane równoczesne stosowanie

Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi

emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Produktu Eviplera nie należy

przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do

dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkt 4.2).

Ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny, produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie

z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu Eviplera nie należy

podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu.

Dydanozyna

Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4

i Tabela 1).

Produkty lecznicze wydalane przez nerki

Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie

produktu Eviplera z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi

o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia

emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi.

Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu

nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie wszystkie to:

aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub

interleukina-2 (nazywana również aldesleukiną).

Inne NNRTI

Nie jest zalecane równoczesne podawanie produktu Eviplera z innymi NNRTI.

Równoczesne stosowanie z zalecanym zachowaniem ostrożności

Inhibitory enzymów cytochromu P450

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi

hamującymi aktywność enzymów CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu.

Produkty lecznicze wydłużające QT

Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktem

leczniczym ze stwierdzonym ryzykiem wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Dostępne

są ograniczone informacje dotyczące możliwości interakcji farmakodynamicznych między rylpiwiryną

a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT w elektrokardiogramie. W badaniu z udziałem

zdrowych osób wykazano, że stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne

(75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wydłuża odstęp QTc w EKG (patrz punkt 5.1).

Substraty glikoproteiny P

Rylpiwiryna hamuje glikoproteinę P (P-gp)

in vitro

(stężenie hamujące IC

wynosi 9,2 µM).

W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny.

Jednak nie można całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać narażenie na inne produkty

lecznicze transportowane przez P-gp, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej P-gp (np.

eteksylan dabigatranu).

Rylpiwiryna jest inhibitorem

in vitro

transportera MATE-2K z IC

<2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej

obserwacji jest obecnie nieznane.

Inne interakcje

Poniżej, w Tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Eviplera albo jego

substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i równocześnie podawanymi

produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”,

i brak zmiany stężenia jako „↔”).

Tabela 1: interakcje między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub

poszczególnymi substancjami czynnymi i innymi produktami leczniczymi

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

LEKI PRZECIWZAKAŹNE

Leki przeciwretrowirusowe

Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI/N[t]RTI)

Dydanozyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie zaleca się równoczesnego

podawania produktu Eviplera

i dydanozyny (patrz punkt 4.4).

Dydanozyna (400 mg raz na

dobę)/Rylpiwiryna

Dydanozyna:

AUC: ↑ 12%

: nd.

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Dydanozyna/Dizoproksyl tenofowiru

Równoczesne podawanie

dizoproksylu tenofowiru oraz

dydanozyny powoduje

zwiększenie ogólnoustrojowego

narażenia na dydanozynę o

40–60%, co może zwiększać

ryzyko działań niepożądanych

mających związek

z dydanozyną. Rzadko

zgłaszano przypadki zapalenia

trzustki oraz kwasicy

mleczanowej, czasem kończące

się zgonem. Równoczesne

podawanie dizoproksylu

tenofowiru oraz dydanozyny

w dawce 400 mg na dobę

wiązało się z znaczącym

zmniejszeniem liczby komórek

CD4+, prawdopodobnie na

skutek interakcji

wewnątrzkomórkowej

zwiększającej ilość

fosforylowanej dydanozyny (tj.

postaci aktywnej). Podawanie

dydanozyny w zmniejszonej

dawce (250 mg) razem

z dizoproksylem tenofowiru

wiązało się z wysokim

odsetkiem przypadków

niepowodzenia terapii

przeciwretrowirusowej podczas

badań nad kilkoma

kombinacjami do leczenia

zakażenia HIV-1.

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

Inhibitory proteazy (PI) — wzmocnione (równoczesnym podawaniem rytonawiru w małej dawce)

Atazanawir/Rytonawir/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Równoczesne stosowanie

produktu Eviplera z PI

wzmocnionymi rytonawirem

powoduje zwiększenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu

(hamowanie enzymów

CYP3A).

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Atazanawir/Rytonawir/Rylpiwiryna

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Atazanawir (300 mg raz na

dobę)/Rytonawir (100 mg raz na

dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz

na dobę)

Atazanawir:

AUC: ↓ 25%

: ↓ 28%

: ↓ 26%

Tenofowir:

AUC: ↑ 37%

: ↑ 34%

: ↑ 29%

Darunawir/Rytonawir/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Darunawir (800 mg raz na

dobę)/Rytonawir (100 mg raz na

dobę)/Rylpiwiryna

Darunawir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↑ 130%

: ↑ 178%

: ↑ 79%

Darunawir (300 mg raz na

dobę)/Rytonawir (100 mg raz na

dobę)/Dizoproksyl tenofowiru

(245 mg raz na dobę)

Darunawir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofowir:

AUC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Lopinawir/Rytonawir/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Lopinawir (400 mg dwa razy na

dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy na

dobę)/Rylpiwiryna

(kapsułka miękka)

Lopinawir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↑ 52%

: ↑ 74%

: ↑ 29%

Lopinawir (400 mg dwa razy na

dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy na

dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz

na dobę)

Lopinawir/Rytonawir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofowir:

AUC: ↑ 32%

: ↔

: ↑ 51%

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

Antagoniści CCR5

Marawirok/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie są spodziewane interakcje

między lekami o znaczeniu

klinicznym.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Marawirok/Rylpiwiryna

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Marawirok (300 mg dwa razy na

dobę)

/

Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz

na dobę)

AUC: ↔

: ↔

Nie zmierzono stężenia

tenofowiru, nie jest

spodziewany wpływ.

Inhibitory transferu łańcucha integrazy

Raltegrawir/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie są spodziewane interakcje

między lekami o znaczeniu

klinicznym.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Raltegrawir/Rylpiwiryna

Raltegrawir:

AUC: ↑ 9%

: ↑ 27%

: ↑ 10%

Rylpiwiryna:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegrawir (400 mg dwa razy na

dobę)/Dizoproksyl tenofowiru

Raltegrawir:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 3%

: ↑ 64%

(mechanizm interakcji

nieznany)

Tenofowir:

AUC: ↓ 10%

: ↓ 13%

: ↓ 23%

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

Inne leki przeciwwirusowe

Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg raz

na dobę)/

Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Dizoproksyl

tenofowiru (200 mg/25 mg/245 mg raz na

dobę)

Ledipaswir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuwir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtrycytabina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofowir:

AUC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

Nie jest zalecana modyfikacja

dawki. Zwiększone narażenie

na tenofowir może nasilać

działania niepożądane związane

ze stosowaniem dizoproksylem

tenofowiru, w tym zaburzenia

czynności nerek. Należy ściśle

monitorować czynność nerek

(patrz punkt 4.4).

Sofosbuwir/Welpataswir

(400 mg/100 mg raz na dobę)/

Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Dizoproksyl

tenofowiru

(200 mg/25 mg/245 mg raz na dobę)

Sofosbuwir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Welpataswir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtrycytabina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofowir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Nie jest zalecana modyfikacja

dawki. Zwiększone narażenie

na tenofowir może nasilać

działania niepożądane związane

ze stosowaniem dizoproksylem

tenofowiru, w tym zaburzenia

czynności nerek. Należy ściśle

monitorować czynność nerek

(patrz punkt 4.4).

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

Sofosbuwir/Welpataswir/

Woksylaprewir (400 mg/100 mg/

100 mg + 100 mg raz na dobę)

Rylpiwiryna/Emtrycytabina

(25 mg/200 mg raz na dobę)

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji

z produktem Eviplera.

Oczekiwane:

Sofosbuwir:

AUC: ↔

maks

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

maks

: ↔

: ↔

Welpataswir:

AUC: ↔

maks

: ↔

: ↔

Woksylaprewir

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtrycytabina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofowir:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Dostosowanie dawki nie jest

zalecane. Zwiększona

ekspozycja na tenofowir może

nasilać działania niepożądane

związane z dizoproksylem

tenofowiru, w tym zaburzenia

czynności nerek. Należy

dokładnie monitorować

czynność nerek (patrz

punkt 4.4).

Sofosbuwir/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/

Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)

Sofosbuwir:

AUC: ↔

: ↑ 21%

GS 331007

AUC: ↔

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuwir/Dizoproksyl tenofowiru

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

Rybawiryna/Dizoproksyl tenofowiru

Rybawiryna:

AUC: ↔

: ↔

: NO

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Symeprewir (150 mg raz na

dobę)/Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)

Symeprewir:

AUC: ↔

: ↑ 10%

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25%

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Symeprewir (150 mg raz na dobę)/

Dizoproksyl tenofowiru

(245 mg raz na dobę)

Symeprewir:

AUC ↓ 14%

: ↓ 15%

: ↓ 7%

Tenofowir:

AUC: ↔

: ↑ 19%

: ↑ 24%

Leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem opryszczki

Famcyklowir/Emtrycytabina

Famcyklowir:

AUC: ↔

: ↔

: nd.

Emtrycytabina:

AUC: ↔

: ↔

: nd.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Leki przeciwgrzybicze

Ketokonazol/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Równoczesne stosowanie

produktu Eviplera z produktami

przeciwgrzybiczymi z grupy

azoli może powodować

zwiększenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu

(hamowanie enzymów

CYP3A).

Przy dawce 25 mg rylpiwiryny

nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Ketokonazol (400 mg raz na

dobę)/Rylpiwiryna

Ketokonazol:

AUC: ↓ 24%

: ↓ 66%

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 76%

: ↑ 30%

Flukonazol

Itrakonazol

Pozakonazol

Worykonazol

Ketokonazol/Dizoproksyl tenofowiru

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

Leki przeciwprątkowe

Ryfabutyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Równoczesne podawanie

prawdopodobnie powoduje

znaczne zmniejszenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu (indukcja

enzymów CYP3A). Jeśli

produkt Eviplera jest podawany

równocześnie z ryfabutyną,

zalecane jest przyjmowanie

dodatkowej 25 mg tabletki

rylpiwiryny na dobę

jednocześnie z produktem

Eviplera, przez okres

równoczesnego podawania

ryfabutyny.

Ryfabutyna (300 mg raz na

dobę)/Rylpiwiryna

Ryfabutyna:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-deacetylo-ryfabutyna:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/

Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)

Rylpiwiryna:

AUC: ↓ 42%

: ↓ 48%

: ↓ 31%

Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/

Rylpiwiryna (50 mg raz na dobę)

Rylpiwiryna:

AUC: ↑ 16%*

: ↔*

: ↑ 43%*

*w porównaniu z 25 mg

rylpiwiryny raz na dobę

w monoterapii

Ryfabutyna/Dizoproksyl tenofowiru

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Ryfampicyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Produktu Eviplera nie wolno

stosować w skojarzeniu

z ryfampicyną, ponieważ

równoczesne podawanie

prawdopodobnie powoduje

znaczne zmniejszenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu (indukcja

enzymów CYP3A). Może to

prowadzić do utraty działania

terapeutycznego produktu

Eviplera (patrz punkt 4.3).

Ryfampicyna (600 mg raz na

dobę)/Rylpiwirynyna

Ryfampicyna:

AUC: ↔

: nd.

: ↔

25-deacetylo-ryfampicyna:

AUC: ↓ 9%

: nd.

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↓ 80%

: ↓ 89%

: ↓ 69%

Ryfampicyna (600 mg raz na

dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz

na dobę)

Ryfampicyna:

AUC: ↔

: ↔

Tenofowir:

AUC: ↔

: ↔

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

Ryfapentyna

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji z żadną

z substancji czynnych produktu

Eviplera.

Produktu Eviplera nie wolno

stosować w skojarzeniu

z ryfapentyną, ponieważ

równoczesne podawanie

prawdopodobnie powoduje

znaczne zmniejszenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu (indukcja

enzymów CYP3A). Może to

prowadzić do utraty działania

terapeutycznego produktu

Eviplera (patrz punkt 4.3).

Antybiotyki makrolidowe

Klarytromycyna

Erytromycyna

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji z żadną

z substancji czynnych produktu

Eviplera.

Skojarzenie produktu Eviplera

z tymi antybiotykami

makrolidowymi może

powodować zwiększenie

stężenia rylpiwiryny w osoczu

(hamowanie enzymów

CYP3A).

W miarę możliwości należy

rozważyć alternatywy, takie jak

azytromycyna.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

Karbamazepina

Okskarbazepina

Fenobarbital

Fenytoina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji z żadną

z substancji czynnych produktu

Eviplera.

Produktu Eviplera nie wolno

stosować w skojarzeniu z tymi

produktami

przeciwdrgawkowymi,

ponieważ równoczesne

podawanie może spowodować

znaczne zmniejszenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu (indukcja

enzymów CYP3A). Może to

prowadzić do utraty działania

terapeutycznego produktu

Eviplera (patrz punkt 4.3).

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

Deksametazon (ogólnoustrojowo,

z wyjątkiem zastosowania w postaci dawki

pojedynczej)

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji z żadną

z substancji czynnych produktu

Eviplera.

Produktu Eviplera nie należy

stosować w skojarzeniu

z deksametazonem o działaniu

ogólnoustrojowym

(z wyjątkiem dawki

pojedynczej), ponieważ

równoczesne podawanie może

spowodować zależne od dawki

znaczne zmniejszenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu (indukcja

enzymów CYP3A). Może to

prowadzić do utraty działania

terapeutycznego produktu

Eviplera (patrz punkt 4.3).

Należy rozważyć alternatywny

sposób leczenia, zwłaszcza do

stosowania długoterminowego.

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

Omeprazol/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Produktu Eviplera nie wolno

stosować w skojarzeniu

z inhibitorami pompy

protonowej, ponieważ

równoczesne podawanie

prawdopodobnie powoduje

znaczne zmniejszenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu

(zmniejszenie wchłaniania,

zwiększenie pH w żołądku).

Może to prowadzić do utraty

działania terapeutycznego

produktu Eviplera (patrz

punkt 4.3).

Omeprazol (20 mg raz na

dobę)/Rylpiwiryna

Omeprazol:

AUC: ↓ 14%

: nd.

: ↓ 14%

Rylpiwiryna:

AUC: ↓ 40%

: ↓ 33%

: ↓ 40%

Lanzoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

Omeprazol/Dizoproksyl tenofowiru

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H

2

Famotydyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Skojarzenie produktu Eviplera

i antagonistów receptora H

należy stosować z zachowaniem

szczególnej ostrożności,

ponieważ równoczesne

podawanie może spowodować

znaczne zmniejszenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu

(zmniejszone wchłanianie,

zwiększenie pH w żołądku).

Należy stosować wyłącznie

takich antagonistów receptora

, które można podawać

w dawce raz na dobę. Należy

stosować ścisły schemat

dawkowania z przyjmowaniem

antagonistów receptora H

najmniej 12 godzin przed

przyjęciem lub co najmniej

4 godziny po przyjęciu

produktu Eviplera.

Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza

przyjmowana 12 godzin przed

rylpiwiryną)/Rylpiwiryna

Cymetydyna

Nizatydyna

Ranitydyna

Rylpiwiryna:

AUC: ↓ 9%

: nd.

: ↔

Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza

przyjmowana 2 godziny przed

rylpiwiryną)/Rylpiwiryna

Rylpiwiryna:

AUC: ↓ 76%

: nd.

: ↓ 85%

Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza

przyjmowana 4 godziny po

rylpiwirynie)/Rylpiwiryna

Rylpiwiryna:

AUC: ↑ 13%

: nd.

: ↑ 21%

Famotydyna/Dizoproksyl tenofowiru

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY

Leki zobojętniające sok żołądkowy (np.

wodorotlenek glinu lub magnezu, węglan

wapnia)

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji z żadną

z substancji czynnych produktu

Eviplera.

Skojarzenie produktu Eviplera

i leków zobojętniających sok

żołądkowy należy stosować

ostrożnie, ponieważ

równoczesne podawanie może

spowodować znaczne

zmniejszenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu

(zmniejszenie wchłaniania,

zwiększenie pH w żołądku).

Leki zobojętniające sok

żołądkowy należy podawać

tylko co najmniej 2 godziny

przed produktem Eviplera lub

co najmniej 4 godziny po

produkcie Eviplera.

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE

Metadon/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki

w przypadku rozpoczęcia

równoczesnego podawania

metadonu i produktu Eviplera.

Jednak zalecane jest

monitorowanie kliniczne,

ponieważ leczenie

podtrzymujące metadonem

może wymagać modyfikacji

u niektórych pacjentów.

Metadon (60–100 mg raz na dobę, dawka

dobrana indywidualnie)/Rylpiwiryna

R(-) metadon:

AUC: ↓ 16%

: ↓ 22%

: ↓ 14%

Rylpiwiryna:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*w oparciu o historyczne grupy

kontrolne

Metadon/Dizoproksyl tenofowiru

Metadon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofowir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

LEKI PRZECIWBÓLOWE

Paracetamol/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Paracetamol (500 mg dawka

pojedyncza)/Rylpiwiryna

Paracetamol:

AUC: ↔

: nd.

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↔

: ↑ 26%

: ↔

Paracetamol/Dizoproksyl tenofowiru

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE

Etynyloestradiol/Noretyndron/

Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Etynyloestradiol (0,035 mg raz na

dobę)/Rylpiwiryna

Etynyloestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17%

Noretyndron (1 mg raz na

dobę)/Rylpiwiryna

Noretyndron:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*w oparciu o historyczne grupy

kontrolne

Etynyloestradiol/Noretyndron/

Dizoproksyl tenofowiru

Etynyloestradiol:

AUC: ↔

: ↔

Tenofowir:

AUC: ↔

: ↔

Norgestymat/Etynyloestradiol/Dizoproksyl

tenofowiru

Norgestymat:

AUC: ↔

: ↔

: NO

Etynyloestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

Digoksyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Digoksyna/Rylpiwiryna

Digoksyna:

AUC: ↔

: nd.

: ↔

Digoksyna/Dizoproksyl tenofowiru

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

PRODUKTY PRZECIWZAKRZEPOWE

Eteksylan dabigatranu

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji z żadną

z substancji czynnych produktu

Eviplera.

Nie można wykluczyć ryzyka

zwiększenia stężenia

dabigatranu w osoczu

(hamowanie jelitowej P-gp).

Skojarzenie produktu Eviplera

i eteksylanu dabigatranu należy

stosować ostrożnie.

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Takrolimus/Dizoproksyl

tenofowiru/Emtrycytabina

Takrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: nd.

Emtrycytabina:

AUC: ↔

: ↔

: nd.

Tenofowir:

AUC: ↔

: ↔

: nd.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

Metformina/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Metformina (850 mg dawka

pojedyncza)/Rylpiwiryna

Metformina:

AUC: ↔

: nd.

: ↔

Metformina/Dizoproksyl tenofowiru

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

PRODUKTY ZIOŁOWE

Ziele dziurawca

(Hypericum perforatum)

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji z żadną

z substancji czynnych produktu

Eviplera.

Produktu Eviplera nie wolno

stosować w skojarzeniu

z produktami zawierającymi

ziele dziurawca, ponieważ

równoczesne podawanie może

spowodować znaczne

zmniejszenie stężenia

rylpiwiryny w osoczu. Może to

prowadzić do utraty działania

terapeutycznego produktu

Eviplera (patrz punkt 4.3).

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A

Atorwastatyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Atorwastatyna (40 mg raz na

dobę)/Rylpiwiryna

Atorwastatyna:

AUC: ↔

: ↓ 15%

: ↑ 35%

Rylpiwiryna:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9%

Atorwastatyna/Dizoproksyl tenofowiru:

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

`

Wpływ na stężenia produktów

leczniczych.

Średnia procentowa zmiana

AUC, C

max

, C

min

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

z produktem Eviplera

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)

Syldenafil/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

Nie jest wymagane

dostosowanie dawki.

Syldenafil (50 mg dawka

pojedyncza)/Rylpiwiryna

Syldenafil:

AUC: ↔

: nd.

: ↔

Rylpiwiryna:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Wardenafil

Tadalafil

Syldenafil/Dizoproksyl tenofowiru

Nie przeprowadzono badań

dotyczących interakcji.

nd. = nie dotyczy

To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z zastosowaniem dawki większej niż dawka zalecana dla

chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy.

Zalecenie dotyczące dawkowania ma zastosowanie dla zalecanej dawki rylpiwiryny 25 mg raz na dobę.

Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje.

To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z dawką większą niż dawka zalecana dla chlorowodorku

rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy.

Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu.

Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na

woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabina/rylpiwiryna/alafenamid tenofowiru w stałej dawce

w postaci tabletki.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania produktu Eviplera konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Eviplera lub

jego składników u kobiet w okresie ciąży. Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet

w ciąży) dotyczące stosowania rylpiwiryny u kobiet w okresie ciąży (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).

W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę, dlatego konieczne jest ścisłe

monitorowanie miana wirusa. Duża liczba danych (ponad 1 000 kobiet w ciąży) z zastosowań

produktu w okresie ciąży wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru nie wywołuje wad

rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na

reprodukcję (patrz punkt 5.3) substancji czynnych produktu Eviplera.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Eviplera w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna

przenika do mleka ludzkiego.

Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu produktu Eviplera na organizm

noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Eviplera należy przerwać karmienie piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym

wypadku nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Eviplera na płodność u ludzi. Badania na

zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny ani

dizoproksylu tenofowiru na płodność.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Eviplera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia substancjami

czynnymi produktu Eviplera zgłaszano przypadki znużenia, zawrotów głowy i senności (patrz

punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Połączenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru badano w produktach złożonych

u pacjentów dotychczas nieleczonych (badania fazy III C209 i C215). Produkt Eviplera czyli

jednotabletkowy schemat leczenia, badano u pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili

leczenie ze schematu obejmującego PI wzmocniony rytonawirem (badanie fazy III GS-US-264-0106)

lub efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru (badanie fazy IIb GS-US-264-0111).

U pacjentów dotychczas nieleczonych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które

uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z chlorowodorkiem rylpiwiryny

i emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru, były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny

(8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%) (dane zbiorcze z badań klinicznych fazy III:

C209 i C215, patrz punkt 5.1). U pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie na

produkt Eviplera, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają

możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Eviplera, były: znużenie (3%), biegunka (3%),

nudności (2%) i bezsenność (2%) (dane obejmujące 48 tygodni z badania fazy III GS-US-264-0106).

W tych badaniach profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru był zgodny

z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami

przeciwretrowirusowymi.

U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek,

niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym

zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do

złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Eviplera zaleca się monitorowanie czynności nerek

(patrz punkt 4.4).

Przerwanie leczenia produktem Eviplera pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być

związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy)

z zastosowaniem substancji czynnych produktu Eviplera, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po

wprowadzeniu produktu do obrotu, zostały wymienione poniżej w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją

układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości

występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt

często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).

Tabela 2: podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych produktem Eviplera

oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu

Eviplera i jego poszczególnych substancji czynnych

Częstość

występowania

Działanie niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często:

neutropenia

, zmniejszona liczba białych krwinek

, zmniejszone stężenie hemoglobiny

zmniejszona liczba płytek krwi

Niezbyt często:

niedokrwistość

1, 4

Zaburzenia układu immunologicznego

Często:

reakcja uczuleniowa

Niezbyt często:

zespół reaktywacji immunologicznej

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często:

zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)

, zwiększone stężenie cholesterolu

LDL (na czczo)

, hipofosfatemia

3, 5

Często:

hipertriglicerydemia

1, 2

, hiperglikemia

, zmniejszone łaknienie

Niezbyt często:

hipokaliemia

3, 5

Rzadko:

kwasica mleczanowa

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często:

bezsenność

1, 2

Często:

depresja

, nastrój depresyjny

, zaburzenia snu

, niezwykłe sny

1, 2

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często:

ból głowy

1, 2, 3

, zawroty głowy

1, 2, 3

Często:

senność

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

zwiększona aktywność amylazy trzustkowej

, wymioty

1, 2, 3

, biegunka

1, 3

, nudności

1, 2, 3

Często:

zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej

, zwiększona aktywność

lipazy w surowicy

1, 2

, ból brzucha

1, 2, 3

, dyskomfort w jamie brzusznej

, wzdęcia

dyspepsja

, gazy

, suchość w jamie ustnej

Niezbyt często:

zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często:

zwiększona aktywność aminotransferaz [AspAT i (lub) AlAT]

1, 2, 3

Często:

zwiększone stężenie bilirubiny

1, 2

Rzadko:

zapalenie wątroby

, stłuszczenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często:

wysypka

1, 2, 3

Często:

wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa

, wysypka krostkowa

, pokrzywka

, przebarwienie

skóry (zwiększona pigmentacja)

1, 4

, wysypka plamkowo-grudkowa

, świąd

Niezbyt często:

obrzęk naczynioruchowy

1, 3, 6

, ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

zwiększona aktywność kinazy kreatynowej

Niezbyt często:

rabdomioliza

3, 5

, osłabienie mięśni

3, 5

Rzadko:

rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)

3, 5, 8

miopatia

3, 5

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często:

zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego

, zwiększenie

stężenia kreatyniny

, białkomocz

Rzadko:

niewydolność nerek (ostra i przewlekła)

, ostra martwica kanalików nerkowych

, zapalenie

nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)

3, 8

, moczówka prosta pochodzenia

nerkowego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

astenia

1, 3

Często:

ból

, znużenie

Działanie niepożądane odnotowane dla emtrycytabiny.

Działanie niepożądane odnotowane dla chlorowodorku rylpiwiryny.

Działanie niepożądane odnotowane dla dizoproksylu tenofowiru.

Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często

przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) (patrz punkt 4.8,

Dzieci i młodzież

To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie

zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem

tenofowiru.

To rzadkie działanie niepożądane dla dizoproksylu tenofowiru. To działanie niepożądane zostało także odnotowane dla

emtrycytabiny po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach

klinicznych z udziałem osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży zakażonych HIV. Kategorię częstości występowania

„niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących

emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1 563).

To działanie niepożądane dla produktu Eviplera (w postaci jednej tabletki) zostało odnotowane po wprowadzeniu do

obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Eviplera.

Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów

otrzymujących produkt Eviplera lub wszystkie jego składniki w randomizowanych, kontrolowanych badaniach

klinicznych (n = 1 261). Patrz punkt 4.8

Opis wybranych działań niepożądanych

To działanie niepożądane dla dizoproksylu tenofowiru zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu. Kategorię

częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów

otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie

rozszerzonego dostępu (n = 7 319).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Lipidy

W 96. tygodniu w zbiorczych danych z badań fazy III C209 i C215 z udziałem pacjentów dotychczas

nieleczonych w grupie leczonej rylpiwiryną średnia zmiana od wartości początkowej stężenia

cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła 5 mg/dl, cholesterolu (lipoprotein) o dużej gęstości

(HDL) (na czczo) 4 mg/dl, cholesterolu (lipoprotein) o małej gęstości (LDL) (na czczo) 1 mg/dl

i triglicerydów (na czczo) −7 mg/dl. Po 48 tygodniach w badaniu fazy III GS-US-264-0106 z udziałem

pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego PI

wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, średnia zmiana od wartości początkowej stężenia

cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła −24 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo) −2 mg/dl,

cholesterolu LDL (na czczo) −16 mg/dl i triglicerydów (na czczo) −64 mg/dl.

Opis wybranych działań niepożądanych

Niewydolność nerek

Ponieważ produkt Eviplera może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie

czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 4.8

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

). Po przerwaniu

stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń

czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość CrCl pozostała

zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem

niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń

czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci

równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na

zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania

dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).

Interakcje z dydanozyną

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplera i dydanozyny, ponieważ powoduje to

zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40–60%, co może zwiększać ryzyko

działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano

przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów

i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może

dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba

Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest

zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka,

zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu leczeniu CART.

Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne z objawami

ogólnoustrojowymi, w tym wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk

naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię (patrz

punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej

18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Eviplera w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

W związku z podawaniem emtrycytabiny (jednej z substancji czynnych produktu Eviplera) u dzieci

i młodzieży, oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych, częściej obserwowano

następujące działania niepożądane: niedokrwistość — często (9,5%), przebarwienie skóry (zwiększona

pigmentacja) — bardzo często (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczne zestawienie działań

niepożądanych).

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku,

dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów

w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe

monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem

Eviplera (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV

Profil działań niepożądanych emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru

u pacjentów równocześnie zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwuje

się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednak, jak należało się spodziewać

w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż

w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia

U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia

występowały kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania

wymienionego w załączniku V.

4.9

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania może wystąpić podwyższone ryzyko wystąpienia działań

niepożądanych związanych z produktem Eviplera lub jego poszczególnymi substancjami czynnymi.

W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia

(patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające, w tym

obserwację stanu klinicznego pacjenta oraz monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT).

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Eviplera. Do 30% dawki

emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo,

czy emtrycytabina lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna

w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa prowadziła do

znacznego usunięcia substancji czynnej. Dalsze postępowanie powinno być stosowne do stanu

klinicznego lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum toksykologicznego, o ile są dostępne.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków

przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR08.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach

in vivo

ulega przemianie do tenofowiru — analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) —

monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na HIV-1

i HIV-2 oraz HBV.

Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym NNRTI HIV-1. Aktywność rylpiwiryny polega na

niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (ang.

reverse transcriptase

, RT) HIV-1.

Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio

trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. Badania

in vitro

wykazały, że zarówno

emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie

w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny oraz difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie RT

HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.

Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących

u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach

in vitro

oraz

in vivo

brak było dowodów na toksyczny

wpływ na mitochondria. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α, β ani

mitochondrialnej polimerazy DNA γ.

Działanie przeciwwirusowe

in vitro

Potrójne skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i tenofowiru wykazało synergiczne działanie

przeciwwirusowe w hodowli komórkowej.

Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na

liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi

obwodowej. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC

) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie

od 0,0013 do 0,64 µM.

Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A,

B, C, D, E, F i G (wartości EC

w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla

poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC

w zakresie od 0,007 do 1,5 µM).

W badaniach nad skojarzeniem emtrycytabiny z NRTI (abakawirem, dydanozyną, lamiwudyną,

stawudyną, tenofowirem i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną

i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, nelfinawirem, ritonawirem i sakwinawirem) obserwowano

działanie addytywne do synergicznego.

Rylpiwiryna wykazywała działanie na szczepy laboratoryjne HIV-1 typu dzikiego w linii

limfocytów T z ostrym zakażeniem z medianą wartości EC

dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM

(0,27 ng/ml). Chociaż rylpiwiryna wykazywała ograniczone działanie

in vitro

na HIV-2 z wartościami

w zakresie od 2 510 do 10 830 nM (920 do 3 970 ng/ml), leczenie zakażenia HIV-2

chlorowodorkiem rylpiwiryny nie jest zalecane w przypadku braku danych klinicznych.

Rylpiwiryna wykazywała również działanie przeciwwirusowe na szeroki panel pierwotnych izolatów

HIV-1 grupy M (podtypu A, B, C, D, F, G, H) z wartościami EC

w zakresie od 0,07 do 1,01 nM

(0,03 do 0,37 ng/ml) i pierwotnych izolatów grupy O z wartościami EC

w zakresie od 2,88 do

8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml).

Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach

komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach/makrofagach i limfocytach krwi obwodowej.

Wartości EC

dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM.

Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C,

D, E, F, G i O (wartości EC

w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych

szczepów na HIV-2 (wartości EC

w zakresie od 1,6 do 5,5 µM).

W badaniach nad skojarzeniem tenofowiru z NRTI (abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną,

lamiwudyną, stawudyną i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną

i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, indynawirem, nelfinawirem, rytonawirem i sakwinawirem)

obserwowano działanie addytywne do synergicznego.

Oporność

Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane z badań

in vitro

i dane uzyskane od dotychczas

nieleczonych pacjentów, następujące, związane z opornością mutacje w RT HIV-1 obecne w punkcie

początkowym mogą mieć wpływ na działanie produktu Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P,

E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L,

H221Y, F227C, M230I, M230L oraz połączenie L100I i K103N.

Nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu mutacji związanych z NNRTI innych niż wymienione

powyżej (np. mutacji K103N lub L100I jako pojedynczych mutacji), ponieważ nie badano tego

in vivo

u wystarczającej liczby pacjentów.

Tak jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną do

stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności

w historii choroby (patrz punkt 4.4).

W hodowli komórkowej

W warunkach

in vitro

oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na

emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój podstawienia M184V lub M184I w RT

w przypadku emtrycytabiny lub podstawienia K65R w RT w przypadku tenofowiru. Ponadto,

podstawienie K70E w RT HIV-1 zostało wyselekcjonowane przez tenofowir i jest ono przyczyną

w niewielkim stopniu zmniejszonej wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.

Nie zidentyfikowano innych dróg powstawania oporności na emtrycytabinę lub tenofowir. Wirusy

oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały

wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir, zalcytabinę i zydowudynę. Mutacja K65R może

być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej

wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania

dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R.

Mutanty HIV-1 K65R, M184V i K65R+M184V pozostały całkowicie wrażliwe na rylpiwirynę.

Szczepy oporne na rylpiwirynę były wyselekcjonowane w hodowli komórkowej rozpoczynając od

HIV-1 typu dzikiego różnego pochodzenia i podtypów, jak również HIV-1 opornego na NNRTI.

Najczęściej obserwowane mutacje związane z opornością, które pojawiły się, obejmowały L100I,

K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.

U dotychczas nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1

W analizach oporności zastosowano szerszą definicję niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej

niż w podstawowej analizie skuteczności. W skumulowanej analizie oporności danych zbiorczych

z 96. tygodnia dotyczącej pacjentów otrzymujących rylpiwirynę w skojarzeniu

z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru większe ryzyko niepowodzenia terapii

przeciwretrowirusowej dla pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną obserwowano w ciągu

pierwszych 48 tygodni tych badań (11,5% w grupie leczonej rylpiwiryną i 4,2% w grupie leczonej

efawirenzem), podczas gdy niskie wskaźniki niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, podobne

między grupami leczenia, były obserwowane w analizie od 48. tygodnia do 96. tygodnia

(15 pacjentów lub 2,7% w grupie leczonej rylpiwiryną i 14 pacjentów lub 2,6% w grupie leczonej

efawirenzem). Wśród wymienionych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej 5/15 (rylpiwiryna)

i 5/14 (efawirenz) występowało u pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml.

W zbiorczej analizie oporności w 96. tygodniu dotyczącej pacjentów otrzymujących

emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru + chlowodorek rylpiwiryny w badaniach klinicznych fazy III

C209 i C215; u 78 pacjentów wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej z informacją

dotyczącą oporności genotypowej dostępną dla 71 spośród tych pacjentów. W tej analizie mutacje

związane z opornością na NNRTI, które rozwijały się najczęściej u tych pacjentów, to: V90I, K101E,

E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najczęstsze mutacje były takie same w analizach

w 48. tygodniu i 96. tygodniu. W badaniach obecność mutacji w pozycjach V90I i V189I w punkcie

początkowym nie miała wpływu na odpowiedź wirusologiczną. Podstawienie E138K pojawiało się

najczęściej podczas leczenia rylpiwiryną, powszechnie w skojarzeniu z podstawieniem M184I.

U 52% pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej w grupie leczonej rylpiwiryną

rozwinęły się jednoczesne mutacje NNRTI i NRTI. Mutacje związane z opornością na NRTI, które

rozwinęły się w okresie leczenia u 3 lub więcej pacjentów, to: K65R, K70E, M184V/I i K219E.

Do 96. tygodnia u mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną z początkowym mianem

wirusa ≤100 000 kopii/ml pojawiły się związane z opornością podstawienia i (lub) występowała

oporność fenotypowa na rylpiwirynę (7/288) niż u pacjentów z początkowym mianem

wirusa >100 000 kopii/ml (30/262). Wśród tych pacjentów, u których rozwinęła się oporność na

rylpiwirynę, 4/7 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 28/30 pacjentów

z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml miało oporność krzyżową na inne NNRTI.

U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią

Badanie GS-US-264-0106

spośród 469 pacjentów leczonych produktem Eviplera [317 pacjentów, u których zmieniono leczenie

na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera) i 152 pacjentów,

u których zmieniono leczenie w 24. tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia)] przeanalizowano

łącznie 7 pacjentów pod względem rozwoju oporności i dla wszystkich były dostępne dane

genotypowe oraz fenotypowe. Do 24. tygodnia u dwóch pacjentów, u których zmieniono leczenie na

produkt Eviplera w punkcie początkowym (2 z 317 pacjentów, 0,6%) i u jednego pacjenta, u którego

nadal stosowano schemat leczenia PI wzmocnionym rytonawirem [grupa, w której nadal stosowano

schemat leczenia jak w punkcie początkowym] (1 z 159 pacjentów, 0,6%), rozwinęła się oporność

genotypowa i (lub) fenotypowa na badane leki. Po 24. tygodniu, a przed upływem 48. tygodnia,

u dwóch dalszych pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera rozwinęła się oporność HIV-1

(łącznie 4 z 469 pacjentów, 0,9%). Pozostałych 3 pacjentów leczonych produktem Eviplera nie

wykazało oporności związanej z leczeniem.

Najczęstszymi mutacjami związanej z leczeniem oporności u pacjentów leczonych produktem

Eviplera były M184V/I i E138K w RT. Wszyscy pacjenci pozostali wrażliwi na tenofowir. Spośród

24 pacjentów leczonych produktem Eviplera, u których HIV-1 wykazywał w punkcie początkowym

istniejące wcześniej podstawienie K103N związane z NNRTI, odpowiednio 17 z 18 pacjentów z grupy

leczonej produktem Eviplera i 5 z 6 pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak

w punkcie początkowym, do 48. i 24. tygodnia zachowało zmniejszoną wiremię po zmianie leczenia

na produkt Eviplera. U jednego pacjenta z istniejącym wcześniej podstawieniem K103N w punkcie

początkowym, przed upływem 48 tygodni wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej

z powodu oporności związanej z leczeniem.

Badanie GS-US-264-0111

Do 48. tygodnia, u dwóch pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej nie doszło do

rozwinięcia oporności związanej z leczeniem, spośród pacjentów, którzy zmienili leczenie ze

schematu obejmującego efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru na produkt Eviplera

(0 z 49 pacjentów).

Oporność krzyżowa

Nie wykazano znacznej oporności krzyżowej między opornymi na rylpiwirynę wariantami HIV-1

a emtrycytabiną lub tenofowirem lub między wariantami opornymi na emtrycytabinę lub tenofowir

i rylpiwirynę.

W hodowli komórkowej

Emtrycytabina

Wirusy oporne na emtrycytabinę z podstawieniem M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę,

lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

Wirusy z podstawieniami powodującymi zmniejszoną wrażliwość na stawudynę

i zydowudynę - mutacje związane z analogami tymidyny (ang.

thymidine analogue-associated

mutations

, TAM) — (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) lub dydanozynę (L74V)

pozostały wrażliwe na emtrycytabinę. HIV-1 zawierający podstawienie K103N lub inne podstawienia

związane z opornością na rylpiwirynę lub inne NNRTI był wrażliwy na emtrycytabinę.

Chlorowodorek rylpiwiryny

W panelu 67 rekombinowanych laboratoryjnych szczepów HIV-1 z jedną mutacją związaną

z opornością w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, w tym najczęściej występujące

K103N i Y181C, rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe na 64 (96%) spośród tych

szczepów. Pojedyncze mutacje związane z opornością związane z utratą wrażliwości na rylpiwirynę

to: K101P i Y181V/I. Samo podstawienie K103N nie doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na

rylpiwirynę, ale skojarzenie K103N i L100I doprowadziło do 7-krotnie zmniejszonej wrażliwości na

rylpiwirynę. W innym badaniu podstawienie Y188L doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na

rylpiwirynę 9-krotnie dla klinicznych izolatów i 6-krotnie dla ukierunkowanych mutantów.

Dizoproksyl tenofowiru

Podstawienia K65R jak również K70E są przyczyną zmniejszonej wrażliwości na abakawir,

dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę.

U pacjentów, u których HIV-1 wykazał 3 lub więcej TAM, w tym podstawienie RT M41L lub

L210W, wykazano zmniejszoną odpowiedź na dizoproksyl tenofowiru.

Odpowiedź wirusologiczna na dizoproksyl tenofowiru nie była zmniejszona u pacjentów z HIV-1

z ekspresją podstawienia M184V związanego z opornością na abakawir/emtrycytabinę/lamiwudynę.

HIV-1 zawierające podstawienia K103N, Y181C lub związane z rylpiwiryną podstawienia

z opornością na NNRTI były wrażliwe na tenofowir.

U dotychczas nieleczonych pacjentów

Wyniki oporności, w tym oporności krzyżowej na inne NNRTI, u pacjentów otrzymujących

chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w badaniach

fazy III (dane zbiorcze z badań C209 i C215) i doświadczających niepowodzenia terapii

przeciwretrowirusowej są pokazane w Tabeli 3 poniżej.

Tabela 3: Wyniki oporności fenotypowej i oporności krzyżowej z badań C209 i C215 (dane

zbiorcze) dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu

z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

U pacjentów

z danymi

fenotypowymi

(n = 66)

U pacjentów

z początkowym

mianem wirusa

≤100 000 kopii/ml

(n = 22)

U pacjentów

z początkowym mianem

wirusa >100 000 kopii/ml

(n = 44)

Oporność na rylpiwirynę

31/66

4/22

27/44

Oporność krzyżowa

etrawirynę

28/31

25/27

efawirenz

27/31

24/27

newirapinę

13/31

12/27

Oporność na

emtrycytabinę/lamiwudynę

(M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Oporność na tenefowir (K65R)

2/66

0/22

2/44

Oporność fenotypowa na rylpiwirynę (>3,7-krotna zmiana w porównaniu z grupą kontrolną).

Oporność fenotypowa (Antivirogram).

U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią

W badaniu GS-US-264-0106, 4 z 469 pacjentów, u których zmieniono leczenie ze schematu

obejmującego PI wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, miało HIV-1 o zmniejszonej

wrażliwości na co najmniej jedną substancję czynną produktu Eviplera do 48. tygodnia. Nowo

występującą oporność na emtrycytabinę/lamiwudynę zaobserwowano w 4 przypadkach,

a w 2 przypadkach również na rylpiwirynę, ze skutkującą opornością krzyżową na efawirenz (2/2),

newirapinę (2/2) i etrawirynę (1/2).

Wpływ na elektrokardiogram

Wpływ stosowania chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF

był oceniany w randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnie (moksifloksacyna 400 mg raz

na dobę) badaniu krzyżowym z udziałem 60 zdrowych osób dorosłych z 13 pomiarami w ciągu

24 godzin w stanie stacjonarnym. Stosowanie chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg

raz na dobę nie jest związany z klinicznie znaczącym wpływem na QTc.

Gdy badano chlorowodorek rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne, 75 mg raz na

dobę i 300 mg raz na dobę, u zdrowych osób dorosłych, maksymalne średnie dopasowane czasowo

(górna granica 95% przedziału ufności) różnice w odstępie QTcF w porównaniu do placebo po

korekcie wartości początkowej wynosiły odpowiednio 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms. Podawanie

w stanie stacjonarnym chlorowodorku rylpiwiryny w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na

dobę prowadziło do średniego C

odpowiednio około 2,6-krotnie i 6,7-krotnie większego niż średnie

w stanie stacjonarnym obserwowane z zalecaną dawką chlorowodorku rylpiwiryny 25 mg raz

na dobę.

Doświadczenie kliniczne

Dotychczas nieleczeni pacjenci zakażeni HIV-1

Skuteczność produktu Eviplera opiera się na analizie 96-tygodniowych danych z dwóch

randomizowanych, kontrolowanych badań z podwójnie ślepą próbą: C209 i C215. Do badań włączono

pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 (n = 1 368), u których

miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło ≥5 000 kopii/ml i którzy byli przebadani w kierunku

wrażliwości na N(t)RTI i nieobecność swoistych mutacji związanych z opornością na NNRTI.

Badania były identyczne w zakresie metodyki, z wyjątkiem leczenia podstawowego. Pacjentów

randomizowano w stosunku 1:1 by otrzymywali chlorowodorek rylpiwiryny w dawce 25 mg (n = 686)

raz na dobę lub efawirenz w dawce 600 mg (n = 682) raz na dobę dodatkowo do leczenia

podstawowego. W badaniu C209 (n = 690) leczenie podstawowe składało się z emtrycytabiny/

dizoproksylu tenofowiru. W badaniu C215 (n = 678) leczenie podstawowe składało się z 2 wybranych

przez badacza N(t)RTI: emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru (60%, n = 406) lub

lamiwudyny/zydowudyny (30%, n = 204) lub abakawiru z lamiwudyną (10%, n = 68).

W zbiorczej analizie pacjentów z badań C209 i C215 otrzymujących leczenie podstawowe

emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru charakterystyka demograficzna i początkowa były

zrównoważone między grupą otrzymującą rylpiwirynę i efawirenz. W Tabeli 4 przedstawiono

wybraną charakterystykę demograficzną i początkową charakterystykę choroby. Mediana miana

RNA HIV-1 w osoczu wynosiła odpowiednio 5,0 i 5,0 log

kopii/ml, a mediana liczby CD4+

wynosiła 247 × 10

komórek/l i 261 × 10

komórek/l dla pacjentów randomizowanych do grupy

otrzymującej rylpiwirynę i efawirenz.

Tabela 4: charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych

przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 w badaniach C209 i C215

(dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz

w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) w 96. tygodniu

Rylpiwiryna +

Emtrycytabina/Dizoproksyl

tenofowiru

Efawirenz +

Emtrycytabina/Dizoproksyl

tenofowiru

n = 550

n = 546

Charakterystyka demograficzna

Mediana wieku (zakres), lata

36,0

36,0

(18–78)

(19–69)

Płeć

Mężczyzna

Kobieta

Pochodzenie etniczne

Rasa biała

Rasa czarna /afroamerykańska

Rasa azjatycka

Inna

Brak informacji ze względu na

lokalne przepisy.

Początkowa charakterystyka choroby

Mediana początkowego miana

RNA HIV-1 w osoczu (zakres),

kopii/ml

(2–7)

(3–7)

Mediana początkowej liczby

komórek CD4+ (zakres), x 10

komórek/l

(1–888)

(1–857)

Odsetek pacjentów równocześnie

zakażonych HBV/HCV

7,7%

8,1%

Analiza podgrup dotycząca odpowiedzi wirusologicznej (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w 48. tygodniu

i 96. tygodniu i niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej według początkowego miana wirusa

(dane zbiorcze z dwóch badań fazy III: C209 i C215; dla pacjentów otrzymujących leczenie

podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) jest przedstawiona w Tabeli 5. Odsetek

odpowiedzi (potwierdzone niewykrywalne miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w 96. tygodniu był

porównywalny w grupie leczonej rylpiwiryną i grupie leczonej efawirenzem. Częstość występowania

niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej była większa w grupie leczonej rylpiwiryną niż w grupie

leczonej efawirenzem w 96. tygodniu, jednak większość niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej

występowało w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia. Zaprzestanie leczenia spowodowane

działaniami niepożądanymi było częstsze w grupie leczonej efawirenzem w 96. tygodniu niż w grupie

leczonej rylpiwiryną.

Tabela 5: wyniki wirusologiczne leczenia z randomizowanych badań C209 i C215 (dane zbiorcze

pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu

z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) w 48. tygodniu (podstawowe) i 96. tygodniu

Rylpiwiryna +

Emtrycytabina/

Dizoproksyl

tenofowiru

Efawirenz +

Emtrycytabina/

Dizoproksyl

tenofowiru

Rylpiwiryna +

Emtrycytabina/

Dizoproksyl

tenofowiru

Efawirenz +

Emtrycytabina/

Dizoproksyl

tenofowiru

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

48. tydzień

96. tydzień

Odpowiedź ogólna

(RNA HIV-1

<50 kopii/ml

(TLOVR

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)

≤100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

>100 000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

Według początkowej liczby komórek CD4+ (x 10

6

komórek/l)

<50

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥50–200

80,9% (123/152)

80,7% (109/135)

71,1%

72,6%

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥200–350

86,3% (215/249)

82,3% (205/249)

80,7%

78,7%

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥350

89,1% (106/119)

85,0% (113/133)

84,0%

80,5%

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Brak odpowiedzi

Niepowodzenie terapii

przeciwretrowirusowej

(wszyscy pacjenci)

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)

5,1% (28/546)

Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)

≤100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

>100 000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Zgon

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Przerwanie z powodu

działania

niepożądanego

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

Przerwanie z powodu

innego niż działanie

niepożądane

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

n = całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej.

ITT TLOVR (ang.

Intention to treat time to loss of virologic response

) = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej

zgodny z zaplanowanym leczeniem.

różnica odsetka odpowiedzi wynosi 1% (95% przedział ufności −3% do 6%) przy użyciu normalnego przybliżenia.

wystąpiło 17 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu

a 96. tygodniem (6 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 11 pacjentów z początkowym mianem

wirusa >100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym

najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia

z przyczyn innych niż działania niepożądane.

wystąpiło 10 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu

a 96. tygodniem (3 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 7 pacjentów z początkowym mianem

wirusa >100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym

najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia

z przyczyn innych niż działania niepożądane.

np. brak informacji podczas obserwacji, niestosowanie się do wymogów, wycofanie zgody.

Wykazano, że emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru + chlorowodorek rylpiwiryny są równoważne

pod kątem uzyskania miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml w porównaniu z emtrycytabiną/dizoproksylem

tenofowiru + efawirenzem.

U pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru średnie

zmiany liczby komórek CD4+ w 96. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wyniosły

odpowiednio +226 x 10

komórek/l i +222 x 10

komórek/l odpowiednio dla grupy leczonej

rylpiwiryną i grupy leczonej efawirenzem.

Nie było nowych schematów oporności krzyżowej w 96. tygodniu w porównaniu z 48. tygodniem.

Wyniki oporności dla pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem terapii

przeciwretrowirusowej i opornością fenotypową w 96. tygodniu są przedstawione w Tabeli 6:

Tabela 6: wyniki oporności fenotypowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów

otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/

dizoproksylem tenofowiru) w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

Rylpiwiryna +

Emtrycytabina/Dizoproksyl

tenofowiru

Efawirenz +

Emtrycytabina/Dizoproksyl

tenofowiru

n = 550

n = 546

Oporność na

emtrycytabinę/lamiwudynę

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

Oporność na rylpiwirynę

5,6% (31/550)

Oporność na efawirenz

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Eviplera, u których wystąpiła oporność na

produkt Eviplera obserwowano zazwyczaj oporność krzyżową na inne zatwierdzone do stosowania

NNRTI (etrawirynę, efawirenz, newirapinę).

Zakażeni HIV-1 pacjenci ze zmniejszoną wiremią

Badanie GS-US-264-0106

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z PI wzmocnionego rytonawirem

w skojarzeniu z dwoma NRTI na produkt Eviplera, będący jednotabletkowym schematem leczenia,

poddano ocenie w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem zakażonych HIV-1 osób

dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci musieli otrzymywać pierwsze lub drugie leczenie

przeciwretrowirusowe i nie mieć historii niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, obecnie lub

w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i musieli

wykazywać trwale zmniejszoną wiremię (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) przez okres co najmniej

6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do zmiany

leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera, n = 317)

lub do pozostania przy swoim schemacie leczenia przeciwretrowirusowego przez 24 tygodnie (grupa,

w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, n = 159) przed zmianą

leczenia na produktu Eviplera na kolejne 24 tygodnie (grupa z opóźnioną zmianą leczenia, n = 152).

Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres 19–73), 88% stanowili mężczyźni, 77% było rasy

białej, 17% rasy czarnej, a 17% było Hiszpanoamerykanami/Latynosami. Średnia liczba komórek CD4

w punkcie początkowym wynosiła 584 x 10

komórek/l (zakres 42–1 484). Przeprowadzono

stratyfikację randomizacji według stosowania dizoproksylu tenofowiru i (lub) lopinawiru/rytonawiru

w schemacie leczenia w punkcie początkowym.

Wyniki leczenia po 24 tygodniach przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: wyniki leczenia z randomizowanego badania GS-US-264-0106 w 24 tygodniu

a

Grupa leczona

produktem Eviplera

n = 317

Grupa, w której nadal

stosowano schemat leczenia

jak w punkcie początkowym

n = 159

Powodzenie terapii przeciwretrowirusowej po

24 tygodniach leczenia

b

94% (297/317)

90% (143/159)

RNA HIV-1 <50 kopii/ml

Niepowodzenie terapii

przeciwretrowirusowej

c

1% (3/317)

5% (8/159)

Brak danych wirusologicznych z okna czasowego około 24. tygodnia

Przerwanie przyjmowania leku badanego

z powodu działania niepożądanego

lub zgonu

2% (6/317)

Przerwanie przyjmowania leku badanego

z innych przyczyn oraz ostatnie dostępne

miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml

3% (11/317)

3% (5/159)

Brak danych z okna czasowego, ale pacjent

przyjmuje lek badany

2% (3/159)

Zwiększenie liczby komórek CD4 w porównaniu

do punktu początkowego (x 10

komórek/l)

Okno czasowe około 24. tygodnia rozciąga się od dnia 127 do 210 (łącznie).

Analiza stanu w danej chwili.

Obejmuje pacjentów z mianem RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml w oknie czasowym około 24. tygodnia, pacjentów,

którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności, pacjentów, którzy przerwali

leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane lub zgon i u których w chwili przerwania leczenia

miano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml.

Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu

w którejkolwiek chwili licząc od dnia 1 do okna czasowego około 24. tygodnia, co skutkuje brakiem danych

z leczenia przeciwretrowirusowego w określonym oknie czasowym.

Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane, zgon lub brak

lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, brak informacji podczas obserwacji itd.

Zmiana leczenia na produkt Eviplera była równoważna odnośnie miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml

w porównaniu z pacjentami, którzy pozostali przy leczeniu PI wzmocnionym rytonawirem

w skojarzeniu z dwoma NRTI [różnica w leczeniu (95% CI): + 3,8% (−1,6% do 9,1%)].

Spośród pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym

przez 24 tygodnie, a następnie zmieniono leczenie na produkt Eviplera, 92% (140/152) pacjentów

wykazywało miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml po 24 tygodniach leczenia produktem Eviplera, co jest

zgodne z wynikami z 24. tygodnia u pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera

w punkcie początkowym.

W 48. tygodniu 89% (283/317) pacjentów randomizowanych do zmiany leczenia na produkt Eviplera

w punkcie początkowym (Eviplera) wykazywało miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, 3% (8/317) uznano

jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml),

a u 8% (26/317) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia. Spośród

wspomnianych 26 pacjentów bez dostępnych danych w oknie czasowym około

48. tygodnia 7 pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu,

16 pacjentów przerwało leczenie z innych przyczyn, a odnośnie 3 pacjentów brakuje danych, ale

przyjmują oni nadal lek badany. Według analizy, w czasie leczenia mediana zmiany liczby

komórek CD4 w 48. tygodniu wynosiła +17 x 10

komórek/l.

7/317 pacjentów (2%) z grupy leczonej produktem Eviplera oraz 6/152 pacjentów (4%) z grupy

z opóźnioną zmianą leczenia przerwało na stałe terapię lekiem badanym z powodu zdarzenia

niepożądanego związanego z leczeniem. W grupie, w której nadal stosowano schemat leczenia jak

w punkcie początkowym, żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu działania niepożądanego

związanego z leczeniem.

Badanie GS-US-264-0111

Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka zmiany leczenia z terapii

efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w schemacie jednotabletkowym na produkt

Eviplera w schemacie jednotabletkowym, poddano ocenie w badaniu otwartym z udziałem

zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci mogli wcześniej przyjmować

tylko efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru przez co najmniej trzy miesiące jako pierwszy

schemat leczenia antyretrowirusowego i wyrażali chęć zmiany schematu z powodu nietolerancji

efawirenzu. Pacjenci musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię przez co najmniej 8 tygodni

przed włączeniem do badania, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech

składników produktu Eviplera i wykazywać miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml w badaniu

przesiewowym. U pacjentów dokonano zmiany leczenia z efawirenzu/emtrycytabiny/dizoproksylu

tenofowiru na produkt Eviplera bez okresu wypłukiwania. Spośród 49 pacjentów, którzy otrzymali co

najmniej jedną dawkę Eviplera, 100% zachowało zmniejszoną wiremię (miano RNA HIV-1

<50 kopii/ml) w 12. i 24. tygodniu. W 48. tygodniu 94% (46/49) pacjentów zachowało zmniejszoną

wiremię, a 4% (2/49) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano

RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml). U jednego pacjenta (2%) nie było dostępnych danych w oknie czasowym

około 48. tygodnia; przerwano przyjmowanie leku badanego z powodu naruszenia protokołu (tj.

z innych przyczyn niż działania niepożądane lub zgon), a ostatnie dostępne miano RNA HIV-1

wynosiło <50 kopii/ml.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego

Eviplera we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HIV-1 (stosowanie

u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ciąża

Rylpiwirynę (podawaną jako produkt Eviplera u 16 na 19 pacjentek oraz u 3 na 19 pacjentek

otrzymujących inne leczenie podstawowe) poddano ocenie w badaniu TMC114HIV3015 u kobiet

w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz po porodzie. Dane farmakokinetyczne wykazały,

że całkowite narażenie (AUC) na rylpiwirynę jako składnika schematu przeciwretrowirusowego była

około 30% mniejsza podczas ciąży w porównaniu z okresem po porodzie (od 6. do 12. tygodnia).

Odpowiedź wirusologiczna była ogólnie zachowana podczas trwania badania: spośród 12 pacjentek,

które ukończyły badanie u 10 wystąpiła supresja na końcu badania; u pozostałych 2 pacjentek

stwierdzono wzrost miana wirusa tylko po porodzie, a u przynajmniej 1 pacjentki z powodu

przypuszczalnie niepełnego przestrzegania zaleceń. Nie doszło do przeniesienia zakażenia z matki

na dziecko u 10 dzieci urodzonych przez matki, które ukończyły badanie i w przypadku których status

HIV był dostępny. Rylpiwiryna była dobrze tolerowana w czasie ciąży i po porodzie. Nie dokonano

żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem

bezpieczeństwa rylpiwiryny u osób dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biorównoważność jednej tabletki powlekanej produktu Eviplera z jedną kapsułką twardą

emtrycytabiny 200 mg, jedną tabletką powlekaną rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) 25 mg

i jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru 245 mg ustalono po podaniu pojedynczej dawki

zdrowym osobom po posiłku. Po podaniu doustnym produktu Eviplera z pożywieniem emtrycytabina

jest szybko i intensywnie wchłonięta z maksymalnymi stężeniami w osoczu występującymi w ciągu

2,5 godziny po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia tenofowiru są osiągane w osoczu w ciągu

2 godzin, a maksymalne stężenia rylpiwiryny w osoczu są zasadniczo osiągane w ciągu 4–5 godzin. Po

podaniu doustnym dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV dizoproksyl tenofowiru jest

szybko wchłaniany i ulega przemianie do tenofowiru. Całkowitą biodostępność emtrycytabiny

uwalnianej z kapsułek twardych 200 mg oceniono na 93%. Biodostępność tenofowiru po podaniu

doustnym uwalnianego z tabletek dizoproksylu tenofowiru u pacjentów na czczo wynosiła około 25%.

Całkowita biodostępność rylpiwiryny jest nieznana. Podanie produktu Eviplera zdrowym, dorosłym

osobom z lekkim posiłkiem (390 kcal) lub standardowym posiłkiem (540 kcal) prowadziło do

zwiększonego narażenia na rylpiwirynę i tenofowir w porównaniu do podawania na czczo. Wartości

i AUC rylpiwiryny zwiększyły się odpowiednio o 34% i 9% (lekki posiłek) i o 26% i 16%

(standardowy posiłek). Wartości C

i AUC tenofowiru zwiększyły się odpowiednio o 12% i 28%

(lekki posiłek) i o 32% i 38% (standardowy posiłek). Pożywienie nie miało wpływu na narażenie na

emtrycytabinę. Produkt Eviplera należy podawać z pożywieniem w celu zapewnienia optymalnego

wchłaniania (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny

i tenofowiru, oszacowano odpowiednio na około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu

poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina

i tenofowir ulegają dystrybucji do całego organizmu. W warunkach

in vitro

stopień wiązania się

emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił <4% i był niezależny od stężenia w zakresie

stężeń emtrycytabiny 0,02 do 200 µg/ml. Stopień wiązania się rylpiwiryny z białkami osocza

ludzkiego, głównie z albuminą, w warunkach

in vitro

wynosi około 99,7%. Stopień wiązania się

tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach

in vitro

wynosił mniej niż odpowiednio 0,7%

i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml.

Metabolizm

Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie

reszty tiolowej do diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację

prowadzącą do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Badania w warunkach

in vitro

wskazują, że chlorowodorek rylpiwiryny ulega głównie metabolizmowi tlenowemu za pośrednictwem

układu CYP3A. W badaniach w warunkach

in vitro

ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani

tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir

w warunkach

in vitro

nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem

któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji

leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5’-difosfoglukuronylowej, enzymu

warunkującego glukuronidację.

Eliminacja

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a podana dawka jest całkowicie odzyskana

z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało

odzyskane z moczem w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił

średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres połowicznej eliminacji emtrycytabiny wynosi około

10 godzin.

Końcowy okres połowicznej eliminacji rylpiwiryny wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym

pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej [

C] średnio odpowiednio 85% i 6,1% radioaktywności

można było odzyskać w kale i w moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25%

podanej dawki. Tylko ilości śladowe niezmienionej rylpiwiryny (<1% dawki) były wykryte w moczu.

Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno na drodze przesączania jak i aktywnego

transportu kanalikowego [ludzki nośnik anionów organicznych 1, ang.

human organic anion

transporter 1

(hOAT1)], przy czym po podaniu dożylnym 70–80% dawki jest wydalane z moczem

w stanie niezmienionym. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens

nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego.

Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po

podaniu doustnym okres połowicznej eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HIV wykazała, że farmakokinetyka

rylpiwiryny nie różni się w ocenianym przedziale wiekowym (18 do 78 lat), w tym tylko 2 pacjentów

było w wieku 65 lat lub starszych.

Płeć

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Nie zaobserwowano

znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce rylpiwiryny między mężczyznami i kobietami.

Pochodzenie etniczne

Nie wykryto znaczących klinicznie różnic ze względu na pochodzenie etniczne.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat)

jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych. Farmakokinetyka rylpiwiryny i dizoproksylu

tenofowiru jest w trakcie badań u dzieci i młodzieży. Nie można podać zaleceń dotyczących

dawkowania u dzieci i młodzieży z powodu niewystarczających danych (patrz punkt 4.2).

Niewydolność nerek

Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na

dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (CrCl 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano

długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu

Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek.

Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko

wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.2

i 4.4).

Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek

(CrCl <50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest

dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest

możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek

200 mg emtrycytabiny lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru pacjentom niezakażonym HIV

z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu

o początkową wartość CrCl (prawidłowa czynność nerek — CrCl >80 ml/min; lekka niewydolność —

CrCl = 50–79 ml/min; umiarkowana niewydolność — CrCl = 30–49 ml/min oraz ciężka

niewydolność — CrCl = 10–29 ml/min).

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę

(%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μgh/ml do 20 (6%) µgh/ml, 25 (23%) µgh/ml i 34 (6%) µgh/ml

u pacjentów odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV)

zwiększyło się z 2 185 (12%) ngh/ml do 3 064 (30%) ngh/ml, 6 009 (42%) ngh/ml

i 15 985 (45%) ngh/ml odpowiednio u pacjentów z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością

nerek.

U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ang

. end-stage renal disease

, ESRD)

wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastało

w ciągu 72 godzin do 53 µgh/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ngh/ml

(29%) dla tenofowiru.

Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania

przeciwwirusowego i farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną

u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek. W podgrupie pacjentów z początkową

wartością CrCl pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2- do

4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek.

Nie badano farmakokinetyki rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Eliminacja rylpiwiryny

przez nerki jest znikoma. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ESRD stężenie w osoczu

może być zwiększone ze względu na zmianę wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku

spowodowaną zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się

z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w znacznym stopniu usuwana poprzez

hemodializę lub dializę otrzewnową (patrz punkt 4.9).

Niewydolność wątroby

Nie sugeruje się dostosowania dawki produktu Eviplera, ale zalecane jest zachowanie

ostrożności u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano

u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu

produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2

i 4.4).

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów o zróżnicowanym stopniu niewydolności

wątroby.

Chlorowodorek rylpiwiryny jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu

porównującym 8 pacjentów z lekką niewydolnością wątroby (stopień A według klasyfikacji CPT)

z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej oraz 8 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością

wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej,

narażenie na rylpiwirynę po podaniu dawki wielokrotnej było o 47% większe u pacjentów z lekką

niewydolnością wątroby i 5% większe u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji

CPT) (patrz punkt 4.2). Jednak nie można wykluczyć, że narażenie na farmakologicznie aktywną,

niezwiązaną rylpiwirynę jest znacznie zwiększone w umiarkowanej niewydolności wątroby.

Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według

klasyfikacji CPT podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób

z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co sugeruje,

że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) C

oraz AUC

0-∞

tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml

i 2.050 (50,8%) ngh/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ngh/ml u osób

z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ngh/ml u osób

z ciężką niewydolnością wątroby.

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C

Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była na ogół podobna u osób

zdrowych i pacjentów zakażonych HIV.

Analiza farmakokinetyki populacji wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby

typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na rylpiwirynę.

Zmiana leczenia ze schematu zawierającego efawirenz

Dane dotyczące skuteczności z badania GS-US-264-0111 (patrz punkt 5.1) wskazują na to, że krótki

okres zmniejszonej ekspozycji na rylpiwirynę nie ma wpływu na skuteczność przeciwretrowirusową

produktu Eviplera. Ze względu na zmniejszenie stężeń efawirenzu w osoczu zmniejszył się efekt

indukcyjny i stężenia rylpiwiryny zaczęły się normalizować. W trakcie zmniejszenia stężeń

efawirenzu w osoczu i zwiększania stężeń rylpiwiryny w osoczu po zmianie leczenia, u żadnego

z pacjentów stężenia efawirenzu lub rylpiwiryny nie znajdowały się w tym samym czasie poniżej ich

odpowiednich stężeń IC

. Nie jest konieczne dostosowanie dawki po zmianie schematu leczenia

obejmującego efawirenz.

Ciąża i okres poporodowy

Całkowita ekspozycja na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg jako składnik schematu

przeciwretrowirusowego była mniejsza podczas ciąży (podobnie jak w drugim i trzecim trymestrze

ciąży) w porównaniu z okresem poporodowym. Zmniejszenie ekspozycji na niezwiązaną (tj. czynną)

frakcję rylpiwiryny w czasie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym było mniej widoczne niż

w przypadku całkowitej ekspozycji na rylpiwirynę.

U kobiet otrzymujących rylpiwirynę raz na dobę w dawce 25 mg podczas drugiego trymestru ciąży,

średnie wartości wewnątrzosobnicze C

, AUC

całkowitej rylpiwiryny były odpowiednio

o 21%, 29% i 35% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego, podczas trzeciego trymestru

ciąży, wartości C

, AUC

były odpowiednio o 20%, 31% i 42% mniejsze w porównaniu

do okresu poporodowego.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań

farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym,

genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie

ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dane niekliniczne, dotyczące chlorowodorku rylpiwiryny, wynikające z konwencjonalnych badań

farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, rozmieszczenia leku w organizmie,

genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie

ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie toksyczne na wątrobę związane

z indukcją enzymów wątrobowych obserwowano u gryzoni. U psów odnotowano objawy podobne do

cholestazy.

Badania działania rakotwórczego rylpiwiryny na myszach i szczurach wykazały potencjalne działanie

rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale są one uznawane za niemające znaczenia dla ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały ograniczone przenikanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo,

czy rylpiwiryna przenika przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono działania teratogennego

rylpiwiryny u szczurów ani królików.

Dane niekliniczne, dotyczące dizoproksylu tenofowiru, wynikające z badań farmakologicznych

dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród

i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane

w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach

i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach

klinicznych, i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach

i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec

rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną BMD (szczury i psy).

Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej,

z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, nie wykazały nasilania się

działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Kroskarmeloza sodowa

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna

Polisorbat 20

Powidon

Skrobia żelowana kukurydziana

Otoczka

Hypromeloza

Lak glinowy czerwień indygo

Laktoza jednowodna

Glikol polietylenowy

Żelaza tlenek czerwony

Lak glinowy żółcień pomarańczowa (E110)

Tytanu dwutlenek

Triacetyna

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

3 lata.

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę

szczelnie zamkniętą.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe

zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel

krzemionkowy jako środek osuszający.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę

z 30 tabletkami powlekanymi lub opakowania zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek

powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlandia

8.

NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 listopada 2011

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 lipca 2016

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa

Eviplera

emtrycytabina /rylpiwiryna/ tenofowir dizoproksylu

Niniejszy dokument jest streszczeniem Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR)

dotyczącego leku Eviplera. Wyjaśnia, jak Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi

(CHMP) ocenił przeprowadzone badania w celu ustalenia opinii, na podstawie której przyznano

pozwolenie na dopuszczenie produktu Eviplera do obrotu, oraz zaleceń w sprawie stosowania leku.

Co to jest Eviplera?

Eviplera to lek, który zawiera substancje czynne emtrycytabinę (200 mg), rylpiwirynę (25 mg) i

tenofowir dizoproksylu (245 mg). Lek jest dostępny w postaci tabletek.

W jakim celu stosuje się produkt Eviplera?

Produkt Eviplera stosuje się w leczeniu osób dorosłych zakażonych ludzkim wirusem niedoboru

odporności typu 1 (HIV-1). Wirus ten wywołuje zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).

Lek stosuje się wyłącznie u pacjentów, u których wirus nie wykształcił jeszcze oporności na pewne leki

przeciw HIV zwane nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI), tenofowir lub

emtrycytabinę, i u których stężenie wirusa HIV we krwi (miano wirusa) nie przekracza 100 000 kopii

RNA HIV-1/ml.

Lek wydaje się wyłącznie z przepisu lekarza.

Jak stosować produkt Eviplera?

Leczenie produktem Eviplera powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń

HIV. Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę, którą należy koniecznie przyjmować wraz z posiłkiem.

Jeżeli pacjenci muszą przestać przyjmować jedną z substancji czynnych lub wymagają modyfikacji

dawki, wówczas powinni przejść na inne leki zawierające emtrycytabinę, rylpiwirynę lub tenofowir

Eviplera

EMA/403881/2016

Strona 2/4

dizoproksylu, przyjmowane oddzielnie. Jeżeli lek Eviplera podaje się razem z rifabutyną, lekarz

powinien przepisać dodatkowo 25 mg rylpiwiryny raz na dobę w trakcie leczenia ryfabytuną.

Jak działa produkt Eviplera?

Eviplera zawiera trzy substancje czynne: emtrycytabinę, która jest nukleozydowym inhibitorem

odwrotnej transkryptazy, rylpiwirynę, która jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej

transkryptazy (NNRTI), i tenofowir dizoproksylu, który jest „prolekiem” tenofowiru — oznacza to, że w

organizmie jest przekształcany do substancji czynnej zwanej tenofowirem. Tenofowir to nukleotydowy

inhibitor odwrotnej transkryptazy.

Wszystkie trzy substancje czynne blokują aktywność odwrotnej transkryptazy, enzymu wirusowego,

który umożliwia wirusowi HIV-1 replikację w zakażonych przez siebie komórkach. Blokując ten enzym,

lek Eviplera ogranicza ilość wirusa HIV-1 we krwi i utrzymuje ją na niskim poziomie. Lek Eviplera nie

leczy zakażenia HIV-1 ani AIDS, ale może spowolnić uszkodzenie układu odpornościowego i rozwój

zakażeń oraz chorób związanych z AIDS.

Wszystkie trzy substancje czynne są już dostępne w UE jako odrębne leki.

Jak badano produkt Eviplera?

Lek Eviplera oceniano w dwóch badaniach głównych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem HIV-1,

którzy nie byli wcześniej poddani leczeniu zakażenia HIV. W pierwszym badaniu głównym, z udziałem

690 pacjentów, lek Eviplera porównywano z podobnym skojarzeniem, w którym zamiast rylpiwiryny

występował efawirenz. W drugim badaniu głównym, z udziałem 678 pacjentów, rylpiwirynę

porównywano z efawirenzem, przy czym oba leki były przyjmowane razem z emtrycytabiną i

tenofowirem dizoproksylu lub dwoma innymi nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Głównym kryterium oceny skuteczności było zmniejszenie miana wirusa. Uznano, że odpowiedź

wystąpiła u pacjentów, u których po 48 tygodniach leczenia miano wirusa wynosiło poniżej 50 kopii

RNA HIV-1/ml.

Lek Eviplera badano też u 532 pacjentów, którzy przestawili się z dotychczasowego leczenia zakażenia

HIV na produkt Eviplera. Poprzednie leczenie pacjenta obejmowało dwa nukleotydowe inhibitory

odwrotnej transkryptazy przyjmowane wraz z innym lekiem przeciw HIV, nazywanym wzmocnionym

inhibitorem proteazy lub też lek Atripla. Głównym kryterium oceny skuteczności był utrzymujący się

spadek miana wirusa.

Firma przedstawiła także badania, w których wykazano, że tabletka zawierająca wszystkie trzy

substancje jest wchłaniania w organizmie w ten sam sposób, co oddzielne tabletki podawane w

podobnych warunkach.

Jakie korzyści ze stosowania produktu Eviplera zaobserwowano w

badaniach?

Skojarzenie Eviplera porównano ze skojarzeniami zawierającymi efawirenz. W pierwszym badaniu u

pacjentów wcześniej nieleczonych odpowiedź na leczenie wystąpiła u 83% pacjentów przyjmujących

skojarzenie leku Eviplera, w porównaniu z 84% pacjentów przyjmujących skojarzenie z efawirenzem.

W drugim badaniu odpowiedź na leczenie wystąpiła u 87% pacjentów w grupie przyjmującej

rylpiwirynę (która obejmowała pacjentów przyjmujących skojarzenie leku Eviplera), w porównaniu z

83% pacjentów w grupie przyjmującej efawirenz.

Eviplera

EMA/403881/2016

Strona 3/4

Oba badania oceniające skutki przestawienia się pacjentów na leczenie produktem Eviplera wykazały,

że lek Eviplera jest tak samo skuteczny, jak poprzednie leczenie i utrzymuje spadek miana wirusa.

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem produktu Eviplera?

Najczęstsze działania niepożądane zaobserwowane w związku z przyjmowaniem leku Eviplera u

pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu zakażenia wirusem HIV (obserwowane u

więcej niż 5 pacjentów na 100) to nudności (mdłości), zawroty głowy, niezwykłe sny, ból głowy,

biegunka i bezsenność. U pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani leczeniu zakażenia HIV,

najczęstsze działania niepożądane (obserwowane u więcej niż 2 pacjentów na 100) to zmęczenie,

biegunka, nudności i bezsenność. U pacjentów przyjmujących tenofowir dizoproksylu mogą rzadko

występować problemy z nerkami. U pacjentów z wirusami HIV i wirusowego zapalenia wątroby typu B

po przerwaniu przyjmowania leku Eviplera można obserwować pogorszenie problemów z wątrobą.

Leku Eviplera nie wolno stosować z następującymi lekami, ponieważ może to prowadzić do obniżonych

stężeń rylpiwiryny we krwi, co tym samym ogranicza skuteczność leku Eviplera:

karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe);

ryfampicyna, ryfapentyna (antybiotyki);

omeprazol, ezomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inhibitory pompy protonowej w celu

ograniczenia ilości kwasu żołądkowego);

deksametazon o ogólnym zastosowaniu (steroidowy lek przeciwzapalny i immunosupresyjny) z

wyjątkiem stosowania pojedynczej dawki;

dziurawiec zwyczajny (lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji i lęku).

Pełny wykaz działań niepożądanych i ograniczeń związanych ze stosowaniem produktu Eviplera

znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Na jakiej podstawie zatwierdzono produkt Eviplera?

CHMP uznał, że lek Eviplera jest równie skuteczny, jak skojarzenia zawierające efawirenz. Powoduje on

także mniej działań niepożądanych na wczesnych etapach leczenia i oferuje korzyści związane z

przyjmowaniem leku w jednej tabletce na dobę. CHMP uznał jednak, że istnieje pewne ryzyko

wykształcenia się oporności wirusa HIV-1 na rylpiwirynę i że ryzyko to wydaje się mniejsze u

pacjentów z niższym mianem wirusa. Dlatego też CHMP uznał, że u pacjentów z niskim mianem wirusa

HIV-1 korzyści ze stosowania leku Eviplera przewyższają ryzyko, i zalecił przyznanie pozwolenia na

dopuszczenie leku do obrotu dla tej grupy pacjentów.

Jakie środki są podejmowane w celu zapewnienia bezpiecznego i

skutecznego stosowania produktu Eviplera?

W charakterystyce produktu leczniczego i ulotce dla pacjenta zawarto zalecenia i środki ostrożności

obowiązujące personel medyczny i pacjentów w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu

Eviplera.

Inne informacje dotyczące produktu Eviplera

W dniu 28 listopada 2011 r. Komisja Europejska przyznała pozwolenie na dopuszczenie produktu

Eviplera do obrotu, ważne w całej Unii Europejskiej.

Eviplera

EMA/403881/2016

Strona 4/4

Pełne sprawozdanie EPAR dotyczące produktu Eviplera znajduje się na stronie internetowej Agencji pod

adresem: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leczenia produktem Eviplera należy zapoznać się z

ulotką dla pacjenta (także część EPAR) bądź skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Data ostatniej aktualizacji: 06.2016.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information