Eviplera

Evrópusambandið - ungverska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
emtricitabin, rilpivirine-hidroklorid / tenofovir-dizoproxil -
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Vírusellenes szerek szisztémás használatra
Lækningarsvæði:
HIV fertőzések
Ábendingar:
Eviplera javallt kezelésére felnőttek fertőzött humán immunhiányt okozó vírus 1-es típusú (HIV-1) ismert mutációk nélkül társított ellenállás a nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) osztály, a tenofovir vagy a emtricitabine, és a vírusos, teher ≤ 100 000 RNS HIV-1 példányban/mL. Mint-val más antiretrovirális gyógyszerekkel genotípusos szembeni rezisztencia tesztelése céljából és/vagy történelmi ellenállás kell útmutató Eviplera használata.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
Felhatalmazott
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mgfilmtabletta

emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil

Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert

az Ön számára fontos információkat tartalmaz.

Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége

lehet.

További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez.

Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert

számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak.

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy

gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is

vonatkozik. Lásd 4. pont.

A betegtájékoztató tartalma:

Milyen típusú gyógyszer az Eviplera és milyen betegségek esetén alkalmazható?

Tudnivalók az Eviplera szedése előtt

Hogyan kell szedni az Eviplera-t?

Lehetséges mellékhatások

Hogyan kell az Eviplera-t tárolni?

A csomagolás tartalma és egyéb információk

1.

Milyen típusú gyógyszer az Eviplera és milyen betegségek esetén alkalmazható?

Az Eviplera a humán immundeficiencia vírus (HIV)-fertőzés kezelésére használt három hatóanyagot

tartalmaz:

az emtricitabin egy nukleozid reverz-transzkriptáz inhibitor (NRTI).

a rilpivirin nem-nukleozid reverz-transzkriptáz inhibitor (NNRTI).

a tenofovir-dizoproxil egy nukleotid reverz-transzkriptáz inhibitor (NtRTI).

Ezen antiretrovirális gyógyszerekként is ismert hatóanyagok mindegyike a vírus szaporodásához

nélkülözhetetlen enzimmel („reverz-transzkriptáznak” nevezett fehérje) kölcsönhatásba lépve fejti ki a

hatását.

Az Eviplera csökkenti a szervezetében levő HIV mennyiségét. Ez javítja az immunrendszerét és

csökkenti a HIV-fertőzéshez kapcsolódó betegségek kifejlődésének kockázatát.

Az Eviplera a humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer,

18. életévüket már betöltött felnőttek részére.

2.

Tudnivalók az Eviplera szedése előtt

Ne szedje az Eviplera-t

Ha allergiás

az emtricitabinra, rilpivirinre, tenofovir-dizoproxilra vagy a gyógyszer (6. pontban

felsorolt) egyéb összetevőjére.

Ha ez vonatkozik Önre, azonnal keresse fel kezelőorvosát.

Ha jelenleg az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi

karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál és fenitoin

(az epilepszia kezelésére és a

rohamok megelőzésére használt gyógyszerek)

rifampicin és rifapentin

(bizonyos bakteriális fertőzések, mint a tuberkulózis, kezelésére

használt)

omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol és ezomeprazol

(protonpumpa

gátlók, amelyeket a gyomorfekély, gyomorégés és gyomorsav-refluxbetegség

megelőzésére és kezelésére használnak)

dexametazon

(gyulladások kezelésére és az immunrendszer gátlására használt

kortikoszteroid) szájon át szedve vagy injektálva (kivéve egyszeri adagolású kezelésként)

orbáncfüvet(Hypericum perforatum) tartalmazó termékek

(depresszió és szorongás

kezelésére használt gyógynövény alapú orvosság)

Figyelmeztetések és óvintézkedések

Az Eviplera szedése alatt kezelőorvosa felügyelete alatt kell maradnia.

E gyógyszer szedése ellenére

Ön továbbra is terjesztheti a HIV-fertőzést,

habár hatásos

retrovírus-ellenes kezelés ennek kockázatát csökkenti. Beszélje meg kezelőorvosával, hogy

milyen óvintézkedések szükségesek mások megfertőzésének elkerülése érdekében. Ez a

gyógyszer nem gyógyítja a HIV fertőzést. Az Eviplera szedése alatt továbbra is megkaphat

fertőzéseket vagy egyéb, a HIV fertőzéshez kapcsolódó megbetegedéseket.

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha vesebetegsége volt

, illetve ha vizsgálatok vese-

rendellenességre utaltak. Az Eviplera hatással lehet a veseműködésére. A kezelés előtt és alatt

kezelőorvosa vérvizsgálatokat kérhet veseműködésének ellenőrzése céljából. Ha közepes

mértékű vagy súlyos vesebetegsége van, az Eviplera nem ajánlott.

Az Eviplera-t általában nem szedik olyan gyógyszerekkel együtt, amelyek a vesét károsíthatják

(lásd az

Egyéb gyógyszerek és az Eviplera

című részt). Ha ez elkerülhetetlen, kezelőorvosa

hetente egyszer meg fogja vizsgálni az Ön veseműködését.

Beszéljen kezelőorvosával, ha korábban májbetegségben, például hepatitiszben szenvedett.

Azon májbetegségben (például krónikus hepatitisz B vagy C) szenvedő HIV-betegek esetén,

akik antiretrovirális kezelést kapnak, a súlyos és potenciálisan végzetes májszövődmények

kialakulásának kockázata magasabb. Ha hepatitisz B-ben szenved, kezelőorvosa körültekintően

határozza meg, hogy melyik a legjobb kezelési mód az Ön számára. Az Eviplera-ban található

hatóanyagok közül kettő (a tenofovir-dizoproxil és az emtricitabin) bizonyos mértékű

hepatitisz B vírus ellenes aktivitással rendelkezik. Ha korábban májbetegségben vagy krónikus

hepatitisz B fertőzésben szenvedett, kezelőorvosa vérvizsgálatokat kérhet májműködésének

ellenőrzésére.

Ha hepatitisz B fertőzésben szenved, az Eviplera szedésének abbahagyása után a májproblémák

súlyosbodhatnak. Fontos, hogy ne hagyja abba az Eviplera szedését anélkül, hogy tájékoztatná

kezelőorvosát: lásd 3. pont,

Ne hagyja abba az Eviplera szedését

Haladéktalanul hagyja abba az Eviplera szedését és tájékoztassa kezelőorvosát, ha az

alábbi tünetekkel kísért bőrkiütés alakul ki Önnél: láz, hólyagok, szemvörösség és az arc, a

száj feldagadása, vagy testszerte kialakuló vizenyő.

Ez súlyossá vagy esetleg életveszélyessé

is válhat.

Ha 65 évesnél idősebb beszéljen kezelőorvosával

.Nem vizsgáltak elegendő számú 65 évesnél

idősebb beteget. Ha Ön 65 évesnél idősebb és Eviplera kezelést írtak fel Önnek, állapotát a

kezelőorvosa fokozott figyelemmel fogja kísérni.

Az Eviplera szedése alatt

Az Eviplera szedésének elkezdése után figyeljen az alábbiakra:

gyulladásra vagy fertőzésre utaló jelek

csontproblémák

Ha ezen tünetek bármelyikét észleli, azonnal értesítse kezelőorvosát.

Gyermekek és serdülők

Ne adja ezt a gyógyszert gyermekeknek

és 18 év alatti serdülőknek.

Egyéb gyógyszerek és az Eviplera

Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett,

valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.

Ez magában foglalja a vény nélkül kapható

gyógyszereket és gyógynövénykészítményeket is.

Tájékoztassa kezelőorvosát

, ha jelenleg az alábbiak bármelyikét szedi:

A következőket tartalmazó bármely más gyógyszer:

emtricitabin

rilpivirin

tenofovir-dizoproxil

tenofovir-alafenamid

bármilyen egyéb, lamivudint vagy adefovir dipivoxilt tartalmazó antivirális gyógyszer

Az Eviplera kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. Ennek következtében az Eviplera vagy más

gyógyszerek mennyisége a vérben megváltozhat. Ez meggátolhatja a gyógyszerek megfelelő

működését, vagy súlyosbíthatja a mellékhatásokat. Egyes esetekben szükséges lehet, hogy

kezelőorvosa módosítsa az adagot vagy ellenőrizze a vérképét.

Olyan gyógyszerek, melyek károsíthatják a vesét

, mint például:

aminoglikozidok (mint a sztreptomicin, neomicin és a gentamicin), vankomicin

(bakteriális fertőzések kezelésére)

foszkarnet, ganciklovir, cidofovir (vírusfertőzések kezelésére)

amfotericin B, pentamidin (gombás fertőzések kezelésére)

interleukin 2 (más néven aldesleukin) (rákos megbetegedések kezelésére)

nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok, csont- vagy izomfájdalom

enyhítésére)

Didanozint tartalmazó gyógyszerek (HIV-fertőzésre):

Az Eviplera és más, didanozint

tartalmazó vírusellenes gyógyszerek együttes szedése a vér didanozinszintjének emelkedéséhez

vezethet, és csökkentheti a CD4+ sejtek számát. Tenofovir-dizoproxilt és didanozint tartalmazó

gyógyszerek egyidejű szedése esetén ritkán hasnyálmirigy-gyulladásról és tejsavas acidózisról

(túl sok tejsav a vérben) – mely néha halálos kimenetelű volt – számoltak be. Kezelőorvosa

alaposan meg fogja fontolni, hogy Ön kezelhető-e a HIV-fertőzés kezelésére használatos egyéb

gyógyszerekkel (lásd a

HIV-fertőzés kezelésében használatos egyéb gyógyszerek

A HIV-fertőzés kezelésében használatos egyéb gyógyszerek

:Nem-nukleozid reverz-

transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k). Az Eviplera NNRTI-t (rilpivirin) tartalmaz és emiatt az

Eviplera nem adható együtt más, hasonló típusú gyógyszerekkel. Ha szükséges, kezelőorvosa

egy másik gyógyszert javasol.

Rifabutin,

bizonyos bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszer. Ez a gyógyszer

csökkentheti a vérében a rilpivirin (az Eviplera egyik összetevője) szintjét. Előfordulhat, hogy

kezelőorvosának kiegészítő adag rilpivirint kell adnia Önnek a HIV-fertőzés kezelésére (lásd

3. pont

Hogyan kell szedni az Eviplera-t?

Bakteriális fertőzések

(beleértve a tuberkulózist)

kezelésére használt antibiotikumok

klaritromicin

eritromicin

Ezek a gyógyszerek növelhetik a vérében levő rilpivirin (az Eviplera egy összetevője)

mennyiségét. Szükségessé válhat, hogy kezelőorvosa módosítsa az antibiotikum adagját vagy

más antibiotikumot írjon fel Önnek.

Gyomorfekély, gyomorégés vagy gyomorsav-refluxbetegség kezelésére használt

gyógyszerek

, mint az:

antacidumok (alumínium-/magnézium-hidroxid vagy kalcium-karbonát)

-antagonisták (famotidin, cimetidin, nizatidin vagy ranitidin)

Ezek a gyógyszerek csökkenthetik a vérében levő rilpivirin (az Eviplera egy összetevője)

mennyiségét. Ha ezen gyógyszerek egyikét szedi, kezelőorvosa vagy egy másik gyógyszert ír fel

Önnek a gyomorfekély, gyomorégés vagy gyomorsav-refluxbetegség kezelésére, vagy

utasításokkal látja el arra vonatkozóan, hogy mikor és hogyan vegye be az adott gyógyszert.

Antacidum

(például magnézium-, illetve káliumtartalmú gyógyszerek)

szedése esetén

annak

bevétele az Eviplera előtt legalább 2 órával, vagy azt követően legalább 4 órával kell történjen

(lásd 3. pont

Hogyan kell szedni az Eviplera-t?

H

2

-antagonista szedése esetén

(a gyomorsavtúltengés és a gyomorsav nyelőcsőbe történő

visszafolyásának kezelésére is szolgáló gyógyszer) annak bevétele az Eviplera előtt legalább

12 órával, vagy azt követően legalább 4 órával kell történjen. Az Eviplera szedése alatt a H

antagonista csak naponta egyszer vehető be. A H

-antagonisták nem szedhetők napi kétszeri

adagolásban. A másik lehetséges adagolással kapcsolatban kérdezze meg kezelőorvosát (lásd

3. pont

Hogyan kell szedni az Eviplera-t?

Metadon

, az ópiátfüggőség kezelésében használatos gyógyszer; szükséges lehet, hogy

kezelőorvosa módosítsa a metadon adagját.

Dabigatrán-etexilát

, szívbetegségek kezelésében használatos gyógyszer; kezelőorvosának

lehet, hogy figyelemmel kell kísérnie ezen gyógyszer szintjét az Ön vérében.

Ha ezen gyógyszerek bármelyikét szedi, tájékoztassa erről kezelőorvosát.

Ne hagyja abba a

kezelést anélkül, hogy orvosát értesítené.

Terhesség és szoptatás

Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével.

Az Eviplera szedése alatt a

nőknek nem szabad teherbe esni

Az Eviplera szedése alatt

alkalmazzon hatásos fogamzásgátlást

Ha teherbe esik, vagy terhességet tervez, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát

.A terhes nők

nem szedhetik az Eviplera-t, hacsak Ön és kezelőorvosa úgy nem döntenek, hogy ez

nyilvánvalóan szükséges. Kezelőorvosa megbeszéli Önnel az Eviplera szedésének lehetséges

előnyeit és veszélyeit Önre és gyermekére nézve.

Ha terhessége ideje alatt Eviplera

szedett, kezelőorvosa rendszeres vérvizsgálatokat és más

diagnosztikai vizsgálatokat végeztethet, hogy figyelemmel követhesse gyermeke fejlődését.

Azoknál a gyermekeknél, akiknek az édesanyja a terhesség ideje alatt NRTI-t szedett, a HIV

elleni védelemmel járó előnyök felülmúlták a mellékhatások veszélyét.

Ne szoptasson az Eviplera-kezelés ideje alatt.

Ezt azért szükséges betartani, mert ennek a gyógyszernek a hatóanyaga átjut az emberi

anyatejbe.

Ha ön HIV-fertőzésben szenvedő nő, javasolt, hogy ne szoptasson, mert ezzel elkerüli, hogy

megfertőzze kisbabáját a vírussal.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

Amennyiben az Eviplera bevétele után fáradtnak, álmosnak érzi magát, vagy szédül, tilos gépjárművet

vezetnie és gépekkel munkát végeznie

.

Az Eviplera laktózt és sunset yellow alumínium lakkot (E110) tartalmaz

Ha a kezelőorvosa említette,hogy Ön bizonyos cukrokra érzékeny, a gyógyszer szedése előtt

forduljon kezelőorvosához.

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha allergiás a sunset yellow alumínium lakkra (E110).

Eviplera sunset yellow alumínium lakkot (más néven E110) tartalmaz, ami allergiás reakciókat

okozhat.

3.

Hogyan kell szedni az Eviplera-t?

A gyógyszert mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem

biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

A készítmény szokásos adagja egy tabletta naponta, szájon át. A tablettát étkezés közben kell

bevenni.

Ez fontos a megfelelő mennyiségű hatóanyag szervezetbe való juttatásához. Egy tápital

önmagában nem felel meg egy étkezésnek.

A tablettát vízzel, egészben nyelje le.

A tablettát ne rágja össze, ne törje össze, illetve ne törje kettőbe

– ez befolyásolhatja a

gyógyszernek a szervezetben való felszabadulását.

Ha kezelőorvosa úgy dönt, hogy az Eviplera egyik összetevőjének szedését abba kell hagyni vagy az

Eviplera adagját meg kell változtatni, a kombinált gyógyszer helyett szedhet emtricitabint, rilpivirint

és/vagy tenofovir-dizoproxilt külön, illetve más gyógyszerekkel a HIV-fertőzés kezelésére.

Antacidumok,

mint a magnézium-, illetve káliumtartalmú gyógyszerek,

szedése esetén

. Az Eviplera

előtt legalább 2 órával, vagy azt követően legalább 4 órával vegye be.

H

2

-antagonista

mint a famotidin, cimetidin, nizatidin vagy ranitidin

szedése esetén

. Az Eviplera előtt

legalább 12 órával, vagy azt követően legalább 4 órával vegye be. Az Eviplera szedése alatt a H

antagonista csak naponta egyszer vehető be. A H

-antagonisták nem szedhetők naponta kétszer.

A másik lehetséges adagolással kapcsolatban kérdezze meg kezelőorvosát.

Rifabutinszedése esetén

.Előfordulhat, hogy kezelőorvosának kiegészítő adag rilpivirint kell adnia

Önnek. A rilpivirin tablettát az Eviplera-val azonos időben vegye be. Amennyiben nem biztos az

adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

Ha az előírtnál több Eviplera-t vett be

Amennyiben véletlenül a javasolt adagnál nagyobb mennyiségű Eviplera-t vett be, akkor fokozott

veszélynek van kitéve, hogy mellékhatásokat tapasztal a gyógyszer szedése alatt (lásd4. pont

Lehetséges mellékhatások

Azonnal forduljon tanácsért kezelőorvosához, vagy a legközelebbi sürgősségi osztályhoz. Legyen

Önnél a gyógyszer tartálya, így könnyen elmagyarázhatja, hogy mit vett be.

Ha elfelejtette bevenni az Eviplera-t

Fontos, hogy ne hagyjon ki egyetlen Eviplera adagot sem.

Ha mégis kihagy egy adagot:

Ha ezt az Eviplera szokásos bevételi időpontjához képest

12 órán belül észreveszi

, a lehető

leghamarabb be kell vennie a tablettát. A tablettát mindig étkezés közben vegye be. Majd

szokásos módon vegye be a következő adagot.

Ha ezt az Eviplera szokásos bevételi időpontjához képest

12 óra vagy annál több idő múlva

veszi észre

, ne vegye be a kihagyott adagot. Várjon, és étkezés közben vegye be a következő

adagot a szokásos időben.

Ha az Eviplera bevételét követő 4 órán belül hány

, vegyen be egy másik tablettát étkezés közben.

Ha az Eviplera bevételét követő 4 óránál később hány

, nem szükséges másik tablettát bevennie a

következő előírt tablettáig.

Ne hagyja abba az Eviplera szedését

Ne hagyja abba az Eviplera szedését anélkül, hogy megbeszélné ezt kezelőorvosával.

Az Eviplera

szedésének abbahagyása súlyosan érintheti a későbbi kezelésekre adott válaszát. Az Eviplera

bármilyen okból történő abbahagyása esetén az Eviplera tabletta szedésének folytatása előtt beszéljen

kezelőorvosával. Kezelőorvosa külön-külön is felírhatja Önnek az Eviplera összetevőit, ha problémái

vannak, vagy ha az adagját módosítani kell, előfordulhat.

Ha az Eviplera tartaléka kifogyóban van,

szerezzen be újabb tartalékot kezelőorvosától vagy

gyógyszerészétől. Ez nagyon fontos, mivel a vírus mennyisége növekedésnek indulhat, ha a gyógyszer

szedését akár rövid időre is abbahagyja. Ezután a vírus kezelése nehezebbé válhat.

Amennyiben HIV-fertőzött és hepatitisz B fertőzése van,

különösen fontos, hogy ne szakítsa meg

az Eviplera-kezelést anélkül, hogy először tájékoztatná kezelőorvosát. Egyes betegek esetében az

emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil (az Eviplera három hatóanyagából kettő) kezelés megszakítását

követően végzett vérvizsgálatok vagy más tünetek szerint hepatitisz fertőzésük súlyosbodott. Az

Eviplera szedésének abbahagyása esetén kezelőorvosa javasolhatja a hepatitisz B kezelés újrakezdését.

A kezelés befejezése után 4 hónapig szükség lehet további vérvizsgálatokra a májműködés

ellenőrzésére. Néhány, előrehaladott májbetegségben vagy májzsugorodásban szenvedő beteg esetén

nem javasolt a kezelés megszakítása, mert ez a hepatitisz súlyosbodásához vezethet, ami életveszélyes

lehet.

Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát

az olyan új vagy szokatlan tünetekről, melyeket a kezelés

megszakítása után észlelt, ha ezek a tünetek a hepatitisz B tüneteire emlékeztetnek.

Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg

kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

4.

Lehetséges mellékhatások

Mint minden gyógyszer, így a ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem

mindenkinél jelentkeznek.

Lehetséges mellékhatások: azonnal forduljon orvoshoz

A tejsavas acidózis

(túlzott mennyiségű tejsav a vérben) egyes HIV-gyógyszerek ritka, de

potenciálisan életveszélyes mellékhatása. A tejsavas acidózis gyakrabban fordul elő nőknél –

különösen, ha túlsúlyosak, valamint májbetegségben szenvedő személyeknél. A tejsavas

acidózis jelei az alábbiak lehetnek:

mély, gyors légzés

fáradtság vagy álmosság

hányinger, hányás

gyomorfájdalom

Ha úgy gondolja, hogy tejsavas acidózisa van, azonnal forduljon kezelőorvosához.

Gyulladásra vagy fertőzésre utaló jelek

.Egyes előrehaladott HIV fertőzésben (AIDS-ben) szenvedő

betegeknél, akik kórelőzményében opportunista fertőzések (gyenge immunrendszerű személyeknél

kialakuló fertőzések) szerepelnek, az előző fertőzésekből származó gyulladás jelei és tünetei a HIV-

kezelés elkezdése után hamarosan jelentkezhetnek. Úgy gondolják, hogy ezek a tünetek a szervezet

immunválaszának javulása következtében jelentkeznek, ami lehetővé teszi a szervezet számára, hogy

felvegye a harcot az előzőleg tünetmentesen már meglevő fertőzésekkel.

Az opportunista fertőzéseken kívül autoimmun betegségek (olyan állapotok, amikor az immunrendszer

a szervezet egészséges szöveteit támadja meg) szintén előfordulhatnak a HIV-fertőzés kezelésére

szolgáló gyógyszerek szedésének elkezdését követően. Az autoimmun betegségek hónapokkal a

kezelés elkezdését követően is jelentkezhetnek. Ha fertőzésre utaló bármilyen tünetet, vagy egyéb

tünetet, pl. izomgyengeséget, a kezekben és a lábakban kezdődő, majd a törzs felé terjedő gyengeséget,

szívdobogásérzést, remegést vagy hiperaktivitást észlel, azonnal forduljon kezelőorvosához, hogy a

szükséges kezelést elkezdhesse.

Ha gyulladás vagy fertőzés bármilyen tünetét észleli, azonnal forduljon kezelőorvosához

Nagyon gyakori mellékhatások

10 -ből több mint 1 beteget érinthet

hasmenés, hányinger, hányás

alvási nehézségek (

álmatlanság

szédülés, fejfájás

kiütés

gyengeségérzés

A laborvizsgálatokban kimutatható még:

a vér foszfátokszintjének csökkenése

a vér kreatin-kináz szintjének emelkedése, ami izomfájdalmat és gyengeséget okozhat

a vérkoleszterin és/vagy hasnyálmirigy-amiláz szintjének emelkedése

a vér májenzimszintjének emelkedése

Ha bármelyik mellékhatás súlyossá válik, forduljon kezelőorvosához.

Gyakori mellékhatások

10 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet

étvágytalanság

depresszió és nyomott hangulat

fáradtság, álmosságérzet

álmosság

fájdalom, hasi fájdalom vagy rossz közérzet, puffadásérzés, szájszárazság

különös álmok, alvászavarok

emésztési problémák miatt étkezés után jelentkező rossz közérzet, bélgázképződés

kiütések (többek között vörös foltok, vagy gennyes pörsenések, esetenként hólyagos, vagy

duzzanattal járó kiütések), amelyek allergiás reakcióra utalhatnak, viszketés, bőrszínváltozások,

köztük sötétebb bőrfoltok kialakulása

más allergiás reakciók, mint például zihálás, duzzanat vagy kábultság

Laborvizsgálatokban kimutatható még:

alacsony fehérvérsejtszám (a csökkent fehérvérsejtszám hajlamosabbá teheti Önt a fertőzésekre)

alacsony vérlemezkeszám (a véralvadásban szerepet játszó vérsejttípus)

csökkent hemoglobinszintet a vérben (alacsony vörösvértestszám)

emelkedett zsírsav- (

trigliceridek

), bilirubin- vagy cukorszint a vérben

hasnyálmirigy-problémák

Ha bármelyik mellékhatás súlyossá válik, forduljon kezelőorvosához.

Nem gyakori mellékhatások

100 -bóllegfeljebb 1 beteget érinthet

vérszegénység (alacsony vörösvértest-szám)

hasnyálmirigygyulladás okozta hasi fájdalom

az izomszövet szétesése, izomfájdalom vagy izomgyengeség

az arc, az ajak, a nyelv vagy a torok megduzzadása

gyulladásra vagy fertőzésre utaló jelek vagy tünetek

súlyos bőrreakciók, többek között lázzal, duzzanattal vagy májproblémákkal kísért bőrkiütés

a vesecsatornácskák sejtjeinek károsodása

Laborvizsgálatokban kimutatható még:

a vér káliumszintjének csökkenése

a vér kreatininszintjének emelkedése

a vizelet megváltozása

Ha bármelyik mellékhatás súlyossá válik, forduljon kezelőorvosához.

Ritka mellékhatások

1000 -ből legfeljebb 1 betegetérinthet

tejsavas acidózis (lásd

Lehetséges mellékhatások: azonnal forduljon orvoshoz

hátfájás, amit veseprobléma, például veseelégtelenség okoz. Kezelőorvosa vérvizsgálatot is

végezhet az Ön veseműködésének ellenőrzése céljából.

zsírmáj

sárga bőr és szemek, viszketés, a máj gyulladása okozta hasi fájdalom

vesegyulladás, fokozott vizeletürítés és szomjúság

csontlágyulás (melyet csontfájdalom kísér, és néha csonttöréshez vezet)

Az izomszövet szétesését, a csontlágyulást (melyet csontfájdalom kísér, és néha csonttöréshez vezet),

az izomfájdalmat, az izomgyengeséget, valamint a vér kálium- és foszfátszintjének csökkenését a

vesecsatornácskák sejtjeinek károsodása okozhatja.

Ha bármelyik mellékhatás súlyossá válik, forduljon kezelőorvosához.

A HIV-fertőzés kezelése során felmerülő egyéb mellékhatások

Az alábbi mellékhatások gyakorisága nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem

állapítható meg).

Csontproblémák

.Kombinált antiretrovirális gyógyszerekkel (mint az Eviplera) kezelt egyes

betegeknél egy oszteonekrózisnak nevezett csontbetegség alakulhat ki (a csontszövet elhalása,

amit a csont vérellátásának megszűnése okoz). A betegség kialakulásának lehetséges kockázati

tényezői az alábbiak: az ilyen típusú gyógyszerek hosszú távú szedése, kortikoszteroidok

szedése, alkoholfogyasztás, nagyon legyengült immunrendszer, valamint a túlsúly. Az

oszteonekrózis jelei az alábbiak:

ízületi merevség

fájdalom (különösen a csípő, térd és váll területén)

mozgási nehézségek

Ha ezen tünetek bármelyikét észleli, forduljon kezelőorvosához.

A HIV-kezelés során testtömeg-növekedés, valamint a vérben a lipidek és a cukor szintjének

emelkedése fordulhat elő. Ez részben a helyreállt egészségi állapotnak és életmódnak, a vérlipidszint

esetében pedig időnként maguknak a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott gyógyszereknek

tulajdonítható. Kezelőorvosa vizsgálatokat fog elrendelni ezen változások nyomonkövetése céljából.

Mellékhatások bejelentése

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez

a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik.

mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található

elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon

rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban.

5.

Hogyan kell az Eviplera-t tárolni?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

A üvegen és a dobozon feltüntetett lejárati idő {EXP} után ne szedje ezt a gyógyszert. A lejárati idő az

adott hónap utolsó napjára vonatkozik.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól

lezárva.

Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg

gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a

környezet védelmét.

6.

A csomagolás tartalma és egyéb információk

Mit tartalmaz az Eviplera?

A készítmény hatóanyagai

emtricitabin, rilpivirin

és a

tenofovir-dizoproxil

.Az Eviplera

filmtabletta 200 mg emtricitabint, 25 mg rilpivirint (hidroklorid formájában) és 245 mg

tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában) tartalmaz.

Egyéb összetevők:

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát, povidone, hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

poliszorbát 20, kroszkarmellóz-nátrium és magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

hipromellóz, indigókármin alumínium lakk, laktóz-monohidrát, polietilén-glikol, vörös vasoxid,

sunset yellow alumínium lakk (E110), titán-dioxid és triacetin.

Milyen az Eviplera külleme és mit tartalmaz a csomagolás?

Az Eviplera filmtabletta lilás-rózsaszínű, kapszula alakú tabletta, amelynek egyik oldalán a „GSI”

felirat szerepel, a másik oldala sima. Az Eviplera filmtabletta 30 db tablettát tartalmazó tartályban és

3 tartályt (egyenként 30 tablettával) tartalmazó csomagban kapható. Minden tartály nedvességmegkötő

szilikagél betétet tartalmaz, amit a tabletta védelme érdekében a tartályban kell hagyni. A

nedvességmegkötő szilikagél különálló tasakban vagy dobozkában van, lenyelni nem szabad.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írország

Gyártó

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Írország

A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély

jogosultjának helyi képviseletéhez:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél : + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: +353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma:

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

I. MELLÉKLET

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmtabletta

2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabint, 25 mg rilpivirint (hidroklorid formájában) és 245 mg tenofovir-dizoproxilt

(fumarát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

277 mg laktóz-monohidrátot és 4 mikrogramm sunset yellow alumínium lakkot (E110) tartalmaz

filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Lilás-rózsaszín, kapszula alakú, 19 mm × 8,5 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán a „GSI”,

felirat szerepel, a másik oldala sima.

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

Az Eviplera 1-es típusú humán immundeficiencia-vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek számára

javallott, akiknél nem áll fenn a nem-nukleozid reverz-transzkriptáz inhibitor (NNRTI)

gyógyszerosztállyal, a tenofovirral vagy az emtricitabinnel szembeni rezisztenciával járó ismert

mutáció, és a vírusterhelésük ≤100 000 HIV-1 RNS kópia/ml (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Az Eviplera alkalmazása a genotípusos rezisztencia tesztelésén és/vagy korábbi rezisztencia adatokon

alapszik (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2

Adagolás és alkalmazás

Az Eviplera terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.

Adagolás

Felnőttek

Az Eviplera javasolt adagja naponta egyszer egy tabletta per os. Az Eviplera-t

étkezés közben kell

bevenni

(lásd 5.2 pont).

Arra az esetre, ha a terápiát az Eviplera egyik összetevője miatt abba kell hagyni, vagy

dózismódosításra van szükség, rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint,

rilpivirin-hidrokloridot, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük, kövesse az

említett gyógyszerek alkalmazási előírását.

Ha egy beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy Eviplera

adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be az Eviplera-t étkezés közben, és folytassa a szokásos

adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Eviplera adag kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott

adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha az Eviplera bevételét követő 4 órán belül a beteg hány, vegyen be egy másik Eviplera tablettát

étkezés közben. Ha az Eviplera bevétele után több mint 4 órával hány a beteg, nem szükséges egy

másik Eviplera adagot bevenni a következő tervezett adagolásig.

Dózismódosítás

Ha az Eviplera-t rifabutinnal együtt alkalmazzák, akkor a rifabutinnal történő egyidejű alkalmazás

ideje alatt további napi egy 25 mg-os rilpivirin tabletta adása javasolt az Eviplera-val egyidejűleg

bevéve (lásd 4.5 pont).

Speciális betegcsoportok

Idősek

Az Eviplera-t nem vizsgálták 65 éven felüli betegeknél. Az Eviplera elővigyázattal alkalmazható idős

betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az Eviplera-val végzett kezelés kezdetben a szérum átlagos kreatininszintjének kismértékű

emelkedéséhez vezetett, amely az idő előrehaladásával stabilizálódott, és klinikai szempontból nem

tekinthető relevánsnak (lásd 4.8 pont).

Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adatok támasztják alá az enyhe

vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] 50–80 ml/min) az Eviplera napi

egyszeri adagolását. Az Eviplera emtricitabin és tenofovir-dizoproxil összetevőinek hosszú távú

biztonságosságára vonatkozó adatok azonban enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén még

nem kerültek kiértékelésre. Ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera csak

akkor alkalmazható, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd

4.4 és 5.2 pont).

A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban (CrCl<50 ml/min) szenvedő betegek esetén az

Eviplera alkalmazása nem javasolt. A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő

betegek az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil olyan dózisintervallum-módosítását igénylik, amely a

kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A vagy B fokozat)

szenvedő betegek esetében az Eviplera alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott információ áll

rendelkezésre. Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem

szükséges dózismódosítás. Közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera

elővigyázattal alkalmazható. Az Eviplera-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat)

szenvedő betegeknél. Ennek értelmében az Eviplera nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő

betegeknél való alkalmazásra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Ha az egyidejű HIV- és hepatitis B vírus- (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél az Eviplera-

kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának

jeleit (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Eviplera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében

nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az

adagolásra vonatkozó javaslat.

Terhesség

Terhesség alatt alacsonyabb rilpivirin-expozíciót (az Eviplera egyik összetevője) figyeltek meg, ezért a

vírusterhelést szigorúan ellenőrizni kell. Alternatívaként más antiretrovirális kezelési rendre történő

áttérés mérlegelhető (lásd 4.4, 4.6, 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Az Eviplera tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Az

Eviplera-t vízzel, egészben kell lenyelni. A filmtablettát tilos elrágni, összetörni vagy kettétörni, mivel

ez befolyásolhatja az Eviplera felszívódását.

4.3

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Az Eviplera nem adható együtt az alábbi gyógyszerekkel, mivel ezek a rilpivirin

plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatják (a citokróm P450 [CYP]3A enzimindukció vagy a

gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami az Eviplera terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet:

antikonvulzív szerek: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin

anti-mycobacteriális szerek: rifampicin, rifapentin

protonpumpa inhibitorok: omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol

a szisztémás glükokortikoid dexametazon, kivéve, ha egyszeri dózisos kezelésként alkalmazzák

közönséges orbáncfű (

Hypericum perforatum

4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen

csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az

átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

Virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulása

Az Eviplera-t nem vizsgálták korábbi antiretrovirális terápiára virológiai választ nem adó betegeken.

Nincs elegendő adat, amely alátámasztaná az alkalmazást olyan betegek esetében, akik korábbi

NNRTI-kezelése során a válasz elmaradt. Az Eviplera használata a genotípusos rezisztencia

tesztelésén és/vagy korábbi rezisztencia adatokon alapszik (lásd 5.1 pont).

A két fázis-III klinikai vizsgálat (C209 [ECHO] és C215 [THRIVE]) 96 héten át végzett, összegzett

hatásossági elemzése alapján az emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxillal + rilpivirinnel kezelt, a

kiinduláskor >100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegek a virológiai válasz

elmaradásának (17,6% rilpivirinnel, szemben az 7,6%-kal efivarenz esetén) nagyobb kockázatát

mutatták, mint a kiinduláskor ≤100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkezők (5,9%

rilpivirinnel, szemben a 2,4%-kal efivarenz esetén). A virológiai hatástalansági arány az

emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxillal + rilpivirinnel kezelt betegek esetében a 48. héten 9,5%, a

96. héten pedig 11,5%, míg az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil + efavirenz-karon a 48. héten 4,2%, a

96. héten pedig 5,1% volt. A rilpivirin, illetve az efavirenz-kar között a 48. héttől kezdődően a

96. héten elvégzett elemzés időpontjáig újonnan észlelt virológiai hatástalansági arányban tapasztalt

különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kiinduláskor >100 000 HIV-1 RNS kópia/ml

vírusterheléssel rendelkező betegeknél, akiknél a virológiai válasz elmaradt, magasabb arányban volt

megfigyelhető a kezeléssel összefüggő rezisztencia az NNRTI osztályba tartozó gyógyszerek ellen. A

rilpivirin kezelésre virológiai választ nem adó betegek, illetve az efavirenz kezelésre virológiai választ

nem adó betegek közül az első csoportban alakult ki gyakrabban lamivudin/emtricitabin rezisztencia

(lásd 5.1 pont).

Cardiovascularis

A rilpivirin szupraterápiás dózisai (75 mg és 300 mg naponta egyszer) az elektrokardiogramm (EKG)

QTc intervallumának megnyúlását okozza (lásd 4.5 és 5.1 pont). A javasolt 25 mg-os napi egyszeri

dózisnál a rilpivirinnek nincs klinikailag jelentős hatása a QTc intervallumra. Az Eviplera

elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerekkel együtt, melyek Torsade de Pointes jelenséget

okoznak.

Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása

Az Eviplera-t nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidot

vagy egyéb citidin analógot, így lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az Eviplera-t

nem szabad együtt adni rilpivirin-hidrokloriddal, kivéve, ha a rifabutin együttes alkalmazása miatti

dózismódosításhoz szükséges (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az Eviplera-t nem szabad együtt adni adefovir-

dipivoxillal (lásd 4.5 pont).

Az Eviplera és a didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel a tenofovir-dizoproxil együttes

alkalmazását követően a didanozin-expozíció jelentősen fokozódik, mely növelheti a didanozinnal

összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas

acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt.

Vesekárosodás

A közepes mértékű és súlyos vesekárosodásban (CrCl<50 ml/min) szenvedő betegek esetén az

Eviplera alkalmazása nem javasolt. A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő

betegek az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil olyan dózisintervallum-módosítását igénylik, amely a

kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.2 és 5.2 pont). Kerülendő az Eviplera nephrotoxicus

gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. (lásd 4.5 pont). Ha az Eviplera és

a nefrotoxikus szerek együttes alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente monitorozni kell

(lásd 4.5 és 4.8 pont).

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavarban kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél

akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló

gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell,

amennyiben az Eviplera-t valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett

kreatinin-szintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-

szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Az Eviplera-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a CrCl kiszámítása, valamint a

veseműködés (CrCl és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel

nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően

pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés

ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Ha bármelyik, Eviplera-val kezelt beteg szérum foszfátszintje <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a

CrCl 50 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-

vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd

4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel az Eviplera egy kombinált készítmény és az egyes

összetevők dózisintervalluma nem módosítható, olyan betegeknél, akiknél igazolt módon a CrCl értéke

50 ml/min alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, az Eviplera kezelést

meg kell szakítani. A Eviplera-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is

megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ha az Eviplera egyik összetevőjével való

kezelés megszakítása javallott, vagy ha dózismódosítás szükséges, különálló emtricitabin, rilpivirin-

hidroklorid és tenofovir-dizoproxil készítmények használhatók.

Csontra gyakorolt hatások

Mindkét fázis-III vizsgálat (C209 és C215) esetében elvégzett, csontsűrűség-mérésen

(dual energy X-

ray absorptiometry, DXA)

alapuló alvizsgálat a rilpivirin hatását vizsgálta a teljes test csontsűrűség

(BMD) és a csont ásványianyag-tartalmának (BMC) változására a 48. héten és a 96. héten kontrollal,

teljes populációval és háttérkezeléssel összehasonlítva. A DXA alvizsgálatok kimutatták, hogy a 48. és

a 96. héten a mind a rilpivirin, mind a kontroll esetében a teljes test BMD és a BMC kismértékű, de

statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak. A teljes populációban vagy tenofovir-dizoproxilt

tartalmazó háttérkezelést kapó betegeknél nem volt változás a teljes test BMD vagy BMC értékekben a

kiinduláshoz viszonyítva a rilpivirin és kontroll esetében.

Egy 144-hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban – amit korábban antiretrovirálisan nem kezelt

betegeken végeztek – a tenofovir-dizoproxilt sztavudinnal hasonlították össze, ahol mindkét

készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták. Mindkét kezelt csoportban a csípő és a gerinc

BMD-jének kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc BMD csökkenése, illetve a csont

biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a

tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban. A csípő BMD csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig

szignifikánsan nagyobb volt. A 144 hét során azonban a csonttörés veszélye nem bizonyult

nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csontrendellenességeket.

Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb

csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort (PI-t) tartalmazó kezelés részeként tenofovir-

dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Azoknál az osteoporosisos betegeknél, akiknél magas a

törések kockázata, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

A csontrendellenességek (melyek ritkán csonttöréshez vezetnek) a vese proximalis tubulopathiájával

hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Amennyiben gyanítható a csontrendellenességek megjelenése,

megfelelő szakemberhez kell fordulni.

Egyidejű HIV és hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek

Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik antiretrovirális kezelést kapnak,

fokozottan veszélyeztetettek súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások

kialakulása szempontjából.

A HBV-vel és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az

orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat.

Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelést is alkalmaz, kérjük, kövesse az

illető gyógyszerek alkalmazási előírásait.

Az Eviplera gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig nem vizsgálták krónikus HBV-

fertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir,

külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont).

Az Eviplera-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut

exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát az Eviplera-

kezelés befejezése után több hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok

segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben

vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem javasolt, mivel a hepatitis

kezelést követő exacerbatiója májelégtelenséghez vezethet.

Májbetegség

Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében az Eviplera gyógyszerbiztonsági

jellemzőivel és hatásosságával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az Eviplera és az emtricitabin

farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az emtricitabint a

májenzimek nem bontják jelentős mértékben, ezért a májkárosodás hatása valószínűleg korlátozott.

Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban (A vagy B fokozat, CPT szerint) szenvedő betegek

esetében nem szükséges a rilpivirin-hidroklorid dózisának módosítása. A rilpivirin-hidrokloridot nem

vizsgálták súlyos májkárosodásban (C fokozat, CPT szerint) szenvedő betegeknél. A tenofovir

farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és ezeknél a betegeknél nincs

szükség a dózis módosítására.

Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az

Eviplera dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az Eviplera elővigyázatosan alkalmazható

közepes mértékű májkárosodásban szenvedő (CPT B fokozat) betegeknél, és alkalmazása nem javasolt

súlyos májkárosodásban szenvedő (CPT C fokozat) betegeknél.

A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő

betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális

terápia

(combination antiretroviral therapy, CART)

ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat

szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés

felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

Súlyos bőrreakciók

Szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciókkal járó eseteket jelentettek az Eviplera forgalomba

hozatalát követően, a teljesség igénye nélkül, többek között az alábbiakkal: lázzal kísért kiütések,

hólyagok, conjunctivitis, angiooedema, emelkedett májfunkciós értékek és/vagy eosinophilia. Ezek a

tünetek az Eviplera abbahagyását követően rendeződtek. Bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciók észlelése

esetén az Eviplera-t haladéktalanul abba kell hagyni, és megfelelő terápiát kell indítani.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat

elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A

lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés

kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a

vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A

lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció

in utero

expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami

a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról

számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik

in utero

és/vagy a születés után nukleozid

analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel

összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia,

neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások

gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia,

görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról

van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan,

in utero

nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak

kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek,

különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális

terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének

megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes

vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai

állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART

indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus

retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a

Pneumocystis jiroveci

okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az

immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és

ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok

használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet),

osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy CART

-

kezelésben részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak

orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Idősek

Az Eviplera-t 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel

fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek Eviplera-kezelésekor elővigyázatosság

szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Terhesség

Alacsonyabb rilpivirin-expozíciót figyeltek meg terhesség során napi egyszeri 25 mg rilpivirin szedése

mellett. A 3. fázisú vizsgálatokban (C209 és C215) az alacsonyabb rilpivirin-expozíció, amely a

terhesség alatt megfigyelthez hasonló volt, a virológiai elégtelenség magasabb kockázatával járt, ezért

a vírusterhelést szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.6, 5.1 és 5.2 pont). Alternatívaként más

antiretrovirális kezelési rendre történő áttérés mérlegelhető.

Segédanyagok

Az Eviplera laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában,

teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető.

Az Eviplera sunset yellow alumínium lakk (E110) nevű színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás

reakciót okozhat.

4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az Eviplera emtricitabint, rilpivirin-hidrokloridot és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél a

hatóanyagoknál megfigyelt bármilyen interakció az Eviplera mellett is előfordulhat. Interakciós

vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek.

A rilpivirint elsősorban a CYP3A metabolizálja. A CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek ezáltal

befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2 pont).

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt

Megfigyelték, hogy az Eviplera és a CYP3A indukcióját okozó gyógyszerek együttes alkalmazása a

rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet, ami potenciálisan az Eviplera terápiás

hatásának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Megfigyelték, hogy az Eviplera és a protonpumpa inhibitorok együttes alkalmazása a rilpivirin

plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet (a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami

potenciálisan az Eviplera terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Az Eviplera-t nem szabad együtt adni más gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir-

dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmaznak. Az Eviplera-t nem szabad együtt adni rilpivirin-

hidrokloriddal, kivéve, ha a rifabutin együttes alkalmazása miatti dózismódosításhoz szükséges (lásd

4.2 pont).

Az emtricitabinnal való hasonlóság miatt, az Eviplera egyéb citidin analógokkal (mint a lamivudin)

való együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az Eviplera-t nem szabad együtt adni

adefovir-dipivoxillal.

Didanozin

Az Eviplera és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek

Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, az Eviplera

együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő

gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott

gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő az Eviplera nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való

alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a

ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (más néven aldesleukin).

Egyéb NNRTI-k

Az Eviplera együttes alkalmazása egyéb NNRTI-kkel nem javasolt.

Együttes alkalmazás, ahol elővigyázat javasolt

Citokróm P450 enzim inhibitorok

Megfigyelték, hogy az Eviplera és a CYP3A enzimek aktivitását gátló gyógyszerek együttes

alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet.

A QT intervallumot nyújtó gyógyszerek

Az Eviplera elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerrel együtt, amely Torsade de Pointes

jelenséget okoz. A rilpivirin és az elektrokardiogramm QTc intervallumát nyújtó gyógyszerek közötti

lehetséges farmakodinámiás interakciókról korlátozott információ áll rendelkezésre. Egy egészséges

alanyokon végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a rilpivirin szupraterápiás dózisai (75 mg és 300 mg

naponta egyszer) az EKG QTc intervallumának megnyúlását okozták (lásd 5.1 pont).

P-glikoprotein szubsztrátok

A rilpivirin

in vitro

gátolja a P-glikoproteint (P-gp; IC

: 9,2 μM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin

nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikáját. Ugyanakkor nem zárható ki teljesen, hogy a

rilpivirin fokozhatja a P-gp által szállított más, olyan gyógyszerek expozícióját, amelyek

érzékenyebbek az intestinális P-gp gátlására (pl. dabigatrán-etexilát).

A rilpivirin <2,7 nM alatti IC

-értékkel a MATE-2K transzporter

in vitro

inhibitora. Ennek az

eredménynek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.

Egyéb interakciók

Az Eviplera vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve a vele együtt alkalmazott gyógyszerek

között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a

csökkenést „↓”, és a változatlan állapotot „↔” jelzi).

1. táblázat: Az Eviplera vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek közötti

interakciók

Gyógyszerek kezelési terület szerinti

felsorolása

A gyógyszerszintekre

gyakorolt hatások.

Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, C

max

, és C

min

változás

Az Eviplera-val történő

együttes alkalmazásra

vonatkozó ajánlás

FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK

Antiretrovirális készí tmények

Nukleozid vagy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k/N[t]RTI-k)

Didanozin/emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Az Eviplera és a didanozin

együttes alkalmazása nem

javasolt (lásd 4.4 pont).

Didanozin (400 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin

Didanozin:

AUC: ↑ 12%

: –

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Didanozin/Tenofovir-dizoproxil

A tenofovir-dizoproxil és

didanozin együttes adása a

szisztémás didanozin-

expozíció 40–60%-os

emelkedéséhez vezet, ami

növelheti a didanozinnal

kapcsolatos mellékhatások

kockázatát. Ritkán

pancreatitist és tejsavas

acidózist jelentettek, amely

néha végzetes kimenetelű

volt. A tenofovir-dizoproxil

és napi 400 mg-os dózisú

didanozin együttes adása a

CD4+ sejtszám jelentős

csökkenésével társult,

valószínűleg a foszforilált

(vagyis aktív) didanozin

szintjének emelkedését

okozó intracelluláris

interakció következtében.

Csökkentett dózisú

(250 mg) didanozin és a

tenofovir-dizoproxil terápia

együttes alkalmazása során

nagy arányban jelentették a

virológiai válasz

elmaradását a HIV-1

fertőzés kezelésében

alkalmazott számos bevált

kombináció esetében.

Proteáz inhibitorok (PI) – megerősített (kis dózisú ritonavir együtt adásával)

Atazanavir/Ritonavir/ Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Az Eviplera együttes

alkalmazása ritonavirral

megerősített PI-kkel a rilpivirin

plazmakoncentrációjának

emelkedését okozta (a CYP3A

enzimek gátlása)

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Atazanavir (300 mg naponta

egyszer)/Ritonavir (100 mg naponta

egyszer)/Tenofovir-dizoproxil (245 mg

naponta egyszer)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25%

: ↓ 28%

: ↓ 26%

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

: ↑ 34%

: ↑ 29%

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Darunavir (800 mg naponta

egyszer)/Ritonavir (100 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin

Darunavir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 130%

: ↑ 178%

: ↑ 79%

Darunavir (300 mg naponta

egyszer)/Ritonavir (100 mg naponta

egyszer)/Tenofovir-dizoproxil(245 mg

naponta egyszer)

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Lopinavir (400 mg naponta

kétszer)/Ritonavir (100 mg naponta

kétszer)/Rilpivirin

(lágykapszula)

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 52%

: ↑ 74%

: ↑ 29%

Lopinavir (400 mg naponta

kétszer)/Ritonavir (100 mg naponta

kétszer)/ Tenofovir-dizoproxil (245 mg

naponta egyszer)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

: ↔

: ↑ 51%

CCR5 antagonisták

Maravirok/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Nem várható klinikailag jelentős

gyógyszerkölcsönhatás.

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Maravirok/Rilpivirin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Maravirok (300 mg naponta kétszer)/

Tenofovir-dizoproxil (245 mg naponta

egyszer)

AUC: ↔

: ↔

A tenofovir koncentrációt

nem mérték, nem várható

semmilyen hatás

Integráz szál-transzfer inhibitorok

Raltegravir/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Nem várható klinikailag jelentős

gyógyszerkölcsönhatás.

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Raltegravir/Rilpivirin

Raltegravir:

AUC: ↑ 9%

: ↑ 27%

:↑ 10%

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

:↔

Raltegravir (400 mg naponta

kétszer)/Tenofovir-dizoproxil

Raltegravir:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 3%

: ↑ 64%

(az interakció

mechanizmusa ismeretlen)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10%

: ↓ 13%

: ↓ 23%

Egyéb antivirális szerek

Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg

naponta egyszer)/ Emtricitabin/Rilpivirin/

Tenofovir-dizoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg naponta egyszer)

Ledipaszvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Szofoszbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

Dózismódosítás nem javasolt.

A megnövekedett tenofovir-

expozíció elősegítheti a

tenofovir-dizoproxillal

összefüggésbe hozható

nemkívánatos események,

többek közt vesebetegségek

kialakulását. A veseműködést

gondosan monitorozni kell (lásd

4.4 pont).

Szofoszbuvir/Velpataszvir(400 mg/100 mg

naponta

egyszer)/Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg naponta

egyszer)

Szofoszbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpataszvir:

Dózismódosítás nem javasolt.

A megnövekedett tenofovir-

expozíció elősegítheti a

tenofovir-dizoproxillal

összefüggésbe hozható

nemkívánatos események,

többek közt vesebetegségek

kialakulását. A veseműködést

gondosan monitorozni kell (lásd

4.4 pont).

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Szofoszbuvir/Velpataszvir/Voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg

naponta egyszer)

/ Rilpivirin/Emtricitabin

(25 mg/200 mg napona egyszer)

Az interakciót nem

vizsgálták Eviplera-val.

Várható:

Szofoszbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpataszvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Voxilaprevir

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Dózismódosítás nem javasolt.

A megnövekedett tenofovir-

expozíció elősegítheti a

tenofovir-dizoproxillal

összefüggésbe hozható

nemkívánatos események,

többek közt vesebetegségek

kialakulását. A veseműködést

gondosan monitorozni kell (lásd

4.4 pont).

Szofoszbuvir/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Szofoszbuvir (400 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin (25 mg naponta

egyszer)

Szofoszbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 21%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Szofoszbuvir/Tenofovir-dizoproxil

Az interakciót nem

vizsgálták.

Ribavirin/Tenofovir-dizoproxil

Ribavirin:

AUC: ↔

: ↔

: –

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Szimeprevir (150 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin (25 mg naponta

egyszer)

Szimeprevir:

AUC: ↔

: ↑ 10%

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25%

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Szimeprevir (150 mg naponta

egyszer)/Tenofovir-dizoproxil(245 mg

naponta egyszer)

Szimeprevir:

AUC ↓ 14%

: ↓ 15%

: ↓ 7%

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 19%

: ↑ 24%

Herpesvirus-ellenes szerek

Famciklovir/Emtricitabin

Famciklovir:

AUC: ↔

: ↔

: –

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: –

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Gombaellenes szerek

Ketokonazol/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Az Eviplera és az azol típusú

gombaellenes szerek együttes

alkalmazása a rilpivirin

plazmakoncentrációjának

emelkedését okozhatja (a

CYP3A enzimek gátlása).

A rilpivirin 25 mg-os dózisánál

nem szükséges a dózis

módosítása.

Ketokonazol (400 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin

Ketokonazol:

AUC: ↓ 24%

: ↓ 66%

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 76%

: ↑ 30%

Flukonazol

Itrakonazol

Pozakonazol

Vorikonazol

Ketokonazol/Tenofovir-dizoproxil

Az interakciót nem

vizsgálták.

Mycobaktériumellenes szerek

Rifabutin/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Az Eviplera nem használható

együtt rifabutinnel, mivel az

együttes alkalmazás

valószínűleg a rilpivirin

plazmakoncentrációjának

jelentős csökkenését okozza (a

CYP3A enzimek indukciója).

Amikor az Eviplera-t

rifabutinnal együtt alkalmazzák,

akkor a rifabutinnal történő

egyidejű alkalmazás ideje alatt

további napi egy 25 mg-os

rilpivirin tabletta adása javasolt

az Eviplera-val egyidejűleg

bevéve.

Rifabutin (300 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin

Rifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-dezacetil-rifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rifabutin (300 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin (25 mg naponta

egyszer)

Rilpivirin:

AUC: ↓ 42%

: ↓ 48%

: ↓ 31%

Rifabutin (300 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin (50 mg naponta

egyszer)

Rilpivirin:

AUC: ↑ 16%*

: ↔*

: ↑ 43%*

*a naponta egyszer

önmagában adott 25 mg

rilpivirinhez képest

Rifabutin/Tenofovir-dizoproxil

Az interakciót nem

vizsgálták.

Rifampicin/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Az Eviplera nem használható

együtt rifampicinnel, mivel az

együttes alkalmazás

valószínűleg a rilpivirin

plazmakoncentrációjának

jelentős csökkenését okozza (a

CYP3A enzimek indukciója). Ez

az Eviplera terápiás hatásának

elvesztését eredményezheti (lásd

4.3 pont).

Rifampicin (600 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin

Rifampicin:

AUC: ↔

: –

: ↔

25-dezacetil-rifampicin:

AUC: ↓ 9%

: –

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↓ 80%

: ↓ 89%

: ↓ 69%

Rifampicin (600 mg naponta

egyszer)/Tenofovir-dizoproxil

(245 mg naponta egyszer)

Rifampicin:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Rifapentin

Az interakciót nem

vizsgálták az Eviplera

egyetlen összetevőjével

sem.

Az Eviplera nem használható

együtt rifapentinnel, mivel az

együttes alkalmazás

valószínűleg a rilpivirin

plazmakoncentrációjának

jelentős csökkenését okozza (a

CYP3A enzimek indukciója). Ez

az Eviplera terápiás hatásának

elvesztését eredményezheti (lásd

4.3 pont).

Makrolid antibiotikumok

Klaritromicin

Eritromicin

Az interakciót nem

vizsgálták az Eviplera

egyetlen

összetevőjével sem.

Az Eviplera és a makrolid

antibiotikumok együttes

alkalmazása a rilpivirin

plazmakoncentrációjának

emelkedését okozhatja (a

CYP3A enzimek gátlása).

Ha lehetséges más kezelést, mint

pl. az azitromicin, kell

alkalmazni.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Karbamazepin

Oxkarbazepin

Fenobarbitál

Fenitoin

Az interakciót nem

vizsgálták az Eviplera

egyetlen

összetevőjével sem.

Az Eviplera nem használható

együtt ezen antikonvulzív

szerekkel, mivel az együttes

alkalmazás a rilpivirin

plazmakoncentrációjának

jelentős csökkenését okozhatja

(a CYP3A enzimek indukciója).

Ez az Eviplera terápiás

hatásának elvesztését

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

GLÜKOKORTIKOIDOK

Dexametazon (szisztémás, kivéve az

egyszeri dózisú kezelést)

Az interakciót nem

vizsgálták az Eviplera

egyetlen összetevőjével

sem.

Az Eviplera nem használható

együtt szisztémás

dexametazonnal (kivéve az

egyszeri dózisú kezelést), mivel

az együttes alkalmazás a

rilpivirin

plazmakoncentrációjának

jelentős, dózisfüggő csökkenését

okozhatja (a CYP3A enzimek

indukciója). Ez az Eviplera

terápiás hatásának elvesztését

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

Más gyógyszereket kell

alkalmazni, különösen hosszú-

távú kezelés esetén.

PROTONPUMPA INHIBITOROK

Omeprazol/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Az Eviplera nem használható

együtt protonpumpa

inhibitorokkal, mivel az együttes

alkalmazás valószínűleg a

rilpivirin

plazmakoncentrációjának

jelentős csökkenését okozza

(csökkent felszívódás, a gyomor

pH-jának emelkedése). Ez az

Eviplera terápiás hatásának

elvesztését eredményezheti (lásd

4.3 pont).

Omeprazol (20 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin

Omeprazol:

AUC: ↓ 14%

: –

: ↓ 14%

Rilpivirin:

AUC: ↓ 40%

: ↓ 33%

: ↓ 40%

Lanzoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Ezomeprazol

Omeprazol/Tenofovir-dizoproxil

Az interakciót nem

vizsgálták.

H

2

-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Famotidin/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Az Eviplera és a H

-receptor

antagonisták kombinációja

különös elővigyázattal

alkalmazható, mivel az együttes

alkalmazás a rilpivirin

plazmakoncentrációjának

jelentős csökkenését okozhatja

(csökkent felszívódás, a gyomor

pH-jának emelkedése). Csak a

naponta egyszer adagolható H

receptor antagonisták

használhatók. Szigorú adagolási

rendet kell alkalmazni, amelyben

-receptor antagonista

bevétele az Eviplera előtt

legalább 12 órával, vagy azt

követően legalább 4 órával

történik.

Famotidin (40 mg egyszeri dózis

12 órával a rilpivirin előtt) /Rilpivirin

Cimetidin

Nizatidin

Ranitidin

Rilpivirin:

AUC: ↓ 9%

: –

: ↔

Famotidin (40 mg egyszeri dózis 2 órával a

rilpivirin előtt)/Rilpivirin

Rilpivirin:

AUC: ↓ 76%

: –

: ↓ 85%

Famotidin (40 mg egyszeri dózis 4 órával a

rilpivirin után)/Rilpivirin

Rilpivirin:

AUC: ↑ 13%

: –C

: ↑ 21%

Famotidin/Tenofovir-dizoproxil

Az interakciót nem

vizsgálták.

ANTACIDUMOK

Antacidumok (pl. alumínium- vagy

magnézium-hidroxid, kalcium-karbonát)

Az interakciót nem

vizsgálták az Eviplera

egyetlen összetevőjével

sem.

Az Eviplera és az antacidumok

kombinációja elővigyázattal

alkalmazható, mivel az együttes

alkalmazás a rilpivirin

plazmakoncentrációjának

jelentős csökkenését okozhatja

(csökkent felszívódás, a gyomor

pH-jának emelkedése). Az

antacidumok bevétele az

Eviplera előtt legalább 2 órával,

vagy azt követően legalább

4 órával kell történjen.

NARKOTIKUS ANELGETIKUMOK

Metadon/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

A metadon és az Eviplera

együttes alkalmazásának

elkezdésekor nem szükséges

dózismódosítás. A klinikai

monitorozás azonban ajánlott,

mivel egyes betegeknél szükség

lehet a metadon fenntartó

kezelésének beállítására.

Metadon (60–100 mg naponta egyszer,

személyre szabott dózis)/Rilpivirin

R(-) metadon:

AUC: ↓ 16%

: ↓ 22%

: ↓ 14%

Rilpivirin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*korábbi kontrollok alapján

Metadon/Tenofovir-dizoproxil

Metadon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

ANALGETIKUMOK

Paracetamol/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Paracetamol (500 mg egyszeri

dózis)/Rilpivirin

Paracetamol:

AUC: ↔

: –

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↑ 26%

: ↔

Paracetamol/Tenofovir-dizoproxil

Az interakciót nem

vizsgálták.

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinil-ösztradiol/Noretindron/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Etinil-ösztradiol (0,035 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin

Etinil-ösztradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17%

Noretindron (1 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin

Noretindron:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

* korábbi kontrollok alapján

Etinil-ösztradiol/Noretindron/Tenofovir-

dizoproxil

Etinil-ösztradiol:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Norgesztimát/Etinil-ösztradiol/Tenofovir-

dizoproxil

Norgesztimát:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Etinil-ösztradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Nem szükséges a dózis

módosítása.

ANTIARITMIÁS SZEREK

Digoxin/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Digoxin/Rilpivirin

Digoxin:

AUC: ↔

: –

: ↔

Digoxin/Tenofovir-dizoproxil

Az interakciót nem

vizsgálták.

ANTIKOAGULÁNSOK

Dabigatrán-etexilát

Az interakciót nem

vizsgálták az Eviplera

egyetlen

összetevőjével sem.

A dabigatrán

plazmakoncentráció

emelkedésének kockázata nem

zárható ki (az intestinális

P-gp gátlása).

Az Eviplera és a dabigatrán-

etexilát kombinációja

elővigyázattal alkalmazandó.

IMMUNSZUPRESSZÁNSOK

Takrolimusz/Tenofovir-

dizoproxil/Emtricitabin

Takrolimusz:

AUC: ↔

: ↔

: –

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: –

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: –

Nem szükséges a dózis

módosítása.

ANTIDIABETIKUMOK

Metformin/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Metformin (850 mg egyszeri

dózis)/Rilpivirin

Metformin:

AUC: ↔

: –

: ↔

Metformin/Tenofovir-dizoproxil

Az interakciót nem

vizsgálták.

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

közönséges orbáncfű

(Hypericum perforatum)

Az interakciót nem

vizsgálták az Eviplera

egyetlen

összetevőjével sem.

Az Eviplera nem használható

együtt orbáncfüvet tartalmazó

termékekkel, mivel az együttes

alkalmazás a rilpivirin

plazmakoncentrációjának

jelentős csökkenését okozhatja.

Ez az Eviplera terápiás

hatásának elvesztését

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

HMG-CO-A-REDUKTÁZ INHIBITOROK

Atorvasztatin/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Atorvasztatin (40 mg naponta

egyszer)/Rilpivirin

Atorvasztatin:

AUC: ↔

: ↓ 15%

: ↑ 35%

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9%

Atorvasztatin/Tenofovir-dizoproxil

Az interakciót nem

vizsgálták.

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5) INHIBITOROK

Szildenafil/Emtricitabin

Az interakciót nem

vizsgálták.

Nem szükséges a dózis

módosítása.

Szildenafil (50 mg egyszeri

dózis)/Rilpivirin

Szildenafil:

AUC: ↔

: –

: ↔

Vardenafil

Tadalafil

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Szildenafil/Tenofovir-dizoproxil

Az interakciót nem

vizsgálták.

– = nem értelmezhető

Ez a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat a rilpivirin-hidroklorid ajánlott dózisánál nagyobb dózissal történt, az együtt

alkalmazott gyógyszerre kifejtett maximális hatás felmérése érdekében. Az adagolási javaslat a rilpivirin napi egyszeri

25 mg-os javasolt dózisára vonatkozik.

Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetőek.

Ez a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat a rilpivirin-hidroklorid ajánlott dózisánál nagyobb dózissal történt, az együtt

alkalmazott gyógyszerre kifejtett maximális hatás felmérése érdekében.

A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy hepatitis C vírussal fertőzött (HCV-fertőzött) betegeknél

várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

A vizsgálatot emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid fix dózisú kombinációját tartalmazó tablettával végezték.

4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Az Eviplera használata során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni.

Terhesség

Az Eviplera, illetve annak összetevőinek terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem történt

megfelelő, jól kontrollált vizsgálat. A rilpivirin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében

korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll

rendelkezésre (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Terhesség alatt alacsonyabb rilpivirin-expozíciót figyeltek

meg, ezért a vírusterhelést szigorúan ellenőrizni kell. Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként

rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem

igazolt, hogy az emtricitabinnak és a tenofovir-dizoproxilnak sem malformatív, vagy föto/neonatális

toxikus.

Az Eviplera összetevőivel végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat

reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Az Eviplera alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismeretes, hogy a

rilpivirin kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Az Eviplera újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű

információ áll rendelkezésre. Az Eviplera alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Javallott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények közt ne szoptassák csecsemőiket, annak

érdekében, hogy a HIV vírus továbbadását csecsemőiknek elkerüljék.

Termékenység

Az Eviplera termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok.

Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin, rilpivirin-hidroklorid vagy a tenofovir-dizoproxil

káros hatással lenne a termékenységre.

4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Eviplera nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

kezeléséhez szükséges képességeket. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az Eviplera

összetevőivel végzett kezelés során fáradtság, szédülés és álmosság léphet fel (lásd 4.8 pont). Ezt

figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeinek

felmérése során.

4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az emtricitabin, rilpivirin és tenofovir-dizoproxil kombinációját az egyes összetevőket önállóan

tartalmazó készítmények alkalmazásával vizsgálták korábban nem kezelt betegeknél (C209 és C215

fázis-III vizsgálatok). Az egyetlen tablettából álló kezelést (

single-tablet regimen

– STR), az

Eviplera-t, virológiailag szupprimált betegeknél vizsgálták, akik egy ritonavirrel megerősített PI-t

tartalmazó kezelésről (GS-US-264-0106 fázis-III vizsgálat) vagy efavirenz/emtiricitabin/tenofovir-

dizoproxilról (GS-US-264-0111 fázis-IIb vizsgálatok vizsgálat) tértek át az Eviplera-ra. Korábban nem

kezelt betegek esetében a leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy

valószínűleg összefüggésbe hozhatók a rilpivirin-hidrokloriddal és emtricitabinnal/tenofovir-

dizoproxillal, a hányinger (9%), a szédülés (8%), a különös álmok (8%), a fejfájás (6%), a hasmenés

(5%) és az álmatlanság (5%) voltak (a C209 és a C215 fázis-III vizsgálatok összesített adatai, lásd

5.1 pont). Az Eviplera-ra áttérő, virológiailag szupprimált betegeknél a leggyakrabban jelentett

mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az Eviplera-val a

fáradtság (3%), a hasmenés (3%), a hányinger (2%) és az álmatlanság (2%) voltak (a GS-US-264-0106

fázis-III vizsgálat 48 hetes adatai alapján). Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági

profilja ezekben a vizsgálatokban megfelelt az ezen hatóanyagok más antiretrovirális hatóanyagokkal

történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak.

Tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha

csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a

Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik Eviplera-t

kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

Az Eviplera-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének

súlyos, akut exacerbatiójával járhat (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az Eviplera komponenseivel,

klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból

származnak és az alábbi, 2. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek

megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem

gyakori (≥1/1000 – <1/100) vagy ritka (≥1/10 000 – <1/1000).

2. táblázat: Az Eviplera-val összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása az

Eviplera-val és annak egyedi összetevőivel végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba

hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

Gyakoriság

Nemkívánatos hatás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

neutropenia

, csökkent fehérvérsejtszám

, csökkent hemoglobinszint

, csökkent

trombocitaszám

Nem gyakori:

anaemia

1, 4

Gyakoriság

Nemkívánatos hatás

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

allergiás reakció

Nem gyakori:

immunreaktivációs szindróma

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

emelkedett össz-koleszterinszint (éhgyomorra)

emelkedett LDL koleszterinszint

(éhgyomorra)

, hypophosphataemia

Gyakori:

hypertriglyceridaemia

1, 2

, hyperglykaemia

, étvágycsökkenés

Nem gyakori:

hypokalaemia

3, 5

Ritka:

tejsavas acidózis

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori:

insomnia

1, 2

Gyakori:

depresszió

, depressziós hangulat

, alvászavarok

, különös álmok

1, 2

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

fejfájás

1, 2, 3

, szédülés

1, 2, 3

Gyakori:

aluszékonyság

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

emelkedett pancreas-amilázszint

, hányás

1,2,3

, hasmenés

, hányinger

1, 2, 3

Gyakori:

emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt

is, emelkedett szérumlipázszint

1, 2

hasfájás

1, 2, 3

, hasi diszkomfort

, haspuffadás

, emésztési zavar

, flatulencia

, szájszárazság

Nem gyakori:

pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori:

emelkedett transzamináz-szint (AST és/vagy ALT)

1, 2, 3

Gyakori:

emelkedett bilirubinszint

1, 2

Ritka:

hepatitis

, steatosis hepatis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

kiütés

1, 2, 3

Gyakori:

hólyagos bőrkiütések

, gennyes bőrkiütések

, csalánkiütés

, bőrelszíneződés (fokozott

pigmentáció)

1, 4

,maculopapulosus bőrkiütések

, viszketés

Nem gyakori:

angioödéma

1, 3, 6

, szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciók

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

emelkedett kreatinkinázszint

Nem gyakori:

rhabdomyolysis

3, 5

, izom gyengeség

3, 5

Ritka:

osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán csonttöréshez vezet)

3, 5, 8,

myopathia

3, 5

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori:

proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi- szindrómát

is), emelkedett

kreatininszint

, proteinuria

Ritka:

veseelégtelenség (akut és krónikus)

, akut tubularisnecrosis

, nephritis (beleértve az akut

intersticiális nephritist)

3, 8

, nephrogen diabetes insipidus

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

asthenia

1, 3

Gyakori:

fájdalom

, fáradtság

Az emtricitabin esetében azonosított nemkívánatos reakció.

A rilpivirin-hidroklorid esetében azonosított nemkívánatos reakció.

A tenofovir-dizoproxil esetében azonosított nemkívánatos reakció.

Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció)

nagyon gyakran fordult elő (lásd 4.8 pont:

Gyermekek

Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett

mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

Ez a tenofovir-dizoproxil ritka nemkívánatos hatása volt. A készítmény forgalomba hozatalát követő ellenőrzés során az

emtricitabin nemkívánatos hatásaként is azonosították, az emtricitabin HIV-fertőzött felnőtteknél és gyermekeknél

végzett randomizált, kontrollos klinikai vizsgálataiban azonban nem tapasztalták. A „nem gyakori” gyakorisági kategóriát

statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma (n = 1563) alapján, akik ezekben a

vizsgálatokban emtricitabinnak voltak kitéve.

Ezt a nemkívánatos reakciót az Eviplera (fix dózisú kombináció) forgalomba hozatalát követő ellenőrzés során

azonosították, az Eviplera randomizált, kontrollos klinikai vizsgálataiban azonban nem tapasztalták. A gyakorisági

kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos

klinikai vizsgálatokban (n = 1261) az Eviplera-nak, illetve annak összes összetevőjének voltak kitéve. Lásd 4.8 pont:

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Ezt a mellékhatást a tenofovir-dizoproxil forgalomba hozatalát követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték

meg randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférési

programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-

száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program

keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

Laboratóriumi eltérések

Lipidek

Az összegzett C209 és C215 fázis-III klinikai vizsgálatok 96. hetében a korábban nem kezelt

betegeknél a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változások a rilpivirin-karon az alábbiak voltak:

össz-koleszterin (éhgyomorra): 5 mg/dl, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin (éhgyomorra):

4 mg/dl, kis sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin (éhgyomorra): 1 mg/dl, trigliceridek

(éhgyomorra): −7 mg/dl. A virológiailag szupprimált, ritonavirrel megerősített PI-t tartalmazó

kezelésről Eviplera-ra áttérő betegekkel végzett GS-US-264-0106 fázis-III vizsgálat 48. hetében a

kiindulási értékhez viszonyított átlagos változások az alábbiak voltak: össz-koleszterin (éhgyomri):

−24 mg/dl, HDL koleszterin (éhgyomri): −2 mg/dl, LDL koleszterin (éhgyomri): −16 mg/dl, valamint

trigliceridek (éhgyomri): −64 mg/dl.

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Vesekárosodás

Mivel az Eviplera vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és

4.8 pont

A biztonságossági profil összefoglalása

). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-

dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-

dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a CrCl csökkenése.

Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor

veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy

egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a

tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció

(lásd 4.4 pont).

Kölcsönhatás didanozinnal

Az Eviplera és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mert a szisztémás didanozin-expozíció

40–60%-os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható

mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely

néha végzetes kimenetelű volt.

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd

4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes

vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun

betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a

bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés

elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az

előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében.

Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Súlyos bőrreakciók

Szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciókkal járó eseteket jelentettek az Eviplera forgalomba

hozatalát követően, többek között az alábbiakkal: lázzal kísért kiütések, hólyagok, conjunctivitis,

angiooedema, emelkedett májfunkciós értékek és/vagy eosinophilia (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Nincsen elég biztonságossági adat a 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetében. Az Eviplera

ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Az emtricitabin (az Eviplera egyik komponensének) gyermekeknél történő alkalmazása során, a

felnőttek esetén jelentett mellékhatásokon kívül az alábbi mellékhatások jelentkeztek nagyobb

gyakorisággal: anaemia gyakran (9,5%), és bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran

(31,8%) fordult elő a gyermekpopulációban (lásd 4.8 pont: A mellékhatások táblázatos

összefoglalása).

Egyéb speciális populációk

Idősek

Az Eviplera-t 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel

fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek Eviplera-kezelésekor elővigyázatosság

szükséges (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása

javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Eviplera-val kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek

Az emtricitabin, a rilpivirin-hidroklorid és a tenofovir-dizoproxil mellékhatás profilja az egyidejű

HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő HIV-betegeknél hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben

nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a

betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett AST- és ALT-szint, mint az általános HIV-

fertőzött populációban.

A hepatitis exacerbatiójaa kezelés megszakítását követően

Az egyidejűleg HBV-vel is fertőzött, HIV-fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően

hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9

Túladagolás

Túladagolás esetén az Eviplera-val és annak egyedi összetevőivel összefüggésben a mellékhatások

fokozottan jelentkezhetnek.

Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd

4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a beteg klinikai

állapotának és életjeleinek, valamint EKG-jának monitorozását (QT intervallum).

Az Eviplera-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Az emtricitabin dózis

maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem

ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Mivel a

rilpivirin nagymértékben kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mértékben

eltávolítja a hatóanyagot. A további kezelést a klinikai tüneteknek megfelelően, vagy ahol

rendelkezésre áll, a nemzeti toxikológiai központ javaslata szerint kell végezni.

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló

antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR08

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil

in vivo

tenofovirrá alakul, amely az

adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig

a tenofovir specifikus hatást fejt ki a HIV-1-re,a HIV-2-re, valamint a HBV-re.

A rilpivirin a HIV-1 diaril-pirimidin szerkezetű NNRTI-je. A rilpivirin-aktivitás alapja a HIV-1

reverz-transzkriptáz (RT) nem kompetitív gátlása.

Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és

tenofovir-difoszfát keletkezik.

In vitro

vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a

sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát

kompetitíven gátolja a HIV-1 RT-t, ami a DNS-lánc terminációjához vezet.

Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és

mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem

in vitro

, sem

in vivo

nem volt kimutatható. A rilpivirin

nem gátolja a humán celluláris DNS α- és β-polimerázt, valamint a mitokondriális DNS γ-polimerázt.

In vitro

antivirális hatás

Sejtkultúrákban szinergista antivirális aktivitást figyeltek meg az emtricitabin, rilpivirin és tenofovir

hármas kombinációjának alkalmazásakor.

Az emtricitabin laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni antivirális aktivitását

lymphoblastoid sejtvonalakban, a MAGI-CCR5 sejtvonalban és perifériás vérből származó

mononukleáris sejtekben vizsgálták. Az emtricitabin 50%-os effektív koncentrációjának (EC

) értékei

a 0,0013 – 0,64 µM tartományban voltak.

Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, és G altípusok ellen mutatott antivirális

aktivitást (az EC

értékek 0,007 és 0,075 µM között voltak), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a

HIV-2 ellen (EC

értékek 0,007 és 1,5 µM között).

Az emtricitabin és NRTI-k (abakavir, didanozin, lamivudin, sztavudin, tenofovir és zidovudin),

NNRTI-k (delavirdin, efavirenz, nevirapin és rilpivirin), valamint PI-k (amprenavir, nelfinavir,

ritonavir és szakvinavir) kombinációs vizsgálataiban additív és szinergista hatásokat figyeltek meg.

Akut módon fertőzött T-sejtvonalban a rilpivirin aktivitást mutatott a HIV-1 vad típusának

laboratóriumi törzseivel szemben, ahol a HIV-1/IIIB elleni medián EC

érték 0,73 nM (0,27 ng/ml)

volt. Habár a rilpivirin korlátozott

in vitro

aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (az EC

értékek 2510 és

10 830 nM (920 és 3970 ng/ml) között voltak), a HIV-2 fertőzés rilpivirin-hidroklorid kezelése

klinikai adatok hiányában nem javasolt.

A rilpivirin ugyancsak aktivitást mutatott az M csoportba tartozó HIV-1 elsődleges izolátumok széles

skálájával (A, B, C, D, F, G, H altípusok) szemben (az EC

értékek 0,07 és 1,01 nM (0,03 és

0,37 ng/ml) között voltak), valamint az O csoportba tartozó elsődleges izolátumokkal szemben (az

értékek 2,88 és 8,45 nM (1,06 és 3,10 ng/ml) között voltak).

A tenofovir antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben

lymphoblastoid sejtvonalakban, elsődleges monocita/makrofág sejtekben és perifériás vérből származó

lymphocytákban vizsgálták. A tenofovir EC

értékei a 0,04 és 8,5 µM közötti tartományban voltak.

A tenofovir sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G és O altípusokkal szemben mutatott antivirális

aktivitást (EC

értékek 0,5 és 2,2 µM között voltak), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a

HIV-2-vel szemben (EC

értékek 1,6 és 5,5 µM között voltak).

A tenofovir és NRTI-k (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin és zidovudin),

NNRTI-k (delavirdin, efavirenz, nevirapin és rilpivirin), valamint PI-k (amprenavir, indinavir,

nelfinavir, ritonavir és szakvinavir), kombinációs vizsgálataiban additív és szinergista hatásokat

figyeltek meg.

Rezisztencia

Az összes rendelkezésre álló

in vitro

adat és a korábban nem kezelt betegeknél szerzett adatok

figyelembe vételével az Eviplera aktivitását a HIV-1 RT-ben a kiinduláskor fennálló, rezisztenciával

társuló alábbi mutációk érinthetik: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q,

E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L és

az L100I és K103N kombinációja.

A fentiekben felsoroltakon kívüli egyéb NNRTI mutációk (például a K103N vagy az L100I egyedüli

mutációként) kedvezőtlen hatása nem zárható ki, mivel ezt

in vivo

nem vizsgálták elegendő számú

betegnél.

Akárcsak más antiretrovirális gyógyszerek esetében, az Eviplera használata a rezisztencia tesztelésén

és/vagy a rezisztenciára vonatkozó korábbi adatokon alapszik (lásd 4.4 pont).

Sejtkultúrában

Emtricitabin vagy tenofovir-rezisztencia jelent meg

in vitro

és egyes HIV-1 fertőzött betegekben az

M184V vagy M184I RT szubsztitúció kialakulása miatt emtricitabinra vagy a K65R RT szubsztitúció

kialakulása miatt tenofovirra. Ezenkívül a tenofovirral kiszelektálódott egy K70E szubsztitúció a

HIV-1 RT-ben, és ez abakavirral, emtricitabinnal, tenofovirral és lamivudinnal szembeni érzékenység

kismértékű csökkenéséhez vezet. Emtricitabin vagy tenofovir rezisztencia kialakulásának más útja

nem ismert. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek

bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra,

tenofovirra, zalcitabinra és zidovudinra A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt

törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és

tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil

alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R

mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. A HIV-1 K65R, M184V, és K65R+M184V mutánsai teljes

mértékben megtartják érzékenységüket rilpivirinnel szemben.

A rilpivirin-rezisztens törzseket sejtkultúrában szelektálták különböző eredetű és altípusokba tartozó

vad típusú HIV-1, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1 törzsek közül. A leggyakrabban megfigyelhető

rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C,

H221Y, F227C és M230I.

Korábban kezelésben nem részesült HIV-1 fertőzött betegek

A rezisztencia-elemzésekhez a virológiai hatástalanság szélesebb körű meghatározását alkalmazták,

mint az elsődleges hatásossági elemzésben. A rilpivirin és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

kombinációjával kezelt betegek 96. heti kumulatív, összegzett rezisztenciaelemzése során a virológiai

hatástalanság nagyobb kockázatát figyelték meg a rilpivirin-kar betegeinél a vizsgálatok első

48 hetében (11,5% a rilpivirin-karon és 4,2% az efavirenz-karon), míg a 48. és a 96. hét közötti

időszak elemzése során alacsony, az egyes kezelési karokon hasonló virológiai hatástalansági arányt

figyeltek meg (15 beteg vagy 2,7% a rilpivirin-karon és 14 beteg vagy 2,6% az efavirenz-karon). Ezen

virológiai hatástalanságok közül 5/15-öt (rilpivirin) és 5/14-et (efavirenz) olyan betegeknél észleltek,

akiknek a kiindulási vírusterhelése legfeljebb ≤100 000 kópia/ml volt.

A fázis-III C209 és C215 klinikai vizsgálatokban részt vevő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil +

rilpivirin-hidroklorid kezelést kapó betegek 96. heti, összegzett rezisztencia-elemzése során

78 betegnél figyeltek meg virológiai hatástalanságot, ezek közül 71 betegnél voltak elérhetők a

genotípusos rezisztencia információk. Ebben az elemzésben az ezen betegeknél leggyakrabban

kifejlődő NNRTI rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: V90I, K101E, E138K/Q, V179I,

Y181C, V189I, H221Y és F227C. A leggyakoribb mutációk ugyanazok voltak a 48. heti és a 96. heti

elemzésekben. A vizsgálatok során a V90I és V189I mutációk megléte a kiindulásnál nem érintette a

választ. Az E138K szubsztitúció jelentkezett leggyakrabban a rilpivirin-kezelés során, gyakran az

M184I-szubtitúcióval kombinációban. A rilpivirin-karon lévő, virológiai hatástalanságot mutató

betegek 52%-ánál alakult ki egyidejűleg NNRTI és NRTI mutáció. A kezelés ideje alatt 3 vagy annál

több betegnél kifejlődött NRTI rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: K65R, K70E,

M184V/I és K219E.

A 96. hétig a rilpivirin-kar azon betegeinél, akiknél a kiindulási vírusterhelés legfeljebb

≤100 000 kópia/ml volt, kevesebb, rezisztenciával társuló szubsztitúció és/vagy a rilpivirinnel

szembeni fenotípusos rezisztencia jelentkezett (7/288), mint azoknál, akiknél a kiindulási vírusterhelés

több mint >100 000 kópia/ml (30/262) volt. Azon betegek esetében, akiknél rezisztencia alakult ki a

rilpivirinnel szemben, a legfeljebb ≤100 000 kópia/ml kiindulási vírusterhelésű betegek közül 4/7, míg

a > 100 000 kópia/ml feletti vírusterhelésű betegek közül 28/30 mutatott keresztrezisztenciát más

NNRTI-kkel szemben.

Virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött betegeknél

A GS-US-264-0106 vizsgálat

Az Eviplera-val kezelt 469 beteg közül [317 beteg, aki a kiinduláskor váltott Eviplera-ra (Eviplera-kar)

és 152 beteg, aki a 24. héten váltott Eviplera-ra (később kezelést váltó kar)], összesen 7 betegnél

vizsgálták rezisztencia kialakulását, és mindegyikük esetében rendelkezésre álltak a genotípusra és

fenotípusra vonatkozó adatok. A kiinduláskor Eviplera-kezelésre váltó betegek közül két betegnél

(317 beteg közül 2 beteg, 0,6%), a ritonavirrel megerősített PI alapú kezelést folytató betegek [a

kiindulási kezelést folytató (

Stayed on Baseline Regimen

– SBR) kar] közül pedig egy betegnél

(159 beteg közül 1 beteg, 0,6%) alakult ki genotípusos és/vagy fenotípusos rezisztencia a vizsgálati

gyógyszerekkel szemben a 24. hétre. A 24. hét után az Eviplera-kar 2 további betegétől származó

HIV-1-ben alakult ki rezisztencia a 48. hétre (469 beteg közül összesen 4 beteg, 0,9%). Az Eviplera-

val kezelt másik 3 betegnél nem alakult ki újonnan megjelenő rezisztencia.

Az Eviplera-kezelésben részesülő betegeknél azRT-ben újonnan megjelenő leggyakoribb rezisztencia

mutáció az M184V/I és az E138K volt. A tenofovirral szembeni érzékenység az összes betegnél

fennmaradt. Az Eviplera-val kezelt azon 24 beteg közül, akiknél a kiinduláskor már eleve fennállt

NNRTI-asszociált K103N-szubsztitúció a HIV-1-ben, az Eviplera-kezelésre történő áttérés után a

virológiai szuppresszió az Eviplera-karon részt vevő 18 beteg közül 17 betegnél maradt fenn a kezelés

48. hetéig, illetve az SBR-karon részt vevő 6 beteg közül pedig 5 betegnél a kezelés 24. hetéig. Egy

olyan betegnél, akinél már a kiinduláskor jelen volt a K103N mutáció, további, újonnan megjelenő

rezisztenciával járó virológiai hatástalanságot észleltek a 48. hétre.

A GS-US-264-0111 vizsgálat

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésről Eviplera-ra áttérő betegek közül annál a két

betegnél, akiknél elmaradt a virológiai válasz, nem alakult ki újonnan megjelenő rezisztencia a

48. hétig (49 beteg közül 0 beteg).

Keresztrezisztencia

Nem mutattak ki szignifikáns keresztrezisztenciát a rilpivirin-rezisztens HIV-1 variánsok és az

emtricitabin vagy tenofovir között, illetve az emtricitabin- vagy tenofovir-rezisztens variánsok és a

rilpivirin között.

Sejtkultúrában

Emtricitabin

Az M184V/I szubsztitúcióval rendelkező emtricitabin-rezisztens vírusok kereszt-rezisztenciát adtak

lamivudinra, de megtartották érzékenységüket didanozinra, sztavudinra, tenofovirra, és zidovudinra.

A sztavudinnal és zidovudinnal szemben csökkent érzékenységet okozó szubsztitúciókat -timidin

analóg-társult mutációk – TAM-ok (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), illetve a

didanozinnal szembeni érzékenységet csökkentő szubsztitúciókat (L74V) magukban hordozó vírusok

megőrizték az emtricitabinnel szembeni érzékenységüket. A K103N szubsztitúciót vagy egyéb, a

rilpivirinnel vagy más NNRTI-kkel szembeni rezisztenciával kapcsolatos szubsztitúciót tartalmazó

HIV-1 vírusok érzékenyek emtricitabinre.

Rilpivirin-hidroklorid

Az NNRTI rezisztenciával kapcsolatos RT pozícióban egyetlen rezisztenciával társuló mutációval,

beleértve a leggyakoribb K103N és Y181C szubsztitúciókat, rendelkező 67 HIV-1 rekombináns

laboratóriumi törzs esetén a rilpivirin 64 (96%) esetben mutatott antivirális aktivitást. A rilpivirinnel

szembeni érzékenység elvesztéséért felelős rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: K101P

és Y181V/I. Önmagában a K103N-szubsztitúció nem eredményezett csökkent érzékenységet a

rilpivirinnel szemben, de a K103N és az L100I kombinációja a rilpivirinnel szembeni érzékenység

7-szeres csökkenését eredményezte. Egy másik vizsgálatban, az Y188L szubsztitúció a rilpivirinnel

szembeni érzékenység 9-szeres csökkenéséhez vezetett a klinikai izolátumok és 6-szoros csökkenéshez

vezetett a helyspecifikus (

site-directed

) mutánsok esetén.

Tenofovir-dizoproxil

A K65R és a K70E szubsztitúció is az abakavirral, didanozinnal, lamivudinnal, emtricitabinnal és

tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet, de megmarad a zidovudinnal szembeni

érzékenység.

Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W RT szubsztitúciót tartalmazó

HIV-1 TAM jelent meg, csökkent választ mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben.

Az abakavir/emtricitabin/lamivudin rezisztenciával társult M184V szubsztitúciót expresszáló HIV-1-el

fertőzött betegeknél nem csökkent a tenofovir-dizoproxilra adott virológiai válasz.

A K103N, Y181C, vagy rilpivirin rezisztenciával társuló szubsztitúciókat tartalmazó, NNRTI-kre

rezisztens HIV-1 vírusok érzékenyek voltak a tenofovirra.

Korábban kezelésben nem részesült betegeknél

A fázis-III vizsgálatok során (C209 és C215 összegzett adatok) a rilpivirin-hidrokloridot

emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxillal kombinációban kapó, és virológiai hatástalanságot mutató

betegek rezisztencia-eredményei, beleértve az egyéb NNRTI-kel kapcsolatos keresztrezisztenciát is, az

alábbi, 3. táblázatban láthatók.

3. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatok (összegzett adatok) fenotípusos rezisztencia- és

keresztrezisztencia-eredményei a rilpivirin-hidrokloridot emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxillal

kombinációban kapott betegekre vonatkozóan, a 96. héten (a rezisztenciaelemzés alapján)

Fenotípus adatokkal

rendelkező betegeknél

(n = 66)

Azoknál a betegeknél,

akiknél a kiindulási

vírusterhelés

≤100 000 kópia/ml volt

(n = 22)

Azoknál a betegeknél,

akiknél a kiindulási

vírusterhelés >100 000

kópia/ml volt (n = 44)

Rilpivirin-rezisztencia

31/66

4/22

27/44

Keresztrezisztencia

etravirinre

28/31

25/27

efavirenzre

27/31

24/27

nevirapinra

13/31

12/27

Emtricitabin-/lamivudin-

rezisztencia (M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Tenofovir-rezisztencia

(K65R)

2/66

0/22

2/44

Fenotípusos rilpivirin-rezisztencia (>3,7-szeres változás a kontrollhoz képest).

Fenotípusos rezisztencia (Antivirogram).

Virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött betegeknél

A GS-US-264-0106 vizsgálatban a ritonavir–PI alapú kezelésről Eviplera-ra áttérő 469 beteg közül

4 betegnél volt csökkent érzékenységű a HIV-1-az Eviplera legalább egy összetevőjével szemben a

48. hét folyamán.

De novo

rezisztenciát észleltek 4 esetben emtricitabinre/lamivudinra és 2 esetben

rilpivirinre is, ebből következően efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) és etravirin (1/2)

keresztrezisztenciával.

Az elektrokardiogrammra kifejtett hatások

A naponta egyszeri 25 mg-os javasolt dózisban adagolt rilpivirin-hidroklorid QTcF intervallumra

gyakorolt hatását egy randomizált, placebo- és hatóanyag- (moxifloxacin 400 mg naponta egyszer)

kontrollos keresztvizsgálatban vizsgálták 60 egészséges felnőtt bevonásával, 13 mérést végezve 24 óra

alatt telítési állapotban. A naponta egyszeri 25 mg-os javasolt dózisban adagolt rilpivirin-hidroklorid

nem jár klinikailag jelentőshatással a QTc intervallumra.

Egészséges felnőtteknek naponta egyszeri 75 mg-os és naponta egyszeri 300 mg-os, a terápiás dózist

meghaladó mennyiségben adagolt rilpivirin-hidroklorid hatásainak vizsgálatakor a QTcF intervallum

átlagos, időkorrigált maximális (95% felső konfidencia határ) különbsége a placebóhoz viszonyítva, a

kiindulási értékkel történt korrekció után 10,7 (15,3), illetve 23,3 (28,4) ms volt. A rilpivirin-

hidroklorid

steady-state

adagolása naponta egyszeri 75 mg-os és naponta egyszeri 300 mg-os dózisban

a javasolt naponta egyszeri 25 mg-os rilpivirin-hidroklorid átlagos telítési állapot C

értékénél

2,6-szor, illetve 6,7-szer magasabb C

értéket eredményezett.

Klinikai tapasztalat

Korábban kezelésben nem részesült HIV-1 fertőzött betegek

Az Eviplera hatásossági vizsgálata két randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálat (C209 és C215)

96 hét alatt összesített adatain alapszik. Olyan korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült

HIV-1 fertőzött betegeket vontak be (n = 1368), akik plazma HIV-1 RNS-szintje ≥5000 kópia/ml volt,

és N(t)RTI-érzékenységet, illetve bizonyos NNRTI rezisztenciával társuló mutációk hiányát igazoló

szűrésen estek át. A háttérkezelés (BR) kivételével a vizsgálatok felépítése azonos. A betegek

1:1 arányban kerültek randomizálásra, a BR mellett vagy a naponta egyszer 25 mg rilpivirin-

hidrokloridot (n = 686) kapó, vagy a naponta egyszer 600 mg efavirenzet (n = 682) kapó csoportba. A

C209-es vizsgálatban (n = 690), a BR emtricitabin/tenofovir-dizoproxil volt. A C215-ös vizsgálatban

(n = 678), a BR a vizsgáló által kiválasztott 2 N(t)RTI-t foglalt magában: emtricitabin/tenofovir-

dizoproxil (60%, n = 406) vagy lamivudin/zidovudin (30%, n = 204) vagy abakavir plusz lamivudin

(10%, n = 68).

A C209 és C215 vizsgálatokban részt vevő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil háttérkezelést kapó

betegek összesített elemzése során a demográfiai és kiindulási jellemzők egyenletes megoszlást

mutattak a rilpivirin és efavirenz karok között. A 4. táblázat mutatja a kiválasztott demográfiai és

kiindulási betegséggel kapcsolatos jellemzőket. Az átlagos plazma HIV-1 RNS-szint 5,0 és 5,0 log

kópia/ml volt, és az átlagos CD4+-szám 247 × 10

sejt/l és 261 × 10

sejt/l volt a rilpivirin és efavirenz

karba randomizált betegek esetében.

4. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatban részt vevő, korábban antiretrovirálisan nem kezelt,

HIV-1 fertőzött felnőtt betegek demográfiai és kiindulási jellemzői (rilpivirin-hidrokloridot vagy

efivarenzet emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációban kapó betegek összesített adatai) a

96. héten

Rilpivirin +

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

Efavirenz +

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

n = 550

n = 546

Demográfiai jellemzők

Átlagéletkor (tartomány), év

36,0

36,0

(18–78)

(19–69)

Férfi

Származás

Fehér

Fekete/Afroamerikai

Ázsiai

Egyéb

Kérdezését a helyi jogszabályok

nem teszik lehetővé

Kiindulási betegségjellemzők

Átlagos kiindulási plazma

HIV-1 RNS (intervallum)

kópia/ml

(2–7)

(3–7)

Átlagos kiindulási CD4+ sejtszám

(intervallum), × 10

sejt/l

(1–888)

(1–857)

HBV/HCV-társfertőzéssel

rendelkező betegek százaléka

7,7%

8,1%

Az 5-ös táblázat a 48. heti és 96. heti virológiai válasz (<50 HIV-1 RNS kópia/ml) alcsoport

elemzését, és a vírusválasz elmaradását a kiindulási vírusterhelés függvényében (a két fázis-III

vizsgálat, C209 és C215, összesített adatai emtricitabin/tenofovir-dizoproxil háttérkezelést kapó

betegek számára) mutatja be. A 96. heti válaszarány (igazoltan kimutathatatlan, <50 HIV-1 RNS-

kópia/ml alatti vírusterhelés) hasonló volt a rilpivirin- és az efavirenz-karon. A 96. héten a virológiai

hatástalanság előfordulási gyakorisága nagyobb volt a rilpivirin-karon az efavirenz-karhoz képest,

ugyanakkor a legtöbb virológiai hatástalanság a kezelés első 48 hetében jelentkezett. A nemkívánatos

események miatti megszakítások aránya a 96. héten vizsgálva magasabb volt az efavirenz-karon, mint

a rilpivirin-karon.

5. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatokban alkalmazott randomizált kezelés virológiai

kimenetele (rilpivirin-hidrokloridot vagy efivarenzet emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

kombinációban kapó betegek összesített adatai) a 48. héten (elsődleges) és a 96. héten

Rilpivirin +

emtricitabin/

tenofovir-

dizoproxil

Efavirenz +

emtricitabin/

tenofovir-

dizoproxil

Rilpivirin +

emtricitabin/

tenofovir-

dizoproxil

Efavirenz +

emtricitabin/

tenofovir-

dizoproxil

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

48. hét

96. hét

Teljes válasz

(HIV-1 RNS

<50 kópia/ml

(TLOVR

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

Kiindulási vírusterhelés szerint (kópia/ml)

≤100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

>100 000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

Kiindulási CD4+ sejtszám szerint (x 10

6

sejt/l)

<50

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥50–200

80,9% (123/152)

80,7% (109/135)

71,1%

72,6%

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥200–350

86,3% (215/249)

82,3% (205/249)

80,7%

78,7%

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥350

89,1% (106/119)

85,0% (113/133)

84,0%

80,5%

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Válaszhiány

Virológiai

hatástalanság

(összes beteg)

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)

5,1% (28/546)

Kiindulási vírusterhelés szerint (kópia/ml)

≤100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

>100 000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Elhalálozás

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Nemkívánatos

esemény miatti

megszakítás

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

Nemkívánatos

eseménytől eltérő

okból való

megszakítás

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

n = a betegek teljes száma kezelési csoportonként.

ITT TLOVR = kezelési szándék, a virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő.

A válaszarány különbsége 1% (95% konfidencia intervallum −3% – 6%), normál megközelítés alkalmazásával.

A 48. heti elsődleges elemzés és a 96. heti elemzés között 17 új virológiai hatástalanság jelent meg (6 beteg, akiknek a

kiindulási vírusterhelése ≤100 000 kópia/ml alatt volt, és 11 beteg, akiknek a kiindulási

vírusterhelésük >100 000 kópia/ml felett volt). Átsorolások is történtek a 48. heti elsődleges elemzésben, leggyakrabban a

virológiai hatástalanságot sorolták át a nemkívánatos eseménytől eltérő okból való megszakítás kategóriájába.

A 48. heti elsődleges elemzés és a 96. heti elemzés között 10 új virológiai hatástalanság jelent meg (3 beteg, akiknek a

kiindulási vírusterhelése ≤100 000 kópia/ml alatt volt, és 7 beteg, akiknek a kiindulási vírusterhelése >100 000 kópia/ml

felett volt). Átsorolások is történtek a 48. heti elsődleges elemzésben, leggyakrabban a virológiai hatástalanságot sorolták

át a nemkívánatos eseménytől eltérő okból való megszakítás kategóriájába.

pl. eltűnt az utánkövetés számára, előírások be nem tartása, beleegyezés visszavonása.

Kimutatták, hogy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil + rilpivirin-hidroklorid hasonló eredményeket

ért el a HIV-1 RNS <50 kópia/ml érték elérésében, mint az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

+efivarenz.

A 96. héten, az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől a rilpivirin és efivarenz kezelési karon

levő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil háttérkezelést kapó betegekben +226 x 10

sejt/l, illetve

+222 x 10

sejt/l volt.

A 48. héthez viszonyítva a keresztrezisztencia mintázatában nem észleltek változást a 96. héten. A

protokollban meghatározottak szerint virológiai hatástalanságot és fenotípusos rezisztenciát mutató

betegek rezisztenciaeredményei a 96. héten a 6. táblázatban láthatók.

6. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatok fenotípusos rezisztenciaeredményei (rilpivirin-

hidrokloridot vagy efivarenzet emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációban kapó betegek

összesített adatai) a 96. héten (a rezisztenciaelemzés alapján)

Rilpivirin +

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

Efavirenz +

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

n = 550

n = 546

Emtricitabin/lamivudin rezisztencia

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

Rilpivirin rezisztencia

5,6% (31/550)

Efavirenz rezisztencia

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

Azon betegeknél, akiknél az Eviplera-kezelés sikertelen volt és az Eviplerára rezisztencia alakult ki,

általában keresztrezisztenciát észleltek más engedélyezett NNRTI-kre (etravirin, efavirenz,

nevirapin) is.

Virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött betegek

A GS-US-264-0106 vizsgálat

A két NRTI-vel kombinációban alkalmazott, ritonavirrel megerősített PI-kezelésről Eviplera-ra történő

áttérés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték

virológiailag szupprimált, HIV-1-gyel fertőzött felnőtteknél. A vizsgálatban azok a betegek vehettek

részt, akik az első vagy a második antiretrovirális kezelésben részesültek, kórelőzményükben nem

szerepelhetett a virológiai válasz hiánya, az Eviplera három összetevője közül eggyel szemben sem

fordulhatott elő aktuálisan fennálló vagy korábbi rezisztencia, valamint a szűrést megelőző legalább

6 hónap során stabil szuppressziónak kellett fennállnia (HIV-1 RNS-szint <50 kópia/ml). A betegeket

2:1 arányban randomizálták Eviplera-ra történő áttérésre a kiinduláskor (Eviplera-kar, n = 317), illetve

a kiinduláskor alkalmazott kezelés 24 héten át történő fenntartására (SBR-kar, n = 159), mielőtt

további 24 hétre áttértek volna az Eviplera-kezelésre (később kezelést váltó kar, n = 152). A betegek

átlagéletkora 42 év volt (tartomány: 19–73), 88%-uk férfi, 77%-uk fehér, 17%-uk fekete, valamint

17%-uk hispán/latin volt. A CD4 sejtek átlagos száma kiinduláskor 584 x 10

sejt/l(tartomány: 42–

1484) volt. A randomizáció során rétegzést végeztek a tenofovir-dizoproxil és/vagy a

lopinavir/ritonavir kiindulási kezelés részeként történt alkalmazása szerint.

A 24 hetes kezelési eredményeket a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: A randomizált kezelés kimenetele a GS-US-264-0106 vizsgálatban a 24. héten

a

Eviplera-kar,

n = 317

A kiindulási kezelést

folytató (SBR) kar,

n = 159

Sikeres virológiai válasz 24. heti kezelés után

b

94% (297/317)

90% (143/159)

HIV-1 RNS <50 k

pia/ml

Virológiai hatástalanság

c

1% (3/317)

5% (8/159)

A 24. heti ablakperiódusban nincs virológiai adat

Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás

miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer

szedését

2% (6/317)

Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálatot, és

az utolsó meglévő HIV-1 RNS adata

<50 kópia/ml

3% (11/317)

3% (5/159)

Nincs adat az ablakperiódusban, de szedi a

vizsgálati gyógyszert

2% (3/159)

A CD4 sejtszám kiinduláshoz képesti

emelkedésének mediánja (x 10

sejt/l)

A 24. heti ablakperiódus a 127. és 210. (beleszámított) nap között van.

Pillanatfelvétel.

Azok a betegek, tartoznak ide, akiknek a 48. és 96. heti ablakperiódusban a HIV-1 RNS-e ≥ 50 kópia/ml volt, illetve akik

a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést, illetve akik a nemkívánatos esemény

kialakulásán vagy elhalálozáson kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥50 kópia/ml-es

vírusterheléssel rendelkeztek.

Azok a betegek tartoznak ide, akik az 1. naptól a 24. heti ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot

nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, és emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a

megadott ablakperiódusban.

Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve

megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az

utánkövetésen stb.

Az Eviplera-ra történő áttérés hasonló eredményekkel járt az <50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS szint

fenntartása tekintetében a két NRTI-vel kombinációban adott, ritonavirrel megerősített PI-kezelést

folytató betegekhez viszonyítva [kezelési különbség (95%-os CI): + 3,8% (−1,6% és 9,1% között)].

Az SBR-karon lévő betegek közül a kiinduláskor alkalmazott kezelést 24 héten át folytató, majd

Eviplera-kezelésre áttérő betegek 92%-ának (140/152) volt <50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS szintje

24 hetes Eviplera-kezelés után, ami megegyezett azon betegek 24 hetes eredményeivel, akik a

kiinduláskor áttértek az Eviplera-kezelésre.

A 48. héten a kiinduláskor Eviplera-ra történő áttérésre randomizált betegek 89%-ának (283/317) volt

<50 kópia/ml alatti a HIV-1 RNS szintje, a betegek 3%-ánál (8/317) állapítottak meg virológiai

hatástalanságot (HIV-1 RNS-szint ≥50 kópia/ml), illetve 8%-ánál (26/317) nem állt rendelkezésre adat

a 48. heti ablakperiódus során. A 26 beteg közül, akikről nem voltak adatok a 48. heti

ablakperiódusban, 7 beteg nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a kezelést,

16 beteg egyéb okból hagyta abba a kezelést, 3 beteg esetében pedig hiányoztak az adatok, de a

betegek folytatták a kezelést. A CD4 sejtszámban bekövetkezett változás mediánja a 48. héten

+17 x 10

sejt/l volt a kezelés során végzett elemzés során.

Az Eviplera-karon 317 beteg közül 7 beteg (2%), illetve a később kezelést váltó karon 152 beteg közül

6 beteg (4%) hagyta abba végleg a kezelést a kezelésből eredő nemkívánatos esemény (

treatment-

emergent adverse events

– TEAE) miatt. Az SBR-karon egy beteg sem hagyta abba a vizsgálati

részvételt TEAE miatt.

A GS-US-264-0111 vizsgálat

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésről Eviplera-ra való áttérés hatásosságát,

biztonságosságát és farmakokinetikáját egy nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték, virológiailag

szupprimált, HIV-1-fertőzött felnőttekkel. Azok a betegek vehettek részt a vizsgálatban, akik első

antiretrovirális kezelésként csak efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést kaptak legalább

három hónapon át, és efavirenz-intolerancia miatt kezelést szerettek volna váltani. A betegeknél a

vizsgálatba való belépést megelőző legalább 8 hét során stabil szuppressziónak kellett fennállnia, az

Eviplera három összetevője közül eggyel szemben sem fordulhatott elő aktuálisan fennálló vagy

korábbi rezisztencia, valamint szűréskor a HIV-1 RNS-szintnek <50 kópia/ml alatt kellett lennie. Az

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésről kimosási periódus nélkül állították át a

betegeket Eviplera-ra. A 49 beteg közül, akik legalább egy adagot kaptak az Eviplera-ból, a betegek

100%-ánál fennmaradt a szuppresszió (HIV-1 RNS-szint <50 kópia/ml) a 12. és 24. héten vizsgálva. A

48. héten vizsgálva a betegek 94%-ánál (46/49) maradt fenn a szuppresszió, és 4%-uknál (2/49)

állapítottak meg virológiai hatástalanságot (HIV-1 RNS-szint ≥50 kópia/ml). Egy betegnél (2%) nem

állt rendelkezésre adat a 48. heti ablakperiódusban; a vizsgálati gyógyszert a protokoll megsértése

(vagyis a nemkívánatos eseményen vagy elhalálozáson kívüli egyéb ok miatt) hagyta abba a beteg, és

az utolsó rendelkezésre álló HIV-1 RNS szintje <50 kópia/ml alatt volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a HIV-1-gyel kezelt gyermekek és serdülők esetén minden

korosztálynál eltekint az Eviplera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől(lásd 4.2 pont,

gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Terhesség

A rilpivirint (amelyet 19 betegből 16 Evipleraként, és 19 betegből 3 másik háttér kezelési rendként

szedett) a TMC114HIV3015 vizsgálatban értékelték terhes nőknél a 2. és 3. trimeszter alatt, illetve

szülés után. A farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy antiretrovirális kezelési rend részeként adva

a teljes rilpivirin-expozíció (AUC) körülbelül 30%-kal alacsonyabb volt terhesség alatt, mint szülés

után (6–12 hét). A virológiai válasz a vizsgálat ideje alatt általában mindvégig fennmaradt: a

vizsgálatot befejező 12 betegből 10 betegnél a vizsgálat végére elérték a szuppressziót; a másik

2 betegnél a vírusterhelés növekedését csak szülés után figyelték meg, legalább 1 betegnél azért, mert

a kezelés betartása az optimálisnál gyaníthatóan gyengébb volt. Nem fordult elő a betegség anyáról

gyermekre történő transzmissziója annál a 10 csecsemőnél, akik a vizsgálatot befejező olyan anyáktól

születtek, akiknél a HIV státusz fennállt. A rilpivirin jól tolerálható volt a terhesség alatt és a szülés

után. A rilpivirinnek a HIV–1-fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem

találtak új biztonságossági eltéréseket (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az Eviplera filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200 mg-os emtricitabin keménykapszulával,

egy 25 mg-os rilpivirin (hidroklorid formájában) filmtablettával és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil

filmtablettával egészséges egyéneknek étkezés után adott egyszeri dózis vizsgálata támasztja alá. Az

Eviplera-t orálisan alkalmazva étkezés után az emtricitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, és

maximális plazmakoncentrációját a dózis beadását követő 2,5 órán belül éri el. A maximális tenofovir

koncentráció 2 órán belül figyelhető meg a plazmában, miközben a rilpivirin a maximális

plazmakoncentrációját általában 4–5 órán belül éri el. A tenofovir-dizoproxil HIV-fertőzött

betegeknek való orális adagolását követően, a tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik és tenofovirrá

alakul. Az emtricitabin 200 mg-os keménykapszula bevételét követő abszolút biológiai hasznosulását

93%-ra becsülték. Az éhgyomorra bevett tenofovir tenofovir-dizoproxil tabletta orális biológiai

hasznosulása körülbelül 25% volt. A rilpivirin abszolút biológiai hasznosulása nem ismert. Az

Eviplera egészséges felnőtt egyéneknél könnyű étellel (390 kcal) vagy hagyományos étellel (540 kcal)

történő egyidejű alkalmazása az éhgyomri állapothoz viszonyítva fokozott rilpivirin- és tenofovir-

expozíciót eredményezett. A rilpivirin C

és AUC értéke 34, illetve 9%-kal (könnyű étel esetében),

illetve 26, valamint 16%-kal (hagyományos étel esetében) nőtt. A tenofovir C

és AUC értéke 12,

illetve 28%-kal (könnyű étel esetében), illetve 32, valamint 38%-kal (hagyományos étel esetében) nőtt.

Az emtricitabin-expozíciót nem befolyásolta az étkezés. A legkedvezőbb felszívódás érdekében

javasolt az Eviplera-t étkezés közben bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően a külön adott emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1400 ml/kg,

a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil külön-külön való orális

alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben.

In vitro

körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez <4% alatt van és a 0,02–

200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól.

In vitro

körülmények között a rilpivirin

kötődése a humán plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz, körülbelül 99,7%-os.

In vitro

körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovir koncentráció

0,01–25 µg/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%.

Biotranszformáció

Az emtricitabin metabolizmusa kismértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport

oxidálódik és 3’-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval

konjugálva 2’-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a).

In vitro

kísérletek arra utalnak, hogy

a rilpivirin-hidroklorid elsődlegesen a CYP3A rendszer által mediált oxidatív lebomláson megy át.

In vitro

vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a

CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek

biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által

mediált

in vitro

gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-

5’-difoszfo-glükuronil transzferázt sem gátolja.

Elimináció

Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%),

valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis

13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban

307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra.

A rilpivirin terminális eliminációs féléletideje körülbelül 45 óra. A [

C]-rilpivirin egyszeri dózisban

való orális alkalmazását követően, a székletből átlagosan a radioaktivitás 85%-a és a vizeletből

átlagosan 6,1%-a volt visszanyerhető. A székletben változatlan formában levő rilpivirin átlagosan a

beadott dózis 25%-át tette ki. A vizeletben a rilpivirin változatlan formában mindössze nyomokban (a

dózis <1%-a) volt kimutatható.

A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter

rendszer (humán szerves-anion transzporter 1 [hOAT1]) révén; intravénás alkalmazást követően a

dózis körülbelül 70–80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos

clearance átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami

több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet

játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs féléletideje körülbelül

12–18 óra.

Farmakokinetika speciális populációkban

Idősek

HIV-fertőzött betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a

rilpivirin farmakokinetikája nem változik a vizsgált életkor-tartományban (18–78 év), amely

mindössze két 65 éves vagy annál idősebb beteget tartalmazott.

Nem

Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegeknél hasonló. Klinikailag jelentős

farmakokinetikai különbséget nem mutattak ki férfiak és nők között a rilpivirin esetében.

Etnikai csoport

Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki.

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év

között) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz. A rilpivirin és tenofovir-dizoproxil

farmakokinetikája gyermekeknél és serdülőknél jelenleg vizsgálják. Az adatok hiányosságai miatt nem

fogalmazhatók meg az adagolásra vonatkozó javaslatok (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adatok támasztják alá az enyhe

vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl 50–80 ml/min) az Eviplera napi egyszeri adagolását. Az

Eviplera emtricitabin és tenofovir-dizoproxil összetevőinek hosszú távú biztonságosságára vonatkozó

adatok azonban enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén még nem kerültek kiértékelésre.

Ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera csak akkor alkalmazható, ha a

kezelés lehetséges előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban (CrCl<50 ml/min) szenvedő betegek esetén az

Eviplera alkalmazása nem javasolt. A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő

betegeknél el kell végezni az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil dózistartomány-beállítását, amely

nem végezhető el a kombinációs tablettával (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-

fertőzött betegek esetében főként 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil

egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a CrCl alapszintje szerint

csoportosították (normális vesefunkció: CrCl >80 ml/min; enyhe vesekárosodás: CrCl = 50–

79 ml/min; közepes mértékű vesekárosodás: CrCl = 30–49 ml/min; súlyos vesekárosodás: CrCl = 10–

29 ml/min).

Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél

mért 12 (25%) µgh/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 20 (6%) µgh/ml-re, közepes

mértékű vesekárosodásban szenvedőknél 25 (23%) µgh/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél

34 (6%) µgh/ml-re emelkedett.

Az átlagos tenofovir-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél

mért 2185 (12%) ngh/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ngh/ml-re,

közepes mértékű vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ngh/ml-re, súlyos vesekárosodásban

szenvedőknél 15 985 (45%) ngh/ml-re emelkedett.

A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló betegek esetében a

gyógyszer-expozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin

expozíció 53 (19%) µgh/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir expozíció 42 857 (29%) ngh/ml-re

emelkedett.

Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin

biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban

szenvedő betegek esetén. A betegek azon alcsoportjában, ahol a CrCl kiindulási szintje 50 és

60 ml/min között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2–4-szeresére növekedett a

tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció.

A rilpivirin farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A rilpivirin

vesén keresztül történő eliminációja elhanyagolható. Súlyos vesekárosodásban vagy VSVE-ben

szenvedő betegekben a plazmakoncentráció emelkedhet a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának

és/vagy metabolizmusának változásai miatt, ami a veseműködési zavar következménye. Mivel a

rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy a hemodialízis vagy

peritoneális dialízis jelentős mértékben eltávolítaná azt (lásd 4.9 pont).

Májkárosodás

Közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera dózisának módosítása nem

javasolt, de az Eviplera elővigyázattal alkalmazható. A súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat)

szenvedő betegeknél az Eviplera-t nem vizsgálták. Ennek értelmében az Eviplera alkalmazása nem

javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták különböző mértékű májelégtelenségben

szenvedő betegeknél.

A rilpivirin-hidroklorid metabolizálását és eliminációját elsősorban a máj végzi. Egy vizsgálatban,

amely 8 enyhe májkárosodásban (CPT A fokozat) szenvedő beteget hasonlított össze 8 megfelelő

kontrollal, és 8 közepes mértékű májkárosodásban (CPT B fokozat) szenvedő beteget hasonlított össze

8 megfelelő kontrollal a többszörös rilpivirin dózisexpozíció 47%-kal volt magasabb az enyhe

májkárosodásban szenvedő betegeknél, és 5%-kal a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő

betegeknél. A súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél a rilpivirint nem

vizsgálták (lásd 4.2 pont). Ugyanakkor nem zárható ki, hogy a farmakológiailag aktív, nem kötött

rilpivirinnel szembeni expozíció szignifikánsan emelkedik közepes mértékű májkárosodásban.

Nem HIV-fertőzött, a CPT besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő

betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai

tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami

arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (%

szórástényező) tenofovir C

értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben

a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos májkárosodásban

szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC

0-∞

értéke az egészséges személyeknél mért

2.050 (50,8%) ngh/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél

2.310 (43,5%) ngh/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2.740 (44,0%) ngh/ml volt.

Hepatitis B és/vagy hepatitis C társfertőzés

Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzött betegekben általában hasonló volt az egészséges

betegekéhez, illetve a HIV-fertőzöttekéhez.

A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a hepatitis B és/vagy C vírussal való

társfertőzésnek nem volt klinikailag jelentős hatása a rilpivirin expozícióra.

Efavirenz alapú kezelésről történő áttérés

A GS-US-264-0111 vizsgálatból származó hatásossági adatok (lásd 5.1 pont) azt jelzik, hogy a rövid

ideig tartó alacsonyabb rilpivirin expozíció nem befolyásolja az Eviplera antivirális hatásosságát. Az

efavirenz plazmakoncentrációjának csökkenése miatt csökkent az indukáló hatás, és a rilpivirin-

koncentráció normalizálódni kezdett. Az áttérés után az efavirenz-plazmakoncentráció csökkenésének

és rilpivirin-plazmakoncentráció emelkedésének időszakában egy betegnél sem volt az efavirenz-,

illetve rilpivirin-koncentráció egyidejűleg a vonatkozó IC

-koncentráció alatt. Efavirenz tartalmú

kezelésről való áttérés után nincs szükség a dózis módosítására.

Terhesség és postpartum

Naponta egyszer 25 mg rilpivirin antiretrovirális kezelési rend részeként történő szedését követően a

rilpivirin teljes expozíciója alacsonyabb volt terhesség alatt (a 2. és 3. trimeszterben hasonló módon),

mint a szülés után. A rilpivirin-expozíció nem kötött, szabad (vagyis aktív) frakciójának csökkenése

terhesség alatt, összehasonlítva a szülés utánival, kevésbé kifejezett volt, mint a rilpivirin teljes

expozíciójának csökkenése.

Azoknál a nőknél, akik a terhesség 2. trimesztere alatt naponta egyszer 25 mg rilpivirint kaptak, a

teljes rilpivirin átlagos, adott egyénnél megfigyelt C

-értéke 21%-kal, AUC

-értéke 29%-kal, C

értéke 35%-kal alacsonyabb volt, mint a szülés utáni érték. A terhesség 3. trimeszterében a C

-és C

-értékek sorrendben 20%-kal, 31%-kal, illetve 42%-kal voltak alacsonyabbak, mint a

szülés utáni érték.

5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási,

karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-

klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban

különleges kockázat nem várható.

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, gyógyszer-diszpozíciós, genotoxicitási,

karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-

klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a rilpivirin-hidroklorid alkalmazásakor humán

vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Rágcsálókban a májenzimek indukciójával

összefüggő májtoxicitást figyeltek meg. Kutyákban cholestasishoz hasonló hatásokat jegyeztek fel.

Patkányokon és egereken rilpivirinnel végzett karcinogenitási vizsgálatok ezen fajokra jellemző

daganatképző potenciált mutattak ki, de nem valószínű, hogy ennek humán jelentősége lenne.

Állatkísérletes vizsgálatok során kimutatták, hogy a rilpivirin korlátozott mértékben átjut a placentán.

Nincs információ arra vonatkozóan, hogy a rilpivirin placentán történő átjutása terhes nőknél is

előfordulna. Patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok során kimutatták, hogy a rilpivirin nem

rendelkezik teratogén hatással.

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és

fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy

a tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során,

amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós

szintekkel végeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, vese- és csontelváltozásokat,

valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás

osteomalacia (majmoknál) és csökkent BMD-érték (patkányoknál és kutyáknál) formájában

jelentkezett.

Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási és ismételt adagolású dózistoxicitási

vizsgálatok szerint az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja nem jár a toxikológiai

hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Kroszkarmellóz-nátrium

Laktóz-monohidrát

Magnézium-sztearát

Mikrokristályos cellulóz

Poliszorbát 20

Povidone

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Filmbevonat

Hipromellóz

Indigókármin alumínium lakk

Laktóz-monohidrát

Polietilén-glikol

Vörös vasoxid

Sunset yellow alumínium lakk (E110)

Titán-dioxid

Triacetin

6.2

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3

Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4

Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól

lezárva.

6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén gyermekbiztos zárással ellátott,

30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz.

Az alábbi kiszerelések kaphatók: 30 filmtablettát tartalmazó tartály, dobozban, és 90 (3 tartály,

tartályonként 30) filmtablettát tartalmazó, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül

kereskedelmi forgalomba.

6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írország

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. július 22.

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

EPAR-összefoglaló a nyilvánosság számára

Eviplera

emtricitabin / rilpivirin / tenofovir-dizoproxil

Ez a dokumentum az Eviplera-ra vonatkozó európai nyilvános értékelő jelentés (EPAR) összefoglalója.

Azt mutatja be, hogy az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottságának (CHMP) a gyógyszerre

vonatkozó értékelése miként vezetett a forgalomba hozatali engedély kiadását támogató véleményéhez

és az Eviplera alkalmazási feltételeire vonatkozó ajánlásaihoz.

Milyen típusú gyógyszer az Eviplera?

Az Eviplera az emtricitabin (200 mg), rilpivirin (25 mg) és tenofovir-dizoproxil (245 mg) nevű

hatóanyagokat tartalmazó gyógyszer. Tabletta formájában kapható.

Milyen betegségek esetén alkalmazható az Eviplera?

Az Eviplera-t a szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) okozó 1-es típusú humán immunhiányos

vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek kezelésére alkalmazzák.

Kizárólag olyan betegeknél alkalmazható, akiknél a vírus nem alakított ki rezisztenciát bizonyos HIV

elleni gyógyszerekkel, az ún. nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal (NNRTI), a tenofovirral

vagy az emtricitabinnal szemben, és akiknél a HIV vérszintje (vírusterhelés) nem haladja meg a

100 000 HIV-1 RNS kópia/ml értéket.

A gyógyszer csak receptre kapható.

Hogyan kell alkalmazni az Eviplera-t?

Az Eviplera-kezelést csak a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvos kezdheti meg. A javasolt adag

naponta egy tabletta, amelyet étkezés közben kell bevenni.

Ha a betegeknek valamelyik hatóanyag szedését abba kell hagyniuk, vagy módosítaniuk kell azok

adagját, a betegeket át kell állítani külön emtricitabint, rilpivirint vagy tenofovir-dizoproxilt tartalmazó

Eviplera

EMA/403881/2016

gyógyszerekre. Ha az Eviplera-t rifabutinnal együtt adják, az orvosnak további napi 25 mg rilpivirint

kell felírnia a rifabutin-kezelés időtartama alatt.

Hogyan fejti ki hatását az Eviplera?

Az Eviplera három hatóanyagot tartalmaz: emtricitabint, amely egy nukleozid reverz transzkriptáz

inhibitor; rilpivirint, amely egy nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI); és tenofovir-

dizoproxilt, amely a tenofovir „előanyaga” (prodrug), ami azt jelenti, hogy a szervezetben alakul át

tenofovir hatóanyaggá. A tenofovir egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor.

Mindhárom hatóanyag blokkolja a reverz transzkriptáz működését. Ez egy virális enzim, amely

lehetővé teszi a HIV-1 számára, hogy replikálódjon a megfertőzött sejtekben. Ennek az enzimnek a

gátlásával az Eviplera csökkenti és alacsony szinten tartja a HIV mennyiségét a vérben. Az Eviplera

nem gyógyítja a HIV-1 fertőzést illetve az AIDS-et, de lelassíthatja az immunrendszer károsodását,

valamint az AIDS-szel összefüggő fertőzések és betegségek kialakulását.

A három hatóanyag különálló gyógyszerként már forgalomban van az Európai Unióban.

Milyen módszerekkel vizsgálták az Eviplera-t?

Az Eviplera-t két fő vizsgálatban tanulmányozták olyan, HIV-1 vírussal fertőzött betegeknél, akik

korábban nem kaptak HIV elleni kezelést. Az első, 690 betegre kiterjedő fő vizsgálatban az Eviplera-t

egy hasonló kombinációval vetették össze, amely rilpivirin helyett efavirenzet tartalmazott. A 678

beteggel végzett második fő vizsgálatban a rilpivirint hasonlították össze efavirenzzel, mindkettőt

emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal vagy két másik nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorral

együtt szedték a betegek.

A fő hatékonysági mutató a vírusterhelés csökkenésén alapult. Azokat a betegeket, akiknél 48 hetes

kezelés után 50 HIV-1 RNS kópia/ml alá csökkent a vírusterhelés, úgy tekintették, hogy reagáltak a

kezelésre.

Az Eviplera-t 532 olyan betegnél is értékelték, akiket a folyamatban lévő HIV-kezelésről állítottak át

Eviplera-ra. A betegek korábbi kezelése vagy két nukleotid reverz transzkriptáz inhibitort és egy másik

HIV elleni gyógyszert, egy ún. fokozott hatású proteáz inhibitort, vagy az Atripla gyógyszert

tartalmazta. A fő hatékonysági mutató a vírusterhelés fenntartott csökkenésén alapult.

A vállalat bemutatott olyan vizsgálatokat is, amelyek azt igazolták, hogy a mindhárom hatóanyagot

tartalmazó tabletta ugyanúgy szívódik fel a szervezetben, mint a hasonló körülmények között,

egyidejűleg adott különálló tabletták.

Milyen előnyei voltak az Eviplera alkalmazásának a vizsgálatok során?

Az Eviplera kombináció jól teljesített az efavirenzet tartalmazó kombinációkkal való

összehasonlításban. Az első, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatban az Eviplera

kombinációt szedő betegek 83%-a reagált a kezelésre, az efavirenz-kombinációt szedő betegeknek

pedig 84%-a. A második vizsgálatban a rilpivirin-csoportban lévő betegek (amelybe az Eviplera

kombinációt szedő betegek tartoztak) 87%-a reagált a kezelésre. Ehhez képest az efavirenz-

csoportban a betegek 83%-a reagált.

A két vizsgálat, amelyekben a betegek Eviplera-ra való átállításának hatását értékelték, kimutatta,

hogy az Eviplera a korábbi kezeléssel azonos hatékonyságú volt, és fenntartotta a vírusterhelésben

elért csökkenést.

Eviplera

EMA/403881/2016

Milyen kockázatokkal jár az Eviplera alkalmazása?

Az Eviplera leggyakoribb mellékhatásai (100 beteg közöl több mint 5-nél jelentkezik) a korábban HIV-

kezelésben nem részesült betegeknél a hányinger, szédülés, abnormális álmok, fejfájás, hasmenés és

az álmatlanság voltak. A HIV-kezelésben már részesült betegeknél a leggyakoribb mellékhatások (100

beteg közöl több mint 2-nél jelentkezik) a fáradtság, hasmenés, hányinger és az álmatlanság voltak. A

tenofovir-dizoproxilt szedő betegeknél ritkán veseproblémák léphetnek fel. A HIV és hepatitis B

fertőzésben szenvedő betegeknél az Eviplera-kezelés leállítása után a májproblémák súlyosbodhatnak.

Az Eviplera nem alkalmazható a következő gyógyszerekkel együtt, mert ezek csökkenthetik a rilpivirin

vérszintjét, és ezáltal csökkenthetik az Eviplera hatásosságát:

karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin (epilepszia elleni gyógyszerek);

rifampicin, rifapentin (antibiotikumok);

omeprazol, eszomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol (a gyomorsavszintet csökkentő

protonpumpa gátlók);

szisztémás dexametazon (szteroid gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív gyógyszer), kivéve,

ha a kezelés egy dózisból áll;

orbáncfű (a depresszió és a szorongás kezelésére alkalmazott növényi gyógyszer).

Az Eviplera alkalmazásával kapcsolatban jelentett összes mellékhatás és a korlátozások teljes

felsorolása a betegtájékoztatóban található.

Miért engedélyezték az Eviplera forgalomba hozatalát?

A CHMP megállapította, hogy az Eviplera ugyanolyan hatásos volt, mint az efavirenzet tartalmazó

kombinációk. Emellett a kezelés kezdeti fázisában kevesebb mellékhatást okoz, és előnyösebb, mivel

csak egy tablettát kell naponta egyszer bevenni. A CHMP ugyanakkor észrevételezte azt is, hogy

bizonyos mértékben fennáll annak a kockázata, hogy a HIV-1 vírus rezisztenssé válik a rilpivirinnel

szemben; ez a kockázat alacsonyabbnak mutatkozott az alacsonyabb vírusterhelést mutató betegeknél.

Ezért a CHMP megállapította, hogy az Eviplera alkalmazásának előnyei meghaladják a kockázatokat az

alacsony HIV-1 vírusterhelésű betegeknél, és javasolta a gyógyszerre vonatkozó forgalomba hozatali

engedély kiadását e betegcsoport számára.

Milyen intézkedések vannak folyamatban az Eviplera biztonságos és

hatékony alkalmazásának biztosítása céljából?

Az Eviplera biztonságos és hatékony alkalmazása érdekében az egészségügyi szakemberek és a

betegek által követendő ajánlások és óvintézkedések feltüntetésre kerültek az alkalmazási előírásban és

a betegtájékoztatban.

Az Eviplera-val kapcsolatos egyéb információ

2011. november 28-án az Európai Bizottság az Eviplera-ra vonatkozóan kiadta az Európai Unió egész

területére érvényes forgalomba hozatali engedélyt.

Az Eviplera-ra vonatkozó teljes EPAR az Ügynökség weboldalán található:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Amennyiben az Eviplera-val történő

kezeléssel kapcsolatban bővebb információra van szüksége, olvassa el a (szintén az EPAR részét

képező) betegtájékoztatót, illetve forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez.

Az összefoglaló utolsó aktualizálása: 06-2016.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information