Eviplera

Evrópusambandið - ítalska - EMA (European Medicines Agency)

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Virkt innihaldsefni:
emtricitabina, rilpivirine cloridrato / tenofovir disoproxil fumarato
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Antivirali per uso sistemico,
Lækningarsvæði:
Infezioni da HIV
Ábendingar:
Eviplera è indicato per il trattamento degli adulti infettati con virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) senza mutazioni note associate a resistenza alla non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) inibitore classe, tenofovir o emtricitabina, e con un virale carico ≤ 100.000 copie/mL di HIV-1 RNA. Come con altri medicinali antiretrovirali, i test di resistenza genotipica e / oi dati storici di resistenza dovrebbero guidare l'uso di Eviplera.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
autorizzato
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

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Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per l'utilizzatore

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg compresse rivestite con film

emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene

importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i

sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

Cos’è Eviplera e a cosa serve

Cosa deve sapere prima di prendere Eviplera

Come prendere Eviplera

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Eviplera

Contenuto della confezione e altre informazioni

1.

Cos’è Eviplera e a cosa serve

Eviplera contiene tre principi attivi

usati per trattare l'infezione da virus dell'immunodeficienza

umana (HIV):

emtricitabina, un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI).

rilpivirina, un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI).

tenofovir disoproxil, un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (NtRTI).

Ognuno di questi principi attivi, noti anche come medicinali antiretrovirali, agisce interferendo con un

enzima (una proteina chiamata “trascrittasi inversa”) che è essenziale perché il virus possa riprodursi.

Eviplera riduce la quantità di HIV nell’ organismo. In questo modo, migliora il sistema immunitario e

riduce il rischio di sviluppare malattie correlate all'infezione da HIV.

Eviplera è un trattamento per l'infezione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

negli

adulti di età pari o superiore a 18 anni.

2.

Cosa deve sapere prima di prendere Eviplera

Non prenda Eviplera

Se è allergico

a emtricitabina, rilpivirina, tenofovir disoproxil o ad uno qualsiasi degli altri

componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).

Se questo può essere applicato a lei, informi il medico immediatamente.

Se sta attualmente assumendo uno qualsiasi di questi medicinali:

carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina

(medicinali usati per trattare

l'epilessia e impedire le convulsioni)

rifampicina e rifapentina

(usati per trattare alcune infezioni batteriche quali la

tubercolosi)

omeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo

(inibitori della

pompa protonica usati per prevenire e trattare le ulcere dello stomaco, il bruciore di

stomaco e il reflusso acido)

desametasone

(un corticosteroide usato per trattare le infiammazioni e sopprimere il

sistema immunitario) assunto per bocca o iniettato (tranne in caso di trattamento con una

dose singola)

prodotti contenenti Erba di San Giovanni/iperico

Hypericum perforatum

) (un rimedio

erboristico usato per la depressione e l'ansia)

Avvertenze e precauzioni

Mentre prende Eviplera deve continuare a farsi seguire dal medico.

Lei può ancora trasmettere l'HIV

mentre sta prendendo questo medicinale, sebbene il rischio

sia ridotto dall'effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il medico delle precauzioni

necessarie per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone. Questo medicinale non è una

cura per l'infezione da HIV. Mentre prende Eviplera può ancora sviluppare infezioni o altre

malattie associate all'infezione da HIV.

Informi il medico se ha avuto una malattia ai reni

, o se le analisi hanno mostrato problemi ai

reni. Eviplera può avere effetti a carico dei reni. Prima di iniziare il trattamento e durante lo

stesso, il medico può prescriverle degli esami del sangue per misurare la funzione renale.

Eviplera non è raccomandato se ha una malattia renale da moderata a severa.

Eviplera non dovrebbe essere preso con altri medicinali che possono danneggiare i reni (vedere

Altri medicinali e Eviplera

). Se questo è inevitabile, il medico monitorerà la funzione renale una

volta alla settimana.

Informi il medico se ha una storia di malattia epatica, compresa l'epatite.

I pazienti affetti

da HIV con malattia epatica (compresa l'epatite B o C cronica), che sono trattati con

antiretrovirali, hanno un rischio più alto di complicazioni severe e potenzialmente fatali al

fegato. Se ha l'epatite B, il medico valuterà attentamente il regime di trattamento migliore per

Lei. Due dei principi attivi di Eviplera (tenofovir disoproxil ed emtricitabina) mostrano una

certa attività contro il virus dell'epatite B. Se ha una storia di malattia del fegato, o di infezione

cronica da epatite B, il medico potrà richiedere degli esami del sangue per monitorare la

funzionalità epatica.

Se è affetto da epatite B, i problemi al fegato possono peggiorare dopo aver smesso di prendere

Eviplera. È importante non interrompere l'assunzione di Eviplera senza parlarne con il medico:

vedere paragrafo 3,

Non interrompa il trattamento con Eviplera.

Informi immediatamente il medico e smetta di prendere Eviplera se compare un'eruzione

cutanea con i seguenti sintomi: febbre, vescicole, occhi arrossati e gonfiore del viso, della

bocca o del corpo.

Questa reazione può diventare severa o potenzialmente pericolosa per la vita.

Informi il medico se ha più di 65 anni.

Eviplera non è stato studiato in un numero sufficiente

di pazienti con età superiore a 65 anni. Se lei ha più di 65 anni e le è stato prescritto Eviplera, il

medico la monitorerà attentamente.

Mentre prende Eviplera

Quando inizia a prendere Eviplera, stia attento a:

eventuali segni di infiammazione o infezione

problemi ossei

Se nota uno qualsiasi di questi sintomi, informi subito il medico.

Bambini e adolescenti

Non dia questo medicinale a bambini

e adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Altri medicinali e Eviplera

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe

assumere qualsiasi altro medicinale,

compresi i medicinali e i medicinali erboristici ottenuti senza

prescrizione medica.

Informi il medico

se sta assumendo uno dei seguenti medicinali:

Qualsiasi altro medicinale contenente:

emtricitabina

rilpivirina

tenofovir disoproxil

tenofovir alafenamide

qualsiasi altro medicinale antivirale contenente lamivudina o adefovir dipivoxil

Eviplera può interagire con altri medicinali. Di conseguenza, la quantità di Eviplera o degli altri

medicinali nel sangue può essere modificata. Ciò può impedire ai medicinali di funzionare

correttamente o può peggiorarne gli effetti indesiderati. In alcuni casi, il medico può dover aggiustare

la dose o controllare i livelli ematici.

Medicinali che possono danneggiare i reni,

quali

:

aminoglicosidi (quali streptomicina, neomicina e gentamicina), vancomicina (per

infezioni batteriche)

foscarnet, ganciclovir, cidofovir (per infezioni virali)

amfotericina B, pentamidina (per infezioni fungine)

interleukina-2, chiamata anche aldesleukina (per trattare il cancro)

farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, utilizzati per alleviare i dolori ossei o

muscolari)

Medicinali che contengono didanosina (per infezione da HIV):

l'assunzione di Eviplera con

altri medicinali antivirali che contengono didanosina può aumentare il livello di didanosina nel

sangue e può ridurre la conta di cellule CD4+. Quando medicinali contenenti tenofovir

disoproxil e didanosina sono stati assunti insieme, raramente sono stati riportati casi di

infiammazione del pancreas e acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), che talvolta

hanno causato la morte. Il medico dovrà considerare con estrema cautela se trattarla con altri

medicinali usati per il trattamento dell'infezione da HIV (vedere

Altri medicinali usati per

l'infezione da HIV

Altri medicinali usati per l'infezione da HIV:

inibitori non nucleosidici della trascrittasi

inversa (NNRTI). Eviplera contiene un NNRTI (rilpivirina) e quindi non deve essere associato

ad altri medicinali di questo tipo. Il medico valuterà l'uso di un medicinale diverso, se

necessario.

Rifabutina

, un medicinale usato per trattare alcune infezioni batteriche. Questo medicinale può

ridurre la quantità di rilpivirina (un componente di Eviplera) nel sangue. Il medico può doverle

dare una dose aggiuntiva di rilpivirina per trattare l'infezione da HIV (vedere paragrafo 3,

Come

prendere Eviplera

Antibiotici usati per trattare le infezioni batteriche

, inclusa la tubercolosi, contenenti:

claritromicina

eritromicina

Questi medicinali possono aumentare la quantità di rilpivirina (un componente di Eviplera) nel

sangue. Il medico potrebbe dover cambiare la dose di antibiotico o darle un antibiotico diverso.

Medicinali per le ulcere allo stomaco, il bruciore di stomaco o il reflusso acido,

quali:

antiacidi (idrossido di alluminio/magnesio o carbonato di calcio)

-antagonisti (famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina)

Questi medicinali possono ridurre la quantità di rilpivirina (un componente di Eviplera) nel

sangue. Se sta prendendo uno di questi medicinali il medico le darà un medicinale diverso per le

ulcere dello stomaco, il bruciore di stomaco o il reflusso acido, o le consiglierà come e quando

prendere quel medicinale.

Se sta prendendo un antiacido

(come medicinali contenenti magnesio o potassio), lo prenda

almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera (vedere paragrafo 3,

Come prendere

Eviplera

Se sta prendendo un H

2

-antagonista

(usato anche per trattare l'acidità di stomaco o la malattia

da reflusso acido), lo prenda almeno 12 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera. Gli H

antagonisti possono essere presi solo una volta al giorno insieme a Eviplera. Gli H

-antagonisti

non devono essere presi due volte al giorno. Parli con il medico per uno schema posologico

alternativo (vedere paragrafo 3,

Come prendere Eviplera

.

Metadone,

un medicinale usato per trattare la dipendenza da oppiacei, in quanto il medico

potrebbe dover cambiare la dose di metadone.

Dabigatran etexilato,

un medicinale usato per trattare problemi cardiaci, in quanto il medico

potrebbe dover monitorare i livelli di questo medicinale nel sangue.

Informi il medico se sta assumendo uno di questi medicinali

Non sospenda il trattamento senza

contattare il medico.

Gravidanza e allattamento

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Le donne non devono essere in gravidanza

mentre assumono Eviplera.

Usi un metodo contraccettivo efficace

mentre assume Eviplera.

Avverta immediatamente il medico se è in gravidanza o se sta pianificando una gravidanza

Le donne in gravidanza non devono prendere Eviplera, a meno che il medico non decida con

loro che è assolutamente necessario. Il medico discuterà con lei dei benefici e rischi potenziali

per lei e per il bambino dell'assunzione di Eviplera.

Se ha già assunto Eviplera

durante la gravidanza, il medico può richiedere regolarmente

analisi del sangue e altri esami diagnostici per monitorare lo sviluppo del bambino. Nei bambini

le cui madri hanno assunto NRTI durante la gravidanza, il beneficio della protezione contro

l'HIV ha superato il rischio di effetti indesiderati.

Non allatti con latte materno durante il trattamento con Eviplera:

La ragione è che il principio attivo di questo medicinale viene escreto nel latte materno.

Se è una donna infetta da HIV le si raccomanda di non allattare con latte materno, per evitare di

trasmettere al neonato il virus HIV attraverso il latte.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non guidi e non usi macchinari se si sente stanco, se ha sonno o se avverte capogiri dopo aver preso il

medicinale.

Eviplera contiene lattosio e lacca alluminio giallo arancio (E110)

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di

prendere questo medicinale.

Informi il medico se ha un'allergia alla lacca alluminio giallo arancio (E110).

Eviplera

contiene lacca alluminio giallo arancio, chiamata anche “E110”, che può causare reazioni

allergiche.

3.

Come prendere Eviplera

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico

.

Se ha dubbi consulti

il medico o il farmacista.

La dose abituale è una compressa al giorno, presa per bocca. La compressa deve essere presa

con del cibo

Questo è importante per raggiungere i livelli corretti di principio attivo nell'organismo.

Una bevanda nutrizionale da sola non sostituisce il cibo.

Ingoi la compressa intera con un po’ d'acqua.

Non mastichi, frantumi o spezzi la compressa

, altrimenti il modo in cui il medicinale viene

rilasciato nell'organismo ne sarà influenzato.

Se il medico decide di farle interrompere uno dei componenti di Eviplera o cambiare la dose di

Eviplera, le potrebbero essere dati emtricitabina, rilpivirina e/o tenofovir disoproxil separatamente o

con altri medicinali per il trattamento dell'infezione HIV.

Se sta prendendo un antiacido

come medicinali che contengono magnesio o potassio. Lo prenda

almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera.

Se sta prendendo un H

2

-antagonista

quale famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina. Lo prenda

almeno 12 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera. Gli H

-antagonisti possono essere presi solo una

volta al giorno insieme a Eviplera. Gli H

-antagonisti non devono essere presi due volte al giorno.

Parli con il medico di uno schema posologico alternativo.

Se sta prendendo rifabutina.

Il medico può doverle dare una dose aggiuntiva di rilpivirina. Prenda la

compressa di rilpivirina alla stessa ora a cui prende Eviplera. Se ha dubbi consulti il medico o il

farmacista.

Se prende più Eviplera di quanto deve

Se accidentalmente prende una dose di Eviplera superiore a quella raccomandata potrebbe avere un

rischio aumentato di manifestare i possibili effetti indesiderati di questo medicinale (vedere

paragrafo 4

, Possibili effetti indesiderati

Contatti subito il medico o il più vicino centro di emergenza. Porti con sé il flacone di compresse in

modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica di prendere Eviplera

È importante che non si dimentichi alcuna dose di Eviplera.

Se dimentica una dose

:

Se se ne accorge entro 12 ore

dall'ora abituale di assunzione di Eviplera, deve prendere la

compressa il prima possibile. Prenda sempre la compressa con del cibo. Prenda poi la dose

successiva come al solito.

Se se ne accorge dopo 12 ore o più

dall'ora abituale di assunzione di Eviplera, non prenda la

dose dimenticata. Attenda e prenda la dose successiva con del cibo, all'ora abituale.

In caso di vomito verificatosi entro 4 ore dall'assunzione di Eviplera,

prenda un'altra compressa

con del cibo.

In caso di vomito più di 4 ore dopo l'assunzione di Eviplera

non deve prendere

un'altra compressa fino alla compressa successiva regolarmente programmata.

Non interrompa il trattamento con Eviplera

Non interrompa il trattamento con Eviplera senza parlarne al medico

L'interruzione del

trattamento con Eviplera può influenzare seriamente la risposta al trattamento successivo. Se il

trattamento con Eviplera viene interrotto per qualsiasi motivo, ne parli con il medico prima di iniziare

nuovamente a prendere le compresse di Eviplera. Il medico potrebbe darle i componenti di Eviplera

separatamente, se ha problemi, o di aggiustare la dose.

Quando le scorte di Eviplera cominciano a scarseggiare

, se ne faccia dare altre dal medico o dal

farmacista. È molto importante perché la quantità di virus può iniziare ad aumentare se il medicinale

viene interrotto anche per un breve periodo. Il virus può diventare più difficile da trattare.

Se lei ha sia un infezione da HIV che da epatite B,

è particolarmente importante non interrompere il

trattamento con Eviplera senza aver contattato prima il medico. Alcuni pazienti hanno riscontrato un

peggioramento della loro epatite, come indicato dai sintomi o dalle analisi del sangue dopo aver

interrotto emtricitabina o tenofovir disoproxil (due dei tre principi attivi di Eviplera). Se Eviplera viene

interrotto, il medico può consigliarle di riprendere il trattamento dell'epatite B. Può essere necessario

eseguire analisi del sangue per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento per verificare il

funzionamento del fegato. In alcuni pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del

trattamento non è raccomandata in quanto può portare ad un peggioramento dell'epatite, che può

essere potenzialmente mortale.

Comunichi immediatamente al medico

qualsiasi sintomo nuovo o insolito osservato dopo

l'interruzione del trattamento, in particolare sintomi che sono normalmente associati alla infezione

da epatite B.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone

li manifestino.

Possibili effetti indesiderati: informi immediatamente il medico

L'acidosi lattica

(eccesso di acido lattico nel sangue) è un effetto indesiderato raro, ma

potenzialmente pericoloso per la vita, di alcuni medicinali per l'HIV. L'acidosi lattica si verifica

più spesso nelle donne, specialmente se sono sovrappeso, e nelle persone affette da malattia del

fegato. I seguenti possono essere segni di acidosi lattica:

respiro profondo, accelerato

stanchezza o sonnolenza

nausea, vomito

dolore allo stomaco

Se pensa di poter avere l'acidosi lattica, informi immediatamente il medico.

Segni di infiammazione o di infezione

In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS) e

precedenti di infezioni opportunistiche (infezioni che si verificano in persone con un sistema

immunitario debole), subito dopo l'inizio di un trattamento anti-HIV possono verificarsi segni e

sintomi di infiammazione da infezioni precedenti. Si pensa che questi sintomi siano dovuti a un

miglioramento della risposta immunitaria dell'organismo, che permette di combattere le infezioni che

possono essere presenti senza sintomi evidenti.

In aggiunta alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una

condizione che accade quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano dell'organismo) dopo che

ha iniziato l'assunzione dei medicinali per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni

possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo di infezione od

altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco,

palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il medico per richiedere il trattamento

necessario.

Se nota sintomi di infiammazione o di infezione, informi immediatamente il medico.

Effetti indesiderati molto comuni

Effetti che si verificano in più di 1 paziente ogni 10 pazienti

diarrea, vomito, nausea

difficoltà nel dormire (

insonnia

capogiro, cefalea

eruzione cutanea

sensazione di debolezza

Le analisi possono anche mostrare:

riduzioni dei livelli di fosfato nel sangue

aumento dei livelli di creatinchinasi nel sangue, che possono determinare dolore e debolezza

muscolare

aumento dei livelli di colesterolo e/o amilasi pancreatica nel sangue

aumento dei livelli di enzimi epatici nel sangue

Se uno qualsiasi di questi effetti indesiderati si aggrava, informi il medico.

Effetti indesiderati comuni

Effetti che si verificano in meno di 1 paziente ogni 10 pazienti

riduzione dell'appetito

depressione e umore depresso

stanchezza, sonnolenza

sonnolenza

dolore, dolore o fastidio allo stomaco, sensazione di gonfiore, bocca secca

sogni anormali, disturbi del sonno

problemi digestivi risultanti da malessere dopo i pasti, gas intestinali (

flatulenza

eruzioni cutanee (incluse macchie rosse o pustole talvolta con vesciche e rigonfiamento della

pelle), che possono essere reazioni allergiche, prurito, cambiamento del colore della pelle con

insorgenza di chiazze scure

altre reazioni allergiche, come respiro affannoso, rigonfiamenti o sensazione di testa leggera

Le analisi possono anche mostrare:

diminuzione della conta dei globuli bianchi (questo può renderla più soggetto ad infezione)

riduzione della conta piastrinica (un tipo di cellule del sangue coinvolte nella coagulazione del

sangue)

diminuzione dell'emoglobina nel sangue (bassa conta di globuli rossi)

aumento degli acidi grassi (

trigliceridi

), della bilirubina o dello zucchero nel sangue

problemi al pancreas

Se uno qualsiasi di questi effetti indesiderati si aggrava, informi il medico.

Effetti indesiderati non comuni

Effetti che si verificano in meno di 1 paziente ogni 100 pazienti

anemia (bassa conta di globuli rossi)

dolore addominale causato da infiammazione del pancreas

cedimento dei muscoli, dolore muscolare o debolezza muscolare

gonfiore del viso, labbra, lingua o gola

segni o sintomi di infiammazione o infezione

severe reazioni della cute comprendenti eruzione cutanea accompagnata da febbre, gonfiore e

problemi al fegato

danno alle cellule tubulari renali

Le analisi possono anche mostrare:

riduzione del potassio nel sangue

aumento della creatinina nel sangue

alterazioni delle urine

Se uno qualsiasi di questi effetti indesiderati si aggrava, informi il medico.

Effetti indesiderati rari

Questi effetti si verificano in meno di 1 paziente ogni 1.000

acidosi lattica

(vedere Possibili effetti indesiderati; informi immediatamente un medico)

dolore alla schiena causato da problemi ai reni, inclusa insufficienza renale. Il medico può

prescriverle degli esami del sangue per valutare se i reni stanno funzionando in modo

appropriato

fegato grasso

pelle e occhi gialli, prurito o dolore addominale causato da infiammazione al fegato

infiammazione ai reni, urine abbondanti e sete

rammollimento delle ossa (con dolore alle ossa e talvolta fratture)

Cedimento dei muscoli, rammollimento delle ossa (con dolore osseo e talvolta fratture), dolore

muscolare, debolezza muscolare e diminuzione del potassio o fosfato nel sangue possono verificarsi a

causa del danno alle cellule tubulari dei reni.

Se uno qualsiasi di questi effetti indesiderati si aggrava, informi il medico.

Altri effetti che si possono verificare durante il trattamento per HIV

La frequenza dei seguenti effetti indesiderati non è nota (la frequenza non può essere definita sulla

base dei dati disponibili).

Problemi alle ossa.

Alcuni pazienti che assumono medicinali antiretrovirali di associazione

come Eviplera possono sviluppare una malattia delle ossa chiamata

osteonecrosi

(morte del

tessuto osseo causata da riduzione dell'apporto di sangue all'osso). Assumere questo tipo di

medicinali per un periodo prolungato, assumere corticosteroidi, bere alcol, avere un sistema

immunitario debole ed essere sovrappeso possono essere alcuni dei molti fattori di rischio per lo

sviluppo di tale malattia. Segni di osteonecrosi sono:

rigidità articolare

fastidi e dolori articolari (specialmente a livello di anche, ginocchia e spalle)

difficoltà di movimento

Se nota uno qualsiasi di questi sintomi, informi il medico.

Durante la terapia per l'HIV si può verificare un aumento del peso e dei livelli dei lipidi e del glucosio

nel sangue. Questo è in parte legato al ristabilirsi dello stato di salute e allo stile di vita e nel caso dei

lipidi del sangue, talvolta agli stessi medicinali indicati per l'HIV. Il medico verificherà questi

cambiamenti.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

rivolga al medico o al farmacista.

Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può

contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5.

Come conservare Eviplera

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul flacone e sulla scatola dopo

{Scad.}. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone

ben chiuso.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come

eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

6.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Eviplera

I principi attivi sono emtricitabina, rilpivirina

tenofovir disoproxil

Ogni compressa di

Eviplera rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina (come

cloridrato) e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Gli altri componenti sono:

Nucleo della compressa:

cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, povidone amido di mais pregelatinizzato,

polisorbato 20, croscarmellosa sodica e magnesio stearato.

Film di rivestimento

ipromellosa, lacca alluminio indaco carminio, lattosio monoidrato, polietilene glicole, ossido di

ferro rosso, lacca alluminio giallo arancio (E110), biossido di titanio e triacetina.

Descrizione dell'aspetto di Eviplera e contenuto della confezione

Le compresse rivestite con film di Eviplera sono rosa-violacee, a forma di capsule, impresse da un lato

con “GSI” e lisce dall'altro lato. Eviplera è fornito in flaconi da 30 compresse e in confezioni costituite

da 3 flaconi, ciascuno contenente 30 compresse. Ogni flacone contiene gel di silice come essiccante,

che deve essere conservato nel flacone per proteggere le compresse. Il gel di silice è contenuto in una

bustina o in un barattolino distinto e non deve essere inghiottito.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

Produttore:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare

dell'autorizzazione all'immissione in commercio:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

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Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il.

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg compresse rivestite con film

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina (come

cloridrato) e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 277 mg di lattosio monoidrato e 4 microgrammi di lacca

alluminio giallo arancio (E110).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compressa rosa-violacea, a forma di capsula, rivestita con film, di dimensioni di 19 mm x 8,5 mm,

impressa da un lato con “GSI” e liscia dall'altro lato.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Eviplera è indicato nel trattamento di adulti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana di

tipo 1 (HIV-1) senza mutazioni note associate a resistenza alla classe degli inibitori non nucleosidici

della trascrittasi inversa (NNRTI), a tenofovir o a emtricitrabina e con carica virale

≤100.000 copie/mL di HIV-1 RNA (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

A guidare l'uso di Eviplera devono essere l'analisi genotipica delle resistenze e/o i dati anamnestici di

resistenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2

Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Eviplera è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno.

Eviplera

deve essere assunto con del cibo

(vedere paragrafo 5.2).

Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia con uno dei componenti di Eviplera, o fosse

necessario modificarne la dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina, rilpivirina

cloridrato e tenofovir disoproxil. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi

medicinali.

Se un paziente dimentica una dose di Eviplera entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve

assumere Eviplera al più presto, con del cibo, e proseguire con lo schema posologico abituale. Se un

paziente dimentica una dose di Eviplera per oltre 12 ore non deve assumere la dose dimenticata e

proseguire semplicemente con lo schema posologico abituale.

Se un paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Eviplera, deve assumere un'altra compressa di

Eviplera con del cibo. Se un paziente vomita oltre 4 ore dopo l'assunzione di Eviplera, non è

necessario che assuma un'ulteriore dose di Eviplera fino alla successiva dose normalmente

programmata.

Aggiustamento della dose

Se Eviplera viene somministrato insieme a rifabutina, si raccomanda di assumere una compressa

aggiuntiva da 25 mg di rilpivirina al giorno in contemporanea a Eviplera, per tutta la durata della co-

somministrazione di rifabutina (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Anziani

Eviplera non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni. Eviplera deve essere somministrato

con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Il trattamento con Eviplera ha indotto precocemente un lieve aumento dei livelli sierici medi di

creatinina, mantenutosi stabile nel tempo e considerato clinicamente non rilevante (vedere

paragrafo 4.8).

Dati limitati ottenuti in studi clinici supportano la somministrazione una volta al giorno di Eviplera in

pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CrCl) 50–80 mL/min). Non sono

tuttavia stati valutati i dati di sicurezza a lungo termine per i componenti emtricitabina e tenofovir

disoproxil di Eviplera nei pazienti con compromissione renale lieve. Pertanto, nei pazienti con

compromissione renale lieve Eviplera deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del

trattamento sono superiori ai rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl

<50 mL/min). Pazienti con compromissione renale moderata o severa necessitano di una modifica

dell'intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non si può ottenere

con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Sono disponibili informazioni limitate sull'uso di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica

lieve o moderata (Child-Pugh-Turcotte (CPT) di grado A o B). Non è necessario alcun aggiustamento

della dose di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Eviplera deve essere

utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Eviplera non è stato studiato

nei pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C). Eviplera, quindi, non è

raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Se la terapia con Eviplera viene interrotta in pazienti co-infetti con virus HIV e virus dell'epatite B

(HBV), questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni

dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. I

dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna

raccomandazione riguardante la posologia.

Gravidanza

Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina (uno dei componenti di

Eviplera); è pertanto necessario monitorare attentamente la carica virale. In alternativa, può essere

presa in considerazione la possibilità di passare a un altro regime antiretrovirale (vedere paragrafi 4.4,

4.6, 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Eviplera deve essere assunto per via orale una volta al giorno, con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Si

raccomanda di inghiottire Eviplera intero con un po’ d'acqua. La compressa rivestita con film non

deve essere masticata, frantumata o divisa, in quanto ciò potrebbe influenzare l'assorbimento di

Eviplera.

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Eviplera non deve essere somministrato insieme ai seguenti medicinali, in quanto potrebbero

verificarsi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (dovute all'induzione

degli enzimi del citocromo P450 [CYP]3A o all'aumento del pH gastrico), che potrebbero indurre una

perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera:

gli anticonvulsivanti carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina

gli antimicobatterici rifampicina, rifapentina

inibitori della pompa protonica, quali omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo,

rabeprazolo

il glucocorticoide sistemico desametasone, tranne come trattamento a dose singola

Erba di San Giovanni/iperico (

Hypericum perforatum

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre

notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono

prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Fallimento virologico e sviluppo di resistenze

Eviplera non è stato studiato in pazienti con precedente fallimento virologico a una qualsiasi altra

terapia antiretrovirale. Non vi sono dati sufficienti a giustificarne l'uso in pazienti in cui sia fallito un

precedente trattamento con NNRTI. A guidare l'uso di Eviplera devono essere l'analisi delle resistenze

e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

In un'analisi raggruppata dell'efficacia dei due studi clinici di fase III (C209 [ECHO] e C215

[THRIVE]) a 96 settimane, i pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil + rilpivirina con

una carica virale al basale >100.000 copie/mL di HIV-1 RNA hanno presentato un maggior rischio di

fallimento virologico (17,6% con rilpivirina rispetto a 7,6% con efavirenz) rispetto ai pazienti con una

carica virale al basale ≤100.000 copie/mL di HIV–1 RNA (5,9% con rilpivirina rispetto a 2,4% con

efavirenz). Il tasso di fallimento virologico nei pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil +

rilpivirina alla settimana 48 e alla settimana 96 è stato, rispettivamente, del 9,5% e dell’11,5%, mentre

quello del braccio trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil + efavirenz è stato rispettivamente del

4,2% e del 5,1%. La differenza tra rilpivirina ed efavirenz nell'incidenza di nuovi fallimenti virologici

evidenziata nelle analisi dalla settimana 48 alla settimana 96 non è stata statisticamente significativa. I

pazienti con una carica virale al basale >100.000 copie/mL di HIV-1 RNA che hanno manifestato un

fallimento virologico hanno presentato un tasso superiore di resistenza emergente al trattamento alla

classe degli NNRTI. Ha sviluppato resistenza associata a lamivudina/emtricitabina un numero

maggiore di pazienti che hanno presentato fallimento virologico con rilpivirina rispetto a quelli che

l'hanno presentato con efavirenz (vedere paragrafo 5.1).

Effetti cardiovascolari

A dosi sovraterapeutiche (75 mg e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata a un

allungamento dell'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto

clinicamente rilevante sul QTc. Eviplera deve essere usato con cautela quando somministrato con

medicinali con un rischio noto di Torsione di Punta.

Co-somministrazione con altri medicinali

Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina,

tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide, o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere

paragrafo 4.5). Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a

meno che non sia necessario per l'aggiustamento della dose nella somministrazione con rifabutina

(vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir

dipivoxil (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata, in quanto l'esposizione alla

didanosina aumenta in modo significativo in seguito a co-somministrazione con tenofovir disoproxil,

incrementando il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5).

Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Compromissione renale

Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl

<50 mL/min). I pazienti con compromissione renale moderata o severa necessitano di una modifica

dell'intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non può essere

ottenuta con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L'uso di Eviplera deve essere

evitato in caso di uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel

caso in cui l'uso concomitante di Eviplera ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve

controllare settimanalmente la funzione renale (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a

dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir

disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se Eviplera viene somministrato

congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

Con l'impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza

renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso

sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda la misurazione della CrCl in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Eviplera e la

funzione renale (CrCl e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di

trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di

rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente

della funzione renale.

Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la CrCl risulta inferiore a 50 mL/min in ciascun

paziente che assume Eviplera, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana,

includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine

(vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Poiché Eviplera è un farmaco di associazione e

l'intervallo tra le dosi dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con Eviplera

deve essere interrotto in pazienti con CrCl confermata inferiore a 50 mL/min o con decrementi del

fosfato sierico a <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L'interruzione del trattamento con Eviplera deve essere

presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata

identificata alcuna altra causa. Quando è indicata la sospensione del trattamento con uno dei

componenti di Eviplera o quando è necessaria una modifica della dose, sono disponibili formulazioni

separate di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil.

Effetti a livello osseo

Un sottostudio condotto mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (dual energy x-ray

absorptiometry, DXA) per entrambi gli studi di fase III (C209 e C215) ha valutato l'effetto di

rilpivirina rispetto al controllo, globale e secondo il regime di base, sulle variazioni della densità

minerale ossea (bone mineral density, BMD) e del contenuto minerale osseo (bone mineral content,

BMC) dell'organismo intero alla settimana 48 e alla settimana 96. I sottostudi DXA hanno dimostrato

che le riduzioni lievi, ma statisticamente significative, di BMD e BMC dell'organismo intero rispetto

al basale sono state simili per rilpivirina e per il controllo alla settimana 48 e alla settimana 96. Non vi

sono state differenze nella variazione rispetto al basale di BMD e BMC dell'organismo intero per

rilpivirina rispetto al controllo nella popolazione globale e nei pazienti trattati con un regime di base

comprendente tenofovir disoproxil.

In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con

stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti mai trattati in precedenza con

antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell'anca e nella spina dorsale in

entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-

markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla

settimana. Le diminuzioni della BMD nell'anca sono state significativamente più elevate in

questo gruppo fino alla 96

settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o

l'evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in

pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi

protease inhibitor

, PI) boosterato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di

fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia

renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un

consulto appropriato.

Pazienti con HIV co-infetti con virus dell'epatite B o C

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un

rischio maggiore di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali.

I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale

dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.

In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto

delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali.

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera non sono state stabilite per il trattamento dell'infezione cronica

da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in associazione, sono risultati attivi contro il

virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a

severe esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV, che hanno interrotto la

somministrazione di Eviplera devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un

follow up

clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se appropriato,

può essere giustificata la ripresa della terapia per l'epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata

o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l'esacerbazione dell'epatite post-

trattamento può condurre a scompenso epatico.

Malattia epatica

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni

epatiche di base. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con

compromissione epatica. Emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici,

per cui l'effetto di un'eventuale compromissione epatica dovrebbe essere limitato. Non è richiesto

alcun aggiustamento della dose di rilpivirina cloridrato nei pazienti con compromissione epatica lieve

o moderata (CPT di grado A o B). Rilpivirina cloridrato non è stata studiata in pazienti con

compromissione epatica severa (CPT di grado C). La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in

pazienti con compromissione epatica e per questi pazienti non è richiesto alcun aggiustamento

della dose.

È improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Eviplera nei pazienti con compromissione

epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Eviplera deve essere usato con cautela nei

pazienti con compromissione epatica moderata (CPT di grado B) e non è raccomandato nei pazienti

con compromissione epatica severa (CPT di grado C).

Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, durante la terapia

antiretrovirale di associazione (

combination antiretroviral therapy

, CART) mostrano un aumento nella

frequenza delle alterazioni della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune

pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve

interrompere o sospendere il trattamento.

Severe reazioni cutanee

Nell'esperienza post-marketing con Eviplera sono stati segnalati casi di severe reazioni cutanee con

sintomi sistemici, comprendenti ma non limitati a eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole,

congiuntivite, angioedema, valori elevati della funzionalità epatica e/o eosinofilia. Questi sintomi si

sono risolti dopo l'interruzione di Eviplera. Non appena si osservano severe reazioni della cute e/o

delle mucose, Eviplera deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia idonea.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e

del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo

stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento

di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei

livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento

dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione

in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più

pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione

mitocondriale in neonati HIV negativi esposti,

in utero

e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici;

queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni

avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo

(iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati

disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è

noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono

essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto

in utero

ad analoghi nucleos(t)idici che

presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni

neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia

antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della CART,

può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando

condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state

osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le

retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da

Pneumocystis jirovecii

. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato

un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni

(come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più

variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo

di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati

casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per

lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di

comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Anziani

Eviplera non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Nei pazienti anziani la ridotta

funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento nei pazienti anziani con Eviplera deve essere

somministrato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Gravidanza

Con l'assunzione di rilpivirina 25 mg una volta al giorno durante la gravidanza sono state osservate

esposizioni inferiori a rilpivirina. Negli studi di fase III (C209 e C215), esposizioni inferiori a

rilpivirina, simili a quelle registrate durante la gravidanza, sono state associate a un maggior rischio di

fallimento virologico. È pertanto necessario monitorare attentamente la carica virale (vedere

paragrafi 4.6, 5.1 e 5.2). In alternativa, può essere presa in considerazione la possibilità di passare a un

altro regime antiretrovirale.

Eccipienti

Eviplera contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al

galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono

assumere questo medicinale.

Eviplera contiene un colorante chiamato lacca alluminio giallo arancio (E110), che può causare

reazioni allergiche.

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Poiché Eviplera contiene emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil, qualsiasi

interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Eviplera. Sono

stati effettuati studi d'interazione con questi principi attivi solo negli adulti.

Rilpivirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A. I medicinali che inducono o inibiscono

CYP3A possono quindi influenzare la clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2).

Terapie concomitanti controindicate

È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera e di medicinali che inducono CYP3A

determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, che potrebbe potenzialmente

indurre una perdita dell'efficacia terapeutica di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).

È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera con inibitori della pompa protonica

determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina a causa dell'aumento del pH

gastrico, che potrebbe potenzialmente indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (vedere

paragrafo 4.3).

Terapie concomitanti non raccomandate

Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina,

tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza

con rilpivirina cloridrato a meno che non sia necessario per l'aggiustamento della dose nella

somministrazione con rifabutina (vedere paragrafo 4.2).

A causa dell'analogia con emtricitabina, Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con

altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Eviplera non deve essere

somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina

La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e

Tabella 1).

Medicinali escreti per via renale

Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-

somministrazione di Eviplera con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la

secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina,

tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.

L'uso di Eviplera deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.

Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir,

pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (chiamata anche aldesleukina).

Altri NNRTI

La co-somministrazione di Eviplera con altri NNRTI non è raccomandata.

Terapie concomitanti per cui è raccomandata cautela

Inibitori degli enzimi del citocromo P450

È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera con medicinali che inibiscono l'attività degli

enzimi CYP3A determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

Medicinali che allungano l'intervallo QT

Eviplera deve essere usato con cautela quando somministrato con un medicinale a rischio noto di

Torsione di Punta. Sono disponibili informazioni limitate sulle possibili interazioni farmacodinamiche

tra rilpivirina e i medicinali che allungano l'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma. In uno studio su

soggetti sani, dosi sovraterapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al

giorno) hanno dimostrato di allungare l'intervallo QTc dell'ECG (vedere paragrafo 5.1).

Substrati della glicoproteina P

Rilpivirina inibisce

in vitro

la glicoproteina P (P-gp) (IC

pari a 9,2 µM). In uno studio clinico,

rilpivirina non ha esercitato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica della digossina. Non si

può tuttavia escludere completamente che rilpivirina possa aumentare l'esposizione ad altri medicinali

trasportati dalla P-gp e più sensibili all'inibizione della P-gp intestinale (ad esempio dabigatran

etexilato).

Rilpivirina è un inibitore

in vitro

del trasportatore MATE-2K, con una IC

di <2,7 nM. Attualmente,

le conseguenze cliniche di questo risultato non sono note.

Altre interazioni

Le interazioni tra Eviplera o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e i medicinali co-

somministrati sono riportate nella seguente Tabella 1 (l'aumento è indicato come “↑”, la diminuzione

come “↓”, nessuna variazione come “↔”).

Tabella 1: Interazioni tra Eviplera o il suo singolo componente/ isuoi singoli componenti e altri

medicinali

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

ANTI-INFETTIVI

Antiretrovirali

Inibitori nucleosidici o nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI/N[t]RTI)

Didanosina/Emtricitabina

Interazione non studiata.

La co-somministrazione di

Eviplera e didanosina non è

raccomandata (vedere

paragrafo 4.4).

Didanosina (400 mg una volta al

giorno)/ Rilpivirina

Didanosina:

AUC: ↑ 12%

: non determinato

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Didanosina/Tenofovir disproxil

La co-somministrazione di

tenofovir disoproxil e didanosina

determina un aumento del 40–

60% dell'esposizione sistemica a

didanosina, che può incrementare

il rischio di reazioni avverse

correlate alla didanosina.

Raramente sono state riportate

pancreatite e acidosi lattica,

talvolta fatali. La co-

somministrazione di tenofovir

disoproxil e didanosina alla dose

giornaliera di 400 mg è stata

associata a un decremento

significativo della conta di cellule

CD4+, possibilmente dovuto ad

un'interazione intracellulare che

incrementa i livelli di didanosina

fosforilata (attiva). La riduzione a

250 mg della dose di didanosina

co-somministrata con tenofovir

disoproxil è stata associata ad

un'alta percentuale di fallimenti

virologici nell'ambito di molte

combinazioni testate per il

trattamento dell'infezione da

HIV-1.

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

Inibitori delle proteasi (PI) – potenziati (con co-somministrazione di ritonavir a basse dosi)

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina

Interazione non studiata.

L'uso concomitante di Eviplera e

PI potenziati con ritonavir causa

un aumento delle concentrazioni

plasmatiche di rilpivirina

(inibizione degli enzimi CYP3A)

Non è richiesto alcun

aggiustamento della dose

Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirina

Interazione non studiata.

Atazanavir (300 mg una volta al

giorno)/Ritonavir (100 mg una volta al

giorno)/Tenofovir disoproxil (245 mg

una volta al giorno)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25%

: ↓ 28%

: ↓ 26%

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

: ↑ 34%

: ↑ 29%

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Darunavir (800 mg una volta al

giorno)/Ritonavir (100 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina

Darunavir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↑ 130%

: ↑ 178%

: ↑ 79%

Darunavir (300 mg una volta al

giorno)/Ritonavir (100 mg una volta al

giorno)/Tenofovir disoproxil

(245 mg una volta al giorno)

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Lopinavir (400 mg due volte al

giorno)/Ritonavir (100 mg due volte al

giorno)/Rilpivirina

(capsula morbida)

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↑ 52%

: ↑ 74%

: ↑ 29%

Lopinavir (400 mg due volte al

giorno)/Ritonavir (100 mg due volte al

giorno)/Tenofovir disoproxil (245 mg

una volta al giorno)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

: ↔

: ↑ 51%)

Antagonisti del CCR5

Maraviroc/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Non è prevista alcuna interazione

farmacologica clinicamente

rilevante.

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Maraviroc/Rilpivirina

Interazione non studiata.

Maraviroc (300 mg due volte al giorno)/

Tenofovir disoproxil (245 mg una volta

al giorno)

AUC: ↔

: ↔

Concentrazioni di tenofovir non

misurate, nessun effetto previsto

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

Inibitori dell'attività di strand transfer dell'integrasi

Raltegravir/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Non è prevista alcuna interazione

farmacologica clinicamente

rilevante.

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Raltegravir/Rilpivirina

Raltegravir:

AUC: ↑ 9%

: ↑ 27%

: ↑ 10%

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegravir (400 mg due volte al

giorno)/Tenofovir disoproxil

Raltegravir:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 3%

: ↑ 64%

(meccanismo d'interazione

sconosciuto)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10%

: ↓ 13%

: ↓ 23%

Altri agenti antivirali

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg

una volta al giorno)/

Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir

disoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg una volta al

giorno)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

Non è raccomandato alcun

aggiustamento della dose.

L'aumentata esposizione a

tenofovir potrebbe potenziare le

reazioni avverse associate con

tenofovir disoproxil, inclusi

disturbi renali. La funzionalità

renale deve essere strettamente

monitorata (vedere paragrafo 4.4).

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg una volta al giorno)/

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir

disoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg una volta al

giorno)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Non è raccomandato alcun

aggiustamento della dose.

L'aumentata esposizione a

tenofovir potrebbe potenziare le

reazioni avverse associate con

tenofovir disoproxil, inclusi

disturbi renali. La funzionalità

renale deve essere strettamente

monitorata (vedere paragrafo 4.4).

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

Sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg + 100 mg una volta al

giorno)

/rilpivirina/emtricitabina

(25 mg/200 mg una volta al giorno)

Interazione non studiata con

Eviplera.

Prevista:

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Voxilaprevir

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Non è raccomandato alcun

aggiustamento della dose.

L'aumentata esposizione a

tenofovir potrebbe potenziare le

reazioni avverse associate con

tenofovir disoproxil, inclusi

disturbi renali. La funzionalità

renale deve essere strettamente

monitorata (vedere paragrafo 4.4).

Sofosbuvir/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Sofosbuvir (400 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina (25 mg una volta al

giorno)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 21%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir/Tenofovir disoproxil

Interazione non studiata.

Ribavirina/Tenofovir disoproxil

Ribavirina:

AUC: ↔

: ↔

: non determinato

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

Simeprevir (150 mg una volta al

giorno/Rilpivirina (25 mg una volta al

giorno)

Simeprevir:

AUC: ↔

: ↑ 10%

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25%

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Simeprevir (150 mg una volta al

giorno)/

Tenofovir disoproxil

(245 mg una volta al giorno)

Simeprevir:

AUC ↓ 14%

: ↓ 15%

: ↓ 7%

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 19%

: ↑ 24%

Agenti antivirali Herpesvirus

Famciclovir/Emtricitabina

Famciclovir:

AUC: ↔

: ↔

: non determinato

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: non determinato

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose

Antimicotici

Ketoconazolo/Emtricitabina

Interazione non studiata.

L'uso concomitante di Eviplera

con gli agenti antimicotici azolici

può causare un incremento delle

concentrazioni plasmatiche di

rilpivirina (inibizione degli enzimi

CYP3A).

A una dose di 25 mg di rilpivirina

non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Ketoconazolo (400 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina

Ketoconazolo:

AUC: ↓ 24%

: ↓ 66%

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 76%

: ↑ 30%

Fluconazolo

Itraconazolo

Posaconazolo

Voriconazolo

Ketoconazolo/Tenofovir disoproxil

Interazione non studiata.

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

Antimicobatterici

Rifabutina/Emtricitabina

Interazione non studiata.

È probabile che la co-

somministrazione causi riduzioni

significative delle concentrazioni

plasmatiche di rilpivirina

(induzione degli enzimi CYP3A).

Quando Eviplera viene

somministrato insieme a

rifabutina, si raccomanda di

assumere una compressa

aggiuntiva da 25 mg di rilpivirina

al giorno in contemporanea a

Eviplera, per tutta la durata della

co-somministrazione di rifabutina

Rifabutina (300 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina

Rifabutina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-desacetil-rifabutina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rifabutina (300 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina (25 mg una volta al

giorno)

Rilpivirina:

AUC: ↓ 42%

: ↓ 48%

: ↓ 31%

Rifabutina (300 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina (50 mg una volta al

giorno)

Rilpivirina:

AUC: ↑ 16%*

: ↔*

: ↑ 43%*

*rispetto a 25 mg una volta al

giorno di rilpivirina da sola

Rifabutina/Tenofovir disoproxil

Interazione non studiata.

Rifampicina/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Eviplera non deve essere usato in

associazione con rifampicina, in

quanto è probabile che la co-

somministrazione causi riduzioni

significative delle concentrazioni

plasmatiche di rilpivirina

(induzione degli enzimi CYP3A).

Ciò può indurre una perdita

dell'effetto terapeutico di Eviplera

(vedere paragrafo 4.3).

Rifampicina (600 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina

Rifampicina:

AUC: ↔

: non determinato

: ↔

25-desacetil-rifampicina:

AUC: ↓ 9%

: non determinato

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↓ 80%

: ↓ 89%

: ↓ 69%

Rifampicina (600 mg una volta al

giorno)/Tenofovir disoproxil (245 mg

una volta al giorno)

Rifampicina:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Rifapentina

Interazione non studiata con

alcuno dei componenti di

Eviplera.

Eviplera non deve essere usato in

associazione con rifapentina, in

quanto è probabile che la co-

somministrazione causi riduzioni

significative delle concentrazioni

plasmatiche di rilpivirina

(induzione degli enzimi CYP3A).

Ciò può indurre una perdita

dell'effetto terapeutico di Eviplera

(vedere paragrafo 4.3).

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

Antibiotici macrolidi

Claritromicina

Eritromicina

Interazione non studiata con

alcuno dei componenti di

Eviplera.

L'associazione di Eviplera con

questi antibiotici macrolidi può

causare un incremento delle

concentrazioni plasmatiche di

rilpivirina (inibizione degli enzimi

CYP3A).

Ove possibile, si devono prendere

in considerazione alternative quali

l'azitromicina.

ANTICONVULSIVANTI

Carbamazepina

Oxcarbazepina

Fenobarbital

Fenitoina

Interazione non studiata con

alcuno dei componenti di

Eviplera.

Eviplera non deve essere usato in

associazione con questi

anticonvulsivanti, in quanto la co-

somministrazione può causare

riduzioni significative delle

concentrazioni plasmatiche di

rilpivirina (induzione degli enzimi

CYP3A). Ciò può indurre una

perdita dell'effetto terapeutico di

Eviplera (vedere paragrafo 4.3).

GLUCOCORTICOIDI

Desametasone (sistemico, tranne in

dose singola)

Interazione non studiata con

alcuno dei componenti di

Eviplera.

Eviplera non deve essere usato in

associazione con desametasone

sistemico (tranne in dose singola),

in quanto la co-somministrazione

può causare riduzioni dose-

dipendenti significative delle

concentrazioni plasmatiche di

rilpivirina (induzione degli enzimi

CYP3A). Ciò può indurre una

perdita dell'effetto terapeutico di

Eviplera (vedere paragrafo 4.3).

Devono essere prese in

considerazione alternative,

specialmente per l'uso a lungo

termine.

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Omeprazolo/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Eviplera non deve essere usato in

associazione agli inibitori della

pompa protonica, in quanto è

probabile che la co-

somministrazione causi riduzioni

significative delle concentrazioni

plasmatiche di rilpivirina

(riduzione dell'assorbimento,

aumento del pH gastrico). Ciò può

indurre una perdita dell'effetto

terapeutico di Eviplera (vedere

paragrafo 4.3).

Omeprazolo (20 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina

Omeprazolo:

AUC: ↓ 14%

: non determinato

: ↓ 14%

Rilpivirina:

AUC: ↓ 40%

: ↓ 33%

: ↓ 40%

Lansoprazolo

Rabeprazolo

Pantoprazolo

Esomeprazolo

Omeprazolo/Tenofovir disoproxil

Interazione non studiata.

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H

2

Famotidina/Emtricitabina

Interazione non studiata.

L'associazione di Eviplera con gli

antagonisti dei recettori H

deve

essere usata con particolare

cautela, in quanto la co-

somministrazione può causare

riduzioni significative delle

concentrazioni plasmatiche di

rilpivirina (riduzione

dell'assorbimento, aumento del

pH gastrico). Possono essere

utilizzati solo gli antagonisti dei

recettori H

che possono essere

somministrati una volta al giorno.

Si deve usare uno schema

posologico rigido con assunzione

degli antagonisti dei recettori H

almeno 12 ore prima o almeno

4 ore dopo Eviplera.

Famotidina (40 mg in dose singola

assunta 12 ore prima di

rilpivirina)/Rilpivirina

Cimetidina

Nizatidina

Ranitidina

Rilpivirina:

AUC: ↓ 9%

: non determinato

: ↔

Famotidina (40 mg in dose singola

assunta 2 ore prima di

rilpivirina)/Rilpivirina

Rilpivirina:

AUC: ↓ 76%

: non determinato

: ↓ 85%

Famotidina (40 mg in dose singola

assunta 4 ore dopo

rilpivirina)/Rilpivirina

Rilpivirina:

AUC: ↑ 13%

: non determinato

: ↑ 21%

Famotidina/Tenofovir disoproxil

Interazione non studiata.

ANTIACIDI

Antiacidi (ad es. idrossido di alluminio

o di magnesio, carbonato di calcio)

Interazione non studiata con

alcuno dei componenti di

Eviplera.

L'associazione di Eviplera con gli

antiacidi deve essere usata con

cautela, in quanto la co-

somministrazione può causare

riduzioni significative delle

concentrazioni plasmatiche di

rilpivirina (riduzione

dell'assorbimento, aumento del

pH gastrico). Gli antiacidi devono

essere somministrati almeno 2 ore

prima o almeno 4 ore dopo

Eviplera.

ANALGESICI NARCOTICI

Metadone/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose quando

si inizia una co-somministrazione

di metadone e Eviplera. Si

consiglia però un monitoraggio

clinico, in quanto in alcuni

pazienti potrebbe essere

necessario aggiustare la terapia di

mantenimento con il metadone.

Metadone (60–100 mg una volta al

giorno, dose personalizzata)/Rilpivirina

R(-) metadone:

AUC: ↓ 16%

: ↓ 22%

: ↓ 14%

Rilpivirina:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*in base ai dati storici

Metadone/Tenofovir disoproxil

Metadone:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

ANALGESICI

Paracetamolo/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Paracetamolo (500 mg in dose

singola)/Rilpivirina

Paracetamolo:

AUC: ↔

: non determinato

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↑ 26%

: ↔

Paracetamolo/Tenofovir disoproxil

Interazione non studiata.

CONTRACCETTIVI ORALI

Etinilestradiolo/Noretindrone/

Emtricitabina

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Etinilestradiolo (0,035 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina

Etinilestradiolo:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17%

Noretindrone (1 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina

Noretindrone:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*in base ai dati storici

Etinilestradiolo/Noretindrone/

Tenofovir disoproxil

Etinilestradiolo:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimato/Etinilestradiolo/Tenofovir

disoproxil

Norgestimato:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Etinilestradiolo:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

ANTIARITMICI

Digossina/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Digossina/Rilpivirina

Digossina:

AUC: ↔

: non determinato

: ↔

Digossina/Tenofovir disoproxil

Interazione non studiata.

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

ANTICOAGULANTI

Dabigatran etexilato

Interazione non studiata con

nessuno dei componenti di

Eviplera.

Non si può escludere il rischio che

aumentino le concentrazioni

plasmatiche di dabigatran

(inibizione della P-gp intestinale).

L'associazione di Eviplera e di

dabigatran etexilato deve essere

usata con cautela.

IMMUNOSOPPRESSORI

Tacrolimus/Tenofovir

disoproxil/Emtricitabina

Tacrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: non determinato

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: non determinato

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: non determinato

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

ANTIDIABETICI

Metformina/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Metformina (850 mg in dose singola)/

Rilpivirina

Metformina:

AUC: ↔

: non determinato

: ↔

Metformina/Tenofovir disoproxil

Interazione non studiata.

PRODOTTI ERBORISTICI

Erba di San Giovanni/iperico

(Hypericum perforatum)

Interazione non studiata con

nessuno dei componenti di

Eviplera.

Eviplera non deve essere usato in

associazione a prodotti contenenti

iperico, in quanto la co-

somministrazione può causare

riduzioni significative delle

concentrazioni plasmatiche di

rilpivirina. Ciò può indurre una

perdita dell'effetto terapeutico di

Eviplera (vedere paragrafo 4.3).

INIBITORI DELLA HMG Co-A REDUTTASI

Atorvastatina/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Atorvastatina (40 mg una volta al

giorno)/Rilpivirina

Atorvastatina:

AUC: ↔

: ↓ 15%

: ↑ 35%

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9%

Atorvastatina/Tenofovir disoproxil

Interazione non studiata.

Medicinale per area terapeutica

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di

AUC, C

max

, C

min

Raccomandazione relativa alla

co-somministrazione con

Eviplera

INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)

Sildenafil/Emtricitabina

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun

aggiustamento della dose.

Sildenafil (50 mg in dose

singola)/Rilpivirina

Sildenafil:

AUC: ↔

: non determinato

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Vardenafil

Tadalafil

Sildenafil/Tenofovir disoproxil

Interazione non studiata.

Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata per la

valutazione dell'effetto massimo sul medicinale co-somministrato. La raccomandazione sulla dose è applicabile alla dose

raccomandata di rilpivirina di 25 mg una volta al giorno.

Sono medicinali appartenenti a classi per cui si possono prevedere interazioni simili.

Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata per la

valutazione dell'effetto massimo sul medicinale co-somministrato.

Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

Studio condotto con aggiunta di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l'esposizione a voxilaprevir prevista per i pazienti

con infezione da virus dell’epatite C (HCV).

Studio condotto con la compressa di associazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide.

4.6

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne

L'uso di Eviplera deve essere accompagnato dall'uso di contraccettivi efficaci.

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati su Eviplera o sui suoi componenti in donne in gravidanza.

I dati relativi all'uso di rilpivirina in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300

gravidanze esposte) (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Durante la gravidanza sono state osservate

esposizioni inferiori a rilpivirina; è pertanto necessario monitorare attentamente la carica virale. Un

grande quantitativo di dati su donne in gravidanza (più di 1.000 esiti di gravidanza) non indica alcuna

malformazione nè tossicità fetale/neonatale associata a emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere

paragrafo 5.3) con i componenti di Eviplera.

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Eviplera durante la gravidanza.

Allattamento

Emtricitabina e tenofovir disoproxil sono escreti nel latte materno. Non è noto se rilpivirina sia escreta

nel latte materno.

Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di Eviplera su neonati/lattanti. L'allattamento

con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Eviplera.

Per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato, si raccomanda che le donne infette da HIV non

allattino i propri neonati, in nessuna circostanza.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Eviplera sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli

animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina, rilpivirina cloridrato o tenofovir disoproxil sulla

fertilità.

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Eviplera non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di affaticamento, capogiro e

sonnolenza durante il trattamento con i componenti di Eviplera (vedere paragrafo 4.8). Questi effetti

devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o

usare macchinari.

4.8

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

L'associazione di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir disoproxil è stata studiata per ogni singolo

componente in pazienti mai trattati in precedenza (studi di fase III C209 e C215). Il regime terapeutico

a compressa singola, Eviplera, è stato studiato in pazienti con soppressione virologica

precedentemente trattati con un regime contenente un PI potenziato con ritonavir (studio di fase III

GS-US-264-0106) o con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (studio di fase IIb

GS-US-264-0111). Nei pazienti mai trattati in precedenza, le reazioni avverse più frequentemente

riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a rilpivirina cloridrato ed

emtricitabina/tenofovir disoproxil sono state nausea (9%), capogiro (8%), sogni anomali (8%), cefalea

(6%), diarrea (5%) e insonnia (5%) (dati complessivi degli studi clinici di fase III C209 e C215, vedere

paragrafo 5.1). Nei pazienti con soppressione virologica passati a Eviplera, le reazioni avverse più

frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a Eviplera, sono state

affaticamento (3%), diarrea (3%), nausea (2%) e insonnia (2%) (dati a 48 settimane dello studio di

fase III GS-US-264-0106). In questi studi, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil

è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati

singolarmente con altri agenti antiretrovirali.

Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione

renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome

di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della

funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Eviplera (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a

severe esacerbazioni acute dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse da studi clinici e dall'esperienza post-marketing, considerate possibilmente

correlate al trattamento con i componenti di Eviplera, sono di seguito elencate nella Tabella 2,

suddivisi per classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di

frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono

definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) o raro

(≥1/10.000, <1/1.000).

Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse a Eviplera sulla base degli studi clinici e dell'esperienza

post-marketing con Eviplera e i suoi singoli componenti

Frequenza

Reazione avversa

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune:

Neutropenia

, riduzione della conta leucocitaria

, riduzione dell'emoglobina

, riduzione

della conta piastrinica

Non comune:

anemia

1, 4

Disturbi del sistema immunitario

Comune:

reazione allergica

Non comune:

sindrome da riattivazione immunitaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune:

aumento del colesterolo totale (a digiuno)

, aumento del colesterolo LDL (a digiuno)

ipofosfatemia

3, 5

Comune:

Ipertrigliceridemia

1, 2

, iperglicemia

, riduzione dell'appetito

Non comune:

ipokalemia

3, 5

Raro:

acidosi lattica

Disturbi psichiatrici

Molto comune:

insonnia

1, 2

Comune:

depressione

, umore depresso

, disturbi del sonno

, sogni anomali

1, 2

Patologie del sistema nervoso

Molto comune:

cefalea

1, 2, 3

, capogiro

1, 2, 3

Comune:

sonnolenza

Patologie gastrointestinali

Molto comune:

aumento dell'amilasi pancreatica

, vomito

1, 2, 3

, diarrea

1, 3

, nausea

1, 2, 3

Comune:

aumento dell'amilasi incluso aumento dell'amilasi pancreatica

, aumento della lipasi sierica

, dolore addominale, fastidio addominale

1, 2, 3

, distensione addominale

, dispepsia

flatulenza

, bocca secca

Non comune:

pancreatite

Patologie epatobiliari

Molto comune:

aumento delle transaminasi (AST e/o ALT)

1, 2, 3

Comune:

aumento della bilirubina

1, 2

Raro:

epatite

, steatosi epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:

eruzione cutanea

1, 2, 3

Comune:

eruzione vescicolobollosa

, eruzione pustolosa

, orticaria

, alterazione del colore cutaneo

(aumento della pigmentazione)

1, 4

, eruzione maculopapulare

, prurito

Non comune:

angioedema

1, 3, 6

, severe reazioni cutanee con sintomi sistemici

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del sistema connettivo

Molto comune:

aumento della creatina chinasi

Non comune:

rabdomiolisi

3, 5

, debolezza muscolare

3, 5

Raro:

osteomalacia (manifestata come dolore osseo, conduce raramente a fratture)

3, 5, 8

, miopatia

3, 5

Patologie renali e urinarie

Non comune:

tubulopatia renale prossimale inclusa sindrome di Fanconi

, aumento della creatinina

proteinuria

Raro:

insufficienza renale (acuta e cronica)

, necrosi tubulare acuta

, nefrite (inclusa nefrite

interstiziale acuta)

3, 8

, diabete insipido nefrogenico

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

astenia

1, 3

Comune:

dolore

, stanchezza

Reazione avversa identificata per emtricitabina.

Reazione avversa identificata per rilpirivina cloridrato.

Reazione avversa identificata per tenofovir disoproxil.

L'anemia era comune e il cambiamento di colore della pelle (pigmentazione aumentata) erano molto comuni quando

emtricitabina era somministrata a pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8,

Popolazione pediatrica

Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale

condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.

Questa era una reazione avversa rara per tenofovir disoproxil. È stata inoltre identificata come reazione avversa per

emtricitabina attraverso la sorveglianza post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati

controllati in adulti o in studi clinici pediatrici sull'HIV con emtricitabina. La frequenza non comune è stata stimata con

un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a emtricitabina in questi studi clinci (n = 1.563).

Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per Eviplera (combinazione a dose fissa),

ma non è stata osservata in studi clinici randomizzati controllati per Eviplera. La frequenza è stata valutata da un calcolo

statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a Eviplera o a tutti i suoi componenti in studi clinici randomizzati

controllati (n = 1.261). Vedere paragrafo 4.8,

Descrizione di alcune reazioni avverse

Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per tenofovir disoproxil. ma non è stata

osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o nei programmi di accesso allargato per tenofovir disoproxil.

La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir

disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Anomalie delle analisi di laboratorio

Lipidi

Negli studi raggruppati di fase III C209 e C215, condotti in pazienti mai trattati in precedenza, nel

braccio trattato con rilpivirina, a 96 settimane, la variazione media rispetto al basale del colesterolo

totale (a digiuno) è stata di 5 mg/dL, del colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL) (a

digiuno) di 4 mg/dL, del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) (a digiuno) di

1 mg/dL e dei trigliceridi (a digiuno) di −7 mg/dL. Nello studio di fase III GS-US-264-0106, condotto

in pazienti con soppressione virologica passati a Eviplera da un regime contenente un PI potenziato

con ritonavir, a 48 settimane, la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è

stata di −24 mg/dL, del colesterolo HDL (a digiuno) di −2 mg/dL, del colesterolo LDL (a digiuno) di

−16 mg/dL e dei trigliceridi (a digiuno) di −64 mg/dL.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Compromissione renale

Poiché Eviplera può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale

(vedere paragrafi 4.4 e 4.8

Sintesi del profilo di sicurezza

). La tubulopatia renale prossimale si è

generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.

In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della CrCl non si è risolta completamente malgrado

l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale

(come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti

che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della

funzione renale sia incompleto malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil

(vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con didanosina

La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento

del 40–60% dell'esposizione sistemica a didanosina e può comportare l'aumento del rischio di reazioni

avverse didanosina-correlate (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e

acidosi lattica, talvolta fatali.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare

(vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della CART, può

insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati

riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il

tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi

dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti,

con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali

casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Severe reazioni cutanee

Nell'esperienza post-marketing con Eviplera sono state segnalate severe reazioni cutanee con sintomi

sistemici, comprendenti eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole, congiuntivite,

angioedema, valori elevati della funzionalità epatica e/o eosinofilia (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Eviplera non è

raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Quando emtricitabina (uno dei componenti di Eviplera) è stato somministrato a pazienti pediatrici, le

seguenti reazioni avverse sono state osservate più frequentemente in aggiunta alle reazioni avverse

riportate negli adulti: l'anemia era comune (9,5%) e il cambiamento di coloredella pelle (aumento della

pigmentazione) era molto comune (31,8%) nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle

reazioni avverse).

Altre popolazioni speciali

Anziani

Eviplera non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. E' più probabile che i pazienti

anziani abbiano una funzione renale ridotta, pertanto Eviplera deve essere usato con cautela nel

trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale

Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio

stretto della funzione renale nei pazienti con compromissione renale trattati con Eviplera (vedere

paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti co

infetti HIV/HBV o HCV

Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil in pazienti

co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV

senza co-infezione da HBV. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti,

l'innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta

da HIV.

Esacerbazioni dell'epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti infetti da HIV con co-infezione da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono

comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9

Sovradosaggio

Un aumento del rischio di reazioni avverse associate a Eviplera e ai suoi singoli componenti può

essere osservato in caso di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità

(vedere paragrafo 4.8) e, all'occorrenza, applicare l'usuale terapia di supporto, con osservazione dello

stato clinico del paziente, monitoraggio dei segni vitali ed ECG (intervallo QT).

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Eviplera. Fino al 30% della dose di

emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per

emodialisi. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale. Poiché rilpivirina

presenta un forte legame con le proteine, è improbabile che con la dialisi si ottenga una rimozione

significativa del principio attivo. Un’ulteriore gestione deve essere svolta come indicato clinicamente

o come raccomandato dal centro antiveleni nazionale, se disponibile.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni

da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR08.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil viene convertito

in vivo

nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide)

dell'adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir hanno un'attività specifica nei confronti

dell'HIV-1, HIV-2 e HBV.

Rilpivirina è un NNRTI diarilpirimidinico di HIV-1. L'attività di rilpivirina è mediata dall'inibizione

non competitiva della trascrittasi inversa (RT) di HIV-1.

Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente

emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi

in vitro

hanno dimostrato che sia emtricitabina che

tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule.

Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la HIV-1 RT, provocando

l'interruzione della catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei

mammiferi e non vi è stata evidenza di tossicità per i mitocondri né

in vitro

in vivo.

Rilpivirina non

inibisce le DNA polimerasi α e β cellulari umane e la DNA polimerasi γ mitocondriale.

Attività antivirale

in vitro

Con la tripla associazione di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir è stata osservata un'attività antivirale

sinergica in colture cellulari.

L'attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata

valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in cellule mononucleate

del sangue periferico. I valori di concentrazione efficace al 50% (EC

) per emtricitabina sono stati

compresi nell'intervallo 0,0013–0,64 µM.

Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E,

F e G di HIV-1 (valori di EC

compresi tra 0,007 e 0,075 µM) e ha mostrato attività specifica per il

ceppo nei confronti di HIV-2 (valori di EC

compresi tra 0,007 e 1,5 µM).

In studi di associazione su emtricitabina associata a NRTI (abacavir, didanosina, lamivudina,

stavudina, tenofovir e zidovudina), NNRTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e PI

(amprenavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) sono stati osservati effetti da additivi a sinergici.

Rilpivirina ha dimostrato attività nei confronti di ceppi di laboratorio di HIV-1 di tipo selvaggio in una

linea di cellule T acutamente infettata, con un valore mediano di EC

per HIV-1/IIIB di 0,73 nM

(0,27 ng/mL). Sebbene rilpivirina abbia dimostrato un'attività limitata

in vitro

nei confronti di HIV-2,

con valori di EC

compresi tra 2.510 e 10.830 nM (tra 920 e 3.970 ng/mL), il trattamento

dell'infezione da HIV-2 con rilpivirina cloridrato non è raccomandato in assenza di dati clinici.

Rilpivirina ha anche dimostrato attività antivirale nei confronti di un ampio spettro di isolati primari di

HIV-1 del gruppo M (sottotipo A, B, C, D, F, G, H), con valori di EC

compresi tra 0,07 e 1,01 nM

(tra 0,03 e 0,37 ng/mL) e di isolati primari del gruppo O con valori di EC

compresi tra 2,88 e

8,45 nM (tra 1,06 e 3,10 ng/mL).

L'attività antivirale di tenofovir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata

su linee cellulari linfoblastoidi, su monociti/macrofagi primari e su linfociti del sangue periferico.

I valori di EC

per tenofovir sono stati compresi nell'intervallo 0,04–8,5 µM).

Tenofovir ha mostrato attività antivirale su culture cellulari nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F,

G e O di HIV-1 (valori di EC

compresi tra 0,5 e 2,2 µM) e attività specifica per il ceppo nei confronti

di HIV-2 (valori di EC

compresi tra 1,6 e 5,5 µM).

In studi di associazione su tenofovir associato a NRTI (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina,

stavudina e zidovudina), NNRTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e PI (amprenavir,

indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) sono stati osservati effetti da additivi a sinergici.

Resistenza

Considerando tutti i dati disponibili

in vitro

e i dati derivati da pazienti mai trattati in precedenza, le

seguenti mutazioni associate a resistenza della RT di HIV-1, se presenti al basale, possono influenzare

l'attività di Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L,

Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L e la combinazione

di L100I e K103N.

Non si può escludere un effetto negativo di mutazioni associate a resistenza agli NNRTI diverse da

quelle sopra elencate (ad esempio le mutazioni K103N o L100I da sole), in quanto esse non sono state

studiate

in vivo

in un numero sufficiente di pazienti.

Come con altri medicinali antiretrovirali, a guidare l'uso di Eviplera devono essere l'analisi delle

resistenze e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafo 4.4).

In colture cellulari

In vitro

e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir a

causa dello sviluppo della sostituzione M184V o M184I nella RT con emtricitabina o della

sostituzione K65R nella RT con tenofovir. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione

K70E nella RT di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta ad abacavir,

emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Non sono state identificate altre sequenze di resistenza a

emtricitabina o tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato

resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina,

tenofovir, zalcitabina e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o

didanosina e risultare in una ridotta suscettibilità a questi agenti e a lamivudina, emtricitabina e

tenofovir. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti HIV-1 che presentano la mutazione

K65R. I mutanti HIV-1 K65R, M184V e K65R+M184V conservano la sensibilità a rilpivirina.

Ceppi resistenti a rilpivirina sono stati selezionati in colture cellulari a partire da HIV-1 selvaggio di

diverse origini e sottotipi, oltre a HIV-1 resistenti agli NNRTI. Le mutazioni associate a resistenza più

frequentemente osservate hanno incluso L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y,

F227C e M230I.

In pazienti infetti da HIV-1 mai trattati in precedenza

Per le analisi della resistenza è stata impiegata una definizione più ampia di fallimento virologico

rispetto alle analisi dell'efficacia primaria. Nell'analisi raggruppata cumulativa della resistenza alla

settimana 96 per i pazienti che assumevano rilpivirina in associazione con emtricitabina/tenofovir

disoproxil, nelle prime 48 settimane di tali studi è stato osservato un maggior rischio di fallimento

virologico nei pazienti del braccio trattato con rilpivirina (11,5% nel braccio trattato con rilpivirina e

4,2% nel braccio trattato con efavirenz) mentre bassi tassi di fallimento virologico, simili nei due

bracci di trattamento, sono stati osservati nell'analisi dalla settimana 48 alla settimana 96 (15 pazienti o

il 2,7% nel braccio trattato con rilpivirina e 14 pazienti o il 2,6% nel braccio trattato con efavirenz). Di

questi fallimenti virologici, 5/15 (rilpivirina) e 5/14 (efavirenz) si sono verificati in pazienti con una

carica virale al basale ≤100.000 copie/mL.

In un'analisi raggruppata della resistenza a 96 settimane su pazienti che assumevano

emtricitabina/tenofovir disoproxil + rilpivirina cloridrato negli studi clinici di fase III C209 e C215

sono stati osservati 78 pazienti con fallimento virologico; per 71 di tali pazienti erano disponibili

informazioni sulla resistenza genotipica. In questa analisi, le mutazioni associate a resistenza agli

NNRTI che si sono sviluppate più frequentemente in questi pazienti sono state V90I, K101E,

E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y e F227C. Le mutazioni più frequenti erano le stesse nella

analisi a 48 e a 96 settimane. La presenza delle mutazioni V90I e V189I al basale non ha influenzato la

risposta negli studi. La sostituzione E138K è comparsa più frequentemente durante il trattamento con

rilpivirina, spesso in associazione alla sostituzione M184I. Il 52% dei pazienti con fallimento

virologico nel braccio trattato con rilpivirina ha sviluppato mutazioni concomitanti per gli NNRTI e

NRTI. Le mutazioni associate alla resistenza agli NRTI che si sono sviluppate durante il periodo di

trattamento in 3 o più pazienti sono state K65R, K70E, M184V/I e K219E.

A 96 settimane, un numero inferiore di pazienti del braccio trattato con rilpivirina e carica virale al

basale ≤100.000 copie/mL presentava sostituzioni emergenti associate a resistenza e/o resistenza

fenotipica alla rilpivirina (7/288) rispetto ai pazienti con carica virale al basale >100.000 copie/mL

(30/262). Tra i pazienti che hanno sviluppato una resistenza alla rilpivirina, 4/7 pazienti con carica

virale al basale ≤100.000 copie/mL e 28/30 pazienti con carica virale al basale >100.000 copie/mL

presentavano una resistenza crociata ad altri NNRTI.

In pazienti con infezione da HIV-1 con soppressione virologica

Studio GS-US-264-0106

Dei 469 pazienti trattati con Eviplera [317 pazienti passati a Eviplera al basale (braccio Eviplera) e

152 pazienti passati a Eviplera alla settimana 24 (braccio del passaggio ritardato)], un totale di

7 pazienti è stato valutato in merito allo sviluppo di resistenza; in questi pazienti erano disponibili tutti

i dati genotipici e fenotipici. A 24 settimane, due pazienti passati a Eviplera al basale (2 pazienti su

317, 0,6%) e un paziente che ha proseguito con il regime a base di PI potenziato con ritonavir [braccio

del proseguimento del regime basale] (1 paziente su 159, 0,6%) hanno sviluppato resistenza genotipica

e/o fenotipica ai medicinali sperimentali. Dopo la settimana 24, l'HIV-1 di altri 2 pazienti del braccio

Eviplera ha sviluppato resistenza entro la settimana 48 (per un totale di 4 pazienti su 469, 0,9%). I

rimanenti 3 pazienti trattati con Eviplera non hanno presentato alcuna resistenza emergente.

Le mutazioni di resistenza emergenti più comuni nei pazienti trattati con Eviplera sono state M184V/I

e E138K per la RT. Tutti i pazienti hanno mantenuto la sensibilità a tenofovir. Dei 24 pazienti trattati

con Eviplera che al basale presentavano nell'HIV-1 la sostituzione preesistente K103N associata a

NNRTI, 17 pazienti su 18 nel braccio Eviplera e 5 pazienti su 6 nel braccio di proseguimento del

regime basale, dopo il passaggio a Eviplera, hanno mantenuto la soppressione virologica,

rispettivamente per 48 settimane e 24 settimane di trattamento. Un paziente con sostituzione K103N

preesistente al basale ha presentato fallimento virologico con ulteriore resistenza emergente entro la

settimana 48.

Studio GS-US-264-0111

A 48 settimane non si è sviluppata alcuna resistenza emergente nei 2 pazienti con fallimento

virologico tra quelli passati a Eviplera da efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (0 pazienti su

49).

Resistenza crociata

Non è stata dimostrata alcuna resistenza crociata significativa tra varianti di HIV-1 resistenti a

rilpivirina ed emtricitabina o tenofovir o tra varianti resistenti a emtricitabina o tenofovir e rilpivirina.

In colture cellulari

Emtricitabina

I virus resistenti a emtricitabina con la sostituzione M184V/I presentavano una resistenza crociata a

lamivudina, ma sono rimasti sensibili a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.

I virus che presentano sostituzioni che conferiscono una ridotta sensibilità a stavudina e zidovudina

(mutazioni degli analoghi della timidina, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o

didanosina (L74V) sono rimasti sensibili a emtricitabina. HIV-1 contenenti la sostituzione K103N o

altre sostituzioni associate alla resistenza a rilpivirina e ad altri NNRTI erano sensibili a emtricitabina.

Rilpivirina cloridrato

In un insieme di 67 ceppi ricombinanti di HIV-1 di laboratorio con una mutazione associata a

resistenza nelle posizioni RT associate alla resistenza agli NNRTI, incluse le più comuni K103N e

Y181C, rilpivirina ha mostrato un'attività antivirale nei confronti di 64 (96%) di questi ceppi. Le

mutazioni singole associate a resistenza correlate a una perdita di sensibilità a rilpivirina sono state:

K101P e Y181V/I. La sostituzione K103N da sola non ha determinato una riduzione della sensibilità a

rilpivirina, ma l'associazione di K103N e L100I ha determinato una riduzione di 7 volte della

sensibilità a rilpivirina. In un altro studio, la sostituzione Y188L ha determinato una riduzione della

sensibilità a rilpivirina di 9 volte per gli isolati clinici e di 6 volte per i mutanti sito-diretti.

Tenofovir disoproxil

La sostituzione K65R e anche la sostituzione K70E determinano una ridotta sensibilità ad abacavir,

didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità a zidovudina.

I pazienti con HIV-1 che presentano 3 o più TAM che includono sia le sostituzioni M41L o L210W

della RT hanno dimostrato ridotta risposta al tenofovir disoproxil.

La risposta virologica a tenofovir disoproxil non si è ridotta nei pazienti affetti da HIV-1 che

esprimevano la sostituzione M184V associata a resistenza ad abacavir/emtricitabina/lamivudina.

I ceppi di HIV-1 contenenti le sostituzioni K103N, Y181C o associate a rilpivirina con resistenza agli

NNRTI erano sensibili a tenofovir.

In pazienti mai trattati in precedenza

Gli esiti di resistenza, inclusa la resistenza crociata agli altri NNRTI, in pazienti che ricevevano

rilpivirina cloridrato in associazione con emitricitabina/tenofovir disoproxil in studi di fase III (dati

raggruppati degli studi C209 e C215) e che hanno presentato fallimento virologico, sono riportati nella

Tabella 3.

Tabella 3: Esiti di resistenza fenotipica e resistenza crociata derivati dagli studi C209 e C215

(dati raggruppati) per pazienti che ricevevano rilpivirina cloridrato in associazione con

emtricitabina/tenofovir disoproxil alla settimana 96 (basati sull'analisi della resistenza)

In pazienti con dati

fenotipici (n = 66)

In pazienti con

BLVL

1

≤100.000

copie/mL (n = 22)

In pazienti con

BLVL

1

>100.000 copie/mL

(n = 44)

Resistenza a rilpivirina

31/66

4/22

27/44

Resistenza crociata

etravirina

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapina

13/31

12/27

Resistanza a

emtricitabina/lamivudina

(M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Resistenza a tenofovir (K65R)

2/66

0/22

2/44

BLVL =

Baseline viral load

(carica virale al basale).

Resistenza fenotipica alla rilpivirina (variazione >3,7 volte rispetto al controllo).

Resistenza fenotipica (Antivirogram).

In pazienti con infezione da HIV-1 con soppressione virologica

Nello studio GS-US-264-0106, in 4 dei 469 pazienti passati a Eviplera da un regime a base di PI e

ritonavir, l'HIV-1 presentava una ridotta suscettibilità ad almeno un componente di Eviplera a

48 settimane. Una resistenza

de novo

a emtricitabina/lamivudina è stata osservata in 4 casi e anche a

rilpivirina in 2 casi, con conseguente resistenza crociata a efavirenz (2/2), nevirapina (2/2) ed

etravirina (1/2).

Effetti sull'elettrocardiogramma

L'effetto di rilpivirina cloridrato alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno sull'intervallo

QTcF è stato valutato in uno studio in crossover, randomizzato, controllato verso placebo e principio

attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno), su 60 adulti sani, con 13 misurazioni nell'arco di

24 ore allo stato stazionario. Rilpivirina cloridrato, alla dose raccomandata di 25 mg una volta al

giorno, non è associata a effetti clinicamente rilevanti sul QTc.

Quando sono state studiate dosi sovraterapeutiche di 75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al

giorno di rilpivirina cloridrato in adulti sani, le differenze medie massime accoppiate al tempo (limite

di confidenza superiore al 95%) dell'intervallo QTcF rispetto al placebo dopo correzione basale sono

state rispettivamente 10,7 (15,3) e 23,3 (28,4) msec. La somministrazione allo stato stazionario di

rilpivirina cloridrato 75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno ha determinato una C

media rispettivamente 2,6 e 6,7 volte circa più alta della C

media allo stato stazionario osservata

con la dose raccomandata di 25 mg al giorno di rilpivirina cloridrato.

Esperienza clinica

Pazienti infetti da HIV-1 mai trattati in precedenza

L'efficacia di Eviplera si basa sulle analisi dei dati a 96 settimane dei due studi randomizzati, in doppio

cieco e controllati C209 e C215. Sono stati arruolati pazienti infetti da HIV-1 mai trattati in

precedenza con antivirali (n = 1.368) che avevano un HIV RNA plasmatico ≥5.000 copie/mL ed erano

sottoposti a screening per la sensibilità agli N(t)RTI e per l'assenza di mutazioni associate alla

resistenza a NNRTI specifici. Gli studi presentano un disegno identico ad eccezione del regime di base

background regimen

, BR). I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1 a ricevere rilpivirina

cloridrato 25 mg (n = 686) una volta al giorno o efavirenz 600 mg (n = 682) una volta al giorno in

aggiunta a un BR. Nello studio C209 (n = 690), il BR era emtricitabina/tenofovir disoproxil. Nello

studio C215 (n = 678) il BR consisteva in 2 N(t)RTI scelti dallo sperimentatore:

emtricitabina/tenofovir disoproxil (60%, n = 406) o lamivudina/zidovudina (30%, n = 204) o abacavir

più lamivudina (10%, n = 68).

Nell'analisi raggruppata dei dati di C209 e C215 su pazienti che avevano ricevuto un trattamento di

base con emtricitabina/tenofovir disoproxil, le caratteristiche demografiche e basali erano equilibrate

tra il braccio trattato con rilpivirina e quello trattato con efavirenz. La Tabella 4 mostra le

caratteristiche demografiche e basali scelte della malattia. L'HIV-1 RNA medio plasmatico era

rispettivamente di 5,0 e 5,0 log

copie/mL e la conta mediana di CD4+ era rispettivamente di 247 ×

cellule/L e 261 × 10

cellule/L nei pazienti randomizzati ad assumere rilpivirina ed efavirenz.

Tabella 4: Caratteristiche demografiche e basali dei pazienti adulti mai trattati in precedenza

con antiretrovirali infetti da HIV-1 negli studi C209 e C215 (dati raggruppati per i pazienti che

ricevevano rilpivirina cloridrato o efavirenz in associazione a emtricitabina/tenofovir disoproxil)

alla settimana 96.

Rilpivirina +

Emtricitabina/Tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

Emtricitabina/Tenofovir

disoproxil

n = 550

n = 546

Caratteristiche demografiche

Età mediana (intervallo), anni

36,0

36,0

(18–78)

(19–69)

Sesso

Maschile

Femminile

Etnia

Bianca

Nera/Afroamericana

Asiatica

Altro

Non permesso chiedere in base

ai regolamenti locali

Caratteristiche della malattia al basale

HIV-1 RNA plasmatico mediano al

basale (intervallo), log

copie/mL

(2–7)

(3–7)

Conta mediana al basale delle

cellule CD4+ (intervallo)

cellule/L

(1–888)

(1–857)

Percentuale di pazienti con

co-infezione da HBV/HCV

7,7%

8,1%

Un'analisi di sottogruppo della risposta virologica (<50 copie/mL di HIV-1 RNA) a 48 e a

96 settimane e del fallimento virologico in base alla carica virale al basale (dati raggruppati dei due

studi clinici di fase III C209 e C215 per i pazienti che ricevevano il regime di base

emtricitabina/tenofovir disoproxil) è presentata nella Tabella 5. Il tasso di risposta (carica virale

confermata non rilevabile <50 copie/mL di HIV-1 RNA) alla settimana 96 era comparabile tra il

braccio trattato con rilpivirina e quello trattato con efavirenz. L'incidenza di fallimento virologico era

superiore nel braccio trattato con rilpivirina rispetto a quello trattato con efavirenz alla settimana 96,

ma la maggior parte dei fallimenti virologici si è verificata nelle prime 48 settimane di trattamento. Le

interruzioni alla settimana 96 dovute a eventi avversi sono state superiori nel braccio trattato con

efavirenz che nel braccio trattato con rilpivirina.

Tabella 5. Esiti virologici del trattamento randomizzato degli studi C209 e C215 (dati

raggruppati per i pazienti che ricevevano rilpivirina cloridrato o efavirenz in associazione a

emtricitabina/tenofovir disoproxil) alla settimana 48 (primari) e alla settimana 96

Rilpivirina +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxil

Rilpivirina +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxil

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

Settimana 48

Settimana 96

Risposta globale

(HIV-1 RNA

<50 copie/mL

(TLOVR

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

In base alla carica virale al basale (copie/mL)

≤100.000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

>100.000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

In base alla conta di cellule CD4+ al basale (x 10

6

cellule/L)

<50

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥50–200

80,9% (123/152)

80,7% (109/135)

71,1%

72,6%

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥200–350

86,3% (215/249)

82,3% (205/249)

80,7%

78,7%

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥350

89,1% (106/119)

85,0% (113/133)

84,0%

80,5%

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Mancata risposta

Fallimento

virologico (tutti i

pazienti)

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)

5,1% (28/546)

In base alla carica virale al basale (copie/mL)

≤100.000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

>100.000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Morte

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Interruzione dovuta

a evento avverso

(EA)

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

Interruzione non

dovuta a EA

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

n = numero rotale di pazienti per gruppo di trattamento.

ITT TLOVR = tempo alla perdita della risposta virologica nella popolazione

intention to treat

La differenza del tasso di risposta è pari all’1% (intervallo di confidenza al 95% compreso tra −3% e 6%) usando

l'approssimazione normale.

Si sono verificati 17 nuovi fallimenti virologici tra l'analisi primaria alla settimana 48 e la settimana 96 (6 pazienti con

carica virale al basale ≤100.000 copie/mL e 11 pazienti con carica virale al basale >100.000 copie/mL). Vi sono anche

state riclassificazioni nell'analisi primaria alla settimana 48, di cui la più frequente è stata da fallimento virologico a

interruzione per motivi non legati a EA.

Si sono verificati 10 nuovi fallimenti virologici tra l'analisi primaria alla settimana 48 e la settimana 96 (3 pazienti con

carica virale al basale ≤100.000 copie/mL e 7 pazienti con carica virale al basale >100.000 copie/mL). Vi sono anche

state riclassificazioni nell'analisi primaria alla settimana 48, di cui la più frequente è stata da fallimento virologico a

interruzione per motivi non legati a EA.

ad es. perso durante il follow-up, mancata compliance, ritiro del consenso.

Emtricitabina/tenofovir disoproxil + rilpivirina cloridrato ha dimostrato di essere non inferiore

nell'ottenere meno di 50 copie/mL di HIV-1 RNA rispetto a emtricitabina/tenofovir disoproxil +

efavirenz.

Le variazioni medie nella conta dei CD4+ dal basale alla settimana 96 sono state +226 x 10

cellule/L

e +222 × 10

cellule/L, rispettivamente nei bracci di trattamento con rilpivirina e con efavirenz dei

pazienti che ricevevano il regime di base emtricitabina/tenofovir disoproxil.

Non si sono osservati nuovi pattern di resistenza crociata alla settimana 96 rispetto alla settimana 48.

Gli esiti di resistenza per i pazienti con fallimento virologico e resistenza fenotipica, definiti secondo il

protocollo alla settimana 96, sono riportati nella Tabella 6:

Tabella 6: Esiti di resistenza fenotipica degli studi C209 e C215 alla settimana 96 (basati

sull'analisi della resistenza) (dati raggruppati per i pazienti che ricevevano rilpivirina cloridrato

o efavirenz in associazione a emtricitabina/tenofovir disoproxil)

Rilpivirina +

emtricitabina/tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

emtricitabina/tenofovir

disoproxil

n = 550

n = 546

Resistenza a

emtricitabina/lamivudina

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

Resistenza a rilpivirina

5,6% (31/550)

Resistenza a efavirenz

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

Nei pazienti che non hanno risposto a Eviplera e che hanno sviluppato resistenza a Eviplera è

generalmente stata osservata una resistenza crociata ad altri NNRTI approvati (etravirina, efavirenz,

nevirapina).

Pazienti con infezione da HIV-1 con soppressione virologica

Studio GS-US-264-0106

L'efficacia e la sicurezza del passaggio da un PI potenziato con ritonavir in associazione a due NRTI al

regime a compressa singola di Eviplera sono state determinate in uno studio randomizzato, in aperto,

in adulti infetti da HIV-1 con soppressione virologica. I pazienti dovevano essere al primo o secondo

regime terapeutico antiretrovirale senza precedente fallimento virologico, senza resistenza attuale o

precedente a uno qualsiasi dei tre componenti di Eviplera e con soppressione stabile

(HIV-1 RNA <50 copie/mL) per almeno 6 mesi prima dello screening. I pazienti sono stati

randomizzati con un rapporto di 2:1 al passaggio a Eviplera al basale (braccio Eviplera, n = 317) o al

proseguimento del regime antiretrovirale basale per 24 settimane (braccio di proseguimento del regime

basale, n = 159) prima del passaggio a Eviplera per altre 24 settimane (braccio del passaggio ritardato,

n = 152). L'età media dei pazienti era di 42 anni (intervallo 19–73), l’88% era di sesso maschile, il

77% era di etnia bianca, il 17% di etnia nera e il 17% di etnia ispanica/latinoamericana. La conta

media dei CD4 al basale era di 584 x 10

cellule/L (intervallo 42–1.484). La randomizzazione è stata

stratificata in base all'uso di tenofovir disoproxil e/o lopinavir/ritonavir nel regime basale.

Gli esiti del trattamento per 24 settimane sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7: Esiti del trattamento randomizzato nello studio GS-US-264-0106 alla settimana 24

a

Braccio Eviplera

n = 317

Braccio di proseguimento del

regime basale

n = 159

Successo virologico dopo 24 settimane di

trattamento

b

94% (297/317)

90% (143/159)

HIV-1 RNA <50 copie/mL

Fallimento virologico

c

1% (3/317)

5% (8/159)

Nessun dato virologico nella finestra della settimana 24

Interruzione del medicinale sperimentale a

causa di EA o decesso

2% (6/317)

Interruzione del medicinale sperimentale per

motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA

disponibile <50 copie/mL

3% (11/317)

3% (5/159)

Dati assenti nella finestra di osservazione, ma

con assunzione del medicinale sperimentale

2% (3/159)

Aumento mediano dei CD4+ dal basale

(x 10

cellule/L)

Finestra della settimana 24 tra i giorni 127 e 210 (inclusi).

Analisi

snapshot

Include i pazienti con HIV-1 RNA ≥50 copie/mL nella finestra della settimana 24, i pazienti che hanno interrotto

precocemente l'assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno interrotto

l'assunzione per ragioni diverse da un evento avverso (EA) o decesso e che al momento dell'interruzione presentavano un

carico virale ≥50 copie/mL.

Include i pazienti che hanno interrotto l'assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 fino alla

finestra della settimana 24 e per i quali quindi non sono disponibili dati virologici sul trattamento nella finestra

specificata.

Include i pazienti che hanno interrotto l'assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita

dell'efficacia, cioè ritiro del consenso, perso durante il follow-up ecc.

Il passaggio a Eviplera è stato non inferiore nel mantenimento di HIV-1 RNA <50 copie/mL in

confronto ai pazienti che hanno proseguito con un PI potenziato con ritonavir in associazione a due

NRTI [differenza tra i trattamenti (95% CI): + 3,8% (da −1,6% a 9,1%)].

Tra i pazienti del braccio di proseguimento del regime basale che hanno mantenuto tale regime per

24 settimane e sono quindi passati a Eviplera, il 92% (140/152) presentava HIV-1 RNA <50 copie/mL

dopo 24 settimane di Eviplera; questi dati sono coerenti con i risultati alla settimana 24 dei pazienti

passati a Eviplera al basale.

Alla settimana 48, l’89% (283/317) dei pazienti randomizzati al passaggio a Eviplera al basale

(Eviplera) presentava HIV-1 RNA <50 copie/mL, nel 3% (8/317) è stato riscontrato un fallimento

virologico (HIV RNA ≥50 copie/mL) e nell’8% (26/317) non erano disponibili dati nella finestra della

settimana 48. Dei 26 pazienti senza dati disponibili nella finestra della settimana 48, 7 pazienti hanno

interrotto il trattamento a causa di un evento avverso (EA) o decesso, 16 pazienti lo hanno interrotto

per altri motivi e 3 pazienti non avevano dati, ma hanno proseguito con l'assunzione del medicinale

sperimentale. La variazione mediana della conta dei CD4 alla settimana 48 è stata di

+17 x 10

cellule/L all'analisi effettuata durante il trattamento.

Vi sono stati 7/317 pazienti (2%) nel braccio Eviplera e 6/152 pazienti (4%) nel braccio del passaggio

ritardato che hanno interrotto definitivamente l'assunzione del medicinale sperimentale a causa di un

evento avverso emergente dal trattamento (EAET). Nessun paziente ha interrotto lo studio a causa di

un EAET nel braccio di proseguimento del regime basale.

Studio GS-US-264-0111

L'efficacia, la sicurezza e le proprietà farmacocinetiche del passaggio dal regime a singola compressa

di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al regime a singola compressa di Eviplera sono state

valutate in uno studio in aperto in adulti infetti da HIV-1 con soppressione virologica. I pazienti

dovevano aver ricevuto in precedenza solo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil come primo

regime antiretrovirale per almeno tre mesi e desiderare di cambiare regime per intolleranza a efavirenz.

I pazienti dovevano presentare una soppressione virologica stabile per almeno 8 settimane prima

dell'inclusione nello studio, senza resistenza attuale o precedente a uno qualsiasi dei tre componenti di

Eviplera e con HIV-1 RNA <50 copie/mL al momento dello screening. I pazienti sono passati da

efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a Eviplera senza alcun periodo di sospensione. Dei

49 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Eviplera, il 100% ha mantenuto la soppressione

virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) alla settimana 12 e alla settimana 24. Alla settimana 48, il

94% (46/49) dei pazienti presentava ancora soppressione virologica e nel 4% (2/49) è stato riscontrato

un fallimento virologico (HIV-1 RNA ≥50 copie/mL). Un paziente (2%) non aveva dati disponibili

nella finestra della settimana 48; il medicinale sperimentale è stato interrotto a causa di una violazione

del protocollo (cioè per un motivo diverso da EA o decesso) e l'ultimo HIV-1 RNA disponibile era

<50 copie/mL.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi

con Eviplera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per

informazioni sull'uso pediatrico).

Gravidanza

Rilpivirina (assunta come Eviplera in 16 pazienti su 19 e altro regime di base in 3 pazienti su 19) è

stata valutata nelle donne in gravidanza dello studio TMC114HIV3015 durante il 2° e il 3° trimestre,

nonché post-partum. I dati farmacocinetici dimostrano che l'esposizione totale (AUC) a rilpivirina

nell'ambito di un regime antiretrovirale è risultata inferiore del 30% circa durante la gravidanza

rispetto alla fase post-partum (6–12 settimane). La risposta virologica si è tendenzialmente preservata

per l'intero studio: delle 12 pazienti che hanno portato a termine la sperimentazione, 10 hanno

registrato soppressione alla fine dello studio; nelle altre 2 pazienti è stato osservato un aumento della

carica virale soltanto post-partum, almeno in 1 caso dovuto ad aderenza subottimale sospetta. In tutti e

10 i lattanti nati da madri che hanno portato a termine lo studio e per cui era disponibile lo stato HIV

non è stata riscontrata alcuna trasmissione da madre a figlio. Durante la gravidanza e post-partum,

rilpivirina è risultata ben tollerata. Non sono stati identificati nuovi risultati di sicurezza rispetto al

profilo di sicurezza noto di rilpivirina negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e

5.2).

5.2

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Eviplera con una capsula rigida di

emtricitabina 200 mg, una compressa rivestita con film di rilpivirina (come cloridrato) 25 mg e una

compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg è stata valutata dopo somministrazione in

dose singola in soggetti sani a stomaco pieno. A seguito della somministrazione orale di Eviplera con

il cibo, emtricitabina è rapidamente e ampiamente assorbita e le concentrazioni plasmatiche massime

sono raggiunte entro 2,5 ore dall'assunzione. Le concentrazioni massime di tenofovir sono osservate

nel plasma entro 2 ore e le concentrazioni plasmatiche massime di rilpivirina sono generalmente

raggiunte entro 4–5 ore. In seguito a somministrazione orale di tenofovir disoproxil a pazienti infetti

da HIV, tenofovir disoproxil è rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La biodisponibilità

assoluta di emtricitabina capsule rigide da 200 mg è stata stimata pari al 93%. La biodisponibilità orale

di tenofovir dalle compresse di tenofovir disoproxil nei pazienti a digiuno è stata approssimativamente

del 25%. La biodisponibilità assoluta di rilpivirina non è nota. La somministrazione di Eviplera a

soggetti sani adulti con un pasto leggero (390 kcal) o con un pasto standard (540 kcal) ha determinato

un aumento dell'esposizione a rilpivirina e tenofovir rispetto alla somministrazione a digiuno. La C

e l'AUC di rilpivirina sono aumentate rispettivamente del 34% e del 9% con un pasto leggero e del

26% e del 16% con un pasto standard. La C

e l'AUC di tenofovir sono aumentate rispettivamente

del 12% e del 28% con un pasto leggero e del 32% e del 38% con un pasto standard. L'esposizione a

emtricitabina non è stata influenzata dal cibo. Eviplera deve essere somministrato con del cibo per

garantire l'assorbimento ottimale (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione dei singoli componenti

emtricitabina e tenofovir è stato stimato in circa 1.400 mL/kg e 800 mL/kg rispettivamente. In seguito

alla somministrazione orale dei singoli componenti emtricitabina e tenofovir disoproxil, emtricitabina

e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nell'organismo.

In vitro

il legame di emtricitabina alle

proteine plasmatiche umane è stato <4% e, indipendente dalla concentrazione, nel range da

0,02 a 200 µg/mL. Il legame di rilpivirina alle proteine plasmatiche umane

in vitro

è di circa il 99,7%

e riguarda principalmente l'albumina. Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/mL, il

legame

in vitro

di tenofovir alle proteine plasmatiche o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore

a 0,7% e 7,2%.

Biotrasformazione

Vi è un limitato metabolismo di emtricitabina. La biotrasformazione di emtricitabina include

l'ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la

coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (circa 4% della dose). Esperimenti

in vitro

indicano che rilpivirina cloridrato subisce principalmente un metabolismo ossidativo mediato

dal sistema del CYP3A. Gli studi

in vitro

hanno determinato che né tenofovir disoproxil né tenofovir

sono substrati degli enzimi CYP450. Né emtricitabina né tenofovir inibiscono

in vitro

il metabolismo

dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella

biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non inibisce l’ uridina-5’-

difosfoglucuroniltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle

urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene

recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media

di 307 mL/min. A seguito di somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di

circa 10 ore.

L'emivita terminale di eliminazione di rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo somministrazione orale di

una dose singola di [

C]-rilpivirina, è stata ritrovata rispettivamente nelle feci e nell'urina in media

l’85% e il 6,1% della radioattività. Nelle feci, la rilpivirina non modificata ha rappresentato all'incirca

il 25% della dose somministrata. Nell'urina sono state rilevate solo tracce di rilpivirina non modificata

(<1% della dose).

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un

sistema di trasporto tubulare attivo (trasportatore anionico organico umano 1 [hOAT1]) con circa il

70–80% della dose escreta inalterata nell'urina a seguito di somministrazione endovenosa. La

clearance apparente di tenofovir si aggirava attorno a circa 307 mL/min. La clearance renale è stata

valutata attorno a circa 210 mL/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò

indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell'eliminazione di tenofovir. In

seguito a somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12–18 ore.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Anziani

Le analisi farmacocinetiche di popolazione su pazienti infetti da HIV hanno dimostrato che la

farmacocinetica di rilpivirina non varia nell'intervallo di età considerato (da 18 a 78 anni), con solo

2 pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Sesso

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne. Non sono state

rilevate differenze clinicamente significative della farmacocinetica di rilpivirina tra gli uomini e

le donne.

Etnia

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all'etnicità.

Popolazione pediatrica

In generale, la farmacocinetica dell'emtricitabina nei neonati, nei bambini e negli adolescenti (di età

compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti. La farmacocinetica di

rilpivirina e di tenofovir disoproxil nei bambini e negli adolescenti è in corso di studio. Non possono

essere emesse raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti pediatrici a causa dell'insufficienza di dati

(vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Dati limitati ottenuti da studi clinici supportano la somministrazione una volta al giorno di Eviplera in

pazienti con compromissione renale lieve (CrCl 50-80 mL/min). I dati di sicurezza a lungo termine sui

componenti emtricitabina e tenofovir disoproxil di Eviplera, tuttavia, non sono stati valutati in pazienti

con compromissione renale lieve. Nei pazienti con compromissione renale lieve, quindi, Eviplera deve

essere usato solo se si ritiene che i potenziali vantaggi del trattamento superino i potenziali rischi

(vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl

<50 mL/min). I pazienti con compromissione renale moderata o severa necessitano di una modifica

dell'intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non può essere

ottenuta con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

I parametri farmacocinetici sono stati principalmente determinati in seguito alla somministrazione di

una singola dose di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV

con vari gradi di compromissione renale. Il grado di compromissione renale è stato definito in base

alla CrCl (funzione renale normale quando CrCl >80 mL/min; lieve compromissione con

CrCl = 50−79 mL/min; moderata compromissione con CrCl = 30–49 mL/min e severa

compromissione con CrCl = 10–29 mL/min).

L'esposizione media (%CV) ad emtricitabina è aumentata da 12 (25%) µgh/mL in pazienti con

funzione renale normale a 20 (6%) µgh/mL, 25 (23%) µgh/mL e 34 (6%) µgh/mL, rispettivamente,

in pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa.

L'esposizione media (%CV) a tenofovir è aumentata da 2.185 (12%) ngh/mL in pazienti con funzione

renale normale a 3.064 (30%) ngh/mL, 6.009 (42%) ngh/mL e 15.985 (45%) ngh/mL

rispettivamente in pazienti con lieve, moderata e severa compromissione renale.

In pazienti con malattia renale allo stadio finale (

end-stage renal disease

, ESRD) che richiedono

emodialisi, l'esposizione al farmaco tra le dialisi aumenta sostanzialmente a 53 µgh/mL (19%) nelle

72 ore per emtricitabina e a 42.857 ngh/mL (29%) di tenofovir nelle 48 ore.

E' stato condotto un piccolo studio clinico per valutare la sicurezza, l'attività antivirale e la

farmacocinetica di tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina in pazienti infetti da HIV con

compromissione renale. Un sottogruppo di pazienti con CrCl al basale tra 50 e 60 mL/min, in

trattamento con una dose unica giornaliera, ha mostrato un'esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più

elevata e un peggioramento della funzione renale.

La farmacocinetica di rilpivirina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale.

L'eliminazione renale di rilpivirina è trascurabile. Nei pazienti con severa compromissione renale o

ESRD, le concentrazioni plasmatiche possono essere maggiori a causa dell'alterazione

dell'assorbimento, della distribuzione e/o del metabolismo del farmaco conseguenti a disfunzione

renale. Poiché rilpivirina è altamente legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga

rimossa in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.9).

Compromissione epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose di Eviplera, ma si suggerisce cautela nei pazienti con

compromissione epatica moderata. Eviplera non è stato studiato in pazienti con compromissione

epatica gsevera (CPT di grado C). Eviplera, quindi, non è raccomandato nei pazienti con

compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con vario grado di insufficienza

epatica.

Rilpivirina cloridrato è principalmente metabolizzata ed eliminata dal fegato. In uno studio che ha

confrontato 8 pazienti con compromissione epatica lieve (CPT di grado A) con 8 controlli

corrispondenti e 8 pazienti con compromissione epatica moderata (CPT di grado B) con 8 controlli

corrispondenti, l'esposizione a dosi multiple di rilpivirina è stata superiore del 47% nei pazienti con

compromissione epatica lieve e superiore del 5% nei pazienti con compromissione epatica moderata.

Rilpivirina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C)

(vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, non si può escludere la possibilità che l'esposizione alla rilpivirina

non legata, farmacologicamente attiva, sia aumentata in misura significativa in caso di

compromissione moderata.

È stata somministrata una dose unica di 245 mg di tenofovir disoproxil a soggetti non infetti da HIV

con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione CPT. La farmacocinetica

di tenofovir non è risultata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione epatica

suggerendo che non è necessario un aggiustamento della dose in questi soggetti. La media (%CV) dei

valori di C

e AUC

0-∞

di tenofovir è stata rispettivamente di 223 (34,8%) ng/mL e

2.050 (50,8%) ngh/mL nei soggetti normali in confronto ai 289 (46,0%) ng/mL e

2.310 (43,5%) ngh/mL nei soggetti con moderata compromissione epatica ed a 305 (24,8%) ng/mL e

2.740 (44,0%) ngh/mL nei soggetti con severa compromissione epatica.

Co-infezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C

In generale, la farmacocinetica dell'emtricitabina in pazienti infetti da HBV è risultata simile a quella

dei soggetti sani e dei pazienti infetti da HIV.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che la co-infezione con il virus dell'epatite B

e/o C non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a rilpivirina.

Passaggio da un regime a base di efavirenz

I dati di efficacia dello studio GS-US-264-0111 (vedere paragrafo 5.1) indicano che il breve periodo di

minor esposizione a rilpivirina non altera l'efficacia antivirale di Eviplera. In seguito alla riduzione dei

livelli plasmatici di efavirenz, l'effetto induttivo è diminuito e le concentrazioni di rilpivirina hanno

iniziato a normalizzarsi. Nel periodo dopo il passaggio di regime in cui i livelli plasmatici di efavirenz

si sono ridotti e i livelli plasmatici di rilpivirina sono aumentati, nessuno dei pazienti ha presentato

livelli di efavirenz o di rilpivirina inferiori ai rispettivi livelli IC

allo stesso tempo. Non è necessario

alcun aggiustamento della dose dopo il passaggio da un regime contenente efavirenz.

Gravidanza e post-partum

Dopo l'assunzione di rilpivirina 25 mg una volta al giorno nell'ambito di un regime antiretrovirale,

l'esposizione totale a rilpivirina è risultata inferiore durante la gravidanza (simile per il 2° e il

3° trimestre) rispetto alla fase post-partum. La riduzione dell'esposizione alla frazione libera non legata

di rilpivirina (ossia attiva) durante la gravidanza in confronto alla fase post-partum si è rivelata meno

pronunciata rispetto all'esposizione totale a rilpivirina.

Nelle donne trattate con rilpivirina 25 mg una volta al giorno durante il 2° trimestre di gravidanza, i

valori intraindividuali medi per i valori di C

, AUC

di rilpivirina totale sono stati

rispettivamente inferiori del 21%, del 29% e del 35% rispetto alla fase post-partum; durante il

3° trimestre di gravidanza, i valori di C

, AUC

sono stati rispettivamente inferiori del 20%,

del 31% e del 42% rispetto alla fase post-partum.

5.3

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi

convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale

cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

I dati preclinici su rilpivirina cloridrato non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di

sicurezza farmacologica, disposizione del farmaco, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità

della riproduzione e dello sviluppo. Tossicità epatica associata all'induzione degli enzimi epatici è

stata osservata in roditori. Nel cane sono stati osservati effetti simili a colestasi.

Studi di cancerogenicità su rilpivirina nel topo e nel ratto hanno rivelato un potenziale cancerogeno

specifico per queste specie, ma ritenuto privo di rilevanza per gli esseri umani.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato un passaggio limitato di rilpivirina nella placenta. Non è noto

se il trasferimento di rilpivirina nella placenta si verifichi nelle donne in gravidanza. Non si è verificata

teratogenicità con rilpivirina in ratti e conigli.

I dati preclinici su tenofovir disoproxil non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi

convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della

riproduzione e dello sviluppo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e

scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell'esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica

includono alterazioni a livello renale e osseo e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato.

La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta BMD (densità

minerale ossea) (in ratti e cani).

In studi di genotossicità e in studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di un mese

sull'associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è stata osservata alcuna esacerbazione

degli effetti tossicologici rispetto agli studi condotti con i singoli componenti.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Croscarmellosa sodica

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Polisorbato 20

Povidone

Amido di mais pregelatinizzato

Film di rivestimento

Ipromellosa

Lacca alluminio indaco carminio

Lattosio monoidrato

Polietilene glicole

Ossido di ferro rosso

Lacca alluminio giallo arancio (E110)

Biossido di titanio

Triacetina

6.2

Incompatibilità

Non pertinente.

6.3

Periodo di validità

3 anni.

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben

chiuso.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a prova di bambino in polipropilene

contenente 30 compresse rivestite con film e con un gel di silice come essiccante.

Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1 flacone da

30 compresse rivestite con film e confezionamento esterno contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse

rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8.

NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 28 novembre 2011

Data del rinnovo più recente: 22 luglio 2016

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

Riassunto destinato al pubblico

Eviplera

emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil

Questo è il riassunto della relazione pubblica europea di valutazione (EPAR) per Eviplera. Illustra il

modo in cui il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha valutato il medicinale ed è giunto a

formulare un parere favorevole al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio nonché le

raccomandazioni sulle condizioni d’uso di Eviplera.

Che cos’è Eviplera?

Eviplera è un medicinale contenente i principi attivi emtricitabina (200 mg), rilpivirina (25 mg) e

tenofovir disoproxil (245 mg). È disponibile in compresse.

Per che cosa si usa Eviplera?

Eviplera è indicato nel trattamento di pazienti adulti con infezione da virus dell’immunodeficienza

umana di tipo 1 (HIV-1), un virus che provoca la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Viene usato solo nei pazienti in cui il virus non ha sviluppato una resistenza a taluni farmaci anti-HIV

denominati inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI), tenofovir o emtricitabina e che

presentano dei livelli di HIV nel sangue (carico virale) di non oltre 100 000 HIV-1 RNA copie/ml.

Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica.

Come si usa Eviplera?

La terapia con Eviplera deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da

HIV. La dose raccomandata è di una compressa al giorno. Eviplera deve essere assunto con gli alimenti.

Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia con uno dei principi attivi o fosse necessario

modificarne la dose, sono disponibili farmaci distinti contenenti emtricitabina, rilpivirina o tenofovir

disoproxil. Se Eviplera viene somministrato in associazione con rifabutina, il medico deve prescrivere

25 mg addizionali di rilpivirina al giorno durante il trattamento con rifabutina.

Eviplera

EMA/403881/2016

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Come agisce Eviplera?

Eviplera contiene tre principi attivi: emtricitabina, un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa;

rilvipirina, un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa (NNRTI); e tenofovir disoproxil,

profarmaco del tenofovir ovvero che viene convertito nel principio attivo tenofovir una volta

nell’organismo. Tenofovir è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa.

Tutti e tre i principi attivi bloccano l’attività della trascrittasi inversa, un enzima virale che permette

all’HIV-1 di replicare le cellule che ha infettato. Inibendo l’enzima, Eviplera riduce la quantità di HIV-1

nel sangue, mantenendola a livello ridotto. Eviplera non cura l’infezione da HIV-1 o l’AIDS, ma può

rallentare i danni prodotti al sistema immunitario e l’insorgenza di infezioni e malattie associate

all’AIDS.

Tutti i tre principi attivi sono già disponibili in medicinali distinti nell’UE.

Quali studi sono stati effettuati con Eviplera?

Eviplera è stato esaminato in due studi principali in pazienti affetti da HIV-1 che non avevano subito un

trattamento HIV in precedenza. Nel primo studio principale, cui hanno partecipato 690 pazienti,

Eviplera è stato raffrontato con un’associazione analoga che presentava efavirenz al posto della

rilpivirina. Il secondo studio principale condotto su 678 pazienti paragonava rilpivirina con efavirenz:

entrambi i medicinali sono stati somministrati in combinazione con emtricitabina e tenofovir disoproxil

o con altri due inibitori nucleotidici della transcrittasi inversa.

Il principale parametro dell’efficacia era costituito dalla riduzione della carica virale. Si è ritenuto che

avessero risposto al trattamento i pazienti con una carica virale inferiore a 50 HIV-1 RNA copie/ml

dopo 48 settimane di trattamento.

Eviplera è stato anche esaminato in 532 pazienti che sono passati dal loro attuale trattamento HIV a

Eviplera. Il trattamento precedente dei pazienti consisteva o di due inibitori nucleotidici della trascrittasi

inversa e un altro farmaco HIV denominato inibitore potenziato della proteasi, o del medicinale Atripla.

Il principale parametro dell’efficacia era costituito dalla riduzione mantenuta della carica virale.

La ditta inoltre ha presentato studi che dimostrano che la compressa contenente tutti i tre principi attivi

viene assorbita nell’organismo allo stesso modo delle due compresse separate, somministrate in

parallelo in condizioni analoghe.

Quali benefici ha mostrato Eviplera nel corso degli studi?

Eviplera ha mostrato un’efficacia analoga alle combinazioni contenenti efavirenz. Nel primo studio

concernente i pazienti mai trattati in precedenza, ha risposto alla terapia l’83 % dei pazienti trattati con

la combinazione di Eviplera rispetto all’84 % dei pazienti che hanno assunto la combinazione con

efavirenz. Nel secondo studio, l’87 % dei pazienti del gruppo rilpivirina (che comprendeva pazienti che

assumevano la combinazione Eviplera) hanno risposto al trattamento. Ciò comparato all’83 % dei

pazienti del gruppo efavirenz.

I due studi volti a valutare gli effetti del passaggio dei pazienti a Eviplera hanno rivelato che Eviplera

era altrettanto efficace del trattamento precedente e manteneva la diminuzione del carico virale.

Qual è il rischio associato a Eviplera?

Gli effetti indesiderati più comuni di Eviplera nei pazienti precedentemente non sottoposti a trattamento

contro l’HIV (osservati in più di 5 pazienti su 100) sono nausea, vertigini, sogni anormali, mal di testa,

Eviplera

EMA/403881/2016

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diarrea e insonnia. Nei pazienti che in precedenza avevano ricevuto un trattamento HIV, gli effetti

indesiderati più comuni (osservati in più di 2 pazienti su 100) sono stanchezza, diarrea, nausea e

insonnia. Problemi ai reni possono raramente manifestarsi nei pazienti che assumono tenofovir

disoproxil. Nei pazienti con HIV ed epatite B l’interruzione della terapia con Eviplera può essere

associata a un peggioramento dei disturbi epatici.

Eviplera non deve essere somministrato in associazione ai seguenti medicinali, poiché possono ridurre

il livello di rilpivirina nel sangue e, di conseguenza, diminuire l’efficacia di Eviplera:

carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina (medicinali per l’epilessia);

rifampicina, rifapentina (antibiotici);

omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo (inibitori della pompa

protonica impiegati per ridurre l’acidità di stomaco);

desametasone sistemico (un farmaco antinfiammatorio e immunosoppressore steroideo), salvo che

sia usato come dose singola;

erba di San Giovanni (una preparazione vegetale usata nella cura della depressione e dell’ansia).

Per l’elenco completo delle limitazioni e degli effetti indesiderati rilevati con Eviplera, vedere il foglio

illustrativo.

Perché è stato approvato Eviplera?

Il CHMP ha concluso che Eviplera possiede la stessa efficacia delle combinazioni contenenti efavirenz.

Produce inoltre un minor numero di effetti indesiderati nelle prime fasi del trattamento e offre il

vantaggio di poter essere assunto in un’unica compressa una volta al giorno. Tuttavia, il CHMP ha

rilevato un certo rischio che l’HIV-1 sviluppi resistenza alla rilpivirina, rischio che sembra essere

inferiore nei pazienti con una carica virale minore. Pertanto, il CHMP ha deciso che i benefici di Eviplera

sono superiori ai suoi rischi nei pazienti con una bassa carica virale di HIV-1, e ha raccomandato il

rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio per il medicinale per questo gruppo di pazienti.

Quali sono le misure prese per garantire l’uso sicuro ed efficace di Eviplera?

Al riassunto delle caratteristiche del prodotto e al foglio illustrativo sono state aggiunte le

raccomandazioni e le precauzioni che gli operatori sanitari e i pazienti devono seguire relativamente

all’uso sicuro ed efficace di Eviplera.

Altre informazioni su Eviplera

Il 28 novembre 2011 la Commissione europea ha rilasciato un’autorizzazione all’immissione in

commercio per Eviplera, valida in tutta l’Unione europea.

Per la versione completa dell’EPAR di Eviplera, consultare il sito web dell’Agenzia: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Per maggiori informazioni sulla

terapia con Eviplera, leggere il foglio illustrativo (accluso all’EPAR) oppure consultare il medico o il

farmacista.

Ultimo aggiornamento di questo riassunto: 06-2016.

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