Eviplera

Evrópusambandið - eistneska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
emtricitabine, rilpivirine vesinikkloriid / tenofovir disoproxil dietüülfumaraat
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Viirusevastaste ravimite süsteemseks kasutamiseks,
Lækningarsvæði:
HIV-nakkused
Ábendingar:
Eviplera on näidustatud täiskasvanute nakatunud inimese immuunpuudulikkuse viiruse tüüp 1 (HIV-1) ilma teadaolevate resistentsusega seotud Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) klassi, tenofoviiri või emtritsitabiini, ja koos nakkav laadida ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/mL. Nagu teistegi retroviiruse vastaste ravimite puhul, peaks Eviplera kasutamine viitama genotüpilise resistentsustestidele ja / või ajaloolistele resistentsuse andmetele..
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
Volitatud
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. PAKENDI INFOLEHT

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Eviplera 200 mg/25 mg

245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

emtritsitabiin/rilpiviriin/tenofoviirdisoproksiil

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime

võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

Mis ravim on Eviplera ja milleks seda kasutatakse

Mida on vaja teada enne Eviplera võtmist

Kuidas Eviplera’t võtta

Võimalikud kõrvaltoimed

Kuidas Eviplera’t säilitada

Pakendi sisu ja muu teave

1.

Mis ravim on Eviplera ja milleks seda kasutatakse

Eviplera sisaldab kolme toimeainet

, mida kasutatakse inimese immuunpuudulikkuse

viirusinfektsiooni (HIV) raviks:

emtritsitabiin, nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NRTI);

rilpiviriin, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NNRTI);

tenofoviirdisoproksiil, nukleotiidi pöördtranskriptaasi inhibiitor (NtRTI).

Iga nimetatud toimeaine, mida nimetatakse ka retroviirusvastasteks ravimiteks, sekkub viiruse

paljunemiseks esmavajaliku ensüümi (valk, mida nimetatakse pöördtranskriptaasiks) töösse.

Eviplera vähendab HIV-i kogust teie organismis. See parandab teie immuunsüsteemi ja vähendab

HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekke riski.

Eviplera on ette nähtud inimese immuunpuudulikkuse viirusinfektsiooni

(HIV) raviks

18-aastastel ja vanematel täiskasvanutel.

2.

Mida on vaja teada enne Eviplera võtmist

Ärge võtke Eviplera’t:

kui olete

toimeainete emtritsitabiini, rilpiviriini, tenofoviirdisoproksiili või selle ravimi mis

tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline

Kui see puudutab teid, öelge seda otsekohe oma arstile.

Kui te võtate hetkel mis tahes järgmist ravimit:

karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin

(epilepsiaraviks ja

krampide ennetamiseks kasutatavad ravimid);

rifampitsiin ja rifapentiin

(kasutatakse mõnede bakteriaalsete nakkuste, nt tuberkuloosi

raviks);

omeprasool, lansoprasool, rabeprasool, pantoprasool ja esomeprasool

(prootonpumba

inhibiitorid – ravimid, mida kasutatakse maohaavandite, kõrvetiste ja happe tagasivoolu

ennetamiseks ning raviks);

deksametasoon

(kortikosteroid, mida kasutatakse põletiku raviks ja immuunsüsteemi

maha surumiseks) suukaudsel kasutamisel või süstena (v.a ühekordse annusena);

tooted, mis sisaldavad naistepuna

Hypericum perforatum

) (ravimtaim, mida

kasutatakse depressiooni ja ärevuse korral).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Te peate Eviplera võtmise ajal jääma arsti järelevalve alla.

Selle ravimi võtmise ajal

võite siiski HIV-nakkust edasi anda,

kuigi efektiivne

retroviirusvastane ravi vähendab seda riski. Arutage oma arstiga milliseid ettevaatusabinõusid

kasutada, et vältida teiste inimeste nakatamist. See ravim ei ravi HIV-infektsioonist terveks.

Eviplera kasutamise ajal võivad ikkagi tekkida infektsioonid või teised HIV-infektsiooniga

seotud haigused.

Öelge oma arstile, kui teil on olnud neeruhaigust

või kui analüüsid on näidanud, et teil on

neerudega probleeme. Eviplera võib kahjustada neerusid. Enne ravi ja ravi ajal võib arst määrata

teile vereanalüüsid, et mõõta neerufunktsiooni. Eviplera kasutamine ei ole soovitatav, kui teil on

mõõdukas või raske neeruhaigus.

Eviplera’t ei võeta tavaliselt koos teiste ravimitega, mis võivad kahjustada neerusid (vt

Muud

ravimid ja Eviplera).

Kui see on vältimatu, jälgib teie arst neerufunktsiooni üks kord nädalas.

Öelge oma arstile, kui teil on olnud maksahaigus, kaasa arvatud hepatiit.

Maksahaigusega

(sh krooniline B- või C-hepatiit) HIV-patsientidel, keda ravitakse retroviirusvastaste ravimitega,

on suurem risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksaprobleemide tekkeks. Kui teil on

B-hepatiit, valib teie arst teile parima raviskeemi. Kaks Eviplera toimeainet

(tenofoviirdisoproksiil ja emtritsitabiin) näitavad mõningast aktiivsust B-hepatiidi viiruse vastu.

Kui teil on olnud maksahaigus või krooniline aktiivne B-hepatiit, võib arst teha vereanalüüse, et

jälgida maksafunktsiooni.

Kui teil on B-hepatiidi infektsioon, võivad maksaprobleemid ägeneda pärast Eviplera võtmise

lõpetamist. Oluline on mitte lõpetada Eviplera võtmist arstiga nõu pidamata; vt lõik 3,

Ärge

lõpetage Eviplera võtmist

Öelge kohe oma arstile ja lõpetage Eviplera võtmine, kui teil tekib nahalööve järgmiste

sümptomitega: palavik, villid, silmade punetus ja näo, suu või keha turse.

Need võivad

süveneda või muutuda potentsiaalselt eluohtlikuks.

Öelge oma arstile, kui olete üle 65 aasta vana.

Eviplera’t ei ole uuritud üle 65-aastastel

patsientidel. Kui olete üle 65 aasta vana ja teile on välja kirjutatud Eviplera’t, jälgib arst teid

hoolikalt.

Kui te võtate Eviplera’t

Kui te hakkate Eviplera’t võtma, olge tähelepanelik:

mis tahes põletiku- või nakkusemärkide;

luuprobleemide suhtes.

Kui te märkate mõnda neist sümptomitest, pöörduge kohe oma arsti poole.

Lapsed ja noorukid

Ärge andke seda ravimit lastele

ja noorukitele vanuses alla 18 eluaasta.

Muud ravimid ja Eviplera

Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete

kasutada muid ravimeid.

Nende hulka kuuluvad ka ilma retseptita ostetud ravimid ja taimsed

ravimid.

Rääkige oma arstile

, kui te võtate ükskõik millist järgmistest ravimitest.

Mis tahes muu ravim, mis sisaldab:

emtritsitabiini,

rilpiviriini,

tenofoviirdisoproksiili,

tenofoviiralafenamiidi;

mis tahes muud viirustevastast ravimit, mis sisaldab lamivudiini või adefoviirdipivoksiili.

Eviplera võib tekitada koostoimeid teiste ravimitega. See võib mõjutada Eviplera või teiste ravimite

sisaldust teie veres. See võib peatada teie ravimite asjakohase toimimise või muuta mis tahes

kõrvaltoimeid tugevamaks. Mõnedel juhtudel võib arstil tekkida vajadus kohandada teie ravimi annust

või kontrollida ravimi sisaldust veres.

Ravimid, mis võivad kahjustada teie neerusid,

muuhulgas näiteks:

aminoglükosiidid (nt streptomütsiin, neomütsiin ja gentamütsiin), vankomütsiin

(bakteriaalsete nakkuste raviks);

foskarnet, gantsikloviir, tsidofoviir (viirusinfektsioonide raviks);

amfoteritsiin B, pentamidiin (seennakkuste raviks);

interleukiin-2, nimetatakse ka aldesleukiiniks (vähiraviks);

mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVRid, luu- või lihasvalu leevendamiseks).

Didanosiini sisaldavad ravimid (HIV-infektsiooni raviks).

Kasutades Eviplera’t koos teiste

viirusevastaste ravimitega, mis sisaldavad didanosiini, võib didanosiini sisaldus veres suureneda

ja CD4+ rakkude arv väheneda. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini sisaldavate ravimite

koosmanustamisel täheldati harva kõhunäärmepõletikku ja laktatsidoosi (piimhappe liiasus

veres), mis mõnedel juhtudel põhjustas surma. Teie arst kaalub hoolikalt, kas teid ravida teiste

ravimitega, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks (vt

HIV-infektsiooni raviks kasutatavad

muud ravimid

HIV-infektsiooni raviks kasutatavad muud ravimid.

NNRTI-d. Eviplera sisaldab NNRTI-d

(rilpiviriin) ja seetõttu ei tohi Eviplera’t manustada koos teiste seda tüüpi ravimitega. Arst

kaalub vajadusel teist tüüpi ravimi kasutamist.

Rifabutiin

, bakteriaalsete nakkuste raviks kasutatav ravim. See ravim võib vähendada

rilpiviriini (Eviplera koostisaine) sisaldust teie veres. Teie arstil võib tekkida vajadus anda teile

lisaks annus rilpiviriini HIV-infektsiooni raviks (vt lõik 3,

Kuidas Eviplera’t võtta

Bakteriaalsete infektsioonide,

sh tuberkuloos

, raviks kasutatavad antibiootikumid,

sisaldavad:

Klaritromütsiini;

erütromütsiini.

Need ravimid võivad suurendada rilpiviriini (Eviplera koostisosa) sisaldust teie veres. Arstil

võib tekkida vajadus muuta antibiootikumi annust või määrata teile teist tüüpi antibiootikum.

Maohaavandite, kõrvetiste ja happe tagasivoolu korral kasutatavad ravimid,

Antatsiidid (alumiinium-/magneesiumhüdroksiid või kaltsiumkarbonaat);

-antagonistid (famotidiin, tsimetidiin, nisatidiin või ranitidiin).

Need ravimid võivad vähendada rilpiviriini (Eviplera koostisosa) sisaldust teie veres. Kui te

võtate üht neist ravimitest, määrab arst teile maohaavandite, kõrvetiste ja happe tagasivoolu

korral teise ravimi või soovitab, kuidas ja millal te peate seda ravimit võtma.

Kui te võtate antatsiidi

(nt magneesiumi või kaaliumi sisaldavaid ravimeid), võtke seda

vähemalt 2 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast Eviplera manustamist (vt lõik 3,

Kuidas

Eviplera’t võtta

Kui te võtate H

2

-antagonisti

(mida kasutatakse ka reflukshaiguse raviks), võtke seda vähemalt

12 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast Eviplera manustamist. Kui te võtate Eviplera’t, tohite

te H

-antagoniste võtta ainult üks kord ööpäevas. H

-antagoniste ei tohi võtta kaks korda

ööpäevas. Arutage oma arstiga alternatiivse ravi võimalust (vt lõik 3,

Kuidas Eviplera’t võtta).

Metadoon,

opiaadisõltuvuse raviks kasutatav ravim, sest arstil võib tekkida vajadus muuta teie

metadooniannust.

Dabigatraaneteksilaat,

südameseisundite raviks kasutatav ravim, sest arstil võib tekkida

vajadus jälgida selle ravimi sisaldust teie veres.

Rääkige oma arstile, kui te võtate ükskõik millist neist ravimitest.

Ärge lõpetage ravi ilma

arstiga nõu pidamata.

Rasedus ja imetamine

Enne mis tahes ravimi kasutamist pidage nõu arsti või apteekriga.

Naised ei tohi rasestuda

Eviplera võtmise ajal.

Kasutage

Eviplera võtmise ajal

tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid

Kui te rasestute või kavatsete rasestuda, teavitage sellest kohe oma arsti

Rasedad ei tohi

Eviplera’t võtta, v.a juhul, kui teie ja teie arst otsustate, et see on tingimata vajalik. Arst arutab

teiega Eviplera võtmise võimalikku kasu ja ohte nii teile kui teie lapsele.

Kui te olete raseduse ajal kasutanud Eviplera’t

, võib arst teie lapse arengu jälgimiseks nõuda

regulaarselt vereanalüüside ja teiste diagnostiliste analüüside tegemist. Lastel, kelle emad

kasutasid raseduse ajal nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, kaalus kaitse HIV-i eest üles

kõrvaltoimete riski.

Ärge toitke last rinnaga Eviplera-ravi ajal

See on nõutav, kuna selles ravimis sisalduvad toimeained erituvad rinnapiima.

Kui teil on HIV, soovitatakse rinnaga mitte toita, et vältida rinnapiima kaudu HIV ülekandumist

vastsündinule.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid, kui te tunnete ennast pärast ravimi võtmist väsinuna,

unisena või teil esineb pearinglus.

Eviplera sisaldab laktoosi ja päikeseloojangukollast alumiiniumlakki (E110).

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist

konsulteerima arstiga.

Öelge oma arstile, kui teil esineb allergia päikeseloojangukollase alumiiniumlaki (E110)

suhtes.

Eviplera sisaldab päikeseloojangukollast alumiiniumlakki, mida nimetatakse ka E110-

ks, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

3.

Kuidas Eviplera’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage

nõu oma arsti või apteekriga.

Tavaline annus on üks tablett suukaudselt iga päev koos toiduga.

See on oluline selleks, et

saavutada toimeaine õige sisaldus teie organismis. Ainult toitejook ei asenda toitu.

Neelake tablett veega tervelt alla.

Ärge tabletti närige, purustage ega poolitage

– see võib mõjutada seda, kuidas ravimit teie

organismi vabastatakse.

Kui arst otsustab lõpetada Eviplera ühe koostisosa manustamise või muuta Eviplera annust, võib ta

teile määrata emtritsitabiini, rilpiviriini ja/või tenofoviirdisoproksiili eraldi või koos teiste HIV-

infektsiooni raviks kasutatavate ravimitega.

Kui te võtate antatsiidi,

nt magneesiumi või kaaliumi sisaldavaid ravimeid, võtke seda vähemalt

2 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast Eviplera manustamist.

Kui te võtate H

2

-antagonisti,

nt famotidiini, tsimetidiini, nisatidiini või ranitidiini, võtke seda

vähemalt 12 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast Eviplera manustamist. Kui te võtate Eviplera’t,

tohite te H

-antagoniste võtta ainult üks kord ööpäevas. H

-antagoniste ei tohi võtta kaks korda

ööpäevas. Arutage oma arstiga alternatiivse ravi võimalust.

Kui te võtate rifabutiini.

Teie arstil võib tekkida vajadus anda teile lisaks annus rilpiviriini. Võtke

rilpiviriini tablett samaaegselt koos Eviplera’ga. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või

apteekriga.

Kui te võtate Eviplera’t rohkem kui ette nähtud

Kui te võtate Eviplera’t kogemata rohkem kui on soovitatud annus, võib suureneda ravimiga kaasneda

võivate kõrvaltoimete tekkerisk (vt lõik 4,

Võimalikud kõrvaltoimed

Pidage kohe nõu oma arstiga või pöörduge kõige lähemal asuvasse kiirabiosakonda nõustamiseks.

Võtke pudel tablettidega endaga kaasa, siis on teil kergemini võimalik selgitada, mida te võtsite.

Kui te unustate Eviplera’t võtta

On tähtis, et te ei jätaks ühtegi Eviplera annust võtmata.

Kui teil jääb annus vahele:

Kui te märkate seda kuni 12 tunni jooksul

Eviplera tavapärase võtmise ajast, peate võtma ühe

tableti niipea kui võimalik. Võtke tablett alati koos toiduga. Seejärel võtke järgmine annus

tavalisel ajal.

Kui te märkate seda pärast 12 või enama tunni möödumist

Eviplera tavapärase võtmise

ajast, ärge võtke vahelejäänud annust. Oodake ja võtke järgmine annus tavalisel ajal koos

toiduga.

Kui oksendate vähem kui nelja tunni jooksul pärast Eviplera võtmist,

võtke teine tablett koos

toiduga.

Kui oksendate rohkem kui nelja tunni möödumisel Eviplera võtmisest,

ärge võtke teist

tabletti enne järgmise plaanilise tableti võtmist.

Ärge lõpetage Eviplera võtmist

Ärge lõpetage Eviplera võtmist ilma oma arstiga nõu pidamiseta.

Eviplera võtmise lõpetamine

võib tõsiselt kahjustada teie ravivastust tulevasele ravile. Kui Eviplera võtmine on mis tahes põhjusel

lõpetatud, pidage nõu oma arstiga enne, kui taasalustate Eviplera tablettide võtmist. Arst võib kaaluda

teile Eviplera komponentide eraldi andmist, kui teil esineb probleeme või kui teie annust on vaja

kohandada.

Kui teie Eviplera varud hakkavad lõppema,

muretsege lisa arsti või apteekri käest. See on väga

oluline, sest viiruse levik võib kiireneda isegi siis, kui ravimi võtmine peatub lühikeseks ajaks. Viiruse

edasine ravimine võib muutuda raskemaks.

Kui teil on HIV-infektsioon ja B-hepatiit,

on eriti oluline mitte lõpetada Eviplera-ravi ilma arstiga

esmalt nõu pidamata. Mõnedel patsientidel on pärast emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili

(Eviplera kaks toimeainet kolmest) võtmise lõpetamist ilmnenud halvad vereanalüüsinäitajad või

sümptomid, mis osutavad nende hepatiidi ägenemisele. Eviplera võtmise lõpetamisel võib arst

soovitada teile B-hepatiidi ravi jätkamist. Teie maksa kontrollimiseks võite vajada vereanalüüse nelja

kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Mõnedel kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga

patsientidel pole ravi lõpetamine soovitatav, kuna see võib põhjustada hepatiidi ägenemist, mis võib

olla eluohtlik.

Teatage oma arstile kohe

uutest või ebatavalistest sümptomitest, mida märkate pärast ravi

lõpetamist, eriti juhul, kui tegemist on sümptomitega, mida te tavaliselt seostate B-hepatiidi

infektsiooniga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võimalikud kõrvaltoimed, millest teavitage kohe oma arsti.

Laktatsidoos

(piimhappe liiasus veres) on mõnede HIV-ravimite harv, kuid potentsiaalselt

eluohtlik kõrvaltoime. Laktatsidoos esineb sagedamini naistel, eriti ülekaalulistel, ja

maksahaigusega inimestel. Laktatsidoosile võivad viidata järgmised märgid:

sügav kiire hingamine;

väsimus või unisus;

iiveldus, oksendamine;

kõhuvalu.

Kui te arvate, et teil võib olla laktatsidoos, pöörduge kohe oma arsti poole.

Mis tahes põletiku- või nakkusemärgid.

Mõnedel kaugelearenenud HIV-infektsiooniga (AIDS) ja

oportunistlike infektsioonide (nõrga immuunsüsteemiga inimestel esinevad infektsioonid)

anamneesiga patsientidel võivad eelmistest nakkustest pärinevad põletikumärgid ja sümptomid

ilmneda lühikest aega pärast HIV-vastase ravi alustamist. Arvatakse, et need sümptomid tulenevad

organismi immuunvastuse paranemisest, mis võimaldab organismil võidelda infektsioonidega, mis

võisid eksisteerida nähtavate sümptomite ilmnemiseta.

Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui

immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV infektsiooni vastase ravimi

kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Kui te

märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu lihasnõrkus, kätest ja

jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus,

siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.

Kui te märkate endal mis tahes põletiku- või nakkusesümptomeid, pöörduge kohe oma

arsti poole.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed

võivad tekkida rohkem kui ühel 10st inimesest

:

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus;

magamisraskus (

insomnia

pearinglus, peavalu;

lööve;

nõrkustunne.

Analüüsid võivad näidata ka:

vere fosfaadisisalduse vähenemist;

vere kreatiinkinaasi sisalduse suurenemist, mis võib põhjustada lihasvalu ja -nõrkust;

vere kolesterooli- ja/või pankrease amülaasisisalduse suurenemist;

vere maksaensüümide sisalduse suurenemist.

Kui mis tahes kõrvaltoime muutub tõsiseks, rääkige sellest oma arstile.

Sageli esinevad kõrvaltoimed

võivad tekkida kuni ühel 10st inimesest

:

söögiisu vähenemine;

depressioon ja rusutud meeleolu;

väsimus, unine olek (

somnolentsus

unisus;

valu, kõhuvalu või ebamugavustunne kõhus, puhitus, suukuivus;

ebaharilikud unenäod, unehäired;

seedehäired, mis avalduvad söömisele järgneva ebamugavustundena, soolegaasid (

flatulents

lööbed (sealhulgas punased täpid või laigud, mõnikord koos villide ja nahatursega), mis võivad

olla allergilised reaktsioonid, sügelus, nahavärvuse muutused, sealhulgas naha laigutine

tumenemine;

teised allergilised reaktsioonid, nagu hingeldus, tursed või peapööritus.

Analüüsid võivad näidata ka:

vähenenud vere valgeliblede arvu (vere valgeliblede arvu vähenemine võib muuta teid

infektsioonidele vastuvõtlikumaks);

trombotsüütide (vere hüübimisega seotud vererakud) väikest arvu;

hemoglobiini taseme langus veres (punaliblede madal arv);

suurenenud rasvhapete (

triglütseriidid

), bilirubiini ja suhkru sisaldust veres;

kõhunäärmeprobleeme.

Kui mis tahes kõrvaltoime muutub tõsiseks, rääkige sellest oma arstile.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed

võivad tekkida kuni ühel 100st inimesest

:

aneemia (vähenenud vere punaliblede arv);

valu kõhus, mis on põhjustatud kõhunäärmepõletikust;

lihaste lagunemine, lihasvalu või –nõrkus;

näo, huulte, keele või kõri paistetus;

põletiku- või nakkusemärgid või -sümptomid;

rasked nahareaktsioonid, sh lööve, millega kaasnevad palavik, turse ja maksaprobleemid;

neerutuubulite rakkude kahjustus.

Analüüsid võivad näidata ka:

vere kaaliumisisalduse vähenemist;

kreatiniinisisalduse suurenemist veres;

muutusi uriinis;

Kui mis tahes kõrvaltoime muutub tõsiseks, rääkige sellest oma arstile.

Harva esinevad kõrvaltoimed

võivad tekkida kuni ühel 1000st inimesest

:

laktatsidoos (vt

Võimalikud kõrvaltoimed, millest teavitage kohe oma arsti

seljavalu, mida põhjustavad probleemid neerudega, kaasa arvatud neerufunktsiooni kahjustus;

teie arst võib teile määrata vereanalüüsi, et näha, kas neerud töötavad korralikult;

rasvmaks;

kollane nahk või silmad, sügelus või valu kõhus, mis on põhjustatud maksapõletikust;

neerupõletik, rohke urineerimine ja janutunne;

luude pehmenemine (kaasneb luuvalu ning mõnikord tekivad luumurrud).

Neerutuubulite rakkude kahjustuse tagajärjel võivad esineda lihaste lagunemine, luude pehmenemine

(millega kaasneb luuvalu ning mõnikord tekivad luumurrud), lihasvalu, lihasnõrkus ja vere kaaliumi-

või fosfaadisisalduse vähenemine.

Kui mis tahes kõrvaltoime muutub tõsiseks, rääkige sellest oma arstile.

Teised kõrvaltoimed, mis võivad HIV ravi ajal ilmneda

Järgmiste kõrvaltoimete sagedus on teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Luuprobleemid

Mõnedel kombineeritud retroviiruste vastast ravimit, nt Eviplera’t saavatel

patsientidel võib välja kujuneda luuhaigus nimega osteonekroos (luukoe surm, mille põhjuseks

on luu verevarustuse puudulikkus). Paljude muude tegurite hulgas võivad haiguse arenemise

riskifaktoriteks olla seda tüüpi ravimi pikaajaline võtmine, kortikosteroidide kasutamine,

alkoholi tarvitamine, väga nõrk immuunsüsteem ja ülekaal. Osteonekroosi tunnused on:

liigesejäikus;

tuikamine ja valu (eriti puusa-, põlve- ja õlapiirkonnas);

liikumisraskus.

Kui te märkate ükskõik millist neist sümptomitest, pöörduge oma arsti poole.

HIV ravi ajal võib tõusta kaal ning verelipiidide ja glükoosi tase. See on osaliselt seotud tervise

taastumise ja elustiiliga ja verelipiidide korral mõnikord ka HIV-ravimitega. Arst kontrollib neid

muutusi.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime

võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada

riikliku teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi

ohutusest.

5.

Kuidas Eviplera’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja pakendil pärast „Kõlblik

kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära

ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Eviplera sisaldab

Toimeained on emtritsitabiin, rilpiviriin

tenofoviirdisoproksiil.

Eviplera õhukese

polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini, 25 mg rilpiviriini (vesinikkloriidina) ja

245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina).

Teised koostisosad on:

Tableti sisu:

mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, povidoon, preželatiniseeritud maisitärklis,

polüsorbaat 20, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat.

Õhuke polümeerikate

hüpromelloos, indigokarmiin alumiiniumlakk, laktoosmonohüdraat, polüetüleenglükool, punane

raudoksiid, päikeseloojangukollane alumiiniumlakk (E110), titaandioksiid ja triatsetiin.

Kuidas Eviplera välja näeb ja pakendi sisu

Eviplera on purpurjasroosa mandlikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on

märgitud „GSI“ ja teine külg on sile. Eviplera on saadaval 30 tabletti sisaldavates pudelites ja kolmest

pudelist koosnevates pakendites, millest igas on 30 tabletti. Igas pudelis on kuivatusaine (silikageel)

pakike, mis tuleb tablettide kaitseks pudelisse jätta. Kuivatusaine (silikageel) on eraldi kotikeses või

karbis, mida ei tohi alla neelata.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ιirimaa

Tootja

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Ιirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél : + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: +353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Infoleht on viimati uuendatud.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini, 25 mg rilpiviriini

(vesinikkloriidina) ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 277 mg laktoosmonohüdraati ja 4 mikrogrammi

päikeseloojangukollast alumiiniumlakki (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Purpurjasroosad mandlikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 19 mm × 8,5 mm,

mille ühele küljele on märgitud „GSI“ ja teine külg on sile.

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Eviplera on näidustatud raviks ilma teadaolevate mutatsioonideta, mida seostatakse resistentsusega

mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) klassi kuuluvate ainete, tenofoviiri või

emtritsitabiini suhtes ning viiruskoormusega ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml 1. tüüpi inimese

immuunpuudulikkuse viirusnakkusega (HIV-1) nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Eviplera kasutamisel tuleb juhinduda genotüüpse resistentsuse kontrollist ja/või varasematest

resistentsuse andmetest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2

Annustamine ja manustamisviis

Eviplera ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Eviplera soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt. Eviplera’t

tuleb

manustada koos toiduga

(vt lõik 5.2).

Kui ravi lõpetamine on näidustatud Eviplera ühe koostisosa tõttu või kui on vajalik annust

korrigeerida, siis on emtritsitabiin, rilpiviriinvesinikkloriid ja tenofoviirdisoproksiil saadaval eraldi

preparaatidena. Palun tutvuge nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Juhul kui patsient jätab ühe Eviplera annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud

vähem kui 12 tundi, peab ta Eviplera annuse võimalikult ruttu manustama koos toiduga ja seejärel

jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui patsient on jätnud Eviplera annuse vahele ja

vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada,

vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 4 tunni jooksul pärast Eviplera võtmist, tuleb võtta veel üks tablett

Eviplera’t koos toiduga. Juhul kui patsient oksendab rohkem kui 4 tunni möödumisel pärast Eviplera

võtmist, ei ole Eviplera lisaannuse võtmine enne järgmise tavapärase ettenähtud annuse võtmist

vajalik.

Annuse kohandamine

Eviplera manustamisel koos rifabutiiniga on soovitatav võtta koos Eviplera’ga lisaks üks 25 mg tablett

rilpiviriini ööpäevas kogu rifabutiiniga samaaegselt manustamise kestel (vt lõik 4.5).

Eripopulatsioonid

Eakad

Eviplera’t ei ole uuritud üle 65-aastastele patsientidel. Eakatele patsientidele tuleb Eviplera’t

manustada ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Eviplera-raviga kaasnes varajane vähene seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine, mis jäi aja jooksul

stabiilseks ning mida ei peeta kliiniliselt oluliseks (vt lõik 4.8).

Kliiniliste uuringute käigus saadud piiratud andmete alusel on kerge neerufunktsiooni kahjustusega

(kreatiniini kliirens (CrCl) 50...80 ml/min) patsientide Eviplera soovituslik annus üks kord ööpäevas.

Pikaajalise ohutuse andmeid Eviplera emtritsitabiini- ja tenofoviirdisoproksiili komponentide kohta ei

ole kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel siiski hinnatud. Seetõttu võib Eviplera’t kasutada

kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ainult sel juhul, kui ravi võimalik kasu on suurem

sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eviplera’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl < 50 ml/min)

patsientidel. Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kohandada

emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli, mis ei ole kombineeritud tableti puhul

võimalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Eviplera kasutamise kohta kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh-Turcotte’i

(CPT) skoor A või B) patsientidel ei ole piisavalt teavet. Kerge või mõõduka maksafunktsiooni

kahjustusega patsientidel ei ole vaja Eviplera annust korrigeerida. Mõõduka maksafunktsiooni

kahjustusega patsientidel tuleb Eviplera kasutamisel olla ettevaatlik. Eviplera’t ei ole uuritud raske

maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor C) patsientidel. Seetõttu ei soovitata Eviplera’t kasutada

raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eviplera-ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja B-hepatiidi viirusega (HBV) patsientidel tuleb

patsiente hoolega jälgida, et tuvastada võimalikke tõendeid hepatiidi ägenemisest (vt lõik 4.4).

Lapsed

Eviplera ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel

teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Rasedus

Raseduse ajal täheldati rilpiviriini (ühe Eviplera komponendi) kontsentratsioonide vähenemist; seetõttu

tuleb viiruskoormust hoolikalt jälgida. Alternatiivina võib kaaluda üleminekut teisele

retroviirusvastasele raviskeemile (vt lõigud 4.4, 4.6, 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Eviplera’t tuleb manustada üks kord ööpäevas suukaudselt koos toiduga (vt lõik 5.2). Eviplera

soovitatakse koos veega tervelt alla neelata. Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi närida,

purustada ega poolitada, sest see võib mõjutada Eviplera imendumist.

4.3

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Eviplera’t ei tohi manustada koos järgmiste ravimitega, sest see võib põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse märkimisväärset vähenemist (tsütokroom P450 [CYP]3A ensüümi indutseerimise või

mao pH suurenemise tõttu), mis võib omakorda põhjustada Eviplera ravitoime kadumist:

krambivastased ravimid: karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin

antimükobakteriaalsed ravimid: rifampitsiin, rifapentiin

prootonpumba inhibiitorid, nt omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool,

rabeprasool

süsteemsed glükokortikoidid: deksametasoon, v.a üheannuselise ravina

naistepuna (

Hypericum perforatum

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt

viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada

ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Viroloogilise ravivastuse puudumine ja resistentsuse tekkimine

Eviplera’t ei ole hinnatud patsientidel, kellel on esinenud eelnev viroloogilise ravivastuse puudumine

mis tahes muule retroviirusvastasele ravile. Kasutamise õigustamiseks patsientidel, kellel eelnev ravi

NNRTI-ga ebaõnnestus, ei ole piisavalt andmeid. Eviplera kasutamisel tuleb juhinduda resistentsuse

kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõik 5.1).

Kahest 96 nädala jooksul teostatud III faasi kliinilise uuringu (C209 [ECHO] ja C215 [THRIVE])

efektiivsuse koondanalüüsist nähtus, et emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil + rilpiviriinravi saanud

patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, oli suurem

viroloogilise ravivastuse puudumise oht (17,6% rilpiviriiniga

versus

7,6% efavirensiga) võrreldes

patsientidega, kelle viiruskoormus oli ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml (5,9% rilpiviriiniga

versus

2,4% efavirensiga). Viroloogilise ravivastuse puudumise määr patsientidel, kes said 48. ja 96. nädalal

emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil + rilpiviriinravi, oli vastavalt 9,5% ja 11,5% ning 4,2% ja 5,1%

emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil + efavirensravi rühmas. Erinevus uute viroloogiliste ravivastuste

puudumiste määras 48. nädala analüüsist kuni 96. nädala analüüsini ei olnud rilpiviriini ja efavirensi

rühmade vahel statistiliselt märkimisväärne. Viroloogilise ravivastuseta patsientidel, kelle

viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, esines sagedamini ravist

tingitud resistentsust NNRTI klassi kuuluvate ainete suhtes. Võrrelduna efavirensile viroloogilise

ravivastuseta patsientidega tekkis lamivudiini/emtritsitabiini resistentsus sagedamini neil patsientidel,

kellel puudus viroloogiline ravivastus rilpiviriinile (vt lõik 5.1).

Kardiovaskulaarne toime

Supraterapeutilistes annustes (75 mg ja 300 mg üks kord ööpäevas) manustatuna seostati rilpiviriini

elektrokardiogrammi (EKG) QTc-intervalli pikenemisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Rilpiviriini

manustamine soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas ei oma kliiniliselt olulist toimet QTc-

intervallile. Ettevaatlik tuleb olla Eviplera samaaegsel manustamisel koos ravimitega, millel on

teadaolev polümorfse ventrikulaarse tahhükardia (

Torsade de Pointes

) esilekutsumise oht.

Koosmanustamine teiste ravimitega

Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili,

tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt

lõik 4.5). Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt rilpiviriinvesinikkloriidiga, v.a annuse

kohandamisel rifabutiiniga (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt

adefoviirdipivoksiiliga (vt lõik 4.5).

Eviplera ja didanosiini koosmanustamine: ei ole soovitatav, sest vastuvõtlikkus didanosiinile suureneb

märkimisväärselt pärast manustamist koos tenofoviirdisoproksiiliga, mis võib suurendada

didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi,

mõnikord fataalse lõppega.

Neerufunktsiooni kahjustus

Eviplera’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl < 50 ml/min)

patsientidel. Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kohandada

emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli, mis ei ole kombineeritud tableti puhul

võimalik (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Eviplera kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on

hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui Eviplera ja nefrotoksiliste ainete samaaegne

kasutamine ei ole välditav, tuleb neerufunktsiooni iganädalaselt jälgida (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Tenofoviirdisoproksiil-ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega patsientidel on

suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVRid) kasutamise

alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Eviplera’t manustatakse koos

MSPVRidega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Kliinilises praktikas on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud neerupuudulikkust,

neerufunktsiooni kahjustusi, suurenenud kreatiniini kontsentratsiooni, hüpofosfateemiat ja

proksimaalset tubulopaatiat (s.h Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist Eviplera’ga on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada CrCl ja jälgida ka

neerufunktsiooni (CrCl ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja ravinädala järel, kolme ravikuu järel ning

edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel neerufunktsiooniga seotud riskifaktoriteta patsientidel.

Neerufunktsiooni kahjustuse tekkimisriskiga patsientidel tuleb neerufunktsiooni sagedamini jälgida.

Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või CrCl langeb < 50 ml/min

ükskõik millisel Eviplera’t saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala

jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt

lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kuna Eviplera on kombineeritud ravim ja üksikute komponentide

manustamisintervalli ei saa muuta, tuleb Eviplera-ravi katkestada patsientidel, kelle CrCl on kinnitatud

andmetel langenud < 50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Eviplera-ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel,

kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Kui näidustatud on ravi katkestamine ühega Eviplera

komponentidest või kui annust on vaja muuta, võib kasutada saadaolevaid emtritsitabiini,

rilpiviriinvesinikkloriidi ja tenofoviirdisoproksiili eraldi preparaate.

Toime luudele

Mõlemas III faasi uuringus (C209 ja C215) läbi viidud kaksikenergiaga radiograafilise

absorptsiomeetria (DXA) alamuuring uuris võrdluses kontrollrühmaga rilpiviriini üldist ja taustravi

tingimustes avalduvat toimet muutustele kogu keha luude mineraalses tiheduses (LMT) ja luu

mineraalide sisalduses (LMS) 48. nädalal ja 96. nädalal. DXA alamuuringud näitasid, et 48. nädalal ja

96. nädalal ilmnenud kogu keha LMT ja LMSi väike, kuid statistiliselt märkimisväärne vähenemine

võrreldes algnäitajatega oli sarnane nii rilpiviriini- kui ka kontrollrühmas. Rilpiviriini- ja

kontrollrühma võrdlemisel ei esinenud ühtegi erinevust kogu keha LMT ega LMSi muutustes

algväärtustest, ei üldpopulatsioonis ega nendel patsientidel, kes said taustravi, sh

tenofoviirdisoproksiili.

144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mis võrdles tenofoviirdisoproksiili

stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud

patsientidel, täheldati mõlemas ravigrupis puusa ja lülisamba LMT väikseid langusi. Lülisamba LMT

langused ja muutused luu biomarkerites olid võrreldes algväärtusega oluliselt suuremad

tenofoviirdisoproksiili ravigrupis 144-l nädalal. Puusa LMT langus oli kuni 96 nädalani selles grupis

oluliselt suurem. Siiski ei olnud 144 nädala jooksul luumurdude kõrgendatud riski või tõendeid

kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta.

Muudes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT

vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas

võimendatud proteaasi inhibiitorit (PI). Suure luumurruriskiga, osteoporoosiga patsientidel tuleb

kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Luukahjustused (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud) võivad olla seotud neerude proksimaalse

tubulopaatiaga (vt lõik 4.8). Luukahjustuse kahtluse korral on vajalik vastava erialaspetsialisti

konsultatsioon.

Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV patsiendid

Retroviiruste vastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk

raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Kaasuva HBV-ga patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni optimaalseks kontrollimiseks

jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhiseid.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi

omaduste kokkuvõttega.

Kroonilise HBV-infektsiooni ravis ei ole Eviplera ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud.

Farmakodünaamilistes uuringutes on näidatud, et emtritsitabiin ja tenofoviir eraldi ning

kombinatsioonis omavad HBV vastast toimet (vt lõik 5.1).

Eviplera-ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi

raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsiente, kellel Eviplera-ravi katkestatakse,

tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt paar kuud

pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine.

Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest

hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused

Eviplera ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks

tehtud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat.

Maksaensüümid ei metaboliseeri emtritsitabiini olulisel määral, mistõttu maksakahjustuse mõju peaks

olema piiratud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega (CPT skoor A või B) patsientidel ei ole vaja

kohandada rilpiviriinvesinikkloriidi annust. Rilpiviriinvesinikkloriidi ei ole uuritud raske

maksakahjustusega patsientidel (CPT skoor C). Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni

kahjustusega patsientidel uuritud ja neil patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

On ebatõenäoline, et kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid Eviplera

annuse korrigeerimist (vt lõike 4.2 ja 5.2). Ettevaatlik tuleb olla Eviplera kasutamisel mõõduka

maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (CPT skoor B) ja seda ei ole soovitatav kasutada raske

maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (CPT skoor C).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb

retroviiruste vastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb

jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab

kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Rasked nahareaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud Eviplera’ga seotud rasketest süsteemsete sümptomitega

nahareaktsioonidest, sealhulgas, kuid mitte ainult lööbed, millega kaasnevad palavik, villid,

konjunktiviit, angioödeem, maksafunktsiooni analüüside kõrgenenud näitajad ja/või eosinofiilia. Need

sümptomid kadusid pärast Eviplera võtmise katkestamist. Eviplera võtmine tuleb katkestada kohe, kui

täheldatakse raskeid naha- ja/või limaskesta reaktsioone, ja tuleb alustada asjakohast ravi.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse

suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide

puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul

puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse

jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt

kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast

in utero

kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva

ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral.

Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi

analoogidega kokku

in utero

ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide

kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia)

ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva

on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole

teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel,

kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega

in utero

ja kellel esinevad tundmatu

etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase

ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviiruste vastase

kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite

halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast

retroviiruste vastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt

põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja

Pneumocystis jirovecii

pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel

alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe ja

autoimmuunhepatiiti); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud

võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise,

alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse

esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviiruste vastast kombineeritud

ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või

liikumisraskused.

Eakad

Eviplera kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel patsientidel on suurema

tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakate patsientide ravimisel

Eviplera’ga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasedus

Rilpiviriini võtmisel 25 mg üks kord ööpäevas raseduse ajal täheldati rilpiviriini kontsentratsioonide

vähenemist. III faasi uuringutes (C209 ja C215) seostati rilpiviriini vähenenud kontsentratsiooni, nagu

seda täheldati raseduse ajal, viroloogilise ravivastuse puudumise ohu suurenemisega, seetõttu tuleb

viiruskoormust hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.6, 5.1 ja 5.2). Alternatiivina võib kaaluda üleminekut

teisele retroviirusvastasele raviskeemile.

Abiained

Eviplera sisaldab laktoosmonohüdraati. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev

pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Eviplera sisaldab päikeseloojangukollaseks alumiiniumlakiks (E110) nimetatavat värvainet, mis võib

põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Eviplera sisaldab emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi ja tenofoviirdisoproksiili, võivad

Eviplera kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi

manustamisel. Koostoimete uuringud nende toimeainetega on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Rilpiviriini metaboliseerib peamiselt CYP3A. Ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A-d

võivad seetõttu mõjutada rilpiviriini kliirensit (vt lõik 5.2).

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Eviplera ja CYP3A-d indutseerivate ravimite koos manustamisel on täheldatud rilpiviriini

plasmasisalduse vähenemist, mis võib omakorda viia Eviplera ravitoime kadumiseni (vt lõik 4.3).

Eviplera manustamisel koos prootonpumba inhibiitoritega on täheldatud rilpiviriini plasmasisalduse

vähenemist (mao pH suurenemise tõttu), mis võib põhjustada Eviplera ravitoime kadumist (vt

lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Eviplera’t ei tohi samaaegselt manustada teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili või

tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimitega. Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt

rilpiviriinvesinikkloriidiga, v.a annuse kohandamisel rifabutiiniga (vt lõik 4.2).

Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Eviplera’t manustada samaaegselt koos teiste

tsütidiinianaloogidega, nt lamivudiiniga (vt lõik 4.4). Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt

adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin

Eviplera ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 1).

Neerude kaudu elimineeruvad ravimid

Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, võib Eviplera samaaegne

kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate

konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt

kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Eviplera kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral.

Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin,

vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (nimetatakse ka aldesleukiiniks).

Teised NNRTI-d

Eviplera’t ei soovitata manustada koos teiste NNRTI-dega.

Ettevaatust nõudev samaaegne kasutamine

Tsütokroom P450 ensüümi inhibiitorid

Eviplera manustamisel koos CYP3A ensüümi toimet inhibeerivate ravimitega on täheldatud rilpiviriini

plasmasisalduse suurenemist.

QT-intervalli pikendavad ravimid

Ettevaatlik tuleb olla Eviplera manustamisel koos ravimitega, millel on teadaolev polümorfse

ventrikulaarse tahhükardia (

Torsade de Pointes

) esilekutsumise oht. Rilpiviriin ja elektrokardiogrammi

QTc-intervalli pikendavate ravimite vahelise võimaliku farmakodünaamilise koostoime kohta on vähe

andmeid. Tervete uuritavatega läbi viidud uuringus ilmnes rilpiviriini supraterapeutilistes annustes

manustamisel (75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas) EKG QTc-intervalli

pikenemine (vt lõik 5.1).

P-glükoproteiini substraadid

Rilpiviriin inhibeerib P-glükoproteiini (P-gp)

in vitro

on 9,2 µM). Kliinilises uuringus ei

mõjutanud rilpiviriin oluliselt digoksiini farmakokineetikat. Sellegipoolest ei saa täielikult välistada, et

rilpiviriin võib suurendada ekspositsiooni teistele P-gp transporditavatele ravimitele, mis on

vastuvõtlikumad soolestiku P-gp inhibeerimisele (nt dabigatraaneteksilaat).

Rilpiviriin on

in vitro

transporteri MATE-2K inhibiitor IC

väärtusega < 2,7 nM. Selle leiu kliiniline

tähendus on hetkel teadmata.

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud Eviplera ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning koosmanustatud

ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“).

Tabel 1: Koostoimed Eviplera ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

Retroviirusvastased ravimid

Nukleosiidi või nukleotiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI/N[t]RTI)

Didanosiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera ja didanosiini

koosmanustamine ei ole

soovitatav (vt lõik 4.4).

Didanosiin 400 mg üks kord ööpäevas/rilpiviriin

Didanosiin:

AUC: ↑ 12%

: pole hinnatud

: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Didanosiin/tenofoviirdisoproksiil

Tenofoviirdisoproksiili ja

didanosiini

koosmanustamise tagajärjel

suureneb didanosiini

süsteemne kontsentratsioon

40...60%, mis võib

suurendada didanosiiniga

seotud kõrvaltoimete riski.

Harva on täheldatud

pankreatiiti ja laktatsidoosi,

mõnikord fataalse lõppega.

Tenofoviirdisoproksiili ja

didanosiini

koosmanustamist annuses

400 mg päevas on

seostatud CD4+ rakkude

arvu märkimisväärse

vähenemisega, tõenäoliselt

intratsellulaarse koostoime

tõttu, mis suurendab

fosforüülitud (s.t aktiivse)

didanosiini hulka.

Vähendatud didanosiini

annuse (250 mg)

koosmanustamisel

tenofoviirdisoproksiiliga on

HIV-1 infektsiooni ravis

täheldatud viroloogilise

ebaõnnestumise kõrget

astet mitmetes testitud

kombinatsioonides.

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

Proteaasi inhibiitorid (PI) – võimendatud (väikese annuse ritonaviiri koosmanustamisega)

Atazanaviir/ritonaviir/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera samaaegne

kasutamine koos

ritonaviiriga võimendatud

PI-dega põhjustab

rilpiviriini plasmasisalduse

suurenemist (CYP3A

ensüümide inhibitsioon).

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Atazanaviir/ritonaviir/rilpiviriin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Atazanaviir (300 mg üks kord ööpäevas)/ritonaviir

(100 mg üks kord ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil

(245 mg üks kord ööpäevas)

Atazanaviir:

AUC: ↓ 25%

: ↓ 28%

: ↓ 26%

Tenofoviir:

AUC: ↑ 37%

: ↑ 34%

: ↑ 29%

Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Darunaviir (800 mg üks kord ööpäevas)/ritonaviir

(100 mg üks kord ööpäevs)/rilpiviriin

Darunaviir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↑ 130%

: ↑ 178%

: ↑ 79%

Darunaviir (300 mg üks kord ööpäevas)/ritonaviir

(100 mg üks kord ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil

(245 mg üks kord ööpäevas)

Darunaviir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofoviir:

AUC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Lopinaviir/ritonaviir/ emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Lopinaviir (400 mg kaks korda ööpäevas)/ritonaviir

(100 mg kaks korda ööpäevas)/rilpiviriin

(pehmekapsel)

Lopinaviir:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↑ 52%

: ↑ 74%

: ↑ 29%

Lopinaviir (400 mg kaks korda ööpäevas)/ritonaviir

(100 mg kaks korda ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil

(245 mg üks kord ööpäevas)

Lopinaviir/ritonaviir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofoviir:

AUC: ↑ 32%

: ↔

: ↑ 51%

CCR5 antagonistid

Maravirok/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliiniliselt olulist

ravimitevahelist

koostoimet ei eeldata.

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Maravirok/rilpiviriin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Maravirok (300 mg kaks korda

ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil (245 mg üks kord

ööpäevas)

AUC: ↔

: ↔

Tenofoviirisisaldust ei

mõõdetud; toimet ei

eeldata.

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

Integraasiahela ülekande inhibiitorid

Raltegraviir/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliiniliselt olulist

ravimitevahelist

koostoimet ei eeldata.

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Raltegraviir/rilpiviriin

Raltegraviir:

AUC: ↑ 9%

: ↑ 27%

: ↑ 10%

Rilpiviriin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegraviir (400 mg kaks korda

ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil

Raltegraviir:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 3%

: ↑ 64%

(koostoime mehhanism on

teadmata)

Tenofoviir:

AUC: ↓ 10%

: ↓ 13%

: ↓ 23%

Muud viirustevastased ained

Ledipasviir/sofosbuviir (90 mg/400 mg üks kord

ööpäevas)/emtritsitabiin/rilpiviriin/

tenofoviirdisoproksiil (200 mg/25 mg/245 mg üks

kord ööpäevas)

Ledipasviir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuviir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtritsitabiin:

AUC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofoviir:

AUC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

Annuse korrigeerimine ei

ole soovitatav. Suurenenud

tenofoviiri

kontsentratsioon võib

süvendada

tenofoviirdisoproksiiliga

seotud kõrvaltoimeid,

sealhulgas neeruhaigusi.

Neerufunktsiooni tuleb

hoolikalt jälgida (vt

lõik 4.4).

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

Sofosbuviir/velpatasviir

(400 mg/100 mg üks kord ööpäevas)/

emtritsitabiin/rilpiviriin/tenofoviirdisoproksiil

(200 mg/25 mg/245 mg üks kord ööpäevas)

Sofosbuviir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasviir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtritsitabiin:

AUC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofoviir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Annuse korrigeerimine ei

ole soovitatav. Suurenenud

tenofoviiri

kontsentratsioon võib

süvendada

tenofoviirdisoproksiiliga

seotud kõrvaltoimeid,

sealhulgas neeruhaigusi.

Neerufunktsiooni tuleb

hoolikalt jälgida (vt

lõik 4.4).

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

Sofosbuviir/velpatasviir/

voksilapreviir (400 mg/100 mg/

100 mg + 100 mg üks kord

ööpäevas)

/rilpiviriin/emtritsitabiin (25 mg/200 mg

üks kord ööpäevas)

Koostoimeid Eviplera’ga ei

ole uuritud.

Eeldatav

Sofosbuviir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasviir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Voksilapreviir

AUC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtritsitabiin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofoviir:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Annuse korrigeerimine ei

ole soovitatav. Suurenenud

tenofoviiri

kontsentratsioon võib

süvendada

tenofoviirdisoproksiiliga

seotud kõrvaltoimeid,

sealhulgas neeruhaigusi.

Neerufunktsiooni tuleb

hoolikalt jälgida (vt

lõik 4.4).

Sofosbuviir/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Sofosbuviir (400 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin

(25 mg üks kord ööpäevas)

Sofosbuviir:

AUC: ↔

: ↑ 21%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuviir/tenofoviirdisoproksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

Ribaviriin/tenofoviirdisoproksiil

Ribaviriin:

AUC: ↔

: ↔

: pole hinnatud

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

Simepreviir (150 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin

(25 mg üks kord ööpäevas)

Simepreviir:

AUC: ↔

: ↑ 10%

: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25%

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Simepreviir (150 mg üks kord ööpäevas)/

tenofoviirdisoproksiil

(245 mg üks kord ööpäevas)

Simepreviir:

AUC ↓ 14%

: ↓ 15%

: ↓ 7%

Tenofoviir:

AUC: ↔

: ↑ 19%

: ↑ 24%

Herpesviiruse vastased ained

Famtsikloviir/emtritsitabiin

Famtsikloviir:

AUC: ↔

: ↔

: pole hinnatud

Emtritsitabiin:

AUC: ↔

: ↔

: pole hinnatud

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Seenevastased ained

Ketokonasool/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera kasutamine koos

asooli tüüpi seenevastaste

ainetega võib põhjustada

rilpiviriini plasmasisalduse

suurenemist (CYP3A

ensüümide inhibitsioon).

Rilpiviriini kasutamisel

annuses 25 mg ei ole

annuse korrigeerimine

vajalik.

Ketokonasool (400 mg üks kord

ööpäevas)/rilpiviriin

Ketokonasool:

AUC: ↓ 24%

: ↓ 66%

: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 76%

: ↑ 30%

Flukonasool

Itrakonasool

Posakonasool

Vorikonasool

Ketokonasool/tenofoviirdiso-proksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

Mükobakterite vastased ained

Rifabutiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Koosmanustamine võib

suure tõenäosusega

põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse

märkimisväärset

vähenemist (CYP3A

ensüümide

indutseerimine). Eviplera

manustamisel koos

rifabutiiniga on soovitatav

võtta koos Eviplera’ga

lisaks üks 25 mg tablett

rilpiviriini ööpäevas kogu

rifabutiiniga samaaegselt

manustamise kestel.

Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin

Rifabutiin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-desatsetüülrifabutiin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin

(25 mg üks kord ööpäevas)

Rilpiviriin:

AUC: ↓ 42%

: ↓ 48%

: ↓ 31%

Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin

(50 mg üks kord ööpäevas)

Rilpiviriin:

AUC: ↑ 16%*

: ↔*

: ↑ 43%*

*võrreldes ainult rilpiviriin

25 mg üks kord ööpäevas

manustamisega

Rifabutiin/tenofoviir-disoproksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

Rifampitsiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera’t ei tohi kasutada

koos rifampitsiiniga, sest

koosmanustamine võib

suure tõenäosusega

põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse

märkimisväärset

vähenemist (CYP3A

ensüümide

indutseerimine). See võib

põhjustada Eviplera

ravitoime kadumist (vt

lõik 4.3).

Rifampitsiin (600 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin

Rifampitsiin:

AUC: ↔

: pole hinnatud

: ↔

25-desatsetüülrifampitsiin:

AUC: ↓ 9%

: pole hinnatud

: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↓ 80%

: ↓ 89%

: ↓ 69%

Rifampitsiin (600 mg üks kord

ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil (245 mg üks kord

ööpäevas)

Rifampitsiin:

AUC: ↔

: ↔

Tenofoviir:

AUC: ↔

: ↔

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

Rifapentiin

Koostoimeid Eviplera mis

tahes koostisosaga ei ole

uuritud.

Eviplera’t ei tohi kasutada

koos rifapentiiniga, sest

koosmanustamine võib

suure tõenäosusega

põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse

märkimisväärset

vähenemist (CYP3A

ensüümide

indutseerimine). See võib

põhjustada Eviplera

ravitoime kadumist (vt

lõik 4.3).

Makroliidid

Klaritromütsiin

Erütromütsiin

Koostoimeid Eviplera mis

tahes koostisosaga ei ole

uuritud.

Eviplera manustamine

koos nende makroliididega

võib põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse

suurenemist (CYP3A

ensüümide inhibitsioon).

Võimalusel tuleb kaaluda

alternatiivide, nt

asitromütsiini, kasutamist.

KRAMBIVASTASED AINED

Karbamasepiin

Okskarbasepiin

Fenobarbitaal

Fenütoiin

Koostoimeid Eviplera mis

tahes koostisosaga ei ole

uuritud.

Eviplera’t ei tohi kasutada

koos nende krambivastaste

ainetega, sest

koosmanustamine võib

põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse

märkimisväärset

vähenemist (CYP3A

ensüümide

indutseerimine). See võib

põhjustada Eviplera

ravitoime kadumist (vt

lõik 4.3).

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

GLÜKOKORTIKOIDID

Deksametasoon (süsteemne, v.a ühekordse annuse

kasutamisel)

Koostoimeid Eviplera mis

tahes koostisosaga ei ole

uuritud.

Eviplera’t ei tohi kasutada

koos süsteemse

deksametasooniga (v.a

ühekordse annusena), sest

koosmanustamine võib

põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse

märkimisväärset annusest

sõltuvat vähenemist

(CYP3A ensüümide

indutseerimine). See võib

põhjustada Eviplera

ravitoime kadumist (vt

lõik 4.3).

Kaaluda tuleb

alternatiivide kasutamist,

eriti pikaajalise kasutamise

korral.

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

Omeprasool/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera’t ei tohi kasutada

koos prootonpumba

inhibiitoritega, sest

koosmanustamine võib

suure tõenäosusega

põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse

märkimisväärset

vähenemist (vähenenud

imendumine, mao pH

suurenemine). See võib

põhjustada Eviplera

ravitoime kadumist (vt

lõik 4.3).

Omeprasool (20 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin

Omeprasool:

AUC: ↓ 14%

: pole hinnatud

: ↓ 14%

Rilpiviriin:

AUC: ↓ 40%

: ↓ 33%

: ↓ 40%

Lansoprasool

Rabeprasool

Pantoprasool

Esomeprasool

Omeprasool/tenofoviirdisoproksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

H

2

-RETSEPTORI ANTAGONISTID

Famotidiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera ja H

-retseptori

koosmanustamisel tuleb

olla eriti ettevaatlik, sest

koosmanustamine võib

põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse

märkimisväärset

vähenemist (vähenenud

imendumine, mao pH

suurenemine). Kasutada

tohib ainult üks kord

päevas manustatavaid H

retseptori antagoniste.

Kasutada tuleb ranget

manustamisskeemi – H

retseptori antagoniste tuleb

võtta vähemalt 12 tundi

enne või vähemalt 4 tundi

pärast Eviplera võtmist.

Famotidiin (40 mg ühekordne annus, võetuna

12 tundi enne rilpiviriini manustamist)/rilpiviriin

Tsimetidiin

Nisatidiin

Ranitidiin

Rilpiviriin:

AUC: ↓ 9%

: pole hinnatud

: ↔

Famotidiin (40 mg ühekordne annus, võetuna 2 tundi

enne rilpiviriini manustamist)/rilpiviriin

Rilpiviriin:

AUC: ↓ 76%

: pole hinnatud

: ↓ 85%

Famotidiin (40 mg ühekordne annus, võetuna 4 tundi

pärast rilpiviriini manustamist)/rilpiviriin

Rilpiviriin:

AUC: ↑ 13%

: pole hinnatud

: ↑ 21%

Famotidiin/tenofoviirdiso-proksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

ANTATSIIDID

Antatsiidid (nt alumiinium- või

magneesiumhüdroksiid, kaltsiumkarbonaat)

Koostoimeid Eviplera mis

tahes koostisosaga ei ole

uuritud.

Eviplera ja antatsiidide

koosmanustamisel tuleb

olla ettevaatlik, sest

koosmanustamine võib

põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse

märkimisväärset

vähenemist (vähenenud

imendumine, mao pH

suurenemine). Antatsiide

tuleb manustada ainult

vähemalt 2 tundi enne või

vähemalt 4 tundi pärast

Eviplera võtmist.

NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID

Metadoon/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Metadooni ja Eviplera

koosmanustamise

alustamisel ei ole annuse

korrigeerimine vajalik.

Kliiniline jälgimine on

siiski soovitatav, sest

mõnedel patsientidel tuleb

metadooni säilitusravi

kohandada.

Metadoon (60…100 mg üks kord ööpäevas, isikule

kohandatud annuses)/rilpiviriin

R(−) metadoon:

AUC: ↓ 16%

: ↓ 22%

: ↓ 14%

Rilpiviriin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*põhineb eelnevalt tehtud

analüüsidel

Metadoon/tenofoviirdisoproksiil

Metadoon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofoviir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

ANALGEETIKUMID

Paratsetamool/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Paratsetamool (500 mg ühekordne annus)/rilpiviriin

Paratsetamool:

AUC: ↔

: pole hinnatud

: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↔

: ↑ 26%

: ↔

Paratsetamool/tenofoviirdisoproksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID

Etünüülöstradiool/noretindroon/

emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Etünüülöstradiool (0,035 mg üks kord

ööpäevas)/rilpiviriin

Etünüülöstradiool:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17%

Noretindroon (1 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin

Noretindroon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*põhineb eelnevalt tehtud

analüüsidel

Etünüülöstradiool/noretindroon/

tenofoviirdisoproksiil

Etünüülöstradiool:

AUC: ↔

: ↔

Tenofoviir:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimaat/etünüülöstradiool/tenofoviirdisoproksiil

Norgestimaat:

AUC: ↔

: ↔

: pole hinnatud

Etünüülöstradiool:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

ANTIARÜTMIKUMID

Digoksiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Digoksiin/rilpiviriin

Digoksiin:

AUC: ↔

: pole hinnatud

: ↔

Digoksiin/tenofoviirdisoproksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

ANTIKOAGULANDID

Dabigatraaneteksilaat

Koostoimeid Eviplera mis

tahes koostisosaga ei ole

uuritud.

Dabigatraani

plasmasisalduse

suurenemise ohtu ei saa

välistada (soolestiku P-gp

inhibitsioon).

Eviplera ja

dabigatraaneteksilaadi

koosmanustamisel tuleb

olla ettevaatlik.

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

IMMUNOSUPRESSANDID

Takroliimus/tenofoviirdisoproksiil/emtritsitabiin

Takroliimus:

AUC: ↔

: ↔

: pole hinnatud

Emtritsitabiin:

AUC: ↔

: ↔

: pole hinnatud

Tenofoviir:

AUC: ↔

: ↔

: pole hinnatud

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

ANTIDIABEETIKUMID

Metformiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Metformiin (850 mg ühekordne annus)/rilpiviriin

Metformiin:

AUC: ↔

: pole hinnatud

: ↔

Metformiin/tenofoviirdisoproksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

TAIMSED TOOTED

Naistepuna

(Hypericum perforatum)

Koostoimeid Eviplera mis

tahes koostisosaga ei ole

uuritud.

Eviplera’t ei tohi kasutada

koos naistepuna sisaldavate

toodetega, sest

koosmanustamine võib

põhjustada rilpiviriini

plasmasisalduse

märkimisväärset

vähenemist. See võib

põhjustada Eviplera

ravitoime kadumist (vt

lõik 4.3).

HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

Atorvastatiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Atorvastatiin (40 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin

Atorvastatiin:

AUC: ↔

: ↓ 15%

: ↑ 35%

Rilpiviriin:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9%

Atorvastatiin/tenofoviirdisoproksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise kategooria järgi

Toime ravimi sisaldusele.

AUC, C

max

, C

min

keskmine protsentuaalne

muutus

Soovitus Eviplera’ga

koosmanustamise kohta

POSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID

Sildenafiil/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei

ole vajalik.

Sildenafiil (50 mg ühekordne annus)/rilpiviriin

Sildenafiil:

AUC: ↔

: pole hinnatud

: ↔

Rilpiviriin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Vardenafiil

Tadalafiil

Sildenafiil/tenofoviirdisoproksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

NC = pole arvutatud

See koostoimete uuring on läbi viidud rilpiviriinvesinikkloriidi soovitatavast annusest suurema annusega, et hinnata

maksimaalset toimet koosmanustatud ravimile. Annustamissoovitused kehtivad rilpiviriini soovitatavale annusele 25 mg

üks kord ööpäevas.

Need ravimid kuuluvad klassi, mille kohta sarnased koostoimed on prognoositavad.

See koostoimete uuring on läbi viidud rilpiviriinvesinikkloriidi soovitatavast annusest suurema annusega, et hinnata

maksimaalset toimet koosmanustatud ravimile.

Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit.

Uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse C-

hepatiidi viirusega (HCV) nakatunud patsientidelt.

Uuring viidi läbi emtritsitabiini/rilpiriviini/tenofoviiralafenamiidi fikseeritud annustes kombineeritud tabletiga.

4.6

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Eviplera kasutamisel tuleb kasutada ka efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus

Eviplera või selle toimeainete kasutamise kohta rasedatel pole tehtud adekvaatseid või hästi

kontrollitud uuringuid. Rilpiviriini kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vähem kui

300 raseda andmed) (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Raseduse ajal täheldati rilpiviriini kontsentratsioonide

vähenemist; seetõttu tuleb viiruskoormust hoolikalt jälgida. Suur hulk andmeid rasedate kohta (enam

kui 1000 raseda andmed) ei viita emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga seotud väärarengutele ning

loote või vastsündinu toksilisusele.

Loomkatsed ei näita Eviplera toimeainete otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt

lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Eviplera kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil erituvad rinnapiima. Ei ole teada, kas rilpiviriin eritub

rinnapiima.

Andmed Eviplera toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Eviplera ravi ajal tuleb imetamine

lõpetada.

HIV ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel üldreeglina mitte

mingil tingimusel oma imikuid rinnaga toita.

Fertiilsus

Eviplera toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini,

rilpiviriinvesinikkloriidi või tenofoviirdisoproksiilfi kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7

Toime reaktsioonikiirusele

Eviplera ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente

tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Eviplera koostisosadega on esinenud väsimust, pearinglust ja unisust

(vt lõik 4.8). Seda tuleb arvestada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime hindamisel.

4.8

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Emtritsitabiini, rilpiviriini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni on uuritud ravisse kuuluvate

ravimitena varem ravi mittesaanud patsientidel (III faasi uuringud C209 ja C215). Ühe tabletiga

(Eviplera) ravi (

single-tablet regimen,

STR) uuriti viroloogilise supressiooniga patsientidel, kes läksid

üle ritonaviiriga võimendatud PI-d sisaldavalt ravilt (III faasi uuring GS-US-264-0106) või

efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ravilt (IIb faasi uuring GS-US-264-0111). Varem ravi

mittesaanud patsientidel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on

tõenäoliselt seotud rilpiviriinvesinikkloriidi ja emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus

(9%), pearinglus (8%), ebaharilikud unenäod (8%), peavalu (6%), kõhulahtisus (5%) ja unetus (5%)

(III faasi kliiniliste uuringute C209 ja C215 koondandmed, vt lõik 5.1). Viroloogilise supressiooniga,

Eviplerale üleminevatel patsientidel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, mis võivad olla või on

tõenäoliselt seotud Eviplera’ga, olid väsimus (3%), kõhulahtisus (3%), iiveldus (2%) ja unetus (2%)

(48. nädala andmed III faasi uuringust GS-US-264-0106). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili

ohutusprofiilid olid neis uuringutes samad, nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud

koostisosadel koos teiste retroviiruste vastaste toimeainetega.

Tenofoviirdisoproksiili saavatel patsientidel on harvadel juhtudel esinenud neerupuudulikkust,

neerufunktsiooni kahjustust ja aeg-ajalt neerude proksimaalse tubulopaatia juhte (sh Fanconi

sündroomi), mis on mõnikord põhjustanud luukahjustusi (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud).

Eviplera’t saavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Eviplera-ravi katkestamine samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi

raske ägenemisega (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevalt on tabelis 2 organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest

uuringutest ja turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt

võimalikule) seosele Eviplera koostisosade raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed

toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage

(≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000).

Tabel 2. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel Eviplera ja selle üksikute

toimeainetega põhinevate Eviplera kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:

neutropeenia

, vähenenud leukotsüütide arv

, vähenenud hemoglobiininäit

, vähenenud

trombotsüütide arv

Aeg-ajalt:

aneemia

1, 4

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Immuunsüsteemi häired

Sage:

allergiline reaktsioon

Aeg-ajalt

immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

kogukolesterooli suurenenud sisaldus (tühja kõhuga)

, suurenenud LDL-kolesterooli

sisaldus (tühja kõhuga)

, hüpofosfateemia

3, 5

Sage:

hüpertriglütserideemia

1, 2

, hüperglükeemia

, vähenenud isu

Aeg-ajalt:

hüpokaleemia

3, 5

Harv:

laktatsidoos

Psühhiaatrilised häired

Väga sage:

unetus

1, 2

Sage:

depressioon

, rusutud meeleolu

, unehäired

, ebaharilikud unenäod

1, 2

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu

1, 2, 3

, pearinglus

1, 2, 3

Sage:

unisus

Seedetrakti häired

Väga sage:

pankrease amülaasi suurenenud sisaldus

, oksendamine

1, 2, 3

, kõhulahtisus

1, 3

, iiveldus

1, 2, 3

Sage:

amülaasi (kaasa arvatud pankrease amülaasi) suurenendu sisaldus

, seerumi lipaasisisalduse

tõus

1, 2

, kõhuvalu

1, 2, 3

, ebamugavustunne kõhus

, kõhu paisumine

, düspepsia

soolegaasid

, suukuivus

Aeg-ajalt:

pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage:

transaminaaside sisalduse (ASAT ja/või ALAT) suurenemine

1, 2, 3

Sage:

suurenenud bilirubiinisisaldus

1, 2

Harv:

hepatiit

, maksasteatoos

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

lööve

1, 2, 3

Sage:

vesivilliline lööve

, mädavilliline lööve

, urtikaaria

, naha värvuse muutus (suurenenud

pigmentatsioon)

1, 4

, makulopapuloosne lööve

, sügelus

Aeg-ajalt:

angioödeem

1, 3, 6

, rasked nahareaktsioonid süsteemsete sümptomitega

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

kreatiinkinaasi tõus

Aeg-ajalt:

rabdomüolüüs

3, 5

, lihasnõrkus

3, 5

Harv:

osteomalaatsia (väljendub luuvaluna ning harva võib põhjustada ka luumurde)

3, 5, 8

müopaatia

3, 5

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

neerude proksimaalne tubulopaatia sh Fanconi sündroom

, kreatiniini sisalduse tõus

proteinuuria

Harv:

neerupuudulikkus (äge ja krooniline)

, äge tubulaarnekroos

, nefriit (sealhulgas äge

interstitsiaalne nefriit)

3, 8

, nefrogeenne

diabetes insipidus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

asteenia

1, 3

Sage:

valu

, väsimus

Emtritsitabiini kohta tuvastatud kõrvaltoime.

Rilpiviriinvesinikkloriidi kohta tuvastatud kõrvaltoime.

Tenofoviirdisoproksiili kohta tuvastatud kõrvaltoime.

Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon) (vt

lõik 4.8, „

Lapsed

“).

See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei loeta olevat selle haiguse puudumisel

põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga.

See oli tenofoviirdisoproksiili harv kõrvaltoime. See kõrvaltoime esines ka emtritsitabiini turuletulekujärgsel jälgimisel,

kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes HIV-ga täiskasvanutel ja

lastel. Harv esinemissagegus tuletati statistilisest arvutusest, mis põhines emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul

nendes kliinilistes uuringutes (n = 1563).

See kõrvaltoime esines Eviplera turuletulekujärgsel jälgimisel (fikseeritud annuse kombinatsioon), kuid seda ei

täheldatud Eviplera randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes. Esinemissagedus tuletati statistilistest

arvutustest, mis põhinesid Evipleraʼt või kõiki selle komponente saavate patsientide koguarvul randomiseeritud,

kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1261). Vt lõiku 4.8 „

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

“.

See kõrvaltoime esines tenofoviirdisoproksiili turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud

tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega laiendatud kättesaadavusega

programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide

koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis

(n = 7319).

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Lipiidid

Varem ravi mittesaanud patsientidel läbiviidud III faasi koonduuringutes C209 ja C215 oli 96. nädalal

rilpiviriini rühmas keskmine muutus võrreldes algnäitajaga kogukolesteroolil (tühja kõhuga) 5 mg/dl,

kõrge tihedusega lipoproteiinil (

high-density lipoprotein

, HDL)-kolesteroolil (tühja kõhuga) 4 mg/dl,

madala tihedusega lipoproteiinil (

low density lipoprotein

, LDL)-kolesteroolil (tühja kõhuga) 1 mg/dl ja

triglütseriididel (tühja kõhuga) −7 mg/dl. Viroloogilise supressiooniga patsientidega, kes läksid

ritonaviiriga võimendatud PI-d sisaldavalt ravilt üle Eviplera-ravile, läbi viidud III faasi uuringus GS-

US-264-0106 oli 48. nädalal keskmine muutus võrreldes algnäitajaga üldkolesteroolis (tühja kõhuga)

−24 mg/dl, HDL-kolesteroolis (tühja kõhuga) −2 mg/dl, LDL-kolesteroolis (tühja kõhuga) −16 mg/dl

ja triglütseriidides (tühja kõhuga) −64 mg/dl.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus

Eviplera võib põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni

(vt lõigud 4.4 ja 4.8

Ohutusprofiili kokkuvõte

). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne

tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiiliravi katkestamist. Mõnedel patsientidel ei lahenenud CrCl

vähenemine siiski täielikult vaatamata tenofoviirdisoproksiiliravi katkestamisele. Neerufunktsiooni

kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on

suurem risk neerufunktsiooni mittetäieliku taastumise kogemiseks vaatamata

tenofoviirdisoproksiiliravi katkestamisele (vt lõik 4.4).

Koostoimed didanosiiniga

Eviplera ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav, sest selle tagajärjel suureneb didanosiini

süsteemne kontsentratsioon 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski

(vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mõnikord fataalse lõppega.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse

suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviiruste vastast

kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe

ja autoimmuunhepatiiti); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad

ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud retroviiruste vastast kombineeritud ravi.

Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Rasked nahareaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud Eviplera’ga seotud rasketest süsteemsete sümptomitega

nahareaktsioonidest, sealhulgas lööbed, millega kaasnevad palavik, villid, konjunktiviit, angioödeem,

maksafunktsiooni analüüside kõrgenenud näitajad ja/või eosinofiilia (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutuse andmed lastel vanuses kuni 18 aastat on ebapiisavad. Eviplera’t ei soovitata sellel rühmal

kasutada (vt lõik 4.2).

Emtritsitabiini (Eviplera üks toimeaine) manustamisel lastele esinesid järgmised kõrvaltoimed

sagedamini, võrreldes täiskasvanutel esinenud kõrvaltoimetega. Lastel oli sage aneemia (9,5%) ja väga

sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon) (31,8%) (vt lõik 4.8, Kõrvaltoimete

koondtabel).

Teised erirühmad

Eakad

Eviplera kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel patsientidel on suurema

tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakate patsientide ravimisel

Eviplera’ga (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu Eviplera’ga ravitavatel neerufunktsiooni

kahjustusega patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HIV-/HCV-infektsiooniga patsientidel oli emtritsitabiini,

rilpiviriinvesinikkloriidi ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-

infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines

kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV-infektsiooniga

patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist

HIV-infektsiooniga ja kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud

hepatiidinähud nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu.

4.9

Üleannustamine

Üleannustamise korral võib esineda Eviplera ja selle üksikute toimeainetega seotud kõrvaltoimete

tekkimise suurenenud risk.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada standardset

üldtoetavat ravi, sh jälgida patsiendi kliinilist olekut, elutähtsaid näitajaid ja EKG-d (QT-intervall).

Eviplera üleannustamisel puudub kindel antidoot. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30%

emtritsitabiini ja umbes 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab

eemaldada peritoneaaldialüüsi teel. Kuna rilpiviriin seondub valkudega väga suurel määral, ei ole

dialüüsi abil märkimisväärses koguses toimeaine eemaldamine tõenäoliselt võimalik. Järgnev ravi

peab toimuma vastavalt kliinilisele näidustusele või riikliku mürgistusteabekeskuse soovitustele, kui

need on saadaval.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm. Viirusevastane ravim süsteemseks kasutamiseks; viirusevastased ravimid

HIV-infektsioonide raviks, kombinatsioonid. ATC-kood: J05AR08.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse

in vivo

tenofoviiriks,

adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka

tenofoviiril on spetsiifiline toime HIV-1-le ja HIV-2-le ning HBV-le.

Rilpiviriin on HIV-1 NNRTI diarüülpürimidiin. Rilpiviriini toimet vahendab HIV-1

pöördtranskriptaasi (RT) mittekonkureeriv inhibeerimine.

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt

emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks.

In vitro

uuringutes on näidatud, et nii

emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos.

Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-RT-d, mille

tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad

inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele

in vitro

in vivo

. Rilpiviriin

ei inhibeeri inimese rakulise DNA polümeraase α, β ja mitokondriaalse DNA polümeraasi γ.

Viirusevastane toime

in vitro

Emtritsitabiini, rilpiviriini ja tenofoviiri kolmikkombineerimisel täheldati rakukultuuris sünergistlikku

viirusevastast toimet.

Emtritsitabiini viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati

lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI-CCR5 rakuliinis ja perifeerse vere mononukleaarsetes

rakkudes. Emtritsitabiini 50% toimet avaldava kontsentratsiooni (EC

) väärtused olid vahemikus

0,0013...0,64 µM.

Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusevastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F ja G

väärtused olid vahemikus 0,007...0,075 µM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le

väärtused olid vahemikus 0,007...1,5 µM).

Emtritsitabiini kombinatsiooni uuringutes nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI)

(abakaviir, didanosiin, lamivudiin, stavudiin, tenofoviir ja zidovudiin), NNRTI-dega (delavirdiin,

efavirens, nevirapiin ja rilpiviriin) ja proteaasi inhibiitoritega (PI) (amprenaviir, nelfinaviir, ritonaviir

ja sakvinaviir) täheldati aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid.

Rilpiviriinil ilmnes metsikut tüüpi HIV-1 laboratoorsete tüvede vastane toime ägedalt nakatunud

T-rakuliinis, kus HIV-1/IIIB keskmise EC

väärtus oli 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ehkki rilpiviriinil

ilmnes

in vitro

piiratud HIV-2-vastane toime, kui EC

väärtused olid vahemikus 2510...10 830 nM

(920…3970 ng/ml), ei ole HIV-2-infektsiooni ravi rilpiviriinvesinikkloriidiga soovitatav kliiniliste

andmete puudumise tõttu.

Rilpiviriinil ilmnes ka viirusevastane toime paljude HIV-1 rühma M (alatüüp A, B, C, D, F, G, H)

esmaste isolaatide suhtes, mille EC

väärtused olid vahemikus 0,07...1,01 nM (0,03...0,37 ng/ml), ja

rühma O esmaste isolaatide suhtes, mille EC

väärtused olid vahemikus 2,88...8,45 nM

(1,06...3,10 ng/ml).

Tenofoviiri viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati

lümfoblastoidsetes rakuliinides, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja perifeerse vere

lümfotsüütides. Tenofoviiri EC

väärtused olid vahemikus 0,04…8,5 µM.

Tenofoviiril ilmnes rakukultuuris viirusevastane toime HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F, G ja O

väärtused vahemikus 0,5…2,2 µM) ning tüvespetsiifiline toime HIV-2-le (EC

väärtused

vahemikus 1,6…5,5 µM).

Tenofoviiri kombinatsiooni uuringutes NRTI-dega (abakaviir, didanosiin, emtritsitabiin, lamivudiin,

stavudiin ja zidovudiin), NNRTI-dega (delavirdiin, efavirens, nevirapiin ja rilpiviriin ja PI-dega

(amprenaviir, indinaviir, nelfinaviir, ritonavir ja sakvinaviir) täheldati aditiivseid kuni sünergistilisi

toimeid.

Resistentsus

Arvestades kõiki olemasolevaid

in vitro

andmeid ja saadud andmeid varem ravi mittesaanud

patsientide kohta, võivad Eviplera toimet mõjutada ravi alguses olemasolevad järgmised

resistentsusega seotud mutatsioonid HIV-1 pöördtranskriptaasis (PT): K65R, K70E, K101E, K101P,

E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L,

H221Y, F227C, M230I, M230L ja L100I ja K103N kombinatsioon.

NNRTI mutatsioonide, muud kui ülalnimetatud (st K103N või L100I mutatsioonid

üksikmutatsioonidena), negatiivset mõju ei saa välistada, sest seda ei uuritud

in vivo

piisaval arvul

patsientidel.

Nagu teistegi retroviirusvastaste ravimite korral, tuleb Eviplera kasutamisel juhinduda resistentsuse

kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõik 4.4).

Rakukultuuris

Resistentsust emtritsitabiini või tenofoviiri suhtes on täheldatud

in vitro

ja mõnedel

HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V või M184I asenduse arenemisest RT-s

emtritsitabiinravi või K65R asenduse arenemisest RT-s tenofoviirravikorral. Lisaks sellele on

tenofoviiri kasutamisel täheldatud K70E asendust HIV-1 PT-s ja see vähendab mõnevõrra tundlikkust

abakaviiri, emtritsitabiini, tenofoviiri ja lamivudiini suhtes. Ühtegi teist emtritsitabiin- või

tenofoviirresistentsuse tekkimise mehhanismi ei ole kindlaks tehtud. Emtritsitabiinresistentsetel

M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus

didanosiini, stavudiini, tenofoviiri, zaltsitabiini ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada

ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning

lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb

hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. HIV-1 K65R, M184V ja

K65R+M184V mutandid säilitavad rilpiviriini suhtes täieliku tundlikkuse.

Rakukultuurist valiti rilpiviriiniresistentsed tüved, alustades erineva päritoluga ja alatüüpidega

metsikut tüüpi HIV-1-st, samuti NNRTI-resistentsest HIV-1-st. Kõige sagedamini täheldatud

resistentsusega seotud mutatsioonide hulka kuulusid L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C,

H221Y, F227C ja M230I.

Varem ravi mittesaanud HIV-1-nakkusega patsiendid

Resistentsuse analüüsides kasutati viroloogilise ravivastuse puudumise laiemat definitsiooni kui

esmase efektiivsuse analüüsides. 96. nädala resistentsuse koondanalüüsist patsientidel, kes said

rilpiviriini kombinatsioonis emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga, nähtus, et rilpiviriini rühma

patsientidel oli suurem viroloogilise ravivastuse puudumise oht uuringute esimesel 48 nädalal (11,5%

rilpiviriini rühmas ja 4,2% efavirensi rühmas), samas kui 48. nädala ja 96. nädala analüüside vahelisel

perioodil täheldati mõlemas rühmas viroloogilise ravivastuse puudumise harvenemist (15 patsienti ehk

2,7% rilpiviriini rühmas ja 14 patsienti ehk 2,6% efavirensi rühmas). Neist viroloogilise ravivastuse

puudumise juhtudest 5/15 (rilpiviriin) ja 5/14 (efavirens) esines patsientidel, kelle viiruskoormus oli

uuringu alguses ≤ 100 000 koopiat/ml.

III faasi kliinilistes uuringutes C209 ja C215 emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilii +

rilpiviriinvesinikkloriidi saanud patsientide 96. nädalal teostatud resistentsuse koondanalüüsis oli

78 patsienti, kes ei saavutanud viroloogilist vastust ja genotüüpne resistentsusinfo on nendest

patsientidest 71 kohta. Selles analüüsis olid nendel patsientidel kõige sagedamini tekkinud NNRTI-

resistentsusega seotud mutatsioonid V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja

F227C. Kõige sagedamini esinevad mutatsioonid olid samad nii 48. kui 96. nädala analüüsides. V90I

ja V189I mutatsioonide olemasolu uuringu alguses ei mõjutanud ravivastust. E138K asendust esines

kõige sagedamini rilpiviriinravi ajal, tavaliselt kombinatsioonis M184I asendusega. 52% rilpiviriini

rühma patsientidest, kes ei saavutanud viroloogilist vastust, kujunesid samaaegselt välja NNRTI ja

NRTI mutatsioonid. NRTI-resistentsusega seotud mutatsioonid, mis tekkisid raviperioodil kolmel või

enamal patsiendil, olid K65R, K70E, M184V/I ja K219E.

Kuni 96. nädalani ilmnes rilpiviriini rühma patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses

≤ 100 000 koopiat/ml, vähem resistentsusega seonduvaid asenduse ja/või rilpiviriini fenotüübilise

resistentsuse juhte (7/288) kui patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu

alguses > 100 000 koopiat/ml (30/262). Patsientidest, kellel kujunes välja rilpiviriini resistentsus, olid

4/7 patsienti, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 koopiat/ml ja 28/30 patsienti, kelle

viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 koopiat/ml ristresistentsed teistele NNRTI-dele.

Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid

Uuring GS-US-264-0106

469-st Eviplera-ravi saanud patsiendist [317 patsienti, kes läksid ravi alguses üle Eviplerale (Eviplera

rühm) ja 152 patsienti, kes läksid üle 24. nädalal (hilinenud ravivahetuse rühm)] viitasid 7 patsiendi

analüüside tulemused resistentsuse väljakujunemisele ning kõigi genotüüpsed ja fenotüüpsed andmed

olid saadaval. Kuni 24. nädalani kujunes kahel patsiendil, kes läksid ravi alguses Eviplerale üle (2

patsienti 317-st, 0,6%) ja ühel patsiendil, kes jätkas ritonaviiriga võimendatud PI-l põhinevat ravi [jäi

ravieelsele ravile (

Stayed on Baseline Regimen

, SBR) rühm] (1 patsient 159-st, 0,6%) välja

genotüüpne ja/või fenotüüpne resistentsus uuringuravimile. Pärast 24. nädalat kujunes veel kahel

Eviplera rühma patsiendi HIV-1-l 48. nädalaks välja resistentsus (kokku 4 patsienti 469-st, 0,9%).

Ülejäänud kolmel Eviplera-ravi saanud patsiendil ravist tingitud resistentsust ei esinenud.

Kõige sagedamini esinevad ravist tingitud resistentsuse mutatsioonid Eviplera-ravi saanud patsientidel

olid M184V/I ja E138K PT-s. Kõik patsiendid jäid tenofoviirile vastuvõtlikuks. 24-st Eviplera-ravi

saanud patsiendist, kelle HIV-1-s oli juba ravieelselt NNRTI-ga seonduv K103N substitutsioon, 18-st

Eviplera rühma patsiendist 17-l ja 6-st SBR rühma patsiendist 5-l püsis viroloogiline supressioon

pärast üleminekut Eviplerale vastavalt kuni 48. ja 24. ravinädalani. Ühel ravieelse K103N-ga

patsiendil ilmnes 48. nädalaks lisaks viroloogilise ravivastuse puudumisele ka ravist tingitud

resistentsus.

Uuring GS-US-264-0111

Kuni 48. nädalani ei kujunenud efavirensilt/emtritsitabiinilt/tenofoviirdisoproksiililt Eviplerale

üleläinud patsientide seast kahel viroloogilise vastuseta patsiendil välja ravist tingitud resistentsust

(0 patsienti 49-st).

Ristresistentsus

Rilpiviriiniresistentsete HIV-1 teisendite vahel ei ole ilmnenud märkimisväärset ristresistentsust

emtritsitabiini või tenofoviiri suhtes ega emtritsitabiini- või tenofoviiriresistentsete teisendite ja

rilpiviriini vahel.

Rakukultuuris

Emtritsitabiin

M184V/I asendusega emtritsitabiiniresistentsed viirused olid ristresistentsed lamivudiini suhtes, kuid

säilitasid tundlikkuse didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes.

Viiruseid kandvad asendused, millel oli vähenenud vastuvõtlikkus stavudiini ja zidovudiintümidiini

analoogiga seotud mutatsioonide (TAM-id) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E)

suhtes või didanosiini (L74V) suhtes, säilitasid tundlikkuse emtritsitabiini suhtes. K103N asendusega

või rilpiviriini ja teiste NNRTI-de resistentsusega seonduvate asendustega HIV-1 oli vastuvõtlik

emtritsitabiinile.

Rilpiviriinvesinikkloriid

67 HIV-1 rekombinantse laboratoorse tüvega paneelis, millel oli NNRTI-resistentsusega seotud

pöördtranskriptsiooni asukohtades üks resistentsusega seotud mutatsioon, sh kõige sagedamini

esinevad K103N ja Y181C, ilmnes rilpiviriinil viirusevastane toime 64 (96%) tüve suhtes. Üksikud

resistentsusega seotud mutatsioonid, mis olid seotud vastuvõtlikkuse kadumisega rilpiviriini suhtes,

olid K101P ja Y181V/I. Ainuüksi K103N asendus ei põhjustanud vastuvõtlikkuse kadumist rilpiviriini

suhtes, aga K103N ja L100I kombinatsioon põhjustas 7-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust rilpiviriini

suhtes. Teises uuringus põhjustas Y188L-i asendus kliiniliste isolaatide korral 9-kordselt ja koht-

spetsiifiliste mutantide korral 6-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust rilpiviriini suhtes.

Tenofoviirdisoproksiil

K65R ja K70E asendused põhjustavad vähenenud tundlikkust abakaviiri, didanosiini, lamivudiini,

emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes, kuid säilitavad tundlikkuse zidovudiini suhtes.

Patsientidel, kelle HIV-1 sisaldas kolme või enamat TAM-i, sealhulgas kas M41L või L210W PT

asendust, esines vähenenud ravivastus tenofoviirdisoproksiilile.

Viroloogiline ravivastus tenofoviirdisoproksiilile ei vähenenud HIV-1-ga patsientidel, kellel ilmnes

abakaviiri-/emtritsitabiini-/lamivudiini resistentsusega seotud M184V asendus.

K103N, Y181C või rilpiviriiniga seotud asendustega HIV-1 patsiendid, kes olid resistentsed NNRTI-

de suhtes, olid tundlikud tenofoviiri suhtes.

Varem ravi mittesaanud patsiendid

Resistentsuse (sh ristresistentsus teistele NNRTIdele) tulemused patsientidel, kes said III faasi

uuringutes (C209 ja C215 koondandmed) rilpiviriinvesinikkloriidi koos

emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ning kellel esines viroloogilise ravivastuse puudumine, on

toodud alljärgnevas tabelis 3.

Tabel 3. Uuringutest C209 ja C215 (koondandmed) saadud fenotüübilise resistentsuse ja

ristresistentsuse tulemused patsientidel, kes said 96. nädalal rilpiviriinvesinikkloriidi koos

emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga (resistentsuse analüüsi põhjal)

Fenotüübilist

e andmetega

patsientidel

(n = 66)

Patsientidel algse

viiruskoormusega

≤ 100 000 koopiat/m

l (n = 22)

Patsientidel algse

viiruskoormusega > 100 000 koopiat/

ml (n = 44)

Resistentsus rilpiviriinile

31/66

4/22

27/44

Ristresistensus

etraviriinile

28/31

25/27

efavirensile

27/31

24/27

nevirapiinile

13/31

12/27

Resistentsus

emtritsitabiinile/lamivudiinil

e (M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Resistentsus tenofoviirile

(K65R)

2/66

0/22

2/44

Fenotüübiline resistentsus rilpiviriinile (> 3,7-kordne muutus võrreldes kontrollrühmaga).

Fenotüübiline resistentsus (Antivirogram).

Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid

Uuringus GS-US-264-0106 ilmnes 4-l patsiendil 469-st, kes läksid ritonaviiri PI-l põhinevalt ravilt üle

Eviplera-ravile, 48. nädalaks HIV-1 vähenenud vastuvõtlikkus vähemalt ühele Eviplera koostisosale.

De novo

resistentsus emtritsitabiinile/lamivudiinile ilmnes 4-l juhul, lisaks ka rilpiviriinile 2-l juhul,

millele järgnes ristresistentsuse väljakujunemine efavirensile (2/2), nevirapiinile (2/2) ja etraviriinile

(1/2).

Toimed elektrokardiogrammile

Soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas manustatava rilpiviriinvesinikkloriidi toimet QTcF-

intervallile hinnati randomiseeritud, platseeboga ja toimeainega (moxifloxacin 400 mg üks kord

ööpäevas) kontrollitud, ristülesehitusega uuringus 60 tervel täiskasvanul, kellel tehti 13 mõõtmist

24-tunnise stabiilsusperioodi vältel. Rilpiviriinvesinikkloriidi manustamine soovitatavas annuses

25 mg üks kord ööpäevas ei seostu kliiniliselt olulise toimega QTc-le.

Rilpiviriinvesinikkloriidi supraterapeutilise annuse 75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord

ööpäevas manustamise uurimisel tervetel täiskasvanutel olid maksimaalsed keskmised ajale

kohandatud (95% ülemine usalduspiir) QTcF-intervalli erinevused platseebost pärast algnäitaja

korrigeerimist vastavalt 10,7 (15,3) ja 23,3 (28,4) ms. Rilpiviriinvesinikkloriidi püsikontsentratsioonis

manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas andis tulemuseks,

vastavalt keskmise C

-i ligikaudu 2,6-kordse suurenemise ja 6,7-kordse suurenemise, mis on suurem

kui püsikontsentratsiooni C

, mis ilmnes rilpiviriinvesinikkloriidi manustamisel soovitatavas annuses

25 mg üks kord ööpäevas.

Kliinilised kogemused

Varem ravi mittesaanud HIV-1-nakkusega patsiendid

Eviplera efektiivsusnäitajad põhinevad 96 nädala andmete analüüsil, mis koguti kahest

randomiseeritud topeltpimedast kontrollitud uuringust C209 ja C215. Uuringusse kaasati

antiretroviraalset varem ravi mittesaanud HIV-1-nakkusega patsiendid (n = 1368), kelle plasma

HIV-1 RNA oli ≥ 5000 koopiat/ml ja keda skriiniti N(t)RTI vastuvõtlikkuse suhtes ning spetsiifilise

NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonide puudumise suhtes. Uuringute ülesehitus, v.a

taustraviskeem, on identne. Patsiendid randomiseeriti 1:1 suhtarvus saama kas rilpiviriinvesinikkloriidi

25 mg (n = 686) üks kord ööpäevas või efavirensi 600 mg (n = 682) üks kord ööpäevas, lisaks

taustraviskeemile. Uuringus C209 (n = 690) oli taustraviks emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil.

Uuringus C215 (n = 678) koosnes taustravi kahest uurija valitud N(t)RTI-st:

emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil (60%, n = 406) või lamivudiin/zidovudiin (30%, n = 204) või

abakaviir + lamivudiin (10%, n = 68).

Entritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili taustravi saanud patsientidega läbi viidud uuringute C209 ja

C215 koondanalüüsis tasakaalustati demograafilised andmed ja algandmed rilpiviriini ning efavirensi

saavate rühmade vahel. Tabelis 4 on näidatud valitud demograafilised andmed ja haiguse tunnusjooned

uuringu alguses. Mediaanne plasma HIV-1 RNA oli rilpiviriini ja efavirensi rühma randomiseeritud

patsientidel vastavalt 5,0 ja 5,0 log

koopiat/ml ja mediaanne CD4+ arv oli 247 × 10

rakku/l ja

261 × 10

rakku/l.

Tabel 4. Uuringutes C209 ja C215 osalenud varem retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1

infektsiooniga täiskasvanud patsientide demograafilised ja ravieelsed tunnusjooned (koos

emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensit saavate

patsientide koondandmed) 96. nädalal

Rilpiviriin +

emtritsitabiin/tenofoviir-

disoproksiil

Efavirens +

emtritsitabiin/tenofoviir-

disoproksiil

n = 550

n = 546

Demograafilised andmed

Keskmine vanus (vahemik), aastates

36,0

36,0

(18–78)

(19–69)

Sugu

Mehed

Naised

Etniline kuuluvus

Valgenahalised

Mustanahalised/afroameeriklased

Aasialased

Kohalikud eeskirjad keelavad

päringu

Haiguse algnäitajad

Keskmine algne plasma HIV-1 RNA

(vahemik) log

koopiat/ml

(2–7)

(3–7)

Keskmine algne CD4+ rakkude arv

(vahemik), × 10

rakku/l

(1–888)

(1–857)

Kaasuva HBV/HCV-ga patsientide

osakaal protsentides

7,7%

8,1%

Tabelis 5 on esitatud alamrühma analüüs viroloogilise ravivastuse (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml)

kohta nii 48. nädalal kui 96. nädalal ja viroloogilise vastuse puudumise kohta algse viiruskoormuse

alusel (kahe III faasi kliinilise uuringu, C209 ja C215 koondandmed patsientidelt, kes said

emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili taustravi). Rilpiviriini rühma ja efavirensi rühma vastusemäärad

(kinnitatud mittesedastatav viiruskoormus < 50 HIV-1 RNA koopiat/ml) 96. nädalal olid omavahel

võrreldavad. Viroloogilise ravivastuse puudumist esines 96. nädalal rilpiviriini rühmas rohkem kui

efavirensi rühmas. Valdav osa viroloogilise ravivastuse puudumise juhte ilmnes aga ravi esimesel

48. nädalal. Ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu esines 96. nädalal efavirensi rühmas rohkem kui

rilpiviriini rühmas.

Tabel 5. Uuringute C209 ja C215 randomiseeritud ravi viroloogilised tulemused (koos

emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensi saavate

patsientide koondandmed) 48. nädalal (esmane) ja 96. nädalal

Rilpiviriin +

emtritsitabiin/

tenofoviir-

disoproksiil

Efavirens +

emtritsitabiin/

tenofoviir-

disoproksiil

Rilpiviriin +

emtritsitabiin/

tenofoviir-

disoproksiil

Efavirens +

emtritsitabiin/

tenofoviir-

disoproksiil

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

48. nädal

96. nädal

Üldine ravivastus

(HIV-1 RNA

< 50 koopiat/ml

(TLOVR

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

Algse viiruskoormuse alusel (koopiat/ml)

≤ 100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

> 100 000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

Algne CD4+ rakkude arv (× 10

6

rakku/l)

< 50

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥ 50–200

80,9% (123/152)

80,7% (109/135)

71,1%

72,6%

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥ 200–350

86,3% (215/249)

82,3% (205/249)

80,7%

78,7%

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1% (106/119)

85,0% (113/133)

84,0%

80,5%

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Puuduv vastus

Viroloogilise

vastuse puudumine

(kõik patsiendid)

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)

5,1% (28/546)

Algse viiruskoormuse alusel (koopiat/ml)

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Surm

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Katkestamine

kõrvaltoime tõttu

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

Katkestamine mitte

kõrvaltoimega

seotud põhjusel

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

n = patsientide koguarv ühes ravirühmas.

ITT TLOVR = kavatsus ravida, viroloogilise vastuse kadumise piiraeg.

Vastusemäära erinevus on 1% (95% usaldusintervall −3%...6%), kasutades tavalist üldistamist.

48. nädala esmasanalüüsi ja 96. nädala vahel esines 17 uut viroloogilise ravivastuse puudumise juhtu (6 patsienti algse

viiruskoormusega ≤ 100 000 koopiat/ml ja 11 patsienti algse viiruskoormusega > 100 000 koopiat/ml). 48. nädala

esmaanalüüsis toimus ka ümberklassifitseerimisi, millest kõige tavalisem oli ümberklassifitseerimine viroloogilise

ravivastuse puudumise rühmast mitte kõrvaltoimega seotud põhjusel ravi katkestanute rühma.

48. nädala esmauuringu ja 96. nädala uuringu vahel esines 10 uut viroloogilise ravivastuse puudumise juhtu (3 patsienti

algse viiruskoormusega ≤ 100 000 koopiat/ml ja 7 patsienti algse viiruskoormusega > 100 000 koopiat/ml). 48. nädala

esmaanalüüsis toimus ka ümberklassifitseerimisi, millest kõige tavalisem oli ümberklassifitseerimine viroloogilise

ravivastuse puudumise rühmast mitte kõrvaltoimega seotud põhjusel ravi katkestanute rühma.

nt kontrolluuringule mitte saabunud, mittevastavus, otsus katkestada uuringus osalemine.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil + rilpiviriinvesinikkloriid ei jäänud näitaja HIV-1 RNA

< 50 koopiat/ml saavutamisel alla võrdlemiseks kasutatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil +

efavirensile.

96. nädalal olid keskmised muutused CD4+ rakkude arvus võrreldes algväärtusega rilpiviriini ja

efavirensi ravirühmades vastavalt +226 × 10

rakku/l ja +222 × 10

rakku/l

emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili taustraviskeemil olevatel patsientidel.

Ajavahemikus 48. nädalast 96. nädalani uusi ristresistentsuse nähte ei esinenud. Resistentsuse

tulemused patsientidel, kellel esines protokollis määratletud viroloogilise vastuse puudumine ja

fenotüübiline resistentsus 96. nädalal, on ära toodud tabelis 6:

Tabel 6. Uuringute C209 ja C215 fenotüübilise resistentsuse tulemused (koos

emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensi saavate

patsientide koondandmed) 96. nädalal (resistentsuse analüüsi põhjal)

Rilpiviriin +

emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil

Efavirens +

emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil

n = 550

n = 546

Resistentsus

emtritsitabiin/lamivudiinile

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

Resistentsus rilpiviriinile

5,6% (31/550)

Resistentsus efavirensile

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

Patsientidel, kellel puudus ravivastus Eviplera’le ning kellel kujunes välja resistentsus Eviplera suhtes,

täheldati üldjuhul ka ristresistentsust teistele heakskiidetud NNRT-dele (etraviriin, efavirens,

nevirapiin).

Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid

Uuring GS-US-264-0106

Kahe NRTI-ga kombineeritud, ritonaviiriga võimendatud PI Eviplera STR vastu väljavahetamise

efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud avatud, viroloogilise supressiooniga

HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel läbiviidud uuringus. Patsiendid pidid olema kas oma esimesel või

teisel retroviirusvastasel ravil ning neil ei tohtinud anamneesis olla viroloogilise ravivastuse

puudumist, ei olemasolevat ega varem esinenud resistentsust ükskõik millisele kolmest Eviplera

koostisosast ning nad pidid olema stabiilselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt

6 kuud enne sõeluuringute algust. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2:1 kas ravieelselt Eviplerale

üle minema (Eviplera rühm, n = 317) või jätkama 24. nädala jooksul ravieelse retroviirusvastase raviga

(SBR rühm, n = 152). Patsientide keskmine vanus oli 42 aastat (vahemikus 19–73), 88% oli mehed,

77% olid valgenahalised, 17% olid mustanahalised ja 17% olid hispaania/ladina päritolu. Keskmine

ravieelne CD4 rakkude arv oli 584 × 10

rakku/l (vahemikus 42–1484). Randomiseerimine

stratifitseeriti tenofoviirdisoproksiili ja/või lopinaviir/ritonaviiri kasutamise alusel ravieelses ravis.

24. nädala ravitulemused on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. 24.

a

nädala randomiseeritud ravi tulemused uuringus GS-US-264-0106

Eviplera rühm

n = 317

Jäi ravieelsele ravile (SBR)

rühm

n = 159

Ravi viroloogiline õnnestumine pärast

24-nädalast ravi

b

94% (297/317)

90% (143/159)

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml

Viroloogilise ravivastuse puudumine

c

1% (3/317)

5% (8/159)

24. nädalal viroloogilised andmed puuduvad

Uuringuravimi võtmine katkestatud

kõrvaltoime või surma tõttu

2% (6/317)

Uuringuravimi võtmine katkestatud muudel

põhjustel ja viimane saadaolev HIV-1 RNA

< 50 koopiat/ml

3% (11/317)

3% (5/159)

Andmete kogumise hetkel andmed puuduvad,

kuid uuringuravimi kasutamine jätkub

2% (3/159)

CD4 keskmine tõus võrreldes algnäitajatega

(× 10

rakku/l)

24. nädala andmete kogumise aeg jääb vahemikku 127...210 päeva (kaasaarvatud).

Hetkeanalüüs.

Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 24. nädalal HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kellel varajane

katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kellel katkestamise põhjus ei olnud

kõrvaltoime (KT) või surm ja kellel viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml.

Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise KT või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast

kuni 24. nädalani, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid.

Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel katkestamise põhjus ei olnud KT, surm ega tõhususe puudumine või

kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne.

Üleminekul Eviplerale ei jäänud näitaja HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml püsimise osas alla võrdluses

patsientidega, kes jäid ritonaviiriga võimendatud PI ravile kombinatsioonis kahe NRTI-ga [ravi

erinevus (95% usaldusvahemik): +3,8% (–1,6% kuni 9,1%)].

SBR rühma patsientidest, kes jäid ravieelsele ravile 24-ks nädalaks ning läksid seejärel üle Eviplerale,

92%-l (140/152) oli HIV-1 RNA pärast 24-nädalast Eviplera-ravi < 50 koopiat/ml, mis on kooskõlas

24. nädala tulemustega patsientidel, kes läksid ravieelselt Eviplerale üle.

48-ks nädalaks oli 89%-l patsientidest (283/317), kes randomiseeriti ravieelselt üle minema Eviplerale

(Eviplera rühm), HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml, 3%-l (8/317) tuvastati viroloogilise ravivastuse

puudumine (HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml), ja 8%-l (26/317) puudusid 48. nädala andmete kogumise

hetkel saadaolevad andmed. 26-st patsiendist, kellel puudusid andmed 48. nädala andmete kogumise

hetkel, 7 katkestasid kõrvaltoimete (KT) või surma tõttu, 16 katkestasid muudel põhjustel ja 3-l

puudusid andmed, kuid nad jätkasid uuringuravimi võtmist. 48. nädalal oli mediaalne muutus CD4

rakkude arvus vastavalt raviaegsele analüüsile +17 × 10

rakku/l.

Eviplera rühmas oli 7 patsienti 317-st (2%) ja hilinenud ravivahetuse rühmas 6 patsienti 152-st (4%),

kes katkestasid jäädavalt uuringuravimi võtmise ravist tingitud kõrvaltoime (

treatment-emergent

adverse event

, TEAE) tõttu. SBR rühmas ei katkestanud ükski patsient osalemist TEAE tõttu.

Uuring GS-US-264-0111

Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiil STR Eviplera STR vastu väljavahetamise efektiivsust,

ohutust ja farmakokineetikat hinnati avatud viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga

täiskasvanutel läbiviidud uuringus. Patsiendid pidid olnud eelnevalt saanud vähemalt kolme kuu

jooksul esmase retroviirusvastase ravina ainult efavirensit/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ning

nende ravivahetuse soovi põhjus oli efavirensi talumatus. Patsiendid pidid olema stabiilselt

supresseeritud vähemalt 8 nädalat enne uuringusse registreerimist, neil ei tohtinud olla ei olemasolevat

ega varem esinenud resistentsust ükskõik millisele kolmest Eviplera koostisosast ning nende

HIV-1 RNA pidi olema sõeluuringu ajal < 50 koopiat/ml. Patsiendid viidi efavirensilt/

emtritsitabiinilt/tenofoviirdisoproksiililt üle Eviplerale ilma aktiivravimita perioodita. 49-st patsiendist,

kes said vähemalt ühe annuse Eviplera’t, 100% jäid 12. ja 24. nädalal supresseerituks

(HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml). 48. nädalal oli 94% patsientidest (46/49) jätkuvalt supresseeritud ja

4%-l tuvastati viroloogilise ravivastuse puudumine (HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml). Ühel patsiendil

(2%) puudusid 48. nädala andmete kogumise perioodil andmed; uuringuravim katkestati uuringuplaani

rikkumise tõttu (st muul põhjusel kui kõrvaltoime või surm) ning viimane saadaolev HIV-1 RNA oli

< 50 koopiat/ml.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Eviplera’ga läbi viidud uuringute tulemusi

HIV-1-infektsiooni ravis laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Rasedus

Rilpiviriini (mida võtsid Eviplera’na 16 patsienti 19-st ja teise taustraviskeemi raames 3 patsienti

19-st) kasutamist hinnati uuringus TMC114HIV3015 rasedatel raseduse 2. ja 3. trimestril ja pärast

sünnitust. Farmakokineetiliste andmete kohaselt vähenes retroviirusvastasesse raviskeemi kuuluva

rilpiviriini kogukontsentratsioon (AUC) raseduse ajal ligikaudu 30% võrreldes sünnitusjärgse ajaga

(6–12 nädalat). Viroloogiline ravivastus püsis üldjuhul kogu uuringu vältel: uuringu lõpuni osalenud

12 patsiendist 10-l saavutati uuringu lõpuks supressioon; ülejäänud 2 patsiendil täheldati

viiruskoormuse suurenemist ainult pärast sünnitust, vähemalt 1 patsiendil suboptimaalse ravijärgimuse

kahtluse tõttu. Uuringu lõpuni osalenud emade puhul, kelle HIV-staatus oli teada, ühelgi 10 imikust

emalt lapsele edasikandumist ei täheldatud. Rilpiviriini taluti raseduse ajal ja pärast sünnitust hästi.

Võrreldes rilpiviriini teadaoleva ohutusprofiiliga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel uusi

ohutusalaseid leide ei esinenud (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

5.2

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ühe Eviplera õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200 mg

kõvakapsli, ühe rilpiviriini (vesinikkloriidina) 25 mg õhukese polümeerikattega tableti ja ühe

tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga tuvastati pärast ühekordse annuse

manustamist täiskõhuga tervetele isikutele. Pärast Eviplera suukaudset manustamist koos toiduga

tervetele isikutele imendub emtritsitabiin kiiresti ja ulatuslikult, kusjuures maksimaalne

plasmakontsentratsioon tekib 2,5 tundi pärast annuse manustamist. Tenofoviiri maksimaalne

kontsentratsioon plasmas tekib 2 tunni jooksul ja rilpiviriini maksimaalne plasmakontsentratsioon

tekib tavaliselt 4–5 tunni jooksul. Pärast tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist HIV-

nakkusega patsientidele imendub tenofoviirdisoproksiil kiiresti ja see muudetakse tenofoviiriks.

Emtritsitabiini absoluutne biosaadavus 200 mg kõvakapslist oli hinnanguliselt 93%. Tenofoviiri

suukaudne biosaadavus tenofoviirdisoproksiili tablettidest oli tühja kõhuga patsientidel ligikaudu 25%.

Rilpiviriini absoluutne biosaadavus ei ole teada. Eviplera manustamisel tervetele täiskasvanud

isikutele koos kerge eine (390 kcal) või tavaeinega (540 kcal) suurenesid rilpiviriini ja tenofoviiri

ekspositsioonid võrreldes manustamisega tühja kõhu tingimustes. Rilpiviriini C

ja AUC suurenesid

vastavalt 34% ja 9% (kerge eine) ning 26% ja 16% (tavaeine). Tenofoviiri C

ja AUC suurenesid

vastavalt 12% ja 28% (kerge eine) ning 32% ja 38% (tavaeine). Emitritsitabiini ekspositsioonile toit

mõju ei avaldanud. Eviplera’t tuleb optimaalse imendumise tagamiseks manustada koos toiduga (vt

lõik 4.2).

Jaotumine

Pärast veenisisest manustamist oli ühekomponendilise emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala

vastavalt umbes 1400 ml/kg ja 800 ml/kg. Pärast ühekomponendilise emtritsitabiini ja

tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu

organismis.

In vitro

oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud

kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Rilpiviriini

in vitro

seonduvus inimese

plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga, on ligikaudu 99,7%. Tenofoviiri

in vitro

seonduvus plasma-

või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus

0,01...25 µg/ml.

Biotransformatsioon

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma

oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja

konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest).

In vitro

katsed näitasid, et rilpiviriinhüdrokloriid teeb primaalselt läbi oksüdatiivse metabolismi, mida

vahendabCYP3A süsteem.

In vitro

uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka

tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin ja ka tenofoviir ei inhibeerinud

in vitro

ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud

CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat

ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes

14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina.

Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on

emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Rilpiviriini eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 45 tundi. Pärast [

C-]rilpiviriini

ühekordse suukaudse annuse manustamist võib väljaheitest ja uriinist leida vastavalt ligikaudu 85% ja

6,1% radioaktiivsust. Väljaheites leidus muutumatul kujul rilpiviriini keskmiselt 25% manustatud

annusest. Uriinis tuvastati muutumatult kujul rilpiviriini ainult väga väikeses koguses (< 1% annusest).

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse

tubulaartransportsüsteemi vahendusel (inimese orgaaniline aniooni transporter 1 [hOAT1]). Pärast

veenisisest manustamist eritub umbes 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri

nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab

glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel

tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg

ligikaudu 12...18 tundi.

Farmakokineetika erirühmades

Eakad

HIV-nakkusega patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et rilpiviriini

farmakokineetilised omadused ei erinenud hinnatud vanusevahemikus (18 kuni 78 aastat), milles oli

ainult kaks patsienti vanuses 65 aastat või vanemad.

Sugu

Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane.

Rilpiviriini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi meestel ja naistel ei täheldatud.

Etniline kuuluvus

Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Lapsed

Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni

18 aastat) sarnane täiskasvanutele. Rilpiviriini ja tenofoviirdisoproksiili farmakokineetika lastel ja

noorukitel on uurimisel. Annustamissoovitusi lastele ei ole võimalik anda ebapiisavate andmete tõttu

(vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kliiniliste uuringute käigus saadud piiratud andmete alusel on kerge neerufunktsiooni kahjustusega

(CrCl 50...80 ml/min) patsientide Eviplera soovituslik annus üks kord ööpäevas. Pikaajalise ohutuse

andmeid Eviplera emtritsitabiini- ja tenofoviirdisoproksiili komponentide kohta ei ole kerge

neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel siiski hinnatud. Seetõttu võib Eviplera’t kasutada kerge

neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ainult sel juhul, kui leitakse, et ravi võimalik kasu on

suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Eviplera’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl < 50 ml/min)

patsientidel. Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kohandada

emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli, mis ei ole kombineeritud tableti puhul

võimalik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg

tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines

erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus. Neerufunktsiooni kahjustuse raskusaste defineeriti

vastavalt CrCl algväärtusele (CrCl > 80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; CrCl = 50...79 ml/min:

neerufunktsiooni kerge kahjustus; CrCl = 30...49 ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas kahjustus;

CrCl = 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske kahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes

väärtuselt 12 (25%) µgh/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni

20 (6%) µgh/ml, 25 (23%) µgh/ml ja 34 (6%) µgh/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske

neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes

väärtuselt 2185 (12%) ngh/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni

3064 (30%) ngh/ml, 6009 (42%) ngh/ml ja 15985 (45%) ngh/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske

neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega

(end stage renal disease – ESRD)

patsientidel

suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni

jooksul väärtuseni 53 (19%) µgh/ml ja tenofoviiri puhul 48 tunni jooksul väärtuseni

42857 (29%) ngh/ml.

Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusevastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna

koos emtritsitabiiniga HIV-i nakatunud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele viidi läbi väike

kliiniline uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli CrCl 50…60 ml/min ja patsiendid said

ravimit üks kord ööpäevas, suurenes 2...4 korda vastuvõtlikkus tenofoviirile ja halvenes

neerufunktsioon.

Rilpiviriini farmakokineetikat ei ole uuritud neerupudulikkusega patsientidel. Rilpiviriini

väljutamismäär neerude kaudu on ebaoluliselt väike. Raske neerufunktsiooni kahjustusega või ESRD-

ga patsientidel võib plasmasisaldus suureneda muutunud ravimiimendumise, jaotumise ja/või

metabolismi tõttu, mis kaasub neeru funktsioonihäirega. Et rilpiviriin seondub suurel määral

plasmavalkudega, on selle märkimisväärne eemaldamine hemodialüüsiga või peritoneaalse dialüüsiga

ebatõenäoline (vt lõik 4.9).

Maksafunktsiooni kahjustus

Eviplera annuse korrigeerimise kohta soovitusi ei ole, kuid ettevaatlik tuleb olla mõõduka

maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega. Eviplera’t ei ole uuritud raske maksafunktsiooni

kahjustusega patsientidel (CPT skoor C). Seetõttu ei soovitata Eviplera’t kasutada raske

maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega

patsientidel.

Rilpiviriinvesinikkloriid metaboliseeritakse ja elimineeritakse peamiselt maksas. Uuringus, milles

võrreldi kerge maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor A) 8 patsienti 8 sobitatud kontrollisikuga

ning mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor B) 8 patsienti 8 sobitatud kontrollisikuga,

oli rilpiviriini mitmekordse annuse ekspositsioon 47% suurem kerge maksafunktsiooni kahjustusega

patsientidel ja 5% suurem mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Rilpiviriini ei ole

uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor C) patsientidel (vt lõik 4.2). Sellegipoolest ei

saa välistada, et farmakoloogiliselt aktiivse sidumata rilpiviriini ekspositsioon suureneb mõõduka

maksafunktsiooni kahjustuse korral märkimisväärselt.

Maksafunktsiooni kahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt CPT klassifikatsioonile)

HIV-infektsioonita uuritavatele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri

farmakokineetika maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele,

et sellistel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient)

tenofoviiri C

max-

i ja AUC

0-∞

väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja

2050 (50,8%) ngh/ml võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ngh/ml

mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ngh/ml raske maksafunktsiooni kahjustusega

patsientidel.

Kaasuv B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon

Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga patsientidel sarnane tervete isikute ja

HIV-infektsiooniga patsientide omale.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kaasuv B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi

viirusinfektsioon ei oma rilpiviriini ekspositsioonile kliinilist olulist toimet.

Üleminek efavirensil põhinevalt ravilt

Uuringus GS-US-264-0111 kogutud efektiivsusandmed (vt lõik 5.1) viitavad sellele, et lühiajaline

rilpiviriini madalam ekspositsioon ei mõjuta Eviplera viirusevastast toimet. Efavirensi sisalduse

vähenemise tõttu plasmas vähenes induktiivne mõju ja rilpiviriinisisaldus hakkas normaliseeruma.

Üleminekujärgse aja vältel, kui efavirensi sisaldus plasmas vähenes ja rilpiviriini sisaldus plasmas

suurenes, ei olnud ühelgi patsiendil efavirensi- või rilpiviriinisisaldus samal ajal alla nende vastavate

tasemete. Üleminekul efavirensit sisaldavalt ravilt ei ole annuse kohandamine vajalik.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Pärast rilpiviriini võtmist 25 mg üks kord ööpäevas retroviirusvastase raviskeemi raames oli rilpiviriini

kogukontsentratsioon raseduse ajal väiksem (sarnaselt nii 2. kui 3. trimestril) kui pärast sünnitust.

Rilpiviriini seondumata vaba (s.t aktiivse) fraktsiooni kontsentratsiooni vähenemine raseduse ajal

võrreldes sünnitusjärgse ajaga oli vähem märgatav kui rilpiviriini kogukontsentratsiooni vähenemine.

Rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas raseduse 2. trimestril kasutanud naistel olid keskmised

individuaalsed kogu rilpiviriini väärtused C

, AUC

ja C

vastavalt 21%, 29% ja 35% madalamad

kui pärast sünnitust; raseduse 3. trimestril olid C

, AUC

ja C

väärtused vastavalt 20%, 31% ja

42% madalamad kui pärast sünnitust.

5.3

Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse,

reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet

inimesele.

Rilpiviriinvesinikkloriidi farmakoloogilise ohutuse, ravimi dispositsiooni, genotoksilisuse,

kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud

kahjulikku toimet inimesele. Närilistel täheldati maksaensüümi indutseerimisega seostuvat

maksatoksilisust. Koertel täheldati kolestaasitaolisi toimeid.

Hiirte ja rottidega läbiviidud kartsinogeensuse uuringutes rilpiviriiniga ilmnes nendele liikidele

spetsiifiline tumorigeenne potentsiaal, kuid seda ei peeta inimeste jaoks oluliseks.

Loomkatsed on näidanud, et rilpiviriin läbib vähesel määral platsentabarjääri. Ei ole teada, kas

rilpiviriin läbib platsentabarjääri ka rasedatel naistel. Rottidel ja küülikutel ei olnud rilpiviriin

teratogeenne.

Tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni-

ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele,

koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid

muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi

osteomalaatsiana (ahvidel) ja LMT vähenemisena (rottidel ja koertel).

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates

genotoksilisuse ja korduvtoksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist

võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Naatriumkroskarmelloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Mikrokristalliline tselluloos

Polüsorbaat 20

Povidoon

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Tableti õhuke polümeerikate

Hüpromelloos

Indigokarmiin

Laktoosmonohüdraat

Polüetüleenglükool

Punane raudoksiid

Päikeseloojangukollane alumiiniumlakk (E110)

Titaandioksiid

Triatsetiin

6.2

Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5

Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja

sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ning kuivatusainet (silikageel).

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit, milles on

30 õhukese polümeerikattega tabletti, ja välispakendid, mis sisaldavad 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese

polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.

MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ιirimaa

8.

MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. november 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. juuli 2016

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:

http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

Kokkuvõte üldsusele

Eviplera

emtritsitabiin/rilpiviriin/tenofoviirdisoproksiil

See on ravimi Eviplera Euroopa avaliku hindamisaruande kokkuvõte. Selles selgitatakse, kuidas

inimravimite komitee hindas ravimit ja otsustas toetada müügiloa andmist; samuti esitatakse komitee

soovitused, kuidas ravimit kasutada.

Mis on Eviplera?

Eviplera on ravim, mis sisaldab toimeainetena emtritsitabiini (200 mg), rilpiviriini (25 mg) ja

tenofoviirdisoproksiili (245 mg). Seda turustatakse tablettidena.

Milleks Eviplerat kasutatakse?

Eviplerat kasutatakse omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi (AIDS) põhjustava inimese I tüüpi

immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) nakkuse raviks täiskasvanutel.

Eviplerat kasutatakse ainult patsientidel, kellel esinev viirus ei ole veel resistentne HIV-ravimite

mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI), tenofoviiri või emtritsitabiini suhtes ja

kelle vere HIV-sisaldus (viiruskoormus) ei ole suurem kui 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml.

Eviplera on retseptiravim.

Kuidas Eviplerat kasutatakse?

Ravi Evipleraga tohib alustada vaid HIV-nakkuse ravis kogenud arst. Eviplera soovitatav annus on üks

tablett üks kord ööpäevas ja seda peab võtma koos toiduga.

Kui patsiendil on vaja lõpetada ühe toimeaine võtmine või kui annust on vaja kohandada, tuleb teda

ravida emtritsitabiini, rilpiviriini ja tenofoviirdisoproksiili sisaldavate eraldi ravimitega. Kui Eviplerat

võetakse koos rifabutiiniga, peab arst määrama rifabutiinikuuri ajaks täiendavad 25 mg rilpiviriini

ööpäevas.

Eviplera

EMA/403881/2016

Lk 2/3

Kuidas Eviplera toimib?

Eviplera sisaldab kolme toimeainet: emtritsitabiini, mis on nukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor,

rilpiviriini, mis on mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor (NNRTI), ja tenofoviirdisoproksiili, mis

on tenofoviiri eelravim, mis muundub organismis toimeaineks tenofoviiriks. Tenofoviir on nukleotiidne

pöördtranskriptaasi inhibiitor.

Kõik kolm toimeainet blokeerivad pöördtranskriptaasi aktiivsuse. Pöördtranskriptaas on viiruse ensüüm,

mis võimaldab HIV-1 nakkusel nakatatud rakkudes paljuneda. Blokeerides selle ensüümi, vähendab

Eviplera HIVi kogust veres ja hoiab selle sisalduse väikese. Eviplera ei ravi HIV-nakkust ega AIDSi välja,

kuid võib immuunsüsteemi kahjustumist ning AIDSiga seotud nakkuste ja haiguste tekkimist edasi

lükata.

Kõiki kolme toimeainet turustatakse juba Euroopa Liidus eraldi ravimite koostises.

Kuidas Eviplerat uuriti?

Eviplerat uuriti kahes põhiuuringus HIV-1 nakkusega patsientidel, kes ei olnud varem HIV-ravimeid

saanud. Esimeses põhiuuringus, milles osales 690 patsienti, võrreldi Eviplerat samalaadse

kombinatsiooniga, milles rilpiviriini asendas efavirens. Teises põhiuuringus võrreldi 678 patsiendil

rilpiviriini efavirensiga, kusjuures mõlemat anti koos emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga või koos

kahe teise nukleotiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga.

Efektiivsuse põhinäitaja oli viiruskoormuse vähenemine. Ravile vastanuks loeti patsiendid, kelle

viiruskoormus oli pärast 48-nädalast ravi alla 50 HIV-1 RNA koopia/ml.

Eviplerat hinnati ka 532 patsiendil, kes läksid varasemalt raviskeemilt üle ravile Evipleraga. Nende

patsientide varasem raviskeem koosnes kahest nukleotiidsest pöördtranskriptaasi inhibiitorist ja teisest

HIV-ravimist, nn tugevdatud proteaasiinhibiitorist, või ravimist Atripla. Efektiivsuse põhinäitaja oli

viiruskoormuse vähenemine.

Ettevõte esitas ka uuringute tulemused, mis näitasid, et kõiki kolme toimeainet sisaldav tablett

imendub organismis samamoodi kui eraldi tabletid, kui neid antakse korraga sarnastes tingimustes.

Milles seisneb uuringute põhjal Eviplera kasulikkus?

Eviplera kombinatsiooni toime oli igati võrreldav efavirensi kombinatsioonide toimega. Esimeses varem

ravimata patsientide uuringus oli patsiente, kellel tekkis ravivastus, Eviplera kombinatsiooni

kasutanutest 83% ning efavirensi kombinatsiooni kasutanutest 84%. Teises uuringus oli patsiente,

kellel tekkis ravivastus, rilpiviriinirühma patsientidest 87% (nende hulka kuulusid Eviplera

kombinatsiooni kasutanud patsiendid) ning efavirensirühma patsientidest 83%.

Mõlemad uuringud, milles hinnati Eviplerale üleminekut, näitasid, et Eviplera oli sama efektiivne kui

varasem raviskeem ning vähenenud viiruskoormus püsis.

Mis riskid Evipleraga kaasnevad?

Eviplera kõige sagedamad kõrvalnähud patsientidel, kes ei olnud varem HIV-ravimeid võtnud (esinenud

enam kui 5 patsiendil 100st), olid iiveldus, peapööritus, ebatavalised unenäod, peavalu, kõhulahtisus ja

unetus. Varem HIV-ravimeid võtnud patsientidel olid kõige sagedamad kõrvalnähud (esinenud enam kui

2 patsiendil 100st) väsimus, kõhulahtisus, iiveldus ja unetus. Harva võib tenofoviirdisoproksiili võtvatel

patsientidel ilmneda neeruprobleeme. HIVi ja B-hepatiidiga patsientide maksaprobleemid võivad

Eviplera kasutamise lõpetamisel süveneda.

Eviplera

EMA/403881/2016

Lk 3/3

Eviplerat ei tohi kasutada ka koos järgmiste ravimitega, sest need võivad vähendada vere

rilpiviriinisisaldust ja seega Eviplera efektiivsust:

karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin (epilepsiaravimid);

rifampitsiin, rifapentiin (antibiootikumid);

omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool, rabeprasool (prootonipumba inhibiitorid

maohappe erituse vähendamiseks);

süsteemne deksametasoon (steroidne põletikuvastane ja immunosupressiivne ravim), v.a

üksikannusega ravi;

naistepuna (taimne depressiooniravim).

Eviplera kohta teatatud kõrvalnähtude ja piirangute täielik loetelu on pakendi infolehel.

Miks Eviplera heaks kiideti?

Inimravimite komitee järeldas, et Eviplera on sama efektiivne kui efavirensit sisaldavad

kombinatsioonid. Samuti põhjustab Eviplera-ravi varajastes staadiumides vähem kõrvalnähte ja selle

eelis on manustamine ühe tabletina üks kord ööpäevas. Komitee märkis siiski, et esineb mõningane risk

HIV-1 resistentsuse tekkeks rilpiviriini suhtes, aga see risk näib olevat väiksem väiksema

viiruskoormusega patsientidel. Seetõttu leidis inimravimite komitee, et väikese HIV-1 viiruskoormusega

patsientidel on Eviplera kasulikkus suurem kui sellega kaasnevad riskid, ja soovitas anda selle

patsiendirühma jaoks ravimi müügiloa.

Mis meetmed võetakse, et tagada Eviplera ohutu ja efektiivne kasutamine?

Eviplera omaduste kokkuvõttesse ja pakendi infolehele lisati ravimi ohutu ja tõhusa kasutamise teave,

kus on ka tervishoiuspetsialistide ja patsientide võetavad meetmed.

Muu teave Eviplera kohta

Euroopa Komisjon andis Eviplera müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidus, 28. novembril 2011.

Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst Eviplera kohta on ameti veebilehel: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Kui vajate Evipleraga toimuva ravi

kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa)

või pöörduge oma arsti või apteekri poole.

Kokkuvõtte viimane uuendus: 06-2016.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information