Eviplera

Evrópusambandið - þýska - EMA (European Medicines Agency)

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Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
emtricitabin, rilpivirine Hydrochlorid / tenofovir disoproxil fumarate
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Virostatika für die systemische Verwendung,
Lækningarsvæði:
HIV-Infektionen
Ábendingar:
Eviplera ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit humanen Immundefizienz-Virustyp 1 (HIV-1) ohne bekannten Mutationen Resistenz gegen nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)-Klasse, Tenofovir und Emtricitabin infiziert, und mit einer viralen Belastung ≤ 100.000 HIV-1-RNA Kopien/mL. Wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln sollten genotypische Resistenztests und / oder historische Resistenzdaten die Verwendung von Eviplera leiten.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
Autorisiert
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

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Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg Filmtabletten

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxil

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

­

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

­

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

­

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

­

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Eviplera und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Eviplera beachten?

Wie ist Eviplera einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Eviplera aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Eviplera und wofür wird es angewendet?

Eviplera enthält drei Wirkstoffe, die zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen

Immundefizienzvirus (HIV) dienen:

Emtricitabin, einen nukleosidischen Reverse­Transkriptase­Hemmer (NRTI)

Rilpivirin, einen nichtnukleosidischen Reverse­Transkriptase­Hemmer (NNRTI)

Tenofovirdisoproxil, einen nukleotidischen Reverse­Transkriptase­Hemmer (NtRTI).

Jeder dieser Wirkstoffe, die auch als antiretrovirale Arzneimittel bezeichnet werden, bewirkt die

Störung eines Enzyms (eines Proteins namens „Reverse Transkriptase“), das für die Vermehrung des

Virus wichtig ist.

Eviplera verringert die HIV­Menge in Ihrem Körper. Dadurch wird Ihr Immunsystem gestärkt und das

Risiko für die Entwicklung von Erkrankungen gesenkt, die durch die HIV­Infektion verursacht

werden.

Eviplera dient zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV)

bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Eviplera beachten?

Eviplera darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch

gegen Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovirdisoproxil oder einen der in

Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Bitte informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, falls dies auf Sie zutrifft.

wenn Sie gegenwärtig eines der folgenden Arzneimittel einnehmen

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin

(Arzneimittel zur

Behandlung der Epilepsie und zur Verhinderung von Krampfanfällen)

Rifampicin und Rifapentin

(Arzneimittel zur Behandlung einiger bakterieller

Infektionen wie z. B. Tuberkulose)

Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol und Esomeprazol

(Protonenpumpenhemmer: Arzneimittel zur Verhinderung und Behandlung von

Magengeschwüren, Sodbrennen, Refluxkrankheit)

Dexamethason

(ein Kortikosteroid zur Behandlung von Entzündungen und zur

Unterdrückung des Immunsystems), wenn dieses eingenommen oder injiziert wird (außer

bei Einzelgabe)

Mittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)

enthalten (ein pflanzliches Heilmittel

gegen Depressionen und Angstzustände)

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Während Sie Eviplera einnehmen, müssen Sie in ärztlicher Behandlung bleiben.

Auch während der Einnahme dieses Arzneimittels

können Sie HIV auf andere übertragen

obwohl das Risiko durch eine effektive antiretrovirale Therapie verringert ist. Sprechen Sie mit

Ihrem Arzt über die Vorsichtsmaßnahmen, die notwendig sind, um die Infizierung anderer

Menschen zu verhindern. Dieses Arzneimittel ist kein Heilmittel für eine HIV­Infektion. Sie

können während der Einnahme von Eviplera weiterhin Infektionen oder andere HIV­assoziierte

Erkrankungen bekommen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie früher Nierenprobleme hatten

oder wenn

Untersuchungen auf Nierenprobleme hingewiesen haben. Eviplera kann Auswirkungen auf Ihre

Nieren haben. Vor Beginn und während der Behandlung mit Eviplera wird Ihr Arzt

möglicherweise Blutuntersuchungen anordnen, um Ihre Nierenfunktion zu messen. Wenn Sie

eine mittelgradige oder schwere Nierenerkrankung haben, wird die Einnahme von Eviplera nicht

empfohlen.

Eviplera sollte nicht mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die Ihre Nieren

schädigen können (siehe

Einnahme von Eviplera zusammen mit anderen Arzneimitteln

). Falls

dies jedoch unvermeidbar ist, wird Ihr Arzt einmal wöchentlich Ihre Nierenfunktion

kontrollieren.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie früher an einer Lebererkrankung, einschließlich

Hepatitis gelitten haben.

HIV­Patienten mit Lebererkrankung (einschließlich chronischer

Hepatitis B oder C), die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, weisen ein

erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender und möglicherweise tödlicher

Leberkomplikationen auf. Wenn Sie Hepatitis B haben, wird Ihr Arzt sorgfältig das

bestmögliche Behandlungsregime für Sie auswählen. Zwei der Wirkstoffe in Eviplera

(Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin) weisen eine gewisse Aktivität gegen das

Hepatitis­B­Virus auf. Wenn Sie früher an einer Lebererkrankung gelitten haben oder bei Ihnen

eine chronische Hepatitis­B­Infektion vorliegt, führt Ihr Arzt unter Umständen

Blutuntersuchungen durch, um Ihre Leberfunktion zu überwachen.

Wenn Sie eine Hepatitis­B­Infektion haben, und die Einnahme von Eviplera abbrechen, können

sich diese Leberprobleme verschlechtern. Es ist sehr wichtig, dass Sie die Behandlung mit

Eviplera nicht abbrechen, ohne mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben. Siehe Abschnitt 3,

Brechen Sie die Einnahme von Eviplera nicht ab

Sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt und brechen Sie die Einnahme von Eviplera ab, wenn

Sie einen Hautausschlag mit den folgenden Symptomen entwickeln: Fieber, Blasenbildung,

Augenrötung und Schwellung von Gesicht, Mund oder Körper.

Dies kann schwerwiegend

oder möglicherweise lebensbedrohlich werden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie älter als 65 Jahre sind.

Es wurde keine ausreichende

Anzahl von Patienten über 65 Jahre untersucht. Falls Sie älter als 65 Jahre sind und Ihr Arzt

Ihnen Eviplera verordnet hat, wird er Sie sorgfältig überwachen.

Während der Einnahme von Eviplera

Sobald Sie mit der Einnahme von Eviplera beginnen, achten Sie bitte auf folgende Anzeichen und

Symptome:

alle Anzeichen für eine Entzündung oder Infektion

Knochenprobleme

Wenn Sie eines dieser Symptome bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt.

Kinder und Jugendliche

Dieses Arzneimittel darf nicht an Kinder

und Jugendliche unter 18 Jahren verabreicht werden.

Einnahme von Eviplera zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Hierzu zählen auch nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel und pflanzliche Präparate.

Informieren Sie Ihren Arzt

, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

Andere Arzneimittel mit folgenden Wirkstoffen:

Emtricitabin

Rilpivirin

Tenofovirdisoproxil

Tenofoviralafenamid

alle anderen antiviralen Arzneimittel, die Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten

Bei Einnahme von Eviplera mit anderen Arzneimitteln kann es zu Wechselwirkungen kommen.

Dadurch kann die Menge an Eviplera oder die der anderen Arzneimittel in Ihrem Blut beeinflusst

werden. Möglicherweise wirken Ihre Arzneimittel dann nicht mehr richtig oder es kommt zu einer

Verschlimmerung von Nebenwirkungen. In einigen Fällen wird Ihr Arzt möglicherweise die Dosis

anpassen müssen oder Blutuntersuchungen durchführen.

Arzneimittel, die möglicherweise Ihre Nieren schädigen können, wie z. B:

Aminoglykoside, z. B. Streptomycin, Neomycin und Gentamicin, sowie Vancomycin

(gegen bakterielle Infektionen)

Foscarnet, Ganciclovir, Cidofovir (gegen Virusinfektionen)

Amphotericin B, Pentamidin (gegen Pilzerkrankungen)

Interleukin­2, auch Aldesleukin genannt (zur Krebsbehandlung)

Nicht steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDs, zur Linderung von

Knochen­ oder Muskelschmerzen)

Arzneimittel, die Didanosin enthalten (zur Behandlung der HIV­Infektion):

gleichzeitige Einnahme von Eviplera mit anderen antiviralen Arzneimitteln, die Didanosin

enthalten, kann den Blutspiegel von Didanosin ansteigen lassen und die CD4­Zellzahl

reduzieren. Eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse und Laktatazidose (Überschuss an

Milchsäure im Blut), die manchmal tödlich ausgingen, wurden selten bei der gleichzeitigen

Anwendung von Arzneimitteln, die Tenofovirdisoproxil und Didanosin enthalten, berichtet. Ihr

Arzt wird gewissenhaft abwägen, ob Sie mit anderen Arzneimitteln, die zur Behandlung der

HIV­Infektion eingesetzt werden, behandelt werden sollen (siehe

Andere Arzneimittel zur

Behandlung einer HIV­Infektion

Andere Arzneimittel zur Behandlung einer HIV­Infektion:

Nichtnukleosidische

Reverse­Transkriptase­Hemmer (NNRTI): Eviplera enthält einen NNRTI (Rilpivirin). Daher

darf Eviplera nicht mit anderen Arzneimitteln dieses Typs kombiniert werden. Falls notwendig,

wird Ihr Arzt mit Ihnen die Einnahme eines anderen Arzneimittels besprechen.

Rifabutin

, ein Arzneimittel zur Behandlung einiger bakterieller Infektionen. Dieses

Arzneimittel kann die Menge an Rilpivirin (ein Wirkstoff von Eviplera) in Ihrem Blut

verringern. Möglicherweise muss Ihr Arzt Ihnen eine zusätzliche Dosis Rilpivirin verschreiben,

um Ihre HIV­Infektion zu behandeln (siehe Abschnitt 3,

Wie ist Eviplera einzunehmen?

Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen

einschließlich Tuberkulose mit

folgenden Wirkstoffen:

Clarithromycin

Erythromycin

Diese Arzneimittel können die Menge an Rilpivirin (ein Wirkstoff von Eviplera) in Ihrem Blut

erhöhen. Möglicherweise muss Ihr Arzt die Dosis des Antibiotikums ändern oder Ihnen ein

anderes Antibiotikum verschreiben.

Arzneimittel gegen Magengeschwüre, Sodbrennen oder Refluxkrankheit

z. B.:

Antazida (Aluminium­/Magnesiumhydroxid oder Calciumcarbonat)

­Antagonisten (Famotidin, Cimetidin, Nizatidin oder Ranitidin)

Diese Arzneimittel können die Menge an Rilpivirin (ein Wirkstoff von Eviplera) in Ihrem Blut

verringern. Wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen, wird Ihr Arzt Ihnen entweder ein

anderes Mittel gegen Magengeschwüre, Sodbrennen oder Refluxkrankheit verschreiben oder

empfehlen, wie und wann Sie dieses Arzneimittel einnehmen sollen.

Wenn Sie ein Antazidum einnehmen

(wie zum Beispiel Arzneimittel, die Magnesium oder

Kalium enthalten), tun Sie dies mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der

Einnahme von Eviplera (siehe Abschnitt 3,

Wie ist Eviplera einzunehmen?

Wenn Sie einen H

­Antagonisten einnehmen

(solche Arzneimittel werden auch zur

Behandlung einer Überproduktion von Magensäure bzw. von Säurereflux angewendet), tun Sie

dies mindestens 12 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme von Eviplera.

Wenn Sie Eviplera einnehmen, darf die Einnahme von H

­Antagonisten nur einmal täglich

erfolgen. Zweimal täglich dürfen H

­Antagonisten nicht eingenommen werden. Sprechen Sie

mit Ihrem Arzt über andere Behandlungsmöglichkeiten (siehe Abschnitt 3,

Wie ist Eviplera

einzunehmen?

Methadon

, ein Arzneimittel zur Behandlung einer Opiatabhängigkeit, da Ihr Arzt

möglicherweise Ihre Methadondosis ändern muss.

Dabigatranetexilat

, ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzerkrankungen, da Ihr Arzt

möglicherweise die Konzentration dieses Arzneimittels in Ihrem Blut kontrollieren muss.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen.

Brechen Sie die

Therapie nicht ab, ohne mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Frauen dürfen nicht schwanger werden

, während sie Eviplera einnehmen.

Wenden

Sie während der Einnahme von Eviplera

eine wirksame Verhütungsmethode an

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, falls Sie schwanger werden oder wenn Sie

beabsichtigen, schwanger zu werden.

Schwangere Frauen dürfen Eviplera nicht einnehmen, es

sei denn, Sie und Ihr Arzt entscheiden, dass dies unbedingt notwendig ist. Ihr Arzt wird mit

Ihnen den möglichen Nutzen und die Risiken einer Einnahme von Eviplera für Sie und Ihr Kind

besprechen.

Wenn Sie Eviplera während der Schwangerschaft eingenommen haben

, kann Ihr Arzt Sie

zu regelmäßigen Blutuntersuchungen und anderen diagnostischen Tests einbestellen, um die

Entwicklung Ihres Kindes zu überwachen. Bei Kindern, deren Mütter während der

Schwangerschaft NRTIs eingenommen haben, überwog der Nutzen durch den Schutz vor HIV

das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen.

Sie dürfen während der Behandlung mit Eviplera nicht stillen:

Der Grund ist, dass die Wirkstoffe dieses Arzneimittels beim Menschen in die Muttermilch

übertreten.

Es wird empfohlen, dass HIV­infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung des Virus

über die Muttermilch auf ihr Kind zu vermeiden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Falls Sie sich nach der Einnahme des Arzneimittels müde, schläfrig oder schwindlig fühlen, dürfen Sie

sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen.

Eviplera enthält Lactose und Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)

Bitte nehmen Sie Eviplera erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihr Arzt Ihnen

mitgeteilt hat, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie allergisch gegen Gelborange S, Aluminiumsalz

(E110) sind.

Eviplera enthält den Farbstoff Gelborange S, Aluminiumsalz (andere Bezeichnung:

E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

3.

Wie ist Eviplera einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die übliche Dosis ist eine Tablette täglich. Die Tablette muss zum Essen eingenommen werden.

Dies ist wichtig, weil nur dann die richtige Konzentration der Wirkstoffe in Ihrem Körper erreicht

wird. Ein kalorienreiches Getränk allein ist kein Ersatz für eine Mahlzeit.

Schlucken Sie die Tablette im Ganzen mit Wasser.

Die Tablette darf nicht zerkaut, zerdrückt oder geteilt werden

– wenn Sie dies tun, kann sich die

Art, wie das Arzneimittel in Ihrem Körper freigesetzt wird, verändern.

Falls Ihr Arzt die Behandlung mit einem der Wirkstoffe von Eviplera beenden oder die Dosierung von

Eviplera ändern möchte, wird er Ihnen möglicherweise Emtricitabin, Rilpivirin und/oder

Tenofovirdisoproxil als Einzelpräparate oder zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung

der HIV­Infektion verordnen.

Wenn Sie ein Antazidum einnehmen,

wie zum Beispiel Arzneimittel, die Magnesium oder Kalium

enthalten, muss die Einnahme mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der

Einnahme von Eviplera erfolgen.

Wenn Sie einen H

­Antagonisten einnehmen,

wie z. B. Famotidin, Cimetidin, Nizatidin oder

Ranitidin, muss die Einnahme mindestens 12 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der

Einnahme von Eviplera erfolgen. Wenn Sie Eviplera einnehmen, darf die Einnahme von

­Antagonisten nur einmal täglich erfolgen. Zweimal täglich dürfen H

­Antagonisten nicht

eingenommen werden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über andere Behandlungsmöglichkeiten.

Wenn Sie Rifabutin einnehmen,

muss Ihr Arzt Ihnen möglicherweise eine zusätzliche Dosis

Rilpivirin verschreiben. Nehmen Sie die Rilpivirin­Tablette gleichzeitig mit Eviplera ein. Fragen Sie

bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wenn Sie eine größere Menge von Eviplera eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine höhere als die empfohlene Eviplera­Dosis eingenommen haben, besteht

eventuell ein erhöhtes Risiko, dass Sie mögliche Nebenwirkungen dieses Arzneimittels bemerken

(siehe Abschnitt 4,

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt oder die nächste Notaufnahme zur Beratung.

Nehmen Sie die Tablettenflasche mit, damit Sie einfach beschreiben können, was Sie eingenommen

haben.

Wenn Sie die Einnahme von Eviplera vergessen haben

Es ist wichtig, dass Sie keine Einnahme von Eviplera auslassen.

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, und

dies innerhalb von 12 Stunden

nach der gewohnten Einnahmezeit von Eviplera bemerken,

müssen Sie die Einnahme der Tablette sobald wie möglich nachholen. Nehmen Sie die Tablette

immer zum Essen ein. Die folgende Dosis nehmen Sie dann wie gewohnt zum üblichen

Zeitpunkt ein.

dies erst später als 12 Stunden

nach der gewohnten Einnahmezeit von Eviplera bemerken,

holen Sie die versäumte Dosis nicht mehr nach. Warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis

zur gewohnten Zeit zum Essen ein.

Wenn Sie sich weniger als 4 Stunden nach der Einnahme von Eviplera übergeben haben

, müssen

Sie eine weitere Tablette zum Essen einnehmen.

Wenn Sie sich mehr als 4 Stunden nach der

Einnahme von Eviplera übergeben haben

, brauchen Sie bis zur Einnahme der nächsten Tablette zur

gewohnten Zeit keine weitere Tablette einzunehmen.

Brechen Sie die Einnahme von Eviplera nicht ab

Brechen Sie die Einnahme von Eviplera nicht ab, ohne mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Wenn Sie die Einnahme von Eviplera abbrechen, kann Ihr Ansprechen auf eine zukünftige

Behandlung erheblich beeinträchtigt sein. Falls die Behandlung mit Eviplera aus irgendeinem Grund

abgebrochen wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie wieder mit der Einnahme der Eviplera

Tabletten beginnen. Wenn Sie Probleme haben oder Ihre Dosis angepasst werden muss, wird Ihnen Ihr

Arzt möglicherweise die Wirkstoffe von Eviplera einzeln verabreichen.

Wenn Ihr Vorrat an Eviplera zu Ende geht

, holen Sie sich bitte rechtzeitig Nachschub von Ihrem

Arzt oder Apotheker. Dies ist äußerst wichtig, da sich das Virus schon vermehren kann, wenn das

Arzneimittel auch nur für kurze Zeit abgesetzt wird, und danach möglicherweise schwerer zu

behandeln ist.

Wenn Sie mit HIV und mit Hepatitis B infiziert sind

, ist es besonders wichtig, dass Sie Ihre

Behandlung mit Eviplera nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt absetzen. Bei einigen

Patienten zeigten Blutuntersuchungen oder Symptome eine Verschlechterung der Hepatitis nach dem

Absetzen von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil (zwei der drei Wirkstoffe von Eviplera). Wenn

Eviplera abgesetzt wird, empfiehlt Ihr Arzt vielleicht, Ihre Hepatitis­B­Therapie fortzusetzen.

Möglicherweise müssen Sie noch 4 Monate nach Behandlungsende Bluttests durchführen lassen, um

die Funktionsfähigkeit Ihrer Leber zu überprüfen. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener

Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da dies zu

einer möglicherweise lebensbedrohlichen Verschlimmerung der Hepatitis führen kann.

Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich

alle neuen oder ungewöhnlichen Symptome mit, die Ihnen

nach dem Absetzen der Behandlung auffallen, vor allem Symptome, die Sie mit Ihrer

Hepatitis­B­Infektion in Zusammenhang bringen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Mögliche Nebenwirkungen – benachrichtigen Sie sofort einen Arzt

Laktatazidose

(Überschuss an Milchsäure im Blut) ist eine seltene Nebenwirkung mancher

Arzneimittel gegen HIV, die aber unter Umständen lebensbedrohlich sein kann. Laktatazidosen

treten häufiger bei Frauen – insbesondere wenn diese übergewichtig sind – und bei Personen mit

einer Lebererkrankung auf. Folgende Beschwerden können Anzeichen einer Laktatazidose sein:

tiefes, schnelles Atmen

Müdigkeit oder Benommenheit

Übelkeit, Erbrechen

Bauchschmerzen

Wenn Sie vermuten, an einer Laktatazidose zu leiden, benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt.

Alle Anzeichen für eine Entzündung oder Infektion.

Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener

HIV­Infektion (AIDS) und vorbestehenden opportunistischen Infektionen (Infektionen, die nur bei

Personen mit einem geschwächten Immunsystem auftreten) können bald nach Beginn der

HIV­Behandlung Entzündungssymptome früherer Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass

solche Symptome auftreten, weil sich das Immunsystem Ihres Körpers verbessert und sich gegen

Infektionen zur Wehr setzt, die möglicherweise vorhanden sind, ohne Symptome zu verursachen.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur

Behandlung Ihrer HIV­Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem das

Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach

Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder andere

Symptome, wie z. B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füßen beginnt und sich

in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie bitte

unverzüglich Ihren Arzt, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, falls Sie Anzeichen einer Entzündung oder einer

Infektion bemerken.

Sehr häufige Nebenwirkungen

können bei mehr als 1 von 10 Personen auftreten

Durchfall, Erbrechen, Übelkeit

Schlafstörungen (

Insomnie

Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Hautausschlag

Schwächegefühl

Untersuchungen können außerdem folgende Befunde ergeben:

Verringerte Phosphatwerte im Blut

Erhöhte Kreatinkinase­Werte im Blut, was zu Muskelschmerzen und Muskelschwäche führen

kann

Erhöhte Cholesterinwerte und/oder erhöhte Werte eines Enzyms der Bauchspeicheldrüse

(Pankreas­Amylase) im Blut

Erhöhte Leberenzymwerte im Blut

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie

Ihren Arzt.

Häufige Nebenwirkungen

können bei bis zu 1 von 10 Personen auftreten

Verminderter Appetit

Depressionen und depressive Verstimmung

Müdigkeit, Schläfrigkeit (

Somnolenz

Benommenheit

Schmerzen, Bauchschmerzen oder ­beschwerden, geblähter Bauch, trockener Mund

Abnorme Träume, Schlafstörungen

Verdauungsprobleme, die nach den Mahlzeiten zu Beschwerden führen, Blähungen (

Flatulenz

Hautausschläge (einschließlich roter Flecken oder Male, manchmal mit Blasenbildung oder

Hautschwellung), die allergische Reaktionen darstellen können, Juckreiz, Veränderung der

Hautfarbe, einschließlich dunkler Flecken

Sonstige allergische Reaktionen, wie Atembeschwerden, Schwellungen oder

Benommenheitsgefühl

Untersuchungen können außerdem folgende Befunde ergeben:

Niedrige Zahl an weißen Blutkörperchen (eine verringerte Zahl weißer Blutkörperchen kann Sie

anfälliger für Infektionen machen)

Niedrige Anzahl an Blutplättchen (Blutzellen, die für die Blutgerinnung verantwortlich sind)

Verringertes Hämoglobin im Blut (niedrige Anzahl an roten Blutkörperchen)

Erhöhte Fettsäurewerte (

Triglyceride

), Bilirubin (Gallenfarbstoff) oder Zucker im Blut

Bauchspeicheldrüsenprobleme

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie

Ihren Arzt.

Gelegentliche Nebenwirkungen

können bei bis zu 1 von 100 Personen auftreten

Anämie (niedrige Zahl roter Blutkörperchen)

Schmerzen im Oberbauch, die durch eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse verursacht

werden

Muskelabbau, Muskelschmerzen oder ­schwäche

Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen

Anzeichen oder Symptome einer Entzündung oder Infektion

Schwere Hautreaktionen, darunter Hautausschlag, der von Fieber, Schwellungen und

Leberproblemen begleitet ist

Schäden an den Zellen der Nierenkanälchen.

Untersuchungen können außerdem folgende Befunde ergeben:

Abnahme der Kaliumkonzentration im Blut

Erhöhtes Kreatinin im Blut

Veränderungen des Urins

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie

Ihren Arzt.

Seltene Nebenwirkungen

können bei bis zu 1 von 1.000 Personen auftreten

Laktatazidose (siehe

„Mögliche Nebenwirkungen –benachrichtigen Sie sofort einen Arzt“

Rückenschmerzen, die durch Nierenprobleme, wie Nierenversagen, verursacht werden. Ihr Arzt

führt möglicherweise Bluttests durch, um zu untersuchen, ob Ihre Nieren richtig arbeiten.

Fettleber

Gelbfärbung der Augen oder der Haut, Juckreiz, oder Schmerzen im Oberbauch, die durch eine

Entzündung der Leber verursacht werden

Nierenentzündung, Ausscheiden von großen Urinmengen und Durstgefühl

Erweichung der Knochen (mit Knochenschmerzen und manchmal zu Knochenbrüchen führend)

Aufgrund von Schäden an den Zellen der Nierenkanälchen kann es zu Muskelabbau, Erweichung der

Knochen (mit Knochenschmerzen und manchmal zu Knochenbrüchen führend), Muskelschmerzen,

Muskelschwäche und Abnahme der Kalium­ oder Phosphatkonzentration im Blut kommen.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie

Ihren Arzt.

Andere Nebenwirkungen, die während einer Behandlung von HIV auftreten können

Die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Knochenprobleme.

Bei einigen Patienten, die antiretrovirale Kombinationsarzneimittel wie

Eviplera einnehmen, kann sich eine Knochenerkrankung entwickeln, die als Osteonekrose

(Absterben von Knochengewebe infolge unzureichender Blutversorgung des Knochens)

bezeichnet wird. Zu den vielen Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Erkrankung gehören

möglicherweise: die Langzeitanwendung dieser Arzneimittelart, die Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, ein sehr schwaches Immunsystem und Übergewicht.

Anzeichen einer Osteonekrose sind:

Gelenksteife

Gelenkbeschwerden und ­schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter)

Bewegungsstörungen

Wenn bei Ihnen eine der aufgeführten Nebenwirkungen auftritt, informieren Sie Ihren Arzt.

Während einer HIV­Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett­ und

Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem

Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV­Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird

Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Eviplera aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton nach {Verwendbar bis}

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest

verschlossen halten.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Eviplera enthält

Die Wirkstoffe sind: Emtricitabin

Rilpivirin

Tenofovirdisoproxil

Jede Eviplera

Filmtablette enthält 200 mg Emtricitabin, 25 mg Rilpivirin (als Hydrochlorid) und 245 mg

Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose, Lactose­Monohydrat, Povidon, vorverkleisterte Maisstärke,

Polysorbat 20, Croscarmellose­Natrium, und Magnesiumstearat.

Tablettenfilm:

Hypromellose, Indigocarmin­Aluminiumsalz, Lactose­Monohydrat, Polyethylenglycol,

Eisen(III)­oxid, Gelborange S, Aluminiumsalz (E110), Titandioxid und Triacetin.

Wie Eviplera aussieht und Inhalt der Packung

Eviplera ist eine rosaviolette, kapselförmige Filmtablette. Auf einer Seite ist das Wort

„GSI“ aufgeprägt, die andere Seite ist unbeschriftet. Eviplera ist in Flaschen mit 30 Tabletten und in

Packungen mit 3 Flaschen zu je 30 Tabletten erhältlich. Jede Flasche enthält ein

Siliciumdioxid­Gel­Trockenmittel, das Ihre Tabletten schützt und nicht herausgenommen werden darf.

Das Silicagel­Trockenmittel befindet sich in einem eigenen Beutel oder Behälter und darf nicht

eingenommen werden.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

Hersteller

Gilead Sciences Ireland UC

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel­Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 200 mg Emtricitabin, 25 mg Rilpivirin (als Hydrochlorid) und 245 mg

Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 277 mg Lactose­Monohydrat und 4 Mikrogramm Gelborange S,

Aluminiumsalz (E110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Rosaviolette, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 19 mm x 8,5 mm. Auf der einen Seite

der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt, die andere Seite ist unbeschriftet.

4.

Klinische Angaben

4.1

Anwendungsgebiete

Eviplera wird zur Behandlung von Erwachsenen mit HIV­1­Infektion (Infektion mit dem Humanen

Immundefizienzvirus Typ 1) und einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV­1­RNA­Kopien/ml angewendet,

bei denen HIV­1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen die Klasse

der nichtnukleosidischen Reverse­Transkriptase­Hemmer (NNRTI), Tenofovir oder Emtricitabin

assoziiert sind (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die Anwendung von Eviplera sollte von einem genotypischen Resistenztest begleitet werden und/oder

historische Resistenzdaten sollten berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie mit Eviplera sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der

HIV­Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Eviplera einmal täglich oral. Eviplera

muss zum Essen

eingenommen werden

(siehe Abschnitt 5.2).

Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera angezeigt ist oder

falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und

Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu diesen Arzneimitteln.

Wenn ein Patient die Einnahme von Eviplera um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten

Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zum Essen nachholen und das

gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Eviplera um mehr als

12 Stunden versäumt, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte

Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Eviplera erbricht, sollte er eine

weitere Eviplera Tablette zum Essen einnehmen. Wenn ein Patient später als 4 Stunden nach der

Einnahme von Eviplera erbricht, ist bis zur nächsten gewohnten Einnahme keine weitere Eviplera

Dosis erforderlich.

Dosisanpassung

Falls Eviplera gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, wird für die Dauer der gleichzeitigen

Anwendung von Rifabutin empfohlen, eine zusätzliche 25 mg­Tablette Rilpivirin pro Tag gleichzeitig

mit Eviplera einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eviplera wurde nicht bei Patienten im Alter von über 65 Jahren untersucht. Bei älteren Patienten sollte

Eviplera mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Die Behandlung mit Eviplera führte zu einem frühzeitigen geringfügigen Anstieg des mittleren

Serumkreatininspiegels, der im Zeitverlauf stabil blieb und als klinisch nicht relevant angesehen wird

(siehe Abschnitt 4.8).

Begrenzte Daten aus klinischen Studien sprechen für eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin­Clearance (CrCl) 50–80 ml/min). Für die

Eviplera­Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurden jedoch keine Daten zum

Langzeit­Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erhoben. Eviplera sollte

deshalb bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn der

potentielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem potentiellen Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4

und 5.2).

Die Anwendung von Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung (CrCl < 50 ml/min). Bei diesen Patienten ist eine Anpassung des

Dosierungsintervalls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich, die mit der

Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten

oder mittelgradigen Leberfunktionsstörung (Klasse A oder B nach Child­Pugh­Turcotte [CPT]) vor.

Eine Dosisanpassung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelgradigen

Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Eviplera sollte bei Patienten mit einer mittelgradigen

Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (CPT­Klasse C) wurde Eviplera nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung

von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wenn Eviplera bei Patienten, die mit HIV und Hepatitis­B­Virus (HBV) koinfiziert sind, abgesetzt

wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin

überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht

erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung

kann jedoch nicht gegeben werden.

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft wurden geringere Rilpivirin­Expositionen (einer der Wirkstoffe von

Eviplera) beobachtet; deshalb sollte die Viruslast sorgfältig überwacht werden. Alternativ kann ein

Wechsel auf ein anderes antiretrovirales Regime erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.6, 5.1 und

5.2).

Art der Anwendung

Eviplera muss einmal täglich zum Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Es wird

empfohlen, Eviplera im Ganzen mit Wasser zu schlucken. Die Filmtablette darf nicht zerkaut,

zerkleinert oder zerteilt werden, da dies die Resorption von Eviplera beeinträchtigen kann.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Eviplera darf nicht gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet werden, da es dadurch

(aufgrund einer Cytochrom P450 [CYP]3A­Enzyminduktion oder einer Erhöhung des Magen­pH) zu

einem signifikanten Absinken der Plasmakonzentration von Rilpivirin und nachfolgend zu einem

Verlust des therapeutischen Effekts von Eviplera kommen kann:

Antikonvulsiva, wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

antimykobakterielle Substanzen, wie Rifampicin, Rifapentin

Protonenpumpenhemmer, z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol

systemisches Glukokortikoid Dexamethason, außer als Einzelgabe

Johanniskraut (

Hypericum perforatum

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie

das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen

werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Leitlinien

getroffen werden.

Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung

Eviplera wurde nicht bei Patienten nach virologischem Versagen einer anderen antiretroviralen

Therapie untersucht. Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Anwendung bei Patienten mit

vorherigem Versagen einer NNRTI­haltigen Therapie zu empfehlen. Die Anwendung von Eviplera

sollte von einem Resistenztest begleitet werden und/oder historische Resistenzdaten sollten

berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

In der gepoolten Analyse der Wirksamkeit der zwei klinischen Studien der Phase 3 (C209 [ECHO]

und C215 [THRIVE]) über 96 Wochen wiesen Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil +

Rilpivirin mit einer Baseline­Viruslast von > 100.000 HIV­1­RNA­Kopien/ml ein höheres Risiko für

virologisches Versagen auf (17,6 % unter Rilpivirin

versus

7,6 % unter Efavirenz) als Patienten mit

einer Baseline­Viruslast von ≤ 100.000 HIV­1­RNA­Kopien/ml (5,9 % unter Rilpivirin

versus

2,4 %

unter Efavirenz). Bei Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil + Rilpivirin betrug die Rate des

virologischen Versagens 9,5 % zu Woche 48 und 11,5 % zu Woche 96, im Behandlungsarm

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil + Efavirenz lag sie bei 4,2 % bzw. 5,1 %. In der Analyse von

Woche 48 und Woche 96 war der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen

dem Rilpivirin­ und dem Efavirenzarm statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer

Baseline­Viruslast von > 100.000 HIV­1­RNA­Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen

auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der NNRTI höher. Im

Vergleich entwickelten mehr Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine

Lamivudin­/Emtricitabin­assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter

Efavirenz (siehe Abschnitt 5.1).

Kardiovaskulär

In supratherapeutischen Dosen (75 mg und 300 mg einmal täglich) war Rilpivirin im

Elektrokardiogramm (EKG) mit einer Verlängerung des QTc­Intervalls assoziiert (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.1). Die Gabe von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich

ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc­Zeit assoziiert. Die gleichzeitige

Anwendung von Eviplera mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsade de Pointes sollte mit

Vorsicht erfolgen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Eviplera sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin,

Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid oder andere Cytidin­Analoga, wie z. B. Lamivudin,

enthalten (siehe Abschnitt 4.5). Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet

werden, es sei denn, dass die Anwendung für die Dosisanpassung mit Rifabutin erforderlich ist (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5). Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden

(siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen, da die Exposition

von Didanosin nach der gleichzeitigen Anwendung mit Tenofovirdisoproxil signifikant erhöht ist,

wodurch das Risiko für Didanosin­bedingte Nebenwirkungen erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet.

Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung von Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung (CrCl < 50 ml/min). Bei diesen Patienten ist eine Anpassung des

Dosierungsintervalls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich, die mit der

Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei gleichzeitiger oder vor

kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel sollte die Einnahme von

Eviplera vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Einnahme von Eviplera und

nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert

werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von

hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs)

berichtet. Falls Eviplera gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion

angemessen kontrolliert werden.

Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale

Tubulopathie (einschließlich Fanconi­Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhang

mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die CrCl bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Eviplera zu berechnen

und die Nierenfunktion (CrCl und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine

Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach

alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist

eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf

< 50 ml/min erniedrigten CrCl, die Eviplera erhalten, sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche

erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der

Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe „Proximale

Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Da es sich bei Eviplera um ein Kombinationsarzneimittel handelt und

die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht geändert werden können, muss bei Patienten,

bei denen die CrCl nachgewiesenermaßen auf < 50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf

< 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, die Therapie mit Eviplera abgebrochen werden. Für den Fall,

dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt,

sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Eviplera erwogen werden. Für den Fall, dass ein

Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera angezeigt ist oder falls eine

Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxil

auch als Einzelpräparate zur Verfügung.

Wirkung auf die Knochen

Für beide Phase 3­Studien (C209 und C215) wurde eine Substudie mit DXA­Scan [Dual Energy X­ray

Absorptiometry] durchgeführt, die die Auswirkung von Rilpivirin auf die Veränderung der

Ganzkörper­Knochenmineraldichte (BMD) und des Knochenmineralgehalts (BMC) zu Woche 48 und

Woche 96 im Vergleich zu Kontrollgruppen sowohl insgesamt als auch getrennt nach Basistherapie

untersuchten. Die DXA­Substudien zeigten ein leichtes, aber statistisch signifikantes Absinken der

Ganzkörper­BMD und des BMC im Vergleich zum Ausgangswert, das für Rilpivirin und die

Kontrollgruppe zu Woche 48 und Woche 96 vergleichbar war. Es bestand kein Unterschied in der

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Ganzkörper­BMD oder BMC unter Rilpivirin im

Vergleich zur Kontrollgruppe sowohl in der Gesamtpopulation wie auch bei Patienten unter einer

Basistherapie mit Tenofovirdisoproxil.

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin in

Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten verglich,

wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule

beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen­Biomarker

gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant größer in der mit

Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser

Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur­Risiko oder

kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.

In anderen (prospektiven und Querschnitts­) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei

Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen

geboosterten Proteaseinhibitor (PI) beinhaltete. Bei Patienten mit Osteoporose und hohem

Frakturrisiko sollten alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Knochenanomalien (selten beitragend zu Frakturen) können mit einer proximalen renalen

Tubulopathie assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine

entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

HIV­infizierte Patienten mit Hepatitis­B­ oder ­C­Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen ein

erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer

Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV­Infektion bei Patienten mit HBV­Koinfektion sollten Ärzte die

aktuellen Therapieleitlinien für die HIV­Therapie beachten.

Bitte beachten Sie bei gleichzeitiger antiretroviraler Therapie zur Behandlung einer Hepatitis B oder C

auch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) der

angewendeten Arzneimittel.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei der Therapie der chronischen HBV­Infektion

wurden nicht bestimmt. In pharmakodynamischen Studien haben Emtricitabin und Tenofovir einzeln

und in Kombination eine Aktivität gegen HBV gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Absetzen der Therapie mit Eviplera bei Patienten mit einer HIV­Infektion und einer

HBV­Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten

mit einer HIV­Infektion und einer HBV­Koinfektion, die Eviplera absetzen, sollten auch noch mehrere

Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht

werden. Eine erneute Hepatitis­B­Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener

Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine

Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera wurden nicht bei Patienten mit zugrunde liegenden

signifikanten Lebererkrankungen bestimmt. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei

Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Emtricitabin wird nur unwesentlich durch

Leberenzyme metabolisiert, sodass der Einfluss von Leberfunktionsstörungen begrenzt sein sollte. Bei

Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen Leberinsuffizienz (CPT­Klasse A oder B) ist keine

Dosisanpassung von Rilpivirinhydrochlorid erforderlich. Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (CPT­Klasse C) wurde Rilpivirinhydrochlorid nicht untersucht. Die

pharmakokinetischen Eigenschaften von Tenofovir wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

untersucht und es ist keine Dosisanpassung bei diesen Patienten erforderlich.

Es ist es unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit leichten oder mittelgradigen

Leberfunktionsstörungen eine Anpassung der Dosierung von Eviplera erforderlich wird (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2). Eviplera sollte bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung

(CPT­Klasse B) mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (CPT­Klasse C) wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven

Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu Anomalien

der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen

diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss eine

Therapieunterbrechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Schwere Hautreaktionen

Fälle von schweren Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden nach der Markteinführung

von Eviplera berichtet, darunter auch Hautausschläge begleitet von Fieber, Blasenbildung,

Konjunktivitis, Angioödem, erhöhte Leberfunktionswerte und/oder Eosinophilie. Diese Symptome

klangen nach dem Absetzen von Eviplera wieder ab. Sobald schwerwiegende Haut­ und/oder

Schleimhautreaktionen beobachtet werden, muss Eviplera abgesetzt und eine geeignete Therapie

eingeleitet werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid­

und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid­ und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV­Therapieleitlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition

in utero

Nukleos(t)id­Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß

beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV negativen Kleinkindern vor, die

in utero

und/oder postnatal gegenüber Nukleosid­Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen

überwiegend Behandlungen mit Zidovudin­haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen

(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum­Lipase­Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend

sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das

in utero

gegenüber

Nukleos(t)id­Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde

unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf

die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei

schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV Transmission.

Immun­Reaktivierungs­Syndrom

Bei HIV­infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung

einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen

führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach

Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV­Retinitis, disseminierte und/oder

lokalisierte mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis­jirovecii

­Pneumonie. Jedes

Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun­Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body­Mass­Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV­Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und ­schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt

aufzusuchen.

Ältere Patienten

Die Anwendung von Eviplera bei Patienten im Alter von über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da

ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser

Patientengruppe mit Eviplera Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwangerschaft

Bei der Einnahme von Rilpivirin 25 mg einmal täglich während der Schwangerschaft wurden

geringere Rilpivirin­Expositionen beobachtet. In den Phase­III­Studien (C209 und C215) war eine

geringere Rilpivirin­Exposition, ähnlich der in der Schwangerschaft beobachteten, mit einem erhöhten

Risiko für virologisches Versagen verbunden. Deshalb sollte die Viruslast sorgfältig überwacht

werden (siehe Abschnitte 4.6, 5.1 und 5.2). Alternativ kann ein Wechsel auf eine andere antiretrovirale

Therapie erwogen werden.

Sonstige Bestandteile

Eviplera enthält Lactose­Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose­Intoleranz,

völligem Lactase­Mangel oder Glucose­Galactose­Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht

einnehmen.

Eviplera enthält den Farbstoff Gelborange S, Aluminiumsalz (E110), der allergische Reaktionen

hervorrufen kann.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Eviplera Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxil enthält, können alle

Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Eviplera auftreten.

Wechselwirkungsstudien mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Rilpivirin wird vorwiegend durch CYP3A metabolisiert. Arzneimittel mit CYP3A­induzierender oder

­hemmender Wirkung können daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

Bei gleichzeitiger Anwendung von Eviplera und CYP3A­induzierenden Arzneimitteln wurde ein

Absinken der Plasmakonzentration von Rilpivirin beobachtet, das nachfolgend zu einem potentiellen

Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Eviplera mit Protonenpumpenhemmern wurde (aufgrund eines

Anstiegs des Magen­pH) ein Absinken der Plasmakonzentration von Rilpivirin beobachtet, das in

Folge zu einem potentiellen Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen kann (siehe

Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Eviplera sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin,

Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid enthalten. Eviplera darf nicht gleichzeitig mit

Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, dass die Anwendung für die Dosisanpassung

mit Rifabutin erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin sollen keine anderen Cytidin­Analoga wie Lamivudin

gleichzeitig mit Eviplera angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Eviplera soll nicht gleichzeitig mit

Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4

und Tabelle 1).

Arzneimittel, die über die Niere ausgeschieden werden

Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die

gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder

um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), die Serumkonzentration von

Emtricitabin, Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z. B.

aber nicht ausschließlich Aminoglycosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin,

Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin­2 (auch als Aldesleukin bezeichnet) sollte die Anwendung

von Eviplera vermieden werden.

Andere NNRTI

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und anderen NNRTI wird nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung wird Vorsicht empfohlen

Cytochrom­P450­Hemmer

Bei gleichzeitiger Anwendung von Eviplera und Arzneimitteln, welche die Enzymaktivität von

CYP3A hemmen, wurde ein Anstieg der Plasmakonzentration von Rilpivirin beobachtet.

QT­verlängernde Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Arzneimitteln, die bekanntermaßen das Risiko für

Torsade de Pointes erhöhen, sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Informationen zu einer potentiellen

pharmakodynamischen Wechselwirkung zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln, die im

Elektrokardiogramm das QTc­Intervall verlängern, sind begrenzt. In einer Studie an Probanden

bewirkten supratherapeutische Dosen von Rilpivirin (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich)

im EKG eine Verlängerung des QTc­Intervalls (siehe Abschnitt 5.1).

P­Glykoprotein­Substrate

In vitro

hemmt Rilpivirin das P­Glykoprotein (P­gp) (der IC

–Wert beträgt 9,2 µM). In einer

klinischen Studie beeinflusste Rilpivirin die Pharmakokinetik von Digoxin nicht signifikant. Dennoch

kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass Rilpivirin die Verfügbarkeit von anderen durch P­gp

transportierten Arzneimitteln erhöht, die empfindlicher gegenüber der intestinalen P­gp­Hemmung

sind (z. B. Dabigatranetexilat).

Rilpivirin hemmt

in vitro

den Transporter MATE­2K mit einem IC

–Wert von < 2,7 nM. Die

klinische Relevanz dieses Befundes ist derzeit unbekannt.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Eviplera bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und gleichzeitig

verabreichten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg

bedeutet, „↓“ eine Abnahme und „↔“ keine Veränderung.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Eviplera bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel

Nukleosidische oder Nukleotidische Reverse­Transkriptase­Hemmer (NRTI/N[t]RTI)

Didanosin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Eviplera und Didanosin wird nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Didanosin (400 mg einmal täglich)/

Rilpivirin

Didanosin:

AUC: ↑ 12 %

: n. z.

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Didanosin/Tenofovirdisoproxil

Die gleichzeitige Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und Didanosin

führt zu einem Anstieg der

systemischen Exposition gegenüber

Didanosin um 40–60 %, wodurch

das Risiko für Didanosin­bedingte

Nebenwirkungen erhöht sein kann.

Selten wurde über Pankreatitis und

Laktatazidose, mitunter tödlich,

berichtet. Die gleichzeitige

Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und Didanosin

400 mg täglich war mit einer

signifikanten Abnahme der

CD4­Zellzahl assoziiert. Diese ist

möglicherweise durch eine

intrazelluläre Interaktion

verursacht, die zu einem Anstieg an

phosphoryliertem (d. h. aktivem)

Didanosin führte. Wurde eine auf

250 mg verringerte

Didanosin­Dosis gleichzeitig mit

Tenofovirdisoproxil angewendet,

wurde bei verschiedenen

untersuchten Kombinationen eine

hohe Rate an virologischem

Versagen bei der Behandlung der

HIV­1­Infektion berichtet.

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

Proteaseinhibitoren (PI) geboostert (gemeinsame Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir)

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Eviplera und

Ritonavir­geboosterten PI führt zu

einem Anstieg der

Plasmakonzentration von Rilpivirin

(Hemmung der CYP3A­Enzyme).

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Atazanavir (300 mg einmal

täglich)/Ritonavir (100 mg einmal

täglich)/Tenofovirdisoproxil

(245 mg einmal täglich)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 %

: ↓ 28 %

: ↓ 26 %

Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Darunavir (800 mg einmal täglich)/

Ritonavir (100 mg einmal täglich)/

Rilpivirin

Darunavir:

AUC: ↔

: ↓ 11 %

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 130 %

: ↑ 178 %

: ↑ 79 %

Darunavir (300 mg einmal täglich)/

Ritonavir (100 mg einmal täglich)/

Tenofovirdisoproxil

(245 mg

einmal täglich)

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Lopinavir (400 mg zweimal

täglich)/Ritonavir (100 mg zweimal

täglich)/Rilpivirin

(Weichkapsel)

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↓ 11 %

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 52 %

: ↑ 74 %

: ↑ 29 %

Lopinavir (400 mg zweimal

täglich)/Ritonavir (100 mg zweimal

täglich)/Tenofovirdisoproxil

(245 mg einmal täglich)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 %

: ↔

: ↑ 51 %

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

CCR5­Antagonisten

Maraviroc/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Es sind keine klinisch relevanten

Arzneimittelwechselwirkungen zu

erwarten.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Maraviroc/Rilpivirin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Maraviroc (300 mg zweimal

täglich)/Tenofovirdisoproxil

(245 mg einmal täglich)

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir­Konzentrationen wurden

nicht gemessen, kein Effekt

erwartet.

Integrase­Strangtransfer­Hemmer

Raltegravir/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Es sind keine klinisch relevanten

Arzneimittelwechselwirkungen zu

erwarten.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Raltegravir/Rilpivirin

Raltegravir:

AUC: ↑ 9 %

: ↑ 27 %

: ↑ 10 %

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegravir (400 mg zweimal

täglich)/Tenofovirdisoproxil

Raltegravir:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 3 %

: ↑ 64 %

(Wechselwirkungsmechanismus

nicht bekannt)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10 %

: ↓ 13 %

: ↓ 23 %

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

Andere antivirale Substanzen

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg einmal täglich)/

Emtricitabin/Rilpivirin/

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg einmal

täglich)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS­331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

: ↔

: ↑ 91 %

Keine Dosisanpassung empfohlen.

Die erhöhte Tenofovir­Exposition

könnte zu mit Tenofovirdisoproxil

assoziierten Nebenwirkungen,

darunter Nierenfunktionsstörungen,

führen. Die Nierenfunktion muss

engmaschig überwacht werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg einmal täglich)

Emtricitabin/Rilpivirin/

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg einmal

täglich)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS­331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

: ↑ 44 %

: ↑ 84 %

Keine Dosisanpassung empfohlen.

Die erhöhte Tenofovir­Exposition

könnte zu mit Tenofovirdisoproxil

assoziierten Nebenwirkungen,

darunter Nierenfunktionsstörungen,

führen. Die Nierenfunktion muss

engmaschig überwacht werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir

(400 mg/100 mg/

100 mg + 100 mg

einmal täglich)

Rilpivirin/Emtricitabin

(25 mg/200 mg einmal täglich)

Wechselwirkungen mit Eviplera

wurden nicht untersucht.

Erwartet:

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS­331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Voxilaprevir

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Keine Dosisanpassung empfohlen.

Die erhöhte Tenofovir­Exposition

könnte zu mit Tenofovirdisoproxil

assoziierten Nebenwirkungen,

darunter Nierenfunktionsstörungen,

führen. Die Nierenfunktion muss

engmaschig überwacht werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Sofosbuvir/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Sofosbuvir (400 mg einmal

täglich)/Rilpivirin (25 mg einmal

täglich)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 21 %

GS­331007

AUC: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir/Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Ribavirin/Tenofovirdisoproxil

Ribavirin:

AUC: ↔

: ↔

: n. z.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

Simeprevir (150 mg einmal

täglich)/Rilpivirin (25 mg einmal

täglich)

Simeprevir:

AUC: ↔

: ↑ 10 %

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25 %

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Simeprevir (150 mg einmal

täglich)/Tenofovirdisoproxil

(245 mg einmal täglich)

Simeprevir:

AUC: ↓ 14 %

: ↓ 15 %

: ↓ 7 %

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 19 %

: ↑ 24 %

Antivirale Substanzen gegen Herpesviren

Famciclovir/Emtricitabin

Famciclovir:

AUC: ↔

: ↔

: n. z.

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: n. z.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Antimykotika

Ketoconazol/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Eviplera und Azol­Antimykotika

kann zu einem Anstieg der

Plasmakonzentration von Rilpivirin

führen (Hemmung der

CYP3A­Enzyme).

Bei einer Dosis von 25 mg

Rilpivirin ist keine Dosisanpassung

erforderlich.

Ketoconazol (400 mg einmal

täglich)/Rilpivirin

Ketoconazol:

AUC: ↓ 24 %

: ↓ 66 %

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 76 %

: ↑ 30 %

Fluconazol

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

Ketoconazol/ Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifabutin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung kann

einen signifikanten Abfall der

Plasmakonzentration von Rilpivirin

bewirken

(CYP3A­Enzyminduktion). Wenn

Eviplera gleichzeitig mit Rifabutin

angewendet wird, wird für die

Dauer der gleichzeitigen

Anwendung von Rifabutin

empfohlen, eine zusätzliche

25 mg­Tablette Rilpivirin pro Tag

gleichzeitig mit Eviplera

einzunehmen.

Rifabutin (300 mg einmal täglich)/

Rilpivirin

Rifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25­O­Desacetylrifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rifabutin (300 mg einmal täglich)/

Rilpivirin (25 mg einmal täglich)

Rilpivirin:

AUC: ↓ 42 %

: ↓ 48 %

: ↓ 31 %

Rifabutin (300 mg einmal täglich)/

Rilpivirin (50 mg einmal täglich)

Rilpivirin:

AUC: ↑ 16 %*

: ↔*

: ↑ 43 %*

*im Vergleich zu 25 mg Rilpivirin

alleine einmal täglich

Rifabutin/Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Rifampicin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Eviplera darf nicht in Kombination

mit Rifampicin angewendet

werden, da die gleichzeitige

Anwendung einen signifikanten

Abfall der Plasmakonzentration von

Rilpivirin bewirken kann

(CYP3A­Enzyminduktion). Dies

kann zu einem Verlust der

therapeutischen Wirksamkeit von

Eviplera führen (siehe

Abschnitt 4.3).

Rifampicin (600 mg einmal

täglich)/Rilpivirin

Rifampicin:

AUC: ↔

: n. z.

: ↔

25­Desacetylrifampicin:

AUC: ↓ 9 %

: n. z.

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↓ 80 %

: ↓ 89 %

: ↓ 69 %

Rifampicin (600 mg einmal

täglich)/Tenofovirdisoproxil

(245 mg einmal täglich)

Rifampicin:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

Rifapentin

Wechselwirkungen mit den

Wirkstoffen von Eviplera wurden

nicht untersucht.

Eviplera darf nicht in Kombination

mit Rifapentin angewendet werden,

da die gleichzeitige Anwendung

einen signifikanten Abfall der

Plasmakonzentration von Rilpivirin

bewirken kann

(CYP3A­Enzyminduktion). Dies

kann zu einem Verlust der

therapeutischen Wirksamkeit von

Eviplera führen (siehe

Abschnitt 4.3).

Makrolidantibiotika

Clarithromycin

Erythromycin

Wechselwirkungen mit den

Wirkstoffen von Eviplera wurden

nicht untersucht.

Die Kombination von Eviplera mit

diesen Makrolidantibiotika kann zu

einem Anstieg der

Plasmakonzentration von Rilpivirin

führen (Hemmung der

CYP3A­Enzyme).

Wenn möglich, sollten Alternativen

wie z. B. Azithromycin in Betracht

gezogen werden.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

Oxcarbazepin

Phenobarbital

Phenytoin

Wechselwirkungen mit den

Wirkstoffen von Eviplera wurden

nicht untersucht.

Eviplera darf nicht in Kombination

mit diesen Antikonvulsiva

angewendet werden, da die

gleichzeitige Anwendung einen

signifikanten Abfall der

Plasmakonzentration von Rilpivirin

bewirken kann

(CYP3A­Enzyminduktion). Dies

kann zu einem Verlust der

therapeutischen Wirksamkeit von

Eviplera führen (siehe

Abschnitt 4.3).

GLUKOKORTIKOIDE

Dexamethason (systemisch, außer

bei Einzelgabe)

Wechselwirkungen mit den

Wirkstoffen von Eviplera wurden

nicht untersucht.

Eviplera sollte nicht in

Kombination mit systemischem

Dexamethason (außer als

Einzelgabe) angewendet werden, da

die gleichzeitige Anwendung einen

signifikanten dosisabhängigen

Abfall der Plasmakonzentration von

Rilpivirin bewirken kann

(CYP3A­Enzyminduktion). Dies

kann zu einem Verlust der

therapeutischen Wirksamkeit von

Eviplera führen (siehe

Abschnitt 4.3).

Insbesondere für die

Langzeit­Behandlung sollten

Alternativen in Betracht gezogen

werden.

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

PROTONENPUMPENHEMMER

Omeprazol/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Eviplera darf nicht in Kombination

mit Protonenpumpenhemmern

angewendet werden, da die

gleichzeitige Anwendung einen

signifikanten Abfall der

Plasmakonzentration von Rilpivirin

bewirken kann (reduzierte

Resorption, Erhöhung des

Magen­pH). Dies kann zu einem

Verlust der therapeutischen

Wirksamkeit von Eviplera führen

(siehe Abschnitt 4.3).

Omeprazol (20 mg einmal täglich)/

Rilpivirin

Omeprazol:

AUC: ↓ 14 %

: n. z.

: ↓ 14 %

Rilpivirin:

AUC: ↓ 40 %

: ↓ 33 %

: ↓ 40 %

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

Omeprazol/Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

H

2

­REZEPTORANTAGONISTEN

Famotidin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Die Kombination von Eviplera mit

­Antagonisten sollte mit

besonderer Vorsicht angewendet

werden, da die gleichzeitige

Anwendung einen signifikanten

Abfall der Plasmakonzentration von

Rilpivirin bewirken kann

(reduzierte Resorption, Erhöhung

des Magen­pH). Es sollten nur

­Antagonisten verwendet

werden, die einmal täglich dosiert

werden können. Es sollte ein

striktes Dosierungsschema

(Einnahme der H

­Antagonisten

mindestens 12 Stunden vor oder

mindestens 4 Stunden nach

Einnahme von Eviplera)

angewendet werden.

Famotidin (Einzeldosis von 40 mg,

eingenommen 12 Stunden vor

Einnahme von

Rilpivirin)/Rilpivirin

Cimetidin

Nizatidin

Ranitidin

Rilpivirin:

AUC: ↓ 9 %

: n. z.

: ↔

Famotidin (Einzeldosis von 40 mg,

eingenommen 2 Stunden vor

Einnahme von

Rilpivirin)/Rilpivirin

Rilpivirin:

AUC: ↓ 76 %

: n. z.

: ↓ 85 %

Famotidin (Einzeldosis von 40 mg,

eingenommen 4 Stunden nach

Einnahme von

Rilpivirin)/Rilpivirin

Rilpivirin:

AUC: ↑ 13 %

: n. z.

: ↑ 21 %

Famotidin/Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

ANTAZIDA

Antazida (z. B. Aluminium­ oder

Magnesiumhydroxid,

Calciumcarbonat)

Wechselwirkungen mit den

Wirkstoffen von Eviplera wurden

nicht untersucht.

Die Kombination von Eviplera mit

Antazida sollte mit Vorsicht

angewendet werden, da die

gleichzeitige Anwendung einen

signifikanten Abfall der

Plasmakonzentration von Rilpivirin

bewirken kann (reduzierte

Resorption, Erhöhung des

Magen­pH). Antazida sollten nur

mindestens 2 Stunden vor oder

mindestens 4 Stunden nach der

Einnahme von Eviplera

eingenommen werden.

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Bei Beginn der gemeinsamen

Anwendung von Methadon mit

Eviplera sind keine

Dosisanpassungen erforderlich. Es

werden jedoch klinische Kontrollen

empfohlen, da bei manchen

Patienten die Erhaltungstherapie

mit Methadon möglicherweise

angepasst werden muss.

Methadon (60–100 mg einmal

täglich, individuelle

Dosierung)/Rilpivirin

R(–) Methadon:

AUC: ↓ 16 %

: ↓ 22 %

: ↓ 14 %

Rilpivirin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*basierend auf historischen

Kontrollen

Methadon/Tenofovirdisoproxil

Methadon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

ANALGETIKA

Paracetamol/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Paracetamol (500 mg Einzeldosis)/

Rilpivirin

Paracetamol:

AUC: ↔

: n. z.

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↑ 26 %

: ↔

Paracetamol/Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

ORALE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol/Norethindron/

Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Ethinylestradiol (0,035 mg einmal

täglich)/Rilpivirin

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17 %

Norethindron (1 mg einmal

täglich)/Rilpivirin

Norethindron:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*basierend auf historischen

Kontrollen

Ethinylestradiol/Norethindron/

Tenofovirdisoproxil

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimat/Ethinylestradiol/

Tenofovirdisoproxil

Norgestimat:

AUC: ↔

: ↔

: nicht berechnet

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Keine Dosisanpassung erforderlich.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Digoxin/Rilpivirin

Digoxin:

AUC: ↔

: n. z.

: ↔

Digoxin/Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

ANTIKOAGULANTIEN

Dabigatranetexilat

Wechselwirkungen mit den

Wirkstoffen von Eviplera wurden

nicht untersucht.

Das Risiko einer Erhöhung der

Plasmakonzentration von

Dabigatran kann nicht

ausgeschlossen werden (Hemmung

des intestinalen P­gp).

Die Kombination von Eviplera mit

Dabigatranetexilat sollte mit

Vorsicht angewendet werden.

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

IMMUNOSUPPRESSIVA

Tacrolimus/Tenofovirdisoproxil/

Emtricitabin

Tacrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: n. z.

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: n. z.

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: n. z.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

ANTIDIABETIKA

Metformin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Metformin (850 mg Einzeldosis)/

Rilpivirin

Metformin:

AUC: ↔

: n. z.

: ↔.

Metformin/Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut

(Hypericum perforatum)

Wechselwirkungen mit den

Wirkstoffen von Eviplera wurden

nicht untersucht.

Eviplera darf nicht in Kombination

mit Präparaten angewendet werden,

die Johanniskraut enthalten, da die

gleichzeitige Anwendung einen

signifikanten Abfall der

Plasmakonzentration von Rilpivirin

bewirken kann. Dies kann zu einem

Verlust der therapeutischen

Wirksamkeit von Eviplera führen

(siehe Abschnitt 4.3).

HMG­CoA­REDUKTASE­HEMMER

Atorvastatin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Atorvastatin (40 mg einmal

täglich)/Rilpivirin

Atorvastatin:

AUC: ↔

: ↓ 15 %

: ↑ 35 %

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9 %

Atorvastatin/Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration.

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C

max

, C

min

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit Eviplera

PHOSPHODIESTERASE­TYP­5(PDE­5)­HEMMER

Sildenafil/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Sildenafil (50 mg Einzeldosis)/

Rilpivirin

Sildenafil:

AUC: ↔

: n. z.

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Vardenafil

Tadalafil

Sildenafil/Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht

untersucht.

n. z. = nicht zutreffend

Diese Wechselwirkungsstudie zur Beurteilung des maximalen Effekts auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel

wurde mit einer höheren als der für Rilpivirinhydrochlorid empfohlenen Dosis durchgeführt. Die Dosierungsempfehlung

gilt für die empfohlene Rilpivirin­Dosis von 25 mg einmal täglich.

Dies sind Arzneimittel innerhalb derselben Klasse, für die ähnliche Wechselwirkungen prognostiziert werden könnten.

Diese Wechselwirkungsstudie zur Beurteilung des maximalen Effekts auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel

wurde mit einer höheren als der für Rilpivirinhydrochlorid empfohlenen Dosis durchgeführt.

Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

Studie, die mit zusätzlich 100 mg Voxilaprevir durchgeführt wurde, um eine bei mit Hepatitis C­Virus (HCV) infizierten

Patienten erwartete Voxilaprevir­Exposition zu erreichen.

Studie wurde mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid­Fixkombinationstablette durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Eviplera muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet

werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Eviplera oder dessen Wirkstoffen bei

Schwangeren vor. Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300

Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Rilpivirin bei Schwangeren vor (siehe

Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2). Während der Schwangerschaft wurden geringere Rilpivirin­Expositionen

beobachtet; deshalb sollte die Viruslast sorgfältig überwacht werden. Weitreichende Erfahrungen an

schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein

Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität mit den Wirkstoffen von Eviplera (siehe

Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Eviplera während der Schwangerschaft vermieden

werden.

Stillzeit

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil gehen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob

Rilpivirin in die Muttermilch übergeht.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Eviplera Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder

hat. Das Stillen soll während der Behandlung mit Eviplera unterbrochen werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV­infizierte

Frauen ihre Kleinkinder auf keinen Fall stillen.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Eviplera sind nicht verfügbar.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Emtricitabin,

Rilpivirinhydrochlorid oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Eviplera hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden,

dass in Zusammenhang mit der Anwendung der Wirkstoffe von Eviplera über Erschöpfung,

Schwindelgefühle und Somnolenz berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der

Einschätzung, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen,

berücksichtigt werden.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Kombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovirdisoproxil wurde mittels Anwendung der

Einzelkomponenten bei nicht vorbehandelten Patienten untersucht (Phase 3­Studien C209 und C215).

Das Eintablettenregime (single tablet regimen, STR), Eviplera, wurde bei virologisch supprimierten

Patienten untersucht, bei denen eine Umstellung von einem Behandlungsregime mit einem mit

Ritonavir geboosterten PI (Phase 3­Studie GS­US­264­0106) oder von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (Phase 2b­Studie GS­US­264­0111) erfolgte. Bei nicht

vorbehandelten Patienten waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, für die ein

Zusammenhang mit Rilpivirinhydrochlorid und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil als möglich oder

wahrscheinlich erachtet wurde, Übelkeit (9 %), Schwindelgefühl (8 %), anomale Träume (8 %),

Kopfschmerzen (6 %), Diarrhoe (5 %) und Schlaflosigkeit (5 %) (gepoolte Daten aus den klinischen

Phase 3­Studien C209 und C215, siehe Abschnitt 5.1). Bei virologisch supprimierten Patienten, deren

Therapie auf Eviplera umgestellt wurde, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die

möglicherweise oder wahrscheinlich mit Eviplera in Zusammenhang stehen, Müdigkeit (3 %),

Diarrhoe (3 %), Übelkeit (2 %) und Schlaflosigkeit (2 %) (48­Wochen­Daten aus der Phase 3­Studie

GS­US­264­0106). Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil in diesen Studien

stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen

antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.

Bei mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen

Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler

Tubulopathie (einschließlich Fanconi­Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien

(selten beitragend zu Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten,

die mit Eviplera behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Eviplera bei Patienten mit einer HIV­Infektion und einer

HBV­Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe

Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erkenntnissen seit der Markteinführung, die

zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Eviplera in Zusammenhang

stehen, sind in Tabelle 2 nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die

Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,

< 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabelle 2: Nebenwirkungen von Eviplera im tabellarischen Überblick gemäß den Erfahrungen

aus klinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung zu Eviplera und seinen

einzelnen Wirkstoffen

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Neutropenie

, Abnahme der Leukozytenzahl

, Abnahme des Hämoglobins

, Abnahme der

Thrombozytenzahl

Gelegentlich:

Anämie

1, 4

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:

Allergische Reaktion

Gelegentlich:

Immun­Reaktivierungs­Syndrom

Stoffwechsel­ und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern)

, erhöhtes LDL­Cholesterin (nüchtern)

Hypophosphatämie

3, 5

Häufig:

Hypertriglyceridämie

1, 2

, Hyperglykämie

, verminderter Appetit

Gelegentlich:

Hypokaliämie

3, 5

Selten:

Laktatazidose

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:

Schlaflosigkeit

1, 2

Häufig:

Depressionen

, depressive Verstimmung

, Schlafstörungen

, anomale Träume

1, 2

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen

1, 2, 3

, Schwindelgefühl

1, 2, 3

Häufig:

Somnolenz

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Erhöhte Pankreas­Amylase­Werte

, Erbrechen

1, 2, 3

, Diarrhoe

1, 3

, Übelkeit

1, 2, 3

Häufig:

Erhöhte Amylase­Werte, einschließlich erhöhter Pankreas­Amylase

, erhöhte

Serum­Lipase­Werte

1, 2

, Bauchschmerzen

1, 2, 3

, abdominelle Beschwerden

, Völlegefühl

Verdauungsstörungen

, Flatulenz

, Mundtrockenheit

Gelegentlich:

Pankreatitis

Leber­ und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:

Erhöhte Transaminasen (AST und/oder ALT)

1, 2, 3

Häufig:

Erhöhtes Bilirubin

1, 2

Selten:

Hepatitis

, Hepatosteatose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

Hautausschlag

1, 2, 3

Häufig:

Vesikulobullöser Hautausschlag

, pustulöser Hautausschlag

, Urtikaria

, Verfärbung der

Haut (verstärkte Pigmentierung)

1, 4

, makulopapulärer Hautausschlag

, Pruritus

Gelegentlich:

Angioödem

1, 3, 6

, schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen

Skelettmuskulatur­, Bindegewebs­ und Knochenerkrankungen

Sehr häufig:

Erhöhte Kreatinkinase

Gelegentlich:

Rhabdomyolyse

3, 5

, Muskelschwäche

3, 5

Selten:

Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und selten als Mitursache von

Frakturen)

3, 5, 8

, Myopathie

3, 5

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:

proximale renale Tubulopathie einschließlich Fanconi­Syndrom

, erhöhter Kreatininwert

Proteinurie

Selten:

(Akutes oder chronisches) Nierenversagen

, akute tubuläre Nekrose

, Nephritis

(einschließlich akuter interstitieller Nephritis)

3, 8

, nephrogener Diabetes insipidus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Asthenie

1, 3

Häufig:

Schmerzen

, Müdigkeit

Nebenwirkung, die für Emtricitabin gemeldet wurde.

Nebenwirkung, die für Rilpivirinhydrochlorid gemeldet wurde.

Nebenwirkung, die für Tenofovirdisoproxil gemeldet wurde.

Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung

der Haut (verstärkte Pigmentierung) (siehe Abschnitt 4.8, Kinder und Jugendliche).

Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor,

wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.

Es handelte sich um eine seltene Nebenwirkung von Tenofovirdisoproxil. Diese wurde auch als Nebenwirkung von

Emtricitabin im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung gemeldet, nicht jedoch in randomisierten,

kontrollierten klinischen HIV­Studien mit Emtricitabin bei Erwachsenen oder Kindern beobachtet. Die

Häufigkeitskategorie „Gelegentlich“ ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl

der Patienten basieren, die in diesen klinischen Studien Emtricitabin erhielten (n = 1.563).

Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung von Eviplera (Fixkombination)

gemeldet, aber nicht in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera beobachtet. Die

Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten

basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera oder sämtlichen Wirkstoffen dieses

Arzneimittels behandelt wurden (n = 1.261). Siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung von Tenofovirdisoproxil gemeldet,

aber nicht in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien oder im Rahmen des Expanded Access Programms für

Tenofovirdisoproxil beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die

auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des

Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).

Laboranomalien

Lipide

Zu Woche 96 betrug im Rilpivirinarm in den gepoolten Phase 3­Studien C209 und C215 mit nicht

vorbehandelten Patienten die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin

(nüchtern) 5 mg/dl,

High­Density­Lipoprotein

(HDL)­Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl,

Low­Density­

Lipoprotein

(LDL)­Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und für Triglyceride (nüchtern) ­7 mg/dl. Zu

Woche 48 betrug in der Phase 3­Studie GS­US­264­0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die

von einem Behandlungsregime mit einem mit Ritonavir geboosterten PI auf Eviplera umgestellt

wurden, die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) ­24 mg/dl,

HDL­Cholesterin (nüchtern) ­2 mg/dl, LDL­Cholesterin (nüchtern) ­16 mg/dl und für Triglyzeride

(nüchtern) ­64 mg/dl.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörungen

Da Eviplera Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

). In der Regel klang eine

proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich.

Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die

verringerte CrCl nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine

Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine

Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV­Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig

nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des

Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt

(siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen, da dies zu einem

Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40–60 % führt, wodurch das Risiko für

Didanosin­bedingte Nebenwirkungen erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.5). Selten wurde über

Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid­

und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun­Reaktivierungs­Syndrom

Bei HIV­infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung

einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und

diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,

fortgeschrittener HIV­Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des

Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden nach der Markteinführung von

Eviplera berichtet, darunter Hautausschläge begleitet von Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis,

Angioödem, erhöhte Leberfunktionswerte und/oder Eosinophilie (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend.

Eviplera wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Anwendung von Emtricitabin (einem der Wirkstoffe von Eviplera) bei pädiatrischen Patienten

wurden zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen berichtet wurden, folgende

Nebenwirkungen häufiger beobachtet: Anämie trat bei pädiatrischen Patienten häufig (9,5 %) und

Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung) sehr häufig (31,8%) auf (siehe Abschnitt 4.8,

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen).

Sonstige besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Anwendung von Eviplera bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten

häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe

mit Eviplera Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der

Nierenfunktion bei allen mit Eviplera behandelten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen

(siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV­ oder HCV­Koinfektion

Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxil bei

HIV­infizierten Patienten mit HBV­ oder HCV­Koinfektion ähnelte dem von Patienten ohne

Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten­Population zu erwarten, kamen erhöhte AST­ und

ALT­Werte häufiger vor als bei Patienten, die allein mit HIV infiziert sind.

Hepatitis­Exazerbationen nach Beendigung der Behandlung

Bei HIV­infizierten Patienten mit HBV­Koinfektion traten nach Beendigung der Behandlung klinische

und laborchemische Zeichen einer Hepatitis auf (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen­Risiko­Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung besteht unter Umständen ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, die

im Zusammenhang mit Eviplera und seinen einzelnen Wirkstoffen stehen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu

beobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen

eingeleitet werden, einschließlich Überwachung des klinischen Status des Patienten, Überwachung der

Vitalfunktionen und EKG (QT­Intervall).

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel bei Überdosierung mit Eviplera. Bis zu 30 % der

Emtricitabin­Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir­Dosis können durch Hämodialyse eliminiert

werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert

werden können. Da Rilpivirin in hohem Maß proteingebunden ist, ist eine umfassende Entfernung des

Wirkstoffs durch Dialyse unwahrscheinlich. Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen

Erfordernissen oder nach den Empfehlungen einer der nationalen Informationszentralen für

Vergiftungsfälle richten.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV­Infektionen, Kombinationen. ATC­Code: J05AR08

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxil wird

in vivo

in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat­(Nukleotid)­Analogon von

Adenosinmonophosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen HIV­1,

HIV­2 sowie gegen HBV.

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin aus der Klasse der HIV­1­NNRTI. Rilpivirin wirkt über die

nicht­kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase (RT) von HIV­1.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin­Triphosphat bzw.

Tenofovir­Diphosphat phosphoryliert.

In­vitro

­Studien belegen, dass eine vollständige

Phosphorylierung sowohl von Emtricitabin als auch von Tenofovir in Zellen erfolgen kann, wenn

Emtricitabin und Tenofovir kombiniert werden. Emtricitabin­Triphosphat und Tenofovir­Diphosphat

hemmen die RT von HIV­1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA­Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin­Triphosphat als auch Tenofovir­Diphosphat hemmen die DNA­Polymerasen von

Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität

in vitro

oder

in vivo

vor. Durch Rilpivirin werden die humanen zellulären DNA­Polymerasen α und β und die

mitochondriale DNA­Polymerase γ nicht gehemmt.

Antivirale Aktivität

in vitro

Bei der Dreifach­Kombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovir wurde in Zellkulturen eine

synergistische antivirale Wirkung nachgewiesen.

Die antivirale Wirkung von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV­1 wurde

an lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI­CCR5­Zelllinie und an mononukleären Zellen des

peripheren Blutes beurteilt. Die EC

­Werte (mittlere effektive Konzentration) für Emtricitabin lagen

im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM.

In Zellkulturen zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV­1­Subtypen A, B, C, D, E, F und

G (EC

­Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV­2

­Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).

In Kombinationsstudien zu Emtricitabin mit NRTI (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin,

Tenofovir und Zidovudin), NNRTI (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PI

(Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte

beobachtet.

Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp­HIV­1 in einer akut infizierten T­Zelllinie

mit einem medianen EC

­Wert für HIV­1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin

in vitro

eine begrenzte Aktivität gegen HIV­2 mit EC

­Werten zwischen 2.510 und 10.830 nM (920 bis

3.970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung von HIV­2­Infektionen mit Rilpivirinhydrochlorid

angesichts des Fehlens klinischer Daten nicht empfohlen.

Rilpivirin zeigte auch antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der

HIV­1­Gruppe M (Subtyp A, B, C, D, F, G, H) mit EC

­Werten im Bereich zwischen 0,07 und

1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und von primären Isolaten der Gruppe O mit EC

­Werten im Bereich

zwischen 2,88 und 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml).

Die antivirale Wirkung von Tenofovir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV­1 wurde an

lymphoblastoiden Zelllinien, primären Monozyten/Makrophagen und Lymphozyten des peripheren

Blutes beurteilt. Die EC

­Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,04 bis 8,5 µM.

In Zellkulturen zeigte Tenofovir antivirale Aktivität gegen die HIV­1­Subtypen A, B, C, D, E, F, G

und O (EC

­Werte im Bereich von 0,5 bis 2,2 µM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV­2

­Werte im Bereich von 1,6 bis 5,5 µM).

In Kombinationsstudien zu Tenofovir mit NRTI (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin,

Stavudin und Zidovudin), NNRTI (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PI

(Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische

Effekte beobachtet.

Resistenz

Basierend auf allen verfügbaren

in vitro

­Daten und auf den an nicht vorbehandelten Patienten

erhobenen Daten kann das Vorhandensein folgender Resistenz­assoziierter Mutationen der RT von

HIV­1 zu Beginn der Therapie die Wirkung von Eviplera beeinträchtigen: K65R, K70E, K101E,

K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V,

Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L und die Kombination von L100I und K103N.

Eine Beeinträchtigung durch andere als die oben genannten NNRTI­assoziierten Mutationen (z. B.

K103N oder L100I als einzelne Mutationen) kann nicht ausgeschlossen werden, da dies

in vivo

nicht

an einer ausreichenden Anzahl von Patienten untersucht wurde.

Die Anwendung von Eviplera sollte wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln von einem

Resistenztest begleitet werden und/oder historische Resistenzdaten sollten berücksichtigt werden

(siehe Abschnitt 4.4).

In Zellkulturen

In vitro

und bei einigen HIV­1­infizierten Patienten wurden Resistenzen gegen Emtricitabin oder

Tenofovir beschrieben – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V­ oder

M184I­Substitution in der RT oder bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R­Substitution in

der RT. Zusätzlich wurde eine K70E­Substitution in der RT von HIV­1 durch Tenofovir selektiert, die

in geringem Ausmaß die Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und

Lamivudin vermindert. Es wurden keine weiteren Wege der Resistenzbildung gegenüber Emtricitabin

oder Tenofovir nachgewiesen. Emtricitabin­resistente Viren mit der M184V/I­Mutation waren

kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin,

Tenofovir, Zalcitabin und Zidovudin. Die K65R­Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin

selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber

Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil ist bei Patienten,

deren HIV­1 eine K65R­Mutation zeigt, zu vermeiden. Die K65R­, M184V­ und

K65R+M184V­Mutationsvarianten von HIV­1 bleiben vollständig empfindlich gegenüber Rilpivirin.

Rilpivirin­resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV­1­Wildtypen unterschiedlichen

Ursprungs und unterschiedlicher Subtypen sowie NNRTI­resistenten HIV­1­Viren selektiert. Die am

häufigsten beobachteten Resistenz­assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, waren L100I,

K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

Bei nicht vorbehandelten HIV­1­infizierten Patienten

Für die Resistenzanalyse wurde eine weiter gefasste Definition von virologischem Versagen

angewendet als bei der primären Analyse der Wirksamkeit. In der kumulativen gepoolten

Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die Rilpivirin in Kombination mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhalten hatten, wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien ein

erhöhtes Risiko für virologisches Versagen bei Patienten im Rilpivirinarm beobachtet (11,5% im

Rilpivirinarm und 4,2% im Efavirenzarm) während in der Analyse von Woche 48 bis Woche 96

geringe, unter den Behandlungsarmen ähnliche virologische Versagensraten beobachtet wurden

(15 Patienten oder 2,7% im Rilpivirinarm und 14 Patienten oder 2,6% im Efavirenzarm). Von diesen

virologischen Versagen traten 5/15 (Rilpivirin) und 5/14 (Efavirenz) bei Patienten mit einer

Baseline­Viruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml auf.

In der gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die in den klinischen Phase 3­Studien

C209 und C215 Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil + Rilpivirinhydrochlorid erhalten hatten, wurde bei

78 Patienten virologisches Versagen festgestellt. Für 71 dieser Patienten lagen genotypische

Resistenzdaten vor. Folgende mit der NNRTI­Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei

diesen Patienten im Rahmen dieser Analyse am häufigsten: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C,

V189I, H221Y und F227C. Die häufigsten Mutationen waren zu den Analysen in Woche 48 und

Woche 96 die gleichen. Das Vorhandensein der Mutationen V90I und V189I zu Studienbeginn

beeinträchtigte jedoch das Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K­Substitution trat am

häufigsten während der Behandlung mit Rilpivirin auf, gewöhnlich in Kombination mit der

M184I­Substitution. Im Rilpivirinarm entwickelten 52% der Patienten mit virologischem Versagen

gleichzeitig mit NNRTI­ und NRTI­Resistenz assoziierte Mutationen. Folgende mit einer

NRTI­Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei drei oder mehr Patienten: K65R, K70E,

M184V/I und K219E während der Behandlungsphase.

Im Rilpivirinarm entwickelten sich bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline­Viruslast

von ≤ 100.000 Kopien/ml resistenz­assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz

gegen Rilpivirin (7/288), als bei Patienten mit einer Baseline­Viruslast von > 100.000 Kopien/ml

(30/262). Unter den Patienten, die eine Resistenz gegen Rilpivirin entwickelt haben, hatten

4/7 Patienten mit einer Baseline­Viruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml und 28/30 Patienten mit einer

Baseline­Viruslast von > 100.000 Kopien/ml eine Kreuzresistenz gegen andere NNRTIs.

Bei virologisch supprimierten HIV­1­infizierten Patienten

Studie GS­US­264­0106

Von 469 mit Eviplera behandelten Patienten (317 Patienten mit Umstellung auf Eviplera zu

Studienbeginn [Evipleraarm] und 152 Patienten mit Umstellung zu Woche 24 [Arm mit späterer

Umstellung]) wurden die HI­Viren von insgesamt 7 Patienten auf Resistenzentwicklung untersucht,

wobei für alle Virusisolate genotypische und phänotypische Daten vorlagen. Bis Woche 24

entwickelten die HI­Viren von zwei Patienten mit Umstellung auf Eviplera zu Studienbeginn (2 von

317 Patienten, 0,6 %) und ein Patient, bei dem das Behandlungsregime auf der Basis eines mit

Ritonavir geboosterten PI beibehalten wurde (Stayed­on­Baseline­[SBR­]Arm) (1 von 159 Patienten,

0,6 %), eine genotypische und/oder phänotypische Resistenz gegenüber den Studienmedikationen.

Nach Woche 24 entwickelte das HIV­1 von 2 weiteren Patienten im Evipleraarm bis Woche 48 eine

Resistenz (insgesamt 4 von 469 Patienten, 0,9 %). Bei den übrigen 3 mit Eviplera behandelten

Patienten trat keine Resistenz des Virus auf.

Die am häufigsten aufgetretenen Resistenzmutationen bei den HI­Viren der mit Eviplera behandelten

Patienten waren M184V/I und E138K in der RT. Die Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir blieb bei

allen untersuchten Viren erhalten. Von den 24 mit Eviplera behandelten Patienten, die bereits zu

Studienbeginn HIV­1 mit der NNRTI­assoziierten K103N­Substitution aufwiesen, behielten 17 von

18 Patienten im Evipleraarm und 5 von 6 Patienten im SBR­Arm die virologische Suppression nach

Umstellung auf Eviplera über 48 bzw. 24 Behandlungswochen bei. Bei einem Patienten mit

vorbestehender K103N­Substitution zu Studienbeginn kam es bis Woche 48 zu virologischem

Versagen mit zusätzlich auftretender Resistenz.

Studie GS­US­264­0111

Bis Woche 48 ist es bei den 2 Patienten mit virologischem Versagen aus der Gruppe von Patienten,

deren Therapie von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf Eviplera umgestellt wurde, nicht

zur Resistenzentwicklung gekommen (0 von 49 Patienten).

Kreuzresistenz

Zwischen Rilpivirin­resistenten HIV­1­Varianten und Emtricitabin oder Tenofovir bzw. zwischen

Emtricitabin­ oder Tenofovir­resistenten Varianten und Rilpivirin wurde keine signifikante

Kreuzresistenz nachgewiesen.

In Zellkulturen

Emtricitabin

Emtricitabin­resistente Viren mit M184V/I­Substitution waren kreuzresistent gegen Lamivudin,

blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.

Viren mit Substitutionen, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Stavudin und Zidovudin

(Thymidinanalog­assoziierte Mutationen [TAM]; M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E)

oder Didanosin (L74V) aufwiesen, blieben empfindlich gegenüber Emtricitabin. HIV­1­Viren mit der

K103N­Substitution oder anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Rilpivirin und andere

NNRTI assoziiert sind, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.

Rilpivirinhydrochlorid

In einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV­1­Laborstämmen mit einer Resistenz­assoziierten

Mutation an den mit NNRTI­Resistenz assoziierten RT­Positionen, darunter die am häufigsten

gefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin antivirale Aktivität gegen 64 (96 %) dieser Stämme.

K101P und Y181V/I waren als einzige Resistenz­assoziierte Mutationen mit einem

Empfindlichkeitsverlust gegenüber Rilpivirin assoziiert. Die K103N­Substitution alleine resultierte

nicht in einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch resultierte die Kombination

von K103N und L100I in einer 7­fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. In einer

weiteren Studie führte die Y188L­Substitution zu einer 9­fach verminderten Empfindlichkeit

gegenüber Rilpivirin für klinische Isolate und zu einer 6­fach verminderten Empfindlichkeit für

zielspezifische Mutationsvarianten.

Tenofovirdisoproxil

Die K65R­ und auch die K70E­Mutation vermindern die Empfindlichkeit gegenüber Abacavir,

Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt

erhalten.

Patienten mit HIV­1­Viren, die drei oder mehr TAM exprimierten, zu denen entweder die M41L­ oder

die L210W­Substitution in der RT zählten, wiesen ein reduziertes Ansprechen gegenüber

Tenofovirdisoproxil auf.

Das virologische Ansprechen auf Tenofovirdisoproxil war bei Patienten, bei denen HIV­1­Viren die

mit Abacavir­/Emtricitabin­/Lamivudin­Resistenz assoziierte M184V­Substitution exprimierten, nicht

reduziert.

HIV­1­Viren mit K103N­, Y181C­ oder Rilpivirin­assoziierter Substitution mit NNRTI­Resistenz

waren empfindlich gegenüber Tenofovir.

Nicht vorbehandelte Patienten

In Tabelle 3 sind die Ergebnisse bezüglich Resistenz, einschließlich Kreuzresistenz gegenüber anderen

NNRTIs, für Patienten angegeben, die in den Phase 3­Studien (gepoolte Daten aus C209 und C215)

Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhielten und

virologisches Versagen entwickelten.

Tabelle 3: Ergebnisse der Studien C209 und C215 zu phänotypischer Resistenz und

Kreuzresistenz (gepoolte Daten) für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu Woche 96 (auf der Basis der Resistenzanalyse)

Bei Patienten mit

phänotypischen Daten

(n = 66)

Bei Patienten mit

einer

Baseline­Viruslast

von ≤ 100.000

Kopien/ml (n = 22)

Bei Patienten mit

einer

Baseline­Viruslast

von > 100.000

Kopien/ml (n = 44)

Resistenz gegen Rilpivirin

31/66

4/22

27/44

Kreuzresistenz

gegenüber

Etravirin

28/31

25/27

Efavirenz

27/31

24/27

Nevirapin

13/31

12/27

Resistenz gegen

Emtricitabin/Lamivudin (M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Resistenz gegen Tenofovir (K65R)

2/66

0/22

2/44

Phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin (> 3,7­fache Veränderung im Vergleich zur Kontrollgruppe).

Phänotypische Resistenz (Antivirogramm).

Bei virologisch supprimierten HIV­1­infizierten Patienten

In der Studie GS­US­264­0106 wiesen bis Woche 48 4 der 469 Patienten, die von einem

Behandlungsregime auf der Basis eines mit Ritonavir geboosterten PI auf Eviplera umgestellt wurden,

HIV­1 mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber mindestens einem der Wirkstoffe von

Eviplera auf. Eine

De­novo

­Resistenz gegen Emtricitabin/Lamivudin wurde in 4 Fällen beobachtet,

und in 2 Fällen auch gegen Rilpivirin, mit einer nachfolgenden Kreuzresistenz gegen Efavirenz (2/2),

Nevirapin (2/2) und Etravirin (1/2).

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Der Effekt von Rilpivirinhydrochlorid in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das

QTcF­Intervall wurde in einer randomisierten, placebo­ und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal

täglich) kontrollierten Crossover­Studie an 60 erwachsenen Probanden mittels 13 Messungen in einem

Zeitraum von 24 Stunden im Steady State beurteilt. Die Gabe von Rilpivirinhydrochlorid in der

empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die

QTc­Zeit assoziiert.

Bei Verabreichung von supratherapeutischen Rilpivirinhydrochlorid­Dosen von 75 mg einmal täglich

bzw. 300 mg einmal täglich an erwachsene Probanden betrugen die maximalen mittleren

synchronisierten (95%ige obere Konfidenzgrenze) Unterschiede im QTcF­Intervall im Vergleich zu

Placebo nach Korrektur des Ausgangswerts 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Die Verabreichung von

Rilpivirinhydrochlorid 75 mg einmal täglich bzw. 300 mg einmal täglich im Steady State resultierte in

einer mittleren C

, die etwa um das 2,6­fache bzw. 6,7­fache höher war als die mittlere C

Steady State, die unter der empfohlenen Rilpivirinhydrochlorid­Dosis von 25 mg einmal täglich

beobachtet wurde.

Klinische Erfahrung

Nicht vorbehandelte HIV­1­infizierte Patienten

Die Wirksamkeit von Eviplera basiert auf den Analysen der 96­Wochen­Daten aus den zwei

randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien C209 und C215. Es wurden antiretroviral nicht

vorbehandelte HIV­1­infizierte Patienten (n = 1.368) mit Plasma­HIV­1­RNA­Werten

≥ 5.000 Kopien/ml eingeschlossen und auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und Abwesenheit

spezifischer mit der NNRTI­Resistenz assoziierten Mutationen gescreent. Das Design dieser Studien

ist identisch mit Ausnahme der Basistherapie (BR). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1

randomisiert und erhielten zusätzlich zur Basistherapie entweder einmal täglich Rilpivirinhydrochlorid

25 mg (n = 686) oder einmal täglich Efavirenz 600 mg (n = 682). In Studie C209 (n = 690) war die

Basistherapie Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil. In Studie C215 (n = 678) bestand die Basistherapie

aus zwei vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTI: Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (60 %, n = 406) oder

Lamivudin/Zidovudin (30 %, n = 204) oder Abacavir plus Lamivudin (10 %, n = 68).

In der gepoolten Analyse für C209 und C215 von Patienten, die eine Basistherapie mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhielten, waren die demographischen Daten und

Ausgangs­Charakteristika zwischen dem Rilpivirin­ und dem Efavirenzarm ausgewogen. Tabelle 4

zeigt ausgewählte demographische Daten und Ausgangs­Charakteristika der Erkrankung. Für die in

den Rilpivirin­ bzw. Efavirenzarm randomisierten Patienten betrug der mediane

Plasma­HIV­1­RNA­Wert 5,0 bzw. 5,0 log

Kopien/ml und die medianen CD4­Zellzahlen lagen bei

247 x 10

Zellen/l bzw. 261 x 10

Zellen/l.

Tabelle 4: Demographische Angaben und Baseline­Werte von antiretroviral nicht

vorbehandelten HIV­1­infizierten erwachsenen Patienten der Studien C209 und C215 (gepoolte

Daten für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) zu Woche 96

Rilpivirin + Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

Efavirenz + Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

n = 550

n = 546

Demographische Charakteristika

Medianes Alter, (Spanne), in Jahren

36,0

(18–78)

36,0

(19–69)

Geschlecht

Männlich

78 %

79 %

Weiblich

22 %

21 %

Ethnische Zugehörigkeit

Weiß

64 %

61 %

Farbig/afro­amerikanisch

25 %

23 %

Asiatisch

10 %

13 %

Andere

Erhebung gemäß lokalen Vorschriften

nicht gestattet

Baseline­Werte der Erkrankung

Medianer Ausgangswert der

Plasma­HIV­1­RNA (Spanne), log

Kopien/ml

(2–7)

(3–7)

Medianer Ausgangswert der CD4+­Zellzahl

(Spanne), x 10

Zellen/l

(1–888)

(1–857)

Prozentsatz der Patienten mit

HBV/HCV­Koinfektion

7,7 %

8,1 %

Tabelle 5 zeigt eine Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens (< 50 HIV­1­RNA­Kopien/ml)

und des virologischen Versagens, getrennt nach Ausgangs­Viruslast (gepoolte Daten der beiden

klinischen Phase 3­Studien C209 und C215 für Patienten unter Basistherapie mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) sowohl zu Woche 48 als auch zu Woche 96. Die Ansprechrate

(bestätigte nicht nachweisbare Viruslast < 50 HIV­1­RNA­Kopien/ml) zu Woche 96 war zwischen

dem Rilpivirinarm und dem Efavirenzarm vergleichbar. Die Inzidenz eines virologischen Versagens

war zu Woche 96 im Rilpivirinarm höher als im Efavirenzarm; die meisten Fälle von virologischem

Versagen traten allerdings innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf. Im Efavirenzarm waren zu

Woche 96 Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen häufiger als im Rilpivirinarm.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien C209 und

C215 (gepoolte Daten für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination

mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) zu Woche 48 (primär) und Woche 96

Rilpivirin +

Emtricitabin/

Tenofovir­

disoproxil

Efavirenz +

Emtricitabin/

Tenofovir­

disoproxil

Rilpivirin +

Emtricitabin/

Tenofovir­

disoproxil

Efavirenz +

Emtricitabin/

Tenofovir

­

disoproxil

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

Woche 48

Woche 96

Gesamtansprechrate

(HIV­1­RNA

< 50 Kopien/ml

[TLOVR

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

Nach Baseline­Viruslast (Kopien/ml)

≤ 100.000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

> 100.000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

Nach Baseline­CD4­Zellzahl (x 10

6

Zellen/l)

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥ 50–200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥ 200–350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Kein Ansprechen

Virologisches

Versagen (alle

Patienten)

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)

5,1 % (28/546)

Nach Baseline­Viruslast (Kopien/ml)

≤ 100.000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100.000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Aufgrund von

Nebenwirkungen

(NW) abgesetzt

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

Aus anderen

Gründen als NW

abgesetzt

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

n = Gesamtzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe

ITT TLOVR = Intention to treat time to loss of virologic response

Der Unterschied in der Ansprechrate beträgt 1 % (95 %­Konfidenzintervall ­3 % bis 6 %) mit normaler

Approximationsmethode.

Es traten 17 neue virologische Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit

einer Baseline­Viruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml und 11 Patienten mit einer Baseline­Viruslast von > 100.000

Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von

„virologischem Versagen“ zu „aus anderen Gründen als NW abgesetzt“ am häufigsten vertreten ist.

Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf

(3 Patienten mit einer Baseline­Viruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml und 7 Patienten mit einer Baseline­Viruslast

von > 100.000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die

Reklassifizierung von „virologischem Versagen“ zu „ aus anderen Gründen als NW abgesetzt“ am häufigsten vertreten

ist.

z. B. Lost to Follow­Up, Non­Compliance, Einwilligung zurückgezogen.

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil + Rilpivirinhydrochlorid hat sich gegenüber

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil + Efavirenz hinsichtlich des Erreichens von HIV­1­RNA­Werten

< 50 Kopien/ml als nicht unterlegen erwiesen.

Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4­Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei

Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil +226 x 10

Zellen/l im

Rilpivirinarm und +222 x 10

Zellen/l im Efavirenzarm.

Zu Woche 96 traten verglichen mit Woche 48 keine neuen Kreuzresistenzmuster auf. In Tabelle 6 sind

die Resistenz­Ergebnisse für Patienten mit gemäß Protokoll definiertem virologischem Versagen und

phänotypischer Resistenz zu Woche 96 angegeben.

Tabelle 6: Ergebnisse der Studien C209 und C215 zu phänotypischer Resistenz (gepoolte Daten

der Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) zu Woche 96 (auf der Basis der Resistenzanalyse)

Rilpivirin + Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

Efavirenz + Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

n = 550

n = 546

Resistenz gegen

Emtricitabin/Lamivudin

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

Resistenz gegen Rilpivirin

5,6 % (31/550)

Resistenz gegen Efavirenz

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

Bei Patienten, bei denen die Eviplera­Behandlung versagt hatte und die eine Resistenz gegen Eviplera

entwickelten, wurde gewöhnlich eine Kreuzresistenz gegenüber anderen zugelassenen NNRTIs

(Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.

Virologisch supprimierte HIV­1­infizierte Patienten

Studie GS­US­264­0106

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem mit Ritonavir geboosterten PI in

Kombination mit zwei NRTIs auf das Eviplera­STR wurden in einer randomisierten, offenen Studie

mit virologisch supprimierten HIV­1­infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten mussten

entweder ihr erstes oder ihr zweites antiretrovirales Behandlungsregime ohne anamnestisch bekanntes

virologisches Versagen erhalten haben, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine

Resistenz gegen eine der drei Komponenten von Eviplera gezeigt haben und mussten seit mindestens

6 Monaten vor dem Screening eine stabil supprimierte Viruslast aufweisen (HIV­1­RNA

< 50 Kopien/ml). Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer

Umstellung auf Eviplera zu Studienbeginn (Evipleraarm, n = 317) oder einer Weiterbehandlung mit

ihrem antiretroviralen Ausgangsregime über 24 Wochen zugeteilt (SBR­Arm, n = 159), bevor eine

Umstellung auf eine Behandlung mit Eviplera für zusätzliche 24 Wochen erfolgte (Arm mit späterer

Umstellung, n = 152). Die Patienten waren im Mittel 42 Jahre alt (Spanne 19–73), 88 % waren

Männer, 77 % waren Weiße, 17 % waren Farbige und 17 % waren hispanischer/lateinamerikanischer

Herkunft. Die mittlere Baseline­CD4­Zellzahl betrug 584 x 10

Zellen/l (Spanne 42–1.484). Die

Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anwendung von Tenofovirdisoproxil und/oder

Lopinavir/Ritonavir im Rahmen des Ausgangsregimes.

Die Behandlungsergebnisse bis Woche 24 sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Studie GS­US­264­0106 zu Woche 24

a

Eviplera­Arm

(n = 317)

SBR (Stayed on Baseline

Regimen)­Arm

(n = 159)

Virologischer Erfolg nach 24

b

Behandlungswochen

94 % (297/317)

90 % (143/159)

HIV­1­RNA < 50 Kopien/ml

Virologisches Versagen

c

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Keine virologischen Daten im Woche­24­Fenster

Studienmedikation wegen unerwünschter

Ereignisse oder Tod abgesetzt

2 % (6/317)

Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt

und letzter verfügbarer HIV­1­RNA­Wert

< 50 Kopien/ml

3 % (11/317)

3 % (5/159)

Keine Daten aus dem Zeitfenster, aber weiter unter

Studienmedikation

2 % (3/159)

Mediane Zunahme der CD4­Zahl gegenüber dem

Ausgangswert (x 10

Zellen/l)

Das Woche­24­Zeitfenster reicht von Tag 127 bis Tag 210 (einschließlich).

„Snapshot­Analyse“

Umfasst Patienten, die im Woche­24­Zeitfenster einen HIV­1­RNA­Wert ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen

ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten

Ereignissen (UE) oder Tod ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.

Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Woche­24­Zeitfensters

ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung

vorliegen.

Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden,

z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar waren, usw.

Die Umstellung auf Eviplera hat sich hinsichtlich der Aufrechterhaltung des HIV­1­RNA­Wertes

< 50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung mit einem mit Ritonavir geboosterten

PI in Kombination mit zwei NRTIs fortgeführt haben, als nicht unterlegen erwiesen

(Behandlungsunterschied [95 %­Konfidenzintervall]: + 3,8 % [­1,6 % bis 9,1 %]).

In der Gruppe der Patienten des SBR­Arms, die ihr Ausgangsregime 24 Wochen lang beibehalten

haben und dann auf Eviplera umgestellt wurden, wiesen 92 % (140/152) der Patienten nach

24­wöchiger Behandlung mit Eviplera einen HIV­1­RNA­Wert < 50 Kopien/ml auf; dies entspricht

den Woche­24­Ergebnissen bei Patienten, die zu Studienbeginn auf Eviplera umgestellt wurden.

Zu Woche 48 zeigten 89 % (283/317) der zu Studienbeginn auf Eviplera umgestellten Patienten

(Evipleraarm) einen HIV­1­RNA­Wert < 50 Kopien/ml, bei 3 % (8/317) wurde virologisches

Versagen festgestellt (HIV­1­RNA ≥ 50 Kopien/ml) und bei 8 % (26/317) der Patienten lagen für das

Woche­48­Zeitfenster keine Daten vor. Von den 26 Patienten ohne Daten für das

Woche­48­Zeitfenster schieden 7 Patienten wegen unerwünschter Ereignisse (UE) oder Tod und

16 Patienten aus anderen Gründen vorzeitig aus, und für 3 Patienten lagen keine Daten vor, diese

Patienten wurden aber weiter mit der Studienmedikation behandelt. Der Medianwert der Veränderung

der CD4­Zellzahl zu Woche 48 betrug in der On­Treatment­Analyse +17 x 10

Zellen/l.

Sieben von 317 Patienten (2 %) im Evipleraarm und 6 von 152 Patienten (4 %) im Arm mit späterer

Umstellung setzten die Studienmedikation wegen eines unerwünschten Ereignisses, das während der

Behandlung auftrat (treatment­emergent AE, TEAE), endgültig ab. Im SBR­Arm schied dagegen kein

Patient wegen eines TEAE vorzeitig aus.

Studie GS­US­264­0111

Die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik einer Umstellung von einem

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil­STR auf das Eviplera­STR wurden im Rahmen einer

offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV­1­infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten

durften zuvor nur Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil als erstes antiretrovirales

Behandlungsregime über mindestens drei Monate erhalten haben und mussten wegen

Efavirenz­Unverträglichkeit eine Umstellung des Regimes verlangt haben. Die Patienten mussten über

mindestens 8 Wochen vor Studieneintritt eine stabile virale Suppression aufweisen, durften weder

aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen eine der drei Komponenten von Eviplera

gezeigt haben und mussten beim Screening einen HIV­1­RNA­Wert < 50 Kopien/ml haben. Die

Umstellung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf Eviplera erfolgte ohne

Auswaschphase. Bei den 49 Patienten, die mindestens eine Dosis Eviplera erhielten, zeigte sich zu

Woche 12 und Woche 24 in 100 % der Fälle eine anhaltende Suppression (HIV­1­RNA

< 50 Kopien/ml). Zu Woche 48 hielt die Suppression bei 94 % (46/49) der Patienten weiterhin an,

während bei 4 % (2/49) der Patienten virologisches Versagen beobachtet wurde (HIV­1­RNA

≥ 50 Kopien/ml). Für einen Patienten (2 %) lagen im Woche­48­Zeitfenster keine Daten vor; die

Studienmedikation wurde wegen eines Prüfplanverstoßes (d.h. aus anderen Gründen als unerwünschte

Ereignisse oder Tod) abgesetzt, und der letzte verfügbare HIV­1­RNA­Wert lag bei < 50 Kopien/ml.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel­Agentur hat für Eviplera eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von

HIV­1 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Schwangerschaft

Rilpivirin (von 16 von 19 Patientinnen als Eviplera und von 3 von 19 Patientinnen im Rahmen anderer

Therapieregime eingenommen) wurde in der Studie TMC114HIV3015 bei schwangeren Frauen im

zweiten und dritten Trimester sowie nach der Entbindung untersucht. Die pharmakokinetischen Daten

zeigen, dass die Gesamtexposition (AUC) gegenüber Rilpivirin als Komponente eines antiretroviralen

Regimes in der Schwangerschaft etwa 30 % geringer war als nach der Entbindung (6–12 Wochen).

Das virologische Ansprechen blieb während der Studie im Allgemeinen erhalten. Von den

12 Patientinnen, die die Studie abschlossen, waren 10 Patientinnen am Studienende supprimiert. Bei

den übrigen 2 Patientinnen war ein Anstieg der Viruslast lediglich nach der Entbindung feststellbar,

bei mindestens 1 Patientin vermutlich aufgrund nicht optimaler Therapietreue. Bei keinem der

10 Kinder, die von Frauen geboren wurden, welche die Studie abschlossen und für die der HIV­Status

verfügbar war, kam es zur Virusübertragung. Rilpivirin wurde in der Schwangerschaft und nach der

Entbindung gut vertragen. Es gab im Vergleich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Rilpivirin bei

HIV­1­infizierten Erwachsenen keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde (siehe Abschnitte 4.2, 4.4

und 5.2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioäquivalenz einer Eviplera Filmtablette mit einer Emtricitabin­200­mg­Hartkapsel in

Kombination mit einer Rilpivirin (als Hydrochlorid)­25­mg­Filmtablette und einer

Tenofovirdisoproxil­245­mg­Filmtablette wurde nach Einzelgabe bei nicht nüchternen Probanden

untersucht. Nach oraler Anwendung von Eviplera zum Essen wird Emtricitabin schnell und

weitgehend resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb von 2,5 Stunden nach

Verabreichung eintraten. Maximale Plasmakonzentrationen von Tenofovir werden innerhalb von

2 Stunden erreicht, maximale Plasmakonzentrationen von Rilpivirin im Allgemeinen innerhalb von

4 bis 5 Stunden. Nach oraler Verabreichung an HIV­infizierte Patienten wird Tenofovirdisoproxil

schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin aus

den 200­mg­Hartkapseln wurde auf 93 % geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus

Tenofovirdisoproxil­Tabletten betrug bei nüchternen Patienten etwa 25 %. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Rilpivirin ist nicht bekannt. Die Einnahme von Eviplera entweder mit einer

leichten Mahlzeit (390 kcal) oder einer normalen Mahlzeit (540 kcal) ergab bei gesunden erwachsenen

Probanden erhöhte Expositionen gegenüber Rilpivirin und Tenofovir im Vergleich zum

Nüchternzustand. Die C

von Rilpivirin stieg um 34 % (leichte Mahlzeit) bzw. 26 % (normale

Mahlzeit) und die AUC um 9 % bzw. 16 %. Die C

von Tenofovir stieg um 12 % (leichte Mahlzeit)

bzw. 32 % (normale Mahlzeit) und die AUC um 28 % bzw. 38 %. Die Expositionen gegenüber

Emtricitabin wurden durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Um eine optimale Resorption zu

gewährleisten, muss Eviplera zum Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Nach der intravenösen Anwendung lag das Verteilungsvolumen der Einzelkomponenten Emtricitabin

und Tenofovir bei ungefähr 1.400 ml/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe der Einzelkomponenten

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper

verteilt.

In vitro

lag die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine

konzentrationsunabhängig in einem Bereich von 0,02–200 µg/ml bei < 4 %.

In vitro

betrug die

Bindung von Rilpivirin an humane Plasmaproteine (vorwiegend Albumin) etwa 99,7 %.

In vitro

betrug

die Bindung von Tenofovir in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als

0,7 % bei Plasmaproteinen bzw. 7,2 % bei Serumproteinen.

Biotransformation

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin

umfasst die Oxidation des Thiol­Anteils zu 3’­Sulfoxid­Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die

Konjugation mit Glucuronsäure zum 2’­O­Glucuronid (ca. 4 % der Dosis).

In­vitro

­Versuche deuten

darauf hin, dass Rilpivirinhydrochlorid vorwiegend einem oxidativen Metabolismus unterworfen ist,

der durch das CYP3A­System vermittelt wird.

In­vitro

­Untersuchungen haben gezeigt, dass weder

Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir ein Substrat für CYP450­Enzyme ist. Weder Emtricitabin noch

Tenofovir hemmten

in vitro

die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigen

humanen CYP450­Isoenzyme, die an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt sind,

vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glucuronidierung verantwortliche Enzym

Uridin­5’­Diphosphoglucuronyl­Transferase.

Elimination

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin

(ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin­Dosis im

Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im

Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations­Halbwertzeit bei ca.

10 Stunden.

Die terminale Eliminations­Halbwertszeit von Rilpivirin beträgt ca. 45 Stunden. Nach einer oralen

Einzelgabe von [

C]­Rilpivirin wurden durchschnittlich 85 % bzw. 6,1 % der Radioaktivität in den

Fäzes bzw. im Urin gefunden. In den Fäzes machte unverändertes Rilpivirin durchschnittlich 25 % der

verabreichten Dosis aus. Im Urin wurden nur Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 % der Dosis)

gefunden.

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive

tubuläre Transportsystem (humaner organischer Anionentransporter 1 [hOAT1]), wobei nach

intravenöser Anwendung etwa 70–80 % der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin

ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min.

Die renale Clearance betrug ungefähr 210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre

Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von

Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations­Halbwertzeit von

Tenofovir bei etwa 12–18 Stunden.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse HIV­infizierter Patienten ergab, dass die

Pharmakokinetik von Rilpivirin keine Unterschiede innerhalb des untersuchten Altersbereichs (18 bis

78 Jahre) aufwies, wobei lediglich 2 Patienten 65 Jahre oder älter waren.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir sind bei männlichen und

weiblichen Patienten vergleichbar. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der

Pharmakokinetik von Rilpivirin zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen

Zugehörigkeit festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und

Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen. Die Pharmakokinetik

von Rilpivirin und Tenofovirdisoproxil bei Kindern und Jugendlichen wird derzeit untersucht.

Aufgrund nicht ausreichender Daten können keine Dosierungsempfehlungen für Kinder und

Jugendliche gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Begrenzte Daten aus klinischen Studien sprechen für eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 50–80 ml/min). Für die Eviplera­Wirkstoffe

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurden jedoch keine Daten zum Langzeit­Sicherheitsprofil bei

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erhoben. Eviplera sollte deshalb bei Patienten mit

leichter Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn angenommen wird, dass der

potentielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem potentiellen Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2

und 4.4).

Die Anwendung von Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung (CrCl < 50 ml/min). Bei diesen Patienten ist eine Anpassung der

Dosierungsintervalle von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich, die mit der

Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die pharmakokinetischen Parameter wurden hauptsächlich nach der Gabe von Einzeldosen

Emtricitabin 200 mg bzw. Tenofovirdisoproxil 245 mg bei nicht HIV­infizierten Patienten mit

unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der

Nierenfunktionsstörung wurde anhand der CrCl zu Beginn bestimmt (normale Nierenfunktion bei

CrCl > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei CrCl = 50­79 ml/min, mittelgradige

Nierenfunktionsstörung bei CrCl = 30­49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei

CrCl = 10­29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µgh/ml (25 %)

bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µgh/ml (6 %) bei Patienten mit einer leichten, auf

25 µgh/ml (23 %) bei Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktionsstörung und auf 34 µgh/ml

(6 %) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient) gegenüber Tenofovir stieg von 2.185 ngh/ml

(12 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3.064 ngh/ml (30 %) bei Patienten mit einer

leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6.009 ngh/ml (42 %) bei Patienten mit einer mittelgradigen

Nierenfunktionsstörung und auf 15.985 ngh/ml (45 %) bei Patienten mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung.

Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal

disease) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Exposition

gegenüber Emtricitabin über 72 Stunden auf 53µgh/ml (19 %) und gegenüber Tenofovir über

48 Stunden auf 42.587 ngh/ml (29 %).

Zur Untersuchung der Unbedenklichkeit, antiviralen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von

Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin bei HIV­infizierten Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von

Patienten mit einem CrCl­Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal tägliche

Dosierung erhielten, zeigte einen 2­ bis 4­fachen Anstieg der Exposition gegenüber Tenofovir und eine

Verschlechterung der Nierenfunktion.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden nicht bei Patienten mit

Niereninsuffizienz untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist vernachlässigbar. Bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD könnten die Plasmakonzentrationen

aufgrund einer Veränderung der Resorption, Verteilung und/oder des Metabolismus des Wirkstoffes

als Folge der Nierenfunktionsstörungen erhöht sein. Da Rilpivirin in hohem Maß an Plasmaproteine

gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse umfassend

entfernt werden kann (siehe Abschnitt 4.9).

Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung von Eviplera wird nicht vorgeschlagen. Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit

einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung geboten. Bei Patienten mit einer schweren

Leberfunktionsstörung (CPT­Klasse C) wurde Eviplera nicht untersucht, weshalb die Einnahme von

Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer

Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Rilpivirinhydrochlorid wird vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in

der 8 Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (CPT­Klasse A) und 8 Patienten mit einer

mittelgradigen Leberfunktionsstörung (CPT­Klasse B) mit jeweils 8 gematchten Kontrollen verglichen

wurden, war nach Mehrfachverabreichung die Exposition gegenüber Rilpivirin bei Patienten mit einer

leichten Leberfunktionsstörung um 47 % und bei Patienten mit einer mittelgradigen

Leberfunktionsstörung um 5 % erhöht. Rilpivirin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren

Leberfunktionsstörung (CPT­Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Es kann jedoch nicht

ausgeschlossen werden, dass die Exposition gegenüber pharmakologisch aktivem, ungebundenem

Rilpivirin bei einer mittelgradigen Funktionsstörung signifikant erhöht ist.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht­HIV­infizierten Patienten mit

unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäß CPT­Klassifikation)

angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung

nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Für

Tenofovir betrug der durchschnittliche C

­Wert (% Variationskoeffizient) bei gesunden Probanden

223 (34,8 %) ng/ml, die AUC

0­∞

betrug 2.050 (50,8 %) ngh/ml. Bei Patienten mit einer mittelgradigen

Leberfunktionsstörung lag C

bei 289 (46,0 %) ng/ml und die AUC bei 2.310 (43,5 %) ngh/ml. Bei

Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung lag Cmax bei 305 (24,8 %) ng/ml, die AUC lag

bei 2.740 (44,0 %) ngh/ml.

Hepatitis­B­ und/oder Hepatitis­C­Koinfektion

Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV­infizierten Patienten der

bei gesunden Probanden und bei HIV­infizierten Patienten.

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine

Hepatitis­B­und/oder ­C­Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber

Rilpivirin hat.

Umstellung von einem Efavirenz­enthaltenden Behandlungsregime

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie GS­US­264­0111 (siehe Abschnitt 5.1) deuten darauf hin, dass

der kurze Zeitraum einer erniedrigten Rilpivirin­Exposition die antivirale Wirksamkeit von Eviplera

nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Abnahme der Plasmaspiegel von Efavirenz, nahm die induzierende

Wirkung ab und die Rilpivirinkonzentrationen begannen sich zu normalisieren. Während des

Zeitraums sinkender Plasmaspiegel von Efavirenz und steigender Plasmaspiegel von Rilpivirin nach

der Umstellung wies keiner der Patienten Plasmaspiegel von Efavirenz oder Rilpivirin unterhalb der

entsprechenden IC

­Werte zum gleichen Zeitpunkt auf. Nach der Umstellung von einem

Efavirenz­enthaltenden Behandlungsregime ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Schwangerschaft und postpartaler Zeitraum

Nach der Einnahme von Rilpivirin 25 mg einmal täglich als Komponente eines antiretroviralen

Regimes war die Rilpivirin­Gesamtexposition während der Schwangerschaft (im zweiten und dritten

Trimester in ähnlicher Weise) geringer als nach der Entbindung. Die Abnahme der ungebundenen

freien (d. h. aktiven) Fraktion der Rilpivirin­Exposition während der Schwangerschaft war im

Vergleich mit dem postpartalen Zeitraum weniger ausgeprägt als für die Rilpivirin­Gesamtexposition.

Bei Frauen, die Rilpivirin 25 mg einmal täglich im zweiten Schwangerschaftsdrittel erhielten, lagen

die mittleren intraindividuellen C

­, AUC

­ und C

­Werte für Gesamtrilpivirin 21 %, 29 % bzw.

35 % niedriger als nach der Entbindung. Im dritten Schwangerschaftsdrittel lagen die Werte für C

und C

20 %, 31 % bzw. 42 % niedriger als nach der Entbindung.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions­ und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential

lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen

erkennen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition,

Reproduktions­ und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die

präklinischen Daten zu Rilpivirinhydrochlorid keine besonderen Gefahren für den Menschen

erkennen. Bei Nagern wurde Lebertoxizität mit Leberenzyminduktion beobachtet. Bei Hunden wurden

cholestaseähnliche Effekte beobachtet.

Kanzerogenitätsstudien mit Rilpivirin an Mäusen und Ratten zeigten ein für diese Spezies spezifisches

kanzerogenes Potential. Dies wurde als nicht relevant für den Menschen eingestuft.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Rilpivirin in begrenztem Umfang die Plazenta passiert.

Es ist nicht bekannt, ob bei Schwangeren ein Transfer von Rilpivirin durch die Plazenta stattfindet. Bei

Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenität von Rilpivirin festgestellt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Reproduktions­ und

Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten

zu Tenofovirdisoproxil keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten, Hunden und Affen nach Exposition über oder im

humantherapeutischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu

bewerten sind, schliessen Nieren­ und Knochenveränderungen sowie eine Abnahme der

Serumphosphat­Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und

verringerter BMD (Ratten und Hunde) diagnostiziert.

In einmonatigen oder kürzeren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der

Kombination Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurden keine vermehrten toxischen Effekte im

Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Croscarmellose­Natrium

Lactose­Monohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Polysorbat 20

Povidon

Vorverkleisterte Maisstärke

Tablettenfilm

Hypromellose

Indigocarmin­Aluminiumsalz

Lactose­Monohydrat

Polyethylenglykol

Eisen(III)­oxid

Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)

Titandioxid

Triacetin

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest

verschlossen halten.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen,

die 30 Filmtabletten und Siliciumdioxid­Gel­Trockenmittel enthält.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche mit 30 Filmtabletten und

Umkartons, die 90 (3 Flaschen mit jeweils 30) Filmtabletten enthalten. Es werden möglicherweise

nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. November 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juli 2016

10.

STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel­Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit

Eviplera

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxil

Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für

Eviplera. Hierin wird erläutert, wie der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) das Arzneimittel

beurteilt hat, um zu seinem befürwortenden Gutachten zur Erteilung der Genehmigung für das

Inverkehrbringen und seinen Empfehlungen zu den Anwendungsbedingungen für Eviplera zu gelangen.

Was ist Eviplera?

Eviplera ist ein Arzneimittel, das die Wirkstoffe Emtricitabin (200 mg), Rilpivirin (25 mg) und

Tenofovirdisoproxil (245 mg) enthält. Es ist als Tabletten erhältlich.

Wofür wird Eviplera angewendet?

Eviplera wird zur Behandlung von Erwachsenen angewendet, die mit dem humanen Immundefizienz-

Virus Typ 1 (HIV-1) infiziert sind, einem Virus, das das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS)

auslöst.

Es wird nur bei Patienten angewendet, bei denen das Virus keine Resistenz gegen bestimmte

Arzneimittel gegen HIV, sogenannte nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI),

Tenofovir oder Emtricitabin entwickelt hat, und die einen HIV-Blutspiegel (Viruslast) von maximal

100 000 HIV-1 RNA-Kopien/ml aufweisen.

Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.

Wie wird Eviplera angewendet?

Die Behandlung mit Eviplera sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der im Umgang mit HIV-

Infektionen erfahren ist. Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine Tablette, die zum Essen

einzunehmen ist.

Eviplera

EMA/403881/2016

Seite 2/4

Patienten, die die Einnahme eines der Wirkstoffe unterbrechen müssen oder eine veränderte Dosis

benötigen, sollten auf getrennte Arzneimittel mit Emtricitabin, Rilpivirin oder Tenofovirdisoproxil

umgestellt werden. Wenn Eviplera zusammen mit Rifabutin angewendet wird, sollte der Arzt während

der Behandlung mit Rifabutin zusätzlich eine Dosis von 25 mg Rilpivirin verschreiben.

Wie wirkt Eviplera?

Eviplera enthält drei Wirkstoffe: Emtricitabin, ein nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer,

Rilpivirin, ein nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) und Tenofovirdisoproxil,

ein „Prodrug“ von Tenofovir, was bedeutet, dass es im Körper in den Wirkstoff Tenofovir umgewandelt

wird. Tenofovir ist ein nukleotidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer.

Alle drei Wirkstoffe hemmen die Aktivität der reversen Transkriptase, eines viralen Enzyms, das HIV-1

die Vermehrung in den infizierten Zellen ermöglicht. Durch die Hemmung dieses Enzyms verringert

Eviplera den HIV-1-Gehalt im Blut und hält ihn niedrig. Eviplera vermag die HIV-1-Infektion bzw. AIDS

nicht zu heilen, kann jedoch die Schädigung des Immunsystems und die Entwicklung von AIDS-

bedingten Infektionen und Erkrankungen hinauszögern.

Alle drei Wirkstoffe sind bereits in getrennten Arzneimitteln in der EU erhältlich.

Wie wurde Eviplera untersucht?

Eviplera wurde in zwei Hauptstudien bei Patienten mit HIV-1 untersucht, die nicht zuvor gegen HIV

behandelt worden waren. In der ersten Hauptstudie mit 690 Patienten wurde Eviplera mit einer

ähnlichen Kombination verglichen, die anstelle von Rilpivirin Efavirenz enthielt. In der zweiten

Hauptstudie mit 678 Patienten wurde Rilpivirin mit Efavirenz verglichen, wobei beide Wirkstoffe mit

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil oder zwei anderen nukleotidischen Reverse-Transkriptase-

Hemmern eingenommen wurden.

Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Verringerung der Viruslast. Patienten, bei denen nach

48 Behandlungswochen eine Viruslast von weniger als 50 HIV-1 RNA-Kopien/ml erzielt wurde, wurden

als Patienten betrachtet, die auf die Behandlung ansprachen.

Eviplera wurde auch bei 532 Patienten beurteilt, bei denen die aktuelle Behandlung gegen HIV auf eine

Behandlung mit Eviplera umgestellt wurde. Die Patienten wurden zuvor entweder mit zwei

nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern und einem anderen Arzneimittel gegen HIV, einem

sogenannten geboosterten Protease-Hemmer, oder mit dem Arzneimittel Atripla behandelt. Der

Hauptindikator für die Wirksamkeit war die anhaltende Verringerung der Viruslast.

Das Unternehmen legte außerdem Studien vor, die zeigten, dass die Tablette, die alle drei Wirkstoffe

enthält, im Körper auf die gleiche Weise aufgenommen wird wie die getrennten Tabletten, die

gleichzeitig unter ähnlichen Bedingungen gegeben werden.

Welchen Nutzen hat Eviplera in diesen Studien gezeigt?

Der Vergleich der Eviplera-Kombination mit den Kombinationen, die Efavirenz enthielten, fiel positiv

aus. In der ersten Studie sprachen 83 % der zuvor unbehandelten Patienten, die die Eviplera-

Kombination einnahmen, auf die Behandlung an, verglichen mit 84 % der Patienten, die eine

Efavirenz-Kombination erhielten. In der zweiten Studie sprachen 87 % der Patienten aus der Rilpivirin-

Gruppe (einschließlich der Patienten, die die Eviplera-Kombination einnahmen) auf die Behandlung an,

verglichen mit 83 % der Patienten der Efavirenz-Gruppe.

Eviplera

EMA/403881/2016

Seite 3/4

Die beiden Studien, in denen die Wirkungen der Umstellung von Patienten auf Eviplera untersucht

wurden, zeigten, dass Eviplera genauso wirksam wie die vorherige Behandlung war und die

Verringerung der Viruslast aufrechterhielt.

Welches Risiko ist mit Eviplera verbunden?

Sehr häufige Nebenwirkungen von Eviplera bei Patienten, die zuvor nicht gegen HIV behandelt worden

waren (beobachtet bei mehr als 5 von 100 Patienten), waren Übelkeit, Schwindel, abnorme Träume,

Kopfschmerzen, Durchfall und Schlaflosigkeit. Sehr häufige Nebenwirkungen bei zuvor gegen HIV

behandelten Patienten (beobachtet bei mehr als 2 von 100 Patienten) waren Müdigkeit, Durchfall,

Übelkeit und Schlaflosigkeit. Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil einnehmen, können in seltenen

Fällen Nierenprobleme auftreten. Bei HIV- und Hepatitis-B-Patienten kann es beim Absetzen von

Eviplera zu einer Verschlimmerung ihrer Leberprobleme kommen.

Eviplera darf nicht zusammen mit den nachfolgenden Arzneimitteln angewendet werden, da diese eine

Senkung der Rilpivirin-Spiegel im Blut auslösen und somit die Wirksamkeit von Eviplera vermindern

können:

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin (Arzneimittel gegen Epilepsie);

Rifampicin, Rifapentin (Antibiotika);

Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol (Protonenpumpeninhibitoren zur

Verringerung der Magensäure);

systemisches Dexamethason (ein steroider Entzündungshemmer und Immunsuppressivum), es sei

denn, es wird als Einzeldosis-Behandlung angewendet;

Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und

Angstzuständen).

Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Eviplera berichteten Nebenwirkungen und

Einschränkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.

Warum wurde Eviplera zugelassen?

Der CHMP gelangte zu dem Schluss, dass Eviplera genauso wirksam war wie Kombinationen, die

Efavirenz enthalten. Darüber hinaus hat es in den frühen Behandlungsstadien weniger Nebenwirkungen

und bietet den Vorteil, dass es einmal täglich als einzelne Tablette eingenommen werden kann. Der

CHMP stellte jedoch fest, dass bei Rilpivirin die Gefahr der Entwicklung einer Resistenz von HIV-1

besteht und diese bei Patienten mit niedrigerer Viruslast geringer zu sein scheint. Daher gelangte der

CHMP zu dem Schluss, dass bei Patienten mit einer niedrigen HIV-1-Viruslast der Nutzen von Eviplera

gegenüber den Risiken überwiegt, und empfahl für diese Patientengruppe die Genehmigung für das

Inverkehrbringen zu erteilen.

Welche Maßnahmen werden zur Gewährleistung der sicheren und

wirksamen Anwendung von Eviplera ergriffen?

Empfehlungen und Vorsichtsmaßnahmen zur sicheren und wirksamen Anwendung von Eviplera, die

von Angehörigen der Heilberufe und Patienten befolgt werden müssen, wurden in die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage aufgenommen.

Eviplera

EMA/403881/2016

Seite 4/4

Weitere Informationen über Eviplera

Am 28. November 2011 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung für das

Inverkehrbringen von Eviplera in der gesamten Europäischen Union.

Den vollständigen Wortlaut des EPAR für Eviplera finden Sie auf der Website der Agentur:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Wenn Sie

weitere Informationen zur Behandlung mit Eviplera benötigen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage

(ebenfalls Teil des EPAR) oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Zusammenfassung wurde zuletzt im 06-2016 aktualisiert.

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