Eviplera

Evrópusambandið - spænska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro / tenofovir disoproxil fumarato
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Antivirales para uso sistémico,
Lækningarsvæði:
Infecciones por VIH
Ábendingar:
Eviplera está indicado para el tratamiento de adultos infectados con el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) sin mutaciones conocidas asociado con resistencia a la no-nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI) inhibidor de la clase, tenofovir o emtricitabina, y con un viral de carga ≤ 100.000 VIH-1 RNA copias/mL. Al igual que con otros medicamentos antirretrovirales, las pruebas de resistencia genotípica y / o los datos de resistencia histórica deberían guiar el uso de Eviplera..
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
Autorizado
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película

emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque

contiene información importante para usted.

Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas

aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de

efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

Qué es Eviplera y para qué se utiliza

Qué necesita saber antes de empezar a tomar Eviplera

Cómo tomar Eviplera

Posibles efectos adversos

Conservación de Eviplera

Contenido del envase e información adicional

1.

Qué es Eviplera y para qué se utiliza

Eviplera contiene tres principios activos

que se utilizan para tratar la infección por el Virus de la

Inmunodeficiencia Humana (VIH):

Emtricitabina, un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos (ITIAN).

Rilpivirina, un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos (ITINN).

Tenofovir disoproxilo, un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótidos (ITIANt).

Cada uno de estos principios activos, también llamados medicamentos antirretrovirales, actúa

interfiriendo con una enzima (una proteína denominada “transcriptasa inversa”) que es esencial para la

multiplicación del virus.

Eviplera reduce la cantidad de VIH presente en el organismo. Esto mejora el sistema inmune y

disminuye el riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con la infección por el VIH.

Eviplera es un medicamento que se utiliza para tratar la infección por el Virus de la

Inmunodeficiencia Humana (VIH)

en adultos de 18 años de edad o mayores.

2.

Qué necesita saber antes de empezar a tomar Eviplera

No tome Eviplera

Si es alérgico

a emtricitabina, rilpivirina, tenofovir disoproxilo o a cualquiera de los demás

componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6 de este prospecto).

Si le sucede esto, llame a su médico inmediatamente.

Si está tomando en la actualidad cualquiera de los siguientes medicamentos

carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína

(medicamentos para tratar la

epilepsia y prevenir las crisis convulsivas)

rifampicina y rifapentina

(utilizados para tratar algunas infecciones bacterianas como la

tuberculosis)

omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y esomeprazol

(inhibidores de la

bomba de protones, que son medicamentos utilizados para prevenir y tratar las úlceras de

estómago, los ardores y la enfermedad por reflujo ácido)

dexametasona

(un corticosteroide utilizado para tratar la inflamación y suprimir el

sistema inmune) cuando se toma por vía oral o se inyecta (excepto en tratamiento con

dosis única)

productos que contienen hierba de San Juan

Hypericum perforatum

) (una planta

medicinal utilizada para la depresión y la ansiedad)

Advertencias y precauciones

Tiene que permanecer bajo supervisión de su médico mientras esté tomando Eviplera.

Mientras esté tomando este medicamento

aún puede transmitir el VIH a los demás

, aunque el

tratamiento antiviral eficaz reduzca el riesgo. Consulte a su médico sobre qué precauciones son

necesarias para no infectar a otras personas. Este medicamento no es una cura para la infección

por el VIH. Mientras usted esté tomando Eviplera podrá seguir padeciendo infecciones u otras

enfermedades asociadas con la infección por el VIH.

Si ha tenido una enfermedad renal,

o si los análisis han mostrado problemas renales, dígaselo

a su médico. Eviplera puede afectar a sus riñones. Antes y durante el tratamiento, su médico

puede solicitarle que se haga unos análisis de sangre para medir el funcionamiento de sus

riñones. No se recomienda el uso Eviplera si tiene una enfermedad renal moderada o grave.

Eviplera normalmente no se toma con otros fármacos que puedan dañar sus riñones (ver

Otros

medicamentos y Eviplera

). Si esto es inevitable, su médico controlará el funcionamiento de sus

riñones una vez a la semana.

Consulte con su médico si tiene antecedentes de enfermedad hepática, incluyendo

hepatitis.

Los pacientes con VIH y enfermedad hepática (incluyendo hepatitis crónica B o C)

tratados con antirretrovirales tienen mayor riesgo de padecer complicaciones hepáticas graves y

potencialmente mortales. Si usted tiene hepatitis B, su médico considerará cuidadosamente el

mejor régimen de tratamiento para usted. Dos de los principios activos de Eviplera (tenofovir

disoproxilo y emtricitabina) muestran cierta actividad contra el virus de la hepatitis B. Si tiene

antecedentes de enfermedad hepática, o infección crónica por hepatitis B, su médico puede

hacerle análisis de sangre para controlar la función hepática.

Si usted tiene infección por hepatitis B, los problemas hepáticos pueden empeorar después de

interrumpir la administración de Eviplera. Es importante que no deje de tomar Eviplera sin

hablar antes con su médico: ver sección 3,

No interrumpa el tratamiento con Eviplera

Informe a su médico inmediatamente y deje de tomar Eviplera si desarrolla una erupción

cutánea acompañada de los síntomas siguientes: fiebre, ampollas, enrojecimiento de los

ojos e hinchazón de la cara, boca o cuerpo.

Esta puede llegar a ser grave o potencialmente

mortal.

Consulte con su médico si tiene más de 65 años de edad

. No se ha estudiado un número

suficiente de pacientes mayores de 65 años. Si es mayor de 65 años y se le prescribe Eviplera,

su médico le mantendrá bajo minuciosa vigilancia.

Mientras toma Eviplera

Una vez empiece a tomar Eviplera, esté atento a:

cualquier signo de inflamación o infección

problemas óseos

Si nota cualquiera de estos síntomas, informe a su médico inmediatamente.

Niños y adolescentes

No administre este medicamento a niños

y adolescentes menores de 18 años de edad.

Otros medicamentos y Eviplera

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener

que tomar cualquier otro medicamento.

Esto incluye los medicamentos y plantas medicinales

adquiridos sin receta.

Informe a su médico

si está tomando cualquiera de los siguientes medicamentos:

Cualquier otro medicamento que contenga:

emtricitabina

rilpivirina

tenofovir disoproxilo

tenofovir alafenamida

cualquier otro medicamento antiviral que contenga lamivudina o adefovir dipivoxil

Eviplera puede interaccionar con otros medicamentos. Como consecuencia, los niveles sanguíneos de

Eviplera o de otros medicamentos pueden verse afectados. Esto puede impedir que sus medicamentos

funcionen correctamente o empeorar sus posibles efectos adversos. En algunos casos, su médico

puede tener que ajustar la dosis o comprobar sus concentraciones sanguíneas.

Medicamentos que pueden dañar los riñones,

como por ejemplo:

aminoglucósidos (como estreptomicina, neomicina y gentamicina), vancomicina (para

infecciones bacterianas)

foscarnet, ganciclovir, cidofovir (para infecciones víricas)

amfotericina B, pentamidina (para infecciones por hongos)

interleucina-2, también llamada aldesleucina (para tratar el cáncer)

antiinflamatorios no esteroideos (AINE, para aliviar dolores óseos o musculares)

Medicamentos que contienen didanosina (para la infección por el VIH):

Tomando Eviplera

con otros medicamentos antivirales que contienen didanosina pueden aumentarse los niveles de

didanosina en su sangre y puede reducir el recuento de células CD4+. Cuando se toman juntos

medicamentos que contienen tenofovir disoproxilo y didanosina, se han comunicado en raras

ocasiones inflamación del páncreas y acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre) en

algunos casos mortales. Su médico considerará cuidadosamente si tratarle con otros

medicamentos utilizados para tratar la infección por el VIH (ver

Otros medicamentos utilizados

para la infección por el VIH)

Otros medicamentos utilizados para la infección por el VIH:

Inhibidores de la transcriptasa

inversa no análogos de nucleósidos (ITINN). Eviplera contiene un ITINN (rilpivirina), por lo

que Eviplera no debe combinarse con otros medicamentos de este tipo. Su médico planteará un

medicamento diferente, si es necesario.

Rifabutina,

un medicamento para tratar algunas infecciones bacterianas. Este medicamento

puede reducir los niveles de rilpivirina (un componente de Eviplera) en la sangre. Su médico

puede tener que administrarle una dosis adicional de rilpivirina para tratar su infección por VIH

ver sección 3, Cómo tomar Eviplera)

Antibióticos utilizados para tratar infecciones bacterianas,

incluyendo la tuberculosis, que

contienen:

claritromicina

eritromicina

Estos medicamentos pueden incrementar los niveles de rilpivirina (un componente de Eviplera)

en la sangre. Su médico puede tener que cambiar la dosis del antibiótico o darle otro diferente.

Medicamentos para las úlceras de estómago, los ardores o el reflujo ácido,

como:

antiácidos (hidróxido de aluminio/magnesio o carbonato cálcico)

antagonistas H

(famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina)

Estos medicamentos pueden reducir los niveles de rilpivirina (un componente de Eviplera) en la

sangre. Si usted está tomando uno de estos medicamentos, su médico le dará otro diferente para

las úlceras de estómago, los ardores o el reflujo ácido o le recomendará cómo y cuándo tomar

ese medicamento.

Si está tomando un antiácido

(como los medicamentos que contienen magnesio o potasio),

tómelo al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de Eviplera (ver sección 3,

Cómo

tomar Eviplera)

Si está tomando un antagonista H

2

(también utilizado para tratar la acidez de estómago o la

enfermedad por reflujo gástrico), tómelo al menos 12 horas antes o al menos 4 horas después de

Eviplera. Los antagonistas H

sólo pueden tomarse una vez al día si está tomando Eviplera.

Los antagonistas H

no deben tomarse en una pauta de dos dosis diarias. Consulte con su

médico para que le indique una pauta alternativa (ver sección 3,

Cómo tomar Eviplera).

Metadona,

un medicamento utilizado para tratar la adicción a opiáceos, ya que su médico

puede tener que cambiar su dosis.

Dabigatrán etexilato,

un medicamento utilizado para tratar enfermedades cardiacas, ya que su

médico puede tener que vigilar las concentraciones sanguíneas de este medicamento.

Informe a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos

. No interrumpa su

tratamiento sin consultar con su médico.

Embarazo y lactancia

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas

mientras estén tomando Eviplera.

Utilice un método eficaz de contracepción

mientras esté tomando Eviplera.

Informe a su médico inmediatamente si se queda embarazada o tiene intención de

quedarse embarazada.

Las mujeres embarazadas no deben tomar Eviplera a menos que usted

y su médico decidan que es claramente necesario. Su médico le explicará los riesgos y

beneficios potenciales de tomar Eviplera para usted y para su hijo.

Si ha tomado Eviplera

durante su embarazo, su médico puede solicitar que se haga análisis de

sangre periódicos y otras pruebas diagnósticas para controlar el desarrollo de suhijo. En niños

cuyas madres tomaron ITIAN durante el embarazo, el beneficio de la protección frente al VIH

fue mayor que el riesgo de que se produjeran efectos adversos.

No dé el pecho a su hijo durante el tratamiento con Eviplera:

Esto se debe a que los principios activos de este medicamento pasan a la leche materna.

Si es una mujer que presenta infección por el VIH se recomienda que no dé el pecho, para evitar

que pase el virus al niño a través de la leche materna.

Conducción y uso de máquinas

No conduzca ni maneje máquinas si nota cansancio, tiene sueño o sufre mareos después de tomar este

medicamento.

Eviplera contiene lactosa y laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110)

Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes

de tomar este medicamento.

Informe a su médico si tiene alergia a la laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110).

Eviplera contiene laca de aluminio amarillo anaranjado S, también llamado “E110”, que puede

causar reacciones alérgicas.

3.

Cómo tomar Eviplera

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.

En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

La dosis normal es un comprimido que se toma cada día por la boca. El comprimido tiene que

tomarse con alimentos.

Esto es importante para alcanzar los niveles adecuados de principio activo en

el organismo. Una bebida nutricional sola no reemplaza a los alimentos.

Trague el comprimido entero con agua.

No lo mastique, machaque ni parta,

ya que podría afectar al modo en el que el medicamento se

libera en el organismo.

Si su médico decide suspender uno de los componentes de Eviplera o cambiar la dosis de Eviplera, le

pueden dar emtricitabina, rilpivirina y/o tenofovir disoproxilo separadamente o con otros

medicamentos para el tratamiento de la infección por el VIH.

Si está tomando un antiácido

como los medicamentos que contienen magnesio o potasio. Tómelo al

menos 2 horas antes o al menos 4 después de Eviplera.

Si está tomando un antagonista H

2

como famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina. Tómelo al

menos 12 horas antes o al menos 4 después de Eviplera. Los antagonistas H

sólo pueden tomarse una

vez al día si está tomando Eviplera. Los antagonistas H

no deben tomarse dos veces al día. Consulte

con su médico para que le indique una pauta alternativa.

Si está tomando rifabutina

. Su médico puede tener que administrarle una dosis adicional de

rilpivirina. Tome el comprimido de rilpivirina al mismo tiempo que toma Eviplera. En caso de duda,

consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Si toma más Eviplera del que debe

Si tomó accidentalmente más de la dosis recomendada de Eviplera, puede correr mayor riesgo de

experimentar posibles efectos adversos con este medicamento (ver sección 4,

Posibles efectos

adversos

Consulte a su médico o acuda al servicio de urgencias más cercano inmediatamente. Lleve consigo el

frasco de comprimidos para que pueda describir fácilmente qué ha tomado.

Si olvidó tomar Eviplera

Es importante que no olvide una dosis de Eviplera.

Si usted olvida una dosis:

Si se da cuenta dentro de las 12 horas

posteriores a la hora a la que normalmente toma

Eviplera, tiene que tomar el comprimido tan pronto como sea posible. Tome el comprimido

siempre con alimentos. Luego tome la dosis siguiente de la forma habitual.

Si se da cuenta 12 horas

después o más

de la hora a la que normalmente toma Eviplera, no

tome la dosis olvidada. Espere y tome la siguiente dosis, con alimentos, a la hora habitual.

Si vomita antes de que transcurran 4 horas tras haber tomado Eviplera,

tome otro comprimido

con alimentos.

Si vomita más de 4 horas después de haber tomado Eviplera,

usted no necesita

tomar otro comprimido hasta la siguiente dosis programada de forma habitual.

No interrumpa el tratamiento con Eviplera

No interrumpa el tratamiento con Eviplera sin hablar antes con su médico.

Interrumpir Eviplera

puede afectar gravemente a su respuesta a tratamientos futuros. Si se interrumpe Eviplera por algún

motivo, consulte con su médico antes de reiniciar el tratamiento con Eviplera. Su médico puede

considerar la posibilidad de darle los componentes de Eviplera por separado si usted está sufriendo

algún problema o necesita un ajuste de dosis.

Cuando vea que le queda poca cantidad de Eviplera,

acuda a su médico o farmacéutico para que le

proporcione más. Esto es muy importante, ya que la cantidad de virus puede empezar a aumentar si el

medicamento se interrumpe incluso durante un corto periodo de tiempo. Es posible que entonces el

virus se vuelva más difícil de tratar.

Si tiene infección por el VIH y hepatitis B,

es especialmente importante no suspender su tratamiento

con Eviplera sin antes consultar con su médico. Algunos pacientes han presentado análisis de sangre o

síntomas indicativos de que su hepatitis había empeorado tras suspender emtricitabina o tenofovir

disoproxilo (dos de los tres principios activos de Eviplera). Si se interrumpe Eviplera, es posible que

su médico le recomiende reiniciar el tratamiento para la hepatitis B. Puede que sea necesario realizarle

análisis de sangre para comprobar el funcionamiento del hígado durante 4 meses tras suspender el

tratamiento. En algunos pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda

suspender el tratamiento ya que esto puede producir el empeoramiento de su hepatitis, lo que puede

ser peligroso para la vida.

Consulte con su médico inmediatamente

acerca de síntomas nuevos o inusuales tras suspender

su tratamiento, particularmente síntomas que asocie con la infección por virus de la hepatitis B.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4.

Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no

todas las personas los sufran.

Posibles efectos adversos: informe a un médico inmediatamente

acidosis láctica

(exceso de ácido láctico en la sangre) es un efecto secundario raro, pero

potencialmente peligroso para la vida, de algunos medicamentos contra el VIH. La acidosis

láctica ocurre más frecuentemente en mujeres, especialmente si tienen sobrepeso, y en personas

con enfermedad hepática. Los siguientes pueden ser signos de acidosis láctica:

Respiración rápida y profunda

Cansancio o sopor

Ganas de vomitar (

náuseas

) y vómitos

Dolor de estómago

Si cree que puede tener acidosis láctica, informe a su médico inmediatamente.

Cualquier signo de inflamación o infección.

En algunos pacientes con infección por el VIH

avanzada (SIDA) y antecedentes de infecciones oportunistas (infecciones que ocurren en personas con

un sistema inmune débil), pueden producirse signos y síntomas de inflamación por infecciones previas

poco después de iniciar el tratamiento contra el VIH. Se cree que estos síntomas se deben a una

mejoría de la respuesta inmune del organismo, que le permite combatir infecciones que podrían haber

estado presentes sin síntomas obvios.

Además de las infecciones oportunistas, también pueden aparecer trastornos autoinmunitarios (una

afección que ocurre cuando el sistema inmunitario ataca tejido corporal sano) después de que usted

haya empezado a tomar medicamentos para el tratamiento de su infección por VIH. Los trastornos

autoinmunitarios pueden aparecer muchos meses después del inicio del tratamiento. Si observa

cualquier síntoma de infección u otros síntomas como por ejemplo debilidad muscular, debilidad que

empieza en las manos y pies y que asciende hacia el tronco del cuerpo, palpitaciones, temblor o

hiperactividad, informe a su médico inmediatamente para recibir el tratamiento necesario.

Si nota cualquier síntoma de inflamación o infección, informe a su médico inmediatamente.

Efectos adversos muy frecuentes

pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas

Diarrea, vómitos, ganas de vomitar (

náuseas

Dificultad para dormir (

insomnio

Mareos, dolor de cabeza

Erupción

Sensación de debilidad

Los análisis también pueden mostrar:

Disminución de los niveles de fosfatos en sangre

Aumento de los niveles de creatina quinasa en sangre que pueden provocar dolor y debilidad en

los músculos

Aumento de los niveles de colesterol y/o de amilasa pancreática en la sangre

Aumento de los niveles de enzimas hepáticas en sangre

Si alguno de los efectos adversos se agrava, informe a su médico.

Efectos adversos frecuentes

pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas

Disminución del apetito

Depresión y estado de ánimo deprimido

Cansancio, tener sueño (

somnolencia

Sopor

Dolor, dolor de estómago o molestias, sentirse hinchado, sequedad de boca

Pesadillas, trastornos del sueño

Problemas digestivos con molestias después de las comidas, gases (

flatulencia

Erupciones (incluyendo manchas o granos rojos a veces con ampollas e hinchazón de la piel),

que pueden ser reacciones alérgicas, picazón, cambios en el color de la piel como

oscurecimiento de la piel en parches

Otras reacciones alérgicas, tales como respirar con dificultad, hinchazón o sentirse ligeramente

mareado

Los análisis también pueden mostrar:

Baja cantidad de glóbulos blancos (una cantidad reducida de glóbulos blancos puede hacerle

más propenso a las infecciones)

Bajo recuento de plaquetas (un tipo de célula sanguínea implicada en la coagulación de la

sangre)

Disminución de los niveles de hemoglobina en sangre (baja cantidad de glóbulos rojos)

Aumento de los ácidos grasos (

triglicéridos

), bilirrubina o azúcar en sangre

Problemas del páncreas

Si alguno de los efectos adversos se agrava, informe a su médico.

Efectos adversos poco frecuentes

pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas

Anemia (baja cantidad de glóbulos rojos)

Dolor en el abdomen (barriga) causado por inflamación del páncreas

Rotura muscular, dolor muscular, debilidad muscular

Hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta

Signos o síntomas de inflamación o infección

Reacciones cutáneas graves que incluyen erupciones acompañadas de fiebre, hinchazón y

problemas con el hígado

Daño en las células del túbulo renal

Los análisis también pueden mostrar:

Disminución de los niveles de potasio en sangre

Aumento de creatinina en sangre

Cambios en su orina

Si alguno de los efectos adversos se agrava, informe a su médico.

Efectos adversos raros

pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas

Acidosis láctica (ver

Posibles efectos adversos: informe a un médico inmediatamente

Dolor de espalda por problemas renales, incluyendo fallo renal. Su médico puede realizar

análisis de sangre para ver si sus riñones funcionan adecuadamente

Hígado graso

Piel u ojos amarillos, picor, o dolor en el abdomen (barriga) causado por inflamación del hígado

Inflamación del riñón, aumento del volumen de orina y sensación de sed

Debilitamiento de los huesos (con dolor de huesos y que a veces termina en fracturas)

Puede ocurrir rotura muscular, debilitamiento de los huesos (con dolor de huesos y que a veces

termina en fracturas), dolor muscular, debilidad muscular y disminución de los niveles de potasio o de

fosfato en sangre debido al daño en las células del túbulo renal.

Si alguno de los efectos adversos se agrava, informe a su médico.

Otros efectos que se pueden observar durante el tratamiento del VIH

La frecuencia de los siguientes efectos adversos es no conocida (la frecuencia no puede estimarse a

partir de los datos disponibles).

Problemas óseos.

Algunos pacientes tratados con medicamentos antirretrovirales combinados

como Eviplera pueden desarrollar una enfermedad de los huesos llamada osteonecrosis (muerte

del tejido óseo debida a una pérdida del suministro de sangre al hueso). Tomar este tipo de

medicamentos durante un tiempo prolongado, tomar corticosteroides, beber alcohol, tener un

sistema inmune muy débil y tener sobrepeso pueden ser algunos de los muchos factores de

riesgo para desarrollar esta enfermedad. Los signos de osteonecrosis son:

Rigidez articular

Dolor y dolor articular (especialmente de la cadera, la rodilla y el hombro)

Dificultades para moverse

Si nota cualquiera de estos síntomas, informe a su médico.

Durante el tratamiento del VIH puede haber un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y

lípidos en la sangre. Esto puede estar en parte relacionado con la recuperación de la salud y con el

estilo de vida y en el caso de los lípidos en la sangre, algunas veces con los medicamentos para el VIH

por sí mismos. Su médico le controlará estos cambios.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si

se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

También puede

comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información

sobre la seguridad de este medicamento.

5.

Conservación de Eviplera

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco y la caja

después de {CAD}. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente

cerrado.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo

deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a

proteger el medio ambiente.

6.

Contenido del envase e información adicional

Composición de Eviplera

Los principios activos son

emtricitabina, rilpivirina

tenofovir disoproxilo

. Cada comprimido

recubierto con película de Eviplera, contiene 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina

(como hidrocloruro) y 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato).

Los demás componentes son

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, povidona, almidón de maíz pregelatinizado,

polisorbato 20, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.

Recubrimiento con película:

Hipromelosa, laca de aluminio índigo carmín, lactosa monohidrato, polietilenglicol, óxido de

hierro rojo, laca de aluminio amarillo anaranjado (E110), dióxido de titanio y triacetina.

Aspecto del producto y contenido del envase

Eviplera es un comprimido recubierto con película de color rosa violáceo, en forma de cápsula,

grabado en una de las caras con “GSI” y liso por la otra. Eviplera viene en frascos de 30 comprimidos

y en envases constituidos por 3 frascos de 30 comprimidos cada uno. Cada frasco contiene un

desecante de gel de sílice que debe mantenerse dentro del frasco para proteger los comprimidos.

El desecante de gel de sílice está contenido en un sobre o recipiente separado, y no se debe tragar.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ιrlanda

Responsable de la fabricación

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Ιrlanda

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del

titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: +353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea

de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película

2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina

(como hidrocloruro) y 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato).

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 277 mg de lactosa monohidrato y 4 microgramos

de laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película de color rosa violáceo, con forma de cápsula, de dimensiones

19 mm x 8,5 mm, grabado en una de las caras con “GSI” y liso en la otra.

4.

DATOS CLÍNICOS

4.1

Indicaciones terapéuticas

Eviplera está indicado para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia

humana tipo 1 (VIH-1) sin mutaciones conocidas asociadas con resistencia a los inhibidores de la

transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN), tenofovir o emtricitabina, y con una carga

viral de ARN del VIH-1 ≤ 100.000 copias/ml (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Las pruebas de resistencia genotípica y/o los antecedentes de resistencia deben guiar el uso de

Eviplera (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2

Posología y forma de administración

Eviplera debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Posología

Adultos

La dosis recomendada de Eviplera es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día. Eviplera

se

debe tomar

con alimentos

(ver sección 5.2).

En caso de que esté indicada la interrupción del tratamiento con uno de los componentes de Eviplera,

o sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de

emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxilo. Consultar la Ficha Técnica de estos

medicamentos.

Si un paciente omite una dosis de Eviplera dentro de las 12 horas desde la hora normal de

administración, debe tomar Eviplera lo antes posible con alimentos, y continuar la pauta habitual de

administración. Si un paciente omite una dosis de Eviplera más de 12 horas, no debe tomar la dosis

omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si un paciente vomita dentro de las 4 hora

s

después de tomar Eviplera, debe tomar otro comprimido de

Eviplera con alimentos. Si vomita después de 4 hora

s

de tomar Eviplera, no es necesario que tome

otra dosis de Eviplera hasta la siguiente dosis pautada de forma regular.

Ajuste de la dosis

Si se administra Eviplera concomitantemente con rifabutina, se recomienda tomar un comprimido

adicional de 25 mg de rilpivirina al día concomitantemente con Eviplera, durante toda la duración de

la administración concomitante de rifabutina (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado Eviplera en pacientes mayores de 65 años. Eviplera se debe administrar con

precaución a los pacientes de edad avanzada (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

El tratamiento con Eviplera dio lugar a un pequeño aumento precoz de los niveles séricos medios de

creatinina, que permanecieron estables a lo largo del tiempo y que no se considera clínicamente

relevante (ver sección 4.8).

Los datos limitados procedentes de estudios clínicos apoyan la pauta posológica de una dosis diaria de

Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina (CrCl)

50-80 ml/min). Sin embargo, no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo para los

componentes emtricitabina y tenofovir disoproxilo de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal

leve. Por tanto, en pacientes con insuficiencia renal leve, sólo se debe utilizar Eviplera si los

beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos potenciales (ver las secciones 4.4 y 5.2).

No se recomienda utilizar Eviplera en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CrCl

< 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de los

intervalos de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no es posible lograr con el

comprimido combinado (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Hay información limitada acerca del uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática leve o

moderada (puntuación A o B de Child-Pugh-Turcotte [CPT]). No se requiere un ajuste de dosis de

Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Eviplera se debe usar con

precaución en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado Eviplera en

pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT). Por tanto, no se recomienda

utilizar Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Si se interrumpe el tratamiento de Eviplera en pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la

hepatitis B (VHB), se debe monitorizar cuidadosamente a estos pacientes para detectar evidencias de

agudización de la hepatitis (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera en niños menores de 18 años. Los datos

actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2; sin embargo, no se puede hacer una

recomendación posológica.

Embarazo

Durante el embarazo se observaron exposiciones inferiores de rilpivirina (uno de los componentes de

Eviplera), por lo que se debe realizar un seguimiento estrecho de la carga viral. De forma alternativa,

se puede considerar cambiar a otra pauta de tratamiento antirretroviral (ver las secciones 4.4, 4.6, 5.1 y

5.2).

Forma de administración

Eviplera se debe tomar por vía oral, una vez al día con alimentos (ver sección 5.2). Se recomienda

tragar el comprimido de Eviplera entero con agua. El comprimido recubierto con película no se debe

masticar, machacar ni partir, ya que ello podría afectar a la absorción de Eviplera.

4.3

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Eviplera no se debe administrar concomitantemente con los siguientes medicamentos, ya que puede

producirse una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (debido a una

inducción de las enzimas del citocromo P450 [CYP] 3A o a un aumento del pH gástrico), lo que puede

provocar una pérdida del efecto terapéutico de Eviplera:

los antiepilépticos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína

los antimicobacterianos rifampicina, rifapentina

los inhibidores de la bomba de protones como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol,

pantoprazol, rabeprazol

el glucocorticoide sistémico dexametasona, excepto en tratamiento con dosis única;

la hierba de San Juan (

Hypericum perforatum

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce

sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben

tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Fracaso virológico y desarrollo de resistencia

No se ha evaluado Eviplera en pacientes con fracaso virológico previo a ninguna otra terapia

antirretroviral. No existen datos suficientes para justificar el uso en pacientes con fracaso previo de

los ITINN. Las pruebas de resistencia y/o los antecedentes de resistencia deben guiar el uso de

Eviplera (ver sección 5.1).

En el análisis combinado de eficacia de los dos estudios clínicos de fase III (C209 [ECHO] y C215

[THRIVE]) durante 96 semanas, los pacientes tratados con emtricitabina/tenofovir disoproxilo +

rilpivirina que presentaban una carga viral basal de ARN del VIH-1 > 100.000 copias/ml tuvieron un

mayor riesgo de fracaso virológico (17,6% con rilpivirina frente a 7,6% con efavirenz) en

comparación con los pacientes con una carga viral basal de ARN del VIH-1 ≤ 100.000 copias/ml

(5,9% con rilpivirina frente a 2,4% con efavirenz). La tasa de fracaso virológico en los pacientes

tratados con emtricitabina/tenofovir disoproxilo + rilpivirina en las semanas 48 y 96 fue del 9,5% y del

11,5% respectivamente, y del 4,2% y del 5,1% en el grupo tratado con emtricitabina/tenofovir

disoproxilo + efavirenz. La diferencia en la tasa de nuevos fracasos virológicos desde la semana 48

hasta la semana 96 entre rilpivirina y efavirenz no fue estadísticamente significativa. Los pacientes

con una carga viral basal de ARN del VIH-1 > 100.000 copias/ml que sufrieron fracaso virológico

presentaron una tasa más alta de resistencia emergente con el tratamiento para los ITINN. Más

pacientes que presentaron fracaso virológico con rilpivirina desarrollaron resistencia asociada a

lamivudina/emtricitabina que los pacientes que presentaron fracaso virológico con efavirenz (ver

sección 5.1).

Cardiovascular

En dosis supraterapéuticas (75 mg y 300 mg una vez al día), rilpivirina se ha asociado con

prolongación del intervalo QTc del electrocardiograma (ECG) (ver las secciones 4.5 y 5.1).

Rilpivirina en su dosis recomendada de 25 mg una vez al día no se asocia con un efecto clínicamente

importante sobre el QTc. Eviplera se debe usar con precaución cuando se administre

concomitantemente con medicamentos asociados a un riesgo conocido de

Torsade de Pointes

Administración concomitante de otros medicamentos

No se debe administrar Eviplera de forma concomitante con otros fármacos que contengan

emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina como

lamivudina (ver sección 4.5). No se debe administrar Eviplera de forma concomitante con rilpivirina

hidrocloruro, a menos que sea necesario para el ajuste de la dosis con rifabutina (ver las secciones 4.2

y 4.5). No se debe administrar Eviplera de forma concomitante con adefovir dipivoxil (ver

sección 4.5).

No se recomienda la administración concomitante de Eviplera y didanosina, dado que la exposición

sistémica a didanosina aumenta significativamente tras la administración concomitante con tenofovir

disoproxilo, lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con

didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos

casos mortales.

Insuficiencia renal

No se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CrCl

< 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de los

intervalos de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no es posible lograr con el

comprimido combinado (ver las secciones 4.2 y 5.2). Se debe evitar el uso de Eviplera en caso de

administración concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos (ver sección 4.5). Si el uso

concomitante de Eviplera y fármacos nefrotóxicos es inevitable, hay que controlar semanalmente la

función renal (ver las secciones 4.5 y 4.8).

Se han notificado casos de fallo renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo con factores

de riesgo para insuficiencia renal. Si se administra Eviplera de forma concomitante con un AINE, se

debe controlar adecuadamente la función renal.

Se han notificado casos de fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y

tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo en la

práctica clínica (ver sección 4.8).

Se recomienda que se calcule el CrCl en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con Eviplera y

que también se monitorice la función renal (CrCl y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de

tratamiento, tras tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes

sin factores de riesgo renal. En pacientes que presentan riesgo de insuficiencia renal, es necesaria una

monitorización más frecuente de la función renal.

Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el CrCl disminuye a < 50 ml/min en

cualquier paciente que reciba Eviplera, la evaluación de la función renal ha de repetirse dentro del

plazo de una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio y glucosa en orina (ver

sección 4.8, tubulopatía proximal). Dado que Eviplera es un producto combinado y el intervalo de

dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con Eviplera tiene que

interrumpirse en los pacientes que presentan una disminución confirmada del CrCl a < 50 ml/min o

disminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la

interrupción del tratamiento con Eviplera en caso de descenso progresivo de la función renal cuando

no se haya identificado otra causa. En caso de que esté indicada la interrupción del tratamiento con

uno de los componentes de Eviplera, o donde sea necesaria una modificación de la dosis, están

disponibles preparaciones separadas de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxilo.

Efectos óseos

En un subestudio con absorciometría de rayos X de doble energía (DXA) para los dos estudios de

fase III (C209 y C215) se investigó el efecto de rilpivirina en comparación con un control, de forma

general y según la pauta de base, sobre los cambios en la densidad mineral ósea (DMO) y el contenido

mineral óseo (CMO) de todo el cuerpo en las semanas 48 y 96. Los subestudios con DXA mostraron

que las reducciones, de escasa magnitud, pero estadísticamente significativas, en la DMO y el CMO

de todo el cuerpo con respecto a la situación basal eran similares para rilpivirina y el control en las

semanas 48 y 96. No se observaron diferencias en el cambio en la DMO y el CMO de todo el cuerpo

con respecto a la situación basal entre rilpivirina y el control ni en la población general ni en los

pacientes tratados con una pauta de base que incluía tenofovir disoproxilo.

En un estudio clínico controlado de 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxilo con estavudina

en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes

naïve

, se observó una pequeña disminución

en la DMO de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo

tratado con tenofovir disoproxilo la disminución de la DMO de la columna vertebral y los cambios en

biomarcadores óseos desde el valor basal fueron significativamente mayores a las 144 semanas. La

disminución en la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96.

Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente

relevantes después de 144 semanas.

En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se

observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de un régimen que contenía

un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado. Se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos

en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.

Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden estar asociadas con

tubulopatía renal proximal (ver sección 4.8). Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe

realizar la consulta adecuada.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C

Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor

de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un manejo óptimo de la

infección por el VIH en pacientes coinfectados con el VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar las Fichas Técnicas de estos

medicamentos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera para el tratamiento de la infección crónica por

VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a

VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1).

La interrupción del tratamiento con Eviplera en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede estar

asociada con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. Se debe monitorizar cuidadosamente a los

pacientes coinfectados con VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Eviplera mediante un

seguimiento clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el

tratamiento. Si es adecuado, se debe garantizar la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. No se

recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya

que la exacerbación postratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Enfermedad hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera en pacientes con trastornos hepáticos

significativos subyacentes. No se ha estudiado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes con

insuficiencia hepática. Emtricitabina no se metaboliza de forma significativa por parte de las enzimas

hepáticas, por lo que la repercusión de la insuficiencia hepática debería ser limitada. No se requiere

ajuste de la dosis de rilpivirina hidrocloruro en los pacientes con insuficiencia hepática leve o

moderada (puntuación A o B de CPT). No se ha estudiado rilpivirina hidrocloruro en pacientes con

insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT). La farmacocinética de tenofovir se ha estudiado

en pacientes con alteración hepática y no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes.

Es poco probable que se requiera un ajuste de la dosis para Eviplera en pacientes que presentan

insuficiencia hepática leve o moderada (ver las secciones 4.2 y 5.2). Eviplera se debe usar con

precaución en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación B de CPT) y no se

recomienda su uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT).

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una

frecuencia mayor de alteraciones de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada

(TARC) y se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de

empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o

suspensión del tratamiento.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos durante la experiencia

poscomercialización de Eviplera, que incluyeron pero no se limitaron a exantemas acompañados de

fiebre, ampollas, conjuntivitis, angioedema, valores elevados de las pruebas de la función hepática y/o

eosinofilia. Estos síntomas remitieron después de interrumpir Eviplera. Eviplera se debe interrumpir

tan pronto se observen reacciones graves en la piel y/o las mucosas e iniciar un tratamiento adecuado.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de

glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la

enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un

efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que

relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en

la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos

lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposición

in utero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo

más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial

en lactantes VIH negativo expuestos

in utero

y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos

concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina.

Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia)

y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo

transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,

convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son

transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto

in utero

análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida,

especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales

actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión

vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede

aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y

provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas

reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC.

Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones

micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por

Pneumocystis jirovecii

. Se debe

evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo, la

enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el

tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos

meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el

VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial

(incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa

corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan

molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado Eviplera en pacientes mayores de 65 años de edad. Los pacientes de edad

avanzada son más propensos a tener la función renal disminuida, por tanto se debe tener precaución al

tratar con Eviplera a los pacientes de edad avanzada (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Embarazo

Se observaron exposiciones inferiores de rilpivirina cuando se administró 25 mg de rilpivirina una vez

al día durante el embarazo. En los estudios de Fase III (C209 y C215), una exposición inferior de

rilpivirina, similar a la observada durante el embarazo, se ha asociado con un aumento del riesgo de

fracaso virológico, por lo que se debe realizar un seguimiento estrecho de la carga viral (ver las

secciones 4.6, 5.1 y 5.2). De forma alternativa, se puede considerar cambiar a otra pauta de tratamiento

antirretroviral.

Excipientes

Eviplera contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,

deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este

medicamento.

Eviplera contiene un colorante llamado laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110), que puede

producir reacciones alérgicas.

4.5

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dado que Eviplera contiene emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxilo, cualquier

interacción que se haya identificado con estos principios activos individualmente puede ocurrir con

Eviplera. Los estudios de interacciones con estos principios activos se han realizado sólo en adultos.

Rilpivirina se metaboliza principalmente a través del CYP3A. Por ello, los medicamentos inductores

o inhibidores de CYP3A pueden afectar al aclaramiento de rilpivirina (ver sección 5.2).

Uso concomitante contraindicado

Se ha observado que la administración concomitante de Eviplera con medicamentos inductores de

CYP3A reduce las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que potencialmente podría ocasionar

la pérdida del efecto terapéutico de Eviplera (ver sección 4.3).

Se ha observado que la administración concomitante de Eviplera con inhibidores de la bomba de

protones reduce las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (debido al aumento del pH gástrico), lo

que potencialmente podría ocasionar la pérdida del efecto terapéutico de Eviplera (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendado

No se debe administrar Eviplera de forma concomitante con otros medicamentos que contengan

emtricitabina, tenofovir disoproxilo o tenofovir alafenamida. No se debe administrar Eviplera de

forma concomitante con rilpivirina hidrocloruro, a menos que sea necesario para el ajuste de la dosis

con rifabutina (ver sección 4.2).

Debido a similitudes con emtricitabina, no se debe administrar Eviplera de forma concomitante con

otros análogos de citidina, como lamivudina (ver sección 4.4). No se debe administrar Eviplera de

forma concomitante con adefovir dipivoxil.

Didanosina

No se recomienda la administración concomitante de Eviplera y didanosina (ver sección 4.4 y

Tabla 1).

Medicamentos eliminados por vía renal

Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la

coadministración de Eviplera con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la

secreción tubular activa (p. ej.: cidofovir) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de

emtricitabina, tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta.

Se debe evitar el uso de Eviplera en caso de administración concomitante o reciente de medicamentos

nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, amfotericina B,

foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (también denominada

aldesleucina).

Otros ITINN

No se recomienda la administración concomitante de Eviplera con otros ITINN.

Uso concomitante para el que se recomienda precaución

Inhibidores de las enzimas del citocromo P450

Se ha observado que la administración concomitante de Eviplera con medicamentos inhibidores de la

actividad de las enzimas CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de rilpivirina.

Medicamentos que prolongan el QT

Eviplera se debe usar con precaución cuando se admistre concomitantemente con un medicamento

asociado a un riesgo conocido de

Torsade de Pointes

. Hay información limitada disponible sobre el

potencial de una interacción farmacodinámica entre rilpivirina y los medicamentos que prolongan el

intervalo QTc del electrocardiograma. En un estudio con sujetos sanos, dosis supraterapéuticas de

rilpivirina (75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día) han mostrado prolongar el intervalo QTc del

ECG (ver sección 5.1).

Sustratos de la glucoproteína P

Rilpivirina inhibe la glucoproteína P (P-gp)

in vitro

(la CI

es 9,2 μM). En un estudio clínico, la

rilpivirina no afectó significativamente a la farmacocinética de la digoxina. Sin embargo, no se puede

descartar por completo que la rilpivirina pueda aumentar la exposición a otros medicamentos que son

transportados por la (P-gp) que sean más sensibles a la inhibición de la (P-gp) intestinal (p. ej., el

dabigatrán etexilato).

Rilpivirina es un inhibidor

in vitro

del transportador MATE 2K con una CI

< 2,7 nM. Actualmente

se desconocen las implicaciones clínicas de este hallazgo.

Otras interacciones

Las interacciones entre Eviplera o su(s) componente(s) individual(es) y los medicamentos

administrados concomitantemente se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado

como “↑”; la disminución, como “↓” y la ausencia de cambios, como “↔”).

Tabla 1: Interacciones entre Eviplera o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

ANTIINFECCIOSOS

Antirretrovirales

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) o nucleótidos (ITIANt)

Didanosina/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

No se recomienda la

administración concomitante de

Eviplera y didanosina

(ver sección 4.4).

Didanosina (400 mg una vez al

día)/ Rilpivirina

Didanosina:

AUC: ↑ 12%

mín

: NP

máx

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

: ↔

Didanosina/Tenofovir disoproxilo

La administración concomitante de

tenofovir disoproxilo y didanosina

genera un aumento de un 40-60% en la

exposición sistémica a didanosina lo

que puede aumentar el riesgo de

aparición de reacciones adversas

relacionadas con didanosina. Se han

notificado raramente pancreatitis y

acidosis láctica, en algunos casos

mortales. La administración

concomitante de tenofovir disoproxilo

y didanosina en una dosis de 400 mg al

día se ha asociado con una disminución

significativa en el recuento de las

células CD4+, posiblemente debido a

una interacción intracelular que

incrementa el nivel de didanosina

fosforilada (activa). La administración

de una dosis menor de didanosina,

250 mg, junto con el tratamiento con

tenofovir disoproxilo se ha asociado

con un elevado número de casos de

fracaso virológico en el marco de la

evaluación de varias combinaciones

empleadas en el tratamiento de la

infección por el VIH-1.

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

Inhibidores de la proteasa (IP) potenciados (con administración concomitante de ritonavir en dosis bajas)

Atazanavir/Ritonavir/

Emtricitabina

Interacción no estudiada.

El uso concomitante de

Eviplera con IP potenciados con

ritonavir causa un aumento de

las concentraciones plasmáticas

de rilpivirina (inhibición de las

enzimas CYP3A).

No se requiere ajuste de la

dosis.

Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirina

Interacción no estudiada.

Atazanavir (300 mg una vez al día)/

Ritonavir (100 mg una vez al día)/

Tenofovir disoproxilo (245 mg una

vez al día)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25%

máx

: ↓ 28%

mín

: ↓ 26%

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

máx

: ↑ 34%

mín

: ↑ 29%

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

Darunavir (800 mg una vez al día)/

Ritonavir (100 mg una vez al día)/

Rilpivirina

Darunavir:

AUC: ↔

mín

: ↓ 11%

máx

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↑ 130%

mín

: ↑ 178%

máx

: ↑ 79%

Darunavir (300 mg una vez al día)/

Ritonavir (100 mg una vez al día)/

Tenofovir disoproxilo (245 mg una

vez al día)

Darunavir:

AUC: ↔

mín

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

mín

: ↑ 37%

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

Lopinavir (400 mg dos veces al

día)/

Ritonavir (100 mg dos veces al

día)/

Rilpivirina

(cápsula blanda)

Lopinavir:

AUC: ↔

mín

: ↓ 11%

máx

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↑ 52%

mín

: ↑ 74%

máx

: ↑ 29%

Lopinavir (400 mg dos veces al

día)/

Ritonavir (100 mg dos veces al

día)/

Tenofovir disoproxilo (245 mg una

vez al día)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

máx

: ↔

mín

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

máx

: ↔

mín

: ↑ 51%

Antagonistas de CCR5

Maraviroc/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

No se prevén interacciones

medicamentosas clínicamente

relevantes.

No se requiere ajuste de la

dosis.

Maraviroc/Rilpivirina

Interacción no estudiada.

Maraviroc (300 mg dos veces al

día)/

Tenofovir disoproxilo (245 mg una

vez al día)

AUC: ↔

máx

: ↔

No se midieron las concentraciones de

tenofovir, no se prevé ningún efecto

Inhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa

Raltegravir/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

Raltegravir/Rilpivirina

Raltegravir:

AUC: ↑ 9%

mín

: ↑ 27%

máx

↑ 10%

Rilpivirina:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

No se prevén interacciones

medicamentosas clínicamente

importantes.

No se requiere ajuste de dosis.

Raltegravir (400 mg dos veces al

día)/Tenofovir disoproxilo

Raltegravir:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 3%

máx

: ↑ 64%

(se desconoce el mecanismo de

interacción)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10%

: ↓ 13%

máx

: ↓ 23%

Otros fármacos antivirales

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg una vez al día)/

Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir

disoproxilo (200 mg/25 mg/245 mg

una vez al día)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

No se recomienda ajuste de la

dosis. El aumento de la

exposición a tenofovir podría

potenciar reacciones adversas

asociadas con tenofovir

disoproxilo, incluidos los

trastornos renales. Se debe

monitorizar estrechamente la

función renal (ver sección 4.4).

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg una vez al día)/

Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir

disoproxilo

(200 mg/25 mg/245 mg una vez al

día)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

No se recomienda ajuste de la

dosis. El aumento de la

exposición a tenofovir podría

potenciar reacciones adversas

asociadas con tenofovir

disoproxilo, incluidos los

trastornos renales. Se debe

monitorizar estrechamente la

función renal (ver sección 4.4).

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg + 100 mg una vez al día)

Rilpivirina/Emtricitabina

(25 mg/200 mg una vez al día)

Interacción no estudiada con Eviplera.

Previsto:

Sofosbuvir:

AUC: ↔

máx

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

máx

: ↔

mín

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

máx

: ↔

mín

: ↔

Voxilaprevir

AUC: ↔

máx

: ↔

mín

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

máx

: ↔

mín

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑

máx

: ↑

mín

: ↑

No se recomienda ajuste de la

dosis. El aumento de la

exposición a tenofovir podría

potenciar reacciones adversas

asociadas con tenofovir

disoproxilo, incluidos los

trastornos renales. Se debe

monitorizar estrechamente la

función renal (ver sección 4.4).

Sofosbuvir/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

No se requiere ajuste de la

dosis.

Sofosbuvir (400 mg una vez al día)/

Rilpivirina (25 mg una vez al día)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 21%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir/Tenofovir disoproxilo

Interacción no estudiada.

Ribavirina/Tenofovir disoproxilo

Ribavirina:

AUC: ↔

: ↔

: NP

No se requiere ajuste de la

dosis.

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

Simeprevir (150 mg una vez al

día)/Rilpivirina (25 mg una vez al

día)

Simeprevir:

AUC: ↔

: ↑ 10%

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25%

No se requiere ajuste de la

dosis.

Simeprevir (150 mg una vez al

día)/Tenofovir disoproxilo(245 mg

una vez al día)

Simeprevir:

AUC ↓ 14%

: ↓ 15%

: ↓ 7%

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 19%

: ↑ 24%

Fármacos antivirales contra herpesvirus

Famciclovir/Emtricitabina

Famciclovir:

AUC: ↔

: ↔

: NP

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: NP

No se requiere ajuste de la

dosis.

Antifúngicos

Ketoconazol/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

El uso concomitante de

Eviplera con fármacos

antifúngicos azólicos puede

causar un aumento de las

concentraciones plasmáticas de

rilpivirina (inhibición de las

enzimas CYP3A).

Con la dosis de 25 mg de

rilpivirina, no se requiere ajuste

de la dosis.

Ketoconazol (400 mg una vez al

día)/Rilpivirina

Fluconazol

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

Ketoconazol

AUC: ↓ 24%

mín

: ↓ 66%

máx

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↑ 49%

mín

: ↑ 76%

máx

: ↑ 30%

Ketoconazol/Tenofovir disoproxilo

Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

Antimicobacterianos

Rifabutina/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

La administración concomitante

es probable que cause una

reducción significativa de las

concentraciones plasmáticas de

rilpivirina (inducción de las

enzimas CYP3A). Cuando se

administra Eviplera

concomitantemente con

rifabutina, se recomienda tomar

un comprimido adicional de

25 mg de rilpivirina al día

concomitantemente con

Eviplera, durante el tiempo que

dure la administración

concomitante de rifabutina.

Rifabutina (300 mg una vez al día)/

Rilpivirina

Rifabutina (300 mg una vez al día)/

Rilpivirina (25 mg una vez al día)

Rifabutina (300 mg una vez al día)/

Rilpivirina (50 mg una vez al día)

Rifabutina:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

: ↔

25-O-desacetil-rifabutina:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↓ 42%

mín

: ↓ 48%

máx

: ↓ 31%

Rilpivirina:

AUC: ↑ 16%*

mín

: ↔*

máx

: ↑ 43%*

*En comparación con 25 mg una vez al

día de rilpivirina sola

Rifabutina/Tenofovir disoproxilo

Interacción no estudiada.

Rifampicina/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

Eviplera no se debe usar en

combinación con rifampicina,

ya que la administración

concomitante es probable que

cause una reducción

significativa de las

concentraciones plasmáticas de

rilpivirina (inducción de las

enzimas CYP3A). Esto puede

generar una pérdida del efecto

terapéutico de Eviplera (ver

sección 4.3).

Rifampicina (600 mg una vez al

día)/Rilpivirina

Rifampicina:

AUC: ↔

mín

: NP

máx

: ↔

25-desacetil-rifampicina:

AUC: ↓ 9%

mín

: NP

máx

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↓ 80%

mín

: ↓ 89%

máx

: ↓ 69%

Rifampicina (600 mg una vez al

día)/Tenofovir disoproxilo (245 mg

una vez al día)

Rifampicina:

AUC: ↔

máx

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

máx

: ↔

Rifapentina

Interacción no estudiada con ninguno

de los componentes de Eviplera.

Eviplera no se debe usar en

combinación con rifapentina, ya

que la administración

concomitante es probable que

cause una reducción

significativa de las

concentraciones plasmáticas de

rilpivirina (inducción de las

enzimas CYP3A). Esto puede

generar una pérdida del efecto

terapéutico de Eviplera (ver

sección 4.3).

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

Antibióticos macrólidos

Claritromicina

Eritromicina

Interacción no estudiada con ninguno

de los componentes de Eviplera.

La combinación de Eviplera

con estos antibióticos

macrólidos puede causar un

aumento de las concentraciones

plasmáticas de rilpivirina

(inhibición de las enzimas

CYP3A).

Cuando sea posible, se deben

considerar alternativas como

azitromicina.

ANTIEPILÉPTICOS

Carbamazepina

Oxcarbazepina

Fenobarbital

Fenitoína

Interacción no estudiada con ninguno

de los componentes de Eviplera.

Eviplera no se debe usar en

combinación con estos

antiepilépticos, ya que la

administración concomitante

puede causar una reducción

significativa de las

concentraciones plasmáticas de

rilpivirina (inducción de las

enzimas CYP3A). Esto puede

generar una pérdida del efecto

terapéutico de Eviplera (ver

sección 4.3).

GLUCOCORTICOIDES

Dexametasona (sistémica, excepto

para uso a dosis única)

Interacción no estudiada con ninguno

de los componentes de Eviplera.

Eviplera no se debe usar en

combinación con dexametasona

sistémica (excepto en forma de

dosis única), ya que la

administración concomitante

puede causar una reducción

significativa dependiente de la

dosis de las concentraciones

plasmáticas de rilpivirina

(inducción de las enzimas

CYP3A). Esto puede generar

una pérdida del efecto

terapéutico de Eviplera (ver

sección 4.3).

Se deben considerar

alternativas, especialmente para

el uso a largo plazo.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

Eviplera no se debe usar en

combinación con inhibidores de

la bomba de protones, ya que la

administración concomitante es

probable que cause una

reducción significativa de las

concentraciones plasmáticas de

rilpivirina (disminución de la

absorción, aumento del pH

gástrico). Esto puede generar

una pérdida del efecto

terapéutico de Eviplera (ver

sección 4.3).

Omeprazol (20 mg una vez al día)/

Rilpivirina

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

Omeprazol:

AUC: ↓ 14%

mín

: NP

máx

: ↓ 14%

Rilpivirina:

AUC: ↓ 40%

mín

: ↓ 33%

máx

: ↓ 40%

Omeprazol/Tenofovir disoproxilo

Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H

2

Famotidina/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

La combinación de Eviplera y

antagonistas de los receptores

se debe usar con especial

precaución, ya que la

administración concomitante

puede causar una reducción

significativa de las

concentraciones plasmáticas de

rilpivirina (disminución de la

absorción, aumento del pH

gástrico). Sólo se deben usar

los antagonistas de los

receptores H

que puedan

administrarse una vez al día. Se

debe emplear una estricta pauta

de dosificación con ingesta del

antagonista de los receptores H

al menos 12 horas antes o al

menos 4 horas después de

Eviplera.

Famotidina (40 mg dosis única

ingerida 12 horas antes que

rilpivirina)/Rilpivirina

Cimetidina

Nizatidina

Ranitidina

Rilpivirina:

AUC: ↓ 9%

mín

: NP

máx

: ↔

Famotidina (40 mg dosis única

ingerida 2 horas antes que

rilpivirina)/Rilpivirina

Rilpivirina:

AUC: ↓ 76%

mín

: NP

máx

: ↓ 85%

Famotidina (40 mg dosis única

ingerida 4 horas después que

rilpivirina)/Rilpivirina

Rilpivirina:

AUC: ↑ 13%

mín

: NP

máx

: ↑ 21%)

Famotidina/Tenofovir disoproxilo

Interacción no estudiada.

ANTIÁCIDOS

Antiácidos (p. ej., hidróxido de

aluminio o magnesio, carbonato

cálcico)

Interacción no estudiada con ninguno

de los componentes de Eviplera.

La combinación de Eviplera y

antiácidos se debe usar con

precaución, ya que la

administración concomitante

puede causar una reducción

significativa de las

concentraciones plasmáticas de

rilpivirina (disminución de la

absorción, aumento del pH

gástrico). Los antiácidos sólo

se deben administrar o bien al

menos 2 horas antes o al menos

4 horas después de Eviplera.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

Metadona/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

No se requieren ajustes de la

dosis al iniciar la

administración concomitante de

metadona con Eviplera. Sin

embargo, se recomienda

vigilancia clínica, ya que la

terapia de mantenimiento con

metadona puede precisar ajustes

en algunos pacientes.

Metadona (60-100 mg una vez al

día, dosis individualizada)/

Rilpivirina

R(-) metadona:

AUC: ↓ 16%

mín

: ↓ 22%

máx

: ↓ 14%

Rilpivirina:

AUC: ↔*

mín

: ↔*

máx

: ↔*

*basado en controles históricos

Metadona/Tenofovir disoproxilo

Metadona:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

: ↔

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

ANALGÉSICOS

Paracetamol/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

No se requiere ajuste de la

dosis.

Paracetamol (500 mg dosis única)/

Rilpivirina

Paracetamol:

AUC: ↔

mín

: NP

máx

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

mín

: ↑ 26%

máx

: ↔

Paracetamol/Tenofovir disoproxilo

Interacción no estudiada.

ANTICONCEPTIVOS ORALES

Etinilestradiol/Noretindrona/

Emtricitabina

Interacción no estudiada.

No se requiere ajuste de la

dosis.

Etinilestradiol (0,035 mg una vez al

día)/Rilpivirina

Noretindrona (1 mg una vez al

día)/Rilpivirina

Etinilestradiol:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

: ↑ 17%

Noretindrona:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔*

mín

: ↔*

máx

: ↔*

* basado en controles históricos

Etinilestradiol/Noretindrona/

Tenofovir disoproxilo

Etinilestradiol:

AUC: ↔

máx

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

máx

: ↔

Norgestimato/Etinilestradiol/

Tenofovir disoproxilo

Norgestimato:

AUC: ↔

: ↔

: NP

Etinilestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

No se requiere ajuste de la

dosis.

ANTIARRÍTMICOS

Digoxina/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

No se requiere ajuste de la

dosis.

Digoxina/Rilpivirina

Digoxina:

AUC: ↔

mín

: NP

máx

: ↔

Digoxina/Tenofovir disoproxilo

Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

ANTICOAGULANTES

Dabigatrán etexilato

Interacción no estudiada con ninguno

de los componentes de Eviplera.

No se puede descartar un riesgo

de aumento de las

concentraciones plasmáticas de

dabigatrán (

inhibición de la

(P-gp) intestinal).

La combinación de Eviplera y

dabigatrán etexilato se debe

usar con precaución.

INMUNOSUPRESORES

Tacrolimus/Tenofovir disoproxilo/

Emtricitabina

Tacrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: NP

Emtricitabina:

AUC: ↔

: ↔

: NP

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: NP

No se requiere ajuste de la

dosis.

ANTIDIABÉTICOS

Metformina/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

No se requiere ajuste de la

dosis.

Metformina (850 mg dosis única)/

Rilpivirina

Metformina:

AUC: ↔

mín

: NP

máx

: ↔

Metformina/Tenofovir disoproxilo

Interacción no estudiada.

PLANTAS MEDICINALES

Hierba de San Juan

Hypericum perforatum

Interacción no estudiada con ninguno

de los componentes de Eviplera.

Eviplera no se debe usar en

combinación con productos que

contengan hierba de San Juan,

ya que la administración

concomitante puede causar una

reducción significativa de las

concentraciones plasmáticas de

rilpivirina. Esto puede generar

una pérdida del efecto

terapéutico de Eviplera (ver

sección 4.3).

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

Atorvastatina/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

No se requiere ajuste de la

dosis.

Atorvastatina (40 mg una vez al

día)/Rilpivirina

Atorvastatina:

AUC: ↔

mín

: ↓ 15%

máx

: ↑ 35%

Rilpivirina:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

: ↓ 9%

Atorvastatina/Tenofovir

disoproxilo

Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas

terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones

de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC,

C

máx

, C

mín

Recomendación relativa a la

administración concomitante

con Eviplera

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 (PDE-5)

Sildenafilo/Emtricitabina

Interacción no estudiada.

No se requiere ajuste de la

dosis.

Sildenafilo (50 mg dosis única)/

Rilpivirina

Vardenafilo

Tadalafilo

Sildenafilo:

AUC: ↔

mín

: NP

máx

: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

mín

: ↔

máx

: ↔

Sildenafilo/Tenofovir disoproxilo

Interacción no estudiada.

NP = no procede.

Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis más alta que la recomendada para rilpivirina hidrocloruro a fin

de evaluar el efecto máximo sobre el medicamento administrado concomitantemente. La recomendación posológica es

válida para la dosis recomendada de rilpivirina de 25 mg una vez al día.

Estos son medicamentos pertenecientes a la misma clase, en los que se podrían predecir interacciones similares.

Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis más alta que la recomendada para rilpivirina hidrocloruro a fin

de evaluar el efecto máximo sobre el medicamento administrado concomitantemente.

El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

Estudio realizado con 100 mg adicionales de voxilaprevir para obtener las exposiciones a voxilaprevir esperadas en

pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (VHC).

Estudio realizado con comprimidos de dosis fija de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamida.

4.6

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

El uso de Eviplera se debe acompañar del empleo de métodos anticonceptivos efectivos.

Embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados de Eviplera o sus componentes en mujeres

embarazadas. Los datos (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de rilpivirina en mujeres

embarazadas son limitados (ver las secciones 4.4, 5.1 y 5.2). Durante el embarazo se observaron

exposiciones inferiores de rilpivirina; por lo que se debe realizar un seguimiento estrecho de la carga

viral. Existe un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1.000 embarazos)

que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con

emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de

toxicidad para la reproducción con los componentes de Eviplera (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Eviplera durante el embarazo.

Lactancia

Emtricitabina y tenofovir disoproxilo se excretan en la leche materna. Se desconoce si rilpivirina se

excreta en la leche humana.

No hay datos suficientes sobre los efectos de Eviplera en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la

lactancia durante el tratamiento con Eviplera.

Para evitar la transmisión del VIH al bebé, se recomienda que las mujeres que presentan infección por

el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ningún concepto.

Fertilidad

No hay datos en humanos disponibles sobre el efecto de Eviplera en la fertilidad. Los estudios en

animales no sugieren efectos perjudiciales de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro o tenofovir

disoproxilo en términos de la fertilidad.

4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Eviplera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Sin embargo, hay que informar a los pacientes que se han notificado casos de cansancio, mareos y

somnolencia durante el tratamiento con los componentes de Eviplera (ver sección 4.8). Esto se debe

tener en cuenta al evaluar la capacidad de un paciente para conducir o manejar maquinaria.

4.8

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La combinación de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir disoproxilo ha sido estudiada como los

productos componentes en pacientes

naïve

(estudios de fase III C209 y C215). Eviplera, tratamiento

en un único comprimido al día (STR), ha sido estudiado en pacientes con supresión virológica que

cambiaron desde una pauta que contenía un IP potenciado con ritonavir (estudio GS-US-264-0106 de

fase III) o desde efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (estudio GS-US-264-0111 de fase IIb).

En pacientes

naïve

las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o

probablemente relacionadas con rilpivirina hidrocloruro y emtricitabina /tenofovir disoproxilo, fueron

náuseas (9%), mareos (8%), pesadillas (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insomnio (5%) (datos

combinados de los estudios clínicos de fase III C209 y C215, ver sección 5.1). En los pacientes con

supresión virológica que cambiaron a Eviplera, las reacciones adversas más frecuentemente

notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con Eviplera fueron cansancio (3%),

diarrea (3%), náuseas (2%) e insomnio (2%) (datos correspondientes a 48 semanas del estudio

GS-US-264-0106 de fase III). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en estos

estudios, fue coherente con la experiencia previa con estos agentes, cuando cada uno fue administrado

con otros agentes antirretrovirales.

En pacientes que reciben tenofovir disoproxilo, se han notificado acontecimientos raros de

insuficiencia renal, fallo renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal

(incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara

vez a fracturas). Se recomienda monitorizar la función renal de los pacientes que reciben Eviplera (ver

sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con Eviplera en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede

asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

Tabla resumen de reacciones adversas

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los

componentes de Eviplera a partir de la experiencia en estudios clínicos y poscomercialización, se

encuentran listadas en la Tabla 2, a continuación, según la clasificación de sistemas de órganos y

frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada

intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100

a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabla 2: Resumen tabulado de reacciones adversas a Eviplera a partir de la experiencia en

estudios clínicos y poscomercialización con Eviplera y sus componentes individuales

Frecuencia

Reacción adversa

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes:

neutropenia

, disminución del recuento de leucocitos

, disminución de la hemoglobina

disminución del recuento de plaquetas

Poco frecuentes:

anemia

1, 4

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes:

reacción alérgica

Poco frecuentes:

síndrome de reconstitución inmune

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes:

aumento del colesterol total (en ayunas)

, aumento del colesterol-LDL (en ayunas)

hipofosfatemia

3, 5

Frecuentes:

hipertrigliceridemia

1, 2

, hiperglucemia

, disminución del apetito

Poco frecuentes:

hipopotasemia

3, 5

Raras:

acidosis láctica

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes:

insomnio

1, 2

Frecuentes:

depresión

, estado de ánimo deprimido

, trastornos del sueño

, pesadillas

1, 2

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

cefalea

1, 2, 3

, mareos

1, 2, 3

Frecuentes:

somnolencia

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes:

aumento de la amilasa pancreática

, vómitos

1, 2, 3

, diarrea

1, 3

, náuseas

1, 2, 3

Frecuentes:

elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasa pancreática

, elevación de lipasa

sérica

1, 2

, dolor abdominal

1, 2, 3

, molestias abdominales

, distensión abdominal

, dispepsia

flatulencia

, sequedad de boca

Poco frecuentes:

pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:

aumento de las transaminasas (AST y/o ALT)

1, 2, 3

Frecuentes:

aumento de la bilirrubina

1, 2

Raras:

hepatitis

, esteatosis hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes:

exantema

1, 2, 3

Frecuentes:

erupción vesiculobullosa

, erupción pustular

, urticaria

, hiperpigmentación de la piel

1, 4

erupción maculopapular

, prurito

Poco frecuentes:

angioedema

1, 3, 6

, reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes:

elevación de la creatina quinasa

Poco frecuentes:

rabdomiolisis

3, 5

, debilidad muscular

3, 5

Raras:

osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)

3, 5, 8

miopatía

3, 5

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes:

tubulopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi

, aumento de creatinina

proteinuria

Raras:

fracaso renal (agudo y crónico)

, necrosis tubular aguda

, nefritis (incluyendo nefritis

intersticial aguda)

3, 8

, diabetes insípida nefrogénica

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

astenia

1, 3

Frecuentes:

dolor

, cansancio

Reacción adversa identificada para emtricitabina.

Reacción adversa identificada para rilpivirina hidrocloruro.

Reacción adversa identificada para tenofovir disoproxilo.

Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos fue frecuente la anemia y fue muy frecuente la

hiperpigmentación de la piel (ver sección 4.8,

Población pediátrica

Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se

considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

Esta fue una reacción adversa rara para tenofovir disoproxilo. También se identificó como una reacción adversa para

emtricitabina mediante la vigilancia poscomercialización pero no se observó en los estudios clínicos aleatorizados

controlados en adultos ni en estudios clínicos pediátricos del VIH con emtricitabina. La categoría de frecuencia de poco

frecuente se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en

estos estudios clínicos (n = 1.563).

Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia poscomercialización de Eviplera (combinación a dosis fija)

pero no se observó en los estudios clínicos aleatorizados controlados con Eviplera. La categoría de frecuencia se estimó a

partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a Eviplera o a todos sus componentes en

estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.261). Ver sección 4.8,

Descripción de las reacciones adversas

seleccionadas

Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia poscomercialización de tenofovir disoproxilo pero no se

observó en los estudios clínicos aleatorizados controlados ni en el programa de acceso expandido de tenofovir

disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes

expuestos a tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido

(n = 7.319).

Anomalías analíticas

Lípidos

A las 96 semanas, en los estudios de fase III, C209 y C215, combinados, con pacientes

naïve,

en el

grupo tratado con rilpivirina, el cambio medio con respecto a la situación basal en el colesterol total

(en ayunas) fue de 5 mg/dl, en el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (en ayunas) de

4 mg/dl, en el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (en ayunas) de 1 mg/dl y en los

triglicéridos (en ayunas) de -7 mg/dl. En el estudio de fase III GS-US-264-0106 de pacientes con

supresión virológica que cambiaron a Eviplera desde una pauta que contenía un IP con ritonavir, a las

48 semanas el cambio medio con respecto a la situación basal en el colesterol total (en ayunas) fue

de -24 mg/dl, en el colesterol-HDL (en ayunas) de -2 mg/dl, en el colesterol-LDL (en ayunas)

de -16 mg/dl y en los triglicéridos (en ayunas) de -64 mg/dl.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Insuficiencia renal

Dado que Eviplera puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver las

secciones 4.4 y 4.8

Resumen del perfil de seguridad

). La tubulopatía renal proximal generalmente se

resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, el

descenso del CrCl no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo.

Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en la

situación basal, enfermedad avanzada por el VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos

concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función

renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

Interacción con didanosina

No se recomienda la administración concomitante de Eviplera con didanosina ya que genera un

aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de

aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado

raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento

antirretroviral (ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede

aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También

se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la

hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos

acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo

generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada a la TARC. Se

desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos durante la experiencia

poscomercialización de Eviplera, que incluyen exantemas acompañados de fiebre, ampollas,

conjuntivitis, angioedema, valores elevados de las pruebas de la función hepática y/o eosinofilia (ver

sección 4.4).

Población pediátrica

No hay datos suficientes de seguridad disponibles para niños menores de 18 años. Eviplera no está

recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Cuando se administró emtricitabina (uno de los componentes de Eviplera) a pacientes pediátricos, se

observaron las siguientes reacciones adversas con más frecuencia, además de las reacciones adversas

notificadas en adultos: la anemia fue frecuente (9,5 %) y la hiperpigmentación de la piel fue muy

frecuente (31,8 %) en los pacientes pediátricos (ver sección 4.8, Tabla

resumen de reacciones

adversas

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado Eviplera en pacientes mayores de 65 años de edad. Los pacientes de edad

avanzada son más propensos a tener la función renal disminuida, por tanto se debe tener precaución

cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Eviplera (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha

monitorización de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal tratado con Eviplera

(ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Pacientes coinfectados por el VIH/VHB o el VHC

El perfil de las reacciones adversas de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxilo en

los pacientes coinfectados por el VIH/VHB o el VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes

infectados por el VIH sin coinfección. Sin embargo, como cabe esperar de esta población, la AST y la

ALT se elevaron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento

En pacientes infectados por el VIH coinfectados por el VHB, han aparecido evidencias clínicas y de

laboratorio, de hepatitis, tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional

de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9

Sobredosis

En caso de sobredosis se puede observar un riesgo mayor de reacciones adversas asociadas a Eviplera

y a sus componentes individuales.

En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y

administrar tratamiento de apoyo si fuera necesario, incluidas la observación del estado clínico del

paciente y la monitorización de las constantes vitales y el ECG (intervalo QT).

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Eviplera. Hasta un 30% de la dosis de

emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante

hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.

Dado que rilpivirina presenta una elevada unión a proteínas, es improbable que la diálisis produzca

una eliminación significativa del principio activo. Se debe hacer un control adicional según se indique

clínicamente o lo recomiende el centro nacional de toxicología, si se dispone.

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico; Antivirales para el tratamiento de infecciones

por VIH y combinaciones. Código ATC: J05AR08.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxilo se transforma

in vivo

tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato.

Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienen actividad específica frente al VIH-1, el VIH-2 y el VHB.

Rilpivirina es un ITINN del VIH-1 del grupo de las diarilpirimidinas. La actividad de rilpivirina está

mediada por una inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y

tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios

in vitro

han mostrado que tanto emtricitabina como

tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células.

Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la TI del VIH-1, produciendo

la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del

ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial

in vitro

in vivo

Rilpivirina no inhibe las polimerasas del ADN celulares humanas α, β ni la polimerasa del ADN

mitocondrial γ.

Actividad antiviral

in vitro

La triple combinación de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir demostró actividad antiviral sinérgica

en cultivos celulares.

La actividad antiviral de emtricitabina frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó

en líneas celulares linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en células mononucleares de

sangre periférica. Los valores de la concentración efectiva al 50% (CE

) para emtricitabina oscilaron

entre 0,0013 y 0,64 µM.

Emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los subtipos del VIH-1 A, B, C,

D, E, F y G (con valores de CE

de 0,007 a 0,075 µM) y presentó actividad específica de cepa frente

al VIH-2 (con valores de CE

de 0,007 a 1,5 µM).

En estudios de combinación de emtricitabina con ITIAN (abacavir, didanosina, lamivudina,

estavudina, tenofovir y zidovudina), ITINN (delavirdina, efavirenz, nevirapina y rilpivirina) e IP

(amprenavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), se han observado efectos aditivos a sinérgicos.

Rilpivirina mostró actividad frente a cepas de laboratorio del VIH-1 de tipo salvaje en líneas de

linfocitos T infectadas de forma aguda con un valor mediano de la CE

para el VIH-1/IIIB de

0,73 nM (0,27 ng/ml). Aunque rilpivirina demostró una actividad

in vitro

limitada frente al VIH-2 con

valores de CE

de 2,510 a 10.830 nM (920 a 3.970 ng/ml), no se recomienda el tratamiento de la

infección por el VIH-2 con rilpivirina hidrocloruro en ausencia de datos clínicos.

Rilpivirina también demostró actividad antiviral frente a un amplio panel de aislados primarios del

grupo M del VIH-1 (subtipo A, B, C, D, F, G, H) con valores de CE

de 0,07 a 1,01 nM (0,03 a

0,37 ng/ml) y de aislados primarios del grupo O con valores de CE

de 2,88 a 8,45 nM (1,06 a

3,10 ng/ml).

La actividad antiviral de tenofovir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en

líneas celulares linfoblastoides, células monocíticas/macrofágicas primarias y linfocitos de sangre

periférica. Los valores de la CE

de tenofovir oscilaron entre 0,04 y 8,5 µM.

Tenofovir mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente al VIH-1 subtipo A, B, C, D, E, F, G

y O (con valores de CE

de 0,5 a 2,2 µM) y actividad específica de cepa frente al VIH-2 (con valores

de CE

de 1,6 a 5,5 µM).

En estudios de combinación de tenofovir con ITIAN (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina,

estavudina y zidovudina), ITINN (delavirdina, efavirenz, nevirapina y rilpivirina) e IP (amprenavir,

indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), se han observado efectos aditivos a sinérgicos.

Resistencia

Teniendo en cuenta todos los datos

in vitro

disponibles y los datos generados en pacientes sin

tratamiento previo, las siguientes mutaciones asociadas a resistencia en la TI del VIH-1, cuando se

encuentran presentes en la situación basal, pueden afectar a la actividad de Eviplera: K65R, K70E,

K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I,

M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L y la combinación de L100I y K103N.

No se puede excluir un impacto negativo por mutaciones de los ITINN diferentes de las enumeradas

anteriormente (p. ej. las mutaciones K103N o L100I como mutaciones aisladas), ya que esto no se ha

estudiado

in vivo

en un número suficiente de pacientes.

Al igual que con otros medicamentos antirretrovirales, las pruebas de resistencia y/o los antecedentes

de resistencia deben guiar el uso de Eviplera (ver sección 4.4).

En cultivos celulares

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir

in vitro

y en algunos pacientes infectados por

el VIH-1, debida al desarrollo de la sustitución M184V o M184I en la TI con emtricitabina o la

sustitución K65R en la TI con tenofovir. Además, una sustitución K70E en la transcriptasa inversa del

VIH-1 ha sido seleccionada por tenofovir y genera una susceptibilidad reducida de bajo nivel a

abacavir, emtricitabina, tenofovir y lamivudina. No se han identificado otros patrones de resistencia a

emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron

resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina,

tenofovir, zalcitabina y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o

didanosina y genera una sensibilidad reducida a estos agentes y a lamivudina, emtricitabina y

tenofovir. Tenofovir disoproxilo debe evitarse en pacientes con VIH-1 portador de la mutación K65R.

Los mutantes K65R, M184V y K65R+M184V del VIH-1 siguen siendo totalmente susceptibles a

rilpivirina.

Se seleccionaron cepas resistentes a rilpivirina en cultivos celulares comenzando con VIH-1 de tipo

salvaje de diferentes orígenes y subtipos, así como VIH-1 resistente a ITINN. Las mutaciones

asociaciadas a resistencia que surgieron y se observaron con mayor frecuencia fueron L100I, K101E,

V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C y M230I.

En pacientes naïve infectados por el VIH-1

Para los análisis de resistencia se utilizó una definición más amplia de fracaso virológico que en el

análisis principal de eficacia. En el análisis acumulativo y combinado de resistencia en la semana 96,

correspondiente a los pacientes que recibieron rilpivirina en combinación con emtricitabina/tenofovir

disoproxilo, se observó mayor riesgo de fracaso virológico en los pacientes del grupo tratado con

rilpivirina en las primeras 48 semanas de estos estudios (11,5% en el grupo tratado con rilpivirina y

4,2% en el tratado con efavirenz), mientras que, desde el análisis de la semana 48 al de la semana 96,

se observaron tasas bajas de fracaso virológico (15 pacientes o el 2,7% en el grupo tratado con

rilpivirina, y 14 pacientes o el 2,6% en el grupo tratado con efavirenz), similares entre los grupos de

tratamiento. De estos fracasos virológicos, 5/15 (rilpivirina) y 5/14 (efavirenz) fueron en pacientes

con una carga viral basal de ≤ 100.000 copias/ml.

En el análisis combinado de resistencia en la semana 96 de los pacientes tratados con

emtricitabina/tenofovir disoproxilo + rilpivirina hidrocloruro en los estudios clínicos de fase III C209

y C215, hubo 78 pacientes con fracaso virológico, para 71 de los cuales se disponía de información

sobre resistencias genotípicas. En este análisis, las mutaciones asociadas con resistencia a ITINN que

aparecieron con mayor frecuencia en estos pacientes fueron: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C,

V189I, H221Y y F227C. Las mutaciones más frecuentes fueron las mismas en los análisis de la

semana 48 y de la semana 96. En los estudios, la presencia de las mutaciones V90I y V189I en la

situación basal no afectó a la respuesta. La sustitución E138K apareció con mayor frecuencia durante

el tratamiento con rilpivirina, habitualmente en combinación con la sustitución M184I. El 52% de los

pacientes con fracaso virológico en el grupo de tratamiento con rilpivirina presentó mutaciones

concomitantes para ITINN e ITIAN. Las mutaciones asociadas con resistencia a ITIAN que

aparecieron en 3 o más pacientes fueron K65R, K70E, M184V/I y K219E durante el periodo de

tratamiento.

Hasta la semana 96, en una menor cantidad de pacientes del grupo tratado con rilpivirina con una

carga viral basal ≤ 100.000 copias/ml aparecieron sustituciones asociadas a la resistencia y/o

resistencia fenotípica a la rilpivirina (7/288) que en los pacientes con una carga viral basal

> 100.000 copias/ml (30/262). En los pacientes que presentaron resistencia a la rilpivirina,

4/7 pacientes con una carga viral basal ≤ 100.000 copias/ml y 28/30 pacientes con una carga viral

basal > 100.000 copias/ml presentaron una resistencia cruzada a otros ITINN.

En pacientes con supresión virológica infectados por el VIH-1

Estudio GS-US-264-0106:

De los 469 pacientes tratados con Eviplera (317 pacientes que cambiaron a Eviplera en la situación

basal [grupo de Eviplera] y 152 pacientes que cambiaron en la semana 24 [grupo de cambio

retardado]), se analizó a un total de 7 pacientes en cuanto a desarrollo de resistencia y todos ellos

disponían de datos genotípicos y fenotípicos. Hasta la semana 24, dos pacientes que cambiaron a

Eviplera en la situación basal (2 de 317 pacientes, 0,6%) y un paciente que mantuvo su pauta basada

en un IP con ritonavir (grupo que mantuvo la pauta basal [MPB]; 1 de 159 pacientes, 0,6%)

desarrollaron resistencia genotípica y/o fenotípica a los fármacos del estudio. Después de la

semana 24, el VIH-1 de 2 pacientes adicionales del grupo de Eviplera desarrolló resistencia en la

semana 48 (un total de 4 de 469 pacientes, 0,9%). Los 3 pacientes restantes tratados con Eviplera no

mostraron resistencia emergente.

Las mutaciones más frecuentes de resistencia emergente en los pacientes tratados con Eviplera fueron

la M184V/I y la E138K en la TI. Todos los pacientes siguieron siendo sensibles al tenofovir. De los

24 pacientes tratados con Eviplera que presentaron la sustitución K103N asociada a ITINN

preexistente en la situación basal en su VIH-1, 17 de 18 pacientes del grupo de Eviplera y 5 de

6 pacientes del grupo MPB mantuvieron la supresión virológica después de cambiar a Eviplera durante

48 semanas y 24 semanas respectivamente. Un paciente con K103N preexistente en la situación basal

sufrió fracaso virológico con una resistencia emergente adicional en la semana 48.

Estudio

GS-US-264-0111:

Hasta la semana 48, no se desarrolló ninguna resistencia emergente en los 2 pacientes que fracasaron

virológicamente entre los pacientes que habían cambiado a Eviplera desde

efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (0 de 49 pacientes).

Resistencia cruzada

No se ha demostrado ninguna resistencia cruzada significativa entre las variantes del VIH-1 resistentes

a rilpivirina y emtricitabina o tenofovir, ni tampoco entre las variantes resistentes a emtricitabina o

tenofovir y rilpivirina.

En cultivos celulares

Emtricitabina

Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V/I presentaron resistencia cruzada a

lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina.

Los virus portadores de sustituciones que confieren una susceptibilidad reducida a estavudina y

zidovudina - mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W,

T215Y/F, K219Q/E) - o a la didanosina (L74V) siguieron siendo sensibles a emtricitabina. El VIH-1

con la sustitución K103N u otras sustituciones asociadas con resistencia a rilpivirina y otros ITINN

fue susceptible a emtricitabina.

Rilpivirina hidrocloruro

En un panel de 67 cepas de laboratorio recombinantes del VIH-1 con una mutación asociada a

resistencia en posiciones de la TI asociadas con resistencia a los ITINN, incluidas las más

frecuentemente encontradas K103N y Y181C, rilpivirina mostró actividad antiviral frente a 64 (96%)

de estas cepas. Las mutaciones asociadas a resistencia únicas asociadas con una pérdida de la

susceptibilidad a rilpivirina fueron: K101P y Y181V/I. La sustitución K103N por sí sola no ocasionó

una disminución de la susceptibilidad a la rilpivirina, pero la combinación de K103N y L100I

ocasionó una susceptibilidad 7 veces menor a la rilpivirina. En otro estudio, la sustitución Y188L dio

lugar a una susceptibilidad 9 veces menor a la rilpivirina para aislados clínicos y 6 veces menor para

los mutantes de sitio dirigido.

Tenofovir disoproxilo

La sustitución K65R y también la K70E generan una susceptibilidad reducida a abacavir, didanosina,

lamivudina, emtricitabina y tenofovir, pero conservan la sensibilidad a zidovudina.

Los pacientes cuyo VIH-1 expresa tres o más TAM que incluyen la sustitución M41L o la sustitución

L210W de la TI mostraron una respuesta reducida a tenofovir disoproxilo.

La respuesta virológica a tenofovir disoproxilo no se redujo en los pacientes cuyo VIH-1 expresaba la

sustitución M184V asociada a resistencia a abacavir/emtricitabina/lamivudina.

Los VIH-1 con las sustituciones K103N, Y181C o asociadas a rilpivirina con resistencia a los ITINN

fueron susceptibles a tenofovir.

En pacientes naïve

En la Tabla 3 a continuación se muestran los resultados de resistencia, incluso la resistencia cruzada a

otros ITINN, en pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con

emtricitabina/tenofovir disoproxilo en los estudios de fase III (datos combinados de C209 y C215) y

experimentaron fracaso virológico.

Tabla 3: Resultados de resistencia fenotípica y resistencia cruzada de los estudios C209 y C215

(datos combinados) para pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con

emtricitabina/tenofovir disoproxilo en la semana 96 (basados en el análisis de resistencia)

En pacientes con

datos fenotípicos

(n = 66)

En pacientes con carga

viral basal

≤ 100.000 copias/ml

(n = 22)

En pacientes con carga

viral basal

> 100.000 copias/ml

(n = 44)

Resistencia a la

rilpivirina

Resistencia cruzada

a la

etravirina

efavirenz

nevirapina

31/66

28/31

27/31

13/31

4/22

27/44

25/27

24/27

12/27

Resistencia a la

emtricitabina/lamivudina

(M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Resistencia al tenofovir

(K65R)

2/66

0/22

2/44

Resistencia fenotípica a rilpivirina (cambio de > 3,7 veces en comparación con el control).

Resistencia fenotípica (Antivirogram).

En pacientes con supresión virológica infectados por el VIH-1

En el estudio GS-US-264-0106, 4 de 469 pacientes que cambiaron desde una pauta basada en un IP

potenciado con ritonavir a Eviplera presentaron un VIH-1 con susceptibilidad reducida a al menos uno

de los componentes de Eviplera hasta la semana 48. Se observó en 4 casos una resistencia de novo a

emtricitabina/lamivudina, y en 2 casos también a rilpivirina, con una resistencia cruzada consiguiente

a efavirenz (2/2), nevirapina (2/2) y etravirina (1/2).

Efectos en el electrocardiograma

El efecto de rilpivirina hidrocloruro en su dosis recomendada de 25 mg una vez al día sobre el

intervalo QTcF se evaluó en un estudio cruzado, aleatorizado y controlado con placebo y fármaco

activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 60 adultos sanos, con 13 mediciones a lo largo de

24 horas en el estado estacionario. Rilpivirina hidrocloruro en su dosis recomendada de 25 mg una

vez al día no se asocia con un efecto clínicamente importante sobre el QTc.

Cuando se estudiaron dosis supraterapéuticas de 75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día de

rilpivirina hidrocloruro en adultos sanos, las diferencias medias máximas sincronizadas con el tiempo

(límite superior de confianza del 95%) en el intervalo QTcF con respecto al placebo tras la corrección

para la situación basal fueron 10,7 (15,3) y 23,3 (28,4) ms, respectivamente. La administración en el

estado estacionario de rilpivirina hidrocloruro 75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día dio lugar a

una C

máx

media aproximadamente 2,6 y 6,7 veces más alta, respectivamente, que la C

máx

media en

estado estacionario observada con la dosis de rilpivirina hidrocloruro recomendada de 25 mg una vez

al día.

Experiencia clínica

Pacientes naïve infectados por el VIH-1

La eficacia de Eviplera se basa en los análisis de los datos correspondientes a 96 semanas de los dos

estudios controlados, aleatorizados y a doble ciego C209 y C215. Se inscribió a pacientes

naïve

infectados por el VIH-1 (n = 1.368) con un ARN del VIH-1 plasmático ≥ 5.000 copias/ml y se les

realizaron pruebas sistemáticas en busca de susceptibilidad a los inhibidores de la transcriptasa inversa

análogos de nucleótidos y de ausencia de mutaciones asociadas a resistencia específicas frente a

ITINN. El diseño de los estudios es idéntico, con la excepción de la pauta de base (PB). Se aleatorizó

a los pacientes en proporción 1:1 a recibir rilpivirina hidrocloruro 25 mg (n = 686) una vez al día o

efavirenz 600 mg (n = 682) una vez al día, además de una PB. En el estudio C209 (n = 690), la PB era

emtricitabina/tenofovir disoproxilo. En el estudio C215 (n = 678), la PB estaba constituida por

2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos seleccionados por el investigador:

emtricitabina/tenofovir disoproxilo (60%, n = 406) o lamivudina/zidovudina (30%, n = 204) o

abacavir más lamivudina (10%, n = 68).

En el análisis combinado de C209 y C215 de los pacientes tratados con una pauta de base de

emtricitabina/tenofovir disoproxilo, las características demográficas y basales estaban equilibradas

entre los grupos de tratamiento con rilpivirina y efavirenz. En la Tabla 4 se muestran las

características demográficas y características basales de la enfermedad, seleccionadas. La mediana del

ARN del VIH-1 plasmático era de 5,0 y de 5,0 log

copias/ml y la mediana del recuento de CD4+ de

247 x 10

células/l y 261 x 10

células/l para los pacientes aleatorizados a los grupos tratados con

rilpivirina y efavirenz, respectivamente.

Tabla 4: Características demográficas y basales de los pacientes adultos naïve infectados por el

VIH-1 en los estudios C209 y C215 (datos combinados para los pacientes tratados con rilpivirina

hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina/tenofovir disoproxilo) en la

semana 96

Rilpivirina + Emtricitabina/

Tenofovir disoproxilo

n = 550

Efavirenz + Emtricitabina/

Tenofovir disoproxilo

n = 546

Características demográficas

Mediana de la edad (rango), años

36,0

(18-78)

36,0

(19-69)

Sexo

Hombres

Mujeres

Etnia

Blancos

Negros/Afroamericanos

Asiáticos

Otros

La legislación local no permite

preguntar

Características basales de la enfermedad

Mediana del ARN del VIH-1

plasmático basal (rango) en

copias/ml

(2-7)

(3-7)

Mediana del recuento basal de

células CD4+ (rango),

x 10

células/l

(1-888)

(1-857)

Porcentaje de pacientes con

coinfección por el VHB/VHC

7,7%

8,1%

En la Tabla 5 se muestra un análisis por subgrupos de la respuesta virológica (ARN del VIH-1

< 50 copias/ml), tanto a las 48 semanas como a las 96 semanas, y del fracaso virológico según la carga

viral basal (datos combinados de los dos estudios clínicos de fase III, C209 y C215, para pacientes

tratados con la pauta de base de emtricitabina/tenofovir disoproxilo). La tasa de respuesta (carga viral

no detectada, confirmada de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) en la semana 96 fue comparable entre

los grupos de tratamiento con rilpivirina y efavirenz. La incidencia de fracaso virológico fue mayor en

el grupo tratado con rilpivirina que en el tratado con efavirenz en la semana 96; no obstante, la mayor

parte de los fracasos virológicos ocurrieron en las primeras 48 semanas de tratamiento. Las

interrupciones por acontecimientos adversos fueron mayores en el grupo de tratamiento con efavirenz

en la semana 96 que en el grupo de tratamiento con rilpivirina.

Tabla 5: Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado de los estudios C209 y C215 (datos

combinados para los pacientes tratados con rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación

con emtricitabina/tenofovir disoproxilo) en la semana 48 (primario) y en la semana 96

Rilpivirina +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxilo

n = 550

Efavirenz +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxilo

n = 546

Rilpivirina +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxilo

n = 550

Efavirenz +

Emtricitabina/

Tenofovir

disoproxilo

n = 546

Semana 48

Semana 96

Respuesta general

(ARN del VIH-1

< 50 copias/ml

(TPRV

83,5% (459/550)

(80,4; 86,6)

82,4% (450/546)

(79,2; 85,6)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

Según la carga viral basal (copias/ml)

≤ 100.000

89,6% (258/288)

(86,1; 93,1)

84,8% (217/256)

(80,4; 89,2)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

> 100.000

76,7% (201/262)

(71,6; 81,8)

80,3% (233/290)

(75,8; 84,9)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

Según el recuento de células CD4+ basal (x 10

6

células/l)

< 50

51,7% (15/29)

(33,5; 69,9)

79,3% (23/29)

(64,6; 94,1)

48,3%

(28,9; 67,6)

72,4%

(55,1; 89,7)

≥ 50-200

80,9% (123/152)

(74,7; 87,2)

80,7% (109/135)

(74,1; 87,4)

71,1%

(63,8; 78,3)

72,6%

(65,0; 80,2)

≥ 200-350

86,3% (215/249)

(82,1; 90,6)

82,3% (205/249)

(77,6; 87,1)

80,7%

(75,8; 85,7)

78,7%

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1% (106/119)

(83,5; 94,7)

85,0% (113/133)

(78,9; 91,0)

84,0%

(77,4; 90,7)

80,5%

(73,6; 87,3)

Ausencia de respuesta

Fracaso virológico

(todos los pacientes)

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)

5,1% (28/546)

Según la carga viral basal (copias/ml)

≤ 100.000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100.000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Muerte

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Suspendido por

acontecimiento

adverso (AA)

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

Suspendido por

motivo distinto

de AA

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

n = número total de pacientes por grupo de tratamiento.

IDT TPRV = intención de tratar, tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica.

La diferencia en la tasa de respuesta es del 1% (intervalo de confianza del 95% -3% a 6%) usando una aproximación

normal.

Hubo 17 nuevos fracasos virológicos entre el análisis primario de la semana 48 y la semana 96 (6 pacientes con carga

viral basal ≤ 100.000 copias/ml y 11 pacientes con carga viral basal > 100.000 copias/ml). Hubo también

reclasificaciones en el análisis primario de la semana 48, siendo la más frecuente la reclasificación de fracaso virológico a

suspensión por motivo distinto de AA.

Hubo 10 nuevos fracasos virológicos entre el análisis primario de la semana 48 y la semana 96 (3 pacientes con carga

viral basal ≤ 100.000 copias/ml y 7 pacientes con carga viral basal > 100.000 copias/ml). Hubo también reclasificaciones

en el análisis primario de la semana 48, siendo la más frecuente la reclasificación de fracaso virológico a suspensión por

motivo distinto de AA.

p. ej., pérdida para el seguimiento, falta de cumplimiento, retirada del consentimiento.

Emtricitabina/tenofovir disoproxilo + rilpivirina hidrocloruro ha demostrado no ser inferior a

emtricitabina/tenofovir disoproxilo + efavirenz a la hora de lograr un ARN del VIH-1 < 50 copias/ml.

En la semana 96, la media del cambio en el recuento de células CD4+ desde la basal fue de

+226 x 10

células/l y de +222 x 10

células/l para los grupos de tratamiento con rilpivirina y

efavirenz, respectivamente, de los pacientes tratados con la pauta de base de emtricitabina/tenofovir

disoproxilo.

No hubo nuevos patrones de resistencia cruzada en la semana 96 en comparación con la semana 48.

En la Tabla 6 se muestran los resultados de resistencia para los pacientes con fracaso virológico y

resistencia fenotípica, según las definiciones del protocolo, en la semana 96:

Tabla 6: Resultados de resistencia fenotípica de los estudios C209 y C215 (datos combinados

para los pacientes tratados con rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con

emtricitabina/tenofovir disoproxilo) en la semana 96 (basados en análisis de resistencia)

Rilpivirina +

Emtricitabina/Tenofovir

disoproxilo

n = 550

Efavirenz +

Emtricitabina/Tenofovir

disoproxilo

n = 546

Resistencia a

emtricitabina/lamivudina

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

Resistencia a rilpivirina

5,6% (31/550)

Resistencia a efavirenz

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

En los pacientes con fracaso para la terapia con Eviplera y que desarrollaron resistencia a Eviplera se

observó generalmente resistencia cruzada a otros ITINN autorizados (etravirina, efavirenz,

nevirapina).

Pacientes con supresión virológica infectados por el VIH-1

Ensayo GS-US-264-0106

La eficacia y la seguridad del cambio desde un IP potenciado con ritonavir combinado con dos ITIAN,

a Eviplera STR fue evaluado en un estudio aleatorizado abierto realizado en adultos infectados por el

VIH-1 con supresión virológica. Los pacientes debían estar recibiendo su primera o su segunda pauta

de antirretrovirales sin antecedentes de fracaso virológico, no debían presentar ni tener antecedentes de

resistencia a ninguno de los tres componentes de Eviplera, y debían tener supresión virológica estable

(ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) durante al menos 6 meses antes del cribado. Los pacientes fueron

asignados aleatoriamente en proporción 2:1 para cambiar a Eviplera en la situación basal (grupo de

Eviplera, n = 317), o bien para continuar con su pauta de antirretrovirales durante 24 semanas (grupo

MPB, n = 159) antes de cambiar a Eviplera durante 24 semanas adicionales (grupo de cambio

retardado, n = 152). Los pacientes tenían una edad media de 42 años (rango 19-73), el 88% eran

hombres, el 77% eran blancos, el 17% negros y el 17% hispanos/latinos. El recuento medio de células

CD4 en la situación basal fue de 584 x 10

células/l (rango 42-1.484). La aleatorización fue

estratificada utilizando tenofovir disoproxilo y/o lopinavir/ritonavir en la pauta basal.

Los resultados del tratamiento durante 24 semanas se presentan en la Tabla 7.

Tabla 7: Resultados del tratamiento aleatorizado en el estudio GS-US-264-0106 en la semana 24

a

Grupo de Eviplera n = 317

Grupo que se mantuvo en

la pauta basal (MPB)

n = 159

Éxito virológico después de 24 semanas de

tratamiento

ARN del VIH-1 < 50 copias/ml

94% (297/317)

90% (143/159)

Fracaso virológico

1% (3/317)

5% (8/159)

Ausencia de datos virológicos en la ventana

de la semana 24

Abandonaron la medicación del estudio

debido a AA o muerte

2% (6/317)

Abandonaron la medicación del estudio

debido a otros motivos y último ARN

del VIH-1 disponible < 50 copias/ml

3% (11/317)

3% (5/159)

Grupo de Eviplera n = 317

Grupo que se mantuvo en

la pauta basal (MPB)

n = 159

Datos ausentes durante la ventana pero

en tratamiento con la medicación del

estudio

2% (3/159)

Mediana del aumento de CD4 desde la

situación basal (x 10

células/l)

La ventana de la semana 24 es entre los días 127 y 210 (inclusive).

Análisis de “foto fija”.

Incluye a los pacientes que tenían ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml en la ventana de la semana 24, pacientes que

abandonaron precozmente debido a ausencia o pérdida de eficacia, pacientes que abandonaron por motivos distintos de

un acontecimiento adverso (AA) o muerte, y que en el momento del abandono tenían un valor viral de ≥ 50 copias/ml.

Incluye a los pacientes que abandonaron debido a un AA o muerte en cualquier momento desde el día 1 hasta la ventana

de la semana 24, lo que redundó en una ausencia de datos virológicos sobre el tratamiento durante la ventana

especificada.

Incluye a los pacientes que abandonaron por motivos distintos de un AA, muerte o ausencia o pérdida de eficacia, p. ej.,

que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

Cambiar a Eviplera fue no inferior en mantener un ARN del VIH-1 < 50 copias/ml comparado con los

pacientes que se mantuvieron en un IP potenciado con ritonavir en combinación con dos ITIAN

(diferencia de tratamientos [IC 95%]: + 3,8% [-1,6% a 9,1%]).

Entre los pacientes del grupo MPB que mantuvieron su pauta basal durante 24 semanas y después

cambiaron a Eviplera, el 92% (140/152) de los pacientes tuvo un ARN del VIH-1 < 50 copias/ml

después de haber recibido Eviplera durante 24 semanas, lo que es coherente con los resultados de la

semana 24 para los pacientes que cambiaron a Eviplera en la situación basal.

En la semana 48, el 89% (283/317) de los pacientes asignados aleatoriamente a cambiar a Eviplera en

la situación basal (Eviplera) presentaban un ARN del VIH-1 < 50 copias/ml, el 3% (8/317) fueron

considerados fracasos virológicos (ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml), y del 8% (26/317) no se disponía

de datos en la ventana de la semana 48. De los 26 pacientes para los que no había datos disponibles en

la ventana de la semana 48, 7 pacientes abandonaron el tratamiento por un acontecimiento adverso

(AA) o muerte, 16 pacientes abandonaron el tratamiento por otros motivos, y a 3 pacientes les faltaban

datos pero siguieron tomando la medicación del estudio. La mediana del cambio en el recuento de

células CD4 en la semana 48 fue de +17 x 10

células/l, en el análisis de la población en tratamiento.

Hubo 7/317 pacientes (2%) del grupo de Eviplera y 6/152 pacientes (4%) del grupo del cambio

retardado que abandonaron la medicación del estudio de forma permanente debido a un

acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento (AAAT). Ningún paciente abandonó el

estudio debido a un AAAT en el grupo MPB.

Ensayo

GS-US-264-0111

La eficacia, seguridad y farmacocinética del cambio de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo

como STR a Eviplera STR fueron evaluadas en un estudio abierto realizado en adultos con supresión

virológica infectados por el VIH-1. Los pacientes debían haber recibido anteriormente solo

efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo como su primera pauta de antirretrovirales durante al

menos tres meses, y deseaban cambiar de pauta debido a una intolerancia a efavirenz. Los pacientes

debían tener supresión virológica estable durante al menos 8 semanas antes de incorporarse al estudio,

no debían presentar ni tener antecedentes de resistencia a ninguno de los tres componentes de

Eviplera, y tener un ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en el cribado. A los pacientes de

efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se les cambió a Eviplera sin periodo de lavado. Entre los

49 pacientes que recibieron al menos una dosis de Eviplera, el 100% de los pacientes mantuvieron

supresión virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) en la semana 12 y en la semana 24. En la

semana 48 el 94% (46/49) de los pacientes mantuvieron supresión virológica y el 4% (2/49) se

consideraron fracasos virológicos (ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml). Un paciente (2%) no tenía datos

disponibles en la ventana de la semana 48, abandonó la medicación del estudio debido a una violación

del protocolo (es decir, por un motivo distinto a un AA o muerte) y el último dato obtenido de ARN

del VIH-1 fue < 50 copias/ml.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con Eviplera en todos los grupos de la población pediátrica en el

tratamiento del VIH-1 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población

pediátrica).

Embarazo

Rilpivirina (administrado como Eviplera en 16 de 19 pacientes y otra pauta de tratamiento de base en

3 de 19 pacientes) se evaluó en el estudio TMC114HIV3015 en mujeres embarazadas durante el 2º y

el 3

trimestre y en el posparto. Los datos farmacocinéticos demuestran que la exposición total (AUC)

a rilpivirina como parte de una pauta de tratamiento antirretroviral fue aproximadamente un 30 %

inferior durante el embarazo en comparación con el posparto (6-12 semanas). Por lo general, la

respuesta virológica se mantuvo durante todo el estudio: de las 12 pacientes que finalizaron el estudio,

10 pacientes presentaron supresión al final del estudio; en las otras 2 pacientes se observó un aumento

de la carga viral solo en el posparto, debido, al menos en 1 paciente, a una adherencia supuestamente

deficiente. No se produjo ninguna transmisión maternofilial en los 10 lactantes nacidos de las madres

que finalizaron el estudio y cuyo estado de VIH estaba disponible. Rilpivirina se toleró bien durante el

embarazo y el posparto. No se produjeron nuevos hallazgos de seguridad en comparación con el perfil

de seguridad conocido de rilpivirina en los adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones 4.2, 4.4

y 5.2).

5.2

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de Eviplera con una cápsula dura de

emtricitabina 200 mg, un comprimido recubierto con película de rilpivirina (como hidrocloruro) 25 mg

y un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo 245 mg, se estableció tras la

administración de una dosis única a sujetos sanos en condiciones de ingesta de alimentos. Tras la

administración oral de Eviplera con alimentos, emtricitabina se absorbe rápida y extensamente y

alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas dentro de las 2,5 horas posteriores a la dosis. Las

concentraciones plasmáticas máximas de tenofovir se observan dentro de las 2 horas posteriores y las

de rilpivirina generalmente dentro de las 4-5 horas posteriores. Tras la administración oral de

tenofovir disoproxilo a pacientes infectados por el VIH, tenofovir disoproxilo se absorbe rápidamente

y se convierte en tenofovir. La biodisponibilidad absoluta de emtricitabina procedente de cápsulas

duras de 200 mg se estimó en un 93%. La biodisponibilidad oral de tenofovir procedente de

comprimidos de tenofovir disoproxilo en pacientes en ayunas fue de aproximadamente el 25%. Se

desconoce la biodisponibilidad absoluta de rilpivirina. La administración de Eviplera a sujetos adultos

sanos con una comida ligera (390 kcal) o con una comida normal (540 kcal) ocasionó un aumento de

los niveles de exposición a rilpivirina y tenofovir con respecto a las condiciones de ayuno. La C

máx

el AUC de rilpivirina aumentaron en un 34% y un 9% (comida ligera) y en un 26% y un 16% (comida

normal), respectivamente. La C

máx

y el AUC de tenofovir aumentaron en un 12% y un 28% (comida

ligera) y en un 32% y un 38% (comida normal), respectivamente. Los niveles de exposición a

emtricitabina no se vieron afectados por los alimentos. Eviplera tiene que administrarse con alimentos

para asegurar su óptima absorción (ver sección 4.2).

Distribución

Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de los componentes

individuales emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente 1.400 ml/kg y 800 ml/kg,

respectivamente. Tras la administración oral de los componentes individuales emtricitabina y

tenofovir disoproxilo, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. La

unión

in vitro

de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue < 4% y resultó independiente de la

concentración sobre el rango de 0,02 a 200 µg/ml. La unión

in vitro

de rilpivirina a proteínas

plasmáticas humanas es de aproximadamente el 99,7%, principalmente a la albúmina. A

concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 µg/ml la unión

in vitro

de tenofovir a proteínas tanto

plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7% y 7,2%, respectivamente.

Biotransformación

Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del

radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3’-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la

conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2’-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la

dosis). Experimentos

in vitro

indican que rilpivirina hidrocloruro sufre principalmente un

metabolismo oxidativo mediado por el sistema del CYP3A. Estudios

in vitro

han determinado que ni

tenofovir disoproxilo ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Ni emtricitabina ni

tenofovir inhibieron

in vitro

el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las

principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos.

Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5’-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable

de la glucuronización.

Eliminación

Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina

(aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de

emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de

emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral, la semivida de

eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

La semivida de eliminación terminal de rilpivirina es de aproximadamente 45 horas. Tras la

administración oral de una dosis única de [

C]-rilpivirina, se pudo recuperar un promedio del 85% y

del 6,1% de la radiactividad en las heces y la orina, respectivamente. En las heces, rilpivirina sin

metabolizar correspondió a un promedio del 25% de la dosis administrada. En la orina sólo se

detectaron trazas de rilpivirina sin metabolizar (< 1% de la dosis).

Tenofovir es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de

transporte tubular activo (transportador humano de aniones orgánicos [hOAT1]), excretándose

aproximadamente un 70–80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración

intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente

307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la

tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte

importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de

tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los análisis farmacocinéticos poblacionales en los pacientes infectados por el VIH mostraron que la

farmacocinética de rilpivirina no presenta diferencias en el rango de edad evaluado (18 a 78 años), con

sólo 2 pacientes de 65 años de edad o más.

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en hombres y mujeres. No se han

observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de rilpivirina entre hombres y

mujeres.

Etnia

No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes en relación con la etnia.

Población pediátrica

En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses hasta

los 18 años) es similar a la observada en adultos. Se está investigando la farmacocinética de rilpivirina

y tenofovir disoproxilo en niños y adolescentes. No se puede hacer una recomendación posológica

para los pacientes pediátricos debido a la insuficiencia de datos (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

Los datos limitados procedentes de estudios clínicos respaldan la pauta posológica de una dosis diaria

de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 50-80 ml/min). Sin embargo, no se han

evaluado los datos de seguridad a largo plazo para los componentes emtricitabina y tenofovir

disoproxilo de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve. Por tanto, en pacientes con

insuficiencia renal leve, sólo se debe utilizar Eviplera si se considera que los beneficios potenciales del

tratamiento superan a los riesgos potenciales (ver las secciones 4.2 y 4.4).

No se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CrCl

< 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de los

intervalos de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no es posible lograr con el

comprimido combinado (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Los parámetros farmacocinéticos principalmente se determinaron después de la administración de

dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados por el

VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al

CrCl basal (función renal normal cuando el CrCl > 80 ml/min; insuficiencia leve con CrCl = 50–

79 ml/min; insuficiencia moderada con CrCl = 30–49 ml/min, e insuficiencia grave con CrCl = 10–

29 ml/min).

La exposición media (%CV) a emtricitabina aumentó de 12 (25%) µgh/ml en pacientes con una

función renal normal, a 20 (6%) µgh/ml, 25 (23%) µgh/ml y 34 (6%) µgh/ml, en aquellos con

insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

La exposición media (%CV) a tenofovir se incrementó desde 2.185 (12%) ngh/ml en sujetos con

función renal normal, hasta 3.064 (30%) ngh/ml, 6.009 (42%) ngh/ml y 15.985 (45%) ngh/ml, en

pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la

exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a

53 (19%) µgh/ml de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 (29%) ngh/ml de tenofovir.

Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética

de tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina en pacientes infectados por el VIH con

insuficiencia renal. Un subgrupo de pacientes con CrCl basal entre 50 y 60 ml/min, que recibieron

una dosis diaria, tuvieron un incremento de 2 a 4 veces en exposición a tenofovir y un empeoramiento

en la función renal.

La farmacocinética de rilpivirina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La

eliminación renal de rilpivirina es insignificante. En los pacientes con insuficiencia renal grave o

ESRD, las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la alteración de la absorción, la

distribución y/o el metabolismo del fármaco secundaria a la disfunción renal. Dado que rilpivirina se

une en un alto grado a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine significativamente

mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver sección 4.9).

Insuficiencia hepática

No se sugiere ajuste de dosis de Eviplera, pero se aconseja precaución en los pacientes con

insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática

grave (puntuación C de CPT). Por tanto, no se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con

insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes con diferentes grados de

insuficiencia hepática.

Rilpivirina hidrocloruro se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En un estudio en el que

se comparó a 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación A de CPT) con 8 controles

emparejados y a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación B de CPT) con

8 controles emparejados, la exposición tras múltiples dosis a rilpivirina fue un 47% más alta en los

pacientes con insuficiencia hepática leve y un 5% más alta en los pacientes con insuficiencia hepática

moderada. Rilpivirina no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación

C de CPT) (ver sección 4.2). No obstante, no se puede excluir que la exposición a rilpivirina

farmacológicamente activa, sin unir, esté significativamente aumentada en la insuficiencia moderada.

Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo se administró a sujetos no infectados por el VIH,

con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de CPT. Los parámetros

farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo

cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. La media (%CV) de los valores de

tenofovir de C

máx

y AUC

0-∞

fue 223 (34,8%) ng/ml y 2.050 (50,8%) ngh/ml, respectivamente, en

sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ml y 2.310 (43,5%) ngh/ml en sujetos con

insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ml y 2.740 (44,0%) ngh/ml en sujetos con

insuficiencia hepática grave.

Infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C

En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB se asemejó a la de

las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que la infección concomitante por el virus de la

hepatitis B y/o C no produce un efecto clínicamente importante sobre la exposición a rilpivirina.

Cambio desde un régimen basado en efavirenz

Los datos de eficacia del estudio GS-US-264-0111 (ver sección 5.1) indican que el breve periodo de

menor exposición a rilpivirina no tiene impacto sobre la eficacia antiviral de Eviplera. Debido al

descenso de los niveles plasmáticos de efavirenz, el efecto inductivo disminuyó y las concentraciones

de rilpivirina comenzaron a normalizarse. Durante el período de descenso de los niveles plasmáticos

de efavirenz y aumento de los niveles plasmáticos de rilpivirina después del cambio, ninguno de los

pacientes presentó niveles de efavirenz o rilpivirina inferiores a sus niveles respectivos de IC

mismo tiempo. No se requiere ajuste de la dosis después de un cambio desde una pauta que contenga

efavirenz.

Embarazo y posparto

Tras tomar rilpivirina 25 mg una vez al día como parte de una pauta de tratamiento antirretroviral, la

exposición total a rilpivirina fue inferior durante el embarazo (similar para el 2º y el 3

trimestre) en

comparación con el posparto. La disminución en la exposición a la fracción libre de rilpivirina (es

decir, activa) durante el embarazo en comparación con el posparto fue menos pronunciada que para la

exposición total de rilpivirina.

En las mujeres que recibieron rilpivirina 25 mg una vez al día durante el 2º trimestre del embarazo, la

media de los valores intraindividuales C

máx

, AUC

mín

correspondientes a rilpivirina total fueron

un 21 %, 29 % y 35 % inferiores, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el 3

trimestre del embarazo, los valores de C

máx

, AUC

mín

fueron un 20 %, 31 % y 42 % inferiores,

respectivamente, en comparación con el posparto.

5.3

Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres

humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas,

genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Los datos en los estudios no clínicos de rilpivirina hidrocloruro no muestran riesgos especiales para

los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, distribución del

fármaco, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Se observó toxicidad hepática asociada con inducción de enzimas hepáticas en roedores. En perros, se

advirtieron efectos de tipo colestático.

Los estudios de carcinogenicidad con rilpivirina en ratas y ratones mostraron potencial tumorígeno

específico para estas especies, pero se consideran irrelevantes para los seres humanos.

Los estudios en animales han mostrado que rilpivirina atraviesa la placenta de forma limitada. Se

desconoce si existe transferencia placentaria de rilpivirina en las mujeres embarazadas. No se observó

teratogenia con rilpivirina en ratas ni conejos.

Los datos de los estudios no clínicos de tenofovir disoproxilo no muestran riesgos especiales para los

seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad,

potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Los hallazgos en estudios de

toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los

niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyeron cambios renales y

óseos y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como

osteomalacia (monos) y reducción de la DMO (ratas y perros).

Los estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis repetidas, de un mes o menos, con la

combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no mostraron ninguna exacerbación de los

efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Croscarmelosa sódica

Lactosa monohidrato

Estearato magnésico

Celulosa microcristalina

Polisorbato 20

Povidona

Almidón de maíz pregelatinizado

Recubrimiento con película

Hipromelosa

Laca de aluminio índigo carmín

Lactosa monohidrato

Polietilenglicol

Óxido de hierro rojo

Laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110)

Dióxido de titanio

Triacetina

6.2

Incompatibilidades

No procede.

6.3

Periodo de validez

3 años.

6.4

Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente

cerrado.

6.5

Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con un cierre de seguridad de polipropileno a prueba

de niños, que contiene 30 comprimidos recubiertos con película y un desecante de gel de sílice.

Este medicamento está disponible en envases que contienen 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos

con película y en envases que contienen 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6

Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ιrlanda

8.

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/noviembre/2011

Fecha de la última renovación: 22/julio/2016

10.

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

Resumen del EPAR para el público general

Eviplera

emtricitabina / rilpivirina / tenofovir disoproxil

El presente documento resume el Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) de Eviplera. En él se

explica cómo el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha evaluado dicho medicamento y

emitido un dictamen favorable a la autorización de comercialización así como unas recomendaciones

sobre las condiciones de su uso.

¿Qué es Eviplera?

Eviplera es un medicamento cuyos principios activos son la emtricitabina (200 mg), la rilpivirina

(25 mg) y el tenofovir disoproxil (245 mg). Se presenta en forma de comprimidos.

¿Para qué se utiliza Eviplera?

Eviplera se utiliza para tratar adultos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo

1 (VIH-1), causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Únicamente debe utilizarse en pacientes en los cuales el virus no ha desarrollado resistencia a ciertos

medicamentos contra el VIH denominados inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de

nucleósidos (NNRTI), tenofovir o emtricitabina, y que tienen niveles de VIH en sangre (carga vírica) no

superior a 100 000 VIH-1 copias ARN/ml.

Este medicamento solo se podrá dispensar con receta médica.

¿Cómo se usa Eviplera?

El tratamiento con Eviplera debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la infección

por VIH. La dosis recomendada de Eviplera es de un comprimido una vez al día y se debe tomar con

alimentos.

Si es necesario que los pacientes dejen de tomar uno de los principios activos o que modifiquen la

dosis, deben pasar a tomar a tratamiento con medicamentos que contengan emtricitabina, rilpivirina o

Eviplera

EMA/403881/2016

Página 2/3

tenofovir disoproxil. Si Eviplera se administra con rifabutina, el médico debe recetar 25 mg adicionales

de rilpivirina diarios durante el tratamiento con rifabutina.

¿Cómo actúa Eviplera?

Eviplera contiene tres principios activos: la emtricitabina, un inhibidor de la transcriptasa inversa

análogo de nucleósidos; la rilpivirina, un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los

nucleósidos (NNRTI); y el tenofovir disoproxil, un «profármaco» de tenofovir, es decir, que se

convierte en el principio activo tenofovir en el organismo. Tenofovir es un inhibidor de la transcriptasa

inversa análogo de nucleótidos.

Los tres principios activos bloquean la actividad de la transcriptasa inversa, una enzima vírica que

permite que el VIH-1 se replique en las células que ha infectado. Al bloquear esta enzima, Eviplera

reduce la cantidad de VIH-1 en sangre y mantiene los niveles bajos. Eviplera no cura la infección por el

VIH-1 ni el SIDA, pero puede frenar el deterioro del sistema inmunitario y la aparición de infecciones y

enfermedades asociadas al SIDA.

Los tres principios activos ya se comercializan en la UE como medicamentos separados.

¿Qué estudios se han realizado con Eviplera?

Eviplera ha sido objeto de dos estudios principales en pacientes con VIH-1 que no habían recibido

antes tratamiento para el VIH. En el primer estudio con 690 pacientes, Eviplera se comparó con una

combinación similar que tenía efavirenz en vez de rilpivirina. En un segundo estudio principal con 678

pacientes se comparó rilpivirina con efavirenz, ambos tomados con emtricitabina y tenofovir disoproxil

u otros dos inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótidos.

El criterio de valoración principal de la eficacia se basó en la reducción de la carga vírica. Se consideró

que los pacientes con una carga vírica inferior a 50 copias de ARN de VIH-1/ml a las 48 semanas de

tratamiento habían respondido al mismo.

Eviplera se ha evaluado en 532 pacientes en los que se cambió a Eviplera su actual tratamiento para el

VIH. El tratamiento anterior del paciente consistió bien en dos inhibidores de la transcriptasa inversa

análogos de nucleótidos y en otro medicamento para el VIH denominado inhibidor de la proteasa

reforzado, o bien el medicamento Atripla. El criterio principal de valoración de la eficacia se basó en la

reducción mantenida de la carga vírica.

También se han presentado estudios en los que se demuestra que el comprimido con los tres

componentes se absorbe en el organismo igual que los comprimidos por separado administrados a la

vez en condiciones similares.

¿Qué beneficio ha demostrado tener Eviplera durante los estudios?

La combinación Eviplera se comparó con combinaciones que contenían efavirenz. En el primer estudio

de pacientes no tratados antes, el 83 % de los pacientes tratados con la combinación Eviplera

respondió al tratamiento combinado frente al 84 % de los pacientes tratados con la combinación con

efavirenz. En el segundo estudio, el 87 % de los pacientes del grupo de la rilpivirina (que incluía a

pacientes que tomaban la combinación de Eviplera) respondieron al tratamiento. Este resultado se

comparó con el 83 % de pacientes del grupo de efavirenz.

Los dos estudios que evaluaron los efectos del cambio de los pacientes a Eviplera mostraron que éste

era tan efectivo como el tratamiento anterior y mantenía la reducción de la carga vírica.

Eviplera

EMA/403881/2016

Página 3/3

¿Cuál es el riesgo asociado a Eviplera?

Los efectos adversos más frecuentes de Eviplera en pacientes que no habían recibido un tratamiento

anterior para el VIH (observados en más de 5 pacientes de cada 100) fueron náuseas, mareos, sueños

anormales, dolor de cabeza, diarrea e insomnio. En los pacientes que habían recibido un tratamiento

anterior para el VIH, los efectos adversos más comunes (observados en más de 2 pacientes de cada

100) fueron cansancio, diarrea, náuseas e insomnio. Rara vez pueden aparecer problemas renales en

los pacientes tratados con tenofovir disoproxil. Los pacientes con VIH y hepatitis B pueden sufrir un

empeoramiento de los problemas hepáticos cuando dejan de tomar Eviplera.

Dado que la combinación de Eviplera con determinados medicamentos puede provocar una reducción

de los niveles de rilpivirina en sangre, y, por tanto, reducir la eficacia de Eviplera, este no se deberá

combinar con los siguientes medicamentos:

carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína (medicamentos para tratar la epilepsia);

rifampicina, rifapentina (antibióticos);

omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inhibidores de la bomba de

protones para reducir la acidez de estómago);

dexametasona sistémica (antiinflamatorio esteroideo e inmunosupresor) salvo cuando se usa como

dosis única;

hipérico (hierba medicinal que se usa para tratar la depresión).

Para consultar la lista completa de efectos adversos y restricciones de Eviplera, ver el prospecto.

¿Por qué se ha aprobado Eviplera?

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) concluyó que Eviplera es tan eficaz como las

combinaciones que contienen efavirenz. Asimismo, produce menos efectos adversos en las primeras

fases del tratamiento y ofrece la ventaja de que se puede tomar en un solo comprimido una vez al día.

No obstante, el CHMP también señaló el riesgo de que el VIH-1 desarrolle resistencia a la rilpivirina.

Este riesgo parece ser menor en pacientes con una carga vírica más baja. Por tanto, el CHMP consideró

que los beneficios de Eviplera son mayores que sus riesgos en pacientes con una carga vírica de VIH-1

baja y recomendó autorizar su comercialización para este grupo de pacientes.

¿Qué medidas se han adoptado para garantizar un uso seguro de Eviplera?

Las recomendaciones y precauciones que deben seguir los profesionales sanitarios y los pacientes para

un uso seguro y eficaz de Eviplera se han incluido en el Resumen de las Características del Producto y

el prospecto.

Otras informaciones sobre Eviplera

La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para

el medicamento Eviplera el 28 de noviembre de 2011.

El texto completo del EPAR de Eviplera se puede consultar en el sitio web de la Agencia:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Para mayor

información sobre el tratamiento con Eviplera, lea el prospecto (también incluido en el EPAR) o

consulte a su médico o farmacéutico.

Fecha de la última actualización del presente resumen: 06-2016

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information