Carsol CR 200 mg Tabletten

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25-10-2018

Karakteristik produk Karakteristik produk (SPC)

25-10-2018

Bahan aktif:
carbamazepinum
Tersedia dari:
Sandoz Pharmaceuticals AG
Kode ATC:
N03AF01
INN (Nama Internasional):
carbamazepinum
Bentuk farmasi:
Tabletten
Komposisi:
carbamazepinum 200 mg, excipiens pro Kompression.
Kelas:
B
Kelompok Terapi:
Synthetika
Area terapi:
Antiepileptikum
Nomor Otorisasi:
56749
Tanggal Otorisasi:
2004-11-18

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Patienteninformation

Carsol® CR

Sandoz Pharmaceuticals AG

Was ist Carsol CR und wann wird es angewendet?

Carsol CR mit dem Wirkstoff Carbamazepin ist ein Antiepileptikum und wird auf Verschreibung des

Arztes bzw. der Ärztin angewendet zur Behandlung von Anfallsleiden (Epilepsie) bei Erwachsenen

und Kindern. Weiterhin wird es auch angewendet zur Behandlung von einigen Nervenerkrankungen,

z.B. Trigeminusneuralgie, bei bestimmten psychischen (seelischen) Erkrankungen (Manie, manisch-

depressive Krankheit) sowie bei Beschwerden, die während einer Alkoholentziehungskur auftreten.

Wann darf Carsol CR nicht eingenommen werden?

Bei Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergie) auf den Wirkstoff Carbamazepin oder ähnliche

Wirkstoffe wie z.B. Oxcarbazepin (Trileptal) oder andere Arzneimittel, die ebenfalls mit

Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht werden, wie z.B. Trizyklische

Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin) darf Carsol CR nicht angewendet werden.

Carsol CR darf ebenfalls nicht angewendet werden bei gleichzeitiger Einnahme von bestimmten

Arzneimitteln, sogenannten Monoamino-Oxidase-Inhibitoren (MAOIs) zur Behandlung von

Depressionen.

Bei bestimmten Begleiterkrankungen sollten Sie Carsol CR nicht oder erst nach eingehender

ärztlicher Prüfung einnehmen. Deshalb informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie an

folgenden Erkrankungen leiden oder früher gelitten haben:

·Störungen der Herzfunktion,

·Blutbildungsstörungen,

·Leber- oder Nierenerkrankungen,

·gemischten Anfallsformen der Epilepsie,

·erhöhter Augeninnendruck (Glaukom, grüner Star),

·Verwirrtheitszustände oder Erregtheit und Unruhe,

·Überempfindlichkeitsreaktionen auf Oxcarbazepin oder andere Arzneimittel,

·Porphyrie.

Wann ist bei der Einnahme von Carsol CR Vorsicht geboten?

Sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder stellen Sie sicher, dass jemand anderer

dies für Sie tun kann, falls irgendwelche der folgenden (gelegentlichen oder seltenen)

Nebenwirkungen auftreten. Sie könnten frühe Anzeichen einer ernsten Schädigung Ihres Blutes,

Ihrer Leber, Ihrer Nieren oder anderer Organe sein und könnten dringend ärztliche Behandlung

erfordern:

·Fieber, Halsschmerzen, Hautausschlag, Geschwüre im Mund, geschwollene Drüsen,

·Dunkelfärbung des Urins,

·Anzeichen starker Hautreaktionen, wie z.B. Schälen der Haut, Ausschlag,

·jede Gelbfärbung Ihrer Haut oder des weissen Teils Ihrer Augen,

·Schwellung der Knöchel, Füsse oder Unterschenkel,

·unregelmässiger Herzschlag, Atemnot, Brustschmerz, Bewusstseinsverlust,

·Zunahme von Krämpfen,

·vermehrt blaue Flecken wegen geringfügiger Ursachen.

·falls bei Ihnen aufgrund der Einnahme von Carbamazepin Schwindel, Schläfrigkeit, Blutdruckabfall

oder Verwirrtheit auftreten, was zu Stürzen führen kann.

Schwerwiegende und weniger schwerwiegende unerwünschte Haut-/Unverträglichkeitsreaktionen

treten selten unter der Behandlung (insbesondere in den ersten Monaten nach Behandlungsbeginn)

mit Carbamazepin auf. Dieses Risiko kann durch eine bestimmte Blutprobe vor Behandlungsbeginn

insbesondere bei europäischen Patienten, aber auch bei Patienten mit asiatischer Abstammung näher

beurteilt werden. Vor Behandlungsbeginn sollten Sie daher eine entsprechende Bluttestung mit

Ihrem behandelnden Arzt bzw. Ihrer behandelnden Ärztin besprechen und vornehmen. Wichtig ist,

dass es auch trotz einer unauffälligen Blutprobe trotzdem zu unerwünschten Hautreaktionen kommen

kann, und dass es auch trotz einer auffälligen Blutprobe nicht unbedingt zu unerwünschten

Reaktionen kommen muss.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen eine Operation (auch ein kleiner

Eingriff) geplant ist.

Da Carsol CR, wie andere psychoaktive Arzneimittel, zu einer Verminderung der

Alkoholverträglichkeit führen kann, ist es empfehlenswert, während der Behandlung auf

Alkoholgenuss zu verzichten.

Essen Sie keine Grapefruits und trinken Sie keinen Grapefruitsaft, da sie die Wirkungen von Carsol

CR verstärken können. Andere Fruchtsäfte haben keinen Einfluss. Bei Frauen, die

empfängnisverhütende Präparate (Anti-Baby-Pille) und gleichzeitig Carsol CR einnehmen, können

Zwischenblutungen auftreten. Die Pille kann dadurch unwirksam werden. Daher sind zusätzlich

nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmittel anzuwenden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben,

·Sie eine Nierenerkrankung haben und Arzneimittel einnehmen um Ihre Blutnatriumwerte zu senken,

oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Carbamazepin behandelt wurden,

hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu

irgendeinem Zeitpunkt während der Einnahme von Carsol CR solche Gedanken haben sollten,

kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt.

Darf Carsol CR während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Carsol CR und bis zu 2 Wochen

nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Sie sollten unbedingt Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, wenn Sie schwanger sind, mit einer Schwangerschaft rechnen

oder stillen. Carsol CR darf nicht ohne ausdrückliche ärztliche Verordnung während der

Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen werden.

Wie verwenden Sie Carsol CR?

Carsol CR sollte nur auf ärztliche Anweisung eingenommen werden. Halten Sie sich bei der

Einnahme des Arzneimittels stets genau an die Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin. Wenn Sie

sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder

Apothekerin. Die Dosierung wird vom Arzt bzw. der Ärztin festgelegt und ist je nach

Anwendungsbereich, Alter und Ausprägung der Störungen verschieden.

Carsol CR ist während oder nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit einzunehmen.

Carsol CR (entweder ganze Tablette oder – falls so verordnet – eine halbe Tablette) sind unzerkaut

mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.

Um den besten Effekt zu erzielen und die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu vermindern,

ist es sehr wichtig, dass Carsol CR regelmässig eingenommen wird.

Falls Sie die Einnahme bzw. Anwendung des Arzneimittels einmal vergessen haben, holen Sie diese

so rasch wie möglich nach. Falls jedoch bereits der Zeitpunkt für die nächste Einnahme bzw.

Anwendung erreicht ist, holen Sie die vergessene Einnahme bzw. Anwendung nicht nach, sondern

gehen direkt zur nächsten über.

Falls Sie mehr als eine Einnahme bzw. Anwendung ausgelassen haben, konsultieren Sie bitte Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Bei der Behandlung einer Trigeminusneuralgie beträgt die maximale Tagesdosis 1200 mg.

Ändern oder unterbrechen Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben,

das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker

bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Carsol CR haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Carsol CR auftreten:

Es kann – besonders zu Beginn der Behandlung – zu Schwindelanfällen, Störungen der

Bewegungskoordination, Seh- oder Hörstörungen, Kopfschmerzen, Gelenk- oder Muskelschmerzen,

Müdigkeit, Magen-Darm-Störungen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit),

Entzündungen im Darmbereich, allergischer Hautausschlag, Juckreiz, Empfindlichkeit der Haut und

Augen gegenüber dem Sonnenlicht und Haarverlust kommen. Ausserdem können ungewollte

Bewegungen, Unruhe, aggressives Verhalten, Sinnestäuschungen, Durchfall oder Verstopfung,

erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, Taubheit in den Händen und Füssen, häufiges Wasserlassen,

plötzliche Verminderung der Urinmenge und Störungen der Sexualfunktion auftreten.

Nebenwirkungen, bei denen die Häufigkeit nicht bekannt ist: Wiederauftreten einer Herpes Virus

Infektion, Verlust der Nägel, Knochenbrüche, Abnahme der Knochendichte, Gedächtnisstörung,

Sturz infolge von Schwindel, Schläfrigkeit, Blutdruckabfall oder Verwirrtheit.

Falls es zu unregelmässigem Herzschlag, Gelbsucht, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Durchfall,

Bauchschmerzen, Gewichtszunahme, Verschlimmerung von Hauterscheinungen und zu fieberhaften

grippeähnlichen Erscheinungen kommt oder die weiter oben aufgeführten Beschwerden sehr lange

andauern, sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin aufsuchen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Während der Einnahme von Carsol CR sollten Sie sich vor starker Sonneneinstrahlung schützen.

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser

Reichweite von Kindern lagern.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Carsol CR enthalten?

Carsol CR enthält Carbamazepin als Wirksubstanz.

1 Tablette mit Bruchrille (teilbar) enthält: 200 mg bzw. 400 mg Carbamazepin sowie Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

56749 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Carsol CR? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Tabletten zu 200 mg: 50 und 200 (2× 100, Bündelpackung).

Tabletten zu 400 mg: 30 und 200 (2× 100, Bündelpackung).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

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Fachinformation

Carsol® CR

Sandoz Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Carbamazepinum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (kontrollierte Freisetzung, teilbar) zu 200 mg und 400 mg Carbamazepin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Epilepsie

·Komplexe oder einfache partielle Anfälle (mit oder ohne Bewusstseinsverlust) mit oder ohne

sekundärer Generalisierung.

·Generalisierte tonisch-klonische Anfälle.

·Mischformen von Anfällen.

·Carsol CR ist geeignet für Monotherapie und Kombinationstherapie.

·Carsol CR ist üblicherweise nicht wirksam bei Absenzen (Petit mal) sowie bei myoklonischen

Anfällen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Akute Manie und Dauertherapie von bipolaren affektiven Störungen mit dem Ziel Verhütung oder

Milderung von Rezidiven.

·Alkohol-Entzugssyndrom.

·Idiopathische Trigeminusneuralgie sowie Trigeminusneuralgie auf Grund multipler Sklerose

(typisch oder atypisch).

·Idiopathische Glossopharyngeusneuralgie.

Dosierung/Anwendung

Dosierung in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten

Wegen möglicher medikamentöser Interaktionen und unterschiedlicher Pharmakokinetik der

Antiepileptika soll die Dosierung von Carsol CR bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden.

Es wird eine Initialdosis von 100 mg 2×/d empfohlen.

Patienten, die auf Grund ihrer Abstammung mögliche Träger des HLA-A*3101 Allels sind

Vor Beginn einer Behandlung mit Carsol CR wird empfohlen, Patienten, deren Abstammung ein

Risiko für das Auftreten von bestimmten unerwünschten Haut-/Hypersensitivitätsreaktionen bedeutet

zur besseren Risikoabschätzung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 zu untersuchen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Epilepsie

Wenn immer möglich, soll Carsol CR als Monotherapie verordnet werden.

Die Therapie ist mit einer niedrigen täglichen Dosis zu beginnen; diese ist langsam zu erhöhen, bis

ein optimaler Effekt erzielt ist.

Die Festlegung der therapeutischen Dosis sollte insbesondere bei Kombinationstherapie, über die

Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirksamkeit erfolgen. Der

therapeutische Carbamazepin-Spiegel liegt erfahrungsgemäss zwischen 4 und 12 µg/ml.

Wenn Carsol CR zu einer bereits bestehenden Antiepileptika-Therapie hinzugefügt wird, so soll dies

einschleichend erfolgen, während die Dosierung der anderen Antiepileptika beibehalten oder, falls

notwendig, angepasst wird (siehe «Interaktionen»).

Erwachsene

Initial 100–200 mg, 1× oder 2×/d; langsames Steigern der Dosis bis ein optimales Ansprechen

erreicht ist – im Allgemeinen mit 400 mg 2−3×/d (entsprechend 800−1200 mg). Bei einigen

Patienten können 1600 mg oder sogar 2000 mg pro Tag angemessen sein, wobei diese hohen Dosen

vermieden werden sollten aufgrund vermehrter unerwünschter Wirkungen.

Kinder

Carsol CR ist wegen des zu hohen Wirkstoffgehaltes und fehlender Erfahrung mit Retardtabletten für

Kinder unter 6 Jahren ungeeignet.

10–20 mg Carbamazepin/kg Körpergewicht/d verteilt auf mehrere Einzeldosen, d.h. im Alter:

6–10 Jahre 400–600 mg/d;

11–15 Jahre 600–1000 mg/d;

über 15 Jahre 800-1200 mg/d (entspricht der Tagesdosis bei Erwachsenen).

Bei Kindern über 6 Jahren kann die Therapie mit 100 mg/d begonnen werden, mit einer

Dosiserhöhung um 100 mg in wöchentlichen Intervallen.

Trigeminusneuralgie

Die Initialdosis von 200–400 mg/d (bei älteren Patienten 100 mg 2×/d) ist langsam zu erhöhen, bis

Schmerzfreiheit erreicht wird (üblicherweise mit 200 mg 3−4×/d). Danach allmähliche

Dosisreduktion auf ein tiefst mögliches Erhaltungsniveau des Plasmaspiegels. Die maximal

empfohlene Tagesdosis beträgt 1200 mg. Wenn Schmerzfreiheit erreicht wird, sollte anschliessend

versucht werden die Therapie graduell abzusetzen, bis zu einer erneuten Schmerzexazerbation.

Alkohol-Entzugssyndrom

Während der ersten 2 Tage beträgt die Dosis 3−4× 200 mg/d. In schweren Fällen kann die Dosierung

während der ersten Tage auf 1200 mg/d erhöht werden. Anschliessend sollte die Dosis langsam

schrittweise reduziert werden, bis die Behandlung beendet wird (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen/Therapieabbruch»).

Akute Manie und Dauertherapie von bipolaren affektiven Störungen

Dosierungsbereich: ca. 400–1600 mg täglich; die übliche Dosis beträgt 400–600 mg/d, verteilt auf

2−3 Einzeldosen. Bei akuter Manie soll die Dosis ziemlich rasch gesteigert werden, während für die

Dauertherapie von bipolaren Störungen kleine Dosiserhöhungen empfohlen werden, um eine

optimale Verträglichkeit zu gewährleisten.

Weitere Dosierungshinweise

Die Tabletten können während, nach oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden. Die CR

Tabletten (entweder ganze Tablette oder – falls so verordnet – eine halbe Tablette) sind unzerkaut

mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.

Dank der langsamen, kontrollierten Freisetzung der Wirksubstanz aus den CR Tabletten können sie

in der Regel als 2×/d Gabe verabreicht werden.

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit auf Carbamazepin und Oxcarbazepin sowie strukturell verwandte

Pharmaka (z.B. trizyklische Antidepressiva) oder auf einen anderen Bestandteil des Präparates.

·Patienten mit AV-Block, mit Knochenmarksdepression oder mit anamnestisch hepatischer

Porphyrie (z.B. akuter intermittierender Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda).

·Die Verwendung von Carsol CR in Kombination mit Monoamino-Oxydase-Inhibitoren (MAOIs)

wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Vor Verwendung von Carsol CR sollten MAOIs

wenigstens 2 Wochen vorher oder, falls es die klinische Situation erlaubt, länger vorher abgesetzt

werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Carsol CR soll nur unter ärztlicher Überwachung verabreicht werden.

Carsol CR soll nur nach einer kritischen Nutzen-Risiko-Abwägung sowie unter strikter

Überwachung verordnet werden bei:

·Früheren oder bestehenden hämatologischen Erkrankungen, unerwünschten hämatologischen

Reaktionen auf andere Pharmaka in der Anamnese;

·Gestörtem Natrium-Stoffwechsel;

·Patienten mit Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen, auch in der Vorgeschichte (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Nach Therapie-Unterbrechungen mit Carsol CR, oder Patienten, die bereits einmal eine Behandlung

mit Carbamazepin abgebrochen haben.

Hämatologische Ereignisse

Agranulozytose und aplastische Anämie wurden mit Carbamazepin in Zusammenhang gebracht;

wegen der sehr geringen Häufigkeit dieser Erscheinungen ist es jedoch schwierig, aussagekräftige

Risikoabschätzungen für Carsol CR zu erhalten. Es gibt Schätzungen, welche für Carbamazepin

keine wesentlich höheren Inzidenzen errechnen verglichen mit den Inzidenzen in der unbehandelten

Allgemeinbevölkerung, in der die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4,7 Fälle/Mio/Jahr für

Agranulozytose und 2,0 Fälle/Mio/Jahr für aplastische Anämie beträgt.

Eine leichtere Verminderung der Thrombozyten- oder Leukozyten-Werte tritt gelegentlich bis häufig

auf im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Carbamazepin, sie erweist sich jedoch in der

grossen Mehrzahl als vorübergehend, und es ist unwahrscheinlich, dass sie den Beginn einer

aplastischen Anämie oder einer Agranulozytose anzeigt.

Gleichwohl soll vor Beginn der Behandlung als Ausgangswert sowie regelmässig danach, das

komplette Blutbild, einschliesslich Thrombozyten und Retikulozyten sowie Serumeisen, bestimmt

werden.

Falls während der Therapie definitiv niedrige oder verminderte Leukozyten- oder Thrombozyten-

Werte beobachtet werden, ist der Patient sowie das komplette Blutbild engmaschig zu überwachen.

Carsol CR soll abgesetzt werden, falls irgendwelche Hinweise für eine signifikante Knochenmark-

Depression auftreten.

Die Patienten sind über Anzeichen einer beginnenden Intoxikation und Symptome potentieller

hämatologischer Komplikationen zu unterrichten, ebenfalls über Symptome von

Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und Leber. Die Patienten sind zu instruieren, unverzüglich

ihren Arzt zu konsultieren, falls Reaktionen wie Fieber, Halsentzündung, perineale Infekte,

Exanthem, Ulzerationen in der Mundhöhle, leicht auftretende Hämatome, Petechien oder eine

Purpura haemorrhagica auftreten.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwere dermatologische Reaktionen, incl. Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN, auch Lyell

Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden in seltenen Fällen nach Anwendung von

Carbamazepin beobachtet. Diese Patienten müssen gegebenenfalls hospitalisiert werden, da diese

Erscheinungen lebensbedrohend und tödlich sein können. Die meisten Fälle von SJS/TEN wurden in

den ersten Monaten der Therapie mit Carbamazepin beobachtet. In Ländern mit hauptsächlich

kaukasischer Population kommen diese Hautreaktionen schätzungsweise in 1−6 von 10'000 neuen

Patienten vor. In einigen asiatischen Ländern liegt jedoch das Risiko den Schätzungen zufolge etwa

10-mal höher.

Sobald Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion festzustellen sind, muss Carsol CR

sofort abgesetzt werden und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.

Es gibt zunehmende Evidenz, dass unterschiedliche HLA-Allele bei prädisponierten Patienten eine

Rolle in Zusammenhang mit unerwünschten Immunreaktionen spielen.

Assoziation mit HLA-A*3101 Allel

Das humane Leukozyten Antigen (HLA)-A*3101 kann ein Risikofaktor für die Entwicklung von

unerwünschten Hautreaktionen wie SJS/TEN, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic

Symptoms), AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulosis) und makulopapulösen

Ausschlägen sein.

Retrospektive genetische Studien in der japanischen und nordeuropäischen Bevölkerung zeigten eine

Assoziation zwischen schwerwiegenden Hautreaktionen (SJS/TEN, DRESS, AGEP) und

makulopapulösen Ausschlägen im Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin und dem

Vorliegen des HLA-A*3101 Allels.

Die Frequenz dieses Allels ist sehr unterschiedlich in verschiedenen ethnischen Populationen. Die

Frequenz der europäischen Bevölkerung beträgt etwa 2−5% und bei der japanischen Bevölkerung

etwa 10%. Bei der Mehrheit der australischen, asiatischen, afrikanischen und nordamerikanischen

Bevölkerung wird die Frequenz dieses Allels auf weniger als 5% geschätzt. Für Westeuropäische

Populationen wird die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels je nach geographischer Region auf bis zu

etwa 6,7% geschätzt. Es gibt einige Ausnahmen mit einer Frequenz von 5–12%. Bei folgenden

ethnischen Gruppen wird die Frequenz auf über 15% geschätzt: Südamerika (Argentinien und

Brasilien), Nordamerika (US Navajo, Sioux, und Mexico Sonora Seri) und Südindien (Tamil Nadu).

Die hier aufgezeigte Allel-Frequenz repräsentiert den Prozentsatz der Chromosomen in den

spezifizierten Populationen, die das besagte Allel tragen. Das heisst, dass der Prozentsatz an

Patienten, die eine Kopie auf mindestens eines ihrer beiden Chromosomen tragen (d.h. die «Träger

Frequenz») fast doppelt so hoch ist wie die Allel-Frequenz. Demzufolge ist der Prozentsatz an

Patienten die gefährdet sind, fast doppelt so hoch wie die Allel-Frequenz.

Vor Beginn einer Behandlung mit Carsol CR wird empfohlen Patienten, deren Abstammung ein

Risiko bedeutet (z.B. Patienten aus Japan, Kaukasier) und der indigenen Bevölkerung Amerikas,

Patienten spanischer und portugiesischer Abstammung, sowie Patienten südindischer und arabischer

Abstammung) auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 zu untersuchen (siehe

«Dosierung/Anwendung»). Im Falle eines positiven Befunds sollte von einer Behandlung mit Carsol

CR abgesehen werden, es sei denn, der Nutzen ist eindeutig grösser als das Risiko. Ein Screening auf

HLA-A*3101 wird im Allgemeinen nicht empfohlen bei Patienten, die schon seit längerem Carsol

CR anwenden, da das SJS/TEN, AGEP, DRESS und makulopapulöse Ausschläge zumeist nur in den

ersten Monaten der Therapie auftreten.

Assoziation mit HLA-B*1502 Allel

Retrospektive Studien in Patienten mit Han-Chinesischer und Thailändischer Abstammung zeigten

eine starke Korrelation zwischen SJS/TEN-Hautreaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung

von Carbamazepin und dem Vorliegen des Human Leucozyte Antigen (HLA)-B*1502 Allel. Die

Frequenz dieses Allels beträgt 2−12% in der Han Chinesischen Population und etwa 8% in Thailand.

In asiatischen Ländern (z.B. Taiwan, Malaysia und Philippinen), in denen die Frequenz des HLA-

B*1502 Allels höher ist, wird die unerwünschte Wirkung SJS häufiger gemeldet («gelegentlich»

anstelle von «selten»). Die Frequenz von Trägern dieses Allels ist über 15% in den Philippinen und

in einigen malaiischen Populationen. Allel-Frequenzen von bis zu 2% und 6% wurden berichtet für

Korea und Indien. Die Frequenz des HLA-B*1502 Allels ist in der kaukasischen Bevölkerung

vernachlässigbar, ebenso bei Afrikanern, der indigenen Bevölkerung Amerikas, Japanern und den

Menschen spanischer Abstammung (<1%).

Die hier aufgezeigte Allel-Frequenz repräsentiert den Prozentsatz der Chromosomen in den

spezifizierten Populationen, die das besagte Allel tragen. Das heisst, dass der Prozentsatz an

Patienten, die eine Kopie auf mindestens eines ihrer beiden Chromosomen tragen (d.h. die «Träger

Frequenz») fast doppelt so hoch ist wie die Allel-Frequenz. Demzufolge ist der Prozentsatz an

Patienten die gefährdet sind, fast doppelt so hoch wie die Allel-Frequenz.

Patienten, deren Abstammung ein Risiko bedeutet, sollten vor Beginn einer Behandlung mit Carsol

CR darauf untersucht werden, ob sie Träger des Allels HLA-B*1502 sind. Im Falle eines positiven

Befunds sollte von einer Behandlung mit Carsol CR abgesehen werden, es sei denn, der Nutzen ist

eindeutig grösser als das Risiko. Da HLA-B*1502 auch bei andern Antiepileptika einen Risikofaktor

darstellt, soll dies in die Risikoabwägung einbezogen werden. Ein Screening auf HLA-B*1502 in

Bevölkerungsgruppen mit niedriger Allel-Frequenz ist nicht erforderlich. Ebenso ist das Screening

auch nicht angebracht bei Patienten, die schon seit längerem Carsol CR anwenden, da das SJS/TEN

zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftritt.

Die Identifikation der Träger des HLA-B*1502 Allels und somit die Vermeidung einer

Carbamazepin-Therapie bei diesen Patienten Han-chinesischer Abstammung führte zu einer

Abnahme der Inzidenz von Carbamazepin-induziertem/r SJS/TEN.

Das genetische Screening kann kein Ersatz für die aufmerksame Patientenbeobachtung sein, da viele

Patienten, die Träger des HLA-B*1502 Allels sind, kein SJS/TEN entwickeln, andererseits aber auch

Patienten, die kein genetisches Risiko aufweisen, dennoch an SJS/TEN erkranken können. Ähnlich

ist die Situation bei Patienten, die Träger des HLA-A*3101 Allels sind und mit Carsol CR behandelt

werden. Diese Patienten müssen kein SJS/TEN, DRESS, AGEP oder maculopapulösen Ausschlag

entwickeln. Allerdings können Patienten, die keine Träger des HLA-A*3101 sind, dennoch

schwerwiegende unerwünschte Hautrektionen entwickeln. Inwiefern andere Faktoren wie Dosis,

Compliance, Co-Medikation und Co-Morbidität, das Auftreten von diesen schwerwiegenden

unerwünschten Hautreaktionen begünstigen, ist noch nicht untersucht.

Andere Hautreaktionen

Leichte Hautreaktionen, z.B. isolierte makulöse oder makulopapulöse Exantheme, sind oft

vorübergehend und nicht gefährlich; sie remittieren üblicherweise innerhalb einiger Tage oder

Wochen trotz Fortsetzung der Therapie oder nach Dosisreduktion. Da es jedoch schwierig ist, die

Anzeichen leichter und vorübergehender Hautreaktionen von den ersten Zeichen schwerer

Hautreaktionen zu unterscheiden, erfordern sie eine engmaschige Überwachung und das sofortige

Absetzen bei Progredienz oder Anzeichen einer systemischen Überempfindlichkeitsreaktion.

Das HLA-B*1502 Allel hat keinen Einfluss auf das Risiko leichter dermatologischer Reaktionen

durch Carbamazepin.

Eine Assoziation zwischen dem Vorliegen des HLA-A*3101 Allels und leichten unerwünschten

Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin wurde gezeigt. Das HLA-

A*3101 Allels ist somit ein Risikofaktor, während der Carbamazepin Behandlung am schweren

Hypersensitivitätssyndrom oder leichten maculopapulären Ausschlag zu erkranken.

Hypersensitivitätsreaktionen

Carbamazepin kann Hypersensitivitätsreaktionen auslösen, die in verschiedenen Kombinationen

auftreten können, namentlich Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), eine

verzögerte Multi-Organ-Hypersensitivitätsstörung mit Fieber, Ausschlag, Vaskulitis,

Lymphadenopathie, Pseudolymphome, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie,

abnormen Werten bei Leberfunktionstests und Gallengangsverlustsyndrom (Schädigung und Verlust

der intrahepatischen Gallengänge). Andere Organe wie Lunge, Nieren, Pankreas, Myokard und

Dickdarm können auch betroffen sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ungefähr 25–30% der Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Carbamazepin zeigen

eine Kreuzreaktion mit Oxcarbazepin (Trileptal®). Zwischen Carbamazepin und aromatischen

Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Primidon oder Phenobarbital) kann ebenfalls eine Kreuzreaktion

vorkommen.

Grundsätzlich sollte Carsol CR sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine

Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Epileptische Anfälle

Da Carbamazepin Absencen hervorrufen bzw. bereits bestehende verstärken kann, sollte Carsol CR

bei Patienten mit Absencen oder gemischten Anfallsformen, welche typische sowie atypische

Absencen einschliessen, nicht verwendet werden. Bei all diesen Zuständen kann Carbamazepin die

Anfälle verschlimmern. Im Falle einer Exazerbation von Anfällen soll Carsol CR abgesetzt werden.

Leberfunktion

Ausgangswerte sowie periodische Überwachungen der Leberfunktion, speziell bei Patienten mit

Lebererkrankungen in der Anamnese sowie bei älteren Patienten, müssen vor und während der

Therapie mit Carsol CR erstellt bzw. durchgeführt werden. Carsol CR soll im Falle einer

Verschlechterung der Leberfunktion oder einer aktiven Hepatitis sofort abgesetzt werden.

Nierenfunktion

Die Erstellung von Ausgangswerten sowie periodische Überwachung der kompletten Harnanalyse

sowie Blutharnstoff (BUN)-Bestimmungen werden empfohlen.

Hyponatriämie

Bei Therapie mit Carbamazepin kann eine Hyponatriämie auftreten. Bei Patienten mit

vorbestehenden renalen Erkrankungen, assoziiert mit tiefen Natriumwerten oder bei Patienten, die

mit Natrium senkenden Medikamenten behandelt werden (z.B. Diuretika, Medikamente assoziiert

mit inadäquater ADH-Sekretion) sollte die Serum-Natriumkonzentration vor der Behandlung mit

Carbamazepin gemessen werden. Danach sollte die Serum-Natriumkonzentration nach zwei Wochen

gemessen werden und anschliessend einmal im Monat in den ersten drei Behandlungsmonaten oder

nach der klinischen Notwendigkeit. Diese Risikofaktoren (Diuretikagebrauch, Medikamenten-

assoziierte Hyponatriämie, oder Patienten mit einem Schädel-Hirn-Trauma, bestehenden niedrigen

Natriumwerten) sind vor allem bei älteren Patienten in Betracht zu ziehen. Wenn Hyponatriämie

beobachtet wird, ist Wasserrestriktion eine wichtige Gegenmassnahme wenn klinisch indiziert.

Hypothyreose

Carbamazepin kann durch Enzyminduktion die Serumkonzentration von Schilddrüsenhormonen

reduzieren, was eine erhöhte Dosierung der Hormonsubstitutionsthearpie bei Hypothyreosepatienten

benötigen kann. Folglich wird die Überwachung der Schilddrüsenfunktion vorgeschlagen, um die

Dosis der Hormonsubstitutionsthearpie zu bestimmen.

Anticholinerge Effekte

Carbamazepin weist eine leichte anticholinerge Aktivität auf; Patienten mit erhöhtem

Augeninnendruck (Glaukom, Grüner Star) und Harnretention sollen deshalb während der Therapie

sorgfältig überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Psychiatrische Reaktionen

Die Möglichkeit einer Aktivierung von latenten Psychosen sowie v.a. bei älteren Patienten das

Auftreten von Verwirrtheit und Agitation ist in Betracht zu ziehen.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Es wurde bei Patientinnen und Patienten, die mit Antiepileptika in den verschiedensten Indikationen

behandelt wurden über Suizidgedanken und suizidales Verhalten berichtet. Eine Metaanalyse von

Placebo-kontrollierten Studien zeigte diesbezüglich ein leicht erhöhtes Risiko. Der zugrunde

liegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Patientinnen und Patienten sollen daher auf suizidale Gedanken und Verhaltensweisen beobachtet

und ggf. sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Patientinnen und Patienten, bzw.

deren Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass sie in derartigen Situationen ärztlichen Rat

einholen sollten.

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Anwendung von Carbamazepin während der Schwangerschaft können kongenitale

Missbildungen auftreten. Carsol CR sollte daher für die Behandlung einer Epilepsie während der

Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken

rechtfertigt. Bei psychiatrischen Indikationen und neuropathischen Schmerzen sollte Carbamazepin

nicht verwendet und stattdessen auf besser geeignete Behandlungsalternativen umgestellt werden.

Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten angemessen über die

Schwangerschaftsrisiken beraten werden, die sich aufgrund des potentiellen teratogenen Risikos für

das ungeborene Kind ergeben.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Carbamazepin und bis zu 2

Wochen nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Hormonale Kontrazeptiva

Über Durchbruchblutungen bei Frauen, welche orale Kontrazeptiva einnehmen, ist berichtet worden;

die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann durch Carsol CR hinfällig werden. Deswegen sind

Frauen im gebärfähigen Alter darüber zu informieren, während einer Behandlung mit Carsol CR

alternative, nicht-hormonale kontrazeptive Methoden anzuwenden.

Endokrinologische Wirkungen

Einzelne Berichte über gestörte Fertilität beim Mann und/oder abnormale Spermatogenese liegen

vor; eine kausale Beziehung ist nicht erstellt worden.

Interaktionen

Aufgrund der Enzyminduktion kann Carsol CR die therapeutische Wirkung von Arzneimitteln mit

Östrogenen und/oder Progesteronen aufheben (z.B. Versagen der Empfängnisverhütung).

Bei gleichzeitiger Zufuhr von Inhibitoren von CYP3A4 oder Inhibitoren von Epoxid-Hydrolasen mit

Carbamazepin, kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Carbamazepin oder Carbamazepin-10,11-

Epoxid kommen, welche evtl. unerwünschte Wirkungen induzieren können. Daher sollte die

Dosierung von Carsol CR angepasst werden und die Plasmakonzentration überwacht werden.

Gleichzeitige Zufuhr von Induktoren von CYP3A4 kann den Carsol-Metabolismus steigern und so

zu einer Erniedrigung der Carbamazepin-Serumspiegel und zu einer möglichen Abnahme der

therapeutischen Wirkung führen. Entsprechend kann der Abbruch der Gabe eines CYP3A4 Induktors

den Metabolismus von Carbamazepin vermindern und so zu einem Anstieg der Carbamazepin-

Serumspiegel führen. Die Dosierung von Carsol CR könnte daher angepasst werden müssen.

Carbamazepin ist ein potenter Induktor von CYP3A4 und anderen Phase I und Phase II Enzymen in

der Leber. Carbamazepin kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig

verabreichten Substanzen, welche hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden, reduzieren

(siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien

(Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der

direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien führen und dadurch das Thromboserisiko erhöhen. Falls

eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird aus diesem Grund eine engmaschige

Überwachung möglicher Zeichen und Symptome einer Thrombose empfohlen.

Plasmaspiegel-Monitoring

Obgleich die Korrelationen zwischen Dosierung und Plasmakonzentrationen von Carbamazepin

sowie zwischen Plasmakonzentrationen und klinischer Wirksamkeit oder Verträglichkeit eher

schwach sind, kann die Überwachung der Plasmakonzentrationen in folgenden Situationen nützlich

sein: auffälliger Anstieg der Anfallsfrequenz, Verifizierung der Patienten-Compliance, während der

Gravidität, bei der Behandlung von Kindern oder Heranwachsenden, bei Verdacht auf

Resorptionsstörungen, bei Verdacht auf toxische Effekte wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig

verwendet werden (siehe «Interaktionen»).

Therapieumstellung

Ein abruptes Absetzen der Behandlung mit Carsol CR kann zu Anfällen führen, daher sollte

Carbamazepin graduell über 6 Monaten abgesetzt werden. Ist bei Epilepsiepatienten eine Umstellung

der Therapie mit Carsol CR erforderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es

muss unter Ausschleichen von Carsol CR auf die Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum

umgestellt werden.

Falls bei Epilepsiepatienten die Therapie mit Carsol CR abrupt abgebrochen werden muss, soll der

Wechsel zu einem anderen Antiepileptikum unter Abschirmung mit einem geeigneten Pharmakon

(z.B. Diazepam i.v. oder rektal, Phenytoin i.v.) erfolgen.

Stürze

Die Behandlung mit Carbamazepin wurde mit dem Auftreten von Ataxie, Schwindel, Schläfrigkeit,

Hypotonie, Verwirrtheitszuständen oder Sedierung assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»),

was zu Stürzen und dadurch bedingte Frakturen oder andere Verletzungen führen kann. Bei

Patienten, die an Erkrankungen oder Zuständen leiden oder Arzneimittel einnehmen, welche diese

Nebenwirkungen verstärken können, sollte im Falle einer Langzeitbehandlung mit Carsol CR

regelmässig eine umfassende Bewertung des Sturzrisikos in Betracht gezogen werden.

Anderes

Aufgrund der Möglichkeit einer Photosensibilisierung sollten sich die Patienten während der

Behandlung mit Carbamazepin vor starker Sonneneinstrahlung schützen.

Interaktionen

Cytochrom P4503A4 (CYP3A4) ist das wichtigste Enzym, welches die Bildung des aktiven

Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid katalysiert. Bei gleichzeitiger Zufuhr von Inhibitoren von

CYP3A4 kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Carbamazepin kommen, welche evtl.

unerwünschte Wirkungen induzieren können. Gleichzeitige Zufuhr von Induktoren von CYP3A4

kann den Carsol CR-Metabolismus steigern und so zu einer Erniedrigung der Carbamazepin-

Serumspiegel und zu einer möglichen Abnahme der therapeutischen Wirkung führen. Entsprechend

kann der Abbruch der Gabe eines CYP3A4 Induktors den Metabolismus von Carbamazepin

vermindern und so zu einem Anstieg der Carbamazepin-Serumspiegel führen.

Carbamazepin ist ein potenter Induktor von CYP3A4 und anderen Phase I und Phase II Enzymen der

Leber. Es kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten

Substanzen, welche hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden, reduzieren.

Humane mikrosomale Epoxid-Hydrolase wird als Enzym angesehen, das verantwortlich ist für die

Bildung des 10,11-transdiol - Derivats aus Carbamazepin-10,11 epoxid. Gleichzeitige Anwendung

von Substanzen, die die humane mikrosomale Epoxid-Hydrolase hemmen (z.B. Valproinsäure) kann

in erhöhten Blutspiegeln von Carbamazepin-10,11 epoxid führen.

Substanzen, welche die Carbamazepin-Plasmakonzentration erhöhen können

Da erhöhte Plasmakonzentrationen von Carbamazepin zu unerwünschten Wirkungen führen können

(z.B. Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie), soll die Dosierung von Carsol CR entsprechend

angepasst und/oder die Plasmakonzentrationen überwacht werden, wenn es gleichzeitig mit

folgenden Substanzen verabreicht wird:

Antituberkulöse Substanzen: Isoniazid.

Kardiovaskuläre Substanzen: Verapamil, Diltiazem.

Analgetika, Antiphlogistika: Dextropropoxyphen, Ibuprofen.

Antidepressiva: möglicherweise Desipramin, Viloxazin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Trazodon,

Paroxetin.

Gastrointestinale Substanzen: möglicherweise Cimetidin, Omeprazol.

Karbonatdehydrogenase-Hemmer: Acetazolamid.

Androgene: Danazol.

Antibiotika: Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Troleandromycin, Josamycin,

Clarithromycin, Ciprofloxacin).

Antimykotika: Azolderivate (z.B. Itraconazol, Ketokonazol, Fluconazol, Voriconazol). Alternative

Antikonvulsiva werden gegebenenfalls bei Patienten die mit Voriconazol und Itraconazol behandelt

werden empfohlen.

Antihistaminika: Terfenadin, Loratadin.

Antivirale Substanzen: Protease-Hemmer zur HIV-Behandlung (z.B. Ritonavir).

Antiepileptika: Stiripentol, Vigabatrin.

Antipsychotika: Loxapin, Olanzapin, Quetiapin.

Muskelrelaxantien: Oxybutynin, Dantrolen.

Plättchenaggregationshemmer: Ticlopidin.

Andere: Grapefruit-Saft, Nicotinamid (nur in hohen Dosen).

Substanzen, welche die Carbamazepin-10,11-epoxid- Plasmakonzentration erhöhen können

Da erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin-10,11-epoxid unerwünschte Wirkungen zur Folge

haben kann (z.B. Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie), sollte die Dosierung von Carsol CR

sorgfältig überwacht und gegebenenfalls angepasst werden, wenn es zusammen mit folgenden

Substanzen verabreicht wird: Loxapin, Quetiapin, Primidon, Progabid, Valproinsäure, Valnoctamid

und Valpromid.

Substanzen, welche die Carbamazepin-Plasmakonzentration senken können

Die Carsol CR-Dosis muss gegebenenfalls angepasst werden, wenn folgende Substanzen als

Begleitmedikation verwendet werden:

Antiepileptika: Phenobarbital, Primidone, Methsuximid, Felbamat, Oxcarbazepin, Phensuximid,

Phenytoin (um eine Phenytoin Intoxikation und subtherapeutische Konzentrationen von

Carbamazepin zu verhindern, wird empfohlen die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 µg/ml

einzustellen, bevor man mit der Behandlung mit Carbamazepin anfängt), Fosphenytoin, Clonazepam.

Cytostatika: Cisplatin, Doxorubicin.

Antituberkulöse Substanzen: Rifampicin.

Bronchodilatatoren od. Antiasthmatika: Theophyllin, Aminophyllin.

Dermatologika: Isotretinoin.

Andere: pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Effekt von Carsol CR auf Plamaspiegel von Substanzen, welche gleichzeitig verabreicht werden

Carbamazepin kann die Plasmakonzentrationen bestimmter Pharmaka senken, deren Wirkung

abschwächen oder sogar aufheben. Die Dosierung der folgenden Pharmaka ist gegebenenfalls den

klinischen Erfordernissen entsprechend anzupassen:

Analgetika/Antiphlogistika: Buprenorphin, Methadon, Fentanyl, Paracetamol (eine

Langzeitbehandlung mit Carbamazepin und Paracetamol (Acetaminophen) könnte zu Hepatotoxizität

führen), Phenazon (Antipyrin), Tramadol.

Antibiotika: Doxycyclin, Rifabutin.

Antikoagulantien: orale Antikoagulantien (Warfarin, Phenprocoumon, Dicoumarol, Acenocoumarol,

Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban).

Antidepressiva: trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin,

Clomipramin), Bupropion (Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Bupropion senken und den

des Metaboliten Hydroxybupropion erhöhen und somit die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von

Bupropion verringern), Citalopram, Mianserin, Nefazodon, Sertralin, Trazodon. Carsol CR soll nicht

in Kombination mit MAO-Hemmern angewendet werden; vor Verabreichung von Carsol CR sollten

MAO-Hemmer für mindestens 2 Wochen, falls es die klinische Situation erlaubt auch länger,

abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Antiemetika: Aprepitant.

Antiepileptika: Clobazam, Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Eslicarbazepin,

Oxcarbazepin, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure, Zonisamid. Um eine Phenytoin

Intoxikation und subtherapeutische Konzentrationen von Carbamazepin zu verhindern, wird

empfohlen die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 µg/ml einzustellen, bevor man mit der

Behandlung mit Carbamazepin anfängt. Es wurden seltene Fälle von erhöhten Plasma-Mephenytoin-

Spiegeln beschrieben, wodurch in Ausnahmefällen Verwirrtheitszustände bis hin zum Koma

auftreten können.

Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol. Alternative Antikonvulsiva werden

gegebenenfalls empfohlen bei Patienten die mit Voriconazol und Itraconazol behandelt werden.

Antihelmintika: Praziquantel, Albendazol.

Cytostatika: Imatinib, Cyclophosphamid, Lapatinib, Temsirolimus.

Antipsychotika: Clozapin, Haloperidol, Bromperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon,

Aripiprazol, Paliperidon.

Antivirale Substanzen: Protease-Hemmer zur HIV-Behandlung z.B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir.

Anxiolytika: Alprazolam, Midazolam.

Bronchodilatatoren od. Antiasthmatika: Theophyllin.

Kardiovaskuläre Substanzen: Calciumkanalblocker (Dihydropyridin-Gruppe) z.B. Felodipin,

Digoxin, Chinidin, Propranolol, Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Ivabradine.

Kortikosteroide: z.B. Prednisolon, Dexamethason.

Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus.

Schilddrüsenhormone: Levothyroxin: Carbamazepin scheint die Elimination von

Schilddrüsenhormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit

Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine

Substitutionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende einer Therapie mit Carsol CR die

Schilddrüsenparameter zu bestimmen.

Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung der Schilddrüsenhormon-Präparate vorzunehmen.

Insbesondere die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin und anderen Antikonvulsiva (z.B.

Phenobarbital) kann die Schilddrüsenfunktion verändern.

Kontrazeptiva: hormonelle Kontrazeptiva (Bei Einnahme der «Pille» können, zusätzlich zur

Wirkungsabschwächung der hormonalen Kontrazeptiva, plötzliche Zwischenblutungen auftreten.

Deshalb sollte das orale Kontrazeptivum mehr als 50 mcg Estrogen enthalten oder es sollten andere,

nichthormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden).

Arzneimittel zur Behandlung von erektilen Dysfunktion: Tadalafil.

Bei Kombinationstherapien in Erwägung zu ziehen

Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Levetiracetam die

Toxizität von Carbamazepin erhöht.

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin und Isoniazid zu einer erhöhten

Isoniazid-Hepatotoxizität führt.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Lithium oder

Metoclopramid und Carbamazepin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe verstärken kann.

Daher ist eine sorgfältige Überwachung der klinischen Symptome notwendig. Eine vorherige

Behandlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig

erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: unsicherer Gang, Ataxie,

horizontaler Nystagmus, gesteigerte Muskeleigenreflexe, Muskelzucken (Muskelfaszikulationen).

In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Carbamazepin bei

vorbestehender Neuroleptikatherapie das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen

Syndroms oder eines Steven-Johnson-Syndroms erhöhen kann.

Die gleichzeitige Verabfolgung von Carbamazepin und einigen Diuretika (Hydrochlorothiazid,

Furosemid) kann zu einer symptomatischen Hyponaträmie führen.

Carbamazepin kann die Wirksamkeit von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B.

Pancuronium) antagonisieren; deren Dosierung ist gegebenenfalls zu erhöhen und die Patienten sind

sorgfältig zu überwachen betreffend einer rascher als erwartet auftretenden Aufhebung der

neuromuskulären Blockade.

Carbamazepin kann, wie andere psychoaktive Pharmaka, die Alkohol-Verträglichkeit herabsetzen; es

ist deshalb ratsam, dass die Patienten auf Alkohol verzichten.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien

(Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der

direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien führen und dadurch das Thromboserisiko erhöhen. Falls

eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird aus diesem Grund eine engmaschige

Überwachung möglicher Zeichen und Symptome einer Thrombose empfohlen.

Bei serologischen Testungen ist in Erwägung zu ziehen

Carbamazepin könnte durch Interferenz zu falsch-positive Perphenazin-Konzentrationen in HPLC

Analysen führen.

Carbamazepin und die 10,11-Epoxid-Metabolite könnten zu falsch-positive trizyklische

Antidepressiva-Konzentrationen in Fluoreszenzpolarisation-Immunoassays führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Carbamazepin und bis zu 2

Wochen nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Aufgrund der Enzyminduktion kann Carbamazepin die therapeutische Wirkung von Arzneimitteln

mit Östrogenen und/oder Progesteronen aufheben, diese könnte zu einem Versagen der

Empfängnisverhütung führen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten deshalb während der Behandlung

mit Carsol CR alternative wirksame und sichere Empfängnisverhütungsmittel verwenden.

Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Foetus. Carsol CR sollte deshalb während

der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut erforderlich.

Auch für Carbamazepin sind – wie für andere Antiepileptika – nach Einnahme während der

Schwangerschaft verschiedene embryonale Fehlbildungen beschrieben worden, einschliesslich Spina

bifida und auch andere kongenitale Anomalien z.B. kraniofaziale Defekte, kardiovaskuläre

Fehlbildungen, Hypospadie und Anomalien, bei denen verschiedene Körperteile betroffen sind. Es

ist jedoch darauf hinzuweisen, dass Entwicklungsstörungen, darunter auch Missbildungen, bei

Kindern von Epileptikerinnen 2–3× häufiger beobachtet werden als in der gesunden

Vergleichsgruppe. Inwieweit diese Effekte auf Carbamazepin oder auf die Grunderkrankung

zurückgeführt werden können, ist bislang nicht eindeutig geklärt.

Basierend auf den Daten des North American Pregnancy Registry ist der Anteil an starke kongenitale

Anomalien, definiert als strukturelle Anomalien mit chirurgischer, medizinischer oder kosmetischer

Bedeutung, diagnostiziert in den ersten 12 Wochen nach der Geburt, 3,0% (95% KI 2,1−4,2%) bei

Müttern, die mit Carbamazepin-Monotherapie im ersten Trimester behandelt wurden und 1,1% (95%

KI 0,35−2,5%) bei schwangeren Frauen, die keine antiepileptische Medikamente genommen haben

(relatives Risiko 2,7, 95% KI 1,1−7,0%).

Die Art bzw. Notwendigkeit der Therapie soll bei Frauen mit Epilepsie, die schwanger werden

möchten, in jedem Fall sorgfältig geplant und neu beurteilt werden. Eine erforderliche Epilepsie-

Behandlung soll während der Schwangerschaft nicht abgebrochen werden, da sich eine

Verschlimmerung der Krankheit negativ auf die Entwicklung des Foetus auswirken kann.

Besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag sollte die verabreichte Dosis möglichst

niedrig gehalten werden. Da Fehlbildungen mit grosser Wahrscheinlichkeit durch

Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelöst werden, sollte insbesondere während dieser Phase die

Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden. Eine

Überwachung der Plasmaspiegel wird empfohlen. Die Plasmakonzentration könnte tief im

therapeutischen Bereich von 4 bis 12 µg/ml gehalten werden, vorausgesetzt die Anfälle bleiben unter

Kontrolle. Es gibt Hinweise darauf, dass das Risiko von Fehlbildungen durch Carbamazepin

dosisabhängig ist, d.h. bei einer Tagesdosis von <400 mg war der Anteil an Fehlbildungen tiefer als

bei höhere Dosierungen von Carbamazepin.

Im Verlauf der gesamten Gravidität, aber auch postpartal, muss die Therapie sorgfältig überwacht

werden (Kontrollen von Serumspiegel und EEG). Die Plasmaspiegel sollten dabei im unteren

therapeutischen Bereich liegen (3–7 µg Carbamazepin/ml). Zur weiteren Risikovermeidung ist eine

Kombination mit anderen Antiepileptika oder Arzneimitteln zu vermeiden, da sich das Risiko einer

Fehlbildung bei Kombinationstherapie erhöht; empfohlen wird die Monotherapie. Es gibt Hinweise

darauf, dass das Risiko für Fehlbildungen unter Carbamazepin bei einer Polytherapie je nach

Begleitmedikation variieren kann und bei einer Polytherapie kombiniert mit Valproinsäure höher

sein kann.

Wegen der enzyminduzierenden Eigenschaften von Carbamazepin wird die Gabe von Folsäure vor

Beginn und während der Schwangerschaft generell empfohlen (Prophylaxe von Neuralrohrdefekten).

Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen ist zudem die Gabe von Vitamin K in den letzten

Wochen der Schwangerschaft an die Mutter, bzw. post partum an das Neugeborene, nötig.

In einigen Fällen wurde über Krämpfe und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, deren

Mütter Carbamazepin oder ein anderes Antikonvulsivum kurz vor oder während der Geburt

einnahmen. Eine regelmässige Carbamazepin-Medikation der Mutter kann daneben

Entzugserscheinungen (Erbrechen, Diarrhoe und/oder Ernährungsstörungen) beim Neugeborenen

auslösen.

Stillzeit

In postnatalen Studien an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Nachkommen von

Carbamazepin-behandelten Muttertieren beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Carbamazepin tritt in Konzentrationen, welche ca. 25–60% der Plasmakonzentrationen betragen, in

die Muttermilch über. Im Allgemeinen überwiegt der Nutzen des Stillens das Risiko möglicher

Nebenwirkungen. Wenn beim Säugling schlechte Gewichtszunahme, übermässiges Schlafbedürfnis

oder allergische Hautreaktionen festgestellt werden, sollte abgestillt werden. In einigen Fällen wurde

über cholestatische Hepatitis in Neugeborenen, die pränatal oder während der Stillzeit Carbamazepin

ausgesetzt wurden, berichtet. Somit sollte bei Säuglingen, die von Müttern gestillt werden, die mit

Carbamazepin behandelt werden, besonders auf unerwünschte Wirkungen des hepatobiliären

Systems geachtet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit des Patienten zu reagieren kann infolge von Anfällen aufgrund seiner medizinischen

Verfassung und durch Carbamazepin ausgelösten unerwünschten Wirkungen, wie Schwindelgefühle,

Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie, beeinträchtigte Akkommodation und verschwommene Sicht,

beeinträchtigt werden, insbesondere zu Beginn der Therapie oder im Zusammenhang mit

Dosisanpassungen. Die Patienten sollen deshalb angemessene Vorsicht walten lassen beim Führen

von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Insbesondere zu Beginn der Therapie mit Carsol CR, falls initial eine zu hohe Dosierung verwendet

wird oder bei Behandlung älterer Patienten, treten bestimmte Formen von unerwünschten Wirkungen

gelegentlich oder häufig auf, z.B. unerwünschte zentralnervöse (ZNS-) Wirkungen (Schwindel,

Kopfschmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Erschöpfung, Diplopie), gastrointestinale Störungen (Nausea,

Erbrechen) sowie allergische Hautreaktionen.

Die dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen klingen üblicherweise innerhalb einiger Tage ab,

entweder spontan oder nach einer vorübergehenden Dosisreduktion. Das Auftreten unerwünschter

ZNS-Wirkungen kann auch eine Manifestation relativer Überdosierung oder erheblich fluktuierender

Plasmakonzentrationen sein. In solchen Fällen ist es ratsam, die Plasmakonzentrationen zu

überwachen.

Einstufung der Häufigkeit: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich»

(≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie (11%), in 2% der Fälle persistent.

Häufig: Eosinophilie, Thrombozytopenie.

Selten: Lymphadenopathie.

Sehr selten: Leukozytose, Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie, Erythrozyten-Aplasie,

Anämie, Megaloblastenanämie, Retikulozytose und hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: verzögertes Multi-Organ-Überempfindlichkeitssyndrom mit Fieber, Exanthem, Vaskulitis,

Lymphadenopathie, Pseudo-Lymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie

sowie abnormale Leberfunktionstests, Syndrom der verschwindenden Gallengänge (Auflösung und

Verschwinden von intrahepatischen Gallengängen), auftretend in verschiedenen Kombinationen.

Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (z.B. Lunge, Nieren, Pankreas, Myokard, Kolon).

Sehr selten: anaphylaktische Reaktion, Hypogammaglobulimämie, Angioödem.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Ödeme, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme; Hyponatriämie und verminderte

Plasmaosmolalität auf Grund eines dem antidiuretischen Hormon (ADH) ähnlichen Effekts, welcher

in seltenen Fällen zu Wasserintoxikation verbunden mit Lethargie, Übelkeit, Erbrechen,

Kopfschmerzen, Konfusion, neurologischen Störungen, Krampfanfällen, Desorientiertheit,

verminderte Wahrnehmung, Sehstörungen oder Enzephalopathie führen kann («Syndrom inadäquater

ADH-Sekretion»).

Sehr selten: Gynäkomastie, Galaktorrhoe.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Selten: Folsäuremangel, Appetitlosigkeit.

Sehr selten: akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Halluzinationen (visuell oder akustisch), Depression, Unruhe, aggressives Verhalten,

Agitation, Verwirrtheit.

Sehr selten: Aktivierung von Psychosen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (10–50%), Ataxie (Kinder: 10,4%; Erwachsene: 50%), Somnolenz.

Häufig: Kopfschmerzen, Diplopie.

Gelegentlich: abnorme ungewollte Bewegungen (z.B. Tremor, Flatter-Tremor, Dystonie,

Muskelzuckungen), Nystagmus.

Selten: Dyskinesie, Störungen der Augenmotilität, Sprachstörungen (z.B. Dysarthrie, undeutliche

Aussprache), choreoathetische Störungen, periphere Neuropathie, Parästhesien, paretische

Symptome.

Sehr selten: Geschmacksstörungen, malignes neuroleptisches Syndrom (MNS), aseptische

Meningitis mit Myoklonus und peripherer Eosinophilie.

Augenerkrankungen

Häufig: Akkommodationsstörungen (z.B. verschwommenes Sehen).

Sehr selten: Linsentrübungen, Konjunktivitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Hörstörungen, z.B. Tinnitus, Hyperakusis, Hypoakusis, Veränderung der

Klangwahrnehmung.

Herzerkrankungen

Selten: kardiale Überleitungsstörungen.

Sehr selten: Bradykardie, Arrhythmien, atrioventrikulärer Block mit Synkopen, Herzinsuffizienz,

Verschlechterung einer koronaren Herzkrankheit.

Gefässerkrankungen

Selten: Hypertonie oder Hypotonie.

Sehr selten: Kreislaufkollaps, Thrombophlebitis, Thromboembolie (z.B. Lungenembolie), Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: pulmonale Überempfindlichkeitsreaktionen, charakterisiert durch z.B. Fieber, Dyspnoe,

Pneumonitis oder Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea, Erbrechen (beide 8%).

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Diarrhoe, Obstipation.

Selten: Abdominalschmerzen.

Sehr selten: Glossitis, Stomatitis, Pankreatitis.

Erkrankungen der Leber und Gallenblase

Selten: Ikterus, cholestatische, parenchymatöse (hepatozelluläre) oder gemischte Formen von

Hepatitis, Syndrom der verschwindenden Gallengänge.

Sehr selten: Granulomatöse Hepatitis, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: allergische Dermatitis, Pruritus, Urtikaria, welche schwerwiegend sein kann.

Gelegentlich: Exfoliative Dermatitis.

Selten: Systemischer Lupus erythematodes.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom (in einigen asiatischen Ländern als selten raportiert, vgl.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Epidermolysis acuta toxica, Photosensitivitätsreaktion,

Erythema multiforme et nodosum, Veränderungen der Hautpigmentation, Purpura, Akne,

Hyperhidrosis, Haarausfall, Hirsutismus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelschwäche.

Sehr selten: Störungen des Knochenstoffwechsels (Abnahme von Plasmakalzium und 25-Hydroxy-

Cholecalciferol), die zu Osteomalazie/Osteoporose führen, Arthralgie, Muskelschmerzen oder

-spasmen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen (z.B.

Albuminurie, Hämaturie, Oligurie sowie erhöhte Serumharnstoff-Werte/Azotämie), Pollakisurie,

Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Störungen der Libido/Erektile Dysfunktion, pathologische Spermatogenese (mit

reduzierter Spermienzahl und/oder Motilität).

Es wurden sehr seltene Fälle von beeinträchtigter männlicher Fertilität u./o. pathologischer

Spermatogenese berichtet (siehe auch «Präklinische Daten»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Erschöpfung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gamma-GT-Erhöhungen (aufgrund hepatischer Enzyminduktion), üblicherweise

klinisch nicht relevant.

Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase.

Gelegentlich: Erhöhte Transaminasen.

Sehr selten: Erhöhung des Augeninnendruckes, erhöhte Werte von Cholesterol, einschliesslich HDL-

Cholesterol und Triglyzeriden, Abnormale Schilddrüsen-Funktionstests: verminderte L-Thyroxin

(freies Thyroxin, Thyroxin, Trijod-Thyronin) und erhöhte TSH-Werte, üblicherweise ohne

klinischen Manifestationen, Erhöhung des Prolactinsspiegels.

Auflistung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen nach

Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen nach

Markteinführung identifiziert. Da es sich bei diesen Reaktionen um freiwillige Meldungen zu einer

Population unsicherer Grösse handelt, ist es nicht immer möglich, eine verlässliche Aussage zu deren

tatsächlicher Häufigkeit zu machen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Reaktivierung einer Humanen Herpesvirus 6 Infektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Knochenmarkversagen.

Erkrankungen des Immunsystems

Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS).

Erkrankungen des Nervensystems

Sedierung, Gedächtnisstörung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Kolitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), lichenoide Keratosis, Onychomadesis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Frakturen.

Untersuchungen

Reduktion der Knochendichte.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Stürze (assoziiert mit Ataxie, Schwindel, Schläfrigkeit, Hypotonie, Verwirrtheitszuständen oder

Sedierung infolge der Behandlung mit Carbamazepin).

Überdosierung

Symptome und Befunde

Die auftretenden Symptome einer Überdosierung manifestieren sich üblicherweise im

Zentralnervensystem, kardiovaskulären System, Respirationstrakt und den unerwünschten

Wirkungen beschrieben unter «Unerwünschte Wirkungen».

Zentralnervensystem: ZNS-Depression; Desorientierung, reduzierter Bewusstseinszustand,

Somnolenz, Agitation, Halluzinationen, Koma; verschwommenes Sehen, undeutliche Aussprache,

Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesie; initial Hyperreflexie, später Hyporeflexie;

Konvulsionen, psychomotorische Störungen, Myoclonus, Hypothermie, Mydriasis.

Respirationstrakt: Atemdepression, Lungenödem.

Kardiovaskuläres System: Tachykardie, Hypotonie, manchmal Hypertonie, Überleitungsstörungen

mit Erweiterung des QRS-Komplexes: Synkopen im Zusammenhang mit Hemmung der

Herzfunktion.

Gastrointestinaltrakt: Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, verminderte Darmmotilität.

Muskelskelettsystem: In einigen Fällen wurde über Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit

Carbamazepin-Toxizität berichtet.

Renale Funktion: Harnretention, Oligurie oder Anurie; Flüssigkeitsretention, Wasserintoxikation auf

Grund eines ADH-ähnliches Effekts von Carbamazepin.

Laborbefunde: Hyponatriämie, möglicherweise metabolische Azidose, möglicherweise

Hyperglykämie, erhöhte Muskel-Kreatin-Phosphokinase-Werte.

Therapie

Es existiert kein spezifisches Antidot.

Die Therapie wird am Anfang bestimmt durch den klinischen Status des Patienten; Einweisung in die

Klinik. Bestimmung der Plasmakonzentrationen zwecks Bestätigung einer Carbamazepin-Vergiftung

sowie zwecks Ermittlung des Ausmasses der Überdosierung.

Magenentleerung, Magenspülung und Verabfolgung von Aktivkohle. Eine Verzögerung der

Magenentleerung kann zu einer verzögerten Resorption führen und damit zu einem Rückfall

während der Erholungsphase führen.

Unterstützende Behandlung in einer Intensivstation, mit Überwachung der Herzfunktion und

sorgfältiger Korrektur von Elektrolyt-Verschiebungen.

Spezielle Empfehlungen

Aktivkohle-Hämoperfusion ist empfohlen worden. Hämodialyse ist die wirksame

Behandlungsmethode für die Therapie einer Überdosierung von Carbamazepin.

Rückkehr und Aggravierung der Symptomatologie am 2. und 3. Tag nach Überdosierung, verursacht

durch verzögerte Resorption, sollte im Voraus einkalkuliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AF01

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Carbamazepin, der Wirksubstanz von Carsol CR, ist nur teilweise

aufgeklärt. Carbamazepin stabilisiert übererregte Nervenmembranen, hemmt repetitive neuronale

Entladungen und vermindert die synaptische Ausbreitung von exzitatorischen Impulsen.

Eventuell stellt die Hemmung der repetitiven Auslösung natriumabhängiger Aktionspotentiale in

depolarisierten Neuronen durch die aktivitäts- und spannungsabhängige Blockade von

Natriumkanälen den wichtigsten Wirkmechanismus dar. Während die Verminderung der Glutamat-

Freisetzung und die Stabilisierung neuronaler Membranen hauptsächlich für die antiepileptische

Wirkung verantwortlich sein dürften, könnte der hemmende Effekt auf den Dopamin- und

Noradrenalin-Umsatz verantwortlich sein für die antimanischen Eigenschaften von Carbamazepin.

Pharmakodynamik

Als Antiepileptikum umfasst Carsol CR folgendes Wirkungsspektrum: Einfache und komplexe

partielle Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisation; generalisierte tonisch-klonische Anfälle

sowie Kombinationen dieser Anfallsformen.

In einigen, aber nicht in allen, klinischen Studien mit Carbamazepin als Monotherapie bei Patienten

mit Epilepsie – insbesondere Kinder und Heranwachsende – wurde über einen psychotropen Effekt

berichtet, welcher einen günstigen Einfluss auf Aufmerksamkeit und kognitives Verhalten, auf

Symptome von Angst und Depression sowie ferner eine Verminderung von Irritabilität und

Aggressivität zeigt.

Als Neuropharmakon ist Carsol CR bei einer Anzahl von neurologischen Erkrankungen klinisch

wirksam, es vermindert z.B. paroxysmale Schmerzattacken bei idiopathischer und sekundärer

Trigeminusneuralgie. Zusätzlich wurde mit Carbamazepin ein Linderungseffekt bei neurologischen

Schmerzen in verschiedenen Situationen beobachtet. Beim Alkohol-Entzugssyndrom erhöht

Carbamazepin die erniedrigte Krampfschwelle und wirkt günstig auf die Entzugssymptome (z.B.

Übererregbarkeit, Tremor, Gangunsicherheit).

Als Psychotropikum erwies sich Carbamazepin als klinisch wirksam bei affektiven Störungen, z.B.

zur Behandlung der akuten Manie sowie zur Dauertherapie von manisch-depressiven bipolaren

affektiven Störungen, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Neuroleptika,

Antidepressiva oder Lithium-Präparaten.

Pharmakokinetik

Absorption

Carbamazepin wird aus den Tabletten nahezu komplett resorbiert: nach einer Einzeldosis wird die

tmax nach 24 h erreicht.

Bioverfügbarkeit (BV): Bei der Anwendung von Tabletten ist die BV von Carbamazepin nahezu

100%; bei Anwendung von CR Tabletten ist sie ca. 15% geringer. Die BV wird durch

Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Plasmakonzentrationen: Die Cmax von Carbamazepin nach einer Einzeldosis von 400 mg

(Tabletten) beträgt ca. 4,5 µg/ml.

Bei CR Tabletten waren Fluktuationsindex sowie Cmax im Steady-state statistisch signifikant

vermindert, Cmin hingegen wurde nicht signifikant vermindert. Die Plasmakonzentration im

«therapeutischen Bereich» im Steady- state beträgt ca. 4–12 µg/ml, entsprechend 17–50 µmol/l

Carbamazepin; die Konzentrationen von Carbamazepin-10, 11-epoxid (pharmakologisch wirksamer

Metabolit) betragen ca. 30% der Carbamazepin-Konzentrationen.

Steady-state-Plasmakonzentrationen von Carbamazepin werden innerhalb von 1–2 Wochen erreicht,

abhängig individuell von der Autoinduktion durch Carbamazepin sowie der Heteroinduktion durch

andere enzyminduzierende Pharmaka, ferner abhängig vom Status vor der Therapie, von der

Dosierung sowie von der Therapiedauer.

Distribution

Carbamezpin ist zu 70–80% an die Serumproteine gebunden. Die Konzentration der unveränderten

Substanz im Liquor und im Speichel entspricht dem nicht Protein-gebundenen Anteil im Plasma (20–

30%). Die in der Muttermilch gefundenen Konzentrationen entsprechen 25–60% derjenigen im

Plasma. Carbamazepin tritt in die Plazenta über.

Das scheinbare Verteilungsvolumen ist 0,8–1,9 l/kg.

Metabolismus

Carbamazepin wird hauptsächlich über den Epoxid-Diol-Stoffwechselweg in der Leber

metabolisiert. Zunächst erfolgt Oxidation zum Carbamazepin-10,11-epoxid, vorwiegend über das

Cytochrom P450-Isoenzym 3A4. Die Humane mikrosomale Epoxid Hydrolase wird als für die

Bildung des pharmakologisch aktiven Carbamazepin-10,11-epoxids verantwortlich angesehen.

Dieses wird fast vollständig zum 10,11-transdiol-Derivat und dessen Glukuroniden umgewandelt. Ca

30% des oral verabreichten Carbamazepins erscheint im Urin als Endprodukt des Epoxid-

abbauwegs.

9-Hydroxymethyl-10-carbamoyl-acridan ist ein weniger wichtiger Metabolit. Weitere wichtige

Stoffwechselwege führen zu mehreren monohydroxylierten Substanzen sowie durch UGT2B7 zum

Carbamazepin-N-Glukuronid.

Carbamazepin induziert seinen eigenen Metabolismus.

Elimination

Plasma-Eliminations-Halbwertszeit nach Einzeldosis: durchschnittlich 36 h; nach mehrfacher

Applikation (Autoinduktion des hepatischen Mono-Oxygenase-Enzymsystems): durchschnittlich 16–

24 h; bei Komedikation mit anderen leberenzyminduzierenden Pharmaka (z.B. Phenytoin,

Phenobarbital): durchschnittlich 9–10 h. Ausscheidung: nach einer Einzeldosis von 400 mg 72% im

Harn (2% unverändert; 1% Epoxid; ca. 30% Carbamazepin-10,11-transdiol und andere inaktive

Metaboliten) sowie 28% in den Faeces.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Hinweis: Keine veränderte Pharmakokinetik bei älteren Patienten; es liegen keine Informationen für

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nieren-Funktion vor.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zeigen keine besonderen Risiken für Menschen basierend auf konventionellen

Studien zur Toxizität mit einfacher und wiederholter Verabreichung.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Standarduntersuchungen, in-vitro-Untersuchungen und Studien am Tier ergaben keine Hinweise auf

ein relevantes mutagenes Potential von Carbamazepin. Hingegen zeigten einzelne neuere Studien mit

Nicht-Standardmethoden eine Zunahme von Chromosomenaberrationen und/oder

Schwesterchromatidaustausch in humanen Lymphozyten. Die Relevanz für den Menschen ist unklar.

In einer Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit Carbamazepin wurden erhöhte Inzidenzen

von hepatozellulären Tumoren bei weiblichen Tieren sowie benigne Testes-Tumoren bei männlichen

Tieren beobachtet. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Beobachtungen für die

therapeutische Anwendung beim Menschen von Bedeutung sind.

Entwicklungstoxizität

In Fertilitätsstudien an Ratten mit oral verabreichtem Carbamazepin teilweise im therapeutischen

Dosisbereich wurden widersprüchliche Effekte festgestellt, die von fehlenden Befunden, über eine

Beeinträchtigung der Spermienqualität, bis zu einer deutlichen Reduktion der männlichen Fertilität

reichten mit Anzeichen von Reversibilität.

In verschiedenen Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Mäusen wurden bei

Carbamazepin-Dosen teilweise ab dem therapeutischen Bereich reduzierte Fötengewichte und

Ossifikationsverzögerungen festgestellt. Bei höheren Carbamazepin-Dosen (200−600 mg/kg

Körpergewicht/Tag), die bei den Muttertieren zu einer Reduktion der Gewichtszunahme führten,

traten vermehrt Aborte, sowie viszerale und skelettale Missbildungen auf.

In einer Studie zur postnatalen Toxizität wiesen gesäugte Jungtiere, deren Mütter mit einer Dosis von

192 mg/kg Körpergewicht/Tag Carbamazepin behandelt wurden, eine verzögerte Gewichtszunahme

auf.

Ein Risiko für den Menschen betreffend Entwicklungstoxizität kann nicht ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser

Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

56749 (Swissmedic).

Packungen

Carsol CR 200 (teilbar): Packungen zu 50 und 200 (2× 100, Bündelpackung). [B]

Carsol CR 400 (teilbar): Packungen zu 30 und 200 (2× 100, Bündelpackung). [B]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2018.

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