ReFacto AF

Glavna informacija

  • Trgovački naziv:
  • ReFacto AF
  • Koristi za:
  • Ljudi
  • Vrsta lijekova:
  • alopatski lijek

Dokument

Lokalizacija

  • Na raspolaganju u:
  • ReFacto AF
    Europska Unija
  • Jezik:
  • hrvatski

Terapeutski informacija

  • Terapijska grupa:
  • Antihaemorrhagics
  • Područje terapije:
  • Hemofilija A
  • Terapijske indikacije:
  • Liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (nedostatak prirođenih faktora VIII).

Druge informacije

Status

  • Izvor:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autorizacije:
  • odobren
  • Broj odobrenja:
  • EMEA/H/C/000232
  • Datum autorizacije:
  • 13-04-1999
  • EMEA koda:
  • EMEA/H/C/000232
  • Zadnje ažuriranje:
  • 03-03-2018

Izvješće o ocjeni javnog

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/460229/2016

EMEA/H/C/000232

EPAR, sažetak za javnost

ReFacto AF

moroktokog alfa

Ovo je sažetak europskoga javnog izvješća o ocjeni dokumentacije (EPAR) za lijek ReFacto AF.

Objašnjava kako je Odbor za lijekove za humanu uporabu (CHMP) ocijenio lijek da bi donio svoje

mišljenje u korist izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i svoje preporuke za uporabu lijeka

ReFacto AF.

Što je ReFacto AF?

Lijek ReFacto AF dostupan je u obliku praška i otapala koji se zajedno miješaju kako bi se dobila

otopina za injekciju. ReFacto AF sadrži djelatnu tvar moroktokog alfa. Dostupan je u bočicama ili

napunjenim štrcaljkama.

Za što se ReFacto AF koristi?

Lijek ReFacto AF koristi se za liječenje i prevenciju krvarenja bolesnika s hemofilijom A (nasljednim

poremećajem krvarenja). Lijek ReFacto AF može se primjenjivati u bolesnika svih dobi, uključujući

novorođenčad.

Lijek se izdaje samo na liječnički recept.

Kako se ReFacto AF koristi?

Liječenje lijekom ReFacto AF treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije

Lijek ReFacto AF daje se injekcijom u venu u trajanju od nekoliko minuta. Doza i učestalost terapije

ovise o tome koristi li se lijek ReFacto AF za liječenje ili sprečavanje krvarenja, ozbiljnosti stanja, snazi

i mjestu krvarenja ili vrsti operacije te bolesnikovoj tjelesnoj težini. Potpune informacije o načinu

izračunavanja doza sadržane su u sažetku opisa svojstava lijeka (također dio EPAR-a).

ReFacto AF

EMA/460229/2016

Stranica 2/3

Bolesnici ili njihovi njegovatelji mogu davati injekcije lijeka ReFacto AF ako su odgovarajuće

osposobljeni za to.

Kako djeluje ReFacto AF?

Bolesnici s hemofilijom A nemaju dostatne razine faktora VIII, proteina potrebnog za normalno

zgrušavanje krvi, pa stoga lako krvare i mogu imati probleme poput krvarenja u zglobovima, mišićima

i unutarnjim organima. Djelatna tvar u lijeku ReFacto AF, moroktokog alfa, djeluje u tijelu na isti način

kao ljudski faktor VIII. Zamjenjuje faktor VIII koji nedostaje i time potpomaže zgrušavanje krvi i

omogućuje privremenu kontrolu krvarenja.

Ljudski koagulacijski faktor VIII u lijeku ReFacto AF ne ekstrahira se iz ljudske krvi nego se proizvodi

metodom poznatom kao „tehnologija rekombinantne DNK”. Tu tvar proizvode stanice koje su primile

gen (DNK) koji omogućuje stvaranje ljudskog koagulacijskog faktora VIII.

Kako je ReFacto AF ispitivan?

Lijek ReFacto AF odobren je u travnju 1999. pod nazivom ReFacto za primjenu u prethodno liječenih i

neliječenih bolesnika s hemofilijom A na temelju rezultata triju glavnih ispitivanja. U veljači 2009.

uvedene su brojne promjene u postupak proizvodnje lijeka ReFacto. Te su promjene obuhvaćale

uklanjanje uporabe bjelančevine albumin, koja se dobiva iz ljudske krvi, iz postupka proizvodnje. Naziv

lijeka promijenjen je iz ReFacto u ReFacto AF.

Nakon tih promjena tvrtka je provela ispitivanje kako bi pokazala da tijelo reagira na lijekove ReFacto i

ReFacto AF na isti način. Osim toga, provela je dva glavna ispitivanja o djelotvornosti lijeka

ReFacto AF. Prvo se ispitivanje odnosilo na sprečavanje i liječenje epizoda krvarenja u 94 prethodno

neliječenih bolesnika, dok se drugo odnosilo na sprečavanje krvarenja u 22 kirurška pacijenta.

Koje su koristi lijeka ReFacto AF utvrđene u ispitivanjima?

Ispitivanja su pokazala da je lijek ReFacto AF jednako neškodljiv i djelotvoran kao i lijek ReFacto za

sprječavanje i liječenje epizoda krvarenja u bolesnika s hemofilijom A.

Koji su rizici povezani s lijekom ReFacto AF?

Najčešće su nuspojave lijeka ReFacto AF (koje se mogu javiti u više od 1 na 10 bolesnika) glavobolja,

kašalj, bol u zglobovima i vrućica. Bolesnici također mogu razviti protutijela protiv lijekova za

faktor VIII kao što je ReFacto AF. Ta su protutijela poznata kao inhibitori koji mogu spriječiti djelovanje

lijeka što može dovesti do gubitka kontrole nad krvarenjem. Bolesnici rijetko doživljavaju alergijske

reakcije. Potpuni popis nuspojava zabilježenih pri primjeni lijeka ReFacto AF potražite u uputi o lijeku.

Lijek ReFacto AF ne smije se koristiti u osoba koje su preosjetljive (alergične) na rekombinantni

koagulacijski faktor VIII, na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka ili na proteine hrčka.

Zašto je lijek ReFacto AF odobren?

CHMP je ocijenio da je lijek ReFacto AF usporediv s lijekom ReFacto, izvornim oblikom lijeka. CHMP je

odlučio da koristi od lijeka ReFacto AF nadmašuju s njim povezane rizike te je preporučio izdavanje

odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

ReFacto AF

EMA/460229/2016

Stranica 3/3

Koje se mjere poduzimaju kako bi se osigurala sigurna i učinkovita

primjena lijeka ReFacto AF?

Preporuke i mjere opreza kojih se zdravstveni radnici i bolesnici trebaju pridržavati u cilju sigurne i

učinkovite primjene lijeka ReFacto AF nalaze se u sažetku opisa svojstava lijeka i u uputi o lijeku.

Ostale informacije o lijeku ReFacto AF

Europska komisija izdala je odobrenje za stavljanje u promet koje je za lijek ReFacto AF na snazi u

Europskoj uniji od 13. travnja 1999.

Cjeloviti EPAR za lijek ReFacto AF nalazi se na internetskim stranicama Agencije:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Više informacija o liječenju lijekom

ReFacto AF pročitajte u uputi o lijeku (također dio EPAR-a), odnosno obratite se svom liječniku ili

ljekarniku.

Sažetak je posljednji put ažuriran: 07.2016.

Uputu o lijeku

B. UPUTA O LIJEKU

Uputa o lijeku: Informacije za korisnika

ReFacto AF 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ReFacto AF 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ReFacto AF 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ReFacto AF 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

moroktokog alfa (rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII)

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje

i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi:

Što je ReFacto AF i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ReFacto AF

Kako primjenjivati ReFacto AF

Moguće nuspojave

Kako čuvati ReFacto AF

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je ReFacto AF i za što se koristi

ReFacto AF sadrži djelatnu tvar moroktokog alfa, ljudski koagulacijski faktor VIII. Faktor VIII je

potreban za zgrušavanje krvi i zaustavljanje krvarenja. U bolesnika s hemofilijom A (urođenim

nedostatkom faktora VIII) taj faktor ili nedostaje ili ne funkcionira ispravno.

ReFacto AF se primjenjuje za liječenje i sprječavanje krvarenja (profilaksu) u odraslih i djece svih

dobi (uključujući novorođenčad) s hemofilijom A.

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ReFacto AF

Nemojte primjenjivati ReFacto AF

ako ste alergični na moroktokog alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

ako ste alergični na proteine hrčka.

Ako niste sigurni u vezi s ovime, obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite ReFacto AF

ako dobijete alergijsku reakciju. Neki znakovi alergijskih reakcija su otežano disanje, nedostatak

zraka, oticanje, koprivnjača, svrbež, stezanje u prsnom košu, piskanje pri disanju i nizak krvni

tlak. Anafilaksija je teška alergijska reakcija koja može prouzročiti poteškoće pri gutanju i/ili

disanju, crvenilo i oticanje lica i/ili šaka. Ako nastupi neki od ovih znakova, odmah prekinite

infuziju i obratite se liječniku ili odmah potražite hitnu medicinsku pomoć. U slučaju teških

alergijskih reakcija, mora se razmotriti druga mogućnost liječenja.

stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja

bilo kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama,

zaustavljaju ispravno djelovanje liječenja, pa ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem

zbog mogućeg razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može

kontrolirati pomoću lijeka ReFacto AF, odmah se obratite liječniku.

ako Vam krvarenje ne prestane prema očekivanju, obratite se liječniku ili odmah potražite

medicinsku pomoć.

Drugi lijekovi i ReFacto AF

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli

primijeniti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

ReFacto AF ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

ReFacto AF sadrži natrij

ReFacto AF sadrži 1,23 mmola (ili 29 mg) natrija po bočici pripremljenog praška. Obavijestite svog

liječnika ako ste na dijeti s ograničenim unosom natrija.

3.

Kako primjenjivati ReFacto AF

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili

ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječenje lijekom ReFacto AF treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hemofilijom

A. Liječnik će odlučiti koju ćete dozu lijeka ReFacto AF primati. Ta doza i trajanje ovisit će o Vašim

individualnim potrebama za nadomjesnom terapijom faktorom VIII. ReFacto AF se daje injekcijom u

venu u trajanju od nekoliko minuta. Bolesnici ili njihovi skrbnici mogu davati injekcije s lijekom

ReFacto AF, uz uvjet da su dobili odgovarajuću obuku.

Tijekom liječenja, liječnik može odlučiti promijeniti dozu lijeka ReFacto AF koju primate.

Potražite savjet svog liječnika prije odlaska na putovanje. Trebate ponijeti dovoljno lijeka s faktorom

VIII za predviđeno liječenje dok ste na putu.

Preporučuje se zapisati naziv na kutiji i serijski broj lijeka svaki put kad primijenite ReFacto AF.

Možete upotrijebiti jednu od samoljepivih naljepnica koje se nalaze na bočici kako biste dokumentirali

serijski broj u svoj dnevnik ili za prijavu bilo koje nuspojave.

Priprema i primjena

Postupci niže ponuđeni su kao smjernice za pripremu i primjenu lijeka ReFacto AF. Bolesnici trebaju

slijediti posebne postupke pripreme i primjene prema uputama njihovog liječnika.

Za pripremu upotrijebite samo napunjenu štrcaljku priloženu u kutiji. Druge sterilne štrcaljke za

jednokratnu uporabu mogu se uporabiti za primjenu.

ReFacto AF se primjenjuje intravenskom (i.v.) infuzijom nakon pripreme liofiliziranog praška za

injekciju s priloženom štrcaljkom s otapalom [otopina natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%)]. ReFacto

AF ne smije se miješati s drugim otopinama za infuziju.

Uvijek operite ruke prije sljedećih postupaka pripreme i primjene. Tijekom postupka pripreme

potrebno je primjenjivati aseptičku tehniku (što znači čisto i bez mikroba).

Priprema:

Ostavite bočicu liofiliziranog ReFacto AF i napunjene štrcaljke s otapalom da dosegnu sobnu

temperaturu.

Uklonite plastični poklopac s bočice ReFacto AF kako biste izložili središnji dio gumenog čepa.

Obrišite vrh bočice priloženom vaticom natopljenom alkoholom ili uporabite drugu antiseptičku

otopinu i ostavite da se osuši. Nakon čišćenja, nemojte dodirivati gumeni čep rukama i pazite da

ne dodirne neku drugu površinu.

Povucite poklopac s prozirnog plastičnog pakiranja s nastavkom za bočicu. Nemojte vaditi

nastavak iz pakiranja.

Postavite bočicu na ravnu površinu. Držeći nastavak u pakiranju, postavite nastavak za bočicu

iznad bočice. Čvrsto pritisnite pakiranje s nastavkom prema dolje sve dok se nastavak ne utisne

na mjesto na vrhu bočice, a šiljak nastavka probije čep bočice.

Pakiranje odvojite od nastavka i bacite ga.

Spojite klip na štrcaljku s otapalom tako što ćete uvesti klip u otvor čepa štrcaljke te ga potisnuti

i čvrsto zakrenuti sve dok čvrsto ne sjedne u čep.

Odlomite plastični zatvarač za zaštitu od nepažljivog rukovanja s vrška štrcaljke s otapalom tako

što ćete ga prelomiti duž perforacije na zatvaraču. To ćete napraviti tako da savijate zatvarač gore

dolje sve dok ne pukne duž perforacije. Nemojte dodirivati unutrašnjost zatvarača ili vršak

štrcaljke. Možda ćete morati vratiti zatvarač (ako pripremljeni ReFacto AF ne primijenite odmah)

na štrcaljku pa ga odložite sa strane tako što ćete ga postaviti vrhom dolje.

Postavite bočicu na ravnu površinu. Spojite štrcaljku s otapalom na nastavak za bočicu tako što

ćete uvesti vršak štrcaljke u otvor nastavka i istovremeno čvrsto pritisnuti i zakrenuti štrcaljku u

smjeru kazaljke na satu sve dok se čvrsto ne spoje.

Sporim pritiskom na klip ubrizgajte cijelu količinu otapala u bočicu ReFacto AF.

Dok je štrcaljka još spojena s nastavkom, nježno okrećite bočicu sve dok se prašak ne otopi.

Konačnu otopinu treba vizualno pregledati prije primjene da ne sadrži sitne čestice. Otopina

treba izgledati bistra do blago opalescentna i bezbojna.

Napomena: Ako primjenjujete više od jedne bočice ReFacto AF po infuziji, svaku bočicu

trebate pripremiti prema prethodnim uputama. Štrcaljku s otapalom treba ukloniti, ostavljajući

nastavak za bočicu na mjestu, a za izvlačenje pripremljenog sadržaja iz pojedine bočice može se

uporabiti zasebna velika štrcaljka s luer lock-om (napravom koja spaja štrcaljku s bočicom).

Pazeći da je klip štrcaljke potpuno potisnut u štrcaljku, okrenite bočicu naopako. Polako uvucite

cijelu količinu otopine kroz nastavak bočice u štrcaljku.

Odvojite štrcaljku od nastavka za bočicu tako što ćete nježno povući i zakrenuti štrcaljku u

smjeru suprotnom od smjera kazaljke na satu. Bacite bočicu zajedno sa spojenim nastavkom.

Napomena: Ako nećete odmah primijeniti otopinu, trebate pažljivo vratiti zatvarač na štrcaljku.

Nemojte dodirivati vršak štrcaljke ili unutrašnjost zatvarača.

ReFacto AF se mora primijeniti unutar 3 sata nakon pripreme. Pripremljena otopina može se prije

primjene čuvati na sobnoj temperaturi.

Primjena (intravenska infuzija):

ReFacto AF treba primijeniti pomoću pribora za infuziju priloženog u ovom kompletu i priložene

napunjene štrcaljke s otapalom ili sterilnom plastičnom štrcaljkom s luer lock-om za jednokratnu

uporabu.

Spojite štrcaljku na luer-kraj infuzijske cjevčice.

Stavite podvezu i pripremite mjesto za injekciju tako što ćete kožu dobro obrisati vaticom

natopljenom alkoholom koja je priložena u kompletu.

Uvedite iglu cjevčice pribora za infuziju u venu prema uputama liječnika i otpustite podvezu.

Uklonite sav zrak iz cjevčice pribora za infuziju povlačenjem unatrag klipa štrcaljke.

Pripremljeni lijek ubrizgava se u venu tijekom nekoliko minuta. Liječnik Vam može promijeniti

preporučenu brzinu infuzije kako bi infuzija bila ugodnija.

Molimo bacite svu neiskorištenu otopinu, prazne bočice i uporabljene igle i štrcaljke u odgovarajući

spremnik za odlaganje otpada da se druge osobe zbog neispravnog rukovanja materijalom ne bi

ozlijedile.

Ako primijenite više lijeka ReFacto AF nego što ste trebali

Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom.

Ako prestanete primjenjivati ReFacto AF

Nemojte prestati primjenjivati ReFacto AF bez savjetovanja s Vašim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

Ako nastanu teške, iznenadne alergijske reakcije (anafilaktičke), odmah morate prekinuti primjenu

infuzije. Ako imate ijedan od sljedećih ranih simptoma alergijskih reakcija (preosjetljivosti), morate se

odmah obratiti svom liječniku:

osip, koprivnjača, generalizirani svrbež

oticanje usana i jezika

otežano disanje, piskanje pri disanju, stezanje u prsnom košu

opće loše osjećanje

omaglica i gubitak svijesti

Teški simptomi, uključujući otežano disanje i (skoru) nesvjesticu zahtijevaju hitno liječenje. Teške,

iznenadne alergijske (anafilaktičke) reakcije su manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba).

Razvoj inhibitora

U djece koja ranije nisu bila liječena lijekovima koji sadrže faktor VIII, vrlo često (u više od 1 na

10 bolesnika) mogu nastati inhibitorna antitijela (vidjeti dio 2.);; međutim, u bolesnika koji su ranije

primali terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) rizik je manje čest (manje od 1 na 100

bolesnika). U tom slučaju Vaš lijek ili lijek Vašeg djeteta može prestati ispravno djelovati, a kod Vas

ili Vašeg djeteta može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi, odmah se obratite

liječniku.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

razvoj inhibitora u bolesnika koji prethodno nikad nisu bili liječeni lijekovima s faktorom VIII

glavobolja

kašalj

bol u zglobovima

vrućica

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

krvarenje

razvoj inhibitora u bolesnika koji su prethodno bili liječeni lijekovima s faktorom VIII (u

približno 1 na 100 osoba)

omaglica

smanjen apetit, proljev, povraćanje, bol u trbuhu, mučnina

koprivnjača, osip, svrbež

bol u mišićima

zimica, reakcija na mjestu ulaza katetera

određene krvne pretrage mogu pokazati porast protutijela protiv faktora VIII

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

teška alergijska reakcija

utrnulost, pospanost, promijenjen okus

bol u prsnom košu, ubrzani otkucaji srca, osjećaj lupanja srca

nizak krvni tlak, bol i crvenilo vena povezani s krvnim ugruškom, navale crvenila

nedostatak zraka

prekomjerno znojenje

slabost, reakcije na mjestu primjene injekcije uključujući bol

blagi porast srčanih enzima

povišeni jetreni enzimi, povišen bilirubin

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i

svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem

nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete

pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati ReFacto AF

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice

iza “Rok valjanosti”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2

C – 8

C). Ne zamrzavati, kako ne bi došlo do oštećenja napunjene

štrcaljke s otapalom.

Kako bi Vam bilo lakše, lijek možete izvaditi iz hladnjaka i čuvati ga jednokratno u razdoblju od

najviše 3 mjeseca na sobnoj temperaturi (do 25°C). Na kraju tog razdoblja čuvanja na sobnoj

temperaturi, lijek se ne smije vratiti natrag u hladnjak, nego se mora primijeniti ili baciti. Zabilježite

na vanjskom pakiranju datum kada ste ReFacto AF uklonili iz hladnjaka i ostavili na sobnoj

temperaturi (do 25°C). Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Primijenite pripremljenu otopinu u roku od 3 sata nakon pripreme.

Otopina će biti bistra do blago opalescentna i bezbojna. Nemojte primijeniti ovaj lijek ako primijetite

da je zamućen ili sadrži vidljive čestice.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što ReFacto AF sadrži

Djelatna tvar je moroktokog alfa (rekombinantni koagulacijski faktor VIII). Jedna bočica lijeka

ReFacto AF nominalno sadrži 250, 500, 1000 ili 2000 IU moroktokoga alfa.

Drugi sastojci su saharoza, kalcijev klorid dihidrat, L-histidin, polisorbat 80 i natrijev klorid.

Priloženo je i otapalo [otopina za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%)] za pripremu

lijeka.

Nakon pripreme s priloženim otapalom [otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%)], jedna

bočica sadrži 62,5, 125, 250 odnosno 500 IU (ovisno o jačini moroktokoga alfa, tj., 250, 500,

1000 ili 2000 IU) moroktokoga alfa po 1 ml pripremljene otopine za injekciju.

Kako ReFacto AF izgleda i sadržaj pakiranja

ReFacto AF se isporučuje kao prašak za injekciju u staklenoj bočici, a otapalo se nalazi u napunjenoj

štrcaljki.

Sadržaj pakiranja je sljedeći:

jedna bočica praška moroktokoga alfa od 250, 500, 1000 ili 2000 IU

jedna napunjena štrcaljka s otapalom, 4 ml sterilne otopine za injekciju natrijevog klorida od

9 mg/ml (0.9 %) za pripremu, s jednim potisnikom klipa

jedan sterilni nastavak za bočicu kao pomagalo za pripremu otopine

jedan sterilni set za infuziju

dvije vatice natopljene alkoholom

jedan flaster

jedan jastučić od gaze

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

Proizvođač

Wyeth Farma S.A.

Autovia del Norte A-1 Km 23

Desvio Algete Km 1

28700 San Sebastian de los Reyes

Madrid

Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België /Belgique / Belgien

Pfizer S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas

Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон

България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká Republika

Pfizer PFE, spol. s.r.o.

Tel: +420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti

filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 526 100

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε

Τηλ: +30 210 678 5800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade

Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s

področja farmacevtske dejavnosti,

Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: + 354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL,

organizačná zložka

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS

BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel:

+ 46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle

Latvijā

Tel: +371 670 35 775

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za

lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Uputa o lijeku: Informacije za korisnika

ReFacto AF 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

ReFacto AF 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

ReFacto AF 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

ReFacto AF 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

ReFacto AF 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

moroktokog alfa (rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII)

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje

i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi:

Što je ReFacto AF i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ReFacto AF

Kako primjenjivati ReFacto AF

Moguće nuspojave

Kako čuvati ReFacto AF

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je ReFacto AF i za što se koristi

ReFacto AF sadrži djelatnu tvar moroktokog alfa, ljudski koagulacijski faktor VIII. Faktor VIII je

potreban za zgrušavanje krvi i zaustavljanje krvarenja. U bolesnika s hemofilijom A (urođenim

nedostatkom faktora VIII) taj faktor ili nedostaje ili ne funkcionira ispravno.

ReFacto AF se primjenjuje za liječenje i sprječavanje krvarenja (profilaksu) u odraslih i djece svih

dobi (uključujući novorođenčad) s hemofilijom A.

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ReFacto AF

Nemojte primjenjivati ReFacto AF

ako ste alergični na moroktokog alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

ako ste alergični na proteine hrčka.

Ako niste sigurno u vezi s ovime, obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite ReFacto AF

ako dobijete alergijsku reakciju. Neki znakovi alergijskih reakcija su otežano disanje, nedostatak

zraka, oticanje, koprivnjača, svrbež, stezanje u prsnom košu, piskanje pri disanju i nizak krvni

tlak. Anafilaksija je teška alergijska reakcija koja može prouzročiti poteškoće pri gutanju i/ili

disanju, crvenilo i oticanje lica i/ili šaka. Ako nastupi neki od ovih znakova, odmah prekinite

infuziju i obratite se liječniku ili odmah potražite hitnu medicinsku pomoć. U slučaju teških

alergijskih reakcija, mora se razmotriti druga mogućnost liječenja.

stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja

bilo kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama,

zaustavljaju ispravno djelovanje liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem

zbog mogućeg razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može

kontrolirati pomoću lijeka ReFacto AF, odmah se obratite liječniku.

ako Vam krvarenje ne prestane prema očekivanju, obratite se liječniku ili odmah potražite

medicinsku pomoć.

Drugi lijekovi i ReFacto AF

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli

primijeniti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

ReFacto AF ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

ReFacto AF sadrži natrij

ReFacto AF sadrži 1,23 mmola (ili 29 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki pripremljenog praška.

Obavijestite svog liječnika ako ste na dijeti s ograničenim unosom natrija.

3.

Kako primjenjivati ReFacto AF

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili

ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječenje lijekom ReFacto AF treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hemofilijom

A. Liječnik će odlučiti koju ćete dozu lijeka ReFacto AF primati. Ta doza i trajanje ovisit će o Vašim

individualnim potrebama za nadomjesnom terapijom faktorom VIII. ReFacto AF se daje injekcijom u

venu u trajanju od nekoliko minuta. Bolesnici ili njihovi skrbnici mogu davati injekcije s lijekom

ReFacto AF, uz uvjet da su dobili odgovarajuću obuku.

Tijekom liječenja, liječnik može odlučiti promijeniti dozu lijeka ReFacto AF koju primate.

Potražite savjet liječnika prije odlaska na putovanje. Trebate ponijeti dovoljno lijeka s faktorom VIII

za predviđeno liječenje dok ste na putu.

Preporučuje se zapisati naziv na kutiji i serijski broj lijeka svaki put kad primijenite ReFacto AF.

Možete upotrijebiti jednu od samoljepivih naljepnica koje se nalaze na napunjenoj štrcaljki kako biste

zabilježili serijski broj u svoj dnevnik ili za prijavu bilo koje nuspojave.

Priprema i primjena

Postupci niže ponuđeni su kao smjernice za pripremu i primjenu lijeka ReFacto AF koji dolazi u

napunjenoj štrcaljki. Bolesnici trebaju slijediti posebne postupke pripreme i primjene prema uputama

njihovog liječnika.

ReFacto AF primjenjuje se intravenskom (i.v.) infuzijom nakon pripreme. Napunjena štrcaljka sastoji

se od dvije komore: jedna komora sadrži liofilizirani prašak ReFacto AF, a druga komora sadrži

otapalo [otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%)]. U ovim ćemo uputama tu napravu nazivati

napunjena štrcaljka.

Za pripremu upotrijebite samo napunjenu štrcaljku priloženu u kutiji. Druge sterilne štrcaljke za

jednokratnu uporabu mogu se uporabiti za primjenu.

ReFacto AF ne smije se miješati s drugim otopinama za infuziju.

Napomena: Ako trebate primijeniti više od jedne napunjene štrcaljke lijeka ReFacto AF po infuziji,

svaku je štrcaljku potrebno pripremiti prema posebnim uputama. Zasebna štrcaljka od 10 cc ili veća

štrcaljka s luer lock-om (nije uključena u ovaj komplet) može se uporabiti za izvlačenje pripremljenog

sadržaja svake štrcaljke (pogledajte Dodatne upute)

Priprema

Uvijek operite ruke prije provođenja sljedećih postupaka.

Tijekom postupka pripreme treba primjenjivati aseptičku tehniku (što znači čisto i bez

mikroba).

Sav pribor koji se koristi za pripremu i primjenu ovog lijeka treba uporabiti što prije nakon

otvaranja sterilnih pakiranja u kojima se nalaze, kako bi se nepotrebno izlaganje zraku svelo

na najmanju moguću mjeru.

Priprema lijeka

Dopustite da napunjena štrcaljka dosegne sobnu temperaturu.

Izvadite sadržaj kompleta ReFacto AF s napunjenom štrcaljkom i postavite ga na čistu

površinu, pazeći da imate sav pribor koji će Vam biti potreban.

Uhvatite klip kako je prikazano na sljedećoj slici. Čvrsto utisnite klip u otvor na označenom

mjestu za prst na ReFacto AF napunjenoj štrcaljki tako što ćete ga pritisnuti i čvrsto zakrenuti

u smjeru kazaljke na satu sve dok ne osjetite otpor (približno 2 zakretaja).

Tijekom cijelog postupka pripreme lijeka, važno je da ReFacto AF napunjenu štrcaljku držite

uspravno (tako da je bijeli prašak iznad bistre otopine) kako biste spriječili eventualno istjecanje.

Držeći napunjenu štrcaljku uspravno, uklonite bijeli zatvarač za zaštitu tako što ćete ga savijati

lijevo-desno (ili nježnim svijajućim pokretima) kako biste prelomili zatvarač duž perforacije i

izložili sivi gumeni čep na ReFacto AF napunjenoj štrcaljki.

Izvadite zaštitni propusni plavi zatvarač iz pakiranja.

I dalje držeći ReFacto AF napunjenu štrcaljku uspravno, uklonite sivi gumeni zaštitni zatvarač na

vrhu i zamijenite ga zaštitnim plavim propusnim zatvaračem. Taj propusni zatvarač ima sitne

rupice koje omogućuju izlazak zraka kako bi se spriječio porast tlaka. Izbjegavajte dodirivati

otvoreni kraj štrcaljke ili zaštitni plavi propusni zatvarač.

Nježno i polako uvedite klip i utiskujte ga sve dok se dva klipa unutar napunjene štrcaljke ne

dodirnu i otapalo potpuno ne prijeđe u gornju komoru koja sadrži ReFacto AF prašak.

Napomena: Da biste spriječili izlazak tekućine s vrha štrcaljke, nemojte prejako potiskivati klip.

Držeći uspravno ReFacto AF napunjenu štrcaljku, pomoću nekoliko nježnih kružnih pokreta

promiješajte dok se prašak ne otopi.

Pregledajte dobivenu otopinu da ne sadrži čestice i nije promijenila boju. Otopina treba izgledati

bistro do blago opalescentno i bezbojno. Ako primijetite vidljive čestice ili promjenu boje, bacite

napunjenu štrcaljku.

Dok i dalje držite ReFacto AF napunjenu štrcaljku uspravno, polako potiskujte klip dok ne

istisnete veći dio zraka, iako ne sav zrak, iz (gornje) komore.

ReFacto AF treba primijeniti infuzijom u roku od 3 sata nakon pripreme ili uklanjanja sivog

zatvarača s vrška napunjene štrcaljke.

Ako nećete odmah primijeniti ReFacto AF otopinu, štrcaljku trebate čuvati u uspravnom položaju, s

plavim zaštitnim propusnim zatvaračem na napunjenoj štrcaljki sve dok niste spremni primijeniti

infuziju. Pripremljena otopina može se čuvati na sobnoj temperaturi najdulje 3 sata. Ako je ne

primijenite u roku od 3 sata, bacite je.

Primjena (intravenska infuzija)

Vaš liječnik ili drugi zdravstveni radnik mora Vas obučiti kako primijeniti ReFacto AF infuzijom.

Nakon što naučite sami sebi primijeniti lijek infuzijom, možete slijediti niže opisane upute.

ReFacto AF primjenjuje se intravenskom (i.v.) infuzijom nakon pripreme praška s otapalom (0,9%

natrijev klorid). Nakon pripreme ReFacto AF treba pregledati prije primjene da ne sadrži čestice i da

nije promijenio boju.

ReFacto AF treba primijeniti pomoću pribora za infuziju uključenog u komplet, osim ako liječnik ili

drugi zdravstveni radnik ne savjetuju drugačije.

Uklonite zaštitni propusni plavi zatvarač i čvrsto spojite priloženi komplet za intravensku

infuziju na ReFacto AF napunjenu štrcaljku.

Stavite podvezu i pripremite mjesto za injekciju tako što ćete temeljito obrisati kožu vaticom

natopljenom alkoholom priloženom u kompletu.

Uklonite zaštitni poklopac s igle i uvedite iglu s krilcima (tzv. “leptirić”) na infuzijskoj cijevi

u venu, prema uputama liječnika ili drugog zdravstvenog radnika. Uklonite podvezu.

Pripremljeni ReFacto AF treba ubrizgati u venu tijekom nekoliko minuta. Liječnik Vam može

promijeniti preporučenu brzinu infuzije kako bi bila ugodnija. Razgovarajte s liječnikom ili

drugim zdravstvenim radnikom o postupku intravenske infuzije. Nemojte pokušavati sami

sebi dati infuziju ako niste primili ispravnu obuku.

Pripremljeni ReFacto AF ne smije se primijeniti u istoj cijevi ili spremniku s drugim lijekovima.

Nakon davanja infuzije ReFacto AF, uklonite pribor za infuziju i bacite ga. Količina lijeka

koja preostane u priboru za infuziju neće utjecati na Vaše liječenje.

Napomena: Molimo bacite svu neiskorištenu otopinu, praznu napunjenu štrcaljku i potrošeni

medicinski pribor u odgovarajući spremnik za odlaganje medicinskog otpada, da se druge osobe

ne bi ozlijedile u slučaju neispravnog odlaganja ovog otpada.

Preporučuje se zabilježiti broj serije na naljepnici ReFacto AF napunjene štrcaljke svaki put kad

primjenjujete ReFacto AF. Možete uporabiti samoljepivu naljepnicu koja se nalazi na ReFacto AF

napunjenoj štrcaljki kako biste zabilježili broj serije.

Dodatne upute:

Priprema više ReFacto AF napunjenih štrcaljki u štrcaljki od 10 cc ili većoj štrcaljki s luer lock-

om (štrcaljke od 10 cc ili veće štrcaljke s luer lock-om nisu priložene)

Niže su navedene upute za pripremu više kompleta ReFacto AF napunjenih štrcaljki sa štrcaljkom od

10 cc ili većom štrcaljkom s luer lock-om.

Pripremite sve ReFacto AF napunjene štrcaljke prema uputama prikazanima gore u

uputama za pripremu (pogledajte Priprema i primjena).

Držeći ReFacto AF napunjenu štrcaljku u uspravnom položaju, polako potiskujte klip dok

ne istisnete veći dio, ali ne i sav zrak iz komore s lijekom.

Izvadite luer-na-luer konektor za štrcaljku iz pakiranja (luer-na-luer konektori za štrcaljke

nisu priloženi).

Spojite sterilnu štrcaljku od 10 cc ili veću štrcaljku s luer lock-om na jedan otvor (tzv.

port) na konektoru za štrcaljku, a ReFacto AF napunjenu štrcaljku na preostali otvoreni

port na suprotnoj strani.

ReFacto AF napunjena štrcaljka mora biti gore; polako potiskujte klip sve dok potpuno ne

ispraznite sadržaj u štrcaljku od 10 cc ili veću štrcaljku s luer-lock-om.

Uklonite ispražnjenu ReFacto AF napunjenu štrcaljku i ponovite postupke br. 3 i 4 gore s

dodatnim pripremljenim štrcaljkama.

Uklonite luer-na-luer konektor za štrcaljku sa štrcaljke od 10 cc ili veće štrcaljke s luer

lock-om i pripojite komplet za infuziju, kako je opisano gore u uputama za primjenu

napunjene štrcaljke [pogledajte Primjena (intravenska infuzija)].

Napomena: Molimo bacite svu neiskorištenu otopinu, praznu napunjenu štrcaljku i potrošeni

medicinski pribor u odgovarajući spremnik za odlaganje medicinskog otpada, da se druge

osobe ne bi ozlijedile u slučaju neispravnog odlaganja ovog otpada.

Ako primijenite više lijeka ReFacto AF nego što ste trebali

Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom.

Ako prestanete primjenjivati ReFacto AF

Nemojte prestati primjenjivati ReFacto AF bez savjetovanja s Vašim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

Ako nastanu teške, iznenadne alergijske reakcije (anafilaktičke), odmah morate prekinuti

primjenu infuzije. Ako imate ijedan od sljedećih ranih simptoma alergijskih reakcija (preosjetljivosti),

morate se odmah obratiti svom liječniku:

osip, koprivnjača, generalizirani svrbež

oticanje usana i jezika

otežano disanje, piskanje pri disanju, stezanje u prsnom košu

opće loše osjećanje

omaglica i gubitak svijesti

Teški simptomi, uključujući otežano disanje i (skoru) nesvjesticu zahtijevaju hitno liječenje. Teške,

iznenadne alergijske (anafilaktičke) reakcije su manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba).

Razvoj inhibitora

U djece koja ranije nisu bila liječena lijekovima koji sadrže faktor VIII, vrlo često (u više od 1 na

10 bolesnika) mogu nastati inhibitorna antitijela (vidjeti dio 2.); međutim, u bolesnika koji su ranije

primali terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) rizik je manje čest (manje od 1 na 100

bolesnika). U tom slučaju Vaš lijek ili lijek Vašeg djeteta može prestati ispravno djelovati, a kod Vas

ili Vašeg djeteta može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi, odmah se obratite

liječniku.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

razvoj inhibitora u bolesnika koji nikad prije nisu bili liječeni lijekovima s faktorom VIII

glavobolja

kašalj

bol u zglobovima

vrućica

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

krvarenje

razvoj inhibitora u bolesnika koji su prethodno bili liječeni lijekovima s faktorom VIII (u

približno 1 na 100 osoba)

omaglica

smanjen apetit, proljev, povraćanje, bol u trbuhu, mučnina

koprivnjača, osip, svrbež

bol u mišićima

zimica, reakcija na mjestu ulaza katetera

određene krvne pretrage mogu pokazati porast protutijela na faktor VIII

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

teška alergijska reakcija

utrnulost, pospanost, promijenjen okus

bol u prsnom košu, ubrzani otkucaji srca, osjećaj lupanja srca

nizak krvni tlak, bol i crvenilo vena povezani s krvnim ugruškom, navale crvenila

nedostatak zraka

prekomjerno znojenje

slabost, reakcije na mjestu primjene injekcije uključujući bol

blagi porast srčanih enzima

povišeni jetreni enzimi, povišen bilirubin

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i

svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem

nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete

pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati ReFacto AF

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice

iza “Rok valjanosti”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2

C – 8

C). Ne zamrzavati, kako ne bi došlo do oštećenja napunjene

štrcaljke.

Kako bi Vam bilo lakše, lijek možete izvaditi iz hladnjaka i čuvati ga jednokratno u razdoblju od

najviše 3 mjeseca na sobnoj temperaturi (do 25°C). Na kraju tog razdoblja čuvanja na sobnoj

temperaturi, lijek se ne smije vratiti natrag u hladnjak, nego se mora primijeniti ili baciti. Zabilježite

na vanjskom pakiranju datum kad ste ReFacto AF napunjenu štrcaljku uklonili iz hladnjaka i ostavili

na sobnoj temperaturi (do 25°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Primijenite pripremljenu otopinu u roku od 3 sata nakon pripreme ili uklanjanja sivog zatvarača vrha.

Otopina će biti bistra do blago opalescentna i bezbojna. Nemojte primijeniti ovaj lijek ako primijetite

da je zamućen ili sadrži vidljive čestice.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što ReFacto AF sadrži

Djelatna tvar je moroktokog alfa (rekombinantni koagulacijski faktor VIII). Jedna napunjena

štrcaljka lijeka ReFacto AF nominalno sadrži 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU moroktokoga

alfa.

Otapalo [otopina za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml [0,9%]) priloženo je unutar ReFacto

AF napunjene štrcaljke za pripremu otopine moroktokoga alfa.

Drugi sastojci su saharoza, kalcijev klorid dihidrat, L-histidin, polisorbat 80 i natrijev klorid.

Nakon pripreme s priloženim otapalom [otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%)],

pripremljena otopina za injekciju sadrži 62,5, 125, 250, 500 odnosno 750 IU moroktokoga alfa

po ml (na temelju jačine moroktokoga alfa, tj., 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU).

Kako ReFacto AF izgleda i sadržaj pakiranja

ReFacto AF se isporučuje kao prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki koja

sadrži ReFacto AF prašak u gornjoj komori i otapalo [otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%)] u

donjoj komori.

Sadržaj pakiranja je sljedeći:

jedna napunjena štrcaljka koja sadrži moroktokog alfa 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU prašak i

otapalo, 4 ml sterilne otopine za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0.9 %) za pripremu

jedan potisnik klipa

jedan zaštitni plavi propusni sterilni zatvarač

jedan sterilni set za infuziju

dvije vatice natopljene alkoholom

jedan flaster

jedan jastučić od gaze

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

Proizvođač

Wyeth Farma S.A.

Autovia del Norte A-1 Km 23

Desvio Algete Km 1

28700 San Sebastian de los Reyes

Madrid

Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België /Belgique / Belgien

Pfizer S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas

Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон

България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká Republika

Pfizer PFE, spol. s.r.o.

Tel: +420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti

filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε

Τηλ: +30 210 678 5800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade

Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s

področja farmacevtske dejavnosti,

Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: + 354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL,

organizačná zložka

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS

BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel:

+ 46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle

Latvijā

Tel: +371 670 35 775

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za

lijekove: http://www.ema.europa.eu.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI

Znanstveni zaključci

Liječenje prirođene hemofilije trenutačno se temelji na preventivnoj ili prema potrebi, na zamjenskoj

terapiji koagulacijskim faktorom VIII (FVIII). Zamjenska terapija faktorom VIII može se općenito

razvrstati na dva velika razreda lijekova, one s faktorom VIII dobivenim iz plazme (pdFVIII) i s

rekombinantnim faktorom VIII (rFVIII). U Europskoj uniji odobrena je primjena širokog raspona

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom VIII.

Glavna komplikacija u terapiji faktorom VIII je stvaranje IgG aloprotutijela (inhibitora) koja

neutraliziraju aktivnost faktora VIII te uzrokuju gubitak kontrole nad krvarenjem. Liječenje bolesnika

koji su razvili inhibitore potrebno je pažljivo prilagoditi pojedincu te je moguća rezistencija na

terapiju.

Terapija faktorom VIII dobivenim iz plazme i rekombinantnim faktorom VIII može dovesti do razvoja

inhibitora (ispitano metodom Nijmegen testa Bethesda i određeno kao ≥ 0,6 Bethesda jedinica (BU) za

„nizak titar” inhibitora i ≥ 5 BU za „visok titar” inhibitora).

Do razvoja inhibitora u bolesnika s hemofilijom A koji dobivaju lijekove s faktorom VIII uglavnom

dolazi u prethodno neliječenih bolesnika (PUP-ovi) ili minimalno liječenih bolesnika (MTP-ovi)

tijekom prvih 50 dana izlaganja (ED) liječenju. Manja je vjerojatnost nastanka inhibitora u prethodno

liječenih bolesnika (PTP-ovi).

Poznati čimbenici rizika za razvoj inhibitora mogu se grupirati prema čimbenicima povezanima s

bolesnicima i s liječenjem:

Čimbenici rizika povezani s bolesnicima uključuju mutaciju gena F8, težinu hemofilije,

etnicitet, obiteljsku povijest razvoja inhibitora i možda građu HLA DR-a (ljudski leukocitni

antigen DR).

Čimbenici povezani s liječenjem uključuju intenzitet izloženosti, broj dana izloženosti liječenju,

veću rizičnost liječenja prema potrebi u odnosu na profilaksu, osobito u kontekstu signala

opasnosti kao što je trauma ili kirurški zahvat, a prvo liječenje u mlađoj životnoj dobi

predstavlja veći rizik.

I dalje nije sigurno postoje li značajne razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između različitih

vrsta lijekova za zamjensku terapiju faktorom VIII. Biološki je vjerojatno da postoje različitosti

između lijekova u svakom razredu lijekova s faktorom VIII te slijedom toga i razlike u rizicima

između pojedinih lijekova. Razred lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme sastoji se od lijekova

s von Willebrandovim faktorom (VWF) ili bez njega, a oni s VWF-om sadržavaju različite razine

VWF-a. Neka eksperimentalna ispitivanja ukazala su na ulogu VWF-a u sprječavanju antigen

prezentirajućih stanica u prepoznavanju epitopa faktora VIII, čime se smanjuje imunogenost, iako je to

i dalje spekulativno. Von Willebrandov faktor ne nalazi se u rekombinantnom faktoru VIII, ali postoji

znatna heterogenost unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, na primjer zbog

različitih proizvodnih procesa i širokog raspona lijekova koje su različiti proizvođači proizveli tijekom

posljednjih 20 godina. Ti različiti proizvodni procesi (uključujući korištenje različitih staničnih linija

za izrađivanje lijekova s rekombinantnim faktorom VIII) može teoretski dovesti do razlika u

imunogenosti.

U svibnju 2016. u časopisu New England Journal of Medicine

objavljeno je otvoreno randomizirano

kontrolirano ispitivanje koje se bavilo incidencijom inhibitora u dvama razredima lijekova (s faktorom

VIII dobivenim iz plazme u odnosu na lijekove s rekombinantnim faktorom VIII). Ovo ispitivanje,

poznato kao SIPPET ispitivanje (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers –

ispitivanje inhibitora u male djece izložene lijekovima proizvedenima iz plazme), provedeno je kako

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

bi se ocijenio relativni rizik od inhibitora u bolesnika liječenih faktorom VIII dobivenim iz plazme u

odnosu na bolesnike liječene rekombinantnim faktorom VIII. Ispitivanje je pokazalo da je incidencija

svih inhibitora bila veća za 87 % u bolesnika liječenih lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u

odnosu na one liječene lijekovima s faktorom VIII dobivenim iz plazme (koji su sadržavali VWF)

(omjer rizika 1,87; 95 % CI, 1,17 do 2,96).

Njemački institut Paul-Ehrlich pokrenuo je 6. srpnja 2016. postupak upućivanja na temelju članka 31.

Direktive 2001/83/EZ na temelju farmakovigilancijskih podataka te zatražio od PRAC-a da ocijeni

mogući utjecaj ispitivanja SIPPET na odobrenja za stavljanje u promet odgovarajućih lijekova s

faktorom VIII te da izda preporuku o tome treba li ih zadržati, izmijeniti, obustaviti ili opozvati i treba

li provesti mjere za smanjivanje rizika. Upućivanje je usmjereno na rizik od razvoja inhibitora u

prethodno neliječenih bolesnika.

Nastavno na nedavnu objavu ispitivanja SIPPET, od nositelja odobrenja za stavljanje u promet

zatraženo je da ocjene mogući učinak rezultata ovog ispitivanja i druge relevantne sigurnosne podatke

o razvoju inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika na odobrenja za stavljanje u promet njihovih

lijekova s faktorom VIII, uključujući razmatranja o mjerama za smanjivanje rizika.

Vodeći autori ispitivanja SIPPET također su pozvani da odgovore na popis pitanja o metodama i

nalazima ispitivanja te da svoje zaključke iznesu na plenarnoj sjednici PRAC-a u veljači 2017. PRAC

je u donošenju zaključka također uzeo u obzir informacije koje su vodeći autori ispitivanja SIPPET

dostavili tijekom upućivanja.

Klinička rasprava

Objavljena opservacijska ispitivanja

Nositelji odobrenja za stavljanje u promet pozivali su se u odgovorima na niz objavljenih

opservacijskih ispitivanja (između ostalih, CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO) koja su

nastojala ocijeniti sve razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između razreda lijekova s

faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom VIII, kao i sve razlike u pogledu

rizika od razvoja inhibitora između lijekova unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII.

Ta su ispitivanja imala različite rezultate te podliježu ograničenjima opservacijskih ispitivanja, osobito

mogućoj pristranosti u odabiru. Rizik od razvoja inhibitora ovisi o više uzroka (pored mogućih

specifičnih rizika lijeka), a takva ispitivanja nisu uvijek bila uspješna u prikupljanju informacija o

relevantnim kovarijablama i odgovarajućoj prilagodbi analize. Rezidualni zbunjujući učinci

neizbježno su doveli do znatne nesigurnosti. Nadalje, tijekom vremena došlo je do promjena u

proizvodnim procesima pojedinih lijekova i promjena u režimima liječenja između centara, stoga isti

uvjeti usporedbe lijekova nisu uvijek mogući. Ti čimbenici stvaraju poteškoće u kontroli takvih

ispitivanja i tumačenju rezultata.

U ispitivanju CANAL

nisu utvrđeni dokazi o različitosti razreda, uključujući lijekove s faktorom VIII

dobivenim iz plazme koji su sadržavali znatne količine von Willebrandova faktora; za „klinički

relevantne” inhibitore prilagođeni omjer rizika bio je 0,7 (95 % CI, 0,4 do 1,1), a za inhibitore visokog

titra (≥ 5 BU) bio je 0,8 (95 % CI, 0,4 do 1,3).

U ispitivanju RODIN/Pednet

također nisu utvrđeni dokazi o različitosti razreda u pogledu rizika od

inhibitora između svih lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom

VIII. Za „klinički relevantne” inhibitore prilagođeni omjer rizika bio je 0,96 (95% CI, 0,62 do 1,49), a

za inhibitore visokog titra (≥ 5 BU (ml) bio je 0,95 (95 % CI, 0,56 do 1,61). Međutim, u ispitivanju su

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

utvrđeni dokazi povećanog rizika od inhibitora (svih i visokog titra) kod druge generacije

rekombinantnog faktora VIII oktokog alfa (lijekovi Kogenate FS / Helixate NexGen) u usporedbi s

trećom generacijom rekombinantnog faktora VIII oktokog alfa (isključivo prema podatcima za lijek

Advate).

Slično ispitivanju RODIN/Pednet, u ispitivanju UKHCDO utvrđen je znatno povećan rizik od

inhibitora (svih i visokog titra) za lijekove Kogenate FS / Helixate NexGen (druga generacija

rekombinantnog faktora VIII) u usporedbi s lijekom Advate (treća generacija rekombinantnog faktora

VIII). No to je postalo beznačajno nakon što su isključeni bolesnici iz Ujedinjene Kraljevine (također

obuhvaćeni ispitivanjem RODIN/Pednet). Također su utvrđeni dokazi povećanog rizika povezanog s

lijekom Refacto AF (još jedna treća generacija rekombinantnog faktora VIII) u usporedbi s lijekom

Advate, ali samo za razvoj svih inhibitora. Kao i ispitivanje UKHCDO, ispitivanje FranceCoag

također nije utvrdilo statistički značajan povećan rizik povezan s bilo kojim lijekom s rekombinantnim

faktorom VIII u usporedbi s lijekom Advate nakon što su isključeni bolesnici iz Francuske (također

obuhvaćeni ispitivanjem RODIN/Pednet).

Prije trenutačnog upućivanja zabilježeno je da je PRAC već razmatrao implikacije ispitivanja

RODIN/Pednet, UKHCDO i FranceCoag za odobrenja za stavljanje u promet lijekova s faktorom VIII

u EU-u. PRAC je 2013. zaključio da nalazi ispitivanja RODIN/Pednet nisu bili dostatno pouzdani da

bi se mogao donijeti zaključak da su, u usporedbi s drugim lijekovima, lijekovi Kogenate FS / Helixate

NexGen povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora faktora VIII. PRAC je 2016. razmotrio

nalaze meta-analize svih triju ispitivanja (ispitivanja RODIN/Pednet, UKHCDO i FranceCoag) te je

ponovno zaključio da trenutačno dostupni dokazi ne potvrđuju da su lijekovi Kogenate

Bayer / Helixate NexGen povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora faktora VIII u usporedbi

s drugim lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u prethodno neliječenih bolesnika.

Ispitivanja koja su proveli nositelji odobrenja za stavljanje u promet

Nositelji odobrenja za stavljanje u promet dostavili su analizu razvoja inhibitora niskog i visokog titra

u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (faktor VIII < 1 %) iz svih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja njihovih lijekova, zajedno s kritičkom raspravom o ograničenjima tih

ispitivanja.

Podatci su prikupljeni iz vrlo širokog raspona heterogenih ispitivanja različitih lijekova provedenih

tijekom vremena. Većina je tih ispitivanja bila mala i nisu bila posebno osmišljena za procjenu rizika

od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A. Ispitivanja su imala

uglavnom jednu skupinu te ne pružaju podatke potrebne za provođenje komparativne analize (između

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i lijekova s rekombinantnim faktorom VIII u obliku

usporedbe razreda ili unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII). Međutim, opće

procjene stopa pojave inhibitora iz tih ispitivanja pojedinačnih lijekova uglavnom su u skladu s

nalazima velikih opservacijskih ispitivanja.

U većim i relevantnijim ispitivanjima lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme, zabilježene stope

pojave inhibitora (često nije navedeno jesu li niskog ili visokog titra) bile su u rasponu od 3,5 % do

33 %, s većim dijelom u rasponu od 10 % do 25 %. Međutim, u mnogo slučajeva dostavljene su

nedostatne informacije o metodama, populacijama bolesnika i prirodi inhibitora da bi se informacije

mogle ocijeniti u kontekstu podataka objavljenih u skorije vrijeme. Za većinu lijekova s

rekombinantnim faktorom VIII dostupne su novije i relevantnije informacije iz kliničkih ispitivanja na

prethodno neliječenim bolesnicima. Raspon stopa pojave inhibitora u tim ispitivanjima kreće se od

15 % do 38 % za sve inhibitore te od 9 % do 22,6 % za inhibitore visokog titra, tj. u rasponu

učestalosti „vrlo često”.

PRAC je također razmotrio privremene rezultate koje su nositelji odobrenja za stavljanje u promet

dostavili iz ispitivanja u tijeku koja provode CSL (CRD019_5001) i Bayer (Leopold KIDS, 13400,

part B.).

Nadalje, PRAC je pregledao klinička ispitivanja i znanstvenu literaturu o de novo inhibitorima u

prethodno liječenih bolesnika. Analiza je pokazala da je učestalost razvoja inhibitora u prethodno

liječenih bolesnika znatno niža u odnosu na prethodno neliječene bolesnike. Dostupni podatci pokazali

su da se u brojnim ispitivanjima, uključujući registar EUHASS (Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

učestalost može razvrstati kao „manje česta”.

Ispitivanje SIPPET

Ispitivanje SIPPET bilo je otvoreno, randomizirano, multicentrično, multinacionalno ispitivanje koje

je istraživalo incidenciju neutralizirajućih alo-protutijela u bolesnika s teškom prirođenom

hemofilijom A (koncentracija faktora VIII u plazmi < 1 %) pri primjeni koncentrata faktora VIII

dobivenog iz plazme ili rekombinantnog faktora VIII. Obuhvaćeni su bolesnici sa 42 lokacije koji su

ispunjavali uvjete (< šest godina, muški, teška hemofilija A, prethodno neliječeni bilo kojim

koncentratom faktora VIII ili samo minimalno liječeni komponentama krvi). Primarni i sekundarni

ishodi procjenjivani u ispitivanju bili su incidencija svih inhibitora (≥ 0,4 BU/ml), odnosno incidencija

inhibitora visokog titra (≥ 5 BU/ml).

Inhibitori su se razvili u 76 bolesnika, od kojih je 50 imalo inhibitore visokog titra (≥ 5 BU). Inhibitori

su se razvili u 29 od 125 bolesnika liječenih faktorom VIII dobivenim iz plazme (20 bolesnika imalo

je inhibitore visokog titra) i u 47 od 126 bolesnika liječenih rekombinantnim faktorom VIII (30

bolesnika imalo je inhibitore visokog titra). Kumulativna incidencija svih inhibitora bila je 26,8 %

(interval pouzdanosti od 95 % [CI], 18,4 do 35,2) za faktor VIII dobiven iz plazme i 44,5 % (95 % CI,

34,7 do 54,3) za rekombinantni faktor VIII; kumulativna incidencija inhibitora visokog titra bila je

18,6 % (95 % CI, 11,2 do 26,0) odnosno 28,4 % (95 % CI, 19,6 do 37,2). U modelima Coxove

regresije za primarni ishod svih inhibitora rekombinantni faktor VIII bio je povezan s 87 % većom

incidencijom u odnosu na faktor VIII dobiven iz plazme (omjer rizika 1,87; 95 % CI, 1,17 do 2,96). Ta

je povezanost dosljedno zabilježena u multivarijabilnoj analizi. Za inhibitore visokog titra omjer rizika

iznosio je 1,69 (95 % CI, 0,96 do 2,98).

Ad hoc sastanak stručne skupine

PRAC je tijekom ad hoc sastanka razmotrio stajališta stručnjaka. Mišljenje stručne skupine bilo je da

su razmotreni relevantni i dostupni izvori podataka. Stručna je skupina navela da su potrebni dodatni

podatci kako bi se ustanovilo postoje li klinički relevantne različitosti u učestalosti razvoja inhibitora

između različitih lijekova s faktorom VIII te da bi takve podatke u načelu trebalo prikupljati za svaki

lijek zasebno jer će biti teško donijeti općenite zaključke o stupnju imunogenosti na temelju različitih

razreda lijekova (rekombinantni i dobiveni iz plazme).

Stručnjaci su također smatrali da je stupanj imunogenosti različitih lijekova u cijelosti primjereno

opisan uz izmjene u sažetku opisa svojstava lijeka koje je PRAC predložio, u kojima je istaknuta

klinička relevantnost razvoja inhibitora (osobito inhibitora niskog titra u odnosu na inhibitore visokog

titra), kao i raspon učestalosti „vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u

prethodno liječenih bolesnika. Stručnjaci su također predložili ispitivanja kojima bi se dodatno opisala

imunogena svojstva lijekova s faktorom VIII (npr. mehanistička, opservacijska ispitivanja).

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila

R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J,

Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history

and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results

from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015

May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Rasprava

PRAC je zaključio da je ispitivanje SIPPET, kao prospektivno randomizirano ispitivanje, izbjeglo

mnoga ograničenja izvedbe opservacijskih ispitivanja i ispitivanja na temelju registra koja su do danas

provedena radi procjene rizika od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika. Međutim,

PRAC smatra da u nalazima ispitivanja SIPPET postoje nejasnoće koje onemogućuju donošenje

zaključka da postoji veći rizik od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika koji su liječeni

lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u odnosu na lijekove s faktorom VIII dobivenim iz

plazme koji su ispitivani u ovom kliničkom ispitivanju, kako je objašnjeno u nastavku:

Analiza ispitivanja SIPPET ne omogućuje donošenje specifičnih zaključaka o lijeku jer se

odnosi samo na mali broj određenih lijekova s faktorom VIII. Izvedba i snaga ispitivanja nisu

omogućili stvaranje dostatnih podataka specifičnih za lijek te stoga ni donošenje zaključaka o

riziku od razvoja inhibitora za pojedine lijekove. Konkretno, samo je 13 bolesnika (10 % od

skupine koja je primila faktor VIII) primilo treću generaciju lijeka s rekombinantnim faktorom

VIII. Međutim, unatoč nedostatku pouzdanih dokaza koji podupiru razlike u pogledu rizika

između lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, ne mogu se isključiti razlike u rizicima jer

je riječ o heterogenom razredu lijekova različitih sastava i formulacija. Stoga je prisutan visok

stupanj nesigurnosti u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja SIPPET na cijeli razred

lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, osobito na lijekove s rekombinantnim faktorom

VIII koji su nedavno odobreni i nisu obuhvaćeni ispitivanjem SIPPET.

Ispitivanje SIPPET ima metodološka ograničenja, a posebno je nesigurno je li postupak

randomizacije (veličina bloka = 2) doveo do pristranosti u odabiru.

Također su postojala odstupanja od završnog protokola i plana statističke analize. Nedoumice u

pogledu statistike odnose se na činjenicu da nije objavljena prethodno specificirana primarna

analiza i činjenicu da je ispitivanje prekinuto u ranoj fazi nakon objave ispitivanja RODIN u

kojem je navedeno da bi lijek Kogenate FS mogao biti povezan s povećanim rizikom od

stvaranja inhibitora. Iako se to nije moglo spriječiti, prekid otvorenog ispitivanja u ranoj fazi

ukazuje na mogućnost pristranosti ispitivača i povećanu vjerojatnost da se utvrdi nepostojeći

učinak.

Režimi liječenja u EU-u razlikuju se od onih u ispitivanju SIPPET. Stoga je upitna relevantnost

za kliničku praksu u EU-u (prema tome i za lijekove koji podliježu tom postupku). Nije

sigurno mogu li se nalazi ispitivanja SIPPET ekstrapolirati na rizik od inhibitora u prethodno

neliječenih bolesnika u trenutačnoj kliničkoj praksi u EU-u jer su modalitet i intenzitet

liječenja u prethodnim ispitivanjima navedeni kao mogući čimbenici rizika za razvoj

inhibitora. Važno je napomenuti da sažetci opisa svojstava lijekova u EU-u ne uključuju

izmijenjenu profilaksu (kako je utvrđeno u ispitivanju SIPPET) kao odobreno doziranje te da

nije jasan učinak očite neravnoteže neodređenih drugih kombinacija modaliteta liječenja na

nalaze ispitivanja SIPPET. Stoga nije sigurno bi li razlike u pogledu rizika od razvoja

inhibitora zabilježene u ispitivanju SIPPET bile vidljive u populacijama bolesnika na

standardnom liječenju u drugim zemljama u kojima se modalitet liječenja (tj. primarna

profilaksa) razlikuje od one u ispitivanju. Dodatna pojašnjenja koja su pružili autori ispitivanja

SIPPET nisu u potpunosti uklonila tu nesigurnost.

Nakon što je razmotrio prethodno navedene rezultate ispitivanja SIPPET, objavljenu literaturu i sve

informacije koji su nositelji odobrenja za stavljanje u promet dostavili, kao i stajališta stručnjaka

iznesena na ad hoc sastanku stručne skupine, PRAC je zaključio sljedeće:

Utvrđen je rizik od razvoja inhibitora kod lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i

lijekova s rekombinantnim faktorom VIII. Iako je u kliničkim ispitivanjima pojedinih lijekova

utvrđen ograničen broj slučajeva razvoja inhibitora, riječ je uglavnom o malim ispitivanjima s

metodološkim ograničenjima ili ispitivanjima čija izvedba nije primjerena za procjenu tog

rizika.

Lijekovi s faktorom VIII su heterogeni te se ne može isključiti vjerojatnost različitih stopa

razvoja inhibitora između pojedinih lijekova.

U pojedinim ispitivanjima utvrđen je širok raspon razvoja inhibitora za različite lijekove, no

izravna usporedivost rezultata ispitivanja je upitna jer su tijekom vremena korištene raznolike

metode ispitivanja i populacije bolesnika.

Ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja inhibitora kod pojedinih

lijekova te je uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom VIII. Zbog heterogenosti između

lijekova prisutna je znatna nesigurnost u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su

procjenjivala samo učinke razreda na pojedine lijekove, posebno na lijekove (uključujući

nedavno odobrene lijekove) koji nisu obuhvaćeni tim ispitivanjima.

Naposljetku, PRAC je napomenuo da do današnjeg dana većina ispitivanja koja procjenjuju

razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između razreda lijekova s faktorom VIII

podliježe mnoštvu mogućih metodoloških ograničenja te smatra da ne postoje jasni i dosljedni

dokazi koji na temelju dostupnih podataka ukazuju na različitosti u relativnom riziku između

razreda lijekova s faktorom VIII. Točnije, nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih

kliničkih i opservacijskih ispitivanja navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje

u promet nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički značajne

razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme.

S obzirom na sve prethodno navedeno, PRAC je preporučio ažuriranje dijelova 4.4, 4.8 i 5.1 sažetka

opisa svojstava lijeka, kao i dijelova 2. i 4. upute o lijeku za lijekove s faktorom VIII indicirane za

liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (prirođeni nedostatak faktora VIII) kako

slijedi:

Dio 4.4. sažetka opisa svojstava lijeka treba izmijeniti kako bi uključivao upozorenje o kliničkoj

važnosti nadzora razvoja inhibitora faktora VIII u bolesnika (posebice upozorenje o kliničkim

posljedicama inhibitora niskog titra u odnosu na inhibitore visokog titra).

U pogledu dijelova 4.8 i 5.1 sažetka opisa svojstava lijeka, PRAC je primijetio da se za nekoliko

lijekova s faktorom VIII trenutačno navodi upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koja

ne omogućuju donošenje konačnog zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove.

Budući da dokazi ukazuju na to da kod svih lijekova s ljudskim faktorom VIII postoji rizik od

razvoja inhibitora, takve izjave treba ukloniti. Dostupni podatci podupiru učestalost razvoja

inhibitora faktora VIII unutar raspona učestalosti „vrlo često” u prethodno neliječenih

bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika, stoga PRAC preporučuje da se

sažetci opisa svojstava lijeka usklade s tim učestalostima, osim ako to nije opravdano s

obzirom na podatke specifične za lijek. Za lijekove kod kojih je u dijelu 4.2 za prethodno

neliječene bolesnike navedena sljedeća izjava: „< Prethodno neliječeni bolesnici. Sigurnost i

djelotvornost {(Novoizumljeno) ime} u prethodno neliječenih bolesnika nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka. >”, ne navodi se prethodno navedena učestalost za prethodno

neliječene bolesnike. U pogledu dijela 5.1, treba ukloniti sva upućivanja na ispitivanja razvoja

inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika i prethodno liječenih bolesnika, osim ako su

ispitivanja provedena u skladu s planom ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji ili ako

ispitivanja navode pouzdane dokaze o učestalosti inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika

koja je manja od „vrlo često” ili se za prethodno liječene bolesnike razlikuje od „manje često”

(kako je utvrđeno u prilozima izvješća o procjeni dokumentacije o lijeku PRAC-a).

Nastavno na procjenu svih odgovora koje je nositelj odobrenja za stavljanje u promet dostavio za

susoktokog alfa (Obizur), PRAC je mišljenja da se ishod ovog postupka upućivanja iz članka 31. ne

odnosi na ovaj lijek s obzirom na indikaciju lijeka Obizur (stečena hemofilija A uzrokovana

inhibicijskim protutijelima na endogeni faktor VIII) i različitu ciljnu populaciju.

Omjer koristi i rizika

Na temelju postojećih dokaza iz ispitivanja SIPPET, kao i podataka iz pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja koji su navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje u promet, te

stajališta stručnjaka iznesenih na ad hoc sastanku stručne skupine, PRAC je donio zaključak da

postojeći dokazi ne dokazuju na jasan i dosljedan način postojanje statistički i klinički značajne razlike

u pogledu rizika od inhibitora između lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i lijekova s faktorom

VIII dobivenim iz plazme. Ne mogu se izvesti zaključci o ulozi von Willebrandova faktora u zaštiti od

razvoja inhibitora.

Budući da je riječ o heterogenim lijekovima, to ne isključuje mogućnost da će pojedini lijekovi biti

povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora u tekućim ili budućim ispitivanjima na prethodno

neliječenim bolesnicima.

U pojedinim ispitivanjima utvrđen je širok raspon učestalosti inhibitora u prethodno neliječenih

bolesnika za različite lijekove, a ispitivanje SIPPET nije bilo osmišljeno za razlikovanje pojedinačnih

lijekova u razredima. S obzirom na veliku razliku metoda ispitivanja i populacija bolesnika koje su

tijekom vremena ispitivane, te na nedosljednost nalaza između ispitivanja, PRAC je utvrdio da

sveukupni dokazi ne podupiru zaključak da razred lijekova s rekombinantnim faktorom VIII

predstavlja veći rizik za razvoj inhibitora u odnosu na razred lijekova dobivenih iz plazme.

Osim toga, PRAC je primijetio da se u informacijama o lijeku za nekoliko lijekova s faktorom VIII

trenutačno navodi upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koja ne omogućuju donošenje

konačnog zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove. Budući da dokazi ukazuju na to da kod

svih lijekova s ljudskim faktorom VIII postoji rizik od razvoja inhibitora unutar raspona učestalosti

„vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika, PRAC

preporučuje da se sažetci opisa svojstava lijeka usklade s tim učestalostima, osim ako to nije

opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek.

S obzirom na sve prethodno navedeno, PRAC je zaključio da omjer koristi i rizika za lijekove s

faktorom VIII koji su indicirani za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A

(prirođeni nedostatak faktora VIII) ostaje povoljan pod uvjetom da se u informacije u lijeku unesu

dogovorene izmjene (dijelovi 4.4, 4.8 i 5.1 sažetka opisa svojstava lijeka).

Postupak preispitivanja

Nakon donošenja preporuke PRAC-a tijekom sastanka u svibnju 2017., nositelj odobrenja za stavljanje

u promet LFB Biomedicaments izrazio je neslaganje s početnom preporukom PRAC-a.

Uzimajući u obzir detaljne razloge koje je naveo nositelj odobrenja za stavljanje u promet, PRAC je

proveo novu procjenu dostupnih podataka u kontekstu preispitivanja.

Rasprava PRAC-a o razlozima za preispitivanje

Ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja inhibitora kod pojedinih lijekova te je

uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom VIII. Zbog heterogenosti između lijekova prisutna je

znatna nesigurnost u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su procjenjivala samo učinke

razreda na pojedine lijekove, posebno na lijekove (uključujući nedavno odobrene lijekove) koji nisu

obuhvaćeni tim ispitivanjima. Nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički

značajne razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme.

Ukupno gledano, PRAC ostaje pri zaključku da je u dijelu 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka potrebno

navesti standardizirane informacije o učestalosti za lijekove s faktorom VIII u prethodno neliječenih

bolesnika i prethodno liječenih bolesnika, osim ako se za određeni lijek ne dokaže drugi raspon

učestalosti u pouzdanim kliničkim ispitivanjima, sa sažetcima rezultata navedenima u dijelu 5.1.

Stručno savjetovanje

PRAC se savjetovao na ad hoc sastanku stručne skupine o nekim aspektima koji su bili dio detaljnih

razloga koje je podnio LFB Biomedicaments.

Ukupno gledano, stručna skupina poduprla je početne zaključke PRAC-a te je donijela zaključak da je

u predloženim informacijama o lijeku navedena dostatna razina informacija kako bi se propisivače

lijeka i bolesnike na odgovarajući način izvijestilo o riziku od razvoja inhibitora. Osim informacija o

lijeku, nije preporučena dodatna komunikacija o faktorima rizika za razvoj inhibitora ni o dodatnim

mjerama za smanjivanje rizika.

Skupina je također donijela zaključak da u sažetku opisa svojstava lijeka ne treba navoditi podatke o

učestalosti inhibitora specifične za svaki pojedini lijek jer dostupna ispitivanja nisu primjerene snage

za donošenje točnih zaključaka o apsolutnoj učestalosti svakog lijeka ni o relativnoj učestalosti

inhibitora između lijekova.

Stručnjaci su istaknuli da treba poticati suradnju između akademske zajednice, industrijskog sektora i

regulatora kako bi se putem registara prikupili usklađeni podatci.

Zaključci PRAC-a

Kao zaključak, nastavno na početnu procjenu i postupak preispitivanja, PRAC ostaje pri zaključku da

omjer koristi i rizika za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske plazme i lijekove s

rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII ostaje povoljan pod uvjetom da se u informacije u

lijeku unesu dogovorene izmjene (dijelovi 4.4, 4.8 i 5.1 sažetka opisa svojstava lijeka).

PRAC je 1. rujna 2017. usvojio preporuku koju je zatim razmatrao CHMP u skladu s člankom 107.

točkom (k) Direktive 2001/83/EZ.

Cjelokupan sažetak znanstvene procjene PRAC-a

Budući da:

PRAC je razmotrio postupak u skladu sa člankom 31. Direktive 2001/83/EZ iz podataka za

farmakovigilanciju za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske plazme i lijekove s

rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII (vidjeti Prilog I. i Prilog A).

PRAC je pregledao sve dostavljene podatke u pogledu rizika od razvoja inhibitora u prethodno

neliječenih bolesnika za razrede lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i faktorom VIII

dobivenim iz plazme. To obuhvaća objavljenu literaturu (ispitivanje SIPPET

6

), podatke

izrađene u pojedinim kliničkim ispitivanjima i niz opservacijskih ispitivanja koje su dostavili

nositelji odobrenja za stavljanje u promet, uključujući podatke izrađene u velikim

multicentričnim kohortnim ispitivanjima, podatke koje su dostavila nacionalna nadležna tijela

država članica, kao i odgovore koje su pružili autori ispitivanja SIPPET. PRAC je također

razmotrio razloge koje je LFB Biomedicaments podnio kao osnovu zahtjeva za preispitivanje

preporuke PRAC-a i stajališta iznesena na dvama sastancima stručne skupine održanima 22.

veljače i 3. kolovoza 2017.

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

PRAC je napomenuo da ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja

inhibitora kod pojedinih lijekova te je ukupno uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom

VIII. Zbog heterogenosti između lijekova prisutna je znatna nesigurnost u pogledu

ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su procjenjivala samo učinke razreda na pojedine

lijekove, a posebno na lijekove koji nisu obuhvaćeni tim ispitivanjima.

PRAC je također zaključio da do danas provedena ispitivanja podliježu mnoštvu metodoloških

ograničenja te da, ukupno gledano, ne postoje jasni i dosljedni dokazi koji na temelju

dostupnih podataka ukazuju na različitosti u relativnom riziku između razreda lijekova s

faktorom VIII. Točnije, nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje u promet

nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički značajne razlike u

pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme. Budući da je riječ o heterogenim lijekovima, to

ne isključuje mogućnost da će pojedini lijekovi biti povezani s povećanim rizikom od razvoja

inhibitora u tekućim ili budućim ispitivanjima na prethodno neliječenim bolesnicima.

PRAC je napomenuo da je utvrđena djelotvornost i sigurnost lijekova s faktorom VIII koji su

indicirani za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A. Na temelju

dostupnih podataka, PRAC je zaključio da je potrebno ažuriranje sažetka opisa svojstava

lijeka za lijekove s faktorom VIII. Dio 4.4 treba izmijeniti kako bi uključivao upozorenje o

kliničkoj važnosti nadzora razvoja inhibitora faktora VIII u bolesnika. U pogledu dijelova 4.8

i 5.1, PRAC je primijetio da se za nekoliko lijekova s faktorom VIII trenutačno navodi

upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koji ne omogućuju donošenje konačnog

zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove. Rezultate kliničkih ispitivanja koja nisu

dostatno pouzdana (npr. koja podliježu metodološkim ograničenjima) treba izostaviti iz

informacija o lijeku za lijekove s faktorom VIII. Sukladno tome, PRAC je preporučio izmjene

informacija o lijeku. Osim toga, budući da dokazi ukazuju na to da kod svih lijekova s

ljudskim faktorom VIII postoji rizik od razvoja inhibitora unutar raspona učestalosti „vrlo

često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika,

PRAC je preporučio da se informacije o lijeku za te lijekove usklade s tim učestalostima, osim

ako to nije opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek.

Stoga je PRAC zaključio da omjer koristi i rizika za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske

plazme i lijekove s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII ostaje povoljan te je preporučio

izmjene uvjeta odobrenja za stavljanje lijekova u promet.

Mišljenje CHMP-a

Nakon što je pregledao preporuku PRAC-a, CHMP je suglasan s općim znanstvenim zaključcima i

razlozima za preporuku PRAC-a.

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-11-2018

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe:  http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonth pic.twitter.com/DpNpz8NCDe

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Active substance: Conestat alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7548 of Mon, 12 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety