NovoEight

Glavna informacija

  • Trgovački naziv:
  • NovoEight
  • Koristi za:
  • Ljudi
  • Vrsta lijekova:
  • alopatski lijek

Dokument

Lokalizacija

  • Na raspolaganju u:
  • NovoEight
    Europska Unija
  • Jezik:
  • hrvatski

Terapeutski informacija

  • Terapijska grupa:
  • Koagulacijski faktor VIII
  • Područje terapije:
  • Hemofilija A
  • Terapijske indikacije:
  • Liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (nedostatak kongenitalnog faktora VIII). Novoeight se može koristiti za sve dobne skupine.

Druge informacije

Status

  • Izvor:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autorizacije:
  • odobren
  • Broj odobrenja:
  • EMEA/H/C/002719
  • Datum autorizacije:
  • 13-11-2013
  • EMEA koda:
  • EMEA/H/C/002719
  • Zadnje ažuriranje:
  • 02-03-2018

Izvješće o ocjeni javnog

+44 (0)20 7418 8416

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/589429/2013

EMEA/H/C/002719

EPAR, sažetak za javnost

NovoEight

turoktokog alfa

Ovo je sažetak Europskoga javnog izvješća o ocjeni dokumentacije o lijeku (EPAR) za lijek NovoEight

Objašnjava kako je Agencija ocijenila lijek da bi preporučila njegovo odobrenje u EU te uvjete za

njegovu primjenu. Svrha sažetka nije davati praktične savjete o načinu korištenja lijeka NovoEight.

Praktične informacije o korištenju lijeka NovoEight pročitajte u uputi o lijeku odnosno obratite se svom

liječniku ili ljekarniku

Što je NovoEight i za što se koristi?

NovoEight je lijek koji sadrži djelatnu tvar turoktokog alfa. Koristi se za liječenje i prevenciju krvarenja

u bolesnika s hemofilijom A (prirođenim poremećajem krvarenja kojeg uzrokuje manjak faktora VIII).

NovoEight predviđen je za kratkotrajnu ili dugotrajnu primjenu.

Kako se NovoEight koristi?

NovoEight se izdaje samo na liječnički recept, a liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s

iskustvom u liječenju hemofilije.

NovoEight je dostupan kao prašak i otapalo koji se miješaju zajedno i tvore otopinu za ubrizgavanje u

venu. Doza i učestalost liječenja ovise o tome koristi li se lijek za liječenje ili prevenciju krvarenja kao i

o stupnju ozbiljnosti hemofilije, razmjeru i lokaciji krvarenja i stanju bolesnika. Za dodatne informacije

vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka (također dio EPAR-a).

Bolesnici ili njihovi pružatelji skrbi mogu i sami primijeniti NovoEight u svom domu nakon što su

završili odgovarajuću obuku. Za dodatne informacije vidjeti uputu o lijeku.

Kako NovoEight djeluje?

Bolesnicima s hemofilijom A nedostaje faktor VIII, što uzrokuje probleme grušanja krvi, poput

krvarenja u zglobovima, mišićima ili unutarnjim organima. Djelatna tvar u NovoEight, turoktokog alfa,

NovoEight

EMA/589429/2013

Stranica 2/3

djeluje u tijelu na isti način kao humani faktor VIII i pomaže pri grušanju krvi. NovoEight koristi se za

ispravljanje deficijencije faktora VIII tako što zamjenjuje faktor VIII koji nedostaje, čime se omogućuje

privremena kontrola poremećaja krvarenja.

Turoktokog alfa proizvodi se metodom poznatom pod nazivom „tehnologija rekombinantne DNK”:

proizvodi se od stanica hrčka u koje se ugrađuje gen (DNK) koji omogućuje proizvodnju djelatne tvari.

Koje su koristi lijeka NovoEight dokazane u ispitivanjima?

Dokazano je da je NovoEight djelotvoran u sprječavanju i liječenju epizoda krvarenja u dva glavna

ispitivanja koja su obuhvatila ukupno 213 bolesnika s hemofilijom A. Nijedno od provedenih ispitivanja

nije usporedilo NovoEight s bilo kojim drugim lijekom.

U prvom ispitivanju koje je obuhvatilo 150 bolesnika u dobi od 12 godina i starijih, adolescenti koji su

koristili NovoEight za prevenciju krvarenja imali su prosječno 5,55 krvarenja u godinu dana, dok su

odrasle osobe imale prosječno 6,68 krvarenja u godinu dana. Kada se koristi za liječenje spontanih

epizoda krvarenja, NovoEight je ocijenjen kao „odličan” ili „dobar” za liječenje 403 od 499 epizoda

krvarenja. Nadalje, 89,4% epizoda krvarenja povuklo se nakon 1 do 2 terapije lijekom NovoEight.

U drugom ispitivanju koje je obuhvatilo 63 djece mlađe od 12 godina, djeca liječena lijekom NovoEight

imala su prosječno 5,33 krvarenja godišnje. NovoEight je ocijenjen kao „odličan” ili „dobar” za liječenje

116 od 126 epizoda krvarenja. Nadalje, 95,2% epizoda krvarenja povuklo se nakon 1 do 2 terapije

lijekom NovoEight.

Koji su rizici povezani s lijekom NovoEight?

Najčešće nuspojave lijeka NovoEight (koje se mogu javiti u više od 1 na 10 osoba) su povišene razine

enzima jetre i reakcije u mjestu injekcije. Rijetko su prijavljivane preosjetljive (alergične) reakcije, no

u pojedinim slučajevima može nastupiti progresija do ozbiljnih alergijskih reakcija. Pojedini bolesnici

mogu razviti inhibitore faktora VIII, koji su protutijela (proteini) koje imunosni sustav tijela stvara

protiv faktora VIII i koji mogu uzrokovati prestanak djelovanja lijeka što može rezultirati gubitkom

kontrole nad krvarenjem. U ovakvim slučajevima potrebno je kontaktirati specijalizirane centre za

liječenje hemofilije.

Potpuni popis nuspojava koje su zabilježene s lijekom NovoEight potražite u uputi o lijeku.

NovoEight ne smije se primjenjivati u bolesnika za koje je poznato da su alergični na protein hrčka.

Potpuni popis ograničenja potražite u uputi o lijeku.

Zašto je lijek NovoEight odobren?

Povjerenstvo za lijekove za primjenu kod ljudi (CHMP) pri Agenciji odlučilo je da koristi od lijeka

NovoEight nadmašuju s njim povezane rizike te je preporučilo njegovo odobrenje za korištenje u

Europskoj uniji. CHMP je zaključio kako je dokazano da je NovoEight djelotvoran u liječenju i

sprječavanju epizoda krvarenja, s učincima sličnima drugim lijekovima koji sadrže faktor VIII.

Sigurnosni profil lijeka NovoEight smatra se također sličnim lijekovima koji sadrže faktor VIII.

Koje se mjere poduzimaju kako bi se osigurala sigurna i učinkovita

primjena lijeka NovoEight?

Pripremljen je plan upravljanja rizikom kako bi se osigurala sigurnija primjena lijeka NovoEigh. Na

temelju tog plana u sažetak opisa svojstava lijeka kao i u uputu o lijeku za NovoEigh uključene su

NovoEight

EMA/589429/2013

Stranica 3/3

sigurnosne informacije uključujući odgovarajuće mjere opreza kojih se zdravstveni djelatnici i bolesnici

trebaju pridržavati.

Ostale informacije o lijeku NovoEight

Europska komisija izdaje odobrenje za stavljanje u promet koje za lijek NovoEight vrijedi na prostoru

Europske unije od 13. studenog 2013.

Cjelovito Europsko javno izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku (EPAR) za NovoEight može se naći na

internetskim stranicama Agencije: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public

assessment reports. Više informacija o terapiji lijekom NovoEight pročitajte u uputama o lijeku

(također dio EPAR-a) odnosno obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Sažetak je posljednji put ažuriran 11.2013.

Uputu o lijeku

B. UPUTA O LIJEKU

Uputa o lijeku: Informacije za korisnika

NovoEight 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

NovoEight 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

NovoEight 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

NovoEight 1500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

NovoEight 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

NovoEight 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

turoktokog alfa (humani koagulacijski faktor VIII (rDNK))

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih

informacija. Prijavom svih sumnji na nuspojavu i Vi možete pomoći. Za postupak prijavljivanja

nuspojava, pogledajte dio 4.

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se liječniku.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku

moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi

Što je NovoEight i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati NovoEight

Kako primjenjivati NovoEight

Moguće nuspojave

Kako čuvati NovoEight

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je NovoEight i za što se koristi

NovoEight sadrži djelatnu tvar turoktokog alfa, humani koagulacijski faktor VIII. Faktor VIII je

protein koji se prirodno nalazi u krvi i pomaže pri zgrušavanju.

NovoEight se koristi za liječenje i sprječavanje epizoda krvarenja u bolesnika s hemofilijom A

(prirođeni nedostatak faktora VIII) i može se primjenjivati u svim dobnim skupinama.

U bolesnika s hemofilijom A faktor VIII nedostaje ili nema ispravnu funkciju. NovoEight zamjenjuje

taj ‘faktor VIII’ koji nedostaje ili ne djeluje pravilno te pomaže u stvaranju krvnih ugrušaka na mjestu

krvarenja.

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati NovoEight

Nemojte primjenjivati NovoEight:

ako ste alergični

na djelatnu tvar ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

ako ste alergični na proteine hrčka.

Nemojte primijeniti NovoEight ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni,

obratite se svom liječniku prije nego primijenite ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite NovoEight.

Iako se to rijetko događa, postoji mogućnost da dobijete anafilaktičku reakciju (tešku i iznenadnu

alergijsku reakciju) na NovoEight. Rani znakovi alergijskih reakcija su osip, koprivnjača, urtike,

svrbež po cijelom tijelu, oticanje usana i jezika, otežano disanje, piskanje pri disanju, stezanje u

prsima, opće loše stanje i omaglica.

Ako se pojavi bilo koji od navedenih simptoma, odmah prekinite primjenu injekcije i obratite se svom

liječniku.

Obratite se svom liječniku ako mislite da krvarenje nije kontrolirano dozom koju primate jer za to

može biti nekoliko razloga. U nekih ljudi koji primjenjuju ovaj lijek mogu se razviti protutijela na

faktor VIII (nazivaju se i inhibitorima faktora VIII). Inhibitori faktora VIII umanjuju djelotvornost

lijeka NovoEight u sprječavanju ili kontroli krvarenja. Ako se to dogodi, možda ćete trebati veću dozu

lijeka NovoEight ili drugi lijek za kontrolu krvarenja. Nemojte povećavati ukupnu dozu lijeka

NovoEight kako biste kontrolirali krvarenje ako o tome niste razgovarali sa svojim liječnikom.

Obavijestite liječnika ako ste prethodno liječeni lijekovima koji sadrže faktor VIII, osobito ako su se

kod Vas razvili inhibitori, jer može postojati povećan rizik da se to ponovno dogodi.

Stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo

kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju

ispravno djelovanje liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg

razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću

lijeka NovoEight, odmah se obratite liječniku.

Drugi lijekovi i NovoEight

Obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge

lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

NovoEight ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

NovoEight sadrži natrij

Nakon pripreme za primjenu ovaj lijek sadrži 28 mg natrija (7 mg/ml).

Obratite se svom liječniku ako ste na prehrani s kontroliranim unosom natrija.

3.

Kako primjenjivati NovoEight

Liječenje lijekom NovoEight započet će liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hemofilijom A.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim

liječnikom ako niste sigurni.

Liječnik će izračunati dozu lijeka za Vas. Ona će ovisiti o Vašoj tjelesnoj težini i o tome za što se lijek

primjenjuje.

Sprječavanje krvarenja

Uobičajena doza lijeka NovoEight je 20 do 50 internacionalnih jedinica (IU) po kg tjelesne težine.

Injekcija se daje svaka 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, osobito u mlađih bolesnika, injekcije će se

možda morati primjenjivati češće ili u većim dozama.

Liječenje krvarenja

Doza lijeka NovoEight izračunava se na temelju tjelesne težine i razina faktora VIII koje se žele

postići. Ciljne razine faktora VIII ovisit će o težini i mjestu krvarenja.

Primjena u djece i adolescenata

NovoEight se može primjenjivati u djece svake dobi. U djece (mlađe od 12 godina) možda će biti

potrebne veće doze ili češće injekcije. Djeca (starija od 12 godina) i adolescenti mogu primjenjivati

jednaku dozu kao i odrasli.

Kako se primjenjuje NovoEight

NovoEight se primjenjuje injekcijom u venu. Za više informacija pogledajte dio ‘Upute za uporabu

lijeka NovoEight’.

Ako primijenite više lijeka NovoEight nego što ste trebali

Ako primijenite više lijeka NovoEight nego što ste trebali, odmah o tome obavijestite svog liječnika ili

otiđite u bolnicu.

Ako ste zaboravili primijeniti NovoEight

Obratite se svom liječniku ako ste propustili dozu i ne znate kako je nadoknaditi.

Ako prestanete primjenjivati NovoEight

Ako prestanete primjenjivati NovoEight, možda više nećete biti zaštićeni od krvarenja ili trenutno

krvarenje možda neće prestati. Nemojte prestati primjenjivati NovoEight bez savjetovanja s

liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Kod

primjene ovog lijeka mogu se javiti sljedeće nuspojave.

Ako se pojave teške i iznenadne alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije) (vrlo rijetko), primjena

injekcije mora se odmah prekinuti. Morate se odmah obratiti liječniku ako se pojavi neki od sljedećih

ranih simptoma:

otežano disanje, nedostatak zraka ili piskanje pri disanju

stezanje u prsima

oticanje usana i jezika

osip, koprivnjača, urtike ili svrbež po cijelom tijelu

osjećaj omaglice ili gubitak svijesti

nizak krvni tlak (blijeda i hladna koža, ubrzani otkucaji srca).

Teški simptomi, uključujući otežano gutanje ili disanje te crvenilo ili oticanje lica ili ruku, zahtijevaju

hitno liječenje.

Ako se pojavi teška alergijska reakcija, liječnik će Vam možda propisati drugi lijek.

Za bolesnike koji su primali raniju terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) inhibitorna

antitijela (vidjeti dio 2) mogu se stvarati manje često (manje od 1 na 100 bolesnika). U tom slučaju

Vaš lijek može prestati liječiti kako treba i može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi,

odmah se obratite liječniku.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

nalazi krvi koji ukazuju na promjene u funkciji jetre

reakcije (crvenilo i svrbež) oko mjesta u koje ste injicirali lijek.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

osjećaj umora

glavobolja

osjećaj omaglice

poteškoće sa spavanjem (nesanica)

ubrzani otkucaji srca

povećan krvni tlak

osip

vrućica

osjećaj vrućine

ukočenost mišića

bol u mišićima

bol u nogama i rukama

oticanje nogu i stopala

bolest zglobova

modrice.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Nuspojave primijećene u djece i adolescenata jednake su onima primijećenima u odraslih.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem

nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati NovoEight

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog iza ‘Rok valjanosti’ na kutiji

te na naljepnicama na bočici i napunjenoj štrcaljki. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog

mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Čuvati u hladnjaku (2ºC - 8ºC). Ne zamrzavati.

Prije pripreme za primjenu NovoEight prašak može se čuvati na sobnoj temperaturi (do najviše 30°C)

tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 9 mjeseci. Zabilježite datum početka čuvanja lijeka

NovoEight na sobnoj temperaturi na kutiji lijeka. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi NovoEight se

ne smije ponovno čuvati u hladnjaku.

NovoEight treba primijeniti odmah nakon što ste ga pripremili za primjenu. Ako ne možete odmah

primijeniti pripremljenu otopinu lijeka NovoEight, morate je upotrijebiti unutar 4 sata ako je čuvate na

sobnoj temperaturi (do 30°C), odnosno unutar 24 sata ako je čuvate na temperaturi od 2°C - 8°C.

Pripremljeni lijek čuvajte u bočici. Ako se ne upotrijebi odmah, lijek možda neće više biti sterilan pa

bi mogao izazvati infekciju. Nemojte čuvati otopinu bez savjetovanja s liječnikom.

Prašak u bočici je bijel ili žućkast prašak. Nemojte upotrijebiti prašak ako mu se boja promijenila.

Otopina pripremljena za primjenu mora biti bistra do blago opalescentna. Nemojte upotrijebiti ovaj

lijek ako primijetite da je mutan ili da sadrži vidljive čestice.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svoga ljekarnika kako

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što NovoEight sadrži

Djelatna tvar je turoktokog alfa (humani koagulacijski faktor VIII (rDNK)). Jedna bočica lijeka

NovoEight nominalno sadrži 250, 500, 1000, 1500, 2000 ili 3000 IU turoktokoga alfa.

Drugi sastojci su L-histidin, saharoza, polisorbat 80, natrijev klorid, L-metionin, kalcijev klorid

dihidrat, natrijev hidroksid i kloridna kiselina.

Sastojak u otapalu je natrijev klorid 9 mg/ml.

Nakon pripreme s priloženim otapalom (otopina za injekciju natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%))

pripremljena otopina za injekciju sadrži 62,5, 125, 250, 375, 500 ili 750 IU turoktokoga alfa po ml (u

skladu s jačinom turoktokoga alfa, tj. jačinom od 250, 500, 1000, 1500, 2000 ili 3000 IU).

Kako NovoEight izgleda i sadržaj pakiranja

NovoEight je dostupan u pakiranjima koja sadrže 250, 500, 1000, 1500, 2000 ili 3000 IU.

Jedno pakiranje lijeka NovoEight sadrži bočicu s bijelim ili žućkastim praškom, napunjenu štrcaljku s

4 ml bistre i bezbojne otopine, potisni klip i nastavak za bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i proizvođač

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd, Danska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Drugi izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za

lijekove: http://www.ema.europa.eu

Upute za uporabu lijeka NovoEight

PRIJE PRIMJENE LIJEKA NOVOEIGHT PAŽLJIVO PROČITAJTE OVE UPUTE.

NovoEight dolazi u obliku praška. Prije injiciranja (primjene) mora biti pripremljen s otapalom koje

se nalazi u štrcaljki. Otapalo je 0,9%-tna otopina natrijeva klorida (9 mg/ml). Pripremljeni

NovoEight mora biti injiciran u venu (intravenska injekcija). Pribor u ovome pakiranju namijenjen

je za pripremu i injiciranje lijeka NovoEight.

Trebat će Vam i infuzijski set (cjevčica i leptirasta igla), sterilni alkoholni tupferi, gaze i flasteri.

Ovaj pribor nije uključen u pakiranje lijeka NovoEight.

Nemojte koristiti pribor ako niste s liječnikom ili medicinskom sestrom prošli odgovarajuću

edukaciju.

Uvijek operite ruke i pobrinite se da područje oko Vas bude čisto.

Kada pripremate i injicirate lijek izravno u venu, važno je

koristiti čistu tehniku bez

mikroorganizama (aseptička tehnika).

Nepravilnom tehnikom u krvotok se mogu unijeti

mikroorganizmi, koji mogu uzrokovati infekciju krvi.

Nemojte otvarati pribor dok niste spremni da ga primijenite.

Nemojte koristiti pribor ako je pao ili ako je oštećen.

Umjesto toga upotrijebite novo pakiranje.

Nemojte koristiti pribor ako mu je istekao rok valjanosti.

Umjesto toga upotrijebite novo

pakiranje. Rok valjanosti otisnut je iza ‘Rok valjanosti’ na kutiji, bočici, nastavku za bočicu i

napunjenoj štrcaljki.

Nemojte koristiti pribor ako mislite da je onečišćen.

Umjesto toga upotrijebite novo pakiranje.

Nemojte bacati u otpad niti jedan predmet dok ne injicirate pripremljenu otopinu.

Pribor je namijenjen samo za jednokratnu uporabu.

Sadržaj

Pakiranje sadrži:

• 1 bočicu s NovoEight praškom

• 1 nastavak za bočicu

• 1 napunjenu štrcaljku s otapalom

• 1 potisni klip (smješten je ispod štrcaljke)

Pregled

Bočica s NovoEight praškom

Plastični zatvarač

Gumeni čep

(ispod plastičnog

zatvarača)

Zaštitni omot

Nastavak za bočicu

Šiljak

(ispod zaštitnog papira)

Zaštitni

papir

Zatvarač štrcaljke

Vrh štrcaljke

(ispod zatvarača

štrcaljke)

Napunjena štrcaljka s otapalom

Skala

Klip

Navoj

Potisni klip

Široki

gornji dio

1. Pripremite bočicu i štrcaljku

Uzmite onoliki broj NovoEight

pakiranja koliko trebate.

Provjerite rok valjanosti.

Provjerite naziv, jačinu i boju

pakiranju kako biste bili sigurni da

sadrži odgovarajući lijek.

Operite ruke

i dobro ih osušite čistim

ručnikom ili na zraku.

Izvadite bočicu, nastavak za bočicu i

napunjenu štrcaljku iz kutije.

Potisni

klip ostavite u kutiji.

Bočica i napunjena štrcaljka trebaju

postići sobnu temperaturu.

možete postići držeći ih u rukama sve

dok ne osjetite da su tople kao i Vaše

ruke.

Ne koristite nikakav drugi način za

zagrijavanje

bočice i napunjene

štrcaljke.

A

Uklonite plastični zatvarač

s bočice.

Ako plastični zatvarač nije dobro

pričvršćen ili nedostaje, nemojte

koristiti bočicu.

Obrišite gumeni čep sterilnim

alkoholnim tupferom

i pričekajte

nekoliko sekundi da se osuši na zraku

prije uporabe kako biste bili sigurni da

je broj mikroorganizama sveden na

najmanju moguću mjeru.

Ne dirajte gumeni čep prstima jer

na taj način možete prenijeti

mikroorganizme.

B

2. Pričvrstite nastavak za bočicu

Uklonite zaštitni papir

s nastavka za

bočicu.

Ako zaštitni papir nije u potpunosti

pričvršćen ili je oštećen, nemojte

koristiti nastavak za bočicu.

Nemojte prstima vaditi nastavak za

bočicu iz zaštitnog omota.

dotaknete šiljak na nastavku za bočicu,

može doći do prijenosa

mikroorganizama s Vaših prstiju.

C

Stavite bočicu na ravnu i čvrstu

podlogu.

Preokrenite zaštitni omot

i pričvrstite

nastavak za bočicu na bočicu.

Kad ste ga pričvrstili, nemojte

odvajati nastavak za bočicu s bočice.

D

Lagano

stisnite zaštitni omot

palcem i

kažiprstom kako je prikazano.

Skinite zaštitni omot

s nastavka za

bočicu.

Nemojte podići nastavak za bočicu s

bočice

kad skidate zaštitni omot.

E

3. Pričvrstite potisni klip na štrcaljku

Uhvatite potisni klip za široki gornji

dio i izvadite ga iz kutije.

Nemojte

dodirivati bočne stranice niti navoj

potisnog klipa.

Ako dotaknete bočne

stranice ili navoj, može doći do

prijenosa mikroorganizama s Vaših

prstiju.

Odmah

spojite potisni klip sa

štrcaljkom tako da ga navijate u smjeru

kazaljke na satu u klip koji se nalazi u

napunjenoj štrcaljki, sve dok ne

osjetite otpor.

F

Uklonite zatvarač štrcaljke

napunjene štrcaljke savijajući ga

prema dolje dok se perforirani dio ne

odvoji.

Nemojte dodirnuti vrh štrcaljke

ispod zatvarača štrcaljke.

dotaknete vrh štrcaljke, može doći do

prijenosa mikroorganizama s Vaših

prstiju.

Ako zatvarač štrcaljke nije dobro

pričvršćen ili nedostaje, nemojte

koristiti napunjenu štrcaljku.

G

Čvrsto navijte napunjenu štrcaljku

na nastavak za bočicu dok ne osjetite

otpor.

H

4. Pripremite prašak s otapalom

Držite napunjenu štrcaljku lagano

nagnutu

s bočicom prema dolje.

Pritisnite potisni klip

kako biste

cjelokupno otapalo ubrizgali u bočicu.

I

Pritisnite potisni klip do kraja i

nježno vrtite

bočicu dok se sav prašak

ne otopi.

Bočicu nemojte tresti jer će to

izazvati pjenjenje.

Pregledajte pripremljenu otopinu.

Mora biti bistra do blago opalescentna

(blago zamućena).

Ako primijetite

vidljive čestice ili promjenu boje,

nemojte koristiti otopinu.

Umjesto

toga upotrijebite novo pakiranje.

J

Preporučuje se primijeniti NovoEight odmah nakon pripreme za primjenu.

Naime, ako se ne

primijeni odmah, lijek možda više neće biti sterilan pa bi mogao uzrokovati infekcije.

Ako ne možete odmah primijeniti pripremljenu otopinu lijeka NovoEight

, morate je upotrijebiti

unutar 4 sata ako je čuvate na sobnoj temperaturi (do 30°C), odnosno unutar 24 sata ako je čuvate

na temperaturi od 2°C - 8°C. Pripremljeni lijek čuvajte u bočici.

Pripremljenu otopinu lijeka NovoEight ne smijete zamrzavati niti čuvati u štrcaljkama.

Ne čuvajte otopinu bez savjetovanja s liječnikom.

Pripremljenu otopinu lijeka NovoEight držite podalje od izravne svjetlosti.

Ako za dozu trebate više od jedne bočice, ponovite korake

A

J

s dodatnim bočicama, nastavcima

za bočicu i napunjenim štrcaljkama dok ne dobijete potrebnu dozu.

Držite

potisni klip pritisnutim do

kraja.

Okrenite štrcaljku

s bočicom

naopako.

Prestanite pritiskati potisni klip i

pustite ga da se samostalno pomiče

unatrag

dok pripremljena otopina ne

ispuni štrcaljku.

Lagano povucite potisni klip prema

dolje

kako biste uvukli pripremljenu

otopinu u štrcaljku.

Ako trebate samo dio sadržaja

bočice, pomoću skale na štrcaljki

odredite koliko pripremljene

otopine ćete izvući, u skladu s

uputama koje ste dobili od liječnika

ili medicinske sestre.

Ako se u bilo kojem trenutku u

štrcaljki pojavi previše zraka,

ubrizgajte ga natrag u bočicu.

Dok držite bočicu okrenutu naopako,

lagano lupnite štrcaljku

kako bi se

mjehurići zraka podigli na vrh.

Polako pritišćite potisni klip

dok svi

mjehurići zraka ne izađu.

K

Odvijte nastavak za bočicu

bočicom.

Nemojte dodirivati vrh štrcaljke.

Ako dotaknete vrh štrcaljke, može doći

do prijenosa mikroorganizama s Vaših

prstiju.

L

5. Injicirajte pripremljenu otopinu

NovoEight je sada spreman za injiciranje u venu.

Injicirajte pripremljenu otopinu u skladu s uputama koje ste dobili od liječnika ili medicinske

sestre.

Injicirajte polako tijekom 2 do 5 minuta.

NovoEight se ne smije miješati s drugim intravenskim infuzijskim otopinama ili lijekovima.

Injiciranje lijeka NovoEight putem konektora za primjenu bez igle za intravenske (i.v.)

katetere:

Oprez:

Napunjena štrcaljka izrađena je od stakla i oblikovana da bude kompatibilna sa standardnim

luer-lock nastavcima. Neki konektori za primjenu bez igle s unutarnjim šiljkom nisu kompatibilni s

napunjenom štrcaljkom. Ova inkompatibilnost može onemogućiti primjenu lijeka i/ili dovesti do

oštećenja konektora za primjenu bez igle.

Injiciranje otopine putem pomagala za centralni venski pristup (CVAD, engl.

central venous access

device

) kao što su centralni venski kateter ili potkožni port:

• Koristite tehniku koja osigurava čistu primjenu bez mikroorganizama (aseptična tehnika). Slijedite

upute o pravilnoj uporabi Vašeg konektora i CVAD-a u suradnji s liječnikom ili medicinskom

sestrom.

• Injiciranje u CVAD možda će zahtijevati uporabu sterilne plastične štrcaljke od 10 ml za uvlačenje

pripremljene otopine. To treba učiniti odmah nakon koraka J.

• Ako CVAD liniju treba isprati prije ili nakon injekcije lijeka NovoEight, upotrijebite otopinu za

injekciju natrijeva klorida od 9 mg/ml.

Odlaganje otpada

Nakon injiciranja, oprezno bacite u

otpad

neiskorištenu otopinu lijeka

NovoEight, štrcaljku s infuzijskim

setom, bočicu s nastavkom za bočicu i

drugi otpadni materijal, u skladu s

uputama koje ste dobili od ljekarnika.

Ne bacajte u obični kućni otpad.

M

Nemojte razdvajati pribor prije bacanja u otpad.

Pribor nemojte ponovno koristiti.

Prilog IV.

Znanstveni zaključci

Znanstveni zaključci

Liječenje prirođene hemofilije trenutačno se temelji na preventivnoj ili prema potrebi, na zamjenskoj

terapiji koagulacijskim faktorom VIII (FVIII). Zamjenska terapija faktorom VIII može se općenito

razvrstati na dva velika razreda lijekova, one s faktorom VIII dobivenim iz plazme (pdFVIII) i s

rekombinantnim faktorom VIII (rFVIII). U Europskoj uniji odobrena je primjena širokog raspona

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom VIII.

Glavna komplikacija u terapiji faktorom VIII je stvaranje IgG aloprotutijela (inhibitora) koja

neutraliziraju aktivnost faktora VIII te uzrokuju gubitak kontrole nad krvarenjem. Liječenje bolesnika

koji su razvili inhibitore potrebno je pažljivo prilagoditi pojedincu te je moguća rezistencija na

terapiju.

Terapija faktorom VIII dobivenim iz plazme i rekombinantnim faktorom VIII može dovesti do razvoja

inhibitora (ispitano metodom Nijmegen testa Bethesda i određeno kao ≥0,6 Bethesda jedinica (BU) za

„nizak titar” inhibitora i ≥5 BU za „visok titar” inhibitora).

Do razvoja inhibitora u bolesnika s hemofilijom A koji dobivaju lijekove s faktorom VIII uglavnom

dolazi u prethodno neliječenih bolesnika (PUP-ovi) ili minimalno liječenih bolesnika (MTP-ovi)

tijekom prvih 50 dana izlaganja (ED) liječenju. Manja je vjerojatnost nastanka inhibitora u prethodno

liječenih bolesnika (PTP-ovi).

Poznati čimbenici rizika za razvoj inhibitora mogu se grupirati prema čimbenicima povezanima s

bolesnicima i s liječenjem:

Čimbenici rizika povezani s bolesnicima uključuju mutaciju gena F8, težinu hemofilije,

etnicitet, obiteljsku povijest razvoja inhibitora i možda građu HLA DR-a (ljudski

leukocitni antigen DR).

Čimbenici povezani s liječenjem uključuju intenzitet izloženosti, broj dana izlaganja

liječenju, veću rizičnost liječenja prema potrebi u odnosu na profilaksu, osobito u

kontekstu signala opasnosti kao što je trauma ili kirurški zahvat, a prvo liječenje u mlađoj

životnoj dobi predstavlja veći rizik.

I dalje nije sigurno postoje li značajne razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između različitih

vrsta lijekova za zamjensku terapiju faktorom VIII. Biološki je vjerojatno da postoje različitosti

između lijekova u svakom razredu lijekova s faktorom VIII te slijedom toga i razlike u rizicima

između pojedinih lijekova. Razred lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme sastoji se od lijekova

s von Willebrandovim faktorom (VWF) ili bez njega, a oni s VWF-om sadržavaju različite razine

VWF-a. Neka eksperimentalna ispitivanja ukazala su na ulogu VWF-a u sprječavanju antigen

prezentirajućih stanica u prepoznavanju epitopa faktora VIII, čime se smanjuje imunogenost, iako je to

i dalje spekulativno. Von Willebrandov faktor ne nalazi se u rekombinantnom faktoru VIII, ali postoji

znatna heterogenost unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, na primjer zbog

različitih proizvodnih procesa i širokog raspona lijekova koje su različiti proizvođači proizveli tijekom

posljednjih 20 godina. Ti različiti proizvodni procesi (uključujući korištenje različitih staničnih linija

za izrađivanje lijekova s rekombinantnim faktorom VIII) može teoretski dovesti do razlika u

imunogenosti.

U svibnju 2016. u časopisu New England Journal of Medicine1 objavljeno je otvoreno randomizirano

kontrolirano ispitivanje koje se bavilo incidencijom inhibitora u dvama razredima lijekova (s faktorom

VIII dobivenim iz plazme u odnosu na lijekove s rekombinantnim faktorom VIII). Ovo ispitivanje,

poznato kao SIPPET ispitivanje (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers –

ispitivanje inhibitora u male djece izložene lijekovima proizvedenima iz plazme), provedeno je kako

bi se ocijenio relativni rizik od inhibitora u bolesnika liječenih faktorom VIII dobivenim iz plazme u

odnosu na bolesnike liječene rekombinantnim faktorom VIII. Ispitivanje je pokazalo da je incidencija

svih inhibitora bila veća za 87 % u bolesnika liječenih lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u

odnosu na one liječene lijekovima s faktorom VIII dobivenim iz plazme (koji su sadržavali VWF)

(omjer rizika 1,87; 95 % CI, 1,17 do 2,96).

Njemački institut Paul-Ehrlich-pokrenuo je 6. srpnja 2016. postupak upućivanja na temelju članka 31.

Direktive 2001/83/EZ na temelju farmakovigilancijskih podataka te zatražio od PRAC-a da ocijeni

mogući utjecaj ispitivanja SIPPET na odobrenja za stavljanje u promet odgovarajućih lijekova s

faktorom VIII te da izda preporuku o tome treba li ih zadržati, izmijeniti, obustaviti ili opozvati i treba

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016

May 26;374(21):2054-64)

li provesti mjere za smanjivanje rizika. Upućivanje je usmjereno na rizik od razvoja inhibitora u

prethodno neliječenih bolesnika.

Nastavno na nedavnu objavu ispitivanja SIPPET, od nositelja odobrenja za stavljanje u promet

zatraženo je da ocijene mogući učinak rezultata ovog ispitivanja i druge relevantne sigurnosne podatke

o razvoju inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika na odobrenja za stavljanje u promet njihovih

lijekova s faktorom VIII, uključujući razmatranja o mjerama za smanjivanje rizika.

Vodeći autori ispitivanja SIPPET također su pozvani da odgovore na popis pitanja o metodama i

nalazima ispitivanja te da svoje zaključke iznesu na plenarnoj sjednici PRAC-a u veljači 2017. PRAC

je u donošenju zaključka također uzeo u obzir informacije koje su vodeći autori ispitivanja SIPPET

dostavili tijekom upućivanja.

Klinička rasprava

Objavljena opservacijska ispitivanja

Nositelji odobrenja za stavljanje u promet pozivali su se u odgovorima na niz objavljenih

opservacijskih ispitivanja (između ostalih, CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO) koja su

nastojala ocijeniti sve razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između razreda lijekova s

faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom VIII, kao i sve razlike u pogledu

rizika od razvoja inhibitora između lijekova unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII.

Ta su ispitivanja imala različite rezultate te podliježu ograničenjima opservacijskih ispitivanja, osobito

mogućoj pristranosti u odabiru. Rizik od razvoja inhibitora ovisi o više uzroka (pored mogućih

specifičnih rizika lijeka), a takva ispitivanja nisu uvijek bila uspješna u prikupljanju informacija o

relevantnim kovarijablama i odgovarajućoj prilagodbi analize. Rezidualni zbunjujući učinci

neizbježno su doveli do znatne nesigurnosti. Nadalje, tijekom vremena došlo je do promjena u

proizvodnim procesima pojedinih lijekova i promjena u režimima liječenja između centara, stoga isti

uvjeti usporedbe lijekova nisu uvijek mogući. Ti čimbenici stvaraju poteškoće u kontroli takvih

ispitivanja i tumačenju rezultata.

U ispitivanju CANAL

nisu utvrđeni dokazi o različitosti razreda, uključujući lijekove s faktorom VIII

dobivenim iz plazme koji su sadržavali znatne količine von Willebrandova faktora; za „klinički

relevantne” inhibitore prilagođeni omjer rizika bio je 0,7 (95 % CI 0,4 do 1,1), a za inhibitore visokog

titra (≥5 BU) bio je 0,8 (95 % CI 0,4 do 1,3).

U ispitivanju RODIN/Pednet

također nisu utvrđeni dokazi o različitosti razreda u pogledu rizika od

inhibitora između svih lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom

VIII. Za „klinički relevantne” inhibitore prilagođeni omjer rizika bio je 0,96 (95% CI 0,62 do 1,49), a

za inhibitore visokog titra (≥5 BU(ml) bio je 0,95 (95 % CI 0,56 do 1,61). Međutim, u ispitivanju su

utvrđeni dokazi povećanog rizika od inhibitora (svih i visokog titra) kod druge generacije

rekombinantnog faktora VIII oktokog alfa (lijekovi Kogenate FS / Helixate NexGen) u usporedbi s

trećom generacijom rekombinantnog faktora VIII oktokog alfa (isključivo prema podatcima za lijek

Advate).

Slično ispitivanju RODIN/Pednet, u ispitivanju UKHCDO utvrđen je znatno povećan rizik od

inhibitora (svih i visokog titra) za lijekove Kogenate FS / Helixate NexGen (druga generacija

rekombinantnog faktora VIII) u usporedbi s lijekom Advate (treća generacija rekombinantnog faktora

VIII). No to je postalo beznačajno nakon što su isključeni bolesnici iz Ujedinjene Kraljevine (također

obuhvaćeni ispitivanjem RODIN/Pednet). Također su utvrđeni dokazi povećanog rizika povezanog s

lijekom Refacto AF (još jedna treća generacija rekombinantnog faktora VIII) u usporedbi s lijekom

Advate, ali samo za razvoj svih inhibitora. Kao i ispitivanje UKHCDO, ispitivanje FranceCoag

također nije utvrdilo statistički značajan povećan rizik povezan s bilo kojim lijekom s rekombinantnim

faktorom VIII u usporedbi s lijekom Advate nakon što su isključeni bolesnici iz Francuske (također

obuhvaćeni ispitivanjem RODIN/Pednet).

Prije trenutačnog upućivanja zabilježeno je da je PRAC već razmatrao implikacije ispitivanja

RODIN/Pednet, UKHCDO i FranceCoag za odobrenja za stavljanje u promet lijekova s faktorom VIII

u EU-u. PRAC je 2013. zaključio da nalazi ispitivanja RODIN/Pednet nisu bili dostatno pouzdani da

bi se mogao donijeti zaključak da su, u usporedbi s drugim lijekovima, lijekovi Kogenate FS / Helixate

NexGen povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora faktora VIII. PRAC je 2016. razmotrio

nalaze meta-analize svih triju ispitivanja (ispitivanja RODIN/Pednet, UKHCDO i FranceCoag) te je

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A.

N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

ponovno zaključio da trenutačno dostupni dokazi ne potvrđuju da su lijekovi Kogenate

Bayer / Helixate NexGen povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora faktora VIII u usporedbi

s drugim lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u prethodno neliječenih bolesnika.

Ispitivanja koja su proveli nositelji odobrenja za stavljanje u promet

Nositelji odobrenja za stavljanje u promet dostavili su analizu razvoja inhibitora niskog i visokog titra

u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (faktor VIII < 1 %) iz svih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja njihovih lijekova, zajedno s kritičkom raspravom o ograničenjima tih

ispitivanja.

Podatci su prikupljeni iz vrlo širokog raspona heterogenih ispitivanja različitih lijekova provedenih

tijekom vremena. Većina je tih ispitivanja bila mala i nisu bila posebno osmišljena za procjenu rizika

od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A. Ispitivanja su imala

uglavnom jednu skupinu te ne pružaju podatke potrebne za provođenje komparativne analize (između

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i lijekova s rekombinantnim faktorom VIII u obliku

usporedbe razreda ili unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII). Međutim, opće

procjene stopa pojave inhibitora iz tih ispitivanja pojedinačnih lijekova uglavnom su u skladu s

nalazima velikih opservacijskih ispitivanja.

U većim i relevantnijim ispitivanjima lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme, zabilježene stope

pojave inhibitora (često nije navedeno jesu li niskog ili visokog titra) bile su u rasponu od 3,5 % do

33 %, s većim dijelom u rasponu od 10 % do 25 %. Međutim, u mnogo slučajeva dostavljene su

nedostatne informacije o metodama, populacijama bolesnika i prirodi inhibitora da bi se informacije

mogle ocijeniti u kontekstu podataka objavljenih u skorije vrijeme. Za većinu lijekova s

rekombinantnim faktorom VIII dostupne su novije i relevantnije informacije iz kliničkih ispitivanja na

prethodno neliječenim bolesnicima. Raspon stopa pojave inhibitora u tim ispitivanjima kreće se od

15 % do 38 % za sve inhibitore te od 9 % do 22,6 % za inhibitore visokog titra, tj. u rasponu

učestalosti „vrlo često”.

PRAC je također razmotrio privremene rezultate koje su nositelji odobrenja za stavljanje u promet

dostavili iz ispitivanja u tijeku koja provode CSL (CRD019_5001) i Bayer (Leopold KIDS, 13400,

part B.).

Nadalje, PRAC je pregledao klinička ispitivanja i znanstvenu literaturu o

de novo

inhibitorima u

prethodno liječenih bolesnika. Analiza je pokazala da je učestalost razvoja inhibitora u prethodno

liječenih bolesnika znatno niža u odnosu na prethodno neliječene bolesnike. Dostupni podatci pokazali

su da se u brojnim ispitivanjima, uključujući registar EUHASS (Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

učestalost može razvrstati kao „manje česta”.

Ispitivanje SIPPET

Ispitivanje SIPPET bilo je otvoreno, randomizirano, multicentrično, multinacionalno ispitivanje koje

je istraživalo incidenciju neutralizirajućih alo-protutijela u bolesnika s teškom prirođenom

hemofilijom A (koncentracija faktora VIII u plazmi <1 %) pri primjeni koncentrata faktora VIII

dobivenog iz plazme ili rekombinantnog faktora VIII. Obuhvaćeni su bolesnici sa 42 lokacije koji su

ispunjavali uvjete (<šest godina, muški, teška hemofilija A, prethodno neliječeni bilo kojim

koncentratom faktora VIII ili samo minimalno liječeni komponentama krvi). Primarni i sekundarni

ishodi procjenjivani u ispitivanju bili su incidencija svih inhibitora (≥0,4 BU/ml), odnosno incidencija

inhibitora visokog titra (≥5 BU/ml).

Inhibitori su se razvili u 76 bolesnika, od kojih je 50 imalo inhibitore visokog titra (≥5 BU). Inhibitori

su se razvili u 29 od 125 bolesnika liječenih faktorom VIII dobivenim iz plazme (20 bolesnika imalo

je inhibitore visokog titra) i u 47 od 126 bolesnika liječenih rekombinantnim faktorom VIII (30

bolesnika imalo je inhibitore visokog titra). Kumulativna incidencija svih inhibitora bila je 26,8 %

(interval pouzdanosti od 95 % [CI], 18,4 do 35,2) za faktor VIII dobiven iz plazme i 44,5 % (95 % CI,

34,7 do 54,3) za rekombinantni faktor VIII; kumulativna incidencija inhibitora visokog titra bila je

18,6 % (95 % CI, 11,2 do 26,0) odnosno 28,4 % (95 % CI, 19,6 do 37,2). U modelima Coxove

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R,

Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K,

Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of

inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi:

10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS

participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-

0826. Epub 2015 Jan 8.

regresije za primarni ishod svih inhibitora rekombinantni faktor VIII bio je povezan s 87 % većom

incidencijom u odnosu na faktor VIII dobiven iz plazme (omjer rizika 1,87; 95 % CI, 1,17 do 2,96). Ta

je povezanost dosljedno zabilježena u multivarijabilnoj analizi. Za inhibitore visokog titra omjer rizika

iznosio je 1,69 (95 % CI, 0,96 do 2,98).

Ad hoc sastanak stručne skupine

PRAC je tijekom

ad hoc

sastanka razmotrio stajališta stručnjaka. Mišljenje stručne skupine bilo je da

su razmotreni relevantni i dostupni izvori podataka. Stručna je skupina navela da su potrebni dodatni

podatci kako bi se ustanovilo postoje li klinički relevantne različitosti u učestalosti razvoja inhibitora

između različitih lijekova s faktorom VIII te da bi takve podatke u načelu trebalo prikupljati za svaki

lijek zasebno jer će biti teško donijeti općenite zaključke o stupnju imunogenosti na temelju različitih

razreda lijekova (rekombinantni i dobiveni iz plazme).

Stručnjaci su također smatrali da je stupanj imunogenosti različitih lijekova u cijelosti primjereno

opisan uz izmjene u sažetku opisa svojstava lijeka koje je PRAC predložio, u kojima je istaknuta

klinička relevantnost razvoja inhibitora (osobito inhibitora niskog titra u odnosu na inhibitore visokog

titra), kao i raspon učestalosti „vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u

prethodno liječenih bolesnika. Stručnjaci su također predložili ispitivanja kojima bi se dodatno opisala

imunogena svojstva lijekova s faktorom VIII (npr. mehanistička, opservacijska ispitivanja).

Rasprava

PRAC je zaključio da je ispitivanje SIPPET, kao prospektivno randomizirano ispitivanje, izbjeglo

mnoga ograničenja izvedbe opservacijskih ispitivanja i ispitivanja na temelju registra koja su do danas

provedena radi procjene rizika od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika. Međutim,

PRAC smatra da u nalazima ispitivanja SIPPET postoje nejasnoće koje onemogućuju donošenje

zaključka da postoji veći rizik od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika koji su liječeni

lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u odnosu na lijekove s faktorom VIII dobivenim iz

plazme koji su ispitivani u ovom kliničkom ispitivanju, kako je objašnjeno u nastavku:

Analiza ispitivanja SIPPET ne omogućuje donošenje specifičnih zaključaka o lijeku jer se

odnosi samo na mali broj određenih lijekova s faktorom VIII. Izvedba i snaga ispitivanja

nisu omogućili stvaranje dostatnih podataka specifičnih za lijek te stoga ni donošenje

zaključaka o riziku od razvoja inhibitora za pojedine lijekove. Konkretno, samo je 13

bolesnika (10 % od skupine koja je primila faktor VIII) primilo treću generaciju lijeka s

rekombinantnim faktorom VIII. Međutim, unatoč nedostatku pouzdanih dokaza koji

podupiru razlike u pogledu rizika između lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, ne

mogu se isključiti razlike u rizicima jer je riječ o heterogenom razredu lijekova različitih

sastava i formulacija. Stoga je prisutan visok stupanj nesigurnosti u pogledu ekstrapolacije

nalaza ispitivanja SIPPET na cijeli razred lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, osobito

na lijekove s rekombinantnim faktorom VIII koji su nedavno odobreni i nisu obuhvaćeni

ispitivanjem SIPPET.

Ispitivanje SIPPET ima metodološka ograničenja, a posebno je nesigurno je li postupak

randomizacije (veličina bloka=2) doveo do pristranosti u odabiru.

Također su postojala odstupanja od završnog protokola i plana statističke analize.

Nedoumice u pogledu statistike odnose se na činjenicu da nije objavljena prethodno

specificirana primarna analiza i činjenicu da je ispitivanje prekinuto u ranoj fazi nakon

objave ispitivanja RODIN u kojem je navedeno da bi lijek Kogenate FS mogao biti povezan

s povećanim rizikom od stvaranja inhibitora. Iako se to nije moglo spriječiti, prekid

otvorenog ispitivanja u ranoj fazi ukazuje na mogućnost pristranosti ispitivača i povećanu

vjerojatnost da se utvrdi nepostojeći učinak.

Režimi liječenja u EU-u razlikuju se od onih u ispitivanju SIPPET. Stoga je upitna

relevantnost za kliničku praksu u EU-u (prema tome i za lijekove koji podliježu tom

postupku). Nije sigurno mogu li se nalazi ispitivanja SIPPET ekstrapolirati na rizik od

inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika u trenutačnoj kliničkoj praksi u EU-u jer su

modalitet i intenzitet liječenja u prethodnim ispitivanjima navedeni kao mogući čimbenici

rizika za razvoj inhibitora. Važno je napomenuti da sažetci opisa svojstava lijekova u EU-u

ne uključuju izmijenjenu profilaksu (kako je utvrđeno u ispitivanju SIPPET) kao odobreno

doziranje te da nije jasan učinak očite neravnoteže neodređenih drugih kombinacija

modaliteta liječenja na nalaze ispitivanja SIPPET. Stoga nije sigurno bi li razlike u pogledu

rizika od razvoja inhibitora zabilježene u ispitivanju SIPPET bile vidljive u populacijama

bolesnika na standardnom liječenju u drugim zemljama u kojima se modalitet liječenja (tj.

primarna profilaksa) razlikuje od one u ispitivanju. Dodatna pojašnjenja koja su pružili

autori ispitivanja SIPPET nisu u potpunosti uklonila tu nesigurnost.

Nakon što je razmotrio prethodno navedene rezultate ispitivanja SIPPET, objavljenu literaturu i sve

informacije koji su nositelji odobrenja za stavljanje u promet dostavili, kao i stajališta stručnjaka

iznesena na

ad hoc

sastanku stručne skupine, PRAC je zaključio sljedeće:

Utvrđen je rizik od razvoja inhibitora kod lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i

lijekova s rekombinantnim faktorom VIII. Iako je u kliničkim ispitivanjima pojedinih

lijekova utvrđen ograničen broj slučajeva razvoja inhibitora, riječ je uglavnom o malim

ispitivanjima s metodološkim ograničenjima ili ispitivanjima čija izvedba nije primjerena za

procjenu tog rizika.

Lijekovi s faktorom VIII su heterogeni te se ne može isključiti vjerojatnost različitih stopa

razvoja inhibitora između pojedinih lijekova.

U pojedinim ispitivanjima utvrđen je širok raspon razvoja inhibitora za različite lijekove, no

izravna usporedivost rezultata ispitivanja je upitna jer su tijekom vremena korištene

raznolike metode ispitivanja i populacije bolesnika.

Ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja inhibitora kod pojedinih

lijekova te je uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom VIII. Zbog heterogenosti

između lijekova prisutna je znatna nesigurnost u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja

koja su procjenjivala samo učinke razreda na pojedine lijekove, posebno na lijekove

(uključujući nedavno odobrene lijekove) koji nisu obuhvaćeni tim ispitivanjima.

Naposljetku, PRAC je napomenuo da do današnjeg dana većina ispitivanja koja procjenjuju

razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između razreda lijekova s faktorom VIII

podliježe mnoštvu mogućih metodoloških ograničenja te smatra da ne postoje jasni i

dosljedni dokazi koji na temelju dostupnih podataka ukazuju na različitosti u relativnom

riziku između razreda lijekova s faktorom VIII. Točnije, nalazi ispitivanja SIPPET, kao i

nalazi pojedinih kliničkih i opservacijskih ispitivanja navedeni u odgovorima nositelja

odobrenja za stavljanje u promet nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički

dosljedne i klinički značajne razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s

rekombinantnim faktorom VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme.

S obzirom na sve prethodno navedeno, PRAC je preporučio ažuriranje dijelova 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka

opisa svojstava lijeka, kao i dijelova 2. i 4. upute o lijeku za lijekove s faktorom VIII indicirane za

liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (prirođeni nedostatak faktora VIII) kako

slijedi:

Dio 4.4. sažetka opisa svojstava lijeka treba izmijeniti kako bi uključivao upozorenje o

kliničkoj važnosti nadzora razvoja inhibitora faktora VIII u bolesnika (posebice upozorenje

o kliničkim posljedicama inhibitora niskog titra u odnosu na inhibitore visokog titra).

U pogledu dijelova 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka, PRAC je primijetio da se za

nekoliko lijekova s faktorom VIII trenutačno navodi upućivanje na podatke iz rezultata

ispitivanja koja ne omogućuju donošenje konačnog zaključka o riziku od inhibitora za

pojedine lijekove. Budući da dokazi ukazuju na to da kod svih lijekova s ljudskim faktorom

VIII postoji rizik od razvoja inhibitora, takve izjave treba ukloniti. Dostupni podatci

podupiru učestalost razvoja inhibitora faktora VIII unutar raspona učestalosti „vrlo često” u

prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika, stoga

PRAC preporučuje da se sažetci opisa svojstava lijeka usklade s tim učestalostima, osim

ako to nije opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek. Za lijekove kod kojih je u

dijelu 4.2. za prethodno neliječene bolesnike navedena sljedeća izjava: „< Prethodno

neliječeni bolesnici. Sigurnost i djelotvornost {(Novoizumljeno) ime} u prethodno

neliječenih bolesnika nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. >”, ne navodi se

prethodno navedena učestalost za prethodno neliječene bolesnike. U pogledu dijela 5.1.,

treba ukloniti sva upućivanja na ispitivanja razvoja inhibitora u prethodno neliječenih

bolesnika i prethodno liječenih bolesnika, osim ako su ispitivanja provedena u skladu s

Planom istraživanja u pedijatrijskoj populaciji ili ako ispitivanja navode pouzdane dokaze o

učestalosti inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika koja je manja od „vrlo često” ili se

za prethodno liječene bolesnike razlikuje od „manje često” (kako je utvrđeno u prilozima

izvješća o procjeni dokumentacije o lijeku PRAC-a).

Nastavno na procjenu svih odgovora koje je nositelj odobrenja za stavljanje u promet dostavio za

susoktokog alfa (Obizur), PRAC je mišljenja da se ishod ovog postupka upućivanja iz članka 31. ne

odnosi na ovaj lijek s obzirom na indikaciju lijeka Obizur (stečena hemofilija A uzrokovana

inhibicijskim protutijelima na endogeni faktor VIII) i različitu ciljnu populaciju.

Omjer koristi i rizika

Na temelju postojećih dokaza iz ispitivanja SIPPET, kao i podataka iz pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja koji su navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje u promet, te

stajališta stručnjaka iznesenih na

ad hoc

sastanku stručne skupine, PRAC je donio zaključak da

postojeći dokazi ne dokazuju na jasan i dosljedan način postojanje statistički i klinički značajne razlike

u pogledu rizika od inhibitora između lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i lijekova s faktorom

VIII dobivenim iz plazme. Ne mogu se izvesti zaključci o ulozi von Willebrandova faktora u zaštiti od

razvoja inhibitora.

Budući da je riječ o heterogenim lijekovima, to ne isključuje mogućnost da će pojedini lijekovi biti

povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora u tekućim ili budućim ispitivanjima na prethodno

neliječenim bolesnicima.

U pojedinim ispitivanjima utvrđen je širok raspon učestalosti inhibitora u prethodno neliječenih

bolesnika za različite lijekove, a ispitivanje SIPPET nije bilo osmišljeno za razlikovanje pojedinačnih

lijekova u razredima. S obzirom na veliku razliku metoda ispitivanja i populacija bolesnika koje su

tijekom vremena ispitivane, te na nedosljednost nalaza između ispitivanja, PRAC je utvrdio da

sveukupni dokazi ne podupiru zaključak da razred lijekova s rekombinantnim faktorom VIII

predstavlja veći rizik za razvoj inhibitora u odnosu na razred lijekova dobivenih iz plazme.

Osim toga, PRAC je primijetio da se u informacijama o lijeku za nekoliko lijekova s faktorom VIII

trenutačno navodi upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koja ne omogućuju donošenje

konačnog zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove. Budući da dokazi ukazuju na to da kod

svih lijekova s ljudskim faktorom VIII postoji rizik od razvoja inhibitora unutar raspona učestalosti

„vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika, PRAC

preporučuje da se sažetci opisa svojstava lijeka usklade s tim učestalostima, osim ako to nije

opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek.

S obzirom na sve prethodno navedeno, PRAC je zaključio da omjer koristi i rizika za lijekove s

faktorom VIII koji su indicirani za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A

(prirođeni nedostatak faktora VIII) ostaje povoljan pod uvjetom da se u informacije u lijeku unesu

dogovorene izmjene (dijelovi 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka).

Postupak preispitivanja

Nakon donošenja preporuke PRAC-a tijekom sastanka u svibnju 2017., nositelj odobrenja za stavljanje

u promet LFB Biomedicaments izrazio je neslaganje s početnom preporukom PRAC-a.

Uzimajući u obzir detaljne razloge koje je naveo nositelj odobrenja za stavljanje u promet, PRAC je

proveo novu procjenu dostupnih podataka u kontekstu preispitivanja.

Rasprava PRAC-a o razlozima za preispitivanje

Ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja inhibitora kod pojedinih lijekova te je

uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom VIII. Zbog heterogenosti između lijekova prisutna je

znatna nesigurnost u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su procjenjivala samo učinke

razreda na pojedine lijekove, posebno na lijekove (uključujući nedavno odobrene lijekove) koji nisu

obuhvaćeni tim ispitivanjima. Nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički

značajne razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme.

Ukupno gledano, PRAC ostaje pri zaključku da je u dijelu 4.8. sažetka opisa svojstava lijeka potrebno

navesti standardizirane informacije o učestalosti za lijekove s faktorom VIII u prethodno neliječenih

bolesnika i prethodno liječenih bolesnika, osim ako se za određeni lijek ne dokaže drugi raspon

učestalosti u pouzdanim kliničkim ispitivanjima, sa sažetcima rezultata navedenima u dijelu 5.1.

Stručno savjetovanje

PRAC se savjetovao na

ad hoc

sastanku stručne skupine o nekim aspektima koji su bili dio detaljnih

razloga koje je podnio LFB Biomedicaments.

Ukupno gledano, stručna skupina poduprla je početne zaključke PRAC-a te je donijela zaključak da je

u predloženim informacijama o lijeku navedena dostatna razina informacija kako bi se propisivače

lijeka i bolesnike na odgovarajući način izvijestilo o riziku od razvoja inhibitora. Osim informacija o

lijeku, nije preporučena dodatna komunikacija o faktorima rizika za razvoj inhibitora ni o dodatnim

mjerama za smanjivanje rizika.

Skupina je također donijela zaključak da u sažetku opisa svojstava lijeka ne treba navoditi podatke o

učestalosti inhibitora specifične za svaki pojedini lijek jer dostupna ispitivanja nisu primjerene snage

za donošenje točnih zaključaka o apsolutnoj učestalosti svakog lijeka ni o relativnoj učestalosti

inhibitora između lijekova.

Stručnjaci su istaknuli da treba poticati suradnju između akademske zajednice, industrijskog sektora i

regulatora kako bi se putem registara prikupili usklađeni podatci.

Zaključci PRAC-a

Kao zaključak, nastavno na početnu procjenu i postupak preispitivanja, PRAC ostaje pri zaključku da

omjer koristi i rizika za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske plazme i lijekove s

rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII ostaje povoljan pod uvjetom da se u informacije u

lijeku unesu dogovorene izmjene (dijelovi 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka).

PRAC je 1. rujna 2017. usvojio preporuku koju je zatim razmatrao CHMP u skladu s člankom 107.

točkom (k) Direktive 2001/83/EZ.

Cjelokupan sažetak znanstvene procjene PRAC-a

Budući da:

PRAC je razmotrio postupak u skladu sa člankom 31. Direktive 2001/83/EZ iz podataka za

farmakovigilanciju za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske plazme i lijekove s

rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII (vidi prilog I. i Prilog A).

PRAC je pregledao sve dostavljene podatke u pogledu rizika od razvoja inhibitora u

prethodno neliječenih bolesnika za razrede lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i

faktorom VIII dobivenim iz plazme. To obuhvaća objavljenu literaturu (ispitivanje

SIPPET

6

), podatke izrađene u pojedinim kliničkim ispitivanjima i niz opservacijskih

ispitivanja koje su dostavili nositelji odobrenja za stavljanje u promet, uključujući podatke

izrađene u velikim multicentričnim kohortnim ispitivanjima, podatke koje su dostavila

nacionalna nadležna tijela država članica, kao i odgovore koje su pružili autori ispitivanja

SIPPET. PRAC je također razmotrio razloge koje je LFB Biomedicaments podnio kao

osnovu zahtjeva za preispitivanje preporuke PRAC-a i stajališta iznesena na dvama

sastancima stručne skupine održanima 22. veljače i 3. kolovoza 2017.

PRAC je napomenuo da ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja

inhibitora kod pojedinih lijekova te je ukupno uključivalo ograničen broj lijekova s

faktorom VIII. Zbog heterogenosti između lijekova prisutna je znatna nesigurnost u pogledu

ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su procjenjivala samo učinke razreda na pojedine

lijekove, a posebno na lijekove koji nisu obuhvaćeni tim ispitivanjima.

PRAC je također zaključio da do danas provedena ispitivanja podliježu mnoštvu

metodoloških ograničenja te da, ukupno gledano, ne postoje jasni i dosljedni dokazi koji na

temelju dostupnih podataka ukazuju na različitosti u relativnom riziku između razreda

lijekova s faktorom VIII. Točnije, nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih kliničkih

i opservacijskih ispitivanja navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje u

promet nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički značajne

razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme. Budući da je riječ o heterogenim

lijekovima, to ne isključuje mogućnost da će pojedini lijekovi biti povezani s povećanim

rizikom od razvoja inhibitora u tekućim ili budućim ispitivanjima na prethodno neliječenim

bolesnicima.

PRAC je napomenuo da je utvrđena djelotvornost i sigurnost lijekova s faktorom VIII koji

su indicirani za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A. Na temelju

dostupnih podataka, PRAC je zaključio da je potrebno ažuriranje sažetka opisa svojstava

lijeka za lijekove s faktorom VIII. Dio 4.4. treba izmijeniti kako bi uključivao upozorenje o

kliničkoj važnosti nadzora razvoja inhibitora faktora VIII u bolesnika. U pogledu dijelova

4.8. i 5.1., PRAC je primijetio da se za nekoliko lijekova s faktorom VIII trenutačno navodi

upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koji ne omogućuju donošenje konačnog

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in

Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove. Rezultate kliničkih ispitivanja koja

nisu dostatno pouzdana (npr. koja podliježu metodološkim ograničenjima) treba izostaviti iz

informacija o lijeku za lijekove s faktorom VIII. Sukladno tome, PRAC je preporučio

izmjene informacija o lijeku. Osim toga, budući da dokazi ukazuju na to da kod svih

lijekova s ljudskim faktorom VIII postoji rizik od razvoja inhibitora unutar raspona

učestalosti „vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno

liječenih bolesnika, PRAC je preporučio da se informacije o lijeku za te lijekove usklade s

tim učestalostima, osim ako to nije opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek.

Stoga je PRAC zaključio da omjer koristi i rizika za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske

plazme i lijekove s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII ostaje povoljan te je preporučio

izmjene uvjeta odobrenja za stavljanje lijekova u promet.

Mišljenje CHMP-a

Nakon što je pregledao preporuku PRAC-a, CHMP je suglasan s općim znanstvenim zaključcima i

razlozima za preporuku PRAC-a.

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-11-2018

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe:  http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonth pic.twitter.com/DpNpz8NCDe

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Active substance: Conestat alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7548 of Mon, 12 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety