Kovaltry

Glavna informacija

  • Trgovački naziv:
  • Kovaltry
  • Koristi za:
  • Ljudi
  • Vrsta lijekova:
  • alopatski lijek

Dokument

Lokalizacija

  • Na raspolaganju u:
  • Kovaltry
    Europska Unija
  • Jezik:
  • hrvatski

Terapeutski informacija

  • Terapijska grupa:
  • Antihemorrhagics
  • Područje terapije:
  • Hemofilija A
  • Terapijske indikacije:
  • Liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (nedostatak kongenitalnog faktora VIII). Kovaltry se može koristiti za sve dobne skupine.

Druge informacije

Status

  • Izvor:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autorizacije:
  • odobren
  • Broj odobrenja:
  • EMEA/H/C/003825
  • Datum autorizacije:
  • 18-02-2016
  • EMEA koda:
  • EMEA/H/C/003825
  • Zadnje ažuriranje:
  • 01-03-2018

Izvješće o ocjeni javnog

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/235/2016

EMEA/H/C/003825

EPAR, sažetak za javnost

Kovaltry

oktokog alfa

Ovo je sažetak europskoga javnog izvješća o ocjeni dokumentacije o lijeku (EPAR) za lijek Kovaltry.

Objašnjava kako je Agencija ocijenila lijek da bi preporučila njegovo odobrenje u EU-u te uvjete za

njegovu primjenu. Svrha sažetka nije davati praktične savjete o korištenju lijeka Kovaltry.

Praktične informacije o korištenju lijeka Kovaltry pročitajte u uputi o lijeku, odnosno obratite se svom

liječniku ili ljekarniku.

Što je Kovaltry i za što se koristi?

Kovaltry je lijek koji se koristi za liječenje i sprečavanje krvarenja u bolesnika s hemofilijom A

(nasljednim poremećajem krvarenja prouzročenim manjkom proteina za zgrušavanje pod nazivom

faktor VIII). Sadrži djelatnu tvar oktokog alfa, koja je jednaka ljudskom faktoru VIII.

Kako se Kovaltry koristi?

Kovaltry je dostupan kao prašak i otapalo koji se zajedno miješaju kako bi se dobila otopina za

injekciju. Injekcija se ubrizgava u venu nekoliko minuta. Doza i učestalost ubrizgavanja injekcijom

ovise o tome koristi li se Kovaltry za liječenje ili sprečavanje krvarenja te o težini manjka faktora VIII u

bolesnika, količini i mjestu krvarenja te stanju i težini bolesnika.

Kovaltry se izdaje samo na liječnički recept te se liječenje mora provoditi pod nadzorom liječnika s

iskustvom u liječenju hemofilije. Za dodatne informacije vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka (također

dio EPAR-a).

Kako djeluje Kovaltry?

Bolesnici s hemofilijom A nemaju dostatne razine faktora VIII, proteina potrebnog za normalno

zgrušavanje krvi, pa stoga lako krvare te mogu imati probleme poput krvarenja u zglobovima,

Kovaltry

EMA/235/2016

Stranica 2/3

mišićima i unutarnjim organima. Djelatna tvar lijeka Kovaltry, oktokog alfa, djeluje u tijelu na isti način

kao ljudski faktor VIII. Zamjenjuje faktor VIII koji nedostaje i time potpomaže zgrušavanje krvi i

omogućava privremenu kontrolu krvarenja.

Koje su koristi lijeka Kovaltry utvrđene u ispitivanjima?

Djelotvornost lijeka Kovaltry u sprečavanju i liječenju krvarenja dokazana je u glavnom ispitivanju koje

je uključivalo 62 bolesnika u dobi od 12 ili više godina s teškom hemofilijom A, koji su prethodno

liječeni drugim lijekovima koji sadrže faktor VIII. Izračunato je da je u prosjeku do pojave krvarenja

tijekom liječenja lijekom Kovaltry došlo 3,8 puta godišnje (uglavnom u zglobovima), u usporedbi s

prosječno 6,9 krvarenja godišnje prije liječenja lijekom Kovaltry. Zapaženi su usporedivi rezultati u

bolesnika koji su nastavili uzimati lijek nakon završetka početnog ispitivanja.

Oko 70 % epizoda krvarenja zaustavljeno je jednom injekcijom lijeka Kovaltry, a otprilike dodatnih

15 % reagiralo je na drugu injekciju; djelovanje lijeka u oko 80 %slučajeva smatralo se dobrim ili

izvrsnim. U 12 bolesnika kod kojih je bio potreban veći kirurški zahvat tijekom ispitivanja, liječnici

bolesnika također su kontrolu gubitka krvi ocijenili dobrom ili izvrsnom.

U drugo ispitivanje bilo je uključeno 51 dijete u dobi ispod 12 godina prethodno liječeno drugim

lijekovima koji sadrže faktor VIII, a u kojih je tijekom liječenja lijekom Kovaltry došlo do krvarenja u

prosjeku 3,8 puta godišnje (uglavnom zbog ozljeda). Djelovanje lijeka smatralo se dobrim ili izvrsnim u

oko 90 % slučajeva.

Podaci popratnog ispitivanja također su potvrdili koristi preventivnog liječenja lijekom Kovaltry u

smanjenju broja krvarenja.

Koji su rizici povezani s lijekom Kovaltry?

Reakcije preosjetljivosti (alergijske reakcije) nisu česte pri primjeni lijeka Kovaltry, mogu se javiti od 1

na 1 000 bolesnika do manje od 1 na 100 bolesnika. Ako se pojave, mogu uključivati: angioedem

(oticanje tkiva ispod kože), žarenje i peckanje na mjestu ubrizgavanja, zimicu, navalu crvenila, osip

praćen svrbežom po cijelom tijelu, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju (niski krvni tlak), letargiju,

mučninu (osjećaj slabosti), nemir, tahikardiju (ubrzane otkucaje srca), stezanje u prsima, trnce,

povraćanje i piskanje pri disanju. U nekim slučajevima te reakcije mogu postati ozbiljne.

Bolesnici mogu razviti protutijela na proteine hrčka ili miša; lijek se ne smije primjenjivati u bolesnika

preosjetljivih (alergičnih) na oktokog alfu ili proteine miša ili hrčka. Kod lijekova koji sadrže faktor VIII

također postoji opasnost od razvoja inhibitora (protutijela) faktora VIII u nekih bolesnika, koji

zaustavljaju djelovanje lijeka i dovode do gubitka kontrole nad krvarenjem.

Potpuni popis nuspojava zabilježenih pri primjeni lijeka Kovaltry potražite u uputi o lijeku.

Zašto je Kovaltry odobren?

Odbor za lijekove za humanu uporabu (CHMP) pri Agenciji odlučio je da koristi od lijeka Kovaltry

nadmašuju s njim povezane rizike te je preporučio njegovo odobrenje za korištenje u Europskoj uniji.

Lijek Kovaltry pokazao se učinkovitim u sprečavanju i liječenju krvarenja, uključujući upravljanje

gubitkom krvi tijekom kirurškog zahvata te ga mogu koristiti sve dobne skupine. U pogledu sigurnosti

primjene, zabilježene nuspojave u skladu su s očekivanim nuspojavama za lijek koji sadrži faktor VIII.

Daljnjim ispitivanjima trebali bi se omogućiti dodatni podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika

koji nisu bili prethodno liječeni lijekovima koji sadrže faktor VIII, kao i dodatni podaci o dugoročnoj

primjeni u djece.

Kovaltry

EMA/235/2016

Stranica 3/3

Koje se mjere poduzimaju kako bi se osigurala sigurna i učinkovita

primjena lijeka Kovaltry?

Pripremljen je plan upravljanja rizikom kako bi se osigurala što sigurnija primjena lijeka Kovaltry. Na

temelju tog plana, u sažetak opisa svojstava lijeka kao i u uputi o lijeku za lijek Kovaltry nalaze se

sigurnosne informacije, uključujući odgovarajuće mjere opreza kojih se zdravstveni djelatnici i bolesnici

trebaju pridržavati.

Dodatne informacije možete pronaći u sažetku plana upravljanja rizikom

Nadalje, tvrtka koja lijek Kovaltry stavlja u promet dovršit će ispitivanja kako bi se istražila sigurnost i

djelotvornost lijeka u bolesnika koji nisu prethodno liječeni drugim lijekovima koji sadrže faktor VIII te

kako bi se omogućili dodatni podaci o sigurnosti i djelotvornosti dugotrajnog liječenja lijekom Kovaltry

u djece.

Ostale informacije o lijeku Kovaltry

Cjeloviti EPAR kao i sažetak plana upravljanja rizikom za lijek Kovaltry dostupan je na internetskim

stranicama Agencije:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment

reports. Više informacija o terapiji lijekom Kovaltry pročitajte u uputi o lijeku (također dio EPAR-a) ili

se obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Uputu o lijeku

B. UPUTA O LIJEKU

Uputa o lijeku: Informacije za korisnika

Kovaltry 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa)

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih

informacija. Prijavom svih sumnji na nuspojavu i Vi možete pomoći. Za postupak prijavljivanja

nuspojava, pogledajte dio 4.

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

-

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

-

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To

uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi:

Što je Kovaltry i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati Kovaltry

Kako primjenjivati Kovaltry

Moguće nuspojave

Kako čuvati Kovaltry

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je Kovaltry i za što se koristi

Kovaltry je lijek koji kao djelatnu tvar sadrži rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII, također

zvan oktokog alfa. Kovaltry je pripremljen rekombinantom tehnologijom bez dodavanja sastojaka

ljudskog ili životinjskog porijekla tijekom proizvodnje. Faktor VIII je bjelančevina koja se prirodno

nalazi u krvi i pomaže u njenom zgrušavanju.

Kovaltry se koristi za liječenje i prevenciju krvarenja u odraslih, adolescenata i djece bilo koje dobi s

hemofilijom A (nasljedni nedostatak faktora VIII).

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati Kovaltry

Nemojte primjenjivati Kovaltry

ako ste alergični na oktokog alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6. i na

kraju dijela 2.).

ako ste alergični na bjelančevine miša ili hrčka.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte primijeniti Kovaltry. Ako niste sigurni,

obratite se svom liječniku prije primjene ovog lijeka.

Upozorenja i mjere opreza

Budite posebno oprezni s lijekom Kovaltry i obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako:

se u Vas javi stezanje u prsištu, omaglica (koja se javlja i nakon ustajanja iz sjedećeg ili ležećeg

položaja), koprivnjača, osip praćen svrbežom (urtikarija), zviždanje u prsima, ili mučnina ili

nesvjestica. To mogu biti znakovi rijetke, ali teške i iznenadne alergijske reakcije (anafilaktičke

reakcije) na Kovaltry. U tom slučaju odmah

prestanite primjenjivati lijek

i zatražite liječničku

pomoć.

se uobičajenom dozom lijeka Kovaltry ne zaustavlja krvarenje. Stvaranje inhibitora (antitijela)

poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo kojim lijekom koji sadrži

faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju ispravno djelovanje

liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg razvoja tih

inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću lijeka

Kovaltry odmah se obratite liječniku.

ste prethodno već razvili inhibitore faktora VIII na drugi lijek. Ako počnete uzimati neki drugi

lijek s faktorom VIII, postoji rizik da se inhibitor ponovno pojavi.

Vam je rečeno da imate srčanu bolest ili rizik za razvoj srčane bolesti.

Vam je potrebno postaviti centralni venski kateter za primjenu lijeka Kovaltry. Možete imati

povećan rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, kao što su lokalne

infekcije, bakterije u krvi (bakterijemija) i stvaranje krvnog ugruška u krvnoj žili (tromboza) u

koju je uveden kateter.

Drugi lijekovi i Kovaltry

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje

druge lijekove.

Djeca i adolescenti

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na bolesnike bilo koje dobi, odrasle i djecu.

Trudnoća i dojenje

Iskustva u prim

jeni lijekova s faktorom VIII tijekom trudnoće i dojenja nisu dostupna budući da se

hemofilija A rijetko javlja u žena. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili

planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Utjecaj lijeka Kovaltry na mušku ili žensku plodnost nije vjerojatan, budući da se djelatna tvar

prirodno nalazi u tijelu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako imate omaglicu ili druge simptome koji utječu na Vašu sposobnost koncentracije i reagiranja,

nemojte upravljati vozilima ili raditi sa strojevima dok se reakcija ne povuče.

Kovaltry sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi te se stoga smatra da sadrži zanemarive

količine natrija.

Dokumentiranje

Preporučuje se da se svaki put kad primijenite Kovaltry, zabilježite naziv i broj serije lijeka.

3.

Kako primjenjivati Kovaltry

Liječenje lijekom Kovaltry će započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s hemofilijom

A. Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao Vaš

liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječenje krvarenja

Liječnik će izračunati dozu i učestalost uzimanja ovog lijeka potrebne za postizanje željene razine

aktivnosti faktora VIII u krvi. Dozu i učestalost primjene ovog lijeka liječnik uvijek treba prilagoditi

potrebama pojedinog bolesnika. Količina i učestalost uzimanja lijeka Kovaltry ovise o brojnim

čimbenicima kao što su:

Vaša tjelesna težina

težina hemofilije

mjesto i težina krvarenja

prisutnost inhibitora te visina titra inhibitora

potrebna razina faktora VIII.

Prevencija krvarenja

Ako Kovaltry primijenjujete za prevenciju (profilaksu) krvarenja, liječnik će Vam izračunati potrebnu

dozu. Doze su najčešće u rasponu od 20 do 40 IU oktokoga alfa po kilogramu tjelesne težine koje se

injiciraju dva ili tri puta tjedno. No u nekim je slučajevima, posebno u mlađih bolesnika, potreban

kraći vremenski razmak između doza ili su potrebne veće doze.

Laboratorijski testovi

Snažno se preporučuje provođenje laboratorijskih testova na plazmi u odgovarajućim vremenskim

razmacima kako bi se osiguralo postizanje i održavanje odgovarajuće razine faktora VIII. Pozorno

praćenje nadomjesnog liječenja u vidu analize koagulacije nužno je osobito u slučaju velikih kirurških

zahvata.

Primjena u djece i adolescenata

Kovaltry se može primjenjivati u djece bilo koje dobi. U djece mlađe od 12 godina mogu biti potrebne

veće doze ili češća primjena injekcija u odnosu na odrasle.

Bolesnici s inhibitorima

Ako Vas je liječnik obavijestio da su se razvili inhibitori faktora VIII, možda će za kontrolu krvarenja

biti potrebna veća doza lijeka Kovaltry

. Ako se krvarenje ne uspije kontrolirati ni većom dozom,

liječnik će Vam možda dati drugi lijek.

Ako biste željeli dodatne informacije obratite se svom liječniku.

Nemojte povećavati dozu lijeka Kovaltry kako biste kontrolirali krvarenje bez provjere s liječnikom.

Trajanje liječenja

Liječnik će Vam reći koliko često i u kojim vremenskim razmacima se primjenjuje ovaj lijek.

Uglavnom, liječenje hemofilije lijekom Kovaltry traje tijekom cijelog života.

Kako se daje lijek Kovaltry

Ovaj lijek namijenjen je za injekciju u venu

tijekom 2 do 5 minuta, ovisno o ukupnom volumenu i

Vašoj razini podnošljivosti te se mora primijeniti u roku od 3 sata nakon pripreme za primjenu.

Kako se lijek Kovaltry priprema za primjenu

Koristite samo dijelove (bočicu s praškom s Bio-Set zatvaračem, napunjenu štrcaljku koja sadrži

otapalo i set za venepunkciju) koji su priloženi u svakom pakiranju ovog lijeka. Ako se ti dijelovi ne

mogu uporabiti, obratite se svom liječniku. Ako je bilo koji dio sadržan u pakiranju otvoren ili

oštećen, nemojte ga uporabiti.

Pripremljeni lijek prije primjene morate filtrirati kako biste iz otopine uklonili moguće čestice.

Filtrirate

tako da slijedite korake za pripremu za primjenu i/ili primjenu kako je opisano niže.

Uporabite priloženi set za venepunkciju jer je u njega ugrađen filter. Ako ne možete uporabiti

priloženi set za venepunkciju, uporabite zasebni filter prema uputama svog liječnika ili medicinske

sestre.

Nemojte uporabiti priloženi set za venepunkciju za uzimanje krvi, zato što sadrži ugrađeni filter. Kada

prije infuzije morate uzeti krv, uporabite set za primjenu bez filtera, a potom primijenite ovaj lijek

infuzijom kroz injekcijski filter. Ako imate dodatnih pitanja o ovom lijeku i kompatibilnim zasebnim

filterima, obratite se svom liječniku.

Ovaj lijek se

ne smije

miješati s drugim infuzijskim otopinama. Nemojte primjenjivati otopine koje

sadrže vidljive čestice ili su zamućene. Strogo se pridržavajte uputa liječnika te slijedite

detaljne

upute za pripremu za primjenu i primjenu koje se nalaze na kraju ove upute o lijeku

Ako primijenite više lijeka Kovaltry nego što ste trebali

Nije zabilježen niti jedan slučaj predoziranja rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

Ako ste primijenili više lijeka Kovaltry nego što ste trebali, recite svom liječniku.

Ako ste zaboravili primijeniti Kovaltry

Primijenite odmah sljedeću dozu te nastavite uzimati lijek u redovitim vremenskim razmacima

koje Vam je odredio liječnik.

Nemojte

primijeniti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Kovaltry

Nemojte

prestati uzimati Kovaltry bez provjere s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s ovim lijekom, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije

nuspojave su

alergijske reakcije

ili anafilaktički šok (manje često, teške alergijske

reakcije koje utječu na krvni tlak i disanje). Ako se jave alergijske ili anafilaktičke reakcije,

odmah

zaustavite injekciju/infuziju i razgovarajte sa svojim liječnikom.

Bilo koji od sljedećih simptoma

tijekom injekcije/infuzije

može biti rano upozorenje za alergijske i anafilaktičke reakcije:

stezanje u prsištu/opće loše osjećanje

omaglica

blaga hipotenzija (blago sniženje krvnog tlaka zbog čega prilikom

ustajanja možete imati

osjećaj da ćete se onesvijestiti)

mučnina

Za bolesnike koji su primali raniju terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) inhibitorna

antitijela (vidjeti dio 2) mogu se stvarati manje često (manje od 1 na 100 bolesnika). U tom slučaju

Vaš lijek može prestati liječiti kako treba i može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi,

odmah se obratite liječniku.

Druge moguće nuspojave:

Često

(mogu se javiti u do 1 na 10 korisnika):

povećanje limfnih čvorova (oticanje ispod kože vrata, pazuha ili prepona)

palpitacije (osjećaj da Vam srce lupa jako, ubrzano ili nepravilno)

ubrzani otkucaji srca

bol ili nelagoda u trbuhu

probavne tegobe

vrućica

bol ili nelagoda u prsištu

lokalne reakcije na mjestu injiciranja lijeka (npr. krvarenje pod kožom, jak svrbež,

oticanje, osjećaj peckanja, privremeno crvenilo)

glavobolja

omaglica

poteškoće s usnivanjem

osip/osip praćen svrbežom

Manje često

(mogu se javiti u do 1 na 100 korisnika):

alergijske reakcije, uključujući jaku iznenadnu alergijsku reakciju

disgeuzija (poremećaj osjeta okusa)

urtikarija (osip praćen svrbežom)

navale crvenila (crvenilo lica)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika. Ovo uključuje i svaku moguću

nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog

sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u

procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati Kovaltry

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Lijek čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj se lijek može držati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) tijekom ograničenog razdoblja od

12 mjeseci ako ga držite u vanjskom pakiranju. Ako čuvate ovaj lijek na sobnoj temperaturi rok

valjanosti mu ističe nakon 12 mjeseci ili datuma isteka roka valjanosti, ovisno o tome koji nastupi

ranije.

Na vanjskom pakiranju mora se naznačiti novi datum isteka roka valjanosti.

Otopinu nakon pripreme za primjenu

nemojte

odlagati u hladnjak. Pripremljena otopina mora se

primijeniti u roku od 3 sata. Ovaj je lijek namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Neiskorištena se

otopina mora baciti.

Ovaj lijek se

ne smije

upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnicama i

pakiranjima. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek se

ne smije

upotrijebiti ako primijetite vidljive čestice u otopini ili ako je otopina

zamućena.

Nikada

nemojte

nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što Kovaltry sadrži

Prašak

Djelatna

tvar je ljudski koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa). Svaka bočica lijeka Kovaltry sadrži

nominalno 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU oktokoga alfa.

Pomoćne tvari

su saharoza, histidin, glicin, natrijev klorid, kalcijev klorid, polisorbat 80 (

pogledajte

kraj dijela 2)

Otapalo

Voda za injekcije.

Kako Kovaltry izgleda i sadržaj pakiranja

Kovaltry se sastoji od praška i otapala za otopinu za injekciju, a dostupan je u obliku suhog bijelog do

žućkastog praška ili kolačića. Otopina je nakon pripreme za primjenu bistra.

Svako pakiranje lijeka Kovaltry sadrži bočicu s Bio-Set zatvaračem i napunjenom

štrcaljkom sa zasebnim potisnikom klipa, kao i setom za venepunkciju (za injekciju u venu).

Svako pakiranje ovog lijeka sadrži komponente za pripremu za primjenu i primjenu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

Proizvođač

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Lim

ited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Detaljne upute za pripremu za primjenu i primjenu lijeka Kovaltry uz pomoć bočice sa

zatvaračem za rekonstituciju (Bio-Set sustav):

Bit će Vam potrebne komprese natopljene alkoholom, jastučići gaze i flasteri. Ovi proizvodi nisu dio

pakiranja lijeka Kovaltry.

Temeljito operite ruke sapunom i toplom vodom. Otopina se mora pripremati na čistoj i suhoj

površini.

Neotvorenu bočicu s praškom i štrcaljku s otapalom ugrijte u rukama dok ne postanu jednako

tople kao i ruke. Materijal ne smije biti topliji od tjelesne temperature (ne više od 37 °C).

Uklonite zatvarač s bočice s praškom tako da ga oprezno pomičete lijevo-

desno nekoliko puta te istodobno povlačite prema gore. Sa štrcaljke uklonite

čep koji je pričvršćen na bijeli zatvarač (

A

Nježno pričvrstite štrcaljku zavrtanjem na bočicu s praškom (

B

Postavite bočicu na čvrstu podlogu koja nije skliska te je čvrsto držite

jednom rukom. Zatim palcem i kažiprstom čvrsto pritisnite graničnik za

prste blizu vrha štrcaljke prema dolje (

C

) dok se graničnik za prste ne spoji s

gornjim rubom zatvarača za rekonstituciju (Bio-Set).

Time se sustav aktivira (

D

Umetnite potisnik klipa u štrcaljku zavrtanjem u gumeni čep (

E

Ubrizgajte otapalo u bočicu s praškom potiskujući polagano klip štrcaljke

prema dolje (

F

Rastopite prašak nježno vrteći bočicu (

G

Ne

tresite bočicu! Prije upotrebe

se uvjerite da se prašak u potpunosti rastopio. Prije primjene vizualno

provjerite na prisutnost čestica i promjenu boje.

Nemojte

koristiti otopine

koje sadrže vidljive čestice ili koje su zamućene.

Preokrenite bočicu/štrcaljku te prenesite otopinu u štrcaljku polaganim i

ravnomjernim povlačenjem klipa (H). Provjerite je li sav sadržaj bočice

uvučen u štrcaljku. Držite štrcaljku uspravno te potiskujte klip dok iz

štrcaljke ne izađe sav zrak.

Postavite povesku na ruku. Odredite mjesto injiciranja i očistite kožu kompresom natopljenom

alkoholom. Ubodite venu te pričvrstite set za venepunkciju flasterom.

Odvijte štrcaljku kako biste odvojili bočicu (

I

Pričvrstite štrcaljku na set za venepunkciju zavrtanjem u smjeru kretanja

kazaljke na satu te provjerite da u štrcaljku ne ulazi krv (

J

Uklonite povesku!

Ubrizgavajte otopinu u venu kroz 2 do 5 minuta, pazeći cijelo vrijeme na položaj igle. Brzinu

injekcije trebate odrediti na temelju Vaše podnošljivosti, ali ne bi trebala biti veća od 2 ml po

minuti.

Ako je potrebna druga doza, uklonite praznu štrcaljku odvrćući je u smjeru suprotnom od

smjera kretanja kazaljke na satu. Pripremite željenu količinu lijeka ponavljajući korake od

2 do 9, koristeći novu štrcaljku te je priključite na set za venepunkciju.

Ako nije potrebna druga doza, uklonite set za venepunkciju i štrcaljku. Na ispruženoj ruci

čvrsto držite jastučić na mjestu injiciranja tijekom otprilike 2 minute. Na kraju lagano stisnite

mjesto injiciranja zavojem te razmotrite primjenu flastera.

Uputa o lijeku: Informacije za korisnika

Kovaltry 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa)

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih

informacija. Prijavom svih sumnji na nuspojavu i Vi možete pomoći. Za postupak prijavljivanja

nuspojava, pogledajte dio 4.

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

-

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

-

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To

uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi:

Što je Kovaltry i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati Kovaltry

Kako primjenjivati Kovaltry

Moguće nuspojave

Kako čuvati Kovaltry

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je Kovaltry i za što se koristi

Kovaltry je lijek koji kao djelatnu tvar sadrži rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII, također

zvan oktokog alfa. Kovaltry je pripremljen rekombinantnom tehnologijom bez dodavanja sastojaka

ljudskog ili životinjskog porijekla tijekom proizvodnje.

Faktor VIII je bjelančevina koja se prirodno nalazi u krvi i pomaže u njenom zgrušavanju.

Kovaltry se koristi za liječenje i prevenciju krvarenja u odraslih, adolescenata i djece bilo koje dobi s

hemofilijom A (nasljedni nedostatak faktora VIII).

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati Kovaltry

Nemojte primjenjivati Kovaltry

ako ste alergični na oktokog alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6 i na

kraju dijela 2.).

ako ste alergični na bjelančevine miša ili hrčka.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte primijeniti Kovaltry. Ako niste sigurni,

obratite se svom liječniku prije primjene ovog lijeka.

Upozorenja i mjere opreza

Budite posebno oprezni s lijekom Kovaltry i obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako:

se u Vas javi stezanje u prsištu, omaglica (koja se javlja i nakon ustajanja iz sjedećeg ili ležećeg

položaja), koprivnjača, osip praćen svrbežom (urtikarija), zviždanje u prsima, ili mučnina ili

nesvjestica. To mogu biti znakovi rijetke, ali teške i iznenadne alergijske reakcije (anafilaktičke

reakcije) na Kovaltry. U tom slučaju odmah

prestanite primjenjivati lijek

i zatražite liječničku

pomoć.

se uobičajenom dozom lijeka Kovaltry ne zaustavlja krvarenje.

Stvaranje inhibitora (antitijela)

poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo kojim lijekom koji sadrži

faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju ispravno djelovanje

liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg razvoja tih

inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću lijeka

Kovaltry, odmah se obratite liječniku.

ste prethodno već razvili inhibitore faktora VIII na drugi lijek. Ako počnete uzimati neki drugi

lijek s faktorom VIII, postoji rizik da se inhibitorponovno pojavi.

Vam je rečeno da imate srčanu bolest ili rizik za razvoj srčane bolesti.

Vam je potrebno postaviti centralni venski kateter za primjenu lijeka Kovaltry. Možete imati

povećan rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, kao što su lokalne

infekcije, bakterije u krvi (bakterijemija) i stvaranje krvnog ugruška u krvnoj žili (tromboza) u

koju je uveden kateter.

Drugi lijekovi i Kovaltry

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje

druge lijekove.

Djeca i adolescenti

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na bolesnike bilo koje dobi, odrasle i djecu.

Trudnoća i dojenje

Iskustva u primjeni lijekova s faktorom VIII tijekom trudnoće i dojenja nisu dostupna budući da se

hemofilija A rijetko javlja u žena. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili

planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Utjecaj lijeka Kovaltry na mušku ili žensku plodnost nije vjerojatan, budući da se djelatna tvar

prirodno nalazi u tijelu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako imate omaglicu ili druge simptome koji utječu na Vašu sposobnost koncentracije i reagiranja,

nemojte upravljati vozilima ili raditi sa strojevima dok se reakcija ne povuče.

Kovaltry sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi te se stoga smatra da sadrži zanemarive

količine natrija.

Dokumentiranje

Preporučuje se da se svaki put kad primijenite Kovaltry zabilježe naziv i broj serije lijeka.

3.

Kako primjenjivati Kovaltry

Liječenje lijekom

Kovaltry će započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s hemofilijom

A. Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao Vaš

liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječenje krvarenja

Liječnik će izračunati dozu i učestalost uzimanja ovog lijeka potrebne za postizanje željene razine

aktivnosti faktora VIII u krvi. Dozu i učestalost primjene ovog lijeka liječnik uvijek treba prilagoditi

potrebama pojedinog bolesnika.Količina i učestalost uzimanja lijeka Kovaltry ovise o brojnim

čimbenicima kao što su:

Vaša tjelesna težina

težina hemofilije

mjesto i težina krvarenja

prisutnost inhibitora te visina titra inhibitora

potrebna razina faktora VIII.

Prevencija krvarenja

Ako Kovaltry primijenjujete za prevenciju (profilaksu) krvarenja, liječnik će Vam izračunati potrebnu

dozu. Doze su najčešće u rasponu od 20 do 40 IU oktokoga alfa po kilogramu tjelesne težine koje se

injiciraju dva ili tri puta tjedno. No u nekim je slučajevima, posebno u mlađih bolesnika, potreban

kraći vremenski razmak između doza ili su potrebne veće doze.

Laboratorijski testovi

Snažno se preporučuje provođenje laboratorijskih testova na plazmi u odgovarajućim vremenskim

razmacima kako bi se osiguralo postizanje i održavanje odgovarajuće razine faktora VIII. Pozorno

praćenje nadomjesnog liječenja u vidu analize koagulacije nužno je osobito u slučaju velikih kirurških

zahvata.

Primjena u djece i adolescenata

Kovaltry se može primjenjivati u djece bilo koje dobi. U djece mlađe od 12 godina mogu biti potrebne

veće doze ili češća primjena injekcija u odnosu na odrasle.

Bolesnici s inhibitorima

Ako Vas je liječnik obavijestio da su se razvili inhibitori faktora VIII, možda će za kontrolu krvarenja

biti potrebna veća doza lijeka Kovaltry

. Ako se krvarenje ne uspije kontrolirati ni većom dozom,

liječnik će Vam možda dati drugi lijek.

Ako biste željeli dodatne informacije obratite se svom liječniku.

Nemojte povećavati dozu lijeka Kovaltry kako biste kontrolirali krvarenje bez provjere s liječnikom.

Trajanje liječenja

Liječnik će Vam reći koliko često i u kojim vremenskim razmacima se primjenjuje ovaj lijek.

Uglavnom, liječenje hemofilije lijekom Kovaltry traje tijekom cijelog života.

Kako se daje lijek Kovaltry

Ovaj lijek namijenjen je za injekciju u venu

tijekom 2 do 5 minuta, ovisno o ukupnom volumenu i

Vašoj razini podnošljivosti te se mora primijeniti u roku od 3 sata nakon pripreme za primjenu.

Kako se lijek Kovaltry priprema za primjenu

Koristite samo dijelove (nastavak za bočicu, štrcaljku napunjenu otapalom i set za venepunkciju) koji

su priloženi u svakom pakiranju ovog lijeka. Ako se ti dijelovi ne mogu uporabiti, obratite se svom

liječniku. Ako je bilo koji dio sadržan u pakiranju otvoren ili oštećen, nemojte ga uporabiti.

Pripremljeni lijek prije primjene morate filtrirati kako biste iz otopine uklonili moguće čestice.

Filtrirate

koristeći nastavak za bočicu.

Nemojte uporabiti priloženi set za venepunkciju za uzimanje krvi, zato što sadrži ugrađeni filter.

Ovaj lijek se

ne smije

miješati s drugim infuzijskim otopinama. Nemojte primjenjivati otopine koje

sadrže vidljive čestice ili su zamućene. Strogo se pridržavajte uputa liječnika te slijedite

detaljne

upute za pripremu za primjenu i primjenu koje se nalaze na kraju ove upute o lijeku

Ako primijenite više lijeka Kovaltry nego što ste trebali

Nije zabilježen niti jedan slučaj predoziranja rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

Ako ste primijenili više lijeka Kovaltry nego što ste trebali, recite svom liječniku.

Ako ste zaboravili primijeniti Kovaltry

Primijenite odmah sljedeću dozu te nastavite uzimati lijek u redovitim vremenskim razmacima

koje Vam je odredio liječnik.

Nemojte

primijeniti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Kovaltry

Nemojte

prestati uzimati Kovaltry bez provjere s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s ovim lijekom, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije

nuspojave su

alergijske reakcije

ili anafilaktički šok (manje često, teške alergijske

reakcije koje utječu na krvni tlak i disanje). Ako se jave alergijske ili anafilaktičke reakcije,

odmah

zaustavite injekciju/infuziju i razgovarajte sa svojim liječnikom. B

ilo koji od sljedećih simptoma

tijekom injekcije/infuzije

može biti rano upozorenje za alergijske i anafilaktičke reakcije:

stezanje u prsištuopće loše osjećanje

omaglica

blaga hipotenzija (blago sniženje krvnog tlaka zbog čega prilikom ustajanja možete imati

osjećaj da ćete se onesvijestiti)

mučnina

Za bolesnike koji su primali raniju terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) inhibitorna

antitijela (vidjeti dio 2) mogu se stvarati manje često (manje od 1 na 100 bolesnika). U tom slučaju

Vaš lijek m

ože prestati liječiti kako treba i može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi,

odmah se obratite liječniku.

Druge moguće nuspojave:

Često

(mogu se javiti u do 1 na 10 korisnika):

povećanje limfnih čvorova (oticanje ispod kože vrata, pazuha ili prepona)

palpitacije (osjećaj da Vam srce lupa jako, ubrzano ili nepravilno)

ubrzani otkucaji srca

bol ili nelagoda u trbuhu

probavne tegobe

vrućica

bol ili nelagoda u prsištu

lokalne reakcije na mjestu injiciranja lijeka (npr. krvarenje pod kožom, jak svrbež,

oticanje, osjećaj peckanja, privremeno crvenilo)

glavobolja

omaglica

poteškoće s usnivanjem

osip/osip praćen svrbežom

Manje često

(mogu se javiti u do 1 na 100 korisnika):

alergijske reakcije, uključujući jaku iznenadnu alergijsku reakciju

disgeuzija (poremećaj osjeta okusa)

urtikarija (osip praćen svrbežom)

navale crvenila (crvenilo lica)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika. Ovo uključuje i svaku moguću

nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog

sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u

procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati Kovaltry

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Lijek čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj se lijek može držati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) tijekom ograničenog razdoblja od

12 mjeseci ako ga držite u vanjskom pakiranju. Ako čuvate ovaj lijek na sobnoj temperaturi rok

valjanosti mu ističe nakon 12 mjeseci ili datuma isteka roka valjanosti, ovisno o tome koji nastupi

ranije.

Na vanjskom pakiranju mora se naznačiti novi datum isteka roka valjanosti.

Otopinu nakon pripreme za primjenu

nemojte

odlagati u hladnjak. Pripremljena otopina mora se

primijeniti u roku od 3 sata.

Ovaj je lijek namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Neiskorištena se otopina mora baciti.

Ovaj lijek se

ne smije

upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnicama i

pakiranjima. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek se

ne smije

upotrijebiti ako primijetite vidljive čestice u otopini ili ako je otopinazamućena.

Nikada

nemojte

nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što Kovaltry sadrži

Prašak

Djelatna

tvar je ljudski koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa). Svaka bočica lijeka Kovaltry sadrži

nominalno 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU oktokoga alfa.

Pomoćne tvari

su saharoza, histidin, glicin, natrijev klorid, kalcijev klorid, polisorbat 80 (

pogledajte

kraj dijela 2

Otapalo

Voda za injekcije.

Kako Kovaltry izgleda i sadržaj pakiranja

Kovaltry se sastoji od praška i otapala za otopinu za injekciju, a dostupan je u obliku suhog bijelog do

žućkastog praška ili kolačića. Otopina je nakon pripreme za primjenu bistra.

Svako pakiranje lijeka Kovaltry sadrži bočicu i štrcaljku sa zasebnim potisnikom klipa, kao i nastavak

za bočicu i set za venepunkciju (za injekciju u venu).

Svako pakiranje ovog lijeka sadrži komponente za pripremu za primjenu i primjenu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

Proizvođač

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Lim

ited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Detaljne upute za pripremu za primjenu i primjenu lijeka Kovaltry uz pomoć bočice s

nastavkom za bočicu:

Bit će Vam potrebne komprese natopljene alkoholom, jastučići gaze i flasteri. Ovi proizvodi nisu dio

pakiranja lijeka Kovaltry.

Temeljito operite ruke sapunom i toplom vodom.

Neotvorenu bočicu i štrcaljku ugrijte u rukama do ugodne temperature (ne više od 37 °C).

Uklonite zaštitni zatvarač s bočice (

A

) i obrišite gumeni čep kompresom

natopljenom u alkohol i pustite da se osuši prije primjene.

Postavite

bočicu s

lijekom

na čvrstu podlogu koja nije skliska. Odlijepite

papirnati pokrov s plastičnog kućišta nastavka za bočicu.

Nemojte

vaditi

nastavak iz plastičnog kućišta. Držeći kućište nastavka, namjestite ga iznad

bočice s lijekom i čvrsto pritisnite prema dolje

(B)

. Nastavak će obuhvatiti

zatvarač bočice. Zasad još

nemojte

ukloniti kućište s nastavka.

Štrcaljku napunjenu vodom za injekcije držite uspravno, uhvatite potisnik

klipa kao na slici i pričvrstite potisnik čvrstim uvrtanjem u čep s navojem u

smjeru kazaljke na satu

(C)

Držeći štrcaljku za tijelo, otkinite zatvarač štrcaljke s vrha

(D)

. Ne dodirujte

vrh štrcaljke rukom ili bilo kakvom drugom površinom. Štrcaljku odložite

sa strane za kasniju uporabu.

Sada skinite kućište s nastavka za bočicu i bacite ga

(E)

Pričvrstite napunjenu štrcaljku na nastavak za bočicu s navojem okrećući ju

u smjeru kazaljke na satu

(F)

Ubrizgajte otapalo postiskujući polagano potisnik klipa prema dolje

(G)

Nježno vrtite bočicu dok se sva tvar ne otopi (

H

). Ne tresite bočicu.

Uvjerite da se prašak u potpunosti rastopio. Prije primjene vizualno

provjerite na prisutnost čestica i promjenu boje. Nemojte koristiti otopine

koje sadrže vidljive čestice ili koje su zamućene.

Držite bočicu za kraj iznad nastavka za bočicu i štrcaljke (

I

). Napunite

štrcaljku polaganim i ravnomjernim povlačenjem klipa. Provjerite je li sav

sadržaj bočice uvučen u štrcaljku. Držite štrcaljku uspravno te potiskujte

klip dok iz štrcaljke ne izađe sav zrak.

Postavite povesku na ruku.

Odredite mjesto injiciranja i očistite kožu kompresom natopljenom alkoholom.

Ubodite venu te pričvrstite set za venepunkciju flasterom.

Držeći nastavak za bočicu na mjestu, odvojite štrcaljku od nastavka za

bočicu (nastavak treba ostati pričvršćen za bočicu). Pričvrstite štrcaljku na

set za venepunkciju te provjerite da u štrcaljku ne ulazi krv (

J

Uklonite povesku.

Ubrizgavajte otopinu u venu kroz 2 do 5 minuta, pazeći cijelo vrijeme na položaj igle. Brzinu

injekcije trebate odrediti na temelju Vaše podnošljivosti, ali ne bi trebala biti veća od 2 ml po

minuti.

Ako je potrebno primijeniti drugu dozu, koristite novu štrcaljku s lijekom pripremljenim kako

je opisano iznad.

Ako nije potrebna druga doza, uklonite set za venepunkciju i štrcaljku. Na ispruženoj ruci

čvrsto držite jastučić na mjestu injiciranja tijekom otprilike 2 minute. Na kraju lagano stisnite

mjesto injiciranja zavojem te razmotrite primjenu flastera.

Prilog IV.

Znanstveni zaključci

Znanstveni zaključci

Liječenje prirođene hemofilije trenutačno se temelji na preventivnoj ili prema potrebi, na zamjenskoj

terapiji koagulacijskim faktorom VIII (FVIII). Zamjenska terapija faktorom VIII može se općenito

razvrstati na dva velika razreda lijekova, one s faktorom VIII dobivenim iz plazme (pdFVIII) i s

rekombinantnim faktorom VIII (rFVIII). U Europskoj uniji odobrena je primjena širokog raspona

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom VIII.

Glavna komplikacija u terapiji faktorom VIII je stvaranje IgG aloprotutijela (inhibitora) koja

neutraliziraju aktivnost faktora VIII te uzrokuju gubitak kontrole nad krvarenjem. Liječenje bolesnika

koji su razvili inhibitore potrebno je pažljivo prilagoditi pojedincu te je moguća rezistencija na

terapiju.

Terapija faktorom VIII dobivenim iz plazme i rekombinantnim faktorom VIII može dovesti do razvoja

inhibitora (ispitano metodom Nijmegen testa Bethesda i određeno kao ≥ 0,6 Bethesda jedinica (BU) za

„nizak titar” inhibitora i ≥ 5 BU za „visok titar” inhibitora).

Do razvoja inhibitora u bolesnika s hemofilijom A koji dobivaju lijekove s faktorom VIII uglavnom

dolazi u prethodno neliječenih bolesnika (PUP-ovi) ili minimalno liječenih bolesnika (MTP-ovi)

tijekom prvih 50 dana izlaganja (ED) liječenju. Manja je vjerojatnost nastanka inhibitora u prethodno

liječenih bolesnika (PTP-ovi).

Poznati čimbenici rizika za razvoj inhibitora mogu se grupirati prema čimbenicima povezanima s

bolesnicima i s liječenjem:

Čimbenici rizika povezani s bolesnicima uključuju mutaciju gena F8, težinu hemofilije,

etnicitet, obiteljsku povijest razvoja inhibitora i možda građu HLA DR-a (ljudski leukocitni

antigen DR).

Čimbenici povezani s liječenjem uključuju intenzitet izloženosti, broj dana izlaganja liječenju,

veću rizičnost liječenja prema potrebi u odnosu na profilaksu, osobito u kontekstu signala

opasnosti kao što je trauma ili kirurški zahvat, a prvo liječenje u mlađoj životnoj dobi

predstavlja veći rizik.

I dalje nije sigurno postoje li značajne razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora izm

eđu različitih

vrsta lijekova za zamjensku terapiju faktorom VIII. Biološki je vjerojatno da postoje različitosti

između lijekova u svakom razredu lijekova s faktorom VIII te slijedom toga i razlike u rizicima

između pojedinih lijekova. Razred lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme sastoji se od lijekova

s von Willebrandovim faktorom (VWF) ili bez njega, a oni s VWF-om sadržavaju različite razine

VWF-a. Neka eksperimentalna ispitivanja ukazala su na ulogu VWF-a u sprječavanju antigen

prezentirajućih stanica u prepoznavanju epitopa faktora VIII, čime se smanjuje imunogenost, iako je to

i dalje spekulativno. Von Willebrandov faktor ne nalazi se u rekombinantnom faktoru VIII, ali postoji

znatna heterogenost unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, na primjer zbog

različitih proizvodnih procesa i širokog raspona lijekova koje su različiti proizvođači proizveli tijekom

posljednjih 20 godina. Ti različiti proizvodni procesi (uključujući korištenje različitih staničnih linija

za izrađivanje lijekova s rekombinantnim faktorom VIII) može teoretski dovesti do razlika u

imunogenosti.

U svibnju 2016. u časopisu New England Journal of Medicine

objavljeno je otvoreno randomizirano

kontrolirano ispitivanje koje se bavilo incidencijom inhibitora u dvama razredima lijekova (s faktorom

VIII dobivenim iz plazme u odnosu na lijekove s rekombinantnim faktorom VIII). Ovo ispitivanje,

poznato kao SIPPET ispitivanje (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers –

ispitivanje inhibitora u male djece izložene lijekovima proizvedenima iz plazme), provedeno je kako

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

bi se ocijenio relativni rizik od inhibitora u bolesnika liječenih faktorom VIII dobivenim iz plazme u

odnosu na bolesnike liječene rekombinantnim faktorom VIII. Ispitivanje je pokazalo da je incidencija

svih inhibitora bila veća za 87 % u bolesnika liječenih lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u

odnosu na one liječene lijekovima s faktorom VIII dobivenim iz plazme (koji su sadržavali VWF)

(omjer rizika 1,87; 95 % CI, 1,17 do 2,96).

Njemački institut Paul-Ehrlich-pokrenuo je 6. srpnja 2016. postupak upućivanja na temelju članka 31.

Direktive 2001/83/EZ na temelju farmakovigilancijskih podataka te zatražio od PRAC-a da ocijeni

mogući utjecaj ispitivanja SIPPET na odobrenja za stavljanje u promet odgovarajućih lijekova s

faktorom VIII te da izda preporuku o tome treba li ih zadržati, izmijeniti, obustaviti ili opozvati i treba

li provesti mjere za smanjivanje rizika. Upućivanje je usmjereno na rizik od razvoja inhibitora u

prethodno neliječenih bolesnika.

Nastavno na nedavnu objavu ispitivanja SIPPET, od nositelja odobrenja za stavljanje u promet

zatraženo je da ocijene mogući učinak rezultata ovog ispitivanja i druge relevantne sigurnosne podatke

o razvoju inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika na odobrenja za stavljanje u promet njihovih

lijekova s faktorom VIII, uključujući razmatranja o mjerama za smanjivanje rizika.

Vodeći autori ispitivanja SIPPET također su pozvani da odgovore na popis pitanja o metodama i

nalazima ispitivanja te da svoje zaključke iznesu na plenarnoj sjednici PRAC-a u veljači 2017. PRAC

je u donošenju zaključka također uzeo u obzir informacije koje su vodeći autori ispitivanja SIPPET

dostavili tijekom upućivanja.

Klinička rasprava

Objavljena opservacijska ispitivanja

Nositelji odobrenja za stavljanje u promet pozivali su se u odgovorima na niz objavljenih

opservacijskih ispitivanja (između ostalih, CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO) koja su

nastojala ocijeniti sve razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između razreda lijekova s

faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom VIII, kao i sve razlike u pogledu

rizika od razvoja inhibitora između lijekova unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII.

Ta su ispitivanja imala različite rezultate te podliježu ograničenjima opservacijskih ispitivanja, osobito

mogućoj pristranosti u odabiru. Rizik od razvoja inhibitora ovisi o više uzroka (pored mogućih

specifičnih rizika lijeka), a takva ispitivanja nisu uvijek bila uspješna u prikupljanju inform

acija o

relevantnim kovarijablama i odgovarajućoj prilagodbi analize. Rezidualni zbunjujući učinci

neizbježno su doveli do znatne nesigurnosti. Nadalje, tijekom vremena došlo je do promjena u

proizvodnim procesima pojedinih lijekova i promjena u režimima liječenja između centara, stoga isti

uvjeti usporedbe lijekova nisu uvijek mogući. Ti čimbenici stvaraju poteškoće u kontroli takvih

ispitivanja i tumačenju rezultata.

U ispitivanju CANAL

nisu utvrđeni dokazi o različitosti razreda, uključujući lijekove s faktorom VIII

dobivenim iz plazme koji su sadržavali znatne količine von Willebrandova faktora; za „klinički

relevantne” inhibitore prilagođeni omjer rizika bio je 0,7 (95 % CI 0,4 do 1,1), a za inhibitore visokog

titra (≥ 5 BU) bio je 0,8 (95 % CI 0,4 do 1,3).

U ispitivanju RODIN/Pednet

također nisu utvrđeni dokazi o različitosti razreda u pogledu rizika od

inhibitora između svih lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

VIII. Za „klinički relevantne” inhibitore prilagođeni omjer rizika bio je 0,96 (95% CI 0,62 do 1,49), a

za inhibitore visokog titra (≥ 5 BU(ml) bio je 0,95 (95 % CI 0,56 do 1,61). Međutim, u ispitivanju su

utvrđeni dokazi povećanog rizika od inhibitora (svih i visokog titra) kod druge generacije

rekombinantnog faktora VIII oktokog alfa (lijekovi Kogenate FS / Helixate NexGen) u usporedbi s

trećom generacijom rekombinantnog faktora VIII oktokog alfa (isključivo prema podatcima za lijek

Advate).

Slično ispitivanju RODIN/Pednet, u ispitivanju UKHCDO utvrđen je znatno povećan rizik od

inhibitora (svih i visokog titra) za lijekove Kogenate FS / Helixate NexGen (druga generacija

rekombinantnog faktora VIII) u usporedbi s lijekom Advate (treća generacija rekombinantnog faktora

VIII). No to je postalo beznačajno nakon što su isključeni bolesnici iz Ujedinjene Kraljevine (također

obuhvaćeni ispitivanjem RODIN/Pednet). Također su utvrđeni dokazi povećanog rizika povezanog s

lijekom Refacto AF (još jedna treća generacija rekombinantnog faktora VIII) u usporedbi s lijekom

Advate, ali samo za razvoj svih inhibitora. Kao i ispitivanje UKHCDO, ispitivanje FranceCoag

također nije utvrdilo statistički značajan povećan rizik povezan s bilo kojim lijekom s rekombinantnim

faktorom VIII u usporedbi s lijekom Advate nakon što su isključeni bolesnici iz Francuske (također

obuhvaćeni ispitivanjem RODIN/Pednet).

Prije trenutačnog upućivanja zabilježeno je da je PRAC već razmatrao implikacije ispitivanja

RODIN/Pednet, UKHCDO i FranceCoag za odobrenja za stavljanje u promet lijekova s faktorom VIII

u EU-u. PRAC je 2013. zaključio da nalazi ispitivanja RODIN/Pednet nisu bili dostatno pouzdani da

bi se mogao donijeti zaključak da su, u usporedbi s drugim lijekovima, lijekovi Kogenate

FS / Helixate NexGen povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora faktora VIII. PRAC je

2016. razmotrio nalaze meta-analize svih triju ispitivanja (ispitivanja RODIN/Pednet, UKHCDO i

FranceCoag) te je ponovno zaključio da trenutačno dostupni dokazi ne potvrđuju da su lijekovi

Kogenate Bay

er / Helixate NexGen povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora faktora VIII u

usporedbi s drugim lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u prethodno neliječenih bolesnika.

Ispitivanja koja su proveli nositelji odobrenja za stavljanje u promet

Nositelji odobrenja za stavljanje u promet dostavili su analizu razvoja inhibitora niskog i visokog titra

u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (faktor VIII < 1 %) iz svih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja njihovih lijekova, zajedno s kritičkom raspravom o ograničenjima tih

ispitivanja.

Podatci su prikupljeni iz vrlo širokog raspona heterogenih ispitivanja različitih lijekova provedenih

tijekom vremena. Većina je tih ispitivanja bila mala i nisu bila posebno osmišljena za procjenu rizika

od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A. Ispitivanja su imala

uglavnom jednu skupinu te ne pružaju podatke potrebne za provođenje komparativne analize (između

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i lijekova s rekombinantnim faktorom VIII u obliku

usporedbe razreda ili unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII). Međutim, opće

procjene stopa pojave inhibitora iz tih ispitivanja pojedinačnih lijekova uglavnom su u skladu s

nalazima velikih opservacijskih ispitivanja.

U većim i relevantnijim ispitivanjima lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme, zabilježene stope

pojave inhibitora (često nije navedeno jesu li niskog ili visokog titra) bile su u rasponu od 3,5 % do

33 %, s većim dijelom u rasponu od 10 % do 25 %. Međutim, u mnogo slučajeva dostavljene su

nedostatne informacije o metodama, populacijama bolesnika i prirodi inhibitora da bi se informacije

mogle ocijeniti u kontekstu podataka objavljenih u skorije vrijeme. Za većinu lijekova s

rekombinantnim faktorom VIII dostupne su novije i relevantnije informacije iz kliničkih ispitivanja na

prethodno neliječenim bolesnicima. Raspon stopa pojave inhibitora u tim ispitivanjima kreće se od

15 % do 38 % za sve inhibitore te od 9 % do 22,6 % za inhibitore visokog titra, tj. u rasponu

učestalosti „vrlo često”.

PRAC je također razmotrio privremene rezultate koje su nositelji odobrenja za stavljanje u promet

dostavili iz ispitivanja u tijeku koja provode CSL (CRD019_5001) i Bayer (Leopold KIDS, 13400,

part B.).

Nadalje, PRAC je pregledao klinička ispitivanja i znanstvenu literaturu o

de novo

inhibitorima u

prethodno liječenih bolesnika. Analiza je pokazala da je učestalost razvoja inhibitora u prethodno

liječenih bolesnika znatno niža u odnosu na prethodno neliječene bolesnike. Dostupni podatci pokazali

su da se u brojnim ispitivanjima, uključujući registar EUHASS (Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

učestalost može razvrstati kao „manje česta”.

Ispitivanje SIPPET

Ispitivanje SIPPET bilo je otvoreno, randomizirano, multicentrično, multinacionalno ispitivanje koje

je istraživalo incidenciju neutralizirajućih alo-protutijela u bolesnika s teškom prirođenom

hemofilijom A (koncentracija faktora VIII u plazmi < 1 %) pri primjeni koncentrata faktora VIII

dobivenog iz plazme ili rekombinantnog faktora VIII. Obuhvaćeni su bolesnici sa 42 lokacije koji su

ispunjavali uvjete (< šest godina, muški, teška hemofilija A, prethodno neliječeni bilo kojim

koncentratom faktora VIII ili samo minimalno liječeni komponentama krvi). Primarni i sekundarni

ishodi procjenjivani u ispitivanju bili su incidencija svih inhibitora (≥ 0,4 BU/ml), odnosno incidencija

inhibitora visokog titra (≥ 5 BU/ml).

Inhibitori su se razvili u 76 bolesnika, od kojih je 50 imalo inhibitore visokog titra (≥ 5 BU). Inhibitori

su se razvili u 29 od 125 bolesnika liječenih faktorom VIII dobivenim iz plazme (20 bolesnika imalo

je inhibitore visokog titra) i u 47 od 126 bolesnika liječenih rekombinantnim faktorom VIII (30

bolesnika imalo je inhibitore visokog titra). Kumulativna incidencija svih inhibitora bila je 26,8 %

(interval pouzdanosti od 95 % [CI], 18,4 do 35,2) za faktor VIII dobiven iz plazme i 44,5 % (95 % CI,

34,7 do 54,3) za rekombinantni faktor VIII; kumulativna incidencija inhibitora visokog titra bila je

18,6 % (95 % CI, 11,2 do 26,0) odnosno 28,4 % (95 % CI, 19,6 do 37,2). U modelima Coxove

regresije za primarni ishod svih inhibitora rekombinantni faktor VIII bio je povezan s 87 % većom

incidencijom u odnosu na faktor VIII dobiven iz plazme (omjer rizika 1,87; 95 % CI, 1,17 do 2,96). Ta

je povezanost dosljedno zabilježena u multivarijabilnoj analizi. Za inhibitore visokog titra omjer rizika

iznosio je 1,69 (95 % CI, 0,96 do 2,98).

Ad hoc sastanak stručne skupine

PRAC je tijekom

ad hoc

sastanka razmotrio stajališta stručnjaka. Mišljenje stručne skupine bilo je da

su razmotreni relevantni i dostupni izvori podataka. Stručna je skupina navela da su potrebni dodatni

podatci kako bi se ustanovilo postoje li klinički relevantne različitosti u učestalosti razvoja inhibitora

između različitih lijekova s faktorom VIII te da bi takve podatke u načelu trebalo prikupljati za svaki

lijek zasebno jer će biti teško donijeti općenite zaključke o stupnju imunogenosti na temelju različitih

razreda lijekova (rekombinantni i dobiveni iz plazme).

Stručnjaci su takođ

er smatrali da je stupanj imunogenosti različitih lijekova u cijelosti prim

jereno

opisan uz izmjene u sažetku opisa svojstava lijeka koje je PRAC predložio, u kojima je istaknuta

klinička relevantnost razvoja inhibitora (osobito inhibitora niskog titra u odnosu na inhibitore visokog

titra), kao i raspon učestalosti „vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T,

Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1,

Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural

history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from

the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-

75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

prethodno liječenih bolesnika. Stručnjaci su također predložili ispitivanja kojima bi se dodatno opisala

imunogena svojstva lijekova s faktorom VIII (npr. mehanistička, opservacijska ispitivanja).

Rasprava

PRAC je zaključio da je ispitivanje SIPPET, kao prospektivno randomizirano ispitivanje, izbjeglo

mnoga ograničenja izvedbe opservacijskih ispitivanja i ispitivanja na temelju registra koja su do danas

provedena radi procjene rizika od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika. Međutim,

PRAC smatra da u nalazima ispitivanja SIPPET postoje nejasnoće koje onemogućuju donošenje

zaključka da postoji veći rizik od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika koji su liječeni

lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u odnosu na lijekove s faktorom VIII dobivenim iz

plazme koji su ispitivani u ovom kliničkom ispitivanju, kako je objašnjeno u nastavku:

Analiza ispitivanja SIPPET ne omogućuje donošenje specifičnih zaključaka o lijeku jer se

odnosi samo na mali broj određenih lijekova s faktorom VIII. Izvedba i snaga ispitivanja nisu

omogućili stvaranje dostatnih podataka specifičnih za lijek te stoga ni donošenje zaključaka o

riziku od razvoja inhibitora za pojedine lijekove. Konkretno, samo je 13 bolesnika (10 % od

skupine koja je primila faktor VIII) primilo treću generaciju lijeka s rekombinantnim faktorom

VIII. Međutim, unatoč nedostatku pouzdanih dokaza koji podupiru razlike u pogledu rizika

između lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, ne mogu se isključiti razlike u rizicima jer

je riječ o heterogenom razredu lijekova različitih sastava i formulacija. Stoga je prisutan visok

stupanj nesigurnosti u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja SIPPET na cijeli razred

lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, osobito na lijekove s rekombinantnim faktorom

VIII koji su nedavno odobreni i nisu obuhvaćeni ispitivanjem SIPPET.

Ispitivanje SIPPET ima metodološka ograničenja, a posebno je nesigurno je li postupak

randomizacije (veličina bloka = 2) doveo do pristranosti u odabiru.

Također su postojala odstupanja od završnog protokola i plana statističke analize. Nedoum

ice u

pogledu statistike odnose se na činjenicu da nije objavljena prethodno specificirana primarna

analiza i činjenicu da je ispitivanje prekinuto u ranoj fazi nakon objave ispitivanja RODIN u

kojem je navedeno da bi lijek Kogenate FS mogao biti povezan s povećanim rizikom od

stvaranja inhibitora. Iako se to nije moglo spriječiti, prekid otvorenog ispitivanja u ranoj fazi

ukazuje na mogućnost pristranosti ispitivača i povećanu vjerojatnost da se utvrdi nepostojeći

učinak.

Režimi liječenja u EU-u razlikuju se od onih u ispitivanju SIPPET. Stoga je upitna relevantnost

za kliničku praksu u EU-u (prema tome i za lijekove koji podliježu tom postupku). Nije

sigurno mogu li se nalazi ispitivanja SIPPET ekstrapolirati na rizik od inhibitora u prethodno

neliječenih bolesnika u trenutačnoj kliničkoj praksi u EU-u jer su modalitet i intenzitet

liječenja u prethodnim ispitivanjima navedeni kao mogući čimbenici rizika za razvoj

inhibitora. Važno je napomenuti da sažetci opisa svojstava lijekova u EU-u ne uključuju

izmijenjenu profilaksu (kako je utvrđeno u ispitivanju SIPPET) kao odobreno doziranje te da

nije jasan učinak očite neravnoteže neodređenih drugih kombinacija modaliteta liječenja na

nalaze ispitivanja SIPPET. Stoga nije sigurno bi li razlike u pogledu rizika od razvoja

inhibitora zabilježene u ispitivanju SIPPET bile vidljive u populacijama bolesnika na

standardnom liječenju u drugim zemljama u kojima se modalitet liječenja (tj. primarna

profilaksa) razlikuje od one u ispitivanju. Dodatna pojašnjenja koja su pružili autori

ispitivanja SIPPET nisu u potpunosti uklonila tu nesigurnost.

Nakon što je razmotrio prethodno navedene rezultate ispitivanja SIPPET, objavljenu literaturu i sve

informacije koji su nositelji odobrenja za stavljanje u promet dostavili, kao i stajališta stručnjaka

iznesena na

ad hoc

sastanku stručne skupine, PRAC je zaključio sljedeće:

Utvrđen je rizik od razvoja inhibitora kod lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i

lijekova s rekombinantnim faktorom VIII. Iako je u kliničkim ispitivanjima pojedinih lijekova

utvrđen ograničen broj slučajeva razvoja inhibitora, riječ je uglavnom o malim ispitivanjima s

metodološkim ograničenjima ili ispitivanjima čija izvedba nije primjerena za procjenu tog

rizika.

Lijekovi s faktorom VIII su heterogeni te se ne može isključiti vjerojatnost različitih stopa

razvoja inhibitora između pojedinih lijekova.

U pojedinim ispitivanjima utvrđen je širok raspon razvoja inhibitora za različite lijekove, no

izravna usporedivost rezultata ispitivanja je upitna jer su tijekom vremena korištene raznolike

metode ispitivanja i populacije bolesnika.

Ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja inhibitora kod pojedinih

lijekova te je uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom VIII. Zbog heterogenosti između

lijekova prisutna je znatna nesigurnost u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su

procjenjivala samo učinke razreda na pojedine lijekove, posebno na lijekove (uključujući

nedavno odobrene lijekove) koji nisu obuhvaćeni tim ispitivanjima.

Naposljetku, PRAC je napomenuo da do današnjeg dana većina ispitivanja koja procjenjuju

razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između razreda lijekova s faktorom VIII

podliježe mnoštvu mogućih metodoloških ograničenja te smatra da ne postoje jasni i dosljedni

dokazi koji na temelju dostupnih podataka ukazuju na različitosti u relativnom riziku između

razreda lijekova s faktorom VIII. Točnije, nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih

kliničkih i opservacijskih ispitivanja navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje

u promet nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički značajne

razlike u pogledu rizika od inhibitora izm

eđu razreda lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme.

S obzirom na sve prethodno navedeno, PRAC je preporučio ažuriranje dijelova 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka

opisa svojstava lijeka, kao i dijelova 2. i 4. upute o lijeku za lijekove s faktorom VIII indicirane za

liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (prirođeni nedostatak faktora VIII) kako

slijedi:

Dio 4.4. sažetka opisa svojstava lijeka treba izmijeniti kako bi uključivao upozorenje o kliničkoj

važnosti nadzora razvoja inhibitora faktora VIII u bolesnika (posebice upozorenje o kliničkim

posljedicama inhibitora niskog titra u odnosu na inhibitore visokog titra).

U pogledu dijelova 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka, PRAC je primijetio da se za

nekoliko lijekova s faktorom VIII trenutačno navodi upućivanje na podatke iz rezultata

ispitivanja koja ne omogućuju donošenje konačnog zaključka o riziku od inhibitora za

pojedine lijekove. Budući da dokazi ukazuju na to da kod svih lijekova s ljudskim faktorom

VIII postoji rizik od razvoja inhibitora, takve izjave treba ukloniti. Dostupni podatci podupiru

učestalost razvoja inhibitora faktora VIII unutar raspona učestalosti „vrlo često” u prethodno

neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika, stoga PRAC

preporučuje da se sažetci opisa svojstava lijeka usklade s tim učestalostima, osim ako to nije

opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek. Za lijekove kod kojih je u dijelu 4.2. za

prethodno neliječene bolesnike navedena sljedeća izjava:

„< Prethodno neliječeni bolesnici.

Sigurnost i djelotvornost {(Novoizumljeno) ime} u prethodno neliječenih bolesnika nisu još

ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

>”, ne navodi se prethodno navedena učestalost za

prethodno neliječene bolesnike. U pogledu dijela 5.1., treba ukloniti sva upućivanja na

ispitivanja razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika i prethodno liječenih

bolesnika, osim ako su ispitivanja provedena u skladu s Planom istraživanja u pedijatrijskoj

populaciji ili ako ispitivanja navode pouzdane dokaze o učestalosti inhibitora u prethodno

neliječenih bolesnika koja je manja od „vrlo često” ili se za prethodno liječene bolesnike

razlikuje od „manje često” (kako je utvrđeno u prilozima izvješća o procjeni dokumentacije o

lijeku PRAC-a).

Nastavno na procjenu svih odgovora koje je nositelj odobrenja za stavljanje u promet dostavio za

susoktokog alfa (Obizur), PRAC je mišljenja da se ishod ovog postupka upućivanja iz članka 31. ne

odnosi na ovaj lijek s obzirom na indikaciju lijeka Obizur (stečena hemofilija A uzrokovana

inhibicijskim protutijelima na endogeni faktor VIII) i različitu ciljnu populaciju.

Omjer koristi i rizika

Na temelju postojećih dokaza iz ispitivanja SIPPET, kao i podataka iz pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja koji su navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje u promet, te

stajališta stručnjaka iznesenih na

ad hoc

sastanku stručne skupine, PRAC je donio zaključak da

postojeći dokazi ne dokazuju na jasan i dosljedan način postojanje statistički i klinički značajne razlike

u pogledu rizika od inhibitora između lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i lijekova s faktorom

VIII dobivenim iz plazme. Ne mogu se izvesti zaključci o ulozi von Willebrandova faktora u zaštiti od

razvoja inhibitora.

Budući da je riječ o heterogenim lijekovima, to ne isključuje mogućnost da će pojedini lijekovi biti

povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora u tekućim ili budućim ispitivanjima na prethodno

neliječenim bolesnicima.

U pojedinim ispitivanjima utvrđen je širok raspon učestalosti inhibitora u prethodno neliječenih

bolesnika za različite lijekove, a ispitivanje SIPPET nije bilo osmišljeno za razlikovanje pojedinačnih

lijekova u razredima. S obzirom na veliku razliku metoda ispitivanja i populacija bolesnika koje su

tijekom vremena ispitivane, te na nedosljednost nalaza između ispitivanja, PRAC je utvrdio da

sveukupni dokazi ne podupiru zaključak da razred lijekova s rekombinantnim faktorom VIII

predstavlja veći rizik za razvoj inhibitora u odnosu na razred lijekova dobivenih iz plazm

Osim toga, PRAC je primijetio da se u informacijama o lijeku za nekoliko lijekova s faktorom VIII

trenutačno navodi upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koja ne omogućuju donošenje

konačnog zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove. Budući da dokazi ukazuju na to da kod

svih lijekova s ljudskim faktorom VIII postoji rizik od razvoja inhibitora unutar raspona učestalosti

„vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika, PRAC

preporučuje da se sažetci opisa svojstava lijeka usklade s tim učestalostima, osim ako to nije

opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek.

S obzirom na sve prethodno navedeno, PRAC je zaključio da omjer koristi i rizika za lijekove s

faktorom VIII koji su indicirani za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A

(prirođeni nedostatak faktora VIII) ostaje povoljan pod uvjetom da se u informacije u lijeku unesu

dogovorene izmjene (dijelovi 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka).

Postupak preispitivanja

Nakon donošenja preporuke PRAC-a tijekom sastanka u svibnju 2017., nositelj odobrenja za

stavljanje u promet LFB Biomedicaments izrazio je neslaganje s početnom preporukom PRAC-a.

Uzimajući u obzir detaljne razloge koje je naveo nositelj odobrenja za stavljanje u promet, PRAC je

proveo novu procjenu dostupnih podataka u kontekstu preispitivanja.

Rasprava PRAC-a o razlozima za preispitivanje

Ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja inhibitora kod pojedinih lijekova te

je uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom VIII. Zbog heterogenosti između lijekova prisutna je

znatna nesigurnost u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su procjenjivala samo učinke

razreda na pojedine lijekove, posebno na lijekove (uključujući nedavno odobrene lijekove) koji nisu

obuhvaćeni tim ispitivanjima. Nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički

značajne razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme.

Ukupno gledano, PRAC ostaje pri zaključku da je u dijelu 4.8. sažetka opisa svojstava lijeka potrebno

navesti standardizirane informacije o učestalosti za lijekove s faktorom VIII u prethodno neliječenih

bolesnika i prethodno liječenih bolesnika, osim ako se za određeni lijek ne dokaže drugi raspon

učestalosti u pouzdanim kliničkim ispitivanjima, sa sažetcima rezultata navedenima u dijelu 5.1.

Stručno savjetovanje

PRAC se savjetovao na

ad hoc

sastanku stručne skupine o nekim aspektima koji su bili dio detaljnih

razloga koje je podnio LFB Biomedicaments.

Ukupno gledano, stručna skupina poduprla je početne zaključke PRAC-a te je donijela zaključak da je

u predloženim informacijama o lijeku navedena dostatna razina informacija kako bi se propisivače

lijeka i bolesnike na odgovarajući način izvijestilo o riziku od razvoja inhibitora. Osim informacija o

lijeku, nije preporučena dodatna komunikacija o faktorima rizika za razvoj inhibitora ni o dodatnim

mjerama za smanjivanje rizika.

Skupina je također donijela zaključak da u sažetku opisa svojstava lijeka ne treba navoditi podatke o

učestalosti inhibitora specifične za svaki pojedini lijek jer dostupna ispitivanja nisu primjerene snage

za donošenje točnih zaključaka o apsolutnoj učestalosti svakog lijeka ni o relativnoj učestalosti

inhibitora između lijekova.

Stručnjaci su istaknuli da treba poticati suradnju između akademske zajednice, industrijskog sektora i

regulatora kako bi se putem registara prikupili usklađeni podatci.

Za

ključci PRAC-a

Kao zaključak, nastavno na početnu procjenu i postupak preispitivanja, PRAC ostaje pri zaključku da

omjer koristi i rizika za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske plazme i lijekove s

rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII ostaje povoljan pod uvjetom da se u informacije u

lijeku unesu dogovorene izmjene (dijelovi 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka).

PRAC je 1. rujna 2017. usvojio preporuku koju je zatim razmatrao CHMP u skladu s člankom 107.

točkom (k) Direktive 2001/83/EZ.

Cjelokupan sažetak znanstvene procjene PRAC-a

Budući da:

PRAC je razmotrio postupak u skladu sa člankom 31. Direktive 2001/83/EZ iz podataka za

farmakovigilanciju za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske plazme i lijekove s

rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII (vidi prilog I. i Prilog A).

PRAC je pregledao sve dostavljene podatke u pogledu rizika od razvoja inhibitora u prethodno

neliječenih bolesnika za razrede lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i faktorom VIII

dobivenim iz plazme. To obuhvaća objavljenu literaturu (ispitivanje SIPPET

6

), podatke

izrađene u pojedinim kliničkim ispitivanjima i niz opservacijskih ispitivanja koje su dostavili

nositelji odobrenja za stavljanje u promet, uključujući podatke izrađene u velikim

multicentričnim kohortnim ispitivanjima, podatke koje su dostavila nacionalna nadležna tijela

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

država članica, kao i odgovore koje su pružili autori ispitivanja SIPPET. PRAC je također

razmotrio razloge koje je LFB Biomedicaments podnio kao osnovu zahtjeva za preispitivanje

preporuke PRAC-a i stajališta iznesena na dvama sastancima stručne skupine održanima 22.

veljače i 3. kolovoza 2017.

PRAC je napomenuo da ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja

inhibitora kod pojedinih lijekova te je ukupno uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom

VIII. Zbog heterogenosti između lijekova prisutna je znatna nesigurnost u pogledu

ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su procjenjivala samo učinke razreda na pojedine

lijekove, a posebno na lijekove koji nisu obuhvaćeni tim ispitivanjima.

PRAC je također zaključio da do danas provedena ispitivanja podliježu mnoštvu metodoloških

ograničenja te da, ukupno gledano, ne postoje jasni i dosljedni dokazi koji na temelju

dostupnih podataka ukazuju na različitosti u relativnom riziku između razreda lijekova s

faktorom VIII. Točnije, nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje u promet

nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički značajne razlike u

pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme. Budući da je riječ o heterogenim lijekovima, to

ne isključuje mogućnost da će pojedini lijekovi biti povezani s povećanim rizikom od razvoja

inhibitora u tekućim ili budućim ispitivanjima na prethodno neliječenim bolesnicima.

PRAC je napomenuo da je utvrđena djelotvornost i sigurnost lijekova s faktorom VIII koji su

indicirani za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A. Na temelju

dostupnih podataka, PRAC je zaključio da je potrebno ažuriranje sažetka opisa svojstava

lijeka za lijekove s faktorom VIII. Dio 4.4. treba izmijeniti kako bi uključivao upozorenje o

kliničkoj važnosti nadzora razvoja inhibitora faktora VIII u bolesnika. U pogledu dijelova 4.8.

i 5.1., PRAC je prim

ijetio da se za nekoliko lijekova s faktorom VIII trenutačno navodi

upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koji ne omogućuju donošenje konačnog

zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove. Rezultate kliničkih ispitivanja koja nisu

dostatno pouzdana (npr. koja podliježu metodološkim ograničenjima) treba izostaviti iz

informacija o lijeku za lijekove s faktorom VIII. Sukladno tome, PRAC je preporučio izmjene

informacija o lijeku. Osim toga, budući da dokazi ukazuju na to da kod svih lijekova s

ljudskim faktorom VIII postoji rizik od razvoja inhibitora unutar raspona učestalosti „vrlo

često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika,

PRAC je preporučio da se informacije o lijeku za te lijekove usklade s tim učestalostima, osim

ako to nije opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek.

Stoga je PRAC zaključio da omjer koristi i rizika za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske

plazme i lijekove s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII ostaje povoljan te je preporučio

izmjene uvjeta odobrenja za stavljanje lijekova u promet.

Mišljenje CHMP-a

Nakon što je pregledao preporuku PRAC-a, CHMP je suglasan s općim znanstvenim zaključcima i

razlozima za preporuku PRAC-a.

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (Active substance: Efgartigimod alfa) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1881 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/245/17

Europe -DG Health and Food Safety