Iblias

Glavna informacija

  • Trgovački naziv:
  • Iblias
  • Koristi za:
  • Ljudi
  • Vrsta lijekova:
  • alopatski lijek

Dokument

Lokalizacija

  • Na raspolaganju u:
  • Iblias
    Europska Unija
  • Jezik:
  • hrvatski

Terapeutski informacija

  • Terapijska grupa:
  • Antihemorrhagics
  • Područje terapije:
  • Hemofilija A
  • Terapijske indikacije:
  • Liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (nedostatak kongenitalnog faktora VIII). ; Iblias se može koristiti za sve dobne skupine.

Druge informacije

Status

  • Izvor:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autorizacije:
  • odobren
  • Broj odobrenja:
  • EMEA/H/C/004147
  • Datum autorizacije:
  • 18-02-2016
  • EMEA koda:
  • EMEA/H/C/004147
  • Zadnje ažuriranje:
  • 28-02-2018

Izvješće o ocjeni javnog

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/226/2016

EMEA/H/C/004147

EPAR, sažetak za javnost

Iblias

oktokog alfa

Ovo je sažetak europskoga javnog izvješća o ocjeni dokumentacije (EPAR) o lijeku Iblias. Objašnjava

kako je Agencija ocijenila lijek da bi preporučila njegovo odobrenje u EU-u te uvjete za njegovu

primjenu. Svrha sažetka nije davati praktične savjete o korištenju lijeka Iblias.

Praktične informacije o korištenju lijeka Iblias pročitajte u uputi o lijeku, odnosno obratite se svom

liječniku ili ljekarniku.

Što je Iblias i za što se koristi?

Iblias je lijek koji se koristi za liječenje i sprečavanje krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (nasljednim

poremećajem krvarenja prouzročenim manjkom proteina za zgrušavanje pod nazivom faktor VIII).

Sadrži djelatnu tvar oktokog alfa, koja je jednaka ljudskom faktoru VIII.

Kako se Iblias koristi?

Iblias je dostupan kao prašak i otapalo koji se zajedno miješaju kako bi se dobila otopina za injekciju.

Injekcija se ubrizgava u venu nekoliko minuta. Doza i učestalost ubrizgavanja injekcijom ovise o tome

koristi li se Iblias za liječenje ili sprečavanje krvarenja te o težini manjka faktora VIII u bolesnika,

količini i mjestu krvarenja te stanju i težini bolesnika.

Iblias se izdaje samo na liječnički recept te se liječenje mora provoditi pod nadzorom liječnika s

iskustvom u liječenju hemofilije. Za dodatne informacije vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka (također

dio EPAR-a).

Kako djeluje Iblias?

Bolesnici s hemofilijom A nemaju dostatne razine faktora VIII, proteina potrebnog za normalno

zgrušavanje krvi, pa stoga lako krvare te mogu imati probleme poput krvarenja u zglobovima,

Iblias

EMA/226/2016

Page 2/3

mišićima i unutarnjim organima. Djelatna tvar lijeka Iblias, oktokog alfa, djeluje u tijelu na isti način

kao ljudski faktor VIII. Zamjenjuje faktor VIII koji nedostaje i time potpomaže zgrušavanje krvi i

omogućava privremenu kontrolu krvarenja.

Koje su koristi lijeka Iblias utvrđene u ispitivanjima?

Djelotvornost lijeka Iblias u sprečavanju i liječenju krvarenja dokazana je u glavnom ispitivanju koje je

uključivalo 62 bolesnika u dobi od 12 ili više godina s teškom hemofilijom A, koji su prethodno liječeni

drugim lijekovima koji sadrže faktor VIII. Izračunato je da je u prosjeku do pojave krvarenja tijekom

liječenja lijekom Iblias došlo 3,8 puta godišnje (uglavnom u zglobovima), u usporedbi s prosječno 6,9

krvarenja godišnje prije liječenja lijekom Iblias. Zapaženi su usporedivi rezultati u bolesnika koji su

nastavili uzimati lijek nakon završetka početnog ispitivanja.

Oko 70 % epizoda krvarenja zaustavljeno je jednom injekcijom lijeka Iblias, a otprilike dodatnih 15 %

reagiralo je na drugu injekciju; djelovanje lijeka u oko 80 %slučajeva smatralo se dobrim ili izvrsnim.

U 12 bolesnika kod kojih je bio potreban veći kirurški zahvat tijekom ispitivanja, liječnici bolesnika

također su kontrolu gubitka krvi ocijenili dobrom ili izvrsnom.

U drugo ispitivanje bilo je uključeno 51 dijete u dobi ispod 12 godina prethodno liječeno drugim

lijekovima koji sadrže faktor VIII, a u kojih je tijekom liječenja lijekom Iblias došlo do krvarenja u

prosjeku 3,8 puta godišnje (uglavnom zbog ozljeda). Djelovanje lijeka smatralo se dobrim ili izvrsnim u

oko 90 % slučajeva.

Podaci popratnog ispitivanja također su potvrdili koristi preventivnog liječenja lijekom Iblias u

smanjenju broja krvarenja.

Koji su rizici povezani s lijekom Iblias?

Reakcije preosjetljivosti (alergijske reakcije) nisu česte pri primjeni lijeka Iblias, mogu se javiti od 1 na

1 000 bolesnika do manje od 1 na 100 bolesnika. Ako se pojave, mogu uključivati: angioedem

(oticanje tkiva ispod kože), žarenje i peckanje na mjestu ubrizgavanja, zimicu, navalu crvenila, osip

praćen svrbežom po cijelom tijelu, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju (niski krvni tlak), letargiju,

mučninu (osjećaj slabosti), nemir, tahikardiju (ubrzane otkucaje srca), stezanje u prsima, trnce,

povraćanje i piskanje pri disanju. U nekim slučajevima te reakcije mogu postati ozbiljne.

Bolesnici mogu razviti protutijela na proteine hrčka ili miša; lijek se ne smije primjenjivati u bolesnika

preosjetljivih (alergičnih) na oktokog alfu ili proteine miša ili hrčka. Kod lijekova koji sadrže faktor VIII

također postoji opasnost od razvoja inhibitora (protutijela) faktora VIII u nekih bolesnika, koji

zaustavljaju djelovanje lijeka i dovode do gubitka kontrole nad krvarenjem.

Potpuni popis nuspojava zabilježenih pri primjeni lijeka Iblias potražite u uputi o lijeku.

Zašto je Iblias odobren?

Odbor za lijekove za humanu uporabu (CHMP) pri Agenciji odlučio je da koristi od lijeka Iblias

nadmašuju s njim povezane rizike te je preporučio njegovo odobrenje za korištenje u Europskoj uniji.

Lijek Iblias pokazao se učinkovitim u sprečavanju i liječenju krvarenja, uključujući upravljanje

gubitkom krvi tijekom kirurškog zahvata te ga mogu koristiti sve dobne skupine. U pogledu sigurnosti

primjene, zabilježene nuspojave u skladu su s očekivanim nuspojavama za lijek koji sadrži faktor VIII.

Daljnjim ispitivanjima trebali bi se omogućiti dodatni podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika

koji nisu bili prethodno liječeni lijekovima koji sadrže faktor VIII, kao i dodatni podaci o dugoročnoj

primjeni u djece.

Iblias

EMA/226/2016

Page 3/3

Koje se mjere poduzimaju kako bi se osigurala sigurna i učinkovita

primjena lijeka Iblias?

Pripremljen je plan upravljanja rizikom kako bi se osigurala što sigurnija primjena lijeka Iblias. Na

temelju tog plana, u sažetak opisa svojstava lijeka kao i u uputi o lijeku za lijek Iblias nalaze se

sigurnosne informacije, uključujući odgovarajuće mjere opreza kojih se zdravstveni djelatnici i bolesnici

trebaju pridržavati.

Dodatne informacije možete pronaći u sažetku plana upravljanja rizikom

Nadalje, tvrtka koja lijek Iblias stavlja u promet dovršit će ispitivanja kako bi se istražila sigurnost i

djelotvornost lijeka u bolesnika koji nisu prethodno liječeni drugim lijekovima koji sadrže faktor VIII te

kako bi se omogućili dodatni podaci o sigurnosti i djelotvornosti dugotrajnog liječenja lijekom Iblias u

djece.

Ostale informacije o lijeku Iblias

Cjeloviti EPAR kao i sažetak plana upravljanja rizikom za lijek Iblias dostupan je na internetskim

stranicama Agencije:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment

reports. Više informacija o terapiji lijekom Iblias pročitajte u uputi o lijeku (također dio EPAR-a) ili se

obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Uputu o lijeku

B. UPUTA O LIJEKU

Uputa o lijeku: Informacije za korisnika

Iblias 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Iblias 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Iblias 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Iblias 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Iblias 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa)

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih

informacija. Prijavom svih sumnji na nuspojavu i Vi možete pomoći. Za postupak prijavljivanja

nuspojava, pogledajte dio 4.

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

-

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

-

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To

uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi:

Što je Iblias i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati Iblias

Kako primjenjivati Iblias

Moguće nuspojave

Kako čuvati Iblias

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je Iblias i za što se koristi

Iblias je lijek koji kao djelatnu tvar sadrži rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII, također

zvan oktokog alfa. Iblias je pripremljen rekombinantnom tehnologijom bez dodavanja sastojaka

ljudskog ili životinjskog porijekla tijekom proizvodnje. Faktor VIII je bjelančevina koja se prirodno

nalazi u krvi i pomaže u njenom zgrušavanju.

Iblias se koristi za liječenje i prevenciju krvarenja u odraslih, adolescenata i djece bilo koje dobi s

hemofilijom A (nasljedni nedostatak faktora VIII).

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati Iblias

Nemojte primjenjivati Iblias

ako ste alergični na oktokog alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6 i na

kraju dijela 2).

ako ste alergični na bjelančevine miša ili hrčka.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte primijeniti Iblias. Ako niste sigurni,

obratite se svom liječniku prije primjene ovog lijeka.

Upozorenja i mjere opreza

Budite posebno oprezni s lijekom Iblias i obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako:

se u Vas javi stezanje u prsištu, omaglica (koja se javlja i nakon ustajanja iz sjedećeg ili ležećeg

položaja), koprivnjača, osip praćen svrbežom (urtikarija), zviždanje u prsima, ili mučnina ili

nesvjestica. To mogu biti znakovi rijetke, ali teške i iznenadne alergijske reakcije (anafilaktičke

reakcije) na Iblias. U tom slučaju odmah prestanite primjenjivati lijek i zatražite liječničku

pomoć.

se uobičajenom dozom lijeka Iblias ne zaustavlja krvarenje. Stvaranje inhibitora (antitijela)

poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo kojim lijekom koji sadrži

faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju ispravno djelovanje

liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg razvoja tih

inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću lijeka

Iblias odmah se obratite liječniku.

ste prethodno već razvili inhibitore faktora VIII na drugi lijek. Ako počnete uzimati neki drugi

lijek s faktorom VIII, postoji rizik da se inhibitor ponovno pojavi.

Vam je rečeno da imate srčanu bolest ili rizik za razvoj srčane bolesti.

Vam je potrebno postaviti centralni venski kateter za primjenu lijeka Iblias možete imati

povećan rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, kao što su lokalne

infekcije, bakterije u krvi (bakterijemija) i stvaranje krvnog ugruška u krvnoj žili (tromboza) u

koju je uveden kateter.

Drugi lijekovi i Iblias

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje

druge lijekove.

Djeca i adolescenti

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na bolesnike bilo koje dobi, odrasle i djecu.

Trudnoća i dojenje i

Iskustva u primjeni lijekova s faktorom VIII tijekom trudnoće i dojenja nisu dostupna budući da se

hemofilija A rijetko javlja u žena. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili

planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Utjecaj lijeka Iblias na mušku ili žensku plodnost nije vjerojatan, budući da se djelatna tvar prirodno

nalazi u tijelu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako imate omaglicu ili druge simptome koji utječu na Vašu sposobnost koncentracije i reagiranja,

nemojte upravljati vozilima ili raditi sa strojevima dok se reakcija ne povuče.

Iblias sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi te se stoga smatra da sadrži zanemarive

količine natrija.

Dokumentiranje

Preporučuje se da se svaki put kad primijenite Iblias zabilježe naziv i broj serije lijeka.

3.

Kako primjenjivati Iblias

Liječenje lijekom Iblias će započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s hemofilijom A.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao Vaš

liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječenje krvarenja

Liječnik će izračunati dozu i učestalost uzimanja ovog lijeka potrebne za postizanje željene razine

aktivnosti faktora VIII u krvi. Dozu i učestalost primjene ovog lijeka liječnik uvijek treba prilagoditi

potrebama pojedinog bolesnika. Količina i učestalost uzimanja lijeka Iblias ovise o brojnim

čimbenicima kao što su:

Vaša tjelesna težina

težina hemofilije

mjesto i težina krvarenja

prisutnost inhibitora te visina titra inhibitora

potrebna razina faktora VIII.

Prevencija krvarenja

Ako Iblias primijenjujete za prevenciju (profilaksu) krvarenja, liječnik će Vam izračunati potrebnu

dozu. Doze su najčešće u rasponu od 20 do 40 IU oktokoga alfa po kilogramu tjelesne težine koje se

injiciraju dva ili tri puta tjedno. No u nekim je slučajevima, posebno u mlađih bolesnika, potreban

kraći vremenski razmak između doza ili su potrebne veće doze.

Laboratorijski testovi

Snažno se preporučuje provođenje laboratorijskih testova na plazmi u odgovarajućim vremenskim

razmacima kako bi se osiguralo postizanje i održavanje odgovarajuće razine faktora VIII. Pozorno

praćenje nadomjesnog liječenja u vidu analize koagulacije nužno je osobito u slučaju velikih kirurških

zahvata.

Primjena u djece i adolescenata

Iblias se može primjenjivati u djece bilo koje dobi. U djece mlađe od 12 godina mogu biti potrebne

veće doze ili češća primjena injekcija u odnosu na odrasle.

Bolesnici s inhibitorima

Ako Vas je liječnik obavijestio da su se razvili inhibitori faktora VIII, možda će za kontrolu krvarenja

biti potrebna veća doza lijeka Iblias. Ako se krvarenje ne uspije kontrolirati ni većom dozom, liječnik

će Vam možda dati drugi lijek.

Ako biste željeli dodatne informacije obratite se svom liječniku.

Nemojte povećavati dozu lijeka Iblias kako biste kontrolirali krvarenje bez provjere s liječnikom.

Trajanje liječenja

Liječnik će Vam reći koliko često i u kojim vremenskim razmacima se primjenjuje ovaj lijek.

Uglavnom, liječenje hemofilije lijekom Iblias traje tijekom cijelog života.

Kako se daje lijek Iblias

Ovaj lijek namijenjen je za injekciju u venu tijekom 2 do 5 minuta, ovisno o ukupnom volumenu i

Vašoj razini podnošljivosti te se mora primijeniti u roku od 3 sata nakon pripreme za primjenu.

Kako se lijek Iblias priprema za primjenu

Koristite samo dijelove koji su priloženi u svakom pakiranju ovog lijeka. Ako se ti dijelovi ne mogu

uporabiti, obratite se svom liječniku. Ako je bilo koji dio sadržan u pakiranju otvoren ili oštećen,

nemojte ga uporabiti.

Pripremljeni lijek prije primjene morate filtrirati kako biste iz otopine uklonili moguće čestice.

Filtrirate tako da primjenjujete Mix2Vial nastavak.

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim infuzijskim otopinama. Nemojte primjenjivati otopine koje

sadrže vidljive čestice ili su zamućene. Strogo se pridržavajte uputa liječnika te slijedite detaljne

upute za pripremu za primjenu i primjenu koje se nalaze na kraju ove upute o lijeku.

Ako primijenite više lijeka Iblias nego što ste trebali

Nije zabilježen niti jedan slučaj predoziranja rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

Ako ste primijenili više lijeka Iblias nego što ste trebali, recite svom liječniku.

Ako ste zaboravili primijeniti Iblias

Primijenite odmah uzmite sljedeću dozu te nastavite uzimati lijek u redovitim vremenskim

razmacima koje Vam je odredio liječnik.

Nemojte primijeniti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Iblias

Nemojte prestati uzimati Iblias bez provjere s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s ovim lijekom, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije nuspojave su alergijske reakcije ili anafilaktički šok ((manje često, teške alergijske

reakcije koje utječu na krvni tlak i disanje). Ako se jave alergijske ili anafilaktičke reakcije, odmah

zaustavite injekciju/infuziju i razgovarajte sa svojim liječnikom. Bilo koji od sljedećih simptoma

tijekom injekcije/infuzije može biti rano upozorenje za alergijske i anafilaktičke reakcije:

stezanje u prsištu/opće loše osjećanje

omaglica

blaga hipotenzija (blago sniženje krvnog tlaka zbog čega prilikom ustajanja možete imati

osjećaj da ćete se onesvijestiti)

mučnina

Za bolesnike koji su primali raniju terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) inhibitorna

antitijela (vidjeti dio 2) mogu se stvarati manje često (manje od 1 na 100 bolesnika). U tom slučaju

Vaš lijek može prestati liječiti kako treba i može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi,

odmah se obratite liječniku.

Druge moguće nuspojave:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 korisnika):

povećanje limfnih čvorova (oticanje ispod kože vrata, pazuha ili prepona)

palpitacije (osjećaj da Vam srce lupa jako, ubrzano ili nepravilno)

ubrzani otkucaji srca

bol ili nelagoda u trbuhu

probavne tegobe

vrućica

bol ili nelagoda u prsištu

lokalne reakcije na mjestu injiciranja lijeka (npr. krvarenje pod kožom, jak svrbež,

oticanje, osjećaj peckanja, privremeno crvenilo)

glavobolja

omaglica

poteškoće s usnivanjem

osip/osip praćen svrbežom

Manje često /mogu se javiti u do 1 na 100 korisnika):

alergijske reakcije

disgeuzija (poremećaj osjeta okusa)

urtikarija (osippraćen svrbežom)

navale crvenila (crvenilo lica)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika. Ovo uključuje i svaku moguću

nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog

sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u

procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati Iblias

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Lijek čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj se lijek može držati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) tijekom ograničenog razdoblja od

12 mjeseci ako ga držite u vanjskom pakiranju. Ako čuvate ovaj lijek na sobnoj temperaturi rok

valjanosti mu ističe nakon 12 mjeseci ili datuma isteka roka valjanosti, ovisno o tome koji nastupi

ranije.

Na vanjskom pakiranju mora se naznačiti novi datum isteka roka valjanosti.

Otopinu nakon pripreme za primjenu nemojte odlagati u hladnjak. Pripremljena otopina mora se

primijeniti u roku od 3 sata.

Ovaj je lijek namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Neiskorištena se otopina mora baciti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnicama i

pakiranjima. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive čestice u otopini ili ako je otopinazamućena.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što Iblias sadrži

Prašak

Djelatna tvar je ljudski koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa). Svaka bočica lijeka Iblias sadrži

nominalno 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU oktokoga alfa.

Pomoćne tvari su saharoza, histidin, glicin, natrijev klorid, kalcijev klorid, polisorbat 80 (pogledajte

kraj dijela 2).

Otapalo

Voda za injekcije.

Kako Iblias izgleda i sadržaj pakiranja

Iblias se sastoji od praška i otapala za otopinu za injekciju, a dostupan je u obliku suhog bijelog do

žućkastog praška ili kolačića. Otopina je nakon pripreme za primjenu bistra.

Svako pakiranje ovog lijeka sadrži komponente za pripremu i primjenu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

Proizvođač

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Lietuva

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

България

Novimed Ltd.

Teл. + 359 2 850 86 17

Luxembourg/Luxemburg

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Česká republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: + 420 702 137 233

Magyarország

CSL Behring KFT

Tel: +36-1-213 4290

Danmark

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Malta

AM Mangion Ltd.

Tel: +356 2397 6333

Deutschland

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Nederland

CSL Behring BV

Tel: +31-(0) 85 111 96 00

Eesti

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Norge

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Ελλάδα

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ: +30-210 7255 660

Österreich

CSL Behring GmbH

Tel: +43-(0)1-80101-2463

España

CSL Behring, S. A.

Tel: +34 93 367 1870

Polska

CSL Behring sp. z o.o

Tel. +48 22 213 22 65

France

CSL Behring S.A.

Tél: +33-(0)1-53585400

Portugal

CSL Behring, Lda.

Tel. +351-21-7826230

Hrvatska

PharmaSwiss d.o.o.

Tel: +385 (1) 631-1833

România

Prisum International Trading srl

Tel. +40 21 322 01 71

Ireland

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Slovenija

MediSanus d.o.o.

Tel: +386 1 25 71 496

Ísland

CSL Behring AB

Simi: +46-(0)8-54496670

Slovenská republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: +421 911 653 862

Italia

CSL Behring S.p.A.

Tel: +39-02-34964200

Suomi/Finland

CSL Behring AB

Puh/Tel: +46-(0)8-54496670

Κύπρος

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ: +30-210 7255 660

Sverige

CSL Behring AB

Tel: +46-(0)8-54496670

Latvija

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu.

Detaljnje upute za pripremu za primjenu i primjenu lijeka Iblias uz pomoć Mix2Vial nastavka:

Temeljito operite ruke sapunom i toplom vodom.

Obje neotvorene bočice ugrijte u rukama do ugodne temperature (ne više od 37 °C).

Pobrinite se da zatvarači s bočica s lijekom i otapalom budu skinuti te da se čepovi prebrišu

antiseptičnom otopinom i ostave da se osuše prije otvaranja pakiranja Mix2Vial nastavka .

Otvorite pakiranje Mix2Vial nastavka skidanjem pokrova. Nemojte vaditi

Mix2Vial nastavak iz blister pakiranja!

Stavite bočicu s otapalom na ravnu, čistu površinu i čvrsto ju držite. Uzmite

Mix2Vial zajedno s blister pakiranjem i gurnite šiljak na plavom kraju

nastavka ravno kroz čep bočice s otapalom.

Pažljivo skinite blister pakiranje sa Mix2Vial seta držeći ga za rub i

povlačeći blister okomito prema gore. Provjerite da skidate samo blister

pakiranje, a ne cijeli Mix2Vial set.

Stavite bočicu s lijekom na ravnu i čvrstu površinu. Okrenite bočicu s

otapalom s pričvršćenim Mix2Vial setom i gurnite šiljak na prozirnom

kraju nastavka ravno kroz čep bočice s lijekom. Otapalo će automatski teći

u bočicu s lijekom.

Držeći jednom rukom dio Mix2Vial seta na strani bočice s lijekom, a

drugom rukom dio Mix2Vial seta na strani bočice s otapalom, odvijte ih u

smjeru suprotnom od kazaljke na satu i pažljivo razdvojite u dva dijela.

Bočicu s otapalom s pričvršćenim plavim dijelom Mix2Vial seta bacite.

Nježno vrtite bočicu s lijekom s pričvršćenim prozirnim dijelom nastavka

sve dok se tvar potpuno ne otopi. Ne tresite bočicu. Prije primjene vizualno

provjerite prisutnost čestica i promjenu boje. Nemojte koristiti otopine koje

sadrže vidljive čestice ili koje su zamućene.

Uvucite zrak u praznu sterilnu štrcaljku. Dok bočica s lijekom stoji

uspravno, spojite štrcaljku na luer lock nastavak Mix2Vial nastavka okrećući

ju u smjeru kazaljke na satu. Injicirajte zrak u bočicu s lijekom.

Držeći klip štrcaljke stisnut, okrenite bočicu naopako i uvucite otopinu u

štrcaljku polako povlačeći klip.

Kada je otopina povučena u štrcaljku, čvrsto držite tijelo štrcaljke (držeći ju

okrenutu klipom prema dolje) i odvojite prozirni dio Mix2Vial nastavka od

štrcaljke okrećući ju u smjeru suprotnom od kazaljke na satu. Držite

štrcaljku usmjerenu prema gore i potiskujte klip dok sav zrak ne izađe iz

štrcaljke.

Postavite povesku na ruku.

Odredite mjesto injiciranja i očistite kožu kompresom natopljenom alkoholom.

Ubodite venu te pričvrstite set za venepunkciju flasterom.

Pustite da krv teče prema otvorenom kraju seta za venepunkciju i zatim pričvrstite štrcaljku s

otopinom. Pobrinite se da krv ne uđe u štrcaljku.

Uklonite povesku.

Ubrizgavajte otopinu u venu kroz 2 do 5 minuta, pazeći cijelo vrijeme na položaj igle. Brzinu

primjene trebate odrediti na temelju Vaše podnošljivosti, ali ne bi trebala biti veća od 2 ml po

minuti.

Ako je potrebno primijeniti drugu dozu, koristite novu štrcaljku s lijekom pripremljenim kako je

opisano iznad.

Ako nije potrebna druga doza, uklonite set za venepunkciju i štrcaljku. Na ispruženoj ruci čvrsto

držite jastučić na mjestu injiciranja tijekom otprilike 2 minute. Na kraju lagano stisnite mjesto

injiciranja zavojem te razmotrite primjenu flastera.

Prilog IV.

Znanstveni zaključci

Znanstveni zaključci

Liječenje prirođene hemofilije trenutačno se temelji na preventivnoj ili prema potrebi, na

zamjenskoj terapiji koagulacijskim faktorom VIII (FVIII). Zamjenska terapija faktorom VIII može

se općenito razvrstati na dva velika razreda lijekova, one s faktorom VIII dobivenim iz plazme

(pdFVIII) i s rekombinantnim faktorom VIII (rFVIII). U Europskoj uniji odobrena je primjena

širokog raspona lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom VIII.

Glavna komplikacija u terapiji faktorom VIII je stvaranje IgG aloprotutijela (inhibitora) koja

neutraliziraju aktivnost faktora VIII te uzrokuju gubitak kontrole nad krvarenjem. Liječenje

bolesnika koji su razvili inhibitore potrebno je pažljivo prilagoditi pojedincu te je moguća

rezistencija na terapiju.

Terapija faktorom VIII dobivenim iz plazme i rekombinantnim faktorom VIII može dovesti do

razvoja inhibitora (ispitano metodom Nijmegen testa Bethesda i određeno kao ≥ 0,6 Bethesda

jedinica (BU) za „nizak titar” inhibitora i ≥ 5 BU za „visok titar” inhibitora).

Do razvoja inhibitora u bolesnika s hemofilijom A koji dobivaju lijekove s faktorom VIII uglavnom

dolazi u prethodno neliječenih bolesnika (PUP-ovi) ili minimalno liječenih bolesnika (MTP-ovi)

tijekom prvih 50 dana izlaganja (ED) liječenju. Manja je vjerojatnost nastanka inhibitora u

prethodno liječenih bolesnika (PTP-ovi).

Poznati čimbenici rizika za razvoj inhibitora mogu se grupirati prema čimbenicima povezanima s

bolesnicima i s liječenjem:

Čimbenici rizika povezani s bolesnicima uključuju mutaciju gena F8, težinu hemofilije,

etnicitet, obiteljsku povijest razvoja inhibitora i možda građu HLA DR-a (ljudski leukocitni

antigen DR).

Čimbenici povezani s liječenjem uključuju intenzitet izloženosti, broj dana izlaganja liječenju,

veću rizičnost liječenja prema potrebi u odnosu na profilaksu, osobito u kontekstu signala

opasnosti kao što je trauma ili kirurški zahvat, a prvo liječenje u mlađoj životnoj dobi

predstavlja veći rizik.

I dalje nije sigurno postoje li značajne razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između

različitih vrsta lijekova za zamjensku terapiju faktorom VIII. Biološki je vjerojatno da postoje

različitosti između lijekova u svakom razredu lijekova s faktorom VIII te slijedom toga i razlike u

rizicima između pojedinih lijekova. Razred lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme sastoji se

od lijekova s von Willebrandovim faktorom (VWF) ili bez njega, a oni s VWF-om sadržavaju različite

razine VWF-a. Neka eksperimentalna ispitivanja ukazala su na ulogu VWF-a u sprječavanju antigen

prezentirajućih stanica u prepoznavanju epitopa faktora VIII, čime se smanjuje imunogenost, iako

je to i dalje spekulativno. Von Willebrandov faktor ne nalazi se u rekombinantnom faktoru VIII, ali

postoji znatna heterogenost unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, na primjer

zbog različitih proizvodnih procesa i širokog raspona lijekova koje su različiti proizvođači proizveli

tijekom posljednjih 20 godina. Ti različiti proizvodni procesi (uključujući korištenje različitih

staničnih linija za izrađivanje lijekova s rekombinantnim faktorom VIII) može teoretski dovesti do

razlika u imunogenosti.

U svibnju 2016. u časopisu New England Journal of Medicine

objavljeno je otvoreno randomizirano

kontrolirano ispitivanje koje se bavilo incidencijom inhibitora u dvama razredima lijekova (s

faktorom VIII dobivenim iz plazme u odnosu na lijekove s rekombinantnim faktorom VIII). Ovo

ispitivanje, poznato kao SIPPET ispitivanje (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed

Toddlers – ispitivanje inhibitora u male djece izložene lijekovima proizvedenima iz plazme),

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

provedeno je kako bi se ocijenio relativni rizik od inhibitora u bolesnika liječenih faktorom VIII

dobivenim iz plazme u odnosu na bolesnike liječene rekombinantnim faktorom VIII. Ispitivanje je

pokazalo da je incidencija svih inhibitora bila veća za 87 % u bolesnika liječenih lijekovima s

rekombinantnim faktorom VIII u odnosu na one liječene lijekovima s faktorom VIII dobivenim iz

plazme (koji su sadržavali VWF) (omjer rizika 1,87; 95 % CI, 1,17 do 2,96).

Njemački institut Paul-Ehrlich-pokrenuo je 6. srpnja 2016. postupak upućivanja na temelju

članka 31. Direktive 2001/83/EZ na temelju farmakovigilancijskih podataka te zatražio od PRAC-a

da ocijeni mogući utjecaj ispitivanja SIPPET na odobrenja za stavljanje u promet odgovarajućih

lijekova s faktorom VIII te da izda preporuku o tome treba li ih zadržati, izmijeniti, obustaviti ili

opozvati i treba li provesti mjere za smanjivanje rizika. Upućivanje je usmjereno na rizik od

razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika.

Nastavno na nedavnu objavu ispitivanja SIPPET, od nositelja odobrenja za stavljanje u promet

zatraženo je da ocijene mogući učinak rezultata ovog ispitivanja i druge relevantne sigurnosne

podatke o razvoju inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika na odobrenja za stavljanje u promet

njihovih lijekova s faktorom VIII, uključujući razmatranja o mjerama za smanjivanje rizika.

Vodeći autori ispitivanja SIPPET također su pozvani da odgovore na popis pitanja o metodama i

nalazima ispitivanja te da svoje zaključke iznesu na plenarnoj sjednici PRAC-a u veljači 2017. PRAC

je u donošenju zaključka također uzeo u obzir informacije koje su vodeći autori ispitivanja SIPPET

dostavili tijekom upućivanja.

Klinička rasprava

Objavljena opservacijska ispitivanja

Nositelji odobrenja za stavljanje u promet pozivali su se u odgovorima na niz objavljenih

opservacijskih ispitivanja (između ostalih, CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO) koja su nastojala

ocijeniti sve razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između razreda lijekova s faktorom VIII

dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom VIII, kao i sve razlike u pogledu rizika od

razvoja inhibitora između lijekova unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII.

Ta su ispitivanja imala različite rezultate te podliježu ograničenjima opservacijskih ispitivanja,

osobito mogućoj pristranosti u odabiru. Rizik od razvoja inhibitora ovisi o više uzroka (pored

mogućih specifičnih rizika lijeka), a takva ispitivanja nisu uvijek bila uspješna u prikupljanju

informacija o relevantnim kovarijablama i odgovarajućoj prilagodbi analize. Rezidualni zbunjujući

učinci neizbježno su doveli do znatne nesigurnosti. Nadalje, tijekom vremena došlo je do promjena

u proizvodnim procesima pojedinih lijekova i promjena u režimima liječenja između centara, stoga

isti uvjeti usporedbe lijekova nisu uvijek mogući. Ti čimbenici stvaraju poteškoće u kontroli takvih

ispitivanja i tumačenju rezultata.

U ispitivanju CANAL

nisu utvrđeni dokazi o različitosti razreda, uključujući lijekove s faktorom VIII

dobivenim iz plazme koji su sadržavali znatne količine von Willebrandova faktora; za „klinički

relevantne” inhibitore prilagođeni omjer rizika bio je 0,7 (95 % CI 0,4 do 1,1), a za inhibitore

visokog titra (≥ 5 BU) bio je 0,8 (95 % CI 0,4 do 1,3).

U ispitivanju RODIN/Pednet

također nisu utvrđeni dokazi o različitosti razreda u pogledu rizika od

inhibitora između svih lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

VIII. Za „klinički relevantne” inhibitore prilagođeni omjer rizika bio je 0,96 (95% CI 0,62 do 1,49),

a za inhibitore visokog titra (≥ 5 BU(ml) bio je 0,95 (95 % CI 0,56 do 1,61). Međutim, u ispitivanju

su utvrđeni dokazi povećanog rizika od inhibitora (svih i visokog titra) kod druge generacije

rekombinantnog faktora VIII oktokog alfa (lijekovi Kogenate FS / Helixate NexGen) u usporedbi s

trećom generacijom rekombinantnog faktora VIII oktokog alfa (isključivo prema podatcima za lijek

Advate).

Slično ispitivanju RODIN/Pednet, u ispitivanju UKHCDO utvrđen je znatno povećan rizik od

inhibitora (svih i visokog titra) za lijekove Kogenate FS / Helixate NexGen (druga generacija

rekombinantnog faktora VIII) u usporedbi s lijekom Advate (treća generacija rekombinantnog

faktora VIII). No to je postalo beznačajno nakon što su isključeni bolesnici iz Ujedinjene Kraljevine

(također obuhvaćeni ispitivanjem RODIN/Pednet). Također su utvrđeni dokazi povećanog rizika

povezanog s lijekom Refacto AF (još jedna treća generacija rekombinantnog faktora VIII) u

usporedbi s lijekom Advate, ali samo za razvoj svih inhibitora. Kao i ispitivanje UKHCDO,

ispitivanje FranceCoag također nije utvrdilo statistički značajan povećan rizik povezan s bilo kojim

lijekom s rekombinantnim faktorom VIII u usporedbi s lijekom Advate nakon što su isključeni

bolesnici iz Francuske (također obuhvaćeni ispitivanjem RODIN/Pednet).

Prije trenutačnog upućivanja zabilježeno je da je PRAC već razmatrao implikacije ispitivanja

RODIN/Pednet, UKHCDO i FranceCoag za odobrenja za stavljanje u promet lijekova s faktorom VIII

u EU-u. PRAC je 2013. zaključio da nalazi ispitivanja RODIN/Pednet nisu bili dostatno pouzdani da

bi se mogao donijeti zaključak da su, u usporedbi s drugim lijekovima, lijekovi Kogenate

FS / Helixate NexGen povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora faktora VIII. PRAC je

2016. razmotrio nalaze meta-analize svih triju ispitivanja (ispitivanja RODIN/Pednet, UKHCDO i

FranceCoag) te je ponovno zaključio da trenutačno dostupni dokazi ne potvrđuju da su lijekovi

Kogenate Bayer / Helixate NexGen povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora faktora VIII

u usporedbi s drugim lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u prethodno neliječenih

bolesnika.

Ispitivanja koja su proveli nositelji odobrenja za stavljanje u promet

Nositelji odobrenja za stavljanje u promet dostavili su analizu razvoja inhibitora niskog i visokog

titra u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (faktor VIII < 1 %) iz svih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja njihovih lijekova, zajedno s kritičkom raspravom o ograničenjima tih

ispitivanja.

Podatci su prikupljeni iz vrlo širokog raspona heterogenih ispitivanja različitih lijekova provedenih

tijekom vremena. Većina je tih ispitivanja bila mala i nisu bila posebno osmišljena za procjenu

rizika od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A. Ispitivanja

su imala uglavnom jednu skupinu te ne pružaju podatke potrebne za provođenje komparativne

analize (između lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII u obliku usporedbe razreda ili unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII).

Međutim, opće procjene stopa pojave inhibitora iz tih ispitivanja pojedinačnih lijekova uglavnom su

u skladu s nalazima velikih opservacijskih ispitivanja.

U većim i relevantnijim ispitivanjima lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme, zabilježene

stope pojave inhibitora (često nije navedeno jesu li niskog ili visokog titra) bile su u rasponu od

3,5 % do 33 %, s većim dijelom u rasponu od 10 % do 25 %. Međutim, u mnogo slučajeva

dostavljene su nedostatne informacije o metodama, populacijama bolesnika i prirodi inhibitora da

bi se informacije mogle ocijeniti u kontekstu podataka objavljenih u skorije vrijeme. Za većinu

lijekova s rekombinantnim faktorom VIII dostupne su novije i relevantnije informacije iz kliničkih

ispitivanja na prethodno neliječenim bolesnicima. Raspon stopa pojave inhibitora u tim

ispitivanjima kreće se od 15 % do 38 % za sve inhibitore te od 9 % do 22,6 % za inhibitore

visokog titra, tj. u rasponu učestalosti „vrlo često”.

PRAC je također razmotrio privremene rezultate koje su nositelji odobrenja za stavljanje u promet

dostavili iz ispitivanja u tijeku koja provode CSL (CRD019_5001) i Bayer (Leopold KIDS, 13400,

part B.).

Nadalje, PRAC je pregledao klinička ispitivanja i znanstvenu literaturu o de novo inhibitorima u

prethodno liječenih bolesnika. Analiza je pokazala da je učestalost razvoja inhibitora u prethodno

liječenih bolesnika znatno niža u odnosu na prethodno neliječene bolesnike. Dostupni podatci

pokazali su da se u brojnim ispitivanjima, uključujući registar EUHASS (Iorio A, 2017

; Fischer K,

2015

), učestalost može razvrstati kao „manje česta”.

Ispitivanje SIPPET

Ispitivanje SIPPET bilo je otvoreno, randomizirano, multicentrično, multinacionalno ispitivanje koje

je istraživalo incidenciju neutralizirajućih alo-protutijela u bolesnika s teškom prirođenom

hemofilijom A (koncentracija faktora VIII u plazmi < 1 %) pri primjeni koncentrata faktora VIII

dobivenog iz plazme ili rekombinantnog faktora VIII. Obuhvaćeni su bolesnici sa 42 lokacije koji su

ispunjavali uvjete (< šest godina, muški, teška hemofilija A, prethodno neliječeni bilo kojim

koncentratom faktora VIII ili samo minimalno liječeni komponentama krvi). Primarni i sekundarni

ishodi procjenjivani u ispitivanju bili su incidencija svih inhibitora (≥ 0,4 BU/ml), odnosno

incidencija inhibitora visokog titra (≥ 5 BU/ml).

Inhibitori su se razvili u 76 bolesnika, od kojih je 50 imalo inhibitore visokog titra (≥ 5 BU).

Inhibitori su se razvili u 29 od 125 bolesnika liječenih faktorom VIII dobivenim iz plazme (20

bolesnika imalo je inhibitore visokog titra) i u 47 od 126 bolesnika liječenih rekombinantnim

faktorom VIII (30 bolesnika imalo je inhibitore visokog titra). Kumulativna incidencija svih

inhibitora bila je 26,8 % (interval pouzdanosti od 95 % [CI], 18,4 do 35,2) za faktor VIII dobiven

iz plazme i 44,5 % (95 % CI, 34,7 do 54,3) za rekombinantni faktor VIII; kumulativna incidencija

inhibitora visokog titra bila je 18,6 % (95 % CI, 11,2 do 26,0) odnosno 28,4 % (95 % CI, 19,6 do

37,2). U modelima Coxove regresije za primarni ishod svih inhibitora rekombinantni faktor VIII bio

je povezan s 87 % većom incidencijom u odnosu na faktor VIII dobiven iz plazme (omjer rizika

1,87; 95 % CI, 1,17 do 2,96). Ta je povezanost dosljedno zabilježena u multivarijabilnoj analizi. Za

inhibitore visokog titra omjer rizika iznosio je 1,69 (95 % CI, 0,96 do 2,98).

Ad hoc sastanak stručne skupine

PRAC je tijekom ad hoc sastanka razmotrio stajališta stručnjaka. Mišljenje stručne skupine bilo je

da su razmotreni relevantni i dostupni izvori podataka. Stručna je skupina navela da su potrebni

dodatni podatci kako bi se ustanovilo postoje li klinički relevantne različitosti u učestalosti razvoja

inhibitora između različitih lijekova s faktorom VIII te da bi takve podatke u načelu trebalo

prikupljati za svaki lijek zasebno jer će biti teško donijeti općenite zaključke o stupnju

imunogenosti na temelju različitih razreda lijekova (rekombinantni i dobiveni iz plazme).

Stručnjaci su također smatrali da je stupanj imunogenosti različitih lijekova u cijelosti primjereno

opisan uz izmjene u sažetku opisa svojstava lijeka koje je PRAC predložio, u kojima je istaknuta

klinička relevantnost razvoja inhibitora (osobito inhibitora niskog titra u odnosu na inhibitore

visokog titra), kao i raspon učestalosti „vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje

često” u prethodno liječenih bolesnika. Stručnjaci su također predložili ispitivanja kojima bi se

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T,

Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1,

Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural

history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from

the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-

75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

dodatno opisala imunogena svojstva lijekova s faktorom VIII (npr. mehanistička, opservacijska

ispitivanja).

Rasprava

PRAC je zaključio da je ispitivanje SIPPET, kao prospektivno randomizirano ispitivanje, izbjeglo

mnoga ograničenja izvedbe opservacijskih ispitivanja i ispitivanja na temelju registra koja su do

danas provedena radi procjene rizika od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika.

Međutim, PRAC smatra da u nalazima ispitivanja SIPPET postoje nejasnoće koje onemogućuju

donošenje zaključka da postoji veći rizik od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika

koji su liječeni lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u odnosu na lijekove s faktorom VIII

dobivenim iz plazme koji su ispitivani u ovom kliničkom ispitivanju, kako je objašnjeno u nastavku:

Analiza ispitivanja SIPPET ne omogućuje donošenje specifičnih zaključaka o lijeku jer se

odnosi samo na mali broj određenih lijekova s faktorom VIII. Izvedba i snaga ispitivanja

nisu omogućili stvaranje dostatnih podataka specifičnih za lijek te stoga ni donošenje

zaključaka o riziku od razvoja inhibitora za pojedine lijekove. Konkretno, samo je 13

bolesnika (10 % od skupine koja je primila faktor VIII) primilo treću generaciju lijeka s

rekombinantnim faktorom VIII. Međutim, unatoč nedostatku pouzdanih dokaza koji

podupiru razlike u pogledu rizika između lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, ne

mogu se isključiti razlike u rizicima jer je riječ o heterogenom razredu lijekova različitih

sastava i formulacija. Stoga je prisutan visok stupanj nesigurnosti u pogledu ekstrapolacije

nalaza ispitivanja SIPPET na cijeli razred lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, osobito

na lijekove s rekombinantnim faktorom VIII koji su nedavno odobreni i nisu obuhvaćeni

ispitivanjem SIPPET.

Ispitivanje SIPPET ima metodološka ograničenja, a posebno je nesigurno je li postupak

randomizacije (veličina bloka = 2) doveo do pristranosti u odabiru.

Također su postojala odstupanja od završnog protokola i plana statističke analize.

Nedoumice u pogledu statistike odnose se na činjenicu da nije objavljena prethodno

specificirana primarna analiza i činjenicu da je ispitivanje prekinuto u ranoj fazi nakon

objave ispitivanja RODIN u kojem je navedeno da bi lijek Kogenate FS mogao biti povezan

s povećanim rizikom od stvaranja inhibitora. Iako se to nije moglo spriječiti, prekid

otvorenog ispitivanja u ranoj fazi ukazuje na mogućnost pristranosti ispitivača i povećanu

vjerojatnost da se utvrdi nepostojeći učinak.

Režimi liječenja u EU-u razlikuju se od onih u ispitivanju SIPPET. Stoga je upitna

relevantnost za kliničku praksu u EU-u (prema tome i za lijekove koji podliježu tom

postupku). Nije sigurno mogu li se nalazi ispitivanja SIPPET ekstrapolirati na rizik od

inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika u trenutačnoj kliničkoj praksi u EU-u jer su

modalitet i intenzitet liječenja u prethodnim ispitivanjima navedeni kao mogući čimbenici

rizika za razvoj inhibitora. Važno je napomenuti da sažetci opisa svojstava lijekova u EU-u

ne uključuju izmijenjenu profilaksu (kako je utvrđeno u ispitivanju SIPPET) kao odobreno

doziranje te da nije jasan učinak očite neravnoteže neodređenih drugih kombinacija

modaliteta liječenja na nalaze ispitivanja SIPPET. Stoga nije sigurno bi li razlike u pogledu

rizika od razvoja inhibitora zabilježene u ispitivanju SIPPET bile vidljive u populacijama

bolesnika na standardnom liječenju u drugim zemljama u kojima se modalitet liječenja (tj.

primarna profilaksa) razlikuje od one u ispitivanju. Dodatna pojašnjenja koja su pružili

autori ispitivanja SIPPET nisu u potpunosti uklonila tu nesigurnost.

Nakon što je razmotrio prethodno navedene rezultate ispitivanja SIPPET, objavljenu literaturu i sve

informacije koji su nositelji odobrenja za stavljanje u promet dostavili, kao i stajališta stručnjaka

iznesena na ad hoc sastanku stručne skupine, PRAC je zaključio sljedeće:

Utvrđen je rizik od razvoja inhibitora kod lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i

lijekova s rekombinantnim faktorom VIII. Iako je u kliničkim ispitivanjima pojedinih

lijekova utvrđen ograničen broj slučajeva razvoja inhibitora, riječ je uglavnom o malim

ispitivanjima s metodološkim ograničenjima ili ispitivanjima čija izvedba nije primjerena za

procjenu tog rizika.

Lijekovi s faktorom VIII su heterogeni te se ne može isključiti vjerojatnost različitih stopa

razvoja inhibitora između pojedinih lijekova.

U pojedinim ispitivanjima utvrđen je širok raspon razvoja inhibitora za različite lijekove, no

izravna usporedivost rezultata ispitivanja je upitna jer su tijekom vremena korištene

raznolike metode ispitivanja i populacije bolesnika.

Ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja inhibitora kod pojedinih

lijekova te je uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom VIII. Zbog heterogenosti

između lijekova prisutna je znatna nesigurnost u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja

koja su procjenjivala samo učinke razreda na pojedine lijekove, posebno na lijekove

(uključujući nedavno odobrene lijekove) koji nisu obuhvaćeni tim ispitivanjima.

Naposljetku, PRAC je napomenuo da do današnjeg dana većina ispitivanja koja procjenjuju

razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između razreda lijekova s faktorom VIII

podliježe mnoštvu mogućih metodoloških ograničenja te smatra da ne postoje jasni i

dosljedni dokazi koji na temelju dostupnih podataka ukazuju na različitosti u relativnom

riziku između razreda lijekova s faktorom VIII. Točnije, nalazi ispitivanja SIPPET, kao i

nalazi pojedinih kliničkih i opservacijskih ispitivanja navedeni u odgovorima nositelja

odobrenja za stavljanje u promet nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički

dosljedne i klinički značajne razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s

rekombinantnim faktorom VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme.

S obzirom na sve prethodno navedeno, PRAC je preporučio ažuriranje dijelova 4.4., 4.8. i 5.1.

sažetka opisa svojstava lijeka, kao i dijelova 2. i 4. upute o lijeku za lijekove s faktorom VIII

indicirane za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (prirođeni nedostatak

faktora VIII) kako slijedi:

Dio 4.4. sažetka opisa svojstava lijeka treba izmijeniti kako bi uključivao upozorenje o

kliničkoj važnosti nadzora razvoja inhibitora faktora VIII u bolesnika (posebice upozorenje

o kliničkim posljedicama inhibitora niskog titra u odnosu na inhibitore visokog titra).

U pogledu dijelova 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka, PRAC je primijetio da se za

nekoliko lijekova s faktorom VIII trenutačno navodi upućivanje na podatke iz rezultata

ispitivanja koja ne omogućuju donošenje konačnog zaključka o riziku od inhibitora za

pojedine lijekove. Budući da dokazi ukazuju na to da kod svih lijekova s ljudskim faktorom

VIII postoji rizik od razvoja inhibitora, takve izjave treba ukloniti. Dostupni podatci

podupiru učestalost razvoja inhibitora faktora VIII unutar raspona učestalosti „vrlo često” u

prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika, stoga

PRAC preporučuje da se sažetci opisa svojstava lijeka usklade s tim učestalostima, osim

ako to nije opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek. Za lijekove kod kojih je u

dijelu 4.2. za prethodno neliječene bolesnike navedena sljedeća izjava: „< Prethodno

neliječeni bolesnici. Sigurnost i djelotvornost {(Novoizumljeno) ime} u prethodno

neliječenih bolesnika nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. >”, ne navodi se

prethodno navedena učestalost za prethodno neliječene bolesnike. U pogledu dijela 5.1.,

treba ukloniti sva upućivanja na ispitivanja razvoja inhibitora u prethodno neliječenih

bolesnika i prethodno liječenih bolesnika, osim ako su ispitivanja provedena u skladu s

Planom istraživanja u pedijatrijskoj populaciji ili ako ispitivanja navode pouzdane dokaze o

učestalosti inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika koja je manja od „vrlo često” ili se

za prethodno liječene bolesnike razlikuje od „manje često” (kako je utvrđeno u prilozima

izvješća o procjeni dokumentacije o lijeku PRAC-a).

Nastavno na procjenu svih odgovora koje je nositelj odobrenja za stavljanje u promet dostavio za

susoktokog alfa (Obizur), PRAC je mišljenja da se ishod ovog postupka upućivanja iz članka 31. ne

odnosi na ovaj lijek s obzirom na indikaciju lijeka Obizur (stečena hemofilija A uzrokovana

inhibicijskim protutijelima na endogeni faktor VIII) i različitu ciljnu populaciju.

Omjer koristi i rizika

Na temelju postojećih dokaza iz ispitivanja SIPPET, kao i podataka iz pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja koji su navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje u

promet, te stajališta stručnjaka iznesenih na ad hoc sastanku stručne skupine, PRAC je donio

zaključak da postojeći dokazi ne dokazuju na jasan i dosljedan način postojanje statistički i klinički

značajne razlike u pogledu rizika od inhibitora između lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme. Ne mogu se izvesti zaključci o ulozi von

Willebrandova faktora u zaštiti od razvoja inhibitora.

Budući da je riječ o heterogenim lijekovima, to ne isključuje mogućnost da će pojedini lijekovi biti

povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora u tekućim ili budućim ispitivanjima na

prethodno neliječenim bolesnicima.

U pojedinim ispitivanjima utvrđen je širok raspon učestalosti inhibitora u prethodno neliječenih

bolesnika za različite lijekove, a ispitivanje SIPPET nije bilo osmišljeno za razlikovanje pojedinačnih

lijekova u razredima. S obzirom na veliku razliku metoda ispitivanja i populacija bolesnika koje su

tijekom vremena ispitivane, te na nedosljednost nalaza između ispitivanja, PRAC je utvrdio da

sveukupni dokazi ne podupiru zaključak da razred lijekova s rekombinantnim faktorom VIII

predstavlja veći rizik za razvoj inhibitora u odnosu na razred lijekova dobivenih iz plazme.

Osim toga, PRAC je primijetio da se u informacijama o lijeku za nekoliko lijekova s faktorom VIII

trenutačno navodi upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koja ne omogućuju donošenje

konačnog zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove. Budući da dokazi ukazuju na to da

kod svih lijekova s ljudskim faktorom VIII postoji rizik od razvoja inhibitora unutar raspona

učestalosti „vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih

bolesnika, PRAC preporučuje da se sažetci opisa svojstava lijeka usklade s tim učestalostima, osim

ako to nije opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek.

S obzirom na sve prethodno navedeno, PRAC je zaključio da omjer koristi i rizika za lijekove s

faktorom VIII koji su indicirani za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A

(prirođeni nedostatak faktora VIII) ostaje povoljan pod uvjetom da se u informacije u lijeku unesu

dogovorene izmjene (dijelovi 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka).

Postupak preispitivanja

Nakon donošenja preporuke PRAC-a tijekom sastanka u svibnju 2017., nositelj odobrenja za

stavljanje u promet LFB Biomedicaments izrazio je neslaganje s početnom preporukom PRAC-a.

Uzimajući u obzir detaljne razloge koje je naveo nositelj odobrenja za stavljanje u promet, PRAC je

proveo novu procjenu dostupnih podataka u kontekstu preispitivanja.

Rasprava PRAC-a o razlozima za preispitivanje

Ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja inhibitora kod pojedinih lijekova te

je uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom VIII. Zbog heterogenosti između lijekova prisutna

je znatna nesigurnost u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su procjenjivala samo učinke

razreda na pojedine lijekove, posebno na lijekove (uključujući nedavno odobrene lijekove) koji nisu

obuhvaćeni tim ispitivanjima. Nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički

značajne razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme.

Ukupno gledano, PRAC ostaje pri zaključku da je u dijelu 4.8. sažetka opisa svojstava lijeka

potrebno navesti standardizirane informacije o učestalosti za lijekove s faktorom VIII u prethodno

neliječenih bolesnika i prethodno liječenih bolesnika, osim ako se za određeni lijek ne dokaže drugi

raspon učestalosti u pouzdanim kliničkim ispitivanjima, sa sažetcima rezultata navedenima u dijelu

5.1.

Stručno savjetovanje

PRAC se savjetovao na ad hoc sastanku stručne skupine o nekim aspektima koji su bili dio

detaljnih razloga koje je podnio LFB Biomedicaments.

Ukupno gledano, stručna skupina poduprla je početne zaključke PRAC-a te je donijela zaključak da

je u predloženim informacijama o lijeku navedena dostatna razina informacija kako bi se

propisivače lijeka i bolesnike na odgovarajući način izvijestilo o riziku od razvoja inhibitora. Osim

informacija o lijeku, nije preporučena dodatna komunikacija o faktorima rizika za razvoj inhibitora

ni o dodatnim mjerama za smanjivanje rizika.

Skupina je također donijela zaključak da u sažetku opisa svojstava lijeka ne treba navoditi podatke

o učestalosti inhibitora specifične za svaki pojedini lijek jer dostupna ispitivanja nisu primjerene

snage za donošenje točnih zaključaka o apsolutnoj učestalosti svakog lijeka ni o relativnoj

učestalosti inhibitora između lijekova.

Stručnjaci su istaknuli da treba poticati suradnju između akademske zajednice, industrijskog

sektora i regulatora kako bi se putem registara prikupili usklađeni podatci.

Zaključci PRAC-a

Kao zaključak, nastavno na početnu procjenu i postupak preispitivanja, PRAC ostaje pri zaključku

da omjer koristi i rizika za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske plazme i lijekove s

rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII ostaje povoljan pod uvjetom da se u informacije u

lijeku unesu dogovorene izmjene (dijelovi 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka).

PRAC je 1. rujna 2017. usvojio preporuku koju je zatim razmatrao CHMP u skladu s člankom 107.

točkom (k) Direktive 2001/83/EZ.

Cjelokupan sažetak znanstvene procjene PRAC-a

Budući da:

PRAC je razmotrio postupak u skladu sa člankom 31. Direktive 2001/83/EZ iz podataka za

farmakovigilanciju za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske plazme i lijekove s

rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII (vidi prilog I. i Prilog A).

PRAC je pregledao sve dostavljene podatke u pogledu rizika od razvoja inhibitora u

prethodno neliječenih bolesnika za razrede lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i

faktorom VIII dobivenim iz plazme. To obuhvaća objavljenu literaturu (ispitivanje SIPPET

6

podatke izrađene u pojedinim kliničkim ispitivanjima i niz opservacijskih ispitivanja koje su

dostavili nositelji odobrenja za stavljanje u promet, uključujući podatke izrađene u velikim

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

multicentričnim kohortnim ispitivanjima, podatke koje su dostavila nacionalna nadležna

tijela država članica, kao i odgovore koje su pružili autori ispitivanja SIPPET. PRAC je

također razmotrio razloge koje je LFB Biomedicaments podnio kao osnovu zahtjeva za

preispitivanje preporuke PRAC-a i stajališta iznesena na dvama sastancima stručne skupine

održanima 22. veljače i 3. kolovoza 2017.

PRAC je napomenuo da ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja

inhibitora kod pojedinih lijekova te je ukupno uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom

VIII. Zbog heterogenosti između lijekova prisutna je znatna nesigurnost u pogledu

ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su procjenjivala samo učinke razreda na pojedine

lijekove, a posebno na lijekove koji nisu obuhvaćeni tim ispitivanjima.

PRAC je također zaključio da do danas provedena ispitivanja podliježu mnoštvu metodoloških

ograničenja te da, ukupno gledano, ne postoje jasni i dosljedni dokazi koji na temelju

dostupnih podataka ukazuju na različitosti u relativnom riziku između razreda lijekova s

faktorom VIII. Točnije, nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje u

promet nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički značajne

razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme. Budući da je riječ o heterogenim

lijekovima, to ne isključuje mogućnost da će pojedini lijekovi biti povezani s povećanim

rizikom od razvoja inhibitora u tekućim ili budućim ispitivanjima na prethodno neliječenim

bolesnicima.

PRAC je napomenuo da je utvrđena djelotvornost i sigurnost lijekova s faktorom VIII koji su

indicirani za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A. Na temelju

dostupnih podataka, PRAC je zaključio da je potrebno ažuriranje sažetka opisa svojstava

lijeka za lijekove s faktorom VIII. Dio 4.4. treba izmijeniti kako bi uključivao upozorenje o

kliničkoj važnosti nadzora razvoja inhibitora faktora VIII u bolesnika. U pogledu dijelova

4.8. i 5.1., PRAC je primijetio da se za nekoliko lijekova s faktorom VIII trenutačno navodi

upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koji ne omogućuju donošenje konačnog

zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove. Rezultate kliničkih ispitivanja koja nisu

dostatno pouzdana (npr. koja podliježu metodološkim ograničenjima) treba izostaviti iz

informacija o lijeku za lijekove s faktorom VIII. Sukladno tome, PRAC je preporučio

izmjene informacija o lijeku. Osim toga, budući da dokazi ukazuju na to da kod svih

lijekova s ljudskim faktorom VIII postoji rizik od razvoja inhibitora unutar raspona

učestalosti „vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno

liječenih bolesnika, PRAC je preporučio da se informacije o lijeku za te lijekove usklade s

tim učestalostima, osim ako to nije opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek.

Stoga je PRAC zaključio da omjer koristi i rizika za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske

plazme i lijekove s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII ostaje povoljan te je preporučio

izmjene uvjeta odobrenja za stavljanje lijekova u promet.

Mišljenje CHMP-a

Nakon što je pregledao preporuku PRAC-a, CHMP je suglasan s općim znanstvenim zaključcima i

razlozima za preporuku PRAC-a.

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-11-2018

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe:  http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonth pic.twitter.com/DpNpz8NCDe

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Active substance: Conestat alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7548 of Mon, 12 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety