Advate

Glavna informacija

  • Trgovački naziv:
  • Advate
  • Koristi za:
  • Ljudi
  • Vrsta lijekova:
  • alopatski lijek

Dokument

Lokalizacija

  • Na raspolaganju u:
  • Advate
    Europska Unija
  • Jezik:
  • hrvatski

Terapeutski informacija

  • Terapijska grupa:
  • Antihemorrhagics
  • Područje terapije:
  • Hemofilija A
  • Terapijske indikacije:
  • Liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (nedostatak prirođenih faktora VIII).

Druge informacije

Status

  • Izvor:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autorizacije:
  • odobren
  • Broj odobrenja:
  • EMEA/H/C/000520
  • Datum autorizacije:
  • 02-03-2004
  • EMEA koda:
  • EMEA/H/C/000520
  • Zadnje ažuriranje:
  • 25-02-2018

Izvješće o ocjeni javnog

+44 (0)20 7418 8416

EMA/653904/2017

EMEA/H/C/000520

EPAR, sažetak za javnost

Advate

oktokog alfa

Ovo je sažetak europskoga javnog izvješća o procjeni (EPAR) lijeka Advate. Objašnjava kako je

Agencija ocijenila lijek kako bi preporučila njegovo odobrenje u EU-u te uvjete za njegovu primjenu.

Svrha sažetka nije davati praktične savjete o primjeni lijeka Advate.

Praktične informacije o primjeni lijeka Advate bolesnici trebaju pročitati u uputi o lijeku, odnosno

obratiti se svojem liječniku ili ljekarniku.

Što je Advate i za što se koristi?

Advate je lijek koji se koristi za liječenje i sprečavanje krvarenja u bolesnika svih dobi s hemofilijom A

(nasljednim poremećajem krvarenja uzrokovanim manjkom faktora VIII). Lijek sadržava djelatnu tvar

oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII).

Kako se Advate koristi?

Lijek Advate izdaje se samo na recept, a liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju

hemofilije i opremom za reanimaciju dostupnom u slučaju teške alergijske reakcije (anafilaksa).

Lijek Advate dostupan je u obliku praška i otapala koji se miješaju kako bi se pripremila otopina za

intravensku injekciju. Doza i trajanje liječenja ovise o tome primjenjuje li se lijek Advate za liječenje ili

sprečavanje krvarenja ili tijekom kirurškog zahvata, kao i o razinama faktora VIII u bolesnika, o

stupnju hemofilije, jačini i mjestu krvarenja te stanju i tjelesnoj težini bolesnika. Lijek Advate

predviđen je za kratkotrajnu ili dugotrajnu primjenu.

Nakon odgovarajuće obuke, bolesnici ili njihovi njegovatelji mogu samostalno primjenjivati lijek Advate

kod kuće. Za potpune informacije vidjeti uputu o lijeku.

Advate

EMA/653904/2017

Page 2/3

Kako djeluje Advate?

Djelatna tvar u lijeku Advate, oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII), tvar je koja pomaže u

zgrušavanju krvi. Bolesnici s hemofilijom A nemaju dostatne razine faktora VIII, što uzrokuje probleme

sa zgrušavanjem krvi, kao što su krvarenja u zglobovima, mišićima ili unutarnjim organima. Lijekom

Advate nadomješćuje se nedostatak faktora VIII tako što se njime zamjenjuje faktor VIII koji

nedostaje, čime se omogućuje privremena kontrola poremećaja krvarenja.

Oktokog alfa proizvodi se metodom poznatom pod nazivom „tehnologija rekombinantne DNK”: tvori se

od stanica u koje je uveden gen (DNK) koji im omogućuje da ga proizvode.

Koje su koristi lijeka Advate utvrđene u ispitivanjima?

Lijek Advate sličan je drugom lijeku odobrenom u EU-u pod nazivom Recombinate, ali se proizvodi na

drugačiji način, tako da u njemu ne postoje proteini ljudskog ili životinjskog podrijetla. Zbog toga je

lijek Advate u okviru jednog glavnog ispitivanja, u kojem je sudjelovalo 111 bolesnika s hemofilijom A,

uspoređen s lijekom Recombinate kako bi se dokazalo da su ta dva lijeka jednakovrijedna.

Ispitivanjem se razmatrao broj epizoda krvarenja te je djelotvornost lijeka Advate u zaustavljanju

krvarenja ocijenjena na ljestvici od „nikakva” do „izvrsna” u 107 bolesnika koji su svi primali lijek

Advate. U 86 % od 510 novih epizoda krvarenja djelotvornost lijeka Advate ocijenjena je kao „izvrsna”

ili „dobra”. Osim toga, 81 % tih epizoda krvarenja zahtijevalo je samo jedan tretman lijekom Advate.

U tri dodatna ispitivanja proučavana je uporaba lijeka u sprečavanju krvarenja i tijekom kirurškog

zahvata u bolesnika s teškom ili umjereno teškom hemofilijom A, uključujući ispitivanje na 53 djece

mlađe od 6 godina. Dodatnim ispitivanjima potvrđena je djelotvornost lijeka Advate i u djece mlađe

od 6 godina.

Neki bolesnici mogu razviti inhibitore faktora VIII, odnosno protutijela (proteine) koje imunosni sustav

proizvodi kako bi obranio organizam od faktora VIII, a koji mogu onemogućiti djelovanje lijeka i

dovesti do gubitka kontrole nad krvarenjem. Ispitana je primjena velike doze lijeka Advate kako bi se

utvrdilo je li on djelotvoran u uklanjanju protutijela za faktor VIII iz krvi (postupak poznat kao liječenje

metodom inducirane imunotolerancije) tako da liječenje faktorom VIII ostane djelotvorno. Podatci o

induciranoj imunotoleranciji u bolesnika s inhibitorima smatrani su nedostatnima kako bi se lijek

odobrio posebno za tu primjenu.

Koji su rizici povezani s lijekom Advate?

Česte nuspojave lijeka Advate (javljaju se u 1 do 10 na 100 bolesnika) jesu glavobolja i pireksija

(vrućica).

Zabilježene su reakcije preosjetljivosti (alergijske reakcije) koje u nekim slučajevima mogu postati

ozbiljne.

U nekih bolesnika koji uzimaju lijekove za nadomjestak faktora VIII mogu se razviti inhibitori

(protutijela) faktora VIII koji onemogućuju djelovanje lijeka i dovode do gubitka kontrole nad

krvarenjem. U tim slučajevima trebalo bi se obratiti specijaliziranom centru za liječenje hemofilije.

Potpuni popis svih nuspojava zabilježenih pri primjeni lijeka Advate potražite u uputi o lijeku. Lijek

Advate ne smije se primjenjivati u osoba koje su preosjetljive (alergične) na ljudski koagulacijski

faktor VIII, protein miša ili hrčka ili bilo koji drugi sastojak lijeka.

Advate

EMA/653904/2017

Page 3/3

Zašto je lijek Advate odobren?

Agencija je zaključila da koristi lijeka Advate nadmašuju s njim povezane rizike te je preporučila

davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Agencija je zaključila da se lijek Advate pokazao

djelotvornim u liječenju i sprečavanju krvarenja u bolesnika s hemofilijom A i da ima prihvatljiv

sigurnosni profil.

Koje se mjere poduzimaju kako bi se osigurala sigurna i učinkovita

primjena lijeka Advate?

Preporuke i mjere opreza kojih se zdravstveni djelatnici i bolesnici trebaju pridržavati u cilju sigurne i

učinkovite primjene lijeka Advate nalaze se u sažetku opisa svojstava lijeka i u uputi o lijeku.

Ostale informacije o lijeku Advate

Europska komisija izdala je odobrenje za stavljanje lijeka Advate u promet koje vrijedi na prostoru

Europske unije od 2. ožujka 2004.

Cjelovito europsko javno izvješće o procjeni (EPAR) lijeka Advate nalazi se na internetskim stranicama

Agencije: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Više

informacija o liječenju lijekom Advate pročitajte u uputi o lijeku (također dio EPAR-a), odnosno obratite

se svojem liječniku ili ljekarniku.

Sažetak je posljednji put ažuriran: 10.2017.

Uputu o lijeku

B. UPUTA O LIJEKU

Uputa o lijeku: Informacija za korisnika

ADVATE 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 1500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

oktokog alfa (rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII)

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku

moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi:

Što je ADVATE i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ADVATE

Kako primjenjivati ADVATE

Moguće nuspojave

Kako čuvati ADVATE

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je ADVATE i za što se koristi

ADVATE kao djelatnu tvar sadrži oktokog alfa, ljudski koagulacijski faktor VIII proizveden

tehnologijom rekombinantne DNK. Faktor VIII je nužan u krvi kako bi se stvorio ugrušak i zaustavilo

krvarenje. U bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) njega nedostaje ili ne djeluje

pravilno.

ADVATE se koristi za liječenje i prevenciju krvarenja u bolesnika svih dobnih skupina s hemofilijom

A (nasljedni poremećaj krvarenja koji je prouzročen nedostatkom faktora VIII).

ADVATE je proizveden bez dodataka proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom cijelog

postupka proizvodnje.

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ADVATE

Nemojte primjenjivati ADVATE

ako ste alergični na djelatnu tvar ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

ako ste alergični na proteine miša ili hrčka.

U slučaju nejasnoća, obratite se svo

m liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite ADVATE. Trebate obavijestiti svog liječnika ako ste

prethodno bili liječeni lijekovima koji sadrže faktor VIII, osobito ako su se u Vas razvili inhibitori,

budući da ste onda izloženi većem riziku da se u Vas ponovno pojave inhibitori. Inhibitori su antitijela

koja blokiraju faktor VIII i time smanjuju djelotvornost lijeka ADVATE u prevenciji ili kontroli

krvarenja. Stvaranje inhibitora poznata je komplikacija u liječenju hemofilije A. Ako krvarenje niste

uspjeli staviti pod nadzor s lijekom ADVATE, odmah se obratite svom liječniku.

Postoji opasnost, koja je rijetka, da u Vas nastupi anafilaktička reakcija (teška, iznenadna alergijska

reakcija) na ADVATE. Zbog toga morate znati prepoznati rane znakove alergijskih reakcija kao što

su osip, koprivnjača, opći svrbež, naticanje usana i jezika, poteškoće u disanju, piskanje, stezanje

u prsima, opći osjećaj slabosti te omaglica. Ovi simptomi mogu sačinjavati rane simptome

anafilaktičkog šoka, čiji dodatni pokazatelji mogu biti omaglica, gubitak svijesti te iznimno teške

poteškoće u disanju.

Ako se u Vas pojavi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinite injekciju te obavijestite svog

liječnika. Teški simptomi koji uključuju poteškoće u disanju te (skoro) nesvjesticu zahtijevaju hitnu

medicinsku pomoć.

Bolesnici u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII

Stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo

kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju

ispravno djelovanje liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg

razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću

lijeka ADVATE, odmah se obratite liječniku.

Djeca i adolescenti

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu (u dobi od 0 do 18 godina).

Drugi lijekovi i ADVATE

Obavijestite svog liječnika ako primjenjujete ili ste nedavno primijenili ili biste mogli primijeniti bilo

koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

ADVATE nema utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

ADVATE sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi račun

a u bolesnika

s ograničenjem unosa natrija.

3.

Kako primjenjivati ADVATE

Liječenje lijekom ADVATE će započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hemofilijom A.

Doza lijeka ADVATE (izražena u međunarodnim jedinicama ili IU) koju će izračunati liječnik

ovisiti će o Vašem stanju i tjelesnoj težini, kao i o tome hoćete li lijek uzimati za prevenciju ili

liječenje krvarenja. Učestalost davanja ovisiti će o učinkovitosti lijeka ADVATE u Vas.

Nadomjesno liječenje lijekom ADVATE obično je doživotno.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim

liječnikom ako niste sigurni.

Sprječavanje krvarenja

Uobičajena doza je između 20 i 40 IU oktokoga alfa po kilogramu tjelesne težine, svakih 2 do 3 dana.

Ipak, u nekim slučajevima, osobito u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci

uzimanja ili više doze.

Liječenje krvarenja

Doza oktokoga alfa izračunava se ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i razini faktora VIII koja se želi

postići. Ciljna razina faktora VIII ovisiti će o težini i mjestu krvarenja.

Doza (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (% od normalne vrijednosti) x 0,5

Ako imate dojam da je učinak lijeka ADVATE nedostatan, obratite se svom liječniku.

Liječnik će napraviti potrebna laboratorijska ispitivanja kako bi provjerio je li razina faktora VIII

u Vas zadovoljavajuća. To je osobito važno ako ćete imati veći kirurški zahvat.

Primjena u djece i adolescenata

(u dobi od 0 do 18 godina)

Doziranje kod liječenja krvarenja u djece ne razlikuje se od odraslih bolesnika. Za prevenciju

krvarenja u djece mlađe od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU po kg tjelesne

težine 3 do 4 puta tjedno. Primjena lijeka ADVATE u djece (u venu) jednaka je kao u odraslih.

Centralni venski kateter može biti neophodan kod učestalih infuzija faktora VIII.

Kako se daje ADVATE

ADVATE će Vam obično dati liječnik ili medicinska sestra injiciranjem u venu (intravenski).

Injekciju lijeka ADVATE Vam također može dati i netko drugi pa i Vi sami sebi, ali tek nakon

odgovarajućeg osposobljavanja. Detaljne upute za samostalno davanje nalaze se na kraju ove

Upute o lijeku.

Ako primijenite više ADVATE nego što ste trebali

Uvijek uzmite ADVATE točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ako

niste sigurni. Ako ste primijenili veću dozu lijeka ADVATE od preporučene, čim prije se obratite

svom liječniku.

Ako ste zaboravili primijeniti ADVATE

Nemojte injicirati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nastavite sa sljedećom

injekcijom prema rasporedu i nastavite uzimati lijek kako Vam je savjetovao liječnik.

Ako prestanete primjenjivati ADVATE

Ne smijete prekinuti primjenjivati ADVATE bez prethodnog odobrenja Vašeg liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako se jave

teške, iznenadne alergijske reakcije

(anafilaktičke), injekcija se

mora odmah

prekinuti

. Morate se

odmah obratiti svom liječniku

ako se pojavi bilo koji od sljedećih ranih

simptoma alergijskih reakcija:

osip, koprivnjača, opći svrbež,

naticanje usana i jezika,

poteškoće u disanju, piskanje, stezanje u prsima,

opći osjećaj slabosti,

omaglica te gubitak svijesti.

Teški simptomi koji uključuju poteškoće u disanju te (skorašnju) nesvjesticu zahtijevaju hitnu

medicinsku pomoć.

U djece koja ranije nisu bila liječena lijekovima koji sadrže faktor VIII, vrlo često (u više od 1 na 10

bolesnika) mogu nastati inhibitorna antitijela (vidjeti dio 2); međutim, u bolesnika koji su ranije

primali terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) rizik je manje čest (manje od 1 na 100

bolesnika). U tom slučaju Vaš lijek ili lijek Vašeg djeteta može prestati ispravno djelovati, a kod Vas

ili Vašeg djeteta može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi, odmah se obratite

liječniku.

Vrlo česte nuspojave

(mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Inhibitori faktora VIII (za djecu koja ranije nisu bila liječena lijekovima faktora VIII).

Česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

glavobolja i vrućica.

Manje česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Inhibitori faktora VIII (za bolesnike koji su ranije primali terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana

liječenja)), omaglica, gripa, nesvjestica, neuobičajeni otkucaji srca, crvene izbočine na koži koje svrbe,

nelagoda u prsima, modrica na mjestu injekcije, reakcija na mjestu injekcije, svrbež, pojačano

znojenje, neobičan okus u ustima, navale vrućine, migrena, oštećenje pamćenja, zimica, proljev,

mučnina, povraćanje, nedostatak zraka, grlobolja, infekcija limfnih žila, bljedoća kože, upala oka,

osip, prekomjerno znojenje, naticanje stopala i nogu, smanjen postotak crvenih krvnih stanica, porast

u broju jedne vrste bijelih krvnih stanica (monocita) te bol u gornjem dijelu trbuha ili donjem dijelu

prsišta.

Nuspojave vezane uz kirurški zahvat

infekcije povezane s kateterom, smanjeni broj crvenih krvnih stanica, naticanje ruku i nogu i zglobova,

produljeno krvarenje nakon uklanjanja drena, sniženje razine faktora VIII i postoperativna modrica.

Nuspojave vezane uz centralni venski kateter

infekcije povezane s kateterom, sustavna infekcija i lokalni krvni ugrušak na mjestu postavljanja

katetera.

Nuspojave nepoznate učestalosti

(učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

potencijalno životno ugrožavajuće reakcije (anafilaksija) i ostale alergijske reakcije (preosjetljivost),

opći poremećaji (umor, nedostatak energije).

Dodatne nuspojave u djece

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously

untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu

uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanj

e nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. Ovo uključuje i svaku moguću

nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog

sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti

u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati ADVATE

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza EXP.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Unutar roka valjanosti, bočica s praškom se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C)

u jednokratnom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. U tom slučaju, ovaj lijek ističe na kraju tog

šestomjesečnog razdoblja ili na datum isteka roka valjanosti otisnutom na bočici lijeka, štogod prije

nastupi. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog razdoblja čuvanja lijeka na sobnoj

temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Neiskorištenu otopinu valja odgovarajuće

zbrinuti.

Nakon potpunog otapanja praška, lijek se mora odmah primijeniti.

Nakon pripreme otopine, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti

lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što ADVATE sadrži

Djelatna tvar je oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII proizveden tehnologijom

rekombinantne DNK). Jedna bočica s praškom sadrži nominalno –

250, 500, 1000, 1500, 2000 ili 3000 IU oktokoga alfa.

Pomoćne tvari su manitol, natrijev klorid, histidin, trehaloza, kalcijev klorid, trometamol,

polisorbat 80 i glutation (reducirani).

Bočica s otapalom:

5 ml sterilizirane vode za injekcije

Kako ADVATE izgleda i sadržaj pakiranja

ADVATE je rastresit prašak bijele do gotovo bijele boje. Otopina je nakon pripreme bistra, bezbojna

i ne sadrži vidljive čestice.

Svako pakiranje također sadrži uređaj za pripremu otopine (BAXJECT II).

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

Tel: +44(0)1256 894 959

e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Proizvođači

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgija

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgija

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.ema.europa.eu/

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Upute za pripremu otopine i primjenu

Tijekom pripreme otopine kao i primjene lijeka mora se koristiti aseptička tehnika.

Za pripremu otopine smiju se koristiti samo priložena sterilizirana voda za injekcije i uređaj za

pripremu otopine koji se nalaze u svakom pakiranju lijeka ADVATE. ADVATE se ne smije miješati

s drugim lijekovima ili otapalima.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj

serije lijeka.

Upute za pripremu otopine

Lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti, koji je otisnut na naljepnicama

i kutiji.

Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje

oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti, u skladu sa simbolom:

Nakon pripreme otopine, lijek se ne smije vratiti u hladnjak

Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom

iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15°C i 25°C).

Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete

unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT

II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite

pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte

plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

Za pripremu otopine smiju se koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za pripremu

otopine priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II,

okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak

kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuuma prijeći u bočicu s praškom

ADVATE (slika c).

Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno

otopi, jer nepotpuno pripremljena otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo

otapa (obično za

manje od 1 minute). Otopina nakon pripreme treba biti bistra, bezbojna i bez

vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Upute za primjenu injekcije

Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

Važna napomena

:

Ne smijete sami sebi dati injekciju, ako Vas liječnik ili medicinska sestra nisu posebno obučili

za to.

Pripremljenu otopinu morate prije primjene dobro pregledati na prisutnost čestica ili promjenu

boje (otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica).

ADVATE ne smijete primijeniti ako otopina nije potpuno bistra ili ako se prašak nije

u potpunosti otopio.

Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

Ne smijete uvući zrak u štrcaljku

. Spojite

štrcaljku na uređaj BAXJECT II (slika d).

Preokrenite sustav (tako da bočica s pripremljenom otopinom bude na vrhu). Uvucite

pripremljenu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip (slika e).

Odvojite štrcaljku.

Stavite leptir iglu na štrcaljku i injicirajte otopinu u venu. Otopinu treba primijeniti polagano,

brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. (Vidjeti dio 4 ”Moguće

nuspojave”).

Neiskorištenu otopinu valja zbrinuti sukladno propisima.

Slika d

Slika e

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Liječenje kada se pojavi krvarenje

U primjerima niže navedenih događaja povezanih s krvarenjem, aktivnost faktora VIII ne smije pasti

ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem

vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja

i u kirurgiji.

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob.

U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Stupanj krvarenja/vrsta

kirurškog zahvata

Potrebna razina faktora

VIII (% ili IU/dl)

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

terapije (dani)

Krvarenje

Rano krvarenje

u zglobove, mišićno

krvarenje ili krvarenje

u usnoj šupljini.

Jače krvarenje u zglobove,

mišićno krvarenje ili

hematom.

Krvarenja opasna po život.

20 – 40

30 – 60

60 – 100

Injekcije ponavljati

svakih 12 do 24 sata (8 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) tijekom najmanje 1 dana, sve

dok se krvarenje, na koje ukazuje bol,

ne zaustavi ili ne dođe do zacjeljenja.

Injekcije ponavljati

svakih 12 do 24 sata (8 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) tijekom 3 – 4 dana ili više,

sve do prestanka boli i akutne

onesposobljenosti.

Injekcije ponavljati

svakih 8 do 24 sata (6 do 12 sati

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) sve do otklanjanja životne

opasnosti.

Kirurški zahvati

Manji

Uključujući vađenje zuba.

Veći

30 – 60

80 – 100

(prije i nakon operacije)

Svaka 24 sata (12 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života), tijekom najmanje 1 dana,

sve do zacjeljenja rane.

Injekcije ponavljati

svakih 8 do 24 sata (6 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) sve do zacjeljenja rane,

a nakon toga nastaviti liječenje

tijekom najmanje 7 narednih dana

kako bi se održala aktivnost faktora

VIII između 30% i 60% (IU/dl).

Uputa o lijeku: Informacija za korisnika

ADVATE 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 1500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

oktokog alfa (rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII)

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku

moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi:

Što je ADVATE i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ADVATE

Kako primjenjivati ADVATE

Moguće nuspojave

Kako čuvati ADVATE

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je ADVATE i za što se koristi

ADVATE kao djelatnu tvar sadrži oktokog alfa, ljudski koagulacijski faktor VIII proizveden

tehnologijom rekombinantne DNK. Faktor VIII je nužan u krvi kako bi se stvorio ugrušak i zaustavilo

krvarenje. U bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) njega nedostaje ili ne djeluje

pravilno.

ADVATE se koristi za liječenje i prevenciju krvarenja u bolesnika svih dobnih skupina s hemofilijom

A (nasljedni poremećaj krvarenja koji je prouzročen nedostatkom faktora VIII).

ADVATE je proizveden bez dodataka proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom cijelog

postupka proizvodnje.

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ADVATE

Nemojte primjenjivati ADVATE

ako ste alergični na djelatnu tvar ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

ako ste alergični na proteine miša ili hrčka.

U slučaju nejasnoća, obratite se svo

m liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite ADVATE. Trebate obavijestiti svog liječnika ako ste

prethodno bili liječeni lijekovima koji sadrže faktor VIII, osobito ako su se u Vas razvili inhibitori,

budući da ste onda izloženi većem riziku da se u Vas ponovno pojave inhibitori. Inhibitori su antitijela

koja blokiraju faktor VIII i time smanjuju djelotvornost lijeka ADVATE u prevenciji ili kontroli

krvarenja. Stvaranje inhibitora poznata je komplikacija u liječenju hemofilije A. Ako krvarenje niste

uspjeli staviti pod nadzor s lijekom ADVATE, odmah se obratite svom liječniku.

Postoji opasnost, koja je rijetka, da u Vas nastupi anafilaktička reakcija (teška, iznenadna alergijska

reakcija) na ADVATE. Zbog toga morate znati prepoznati rane znakove alergijskih reakcija kao što

su osip, koprivnjača, opći svrbež, naticanje usana i jezika, poteškoće u disanju, piskanje, stezanje

u prsima, opći osjećaj slabosti te omaglica. Ovi simptomi mogu sačinjavati rane simptome

anafilaktičkog šoka, čiji dodatni pokazatelji mogu biti omaglica, gubitak svijesti te iznimno teške

poteškoće u disanju.

Ako se u Vas pojavi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinite injekciju te obavijestite svog

liječnika. Teški simptomi koji uključuju poteškoće u disanju te (skoro) nesvjesticu zahtijevaju hitnu

medicinsku pomoć.

Bolesnici u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII

Stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo

kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju

ispravno djelovanje liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg

razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću

lijeka ADVATE, odmah se obratite liječniku.

Djeca i adolescenti

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu (u dobi od 0 do 18 godina).

Drugi lijekovi i ADVATE

Obavijestite svog liječnika ako primjenjujete ili ste nedavno primijenili ili biste mogli primijeniti bilo

koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

ADVATE nema utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

ADVATE sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi račun

a u bolesnika

s ograničenjem unosa natrija.

3.

Kako primjenjivati ADVATE

Liječenje lijekom ADVATE će započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hemofilijom A.

Doza lijeka ADVATE (izražena u međunarodnim jedinicama ili IU) koju će izračunati liječnik

ovisiti će o Vašem stanju i tjelesnoj težini, kao i o tome hoćete li lijek uzimati za prevenciju ili

liječenje krvarenja. Učestalost davanja ovisiti će o učinkovitosti lijeka ADVATE u Vas.

Nadomjesno liječenje lijekom ADVATE obično je doživotno.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim

liječnikom ako niste sigurni.

Sprječavanje krvarenja

Uobičajena doza je između 20 i 40 IU oktokoga alfa po kilogramu tjelesne težine, svakih 2 do 3 dana.

Ipak, u nekim slučajevima, osobito u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci

uzimanja ili više doze.

Liječenje krvarenja

Doza oktokoga alfa izračunava se ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i razini faktora VIII koja se želi

postići. Ciljna razina faktora VIII ovisiti će o težini i mjestu krvarenja.

Doza (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (% od normalne vrijednosti) x 0,5

Ako imate dojam da je učinak lijeka ADVATE nedostatan, obratite se svom liječniku.

Liječnik će napraviti potrebna laboratorijska ispitivanja kako bi provjerio je li razina faktora VIII

u Vas zadovoljavajuća. To je osobito važno ako ćete imati veći kirurški zahvat.

Primjena u djece i adolescenata

(u dobi od 0 do 18 godina)

Doziranje kod liječenja krvarenja u djece ne razlikuje se od odraslih bolesnika. Za prevenciju

krvarenja u djece mlađe od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU po kg tjelesne

težine 3 do 4 puta tjedno. Primjena lijeka ADVATE u djece (u venu) jednaka je kao u odraslih.

Centralni venski kateter može biti neophodan kod učestalih infuzija faktora VIII.

Kako se daje ADVATE

ADVATE će Vam obično dati liječnik ili medicinska sestra injiciranjem u venu (intravenski).

Injekciju lijeka ADVATE Vam također može dati i netko drugi pa i Vi sami sebi, ali tek nakon

odgovarajućeg osposobljavanja. Detaljne upute za samostalno davanje nalaze se na kraju ove

Upute o lijeku.

Ako primijenite više ADVATE nego što ste trebali

Uvijek uzmite ADVATE točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ako

niste sigurni. Ako ste primijenili veću dozu lijeka ADVATE od preporučene, čim prije se obratite

svom liječniku.

Ako ste zaboravili primijeniti ADVATE

Nemojte injicirati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nastavite sa sljedećom

injekcijom prema rasporedu i nastavite uzimati lijek kako Vam je savjetovao liječnik.

Ako prestanete primjenjivati ADVATE

Ne smijete prekinuti primjenjivati ADVATE bez prethodnog odobrenja Vašeg liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako se jave

teške, iznenadne alergijske reakcije

(anafilaktičke), injekcija se

mora odmah

prekinuti

. Morate se

odmah obratiti svom liječniku

ako se pojavi bilo koji od sljedećih ranih

simptoma alergijskih reakcija:

osip, koprivnjača, opći svrbež,

naticanje usana i jezika,

poteškoće u disanju, piskanje, stezanje u prsima,

opći osjećaj slabosti,

omaglica te gubitak svijesti.

Teški simptomi koji uključuju poteškoće u disanju te (skorašnju) nesvjesticu zahtijevaju hitnu

medicinsku pomoć.

U djece koja ranije nisu bila liječena lijekovima koji sadrže faktor VIII, vrlo često (u više od 1 na 10

bolesnika) mogu nastati inhibitorna antitijela (vidjeti dio 2); međutim, u bolesnika koji su ranije

primali terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) rizik je manje čest (manje od 1 na 100

bolesnika). U tom slučaju Vaš lijek ili lijek Vašeg djeteta može prestati ispravno djelovati, a kod Vas

ili Vašeg djeteta može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi, odmah se obratite

liječniku.

Vrlo česte nuspojave

(mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Inhibitori faktora VIII (za djecu koja ranije nisu bila liječena lijekovima faktora VIII).

Česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

glavobolja i vrućica.

Manje česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Inhibitori faktora VIII (za bolesnike koji su ranije primali terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana

liječenja)), omaglica, gripa, nesvjestica, neuobičajeni otkucaji srca, crvene izbočine na koži koje svrbe,

nelagoda u prsima, modrica na mjestu injekcije, reakcija na mjestu injekcije, svrbež, pojačano

znojenje, neobičan okus u ustima, navale vrućine, migrena, oštećenje pamćenja, zimica, proljev,

mučnina, povraćanje, nedostatak zraka, grlobolja, infekcija limfnih žila, bljedoća kože, upala oka,

osip, prekomjerno znojenje, naticanje stopala i nogu, smanjen postotak crvenih krvnih stanica, porast

u broju jedne vrste bijelih krvnih stanica (monocita) te bol u gornjem dijelu trbuha ili donjem dijelu

prsišta.

Nuspojave vezane uz kirurški zahvat

infekcije povezane s kateterom, smanjeni broj crvenih krvnih stanica, naticanje ruku i nogu i zglobova,

produljeno krvarenje nakon uklanjanja drena, sniženje razine faktora VIII i postoperativna modrica.

Nuspojave vezane uz centralni venski kateter

infekcije povezane s kateterom, sustavna infekcija i lokalni krvni ugrušak na mjestu postavljanja

katetera.

Nuspojave nepoznate učestalosti

(učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

potencijalno životno ugrožavajuće reakcije (anafilaksija) i ostale alergijske reakcije (preosjetljivost),

opći poremećaji (umor, nedostatak energije).

Dodatne nuspojave u djece

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously

untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu

uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje nuspojava

Ako prim

ijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. Ovo uključuje i svaku moguću

nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog

sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti

u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati ADVATE

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza EXP.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Unutar roka valjanosti, blister s lijekom se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C)

u jednokratnom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. U tom slučaju, ovaj lijek ističe na kraju tog

šestomjesečnog razdoblja ili na datum isteka roka valjanosti otisnutom na blisteru, štogod prije

nastupi. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog razdoblja čuvanja lijeka na sobnoj

temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Blister s lijekom čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Neiskorištenu otopinu valja odgovarajuće

zbrinuti.

Nakon potpunog otapanja praška, lijek se mora odmah primijeniti.

Nakon pripreme otopine, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti

lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što ADVATE sadrži

Djelatna tvar je oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII proizveden tehnologijom

rekombinantne DNK). Jedna bočica s praškom sadrži nominalno –

250, 500, 1000, 1500, 2000 ili 3000 IU oktokoga alfa.

Pomoćne tvari su manitol, natrijev klorid, histidin, trehaloza, kalcijev klorid, trometamol,

polisorbat 80 i glutation (reducirani).

Bočica s otapalom:

5 ml sterilizirane vode za injekcije

Kako ADVATE izgleda i sadržaj pakiranja

ADVATE je rastresit prašak bijele do gotovo bijele boje. Otopina je nakon pripreme bistra, bezbojna

i ne sadrži vidljive čestice.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

Tel: +44(0)1256 894 959

e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Proizvođači

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgija

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgija

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.ema.europa.eu/

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Upute za pripremu otopine i primjenu

ADVATE se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj

serije lijeka.

Upute za pripremu otopine

Lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti, koji je otisnut na naljepnicama

i kutiji.

Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

Nakon pripreme otopine, lijek se ne smije vratiti u hladnjak

Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s

praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i

pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz

blistera.

Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom

ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu

otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s

lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi.

Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina

neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon

rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Upute za primjenu injekcije

Tijekom primjene lijeka mora se koristiti aseptička tehnika.

Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

Važna napomena

:

Ne smijete sami sebi dati injekciju, ako Vas liječnik ili medicinska sestra nisu posebno obučili

za to.

Pripremljenu otopinu morate prije primjene dobro pregledati na prisutnost čestica ili promjenu

boje (otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica).

ADVATE ne smijete primijeniti ako otopina nije potpuno bistra ili ako se prašak nije

u potpunosti otopio.

Uklonite plavi zatvarač sa sustava BAXJECT III.

Ne smijete uvući zrak u štrcaljku

. Spojite

štrcaljku na sustav BAXJECT III.

Preokrenite sustav (tako da bočica s pripremljenom otopinom bude na vrhu). Uvucite

pripremljenu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

Odvojite štrcaljku.

Stavite leptir iglu na štrcaljku i injicirajte otopinu u venu. Otopinu treba primijeniti polagano,

brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. (Vidjeti dio 4 ”Moguće

nuspojave”).

Neiskorištenu otopinu valja zbrinuti sukladno propisima.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Liječenje kada se pojavi krvarenje

U primjerima niže navedenih događaja povezanih s krvarenjem, aktivnost faktora VIII ne smije pasti

ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem

vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja

i u kirurgiji.

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob.

U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Stupanj krvarenja/vrsta

kirurškog zahvata

Potrebna razina faktora

VIII (% ili IU/dl)

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

terapije (dani)

Krvarenje

Rano krvarenje

u zglobove, mišićno

krvarenje ili krvarenje

u usnoj šupljini.

Jače krvarenje u zglobove,

mišićno krvarenje ili

hematom.

Krvarenja opasna po život.

20 – 40

30 – 60

60 – 100

Injekcije ponavljati

svakih 12 do 24 sata (8 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) tijekom najmanje 1 dana, sve

dok se krvarenje, na koje ukazuje bol,

ne zaustavi ili ne dođe do zacjeljenja.

Injekcije ponavljati

svakih 12 do 24 sata (8 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) tijekom 3 – 4 dana ili više,

sve do prestanka boli i akutne

onesposobljenosti.

Injekcije ponavljati

svakih 8 do 24 sata (6 do 12 sati

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) sve do otklanjanja životne

opasnosti.

Stupanj krvarenja/vrsta

kirurškog zahvata

Potrebna razina faktora

VIII (% ili IU/dl)

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

terapije (dani)

Kirurški zahvati

Manji

Uključujući vađenje zuba.

Veći

30 – 60

80 – 100

(prije i nakon operacije)

Svaka 24 sata (12 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života), tijekom najmanje 1 dana,

sve do zacjeljenja rane.

Injekcije ponavljati

svakih 8 do 24 sata (6 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) sve do zacjeljenja rane,

a nakon toga nastaviti liječenje

tijekom najmanje 7 narednih dana

kako bi se održala aktivnost faktora

VIII između 30% i 60% (IU/dl).

Uputa o lijeku: Informacija za korisnika

ADVATE 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 1500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

oktokog alfa (rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII)

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku

moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi:

Što je ADVATE i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ADVATE

Kako primjenjivati ADVATE

Moguće nuspojave

Kako čuvati ADVATE

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je ADVATE i za što se koristi

ADVATE kao djelatnu tvar sadrži oktokog alfa, ljudski koagulacijski faktor VIII proizveden

tehnologijom rekombinantne DNK. Faktor VIII je nužan u krvi kako bi se stvorio ugrušak i zaustavilo

krvarenje. U bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) njega nedostaje ili ne djeluje

pravilno.

ADVATE se koristi za liječenje i prevenciju krvarenja u bolesnika svih dobnih skupina s hemofilijom

A (nasljedni poremećaj krvarenja koji je prouzročen nedostatkom faktora VIII).

ADVATE je proizveden bez dodataka proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom cijelog

postupka proizvodnje.

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ADVATE

Nemojte primjenjivati ADVATE

ako ste alergični na djelatnu tvar ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

ako ste alergični na proteine miša ili hr

čka.

U slučaju nejasnoća, obratite se svo

m liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite ADVATE. Trebate obavijestiti svog liječnika ako ste

prethodno bili liječeni lijekovima koji sadrže faktor VIII, osobito ako su se u Vas razvili inhibitori,

budući da ste onda izloženi većem riziku da se u Vas ponovno pojave inhibitori. Inhibitori su antitijela

koja blokiraju faktor VIII i time smanjuju djelotvornost lijeka ADVATE u prevenciji ili kontroli

krvarenja. Stvaranje inhibitora poznata je komplikacija u liječenju hemofilije A. Ako krvarenje niste

uspjeli staviti pod nadzor s lijekom ADVATE, odmah se obratite svom liječniku.

Postoji opasnost, koja je rijetka, da u Vas nastupi anafilaktička reakcija (teška, iznenadna alergijska

reakcija) na ADVATE. Zbog toga morate znati prepoznati rane znakove alergijskih reakcija kao što

su osip, koprivnjača, opći svrbež, naticanje usana i jezika, poteškoće u disanju, piskanje, stezanje

u prsima, opći osjećaj slabosti te omaglica. Ovi simptomi mogu sačinjavati rane simptome

anafilaktičkog šoka, čiji dodatni pokazatelji mogu biti omaglica, gubitak svijesti te iznimno teške

poteškoće u disanju.

Ako se u Vas pojavi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinite injekciju te obavijestite svog

liječnika. Teški simptomi koji uključuju poteškoće u disanju te (skoro) nesvjesticu zahtijevaju hitnu

medicinsku pomoć.

Bolesnici u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII

Stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo

kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju

ispravno djelovanje liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg

razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću

lijeka ADVATE, odmah se obratite liječniku.

Djeca i adolescenti

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu (u dobi od 0 do 18 godina).

Drugi lijekovi i ADVATE

Obavijestite svog liječnika ako primjenjujete ili ste nedavno primijenili ili biste mogli primijeniti bilo

koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

ADVATE nema utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

ADVATE sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi račun

a u bolesnika

s ograničenjem unosa natrija.

Kriva primjena lijeka ADVATE

Treba izbjegavati krivu primjenu (injiciranje u arteriju ili izvan vene) jer na mjestu uboda mogu nastati

blage, kratkotrajne reakcije, poput modrica i crvenila.

3.

Kako primjenjivati ADVATE

Liječenje lijekom ADVATE će započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hemofilijom A.

Doza lijeka ADVATE (izražena u međunarodnim jedinicama ili IU) koju će izračunati liječnik

ovisiti će o Vašem stanju i tjelesnoj težini, kao i o tome hoćete li lijek uzimati za prevenciju ili

liječenje krvarenja. Učestalost davanja ovisiti će o učinkovitosti lijeka ADVATE u Vas.

Nadomjesno liječenje lijekom ADVATE obično je doživotno.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim

liječnikom ako niste sigurni.

Sprječavanje krvarenja

Uobičajena doza je između 20 i 40 IU oktokoga alfa po kilogramu tjelesne težine, svakih 2 do 3 dana.

Ipak, u nekim slučajevima, osobito u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci

uzimanja ili više doze.

Liječenje krvarenja

Doza oktokoga alfa izračunava se ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i razini faktora VIII koja se želi

postići. Ciljna razina faktora VIII ovisiti će o težini i mjestu krvarenja.

Doza (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (% od normalne vrijednosti) x 0,5

Ako imate dojam da je učinak lijeka ADVATE nedostatan, obratite se svom liječniku.

Liječnik će napraviti potrebna laboratorijska ispitivanja kako bi provjerio je li razina faktora VIII

u Vas zadovoljavajuća. To je osobito važno ako ćete imati veći kirurški zahvat.

Primjena u djece i adolescenata

(u dobi od 0 do 18 godina)

Doziranje kod liječenja krvarenja u djece ne razlikuje se od odraslih bolesnika. Za prevenciju

krvarenja u djece mlađe od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU po kg tjelesne

težine 3 do 4 puta tjedno. Primjena lijeka ADVATE u djece (u venu) jednaka je kao u odraslih.

Centralni venski kateter može biti neophodan kod učestalih infuzija faktora VIII. Taj je oblik dostupan

s otopinom od 5 ml i s otopinom od 2 ml. Međutim, za oblik od 2 ml nema dostupne dokumentacije

u djece mlađe od 2 godine.

Zbog smanjenog volumena injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, dodatno se smanjuje

vrijeme za reagiranje na reakciju preosjetljivosti tijekom injiciranja. Stoga se preporučuje oprez

tijekom injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, naročito u djece.

Kako se daje ADVATE

ADVATE će Vam obično dati liječnik ili medicinska sestra injiciranjem u venu (intravenski).

Injekciju lijeka ADVATE Vam također može dati i netko drugi pa i Vi sami sebi, ali tek nakon

odgovarajućeg osposobljavanja. Detaljne upute za samostalno davanje nalaze se na kraju ove

Upute o lijeku.

Ako primijenite više ADVATE nego što ste trebali

Uvijek uzmite ADVATE točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ako

niste sigurni. Ako ste primijenili veću dozu lijeka ADVATE od preporučene, čim prije se obratite

svom liječniku.

Ako ste zaboravili primijeniti ADVATE

Nemojte injicirati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nastavite sa sljedećom

injekcijom prema rasporedu i nastavite uzimati lijek kako Vam je savjetovao liječnik.

Ako prestanete primjenjivati ADVATE

Ne smijete prekinuti primjenjivati ADVATE bez prethodnog odobrenja Vašeg liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako se jave

teške, iznenadne alergijske reakcije

(anafilaktičke), injekcija se

mora odmah

prekinuti

. Morate se

odmah obratiti svom liječniku

ako se pojavi bilo koji od sljedećih ranih

simptoma alergijskih reakcija:

osip, koprivnjača, opći svrbež,

naticanje usana i jezika,

poteškoće u disanju, piskanje, stezanje u prsima,

opći osjećaj slabosti,

omaglica te gubitak svijesti.

Teški simptomi koji uključuju poteškoće u disanju te (skorašnju) nesvjesticu zahtijevaju hitnu

medicinsku pomoć.

U djece koja ranije nisu bila liječena lijekovima koji sadrže faktor VIII, vrlo često (u više od 1 na 10

bolesnika) mogu nastati inhibitorna antitijela (vidjeti dio 2); međutim, u bolesnika koji su ranije

primali terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) rizik je manje čest (manje od 1 na 100

bolesnika). U tom slučaju Vaš lijek ili lijek Vašeg djeteta može prestati ispravno djelovati, a kod Vas

ili Vašeg djeteta može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi, odmah se obratite

liječniku.

Vrlo česte nuspojave

(mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Inhibitori faktora VIII (za djecu koja ranije nisu bila liječena lijekovima faktora VIII).

Česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

glavobolja i vrućica.

Manje česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Inhibitori faktora VIII (za bolesnike koji su ranije primali terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana

liječenja)), omaglica, gripa, nesvjestica, neuobičajeni otkucaji srca, crvene izbočine na koži koje svrbe,

nelagoda u prsima, modrica na mjestu injekcije, reakcija na mjestu injekcije, svrbež, pojačano

znojenje, neobičan okus u ustima, navale vrućine, migrena, oštećenje pamćenja, zimica, proljev,

mučnina, povraćanje, nedostatak zraka, grlobolja, infekcija limfnih žila, bljedoća kože, upala oka,

osip, prekomjerno znojenje, naticanje stopala i nogu, smanjen postotak crvenih krvnih stanica, porast

u broju jedne vrste bijelih krvnih stanica (monocita) te bol u gornjem dijelu trbuha ili donjem dijelu

prsišta.

Nuspojave vezane uz kirurški zahvat

infekcije povezane s katet

erom, smanjeni broj crvenih krvnih stanica, naticanje ruku i nogu i zglobova,

produljeno krvarenje nakon uklanjanja drena, sniženje razine faktora VIII i postoperativna modrica.

Nuspojave vezane uz centralni venski kateter

infekcije povezane s kateterom, sustavna infekcija i lokalni krvni ugrušak na mjestu postavljanja

katetera.

Nuspojave nepoznate učestalosti

(učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

potencijalno životno ugrožavajuće reakcije (anafilaksija) i ostale alergijske reakcije (preosjetljivost),

opći poremećaji (umor, nedostatak energije).

Dodatne nuspojave u djece

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously

untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu

uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. Ovo uključuje i svaku moguću

nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog

sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti

u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati ADVATE

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza EXP.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Unutar roka valjanosti, bočica s praškom se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C)

u jednokratnom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. U tom slučaju, ovaj lijek ističe na kraju tog

šestomjesečnog razdoblja ili na datum isteka roka valjanosti otisnutom na bočici lijeka, štogod prije

nastupi. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog razdoblja čuvanja lijeka na sobnoj

temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Neiskorištenu otopinu valja odgovarajuće

zbrinuti.

Nakon potpunog otapanja praška, lijek se mora odmah primijeniti.

Nakon pripreme otopine, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti

lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što ADVATE sadrži

Djelatna tvar je oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII proizveden tehnologijom

rekombinantne DNK). Jedna bočica s praškom sadrži nominalno – 250, 500, 1000 ili 1500 IU

oktokoga alfa.

Pomoćne tvari su manitol, natrijev klorid, histidin, trehaloza, kalcijev klorid, trometamol,

polisorbat 80 i glutation (reducirani).

Bočica s otapalom:

2 ml sterilizirane vode za injekcije

Kako ADVATE izgleda i sadržaj pakiranja

ADVATE je rastresit prašak bijele do gotovo bijele boje. Otopina je nakon pripreme bistra, bezbojna

i ne sadrži vidljive čestice.

Svako pakiranje također sadrži uređaj za pripremu otopine (BAXJECT II).

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

Tel: +44(0)1256 894 959

e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Proizvođ

ači

Baxalta Belgium

Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgija

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgija

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.ema.europa.eu/

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Upute za pripremu otopine i primjenu

Tijekom pripreme otopine kao i primjene lijeka mora se koristiti aseptička tehnika.

Za pripremu otopine smiju se koristiti samo priložena sterilizirana voda za injekcije i uređaj za

pripremu otopine koji se nalaze u svakom pakiranju lijeka ADVATE. ADVATE se ne smije miješati

s drugim lijekovima ili otapalima.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj

serije lijeka.

Upute za pripremu otopine

Lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti, koji je otisnut na naljepnicama

i kutiji.

Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje

oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti, u skladu sa simbolom:

Nakon pripreme otopine, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom

iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15°C i 25°C).

Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete

unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT

II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite

pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte

plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

Za pripremu otopine smiju se koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za pripremu

otopine priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II,

okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak

kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuuma prijeći u bočicu s praškom

ADVATE (slika c).

Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno

otopi, jer nepotpuno pripremljena otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo

otapa (obično za

manje od 1 minute). Otopina nakon pripreme treba biti bistra, bezbojna i bez

vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Upute za primjenu injekcije

Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

Važna napomena

:

Ne smijete sami sebi dati injekciju, ako Vas liječnik ili medicinska sestra nisu posebno obučili

za to.

Pripremljenu otopinu morate prije primjene dobro pregledati na prisutnost čestica ili promjenu

boje (otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica).

ADVATE ne smijete primijeniti ako otopina nije potpuno bistra ili ako se prašak nije

u potpunosti otopio.

Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

Ne smijete uvući zrak u štrcaljku

. Spojite

štrcaljku na uređaj BAXJECT II (slika d).

Preokrenite sustav (tako da bočica s pripremljenom otopinom bude na vrhu). Uvucite

pripremljenu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip (slika e).

Odvojite štrcaljku.

Stavite leptir iglu na štrcaljku i injicirajte otopinu u venu. Otopinu treba primijeniti polagano,

brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. (Vidjeti dio 4 ”Moguće

nuspojave”).

Neiskorištenu otopinu valja zbrinuti sukladno propisima.

Slika d

Slika e

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Liječenje kada se pojavi krvarenje

U primjerima niže navedenih događaja povezanih s krvarenjem, aktivnost faktora VIII ne smije pasti

ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem

vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja

i u kirurgiji.

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob.

U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Stupanj krvarenja/vrsta

kirurškog zahvata

Potrebna razina faktora

VIII (% ili IU/dl)

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

terapije (dani)

Krvarenje

Rano krvarenje

u zglobove, mišićno

krvarenje ili krvarenje

u usnoj šupljini.

Jače krvarenje u zglobove,

mišićno krvarenje ili

hematom.

Krvarenja opasna po život.

20 – 40

30 – 60

60 – 100

Injekcije ponavljati

svakih 12 do 24 sata (8 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) tijekom najmanje 1 dana, sve

dok se krvarenje, na koje ukazuje bol,

ne zaustavi ili ne dođe do zacjeljenja.

Injekcije ponavljati

svakih 12 do 24 sata (8 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) tijekom 3 – 4 dana ili više,

sve do prestanka boli i akutne

onesposobljenosti.

Injekcije ponavljati

svakih 8 do 24 sata (6 do 12 sati

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) sve do otklanjanja životne

opasnosti.

Kirurški zahvati

Manji

Uključujući vađenje zuba.

Veći

30 – 60

80 – 100

(prije i nakon operacije)

Svaka 24 sata (12 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života), tijekom najmanje 1 dana,

sve do zacjeljenja rane.

Injekcije ponavljati

svakih 8 do 24 sata (6 do 24 sata

u bolesnika mlađih od 6 godina

života) sve do zacjeljenja rane,

a nakon toga nastaviti liječenje

tijekom najmanje 7 narednih dana

kako bi se održala aktivnost faktora

VIII između 30% i 60% (IU/dl).

Uputa o lijeku: Informacija za korisnika

ADVATE 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ADVATE 1500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

oktokog alfa (rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII)

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama

važne podatke.

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku

moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi:

Što je ADVATE i za što se koristi

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ADVATE

Kako primjenjivati ADVATE

Moguće nuspojave

Kako čuvati ADVATE

Sadržaj pakiranja i druge informacije

1.

Što je ADVATE i za što se koristi

ADVATE kao djelatnu tvar sadrži oktokog alfa, ljudski koagulacijski faktor VIII proizveden

tehnologijom rekombinantne DNK. Faktor VIII je nužan u krvi kako bi se stvorio ugrušak i zaustavilo

krvarenje. U bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) njega nedostaje ili ne djeluje

pravilno.

ADVATE se koristi za liječenje i prevenciju krvarenja u bolesnika svih dobnih skupina s hemofilijom

A (nasljedni poremećaj krvarenja koji je prouzročen nedostatkom faktora VIII).

ADVATE je proizveden bez dodataka proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom cijelog

postupka proizvodnje.

2.

Što morate znati prije nego počnete primjenjivati ADVATE

Nemojte primjenjivati ADVATE

ako ste alergični na djelatnu tvar ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

ako ste alergični na proteine miša ili hrčka.

U slučaju nejasnoća, obratite se svo

m liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite ADVATE. Trebate obavijestiti svog liječnika ako ste

prethodno bili liječeni lijekovima koji sadrže faktor VIII, osobito ako su se u Vas razvili inhibitori,

budući da ste onda izloženi većem riziku da se u Vas ponovno pojave inhibitori. Inhibitori su antitijela

koja blokiraju faktor VIII i time smanjuju djelotvornost lijeka ADVATE u prevenciji ili kontroli

krvarenja. Stvaranje inhibitora poznata je komplikacija u liječenju hemofilije A. Ako krvarenje niste

uspjeli staviti pod nadzor s lijekom ADVATE, odmah se obratite svom liječniku.

Postoji opasnost, koja je rijetka, da u Vas nastupi anafilaktička reakcija (teška, iznenadna alergijska

reakcija) na ADVATE. Zbog toga morate znati prepoznati rane znakove alergijskih reakcija kao što

su osip, koprivnjača, opći svrbež, naticanje usana i jezika, poteškoće u disanju, piskanje, stezanje

u prsima, opći osjećaj slabosti te omaglica. Ovi simptomi mogu sačinjavati rane simptome

anafilaktičkog šoka, čiji dodatni pokazatelji mogu biti omaglica, gubitak svijesti te iznimno teške

poteškoće u disanju.

Ako se u Vas pojavi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinite injekciju te obavijestite svog

liječnika. Teški simptomi koji uključuju poteškoće u disanju te (skoro) nesvjesticu zahtijevaju hitnu

medicinsku pomoć.

Bolesnici u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII

Stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo

kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju

ispravno djelovanje liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg

razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću

lijeka ADVATE, odmah se obratite liječniku.

Djeca i adolescenti

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu (u dobi od 0 do 18 godina).

Drugi lijekovi i ADVATE

Obavijestite svog liječnika ako primjenjujete ili ste nedavno primijenili ili biste mogli primijeniti bilo

koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

ADVATE nema utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

ADVATE sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi račun

a u bolesnika

s ograničenjem unosa natrija.

Kriva primjena lijeka ADVATE

Treba izbjegavati krivu primjenu (injiciranje u arteriju ili izvan vene) jer na mjestu uboda mogu nastati

blage, kratkotrajne reakcije, poput modrica i crvenila.

3.

Kako primjenjivati ADVATE

Liječenje lijekom ADVATE će započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hemofilijom A.

Doza lijeka ADVATE (izražena u međunarodnim jedinicama ili IU) koju će izračunati liječnik

ovisiti će o Vašem stanju i tjelesnoj težini, kao i o tome hoćete li lijek uzimati za prevenciju ili

liječenje krvarenja. Učestalost davanja ovisiti će o učinkovitosti lijeka ADVATE u Vas.

Nadomjesno liječenje lijekom ADVATE obično je doživotno.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim

liječnikom ako niste sigurni.

Sprječavanje krvarenja

Uobičajena doza je između 20 i 40 IU oktokoga alfa po kilogramu tjelesne težine, svakih 2 do 3 dana.

Ipak, u nekim slučajevima, osobito u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci

uzimanja ili više doze.

Liječenje krvarenja

Doza oktokoga alfa izračunava se ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i razini faktora VIII koja se želi

postići. Ciljna razina faktora VIII ovisiti će o težini i mjestu krvarenja.

Doza (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (% od normalne vrijednosti) x 0,5

Ako imate dojam da je učinak lijeka ADVATE nedostatan, obratite se svom liječniku.

Liječnik će napraviti potrebna laboratorijska ispitivanja kako bi provjerio je li razina faktora VIII

u Vas zadovoljavajuća. To je osobito važno ako ćete imati veći kirurški zahvat.

Primjena u djece i adolescenata

(u dobi od 0 do 18 godina)

Doziranje kod liječenja krvarenja u djece ne razlikuje se od odraslih bolesnika. Za prevenciju

krvarenja u djece mlađe od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU po kg tjelesne

težine 3 do 4 puta tjedno. Primjena lijeka ADVATE u djece (u venu) jednaka je kao u odraslih.

Centralni venski kateter može biti neophodan kod učestalih infuzija faktora VIII. Taj je oblik dostupan

s otopinom od 5 ml i s otopinom od 2 ml. Međutim, za oblik od 2 ml nema dostupne dokumentacije

u djece mlađe od 2 godine.

Zbog smanjenog volumena injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, dodatno se smanjuje

vrijeme za reagiranje na reakciju preosjetljivosti tijekom injiciranja. Stoga se preporučuje oprez

tijekom injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, naročito u djece.

Kako se daje ADVATE

ADVATE će Vam obično dati liječnik ili medicinska sestra injiciranjem u venu (intravenski).

Injekciju lijeka ADVATE Vam također može dati i netko drugi pa i Vi sami sebi, ali tek nakon

odgovarajućeg osposobljavanja. Detaljne upute za samostalno davanje nalaze se na kraju ove

Upute o lijeku.

Ako primijenite više ADVATE nego što ste trebali

Uvijek uzmite ADVATE točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ako

niste sigurni. Ako ste primijenili veću dozu lijeka ADVATE od preporučene, čim prije se obratite

svom liječniku.

Ako ste zaboravili primijeniti ADVATE

Nemojte injicirati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nastavite sa sljedećom

injekcijom prema rasporedu i nastavite uzimati lijek kako Vam je savjetovao liječnik.

Ako prestanete primjenjivati ADVATE

Ne smijete prekinuti primjenjivati ADVATE bez prethodnog odobrenja Vašeg liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

4.

Moguće nuspojave

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako se jave

teške, iznenadne alergijske reakcije

(anafilaktičke), injekcija se

mora odmah

prekinuti

. Morate se

odmah obratiti svom liječniku

ako se pojavi bilo koji od sljedećih ranih

simptoma alergijskih reakcija:

osip, koprivnjača, opći svrbež,

naticanje usana i jezika,

poteškoće u disanju, piskanje, stezanje u prsima,

opći osjećaj slabosti,

omaglica te gubitak svijesti.

Teški simptomi koji uključuju poteškoće u disanju te (skorašnju) nesvjesticu zahtijevaju hitnu

medicinsku pomoć.

U djece koja ranije nisu bila liječena lijekovima koji sadrže faktor VIII, vrlo često (u više od 1 na 10

osoba) mogu nastati inhibitorna antitijela (vidjeti dio 2); međutim, u bolesnika koji su ranije primali

terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) rizik je manje čest (manje od 1 na 100 osoba). U

tom slučaju Vaš lijek ili lijek Vašeg djeteta može prestati ispravno djelovati, a kod Vas ili Vašeg

djeteta može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi, odmah se obratite liječniku.

Vrlo česte nuspojave

(mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Inhibitori faktora VIII (za djecu koja ranije nisu bila liječena lijekovima faktora VIII).

Česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

glavobolja i vrućica.

Manje česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Inhibitori faktora VIII (za bolesnike koji su ranije primali terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana

liječenja)), omaglica, gripa, nesvjestica, neuobičajeni otkucaji srca, crvene izbočine na koži koje svrbe,

nelagoda u prsima, modrica na mjestu injekcije, reakcija na mjestu injekcije, svrbež, pojačano

znojenje, neobičan okus u ustima, navale vrućine, migrena, oštećenje pamćenja, zimica, proljev,

mučnina, povraćanje, nedostatak zraka, grlobolja, infekcija limfnih žila, bljedoća kože, upala oka,

osip, prekomjerno znojenje, naticanje stopala i nogu, smanjen postotak crvenih krvnih stanica, porast

u broju jedne vrste bijelih krvnih stanica (monocita) te bol u gornjem dijelu trbuha ili donjem dijelu

prsišta.

Nuspojave vezane uz kirurški zahvat

infekcije povezane s kateterom, smanjeni broj crvenih krvni

h stanica, naticanje ruku i nogu i zglobova,

produljeno krvarenje nakon uklanjanja drena, sniženje razine faktora VIII i postoperativna modrica.

Nuspojave vezane uz centralni venski kateter

infekcije povezane s kateterom, sustavna infekcija i lokalni krvni ugrušak na mjestu postavljanja

katetera.

Nuspojave nepoznate učestalosti

(učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

potencijalno životno ugrožavajuće reakcije (anafilaksija) i ostale alergijske reakcije (preosjetljivost),

opći poremećaji (umor, nedostatak energije).

Dodatne nuspojave u djece

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously

untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu

uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. Ovo uključuje i svaku moguću

nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog

sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti

u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5.

Kako čuvati ADVATE

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza EXP.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Unutar roka valjanosti, blister s lijekom se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C)

u jednokratnom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. U tom slučaju, ovaj lijek ističe na kraju tog

šestomjesečnog razdoblja ili na datum isteka roka valjanosti otisnutom na blisteru, štogod prije

nastupi. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog razdoblja čuvanja lijeka na sobnoj

temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Blister s lijekom čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Neiskorištenu otopinu valja odgovarajuće

zbrinuti.

Nakon potpunog otapanja praška, lijek se mora odmah primijeniti.

Nakon pripreme otopine, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti

lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6.

Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što ADVATE sadrži

Djelatna tvar je oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII proizveden tehnologijom

rekombinantne DNK). Jedna bočica s praškom sadrži nominalno 250, 500, 1000 ili 1500 IU

oktokoga alfa.

Pomoćne tvari su manitol, natrijev klorid, histidin, trehaloza, kalcijev klorid, trometamol,

polisorbat 80 i glutation (reducirani).

Bočica s otapalom:

2 ml sterilizirane vode za injekcije

Kako ADVATE izgleda i sadržaj pakiranja

ADVATE je rastresit prašak bijele do gotovo bijele boje. Otopina je nakon pripreme bistra, bezbojna

i ne sadrži vidljive čestice.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

Tel: +44(0)1256 894 959

e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Proizvođači

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgija

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgija

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.ema.europa.eu/

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Upute za pripremu otopine i primjenu

ADVATE se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj

serije lijeka.

Upute za pripremu otopine

Lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti, koji je otisnut na naljepnicama

i kutiji.

Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

Nakon pripreme otopine, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s

praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i

pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz

blistera.

Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom

ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu

otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s

lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi.

Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina

neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon

rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Upute za primjenu injekcije

Tijekom primjene lijeka mora se koristiti aseptička tehnika.

Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

Važna napomena

:

Ne smijete sami sebi dati injekciju, ako Vas liječnik ili medicinska sestra nisu posebno obučili

za to.

Pripremljenu otopinu morate prije primjene dobro pregledati na prisutnost čestica ili promjenu

boje (otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica).

ADVATE ne smijete primijeniti ako otopina nije potpuno bistra ili ako se prašak nije

u potpunosti otopio.

Uklonite plavi zatvarač sa sustava BAXJECT III.

Ne smijete uvući zrak u štrcaljku

. Spojite

štrcaljku na sustav BAXJECT III.

Preokrenite sustav (tako da bočica s pripremljenom otopinom bude na vrhu). Uvucite

pripremljenu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

Odvojite štrcaljku.

Stavite leptir iglu na štrcaljku i injicirajte otopinu u venu. Otopinu treba primijeniti polagano,

brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. (Vidjeti dio 4 ”Moguće

nuspojave”).

Neiskorištenu otopinu valja zbrinuti sukladno propisima.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Liječenje kada se pojavi krvarenje

U primjerima niže navedenih događaja povezanih s krvarenjem, aktivnost faktora VIII ne smije pasti

ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem

vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja

i u kirurgiji.

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob.

U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Stupanj krvarenja/vrsta

kirurškog zahvata

Potrebna razina faktora

VIII (% ili IU/dl)

Učestalost doziranja (sati)/

trajanje terapije (dani)

Krvarenje

Rano krvarenje

u zglobove, mišićno

krvarenje ili krvarenje

u usnoj šupljini.

Jače krvarenje u zglobove,

mišićno krvarenje ili

hematom.

Krvarenja opasna po život.

20 – 40

30 – 60

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

od 6 godina života) tijekom

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje, na

koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne dođe

do zacjeljenja.

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

više, sve do prestanka boli i akutne

onesposobljenosti.

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

od 6 godina života) sve do otklanjanja

životne opasnosti.

Stupanj krvarenja/vrsta

kirurškog zahvata

Potrebna razina faktora

VIII (% ili IU/dl)

Učestalost doziranja (sati)/

trajanje terapije (dani)

Kirurški zahvati

Manji

Uključujući vađenje zuba.

Veći

30 – 60

80 – 100

(prije i nakon operacije)

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

mlađih od 6 godina života), tijekom

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

tijekom najmanje 7 narednih dana kako

bi se održala aktivnost faktora VIII

između 30% i 60% (IU/dl).

Prilog IV.

Znanstveni zaključci

Znanstveni zaključci

Liječenje prirođene hemofilije trenutačno se temelji na preventivnoj ili prema potrebi, na zamjenskoj

terapiji koagulacijskim faktorom VIII (FVIII). Zamjenska terapija faktorom VIII može se općenito

razvrstati na dva velika razreda lijekova, one s faktorom VIII dobivenim iz plazme (pdFVIII) i s

rekombinantnim faktorom VIII (rFVIII). U Europskoj uniji odobrena je primjena širokog raspona

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom VIII.

Glavna komplikacija u terapiji faktorom VIII je stvaranje IgG aloprotutijela (inhibitora) koja

neutraliziraju aktivnost faktora VIII te uzrokuju gubitak kontrole nad krvarenjem. Liječenje bolesnika

koji su razvili inhibitore potrebno je pažljivo prilagoditi pojedincu te je moguća rezistencija na

terapiju.

Terapija faktorom VIII dobivenim iz plazme i rekombinantnim faktorom VIII može dovesti do razvoja

inhibitora (ispitano metodom Nijmegen testa Bethesda i određeno kao ≥ 0,6 Bethesda jedinica (BU) za

„nizak titar” inhibitora i ≥ 5 BU za „visok titar” inhibitora).

Do razvoja inhibitora u bolesnika s hemofilijom A koji dobivaju lijekove s faktorom VIII uglavnom

dolazi u prethodno neliječenih bolesnika (PUP-ovi) ili minimalno liječenih bolesnika (MTP-ovi)

tijekom prvih 50 dana izlaganja (ED) liječenju. Manja je vjerojatnost nastanka inhibitora u prethodno

liječenih bolesnika (PTP-ovi).

Poznati čimbenici rizika za razvoj inhibitora mogu se grupirati prema čimbenicima povezanima s

bolesnicima i s liječenjem:

Čimbenici rizika povezani s bolesnicima uključuju mutaciju gena F8, težinu hemofilije,

etnicitet, obiteljsku povijest razvoja inhibitora i možda građu HLA DR-a (ljudski leukocitni

antigen DR).

Čimbenici povezani s liječenjem uključuju intenzitet izloženosti, broj dana izlaganja liječenju,

veću rizičnost liječenja prema potrebi u odnosu na profilaksu, osobito u kontekstu signala

opasnosti kao što je trauma ili kirurški zahvat, a prvo liječenje u mlađoj životnoj dobi

predstavlja veći rizik.

I dalje nije sigurno

postoje li značajne razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između različitih

vrsta lijekova za zamjensku terapiju faktorom VIII. Biološki je vjerojatno da postoje različitosti

između lijekova u svakom razredu lijekova s faktorom VIII te slijedom toga i razlike u rizicima

između pojedinih lijekova. Razred lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme sastoji se od lijekova

s von Willebrandovim faktorom (VWF) ili bez njega, a oni s VWF-om sadržavaju različite razine

VWF-a. Neka eksperimentalna ispitivanja ukazala su na ulogu VWF-a u sprječavanju antigen

prezentirajućih stanica u prepoznavanju epitopa faktora VIII, čime se smanjuje imunogenost, iako je to

i dalje spekulativno. Von Willebrandov faktor ne nalazi se u rekombinantnom faktoru VIII, ali postoji

znatna heterogenost unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, na primjer zbog

različitih proizvodnih procesa i širokog raspona lijekova koje su različiti proizvođači proizveli tijekom

posljednjih 20 godina. Ti različiti proizvodni procesi (uključujući korištenje različitih staničnih linija

za izrađivanje lijekova s rekombinantnim faktorom VIII) može teoretski dovesti do razlika u

imunogenosti.

U svibnju 2016. u časopisu New England Journal of Medicine

objavljeno je otvoreno randomizirano

kontrolirano ispitivanje koje se bavilo incidencijom inhibitora u dvama razredima lijekova (s faktorom

VIII dobivenim iz plazme u odnosu na lijekove s rekombinantnim faktorom VIII). Ovo ispitivanje,

poznato kao SIPPET ispitivanje (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers –

ispitivanje inhibitora u male djece izložene lijekovima proizvedenima iz plazme), provedeno je kako

bi se ocijenio relativni rizik od inhibitora u bolesnika liječenih faktorom VIII dobivenim iz plazme u

odnosu na bolesnike liječene rekombinantnim faktorom VIII. Ispitivanje je pokazalo da je incidencija

svih inhibitora bila veća za 87 % u bolesnika liječenih lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u

odnosu na one liječene lijekovima s faktorom VIII dobivenim iz plazme (koji su sadržavali VWF)

(omjer rizika 1,87; 95 % CI, 1,17 do 2,96).

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

Njemački institut Paul-Ehrlich-pokrenuo je 6. srpnja 2016. postupak upućivanja na temelju članka 31.

Direktive 2001/83/EZ na temelju farmakovigilancijskih podataka te zatražio od PRAC-a da ocijeni

mogući utjecaj ispitivanja SIPPET na odobrenja za stavljanje u promet odgovarajućih lijekova s

faktorom VIII te da izda preporuku o tome treba li ih zadržati, izmijeniti, obustaviti ili opozvati i treba

li provesti mjere za smanjivanje rizika. Upućivanje je usmjereno na rizik od razvoja inhibitora u

prethodno neliječenih bolesnika.

Nastavno na nedavnu objavu ispitivanja SIPPET, od nositelja odobrenja za stavljanje u promet

zatraženo je da ocijene mogući učinak rezultata ovog ispitivanja i druge relevantne sigurnosne podatke

o razvoju inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika na odobrenja za stavljanje u promet njihovih

lijekova s faktorom VIII, uključujući razmatranja o mjerama za smanjivanje rizika.

Vodeći autori ispitivanja SIPPET također su pozvani da odgovore na popis pitanja o metodama i

nalazima ispitivanja te da svoje zaključke iznesu na plenarnoj sjednici PRAC-a u veljači 2017. PRAC

je u donošenju zaključka također uzeo u obzir informacije koje su vodeći autori ispitivanja SIPPET

dostavili tijekom upućivanja.

Klinička rasprava

Objavljena opservacijska ispitivanja

Nositelji odobrenja za stavljanje u promet pozivali su se u odgovorima na niz objavljenih

opservacijskih ispitivanja (između ostalih, CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO) koja su

nastojala ocijeniti sve razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između razreda lijekova s

faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom VIII, kao i sve razlike u pogledu

rizika od razvoja inhibitora između lijekova unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII.

Ta su ispitivanja imala različite rezultate te podliježu ograničenjima opservacijskih ispitivanja, osobito

mogućoj pristranosti u odabiru. Rizik od razvoja inhibitora ovisi o više uzroka (pored mogućih

specifičnih rizika lijeka), a takva ispitivanja nisu uvijek bila uspješna u prikupljanju informacija o

relevantnim kovarijablama i odgovarajućoj prilagodbi analize. Rezidualni zbunjujući učinci

neizbježno su doveli do znatne nesigurnosti. Nadalje, tijekom

vremena došlo je do promjena u

proizvodnim procesima pojedinih lijekova i promjena u režimima liječenja između centara, stoga isti

uvjeti usporedbe lijekova nisu uvijek mogući. Ti čimbenici stvaraju poteškoće u kontroli takvih

ispitivanja i tumačenju rezultata.

U ispitivanju CANAL

nisu utvrđeni dokazi o različitosti razreda, uključujući lijekove s faktorom VIII

dobivenim iz plazme koji su sadržavali znatne količine von Willebrandova faktora; za „klinički

relevantne” inhibitore prilagođeni omjer rizika bio je 0,7 (95 % CI 0,4 do 1,1), a za inhibitore visokog

titra (≥ 5 BU) bio je 0,8 (95 % CI 0,4 do 1,3).

U ispitivanju RODIN/Pednet

također nisu utvrđeni dokazi o različitosti razreda u pogledu rizika od

inhibitora između svih lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i s rekombinantnim faktorom

VIII. Za „klinički relevantne” inhibitore prilagođeni omjer rizika bio je 0,96 (95% CI 0,62 do 1,49), a

za inhibitore visokog titra (≥ 5 BU(ml) bio je 0,95 (95 % CI 0,56 do 1,61). Međutim, u ispitivanju su

utvrđeni dokazi povećanog rizika od inhibitora (svih i visokog titra) kod druge generacije

rekombinantnog faktora VIII oktokog alfa (lijekovi Kogenate FS / Helixate NexGen) u usporedbi s

trećom generacijom rekombinantnog faktora VIII oktokog alfa (isključivo prema podatcima za lijek

Advate).

Slično ispitivanju RODIN/Pednet, u ispitivanju UKHCDO utvrđen je znatno povećan rizik od

inhibitora (svih i visokog titra) za lijekove Kogenate FS / Helixate NexGen (druga generacija

rekombinantnog faktora VIII) u usporedbi s lijekom Advate (treća generacija rekombinantnog faktora

VIII). No to je postalo beznačajno nakon što su isključeni bolesnici iz Ujedinjene Kraljevine (također

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

obuhvaćeni ispitivanjem RODIN/Pednet). Također su utvrđeni dokazi povećanog rizika povezanog s

lijekom Refacto AF (još jedna treća generacija rekombinantnog faktora VIII) u usporedbi s lijekom

Advate, ali samo za razvoj svih inhibitora. Kao i ispitivanje UKHCDO, ispitivanje FranceCoag

također nije utvrdilo statistički značajan povećan rizik povezan s bilo kojim lijekom s rekombinantnim

faktorom VIII u usporedbi s lijekom Advate nakon što su isključeni bolesnici iz Francuske (također

obuhvaćeni ispitivanjem RODIN/Pednet).

Prije trenutačnog upućivanja zabilježeno je da je PRAC već razmatrao implikacije ispitivanja

RODIN/Pednet, UKHCDO i FranceCoag za odobrenja za stavljanje u promet lijekova s faktorom VIII

u EU-u. PRAC je 2013. zaključio da nalazi ispitivanja RODIN/Pednet nisu bili dostatno pouzdani da

bi se mogao donijeti zaključak da su, u usporedbi s drugim lijekovima, lijekovi Kogenate FS / Helixate

NexGen povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora faktora VIII. PRAC je 2016. razmotrio

nalaze meta-analize svih triju ispitivanja (ispitivanja RODIN/Pednet, UKHCDO i FranceCoag) te je

ponovno zaključio da trenutačno dostupni dokazi ne potvrđuju da su lijekovi Kogenate

Bayer / Helixate NexGen povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora faktora VIII u usporedbi

s drugim lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u prethodno neliječenih bolesnika.

Ispitivanja koja su proveli nositelji odobrenja za stavljanje u promet

Nositelji odobrenja za stavljanje u promet dostavili su analizu razvoja inhibitora niskog i visokog titra

u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (faktor VIII < 1 %) iz svih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja njihovih lijekova, zajedno s kritičkom raspravom o ograničenjima tih

ispitivanja.

Podatci su prikupljeni iz vrlo širokog raspona heterogenih ispitivanja različitih lijekova provedenih

tijekom vremena. Većina je tih ispitivanja bila mala i nisu bila posebno osmišljena za procjenu rizika

od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A. Ispitivanja su imala

uglavnom jednu skupinu te ne pružaju podatke potrebne za provođenje komparativne analize (između

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i lijekova s rekom

binantnim faktorom VIII u obliku

usporedbe razreda ili unutar razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII). Međutim, opće

procjene stopa pojave inhibitora iz tih ispitivanja pojedinačnih lijekova uglavnom su u skladu s

nalazima velikih opservacijskih ispitivanja.

U većim i relevantnijim ispitivanjima lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme, zabilježene stope

pojave inhibitora (često nije navedeno jesu li niskog ili visokog titra) bile su u rasponu od 3,5 % do

33 %, s većim dijelom u rasponu od 10 % do 25 %. Međutim, u mnogo slučajeva dostavljene su

nedostatne informacije o metodama, populacijama bolesnika i prirodi inhibitora da bi se informacije

mogle ocijeniti u kontekstu podataka objavljenih u skorije vrijeme. Za većinu lijekova s

rekombinantnim faktorom VIII dostupne su novije i relevantnije informacije iz kliničkih ispitivanja na

prethodno neliječenim bolesnicima. Raspon stopa pojave inhibitora u tim ispitivanjima kreće se od

15 % do 38 % za sve inhibitore te od 9 % do 22,6 % za inhibitore visokog titra, tj. u rasponu

učestalosti „vrlo često”.

PRAC je također razmotrio privremene rezultate koje su nositelji odobrenja za stavljanje u promet

dostavili iz ispitivanja u tijeku koja provode CSL (CRD019_5001) i Bayer (Leopold KIDS, 13400,

part B.).

Nadalje, PRAC je pregledao klinička ispitivanja i znanstvenu literaturu o

de novo

inhibitorima u

prethodno liječenih bolesnika. Analiza je pokazala da je učestalost razvoja inhibitora u prethodno

liječenih bolesnika znatno niža u odnosu na prethodno neliječene bolesnike. Dostupni podatci pokazali

su da se u brojnim ispitivanjima, uključujući registar EUHASS (Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

učestalost može razvrstati kao „manje česta”.

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila

R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J,

Peerlinck K

, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and

clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia.

2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants

Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the

Ispitivanje SIPPET

Ispitivanje SIPPET bilo je otvoreno, randomizirano, multicentrično, multinacionalno ispitivanje koje

je istraživalo incidenciju neutralizirajućih alo-protutijela u bolesnika s teškom prirođenom

hemofilijom A (koncentracija faktora VIII u plazmi < 1 %) pri primjeni koncentrata faktora VIII

dobivenog iz plazme ili rekombinantnog faktora VIII. Obuhvaćeni su bolesnici sa 42 lokacije koji su

ispunjavali uvjete (< šest godina, muški, teška hemofilija A, prethodno neliječeni bilo kojim

koncentratom faktora VIII ili samo minimalno liječeni komponentama krvi). Primarni i sekundarni

ishodi procjenjivani u ispitivanju bili su incidencija svih inhibitora (≥ 0,4 BU/ml), odnosno incidencija

inhibitora visokog titra (≥ 5 BU/ml).

Inhibitori su se razvili u 76 bolesnika, od kojih je 50 imalo inhibitore visokog titra (≥ 5 BU). Inhibitori

su se razvili u 29 od 125 bolesnika liječenih faktorom VIII dobivenim iz plazme (20 bolesnika imalo je

inhibitore visokog titra) i u 47 od 126 bolesnika liječenih rekombinantnim faktorom VIII (30 bolesnika

imalo je inhibitore visokog titra). Kumulativna incidencija svih inhibitora bila je 26,8 % (interval

pouzdanosti od 95 % [CI], 18,4 do 35,2) za faktor VIII dobiven iz plazme i 44,5 % (95 % CI, 34,7 do

54,3) za rekombinantni faktor VIII; kumulativna incidencija inhibitora visokog titra bila je 18,6 %

(95 % CI, 11,2 do 26,0) odnosno 28,4 % (95 % CI, 19,6 do 37,2). U modelima Coxove regresije za

primarni ishod svih inhibitora rekombinantni faktor VIII bio je povezan s 87 % većom incidencijom u

odnosu na faktor VIII dobiven iz plazme (omjer rizika 1,87; 95 % CI, 1,17 do 2,96). Ta je povezanost

dosljedno zabilježena u multivarijabilnoj analizi. Za inhibitore visokog titra omjer rizika iznosio je

1,69 (95 % CI, 0,96 do 2,98).

Ad hoc sastanak stručne skupine

PRAC je tijekom

ad hoc

sastanka razmotrio stajališta stručnjaka. Mišljenje stručne skupine bilo je da

su razmotreni relevantni i dostupni izvori podataka. Stručna je skupina navela da su potrebni dodatni

podatci kako bi se ustanovilo postoje li klinički relevantne različitosti u učestalosti razvoja inhibitora

između različitih lijekova s faktorom VIII te da bi takve podatke u načelu trebalo prikupljati za svaki

lijek zasebno jer će biti teško donijeti općenite zaključke o stupnju imunogenosti na temelju različitih

razreda lijekova (rekombinantni i dobiveni iz plazme).

Stručnjaci su također smatrali da je stupanj imunogenosti različitih lijekova u cijelosti primjereno

opisan uz izmjene u sažetku opisa svojstava lijeka koje je PRAC pr

edložio, u kojima je istaknuta

klinička relevantnost razvoja inhibitora (osobito inhibitora niskog titra u odnosu na inhibitore visokog

titra), kao i raspon učestalosti „vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u

prethodno liječenih bolesnika. Stručnjaci su također predložili ispitivanja kojima bi se dodatno opisala

imunogena svojstva lijekova s faktorom VIII (npr. mehanistička, opservacijska ispitivanja).

Rasprava

PRAC je zaključio da je ispitivanje SIPPET, kao prospektivno randomizirano ispitivanje, izbjeglo

mnoga ograničenja izvedbe opservacijskih ispitivanja i ispitivanja na temelju registra koja su do danas

provedena radi procjene rizika od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika. Međutim,

PRAC smatra da u nalazima ispitivanja SIPPET postoje nejasnoće koje onemogućuju donošenje

zaključka da postoji veći rizik od razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika koji su liječeni

lijekovima s rekombinantnim faktorom VIII u odnosu na lijekove s faktorom VIII dobivenim iz

plazme koji su ispitivani u ovom kliničkom ispitivanju, kako je objašnjeno u nastavku:

Analiza ispitivanja SIPPET ne omogućuje donošenje specifičnih zaključaka o lijeku jer se

odnosi samo na mali broj određenih lijekova s faktorom VIII. Izvedba i snaga ispitivanja nisu

omogućili stvaranje dostatnih podataka specifičnih za lijek te stoga ni donošenje zaključaka o

riziku od razvoja inhibitora za pojedine lijekove. Konkretno, samo je 13 bolesnika (10 % od

skupine koja je primila faktor VIII) primilo treću generaciju lijeka s rekombinantnim faktorom

VIII. Međutim, unatoč nedostatku pouzdanih dokaza koji podupiru razlike u pogledu rizika

između lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, ne mogu se isključiti razlike u rizicima jer

European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75.

doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

je riječ o heterogenom razredu lijekova različitih sastava i formulacija. Stoga je prisutan visok

stupanj nesigurnosti u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja SIPPET na cijeli razred

lijekova s rekombinantnim faktorom VIII, osobito na lijekove s rekombinantnim faktorom

VIII koji su nedavno odobreni i nisu obuhvaćeni ispitivanjem SIPPET.

Ispitivanje SIPPET ima metodološka ograničenja, a posebno je nesigurno je li postupak

randomizacije (veličina bloka = 2) doveo do pristranosti u odabiru.

Također su postojala odstupanja od završnog protokola i plana statističke analize. Nedoumice u

pogledu statistike odnose se na činjenicu da nije objavljena prethodno specificirana primarna

analiza i činjenicu da je ispitivanje prekinuto u ranoj fazi nakon objave ispitivanja RODIN u

kojem je navedeno da bi lijek Kogenate FS mogao biti povezan s povećanim rizikom od

stvaranja inhibitora. Iako se to nije moglo spriječiti, prekid otvorenog ispitivanja u ranoj fazi

ukazuje na mogućnost pristranosti ispitivača i povećanu vjerojatnost da se utvrdi nepostojeći

učinak.

Režimi liječenja u EU-u razlikuju se od onih u ispitivanju SIPPET. Stoga je upitna relevantnost

za kliničku praksu u EU-u (prema tome i za lijekove koji podliježu tom postupku). Nije

sigurno mogu li se nalazi ispitivanja SIPPET ekstrapolirati na rizik od inhibitora u prethodno

neliječenih bolesnika u trenutačnoj kliničkoj praksi u EU-u jer su modalitet i intenzitet

liječenja u prethodnim ispitivanjima navedeni kao mogući čimbenici rizika za razvoj

inhibitora. Važno je napomenuti da sažetci opisa svojstava lijekova u EU-u ne uključuju

izmijenjenu profilaksu (kako je utvrđeno u ispitivanju SIPPET) kao odobreno doziranje te da

nije jasan učinak očite neravnoteže neodređenih drugih kombinacija modaliteta liječenja na

nalaze ispitivanja SIPPET. Stoga nije sigurno bi li razlike u pogledu rizika od razvoja

inhibitora zabilježene u ispitivanju SIPPET bile vidljive u populacijama bolesnika na

standardnom liječenju u dr

ugim zemljama u kojima se modalitet liječenja (tj. primarna

profilaksa) razlikuje od one u ispitivanju. Dodatna pojašnjenja koja su pružili autori ispitivanja

SIPPET nisu u potpunosti uklonila tu nesigurnost.

Nakon što je razmotrio prethodno navedene rezultate ispitivanja SIPPET, objavljenu literaturu i sve

informacije koji su nositelji odobrenja za stavljanje u promet dostavili, kao i stajališta stručnjaka

iznesena na

ad hoc

sastanku stručne skupine, PRAC je zaključio sljedeće:

Utvrđen je rizik od razvoja inhibitora kod lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme i

lijekova s rekombinantnim faktorom VIII. Iako je u kliničkim ispitivanjima pojedinih lijekova

utvrđen ograničen broj slučajeva razvoja inhibitora, riječ je uglavnom o malim ispitivanjima s

metodološkim ograničenjima ili ispitivanjima čija izvedba nije primjerena za procjenu tog

rizika.

Lijekovi s faktorom VIII su heterogeni te se ne može isključiti vjerojatnost različitih stopa

razvoja inhibitora između pojedinih lijekova.

U pojedinim ispitivanjima utvrđen je širok raspon razvoja inhibitora za različite lijekove, no

izravna usporedivost rezultata ispitivanja je upitna jer su tijekom vremena korištene raznolike

metode ispitivanja i populacije bolesnika.

Ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja inhibitora kod pojedinih

lijekova te je uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom VIII. Zbog heterogenosti između

lijekova prisutna je znatna nesigurnost u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su

procjenjivala samo učinke razreda na pojedine lijekove, posebno na lijekove (uključujući

nedavno odobrene lijekove) koji nisu obuhvaćeni tim ispitivanjima.

Naposljetku, PRAC je napomenuo da do današnjeg dana većina ispitivanja koja procjenjuju

razlike u pogledu rizika od razvoja inhibitora između razreda lijekova s faktorom VIII

podliježe mnoštvu mogućih metodoloških ograničenja te smatra da ne postoje jasni i dosljedni

dokazi koji na temelju dostupnih podataka ukazuju na različitosti u relativnom riziku između

razreda lijekova s faktorom VIII. Točnije, nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih

kliničkih i opservacijskih ispitivanja navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje

u promet nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički značajne

razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme.

S obzirom na sve prethodno navedeno, PRAC je preporučio ažuriranje dijelova 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka

opisa svojstava lijeka, kao i dijelova 2. i 4. upute o lijeku za lijekove s faktorom VIII indicirane za

liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (prirođeni nedostatak faktora VIII) kako

slijedi:

Dio 4.4.

sažetka opisa svojstava lijeka treba izmijeniti kako bi uključivao upozorenje o kliničkoj

važnosti nadzora razvoja inhibitora faktora VIII u bolesnika (posebice upozorenje o kliničkim

posljedicama inhibitora niskog titra u odnosu na inhibitore visokog titra).

U pogledu dijelova 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka, PRAC je primijetio da se za

nekoliko lijekova s faktorom VIII trenutačno navodi upućivanje na podatke iz rezultata

ispitivanja koja ne omogućuju donošenje konačnog zaključka o riziku od inhibitora za

pojedine lijekove. Budući da dokazi ukazuju na to da kod svih lijekova s ljudskim faktorom

VIII postoji rizik od razvoja inhibitora, takve izjave treba ukloniti. Dostupni podatci podupiru

učestalost razvoja inhibitora faktora VIII unutar raspona učestalosti „vrlo često” u prethodno

neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika, stoga PRAC

preporučuje da se sažetci opisa svojstava lijeka usklade s tim učestalostima, osim ako to nije

opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek. Za lijekove kod kojih je u dijelu 4.2. za

prethodno neliječene bolesnike navedena sljedeća izjava:

„< Prethodno neliječeni bolesnici.

Sigurnost i djelotvornost {(Novoizumljeno) ime} u prethodno neliječenih bolesnika nisu još

ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

>”, ne navodi se prethodno navedena učestalost za

prethodno neliječene bolesnike. U pogledu dijela 5.1., treba ukloniti sva upućivanja na

ispitivanja razvoja inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika i prethodno liječenih

bolesnika, osim ako su ispitivanja provedena u skladu s Planom istraživanja u pedijatrijskoj

populaciji ili ako ispitivanja navode pouzdane dokaze o učestalosti inhibitora u prethodno

neliječenih bolesnika koja je manja od „vrlo često” ili se za prethodno liječene bolesnike

razlikuje od „manje često” (kako je utvrđeno u prilozima izvješća o procjeni dokumentacije o

lijeku PRAC-a).

Nastavno na procjenu svih odgovora koje je nositelj odobrenja za stavljanje u promet dostavio za

susoktokog alfa (Obizur), PRAC je mišljenja da se ishod ovog postupka upućivanja iz članka 31. ne

odnosi na ovaj lijek s obzirom na indikaciju lijeka Obizur (stečena hemofilija A uzrokovana

inhibicijskim protutijelima na endogeni faktor VIII) i različitu ciljnu populaciju.

Omj

er koristi i rizika

Na temelju postojećih dokaza iz ispitivanja SIPPET, kao i podataka iz pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja koji su navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje u promet, te

stajališta stručnjaka iznesenih na

ad hoc

sastanku stručne skupine, PRAC je donio zaključak da

postojeći dokazi ne dokazuju na jasan i dosljedan način postojanje statistički i klinički značajne razlike

u pogledu rizika od inhibitora između lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i lijekova s faktorom

VIII dobivenim iz plazme. Ne mogu se izvesti zaključci o ulozi von Willebrandova faktora u zaštiti od

razvoja inhibitora.

Budući da je riječ o heterogenim lijekovima, to ne isključuje mogućnost da će pojedini lijekovi biti

povezani s povećanim rizikom od razvoja inhibitora u tekućim ili budućim ispitivanjima na prethodno

neliječenim bolesnicima.

U pojedinim ispitivanjima utvrđen je širok raspon učestalosti inhibitora u prethodno neliječenih

bolesnika za različite lijekove, a ispitivanje SIPPET nije bilo osmišljeno za razlikovanje pojedinačnih

lijekova u razredima. S obzirom na veliku razliku metoda ispitivanja i populacija bolesnika koje su

tijekom vremena ispitivane, te na nedosljednost nalaza između ispitivanja, PRAC je utvrdio da

sveukupni dokazi ne podupiru zaključak da razred lijekova s rekombinantnim faktorom VIII

predstavlja veći rizik za razvoj inhibitora u odnosu na razred lijekova dobivenih iz plazme.

Osim toga, PRAC je primijetio da se u informacijama o lijeku za nekoliko lijekova s faktorom VIII

trenutačno navodi upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koja ne omogućuju donošenje

konačnog zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove. Budući da dokazi ukazuju na to da kod

svih lijekova s ljudskim faktorom VIII postoji rizik od razvoja inhibitora unutar raspona učestalosti

„vrlo često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika, PRAC

preporučuje da se sažetci opisa svojstava lijeka usklade s tim učestalostima, osim ako to nije

opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek.

S obzirom na sve prethodno navedeno, PRAC je zaključio da omjer koristi i rizika za lijekove s

faktorom VIII koji su indicirani za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A

(prirođeni nedostatak faktora VIII) ostaje povoljan pod uvjetom da se u informacije u lijeku unesu

dogovorene izmjene (dijelovi 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka).

Postupak preispitivanja

Nakon donošenja preporuke PRAC-a tijekom sastanka u svibnju 2017., nositelj odobrenja za stavljanje

u promet LFB Biomedicaments izrazio je neslaganje s početnom preporukom PRAC-a.

Uzimajući u obzir detaljne razloge koje je naveo nositelj odobrenja za stavljanje u promet, PRAC je

proveo novu procjenu dostupnih podataka u kontekstu preispitivanja.

Rasprava PRAC-a o razlozima za preispitivanje

Ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja inhibitora kod pojedinih lijekova te je

uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom VIII. Zbog heterogenosti između lijekova prisutna je

znatna nesigurnost u pogledu ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su procjenjivala samo učinke

razreda na pojedine lijekove, posebno na lijekove (uključujući nedavno odobrene lijekove) koji nisu

obuhvaćeni tim ispitivanjima. Nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički

značajne razlike u pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom

VIII i lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme.

Ukupno gledano, PRAC ostaje pri zaključku da je u

dijelu 4.8. sažetka opisa svojstava lijeka potrebno

navesti standardizirane informacije o učestalosti za lijekove s faktorom VIII u prethodno neliječenih

bolesnika i prethodno liječenih bolesnika, osim ako se za određeni lijek ne dokaže drugi raspon

učestalosti u pouzdanim kliničkim ispitivanjima, sa sažetcima rezultata navedenima u dijelu 5.1.

Stručno savjetovanje

PRAC se savjetovao na

ad hoc

sastanku stručne skupine o nekim aspektima koji su bili dio detaljnih

razloga koje je podnio LFB Biomedicaments.

Ukupno gledano, stručna skupina poduprla je početne zaključke PRAC-a te je donijela zaključak da je

u predloženim informacijama o lijeku navedena dostatna razina informacija kako bi se propisivače

lijeka i bolesnike na odgovarajući način izvijestilo o riziku od razvoja inhibitora. Osim informacija o

lijeku, nije preporučena dodatna komunikacija o faktorima rizika za razvoj inhibitora ni o dodatnim

mjerama za smanjivanje rizika.

Skupina je također donijela zaključak da u sažetku opisa svojstava lijeka ne treba navoditi podatke o

učestalosti inhibitora specifične za svaki pojedini lijek jer dostupna ispitivanja nisu primjerene snage

za donošenje točnih zaključaka o apsolutnoj učestalosti svakog lijeka ni o relativnoj učestalosti

inhibitora između lijekova.

Stručnjaci su istaknuli da treba poticati suradnju između akademske zajednice, industrijskog sektora i

regulatora kako bi se putem registara prikupili usklađeni podatci.

Zaključci PRAC-a

Kao zaključak, nastavno na početnu procjenu i postupak preispitivanja, PRAC ostaje pri zaključku da

omjer koristi i rizika za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske plazme i lijekove s

rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII ostaje povoljan pod uvjetom da se u informacije u

lijeku unesu dogovorene izmjene (dijelovi 4.4., 4.8. i 5.1. sažetka opisa svojstava lijeka).

PRAC je 1. rujna 2017. usvojio preporuku koju je zatim razmatrao CHMP u skladu s člankom 107.

točkom (k) Direktive 2001/83/EZ.

Cjelokupan sažetak znanstvene procjene PRAC-a

Budući da:

PRAC je razmotrio postupak u skladu sa člankom 31. Direktive 2001/83/EZ iz podataka za

farmakovigilanciju za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske plazme i lijekove s

rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII (vidi prilog I. i Prilog A).

PRAC je pregledao sve dostavljene podatke u pogledu rizika od razvoja inhibitora u prethodno

neliječenih bolesnika za razrede lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i faktorom VIII

dobivenim iz plazme. To obuhvaća objavljenu literaturu (ispitivanje SIPPET

6

), podatke

izrađene u pojedinim kliničkim ispitivanjima i niz opservacijskih ispitivanja koje su dostavili

nositelji odobrenja za stavljanje u promet, uključujući podatke izrađene u velikim

multicentričnim kohortnim ispitivanjima, podatke koje su dostavila nacionalna nadležna tijela

država članica, kao i odgovore koje su pružili autori ispitivanja SIPPET. PRAC je također

razmotrio razloge koje je LFB Biomedicaments podnio kao osnovu zahtjeva za preispitivanje

preporuke PRAC-a i stajališta iznesena na dvama sastancima stručne skupine održanima 22.

veljače i 3. kolovoza 2017.

PRAC je napomenuo da ispitivanje SIPPET nije osmišljeno za procjenu rizika od razvoja

inhibitora kod pojedinih lijekova te je ukupno uključivalo ograničen broj lijekova s faktorom

VIII. Zbog heterogenosti između lijekova prisutna je znatna nesigurnost u pogledu

ekstrapolacije nalaza ispitivanja koja su procjenjivala samo učinke razreda na pojedine

lijekove, a posebno na lijekove koji nisu obuhvaćeni tim ispitivanjima.

PRAC je također zaključio da do danas provedena ispitivanja podliježu mnoštvu metodoloških

ograničenja te da, ukupno gledano, ne postoje jasni i dosljedni dokazi koji na temelju

dostupnih podataka ukazuju na različitosti u relativnom riziku između razreda lijekova s

faktorom VIII. Točnije, nalazi ispitivanja SIPPET, kao i nalazi pojedinih kliničkih i

opservacijskih ispitivanja navedeni u odgovorima nositelja odobrenja za stavljanje u promet

nisu dostatni kako bi potvrdili bilo kakve statistički dosljedne i klinički značajne razlike u

pogledu rizika od inhibitora između razreda lijekova s rekombinantnim faktorom VIII i

lijekova s faktorom VIII dobivenim iz plazme. Budući da je riječ o heterogenim lijekovima, to

ne isključuje mogućnost da će pojedini lijekovi biti povezani s povećanim rizikom od razvoja

inhibitora u tekući

m ili budućim ispitivanjima na prethodno neliječenim bolesnicima.

PRAC je napomenuo da je utvrđena djelotvornost i sigurnost lijekova s faktorom VIII koji su

indicirani za liječenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A. Na temelju

dostupnih podataka, PRAC je zaključio da je potrebno ažuriranje sažetka opisa svojstava

lijeka za lijekove s faktorom VIII. Dio 4.4. treba izmijeniti kako bi uključivao upozorenje o

kliničkoj važnosti nadzora razvoja inhibitora faktora VIII u bolesnika. U pogledu dijelova 4.8.

i 5.1., PRAC je primijetio da se za nekoliko lijekova s faktorom VIII trenutačno navodi

upućivanje na podatke iz rezultata ispitivanja koji ne omogućuju donošenje konačnog

zaključka o riziku od inhibitora za pojedine lijekove. Rezultate kliničkih ispitivanja koja nisu

dostatno pouzdana (npr. koja podliježu metodološkim ograničenjima) treba izostaviti iz

informacija o lijeku za lijekove s faktorom VIII. Sukladno tome, PRAC je preporučio izmjene

informacija o lijeku. Osim toga, budući da dokazi ukazuju na to da kod svih lijekova s

ljudskim faktorom VIII postoji rizik od razvoja inhibitora unutar raspona učestalosti „vrlo

često” u prethodno neliječenih bolesnika i „manje često” u prethodno liječenih bolesnika,

PRAC je preporučio da se informacije o lijeku za te lijekove usklade s tim učestalostima, osim

ako to nije opravdano s obzirom na podatke specifične za lijek.

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

Stoga je PRAC zaključio da omjer koristi i rizika za lijekove s faktorom VIII dobivene iz ljudske

plazme i lijekove s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII ostaje povoljan te je preporučio

izmjene uvjeta odobrenja za stavljanje lijekova u promet.

Mišljenje CHMP-a

Nakon što je pregledao preporuku PRAC-a, CHMP je suglasan s općim znanstvenim zaključcima i

razlozima za preporuku PRAC-a.

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (Active substance: Efgartigimod alfa) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1881 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/245/17

Europe -DG Health and Food Safety