Emselex 7.5 mg Retardtabletten

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25-10-2018

מרכיב פעיל:
darifenacinum
זמין מ:
CPS Cito Pharma Services GmbH
קוד ATC:
G04BD10
INN (שם בינלאומי):
darifenacinum
טופס פרצבטיות:
Retardtabletten
הרכב:
darifenacinum 7.5 mg ut darifenacini hydrobromidum, calcii hydrogenophosphas dihydricus, hypromellosum, magnesii stearas, Überzug: hypromellosum, macrogolum 4000, talcum, E 171, pro compresso obducto.
סיווג:
B
קבוצה תרפויטית:
Synthetika
איזור תרפויטי:
Behandlung der hyperaktiven Harnblase
מספר אישור:
56871
תאריך אישור:
2005-09-07

מסמכים בשפות אחרות

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Emselex

Was ist Emselex und wann wird es angewendet?

Emselex gehört zu den Arzneimitteln, welche die Muskulatur der Harnblase erschlaffen lassen.

Emselex wird auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin angewendet.

Es wird zur Behandlung der Symptome einer Reizblase verwendet (plötzlicher Harndrang mit

unfreiwilligem Abgang von Urin) und für Symptome wie plötzliches Bedürfnis der Blasenentleerung,

häufiger Harndrang und/oder Einnässen, weil man die Toilette nicht schnell genug aufsuchen kann.

Wann darf Emselex nicht eingenommen werden?

Emselex Retardtabletten dürfen nicht eingenommen werden, wenn Sie

·überempfindlich (allergisch) auf Darifenacin oder einen anderen Bestandteil von Emselex sind

·infolge Blockade der Harnblase Schwierigkeiten haben, Wasser zu lösen

·an nicht ausreichend behandeltem Engwinkel-Glaukom leiden (grüner Star, erhöhter Druck im Auge

mit allmählichem Verlust des Sehvermögens)

·an gewissen Magen-Darm-Erkrankungen leiden

·an einer schweren Leberfunktionsstörung leiden

·das Antibiotikum Clarithromycin oder ein Antimykotikum wie Ketoconazol, Itraconazol oder

Voriconazol einnehmen

Sollte einer dieser Zustände auf Sie zutreffen, oder wenn Sie denken, Sie könnten allergisch auf

Darifenacin sein, so sagen Sie es Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie Emselex einnehmen.

Wann ist bei der Einnahme von Emselex Vorsicht geboten?

Besondere Vorsicht ist mit Emselex in folgenden Fällen geboten:

·Wenn Sie einen schwachen Harnstrahl haben und Mühe, Urin zu lassen

·Wenn Sie stark verstopft sind (Darmträgheit)

·Wenn eine Passage-Behinderung im Magen-Darm-Kanal vorliegt

·Wenn Sie wegen grünem Star mit engem Augenkammerwinkel (Engwinkel-Glaukom) behandelt

werden

·Wenn Sie ein Leberleiden haben

Sollte einer dieser Punkte auf Sie zutreffen, so sagen Sie es Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie

Emselex einnehmen.

Es wurden keine Untersuchungen zum Einfluss von Emselex auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen

von Maschinen durchgeführt. Wegen des möglichen Auftretens von unerwünschten Wirkungen wie

Verschwommensehen, Benommenheit und Schläfrigkeit ist jedoch Vorsicht geboten. Emselex kann

ausserdem Hautausschlag und Juckreiz verursachen. Bei Auftreten von Atem- oder Schluckbeschwerden

(als Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion) oder Schwellungen des Gesichts, der Lippen, der

Zunge und/oder des Rachens (Anzeichen eines Angioödems) muss das Medikament unverzüglich

abgesetzt werden und der Arzt bzw. die Ärztin kontaktiert werden. Falls diese Symptome auftreten,

dürfen Sie kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Einige Arzneimittel können eine Wechselwirkung mit Emselex haben. Dazu gehören bestimmte

Antibiotika, bestimmte Arzneimittel gegen Pilze, gegen Viren, bestimmte Antidepressiva, gewisse

herzwirksame Arzneimittel und andere Arzneimittel mit Wirkung auf gewisse Überträgersubstanzen des

Nervensystems (sog. antimuskarinartige Arzneimittel).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Darf Emselex während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Schwangerschaft

Falls Sie schwanger sind oder es sein könnten, so sagen Sie es Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Emselex

soll in der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es unbedingt nötig ist. Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin wird mit Ihnen die möglichen Risiken besprechen, die mit der Einnahme von Emselex in der

Schwangerschaft verbunden sind.

Stillzeit

Wenn Sie stillen, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat. Während der Stillzeit ist mit der

Einnahme von Emselex Vorsicht geboten.

Wie verwenden Sie Emselex?

Emselex gibt es in zwei verschiedenen Dosierungsstärken, Emselex 7,5 mg und 15 mg Retardtabletten.

Nehmen Sie Emselex Tabletten einmal täglich mit Wasser ein, jeweils ungefähr zur gleichen Tageszeit.

Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie sind ganz zu schlucken; die

Tabletten nicht kauen, teilen oder zerkleinern!

Emselex ist für Erwachsene (über 18 Jahre) bestimmt.

Die Anwendung und Sicherheit von Emselex Retardtabletten bei Kindern und Jugendlichen ist bisher

nicht geprüft worden.

Für alle Patientinnen und Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich. Wenn Sie eine

stärkere Linderung der Symptome benötigen, kann die Dosis schon zwei Wochen nach Beginn der

Behandlung auf 15 mg täglich erhöht werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Dosis festlegen, je nach

Ansprechen auf die Behandlung.

Bei älteren Patientinnen und Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenkranke Patientinnen und Patienten erfordern keine Dosisanpassung.

Bei Patientinnen und Patienten mit mässig schwerer Lebererkrankung sollte die Tagesdosis von Emselex

7,5 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit schwerer Leberkrankung darf Emselex nicht

angewendet werden. Sagen Sie es Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie ein Leberproblem haben.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, wie lange die Behandlung mit Emselex dauern soll. Brechen

Sie die Behandlung nicht vorzeitig ab, wenn Sie keine sofortige Wirkung feststellen, weil sich Ihre Blase

erst anpassen muss. Führen Sie die von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschriebene Behandlung zu

Ende. Sollten Sie bis dann keine Wirkung festgestellt haben, so besprechen Sie das mit Ihrem Arzt bzw.

mit Ihrer Ärztin.

Haben Sie mehr Tabletten eingenommen als verordnet oder hat jemand anders aus Versehen Ihre

Tabletten eingenommen, so suchen Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder ein Spital auf, um sich

beraten zu lassen. Zeigen Sie dort die Tablettenpackung.

Sollten Sie die Einnahme von Emselex vergessen haben, so nehmen Sie die Tablette ein, sobald Sie

daran denken. Wenn es schon fast Zeit ist für die nächste Dosis, sollten Sie die vergessene Tablette

auslassen und die nächste Tablette zur gewohnten Zeit einnehmen. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis

als Ausgleich für eine vergessene Einnahme, denn dies kann Ihr Risiko für unerwünschte

Nebenwirkungen erhöhen.

Es wurde nachgewiesen, dass die Einnahme aller Tabletten zur richtigen Zeit die Wirksamkeit des

Arzneimittels erheblich steigern kann. Deshalb ist es wichtig, dass Emselex die ganze Zeit korrekt

eingenommen wird, wie oben beschrieben. Beenden Sie nicht ohne Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer

Ärztin die Einnahme von Emselex. Nach dem Aufhören mit der Behandlung sollten Sie keine

Auswirkungen feststellen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Welche Nebenwirkungen kann Emselex haben?

Wie alle Arzneimittel kann auch Emselex Nebenwirkungen haben. Diese sind gewöhnlich wenig

ausgeprägt und vorübergehend.

Emselex kann folgende Nebenwirkungen verursachen:

Sehr häufig

Mundtrockenheit, Verstopfung

Häufig

Kopfweh, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, trockene Augen, trockene Nase

Gelegentlich

Schwächegefühl, Wasseransammlung und Schwellung im Gesicht, hoher Blutdruck, Durchfall,

vermehrter Abgang von Blähungen, Entzündung der Mundschleimhaut, erhöhte Leberenzyme,

geschwollene Hände, Gelenke oder Füsse, allgemeine Schwellungen, Schwindel, Schlaflosigkeit,

Schläfrigkeit, Denkstörungen, Laufen der Nase (Schnupfen) oder verstopfte Nase, verstärkter

Hustenreiz, Kurzatmigkeit, trockene Haut, Juckreiz, Hautausschlag, Schwitzen, Sehstörung (z.B.

Verschwommensehen), Geschmacksstörung, Funktionsstörung oder Infektion der Harnwege,

Potenzstörung beim Mann, Scheidenausfluss und -juckreiz, Scheidenentzündung, Schmerz in der

Harnblase, Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Wasserlassen.

Es wurde über einige schwere allergische Nebenwirkungen (wie Schwellungen vor allem im Gesicht

und am Hals) und Herzrasen (Palpitationen) berichtet. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihrer Ärztin

umgehend bei ersten Anzeichen.

Sollten Nebenwirkungen länger bestehen oder erheblich stören, so sagen Sie es Ihrem Arzt bzw. Ihrer

Ärztin.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Nicht über 30°C lagern, vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Emselex enthalten?

Wirkstoffe

Darifenacin (als Hydrobromid)

Hilfsstoffe

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Magnesiumstearat, Hypromellose 2208, Hydromellose 2910,

Macrogol 4000, Talk, Titandioxid (E171), rotes und gelbes Eisenoxid (E172)

Die Tabletten gibt es in zwei verschiedenen Dosierungsstärken:

Emselex Retardtablette zu 7,5 mg Darifenacin

Emselex Retardtablette zu 15 mg Darifenacin

Zulassungsnummer

56871 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Emselex? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung.

Emselex 7,5 mg: Packung zu 14 und 56 Retardtabletten (B)

Emselex 15 mg: Packung zu 14 und 56 Retardtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

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Fachinformation

Transferiert von Merz Pharma (Schweiz) AG

Emselex

Zusammensetzung

Wirkstoff: Darifenacin (als Hydrobromid)

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Emselex 7,5 mg: Retardtablette zu 7,5 mg Darifenacin

Emselex 15 mg: Retardtablette zu 15 mg Darifenacin

Emselex Retardtabletten sind runde, flache, konvexe, weisse (7,5 mg) resp. hell-pfirsichfarbene (15

mg) Tabletten, gekennzeichnet mit «DF» auf einer Seite und «7,5» resp. «15» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der hyperaktiven Blase mit den Symptomen Harndrang, Drang-Inkontinenz und häufige

Miktion.

Dosierung/Anwendung

Emselex Retardtabletten sind einmal täglich mit Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme kann mit

oder ohne Nahrungsmittel erfolgen. Die Tabletten müssen ganz geschluckt und dürfen weder zerkaut

oder anderweitig zerkleinert werden.

Erwachsene (≥18 Jahre)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg täglich. Nach zwei Wochen sollten die Patienten neu

beurteilt werden. Bei Patienten, die eine stärkere Linderung ihrer Symptome benötigen, kann die

Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Untersuchungen bei Kindern durchgeführt. Deshalb wird Emselex für die

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der

Behandlung dieser Patienten ist jedoch Vorsicht geboten (s. «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Es besteht das Risiko einer erhöhten Exposition (s. «Pharmakokinetik»). Bei leichter

Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mässig

starker Leberinsuffizienz (Child Pugh B) sollten nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko

überwiegt. Bei diesen Patienten sollte eine Tagesdosis von 7,5 mg nicht überschritten werden.

Child Pugh C siehe «Kontraindikationen».

Komedikation mit Enzyminhibitoren

Bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Fluoxetin, Paroxetin) oder mit

mässig starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil)

behandelt werden, sollte eine Dosiserhöhung auf 15 mg nur mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarythomycin,

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) behandelt werden, ist Emselex kontraindiziert.

Kontraindikationen

Emselex ist kontraindiziert bei Patienten mit:

·Harnverhalt

·nicht eingestelltem Engwinkelglaukom

·Myasthenia gravis

·Magenentleerungsstörung

·schwerer ulzerativer Colitis

·toxischem Megakolon

·schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C)

·gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken P-Glykoprotein-Inhibitoren

(s. «Interaktionen»)

·Überempfindlichkeit gegenüber Darifenacin oder gegen einen der Hilfsstoffe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Andere Gründe für häufiges Wasserlassen (Herzinsuffizienz oder Nierenerkankung) sollten vor

Behandlungsbeginn mit Emselex abgeklärt werden. Bei einer bestehenden Harnwegsinfektion sollte

eine angemessene antibakterielle Behandlung eingeleitet werden.

Emselex ist bei Patienten, die wegen Engwinkelglaukom behandelt werden, mit Vorsicht

anzuwenden (s. «Kontraindikationen»).

Vorsicht bei der Verabreichung von Emselex ist geboten bei Vorliegen der folgenden

Erkrankungen bzw. Symptome:

·behandeltem Engwinkelglaukom (siehe auch «Kontraindikationen»)

·klinisch relevanter Obstruktion im Blasenhalsbereich (z.B. infolge benigner Prostatahyperplasie)

sowie bei anderen Risikofaktoren für einen Harnverhalt

·autonomer Neuropathie

·Obstruktion im Gastrointestinaltrakt (z.B. Pylorusstenose)

·hochgradiger Obstipation

·Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux

·Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität

·Behandlung mit Arzneimitteln, welche eine Ösophagitis verursachen oder verschlimmern können

(z.B. orale Biphosphonate).

Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Darifenacin-

Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen»). Insbesondere besteht ein Risiko für eine signifikant

erhöhte Darifenacin-Exposition bei CYP2D6 poor metabolisern, welche gleichzeitig mit starken

CYP3A4-Hemmern behandelt werden. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer

Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Darifenacin grundsätzlich nicht zusammen mit starken

CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithrornycin, Indinavir,

Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol,

Diltiazem, Verapamil) sollte Darifenacin, insbesondere in der höheren Dosierung von 15 mg, nur mit

Vorsicht eingesetzt werden.

Falls ein Angioödem im Bereich von Zunge oder Larynx bzw. Atembeschwerden auftreten, muss

Emselex unverzüglich abgesetzt und ein Arzt konsultiert werden (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Die Behandlung mit Emselex kann möglicherweise Symptome im Zusammenhang mit einer

Erkrankung der Gallenblase maskieren.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Patienten mit neurogener Ursache für eine Überaktivität

der Detrusormuskulatur nicht untersucht.

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Darifenacin

Darifenacin wird primär durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert.

Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Pharmakokinetik von Darifenacin verändern.

CYP2D6-Inhibitoren

Starke CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Paroxetin, Terbinafin, Chinidin und Cimetidin) können die

Plasmaspiegel von Darifenacin erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von 20 mg Paroxetin und Darifenacin in einer Dosis von täglich 30 mg

(zweimal mehr als die empfohlene tägliche Dosis) führte zu einer um 33% erhöhten Darifenacin-

Exposition (AUC).

CYP3A4-Inhibitoren

Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und

Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonovir, Indinavir, Nelfinavir) können die Darifenacin-Plasmaspiegel

erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von 7,5 mg Darifenacin zusammen mit 400 mg Ketoconazol führte

zu einer 5-fachen Erhöhung der Steady State-Exposition von Darifenacin.

Aufgrund der stärkeren Beteiligung von CYP3A4 am Metabolismus nach Verabreichung höherer

Darifenacin-Dosen wird erwartet, dass sich das Ausmass des Effektes noch verstärkt, wenn ein

starker CYP3A4-Inhibitor zusammen mit einer Dosis von 15 mg Darifenacin verabreicht wird.

Nach einmal täglicher Gabe von 30 mg Darifenacin zusammen mit Erythromycin war die Cmax um

128% und die AUC um 95% erhöht. Es ist zu erwarten, dass andere mässig starke CYP3A4-

Inhibitoren zu einer vergleichbaren Erhöhung der Darifenacinspiegel führen.

P-Glycoprotein-Inhibitoren

Darifenacin ist ein Substrat des Transporter-Moleküls p-Glycoprotein (pGP). Die gleichzeitige Gabe

starker pGP-Inhibitoren (wie Ciclosporin oder Verapamil) kann daher zu einer erhöhten Darifenacin-

Exposition führen. Entsprechende klinische Studien liegen jedoch nicht vor.

Enzym-Induktoren

Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche CYP3A4 induzieren, wie z.B. Rifampicin,

Carbamazepin, Barbituraten oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist mit erniedrigten

Darifenacin-Plasmakonzentrationen zu rechnen.

Wirkung von Darifenacin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP2D6-Substrate

Darifenacin ist ein mässig starker CYP2D6 Inhibitor. Vorsicht ist geboten, wenn Darifenacin

gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben wird, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden

und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Flecainid, Thioridazin oder trizyklische

Antidepressiva wie Imipramin. Die Effekte von Darifenacin auf den Stoffwechsel von CYP2D6

Substraten sind klinisch hauptsächlich für solche CYP2D6 Substrate relevant, deren Dosis

individuell eingestellt wird.

CYP3A4-Substrate

Darifenacin ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Gabe mit Midazolam führte zu

einer moderaten Erhöhung der Midazolam-Plasmakonzentrationen. Diese Interaktion ist klinisch

nicht relevant.

Andere Arzneimittel

Warfarin

Darifenacin hatte bei gleichzeitiger Gabe mit Warfarin keinen Einfluss auf die

Prothrombinzeit. Untersuchungen mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Bei

Behandlung mit Cumarinen ist die Standardüberwachung der INR wie gewohnt fortzusetzen.

Digoxin

Eine Überwachung der Therapie mit Digoxin sollte zu Beginn und Ende einer Darifenacin-

Behandlung, sowie bei Veränderung der Darifenacin Dosis durchgeführt werden. Darifenacin 30 mg

täglich (d.h. zweimal höher als die empfohlene Tagesdosis) führte zu einer geringen Erhöhung der

Digoxin Exposition im Steady State (AUC: +16% und Cmax +20%). Die Erhöhung der Digoxin

Exposition könnte durch einen kompetitiven Effekt zwischen Darifenacin und Digoxin am P-

Glykoprotein hervorgerufen werden. Andere Transporter-bezogene Interaktionen können nicht

ausgeschlossen werden. Eine Überwachung der Digoxintherapie sollte insbesondere bei Beginn oder

Beendigung einer Darifenacin-Behandlung sowie bei Veränderungen der Darifenacin-Dosis erfolgen.

Antimuskarinische Substanzen

Die gleichzeitige Gabe von Darifenacin zusammen mit anderen Arzneimitteln mit anticholinergen

Eigenschaften (wie z.B. Flavoxat, lpratropium, Oxybutynin, Scopolamin, Anti-Parkinson-Mitteln

oder trizyclischen Antidepressiva) kann zu einer Zunahme von Häufigkeit und/oder Schwere der

antimuskarinischen pharmakodynamischen Effekte wie Mundtrockenheit, Obstipation und

Verschwommensehen führen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Es wurden keine Studien mit Darifenacin an Schwangeren durchgeführt. Im Tierversuch zeigte sich

eine Toxizität, die sich in einem erschwerten Geburtsverlauf äusserte, und die peri- und postnatale

Entwicklung beeinträchtigte. Emselex wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Anwendung in der Stillzeit

Darifenacin wird bei der Ratte in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Darifenacin beim

Menschen in die Muttermilch übertritt, daher ist bei Verabreichung von Emselex an stillende Mütter

Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und Bedienung von

Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen antimuskarinischen Substanzen ist beim Fahren und beim

Bedienen von Maschinen wegen des möglichen Auftretens von unerwünschten Wirkungen wie

Verschwommensehen, Benommenheit und Schläfrigkeit Vorsicht geboten. Bei Emselex wurden

diese unerwünschten Wirkungen gelegentlich beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit Darifenacin in den Wirkstärken 7,5 mg und 15 mg wurde über die unten

aufgeführten unerwünschten Wirkungen berichtet. Bei 84,7% der Patienten, bei denen unerwünschte

Wirkungen auftraten, waren diese mild oder mässig stark. Bei nur 4% der Patienten in Phase III

Studien führten die unerwünschten Wirkungen zu einem Abbruch der Behandlung. In

Übereinstimmung mit dem pharmakologischen Profil waren in 3 klinischen Phase III-Studien (n=

1069) die häufigsten unerwünschten Wirkungen Mundtrockenheit (20,2% unter 7,5 mg, 35,0% unter

15 mg, vs. 8,0% unter Placebo) und Obstipation (14,8% unter 7,5 mg, 21,0% unter 15 mg, vs. 5,4%

unter Placebo). Anticholinergische Effekte sind im Allgemeinen dosisabhängig.

Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen unter Emselex-Dosen von 7,5 mg und 15 mg nahm während

der bis zu 6 Monate dauernden Behandlungsperiode ab. Ein ähnlicher Trend wurde auch bei der

Häufigkeit von Therapiabbrüchen beobachtet.

Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Wirkungen unter Darifenacin 7,5 mg und 15 mg

einmal täglich war ähnlich wie unter Placebo.

Im Folgenden werden die unerwünschten Wirkungen gruppiert nach Organklassen und Häufigkeit

angegeben. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig ≥10%, häufig ≥1% bis <10%,

gelegentlich ≥0,1% bis <1%.

Infektionen

Gelegentlich: Harnwegsinfekt

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Abnormales Denken

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Dysgeusie

Augen

Häufig: Trockene Augen

Gelegentlich: Sehstörung (z.B. verschwommenes Sehen)

Gefässe

Gelegentlich: Hypertonie

Atmungsorgane

Häufig: Trockene Nase

Gelegentlich: Rhinitis, Husten, Dyspnoe

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig (in Klammern jeweils Inzidenzen für 7,5 mg bzw. 15 mg): Mundtrockenheit (20% bzw.

35%), Obstipation (15% bzw. 21%)

Häufig: Dyspepsie, Übelkeit, Abdominalschmerzen

Gelegentlich: Diarrhö, Flatulenz, Stomatitis ulcerosa

Leber und Galle

Gelegentlich: Erhöhte Leberfunktionswerte (SGPT und SGOT)

Haut

Gelegentlich: Trockene Haut, Rash, Pruritus, Hyperhidrose

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnwegserkrankungen, Blasenschmerz, Harnretention

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Vaginitis

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Ödeme (z.B. periphere Ödeme, Gesichtsödem), Asthenie

Post-Marketing Erfahrung

Im Rahmen der weltweiten Post-Marketing Erfahrung wurde in Verbindung mit Darifenacin über

generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen inkl. Angioödem mit und ohne Atemwegsobstruktion

sowie über Palpitationen berichtet. Da diese spontan berichteten Ereignisse aus der weltweiten Post-

Marketing Erfahrung stammen, können die Häufigkeit dieser Ereignisse sowie die Rolle von

Darifenacin in deren Kausalität nicht zuverlässig bestimmt werden.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit Darifenacin kann zu ausgeprägten anticholinergen Effekten (z.B.

Mundtrockenheit, Sehstörungen, Schwindel, Tachykardie) führen. Es sollte eine sorgfältige ärztliche

Überwachung erfolgen, die Behandlung ist primär symptomatisch.

Darüber hinaus können anticholinerge Symptome wie folgt behandelt werden:

·Schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung):

Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)

·Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine

·Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung

·Tachykardie: Betablocker

·Harnretention: Katheterisierung

·Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten

Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BD10

Wirkungsmechanismus

Darifenacin zeigte sich in in vitro-Versuchen als selektiver Muscarin-M3-Rezeptorantagonist. Der

M3-Rezeptor ist der für die Steuerung der Kontraktion der Harnblasenmuskulatur wichtigste

Untertyp.

Es ist nicht bekannt, ob diese Selektivität für den M3-Rezeptor einen klinischen Vorteil bei der

Behandlung der Symptome der überaktiven Harnblase darstellt.

Pharmakodynamik

Zystometrische Studien mit Darifenacin bei Patienten mit unfreiwilligen Kontraktionen der

Harnblase zeigten eine erhöhte Blasenkapazität, eine erhöhte Volumenschwelle für instabile

Kontraktionen und eine geringere Häufigkeit instabiler Detrusorkontraktionen.

Klinische Wirksamkeit

Die Behandlung mit Emselex in Dosierungen von täglich 7,5 mg und 15 mg wurde in vier

doppelblinden, Phase III, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei männlichen und

weiblichen Patienten mit Symptomen der überaktiven Harnblase untersucht. Wie in der

untenstehenden Tabelle zu sehen ist, ergab die gepoolte Analyse von 3 der Studien für die

Behandlung mit Emselex 7,5 mg und 15 mg im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante

Verbesserung beim primären Endpunkt Reduktion der Inkontinenzepisoden.

N Aus- Änderung Diffe-

gangs- gegenüber renz zu

wert Ausgangs- Placebo

(median) wert (median)

(median)

Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche

Placebo

(1002 + 1041) 271 16,6 –7,0 –

Darifenacin

7,5 mg 1× tgl. 335 16,0 –8,8 –2,0*

Placebo

(1002, 1001 +

1041) 384 16,6 –7,5 –

Darifenacin

15 mg 1× tgl. 330 16,9 –10,6 –3,2*

95% p-Wert

Vertrauens-

intervall

Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche

Placebo (1002 + 1041) – –

Darifenacin 7,5 mg 1× tgl. (–3,6–0,7) 0,004

Placebo (1002, 1001 + 1041) – –

Darifenacin 15 mg 1× tgl. (–4,5–2,0) <0,001

* Der Unterschied zwischen Darifenacin und Placebo war statistisch signifikant (p <0,05,

stratifizierter Wilcoxon-Test).

Emselex Dosen von 7,5 mg und 15 mg reduzierten den Schweregrad und die Anzahl der Episoden

mit Harndrang und die Anzahl der Miktionen bei gleichzeitiger signifikanter Erhöhung des

durchschnittlichen Harnvolumens gegenüber dem Ausgangswert.

Emselex Dosen von 7,5 mg und 15 mg stehen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant in

Beziehung zu Verbesserungen einiger Aspekte der Lebensqualität, gemessen mit dem King‘s Health

Questionnaire. Dazu gehören die Belastung durch die Inkontinenz, Funktionseinschränkungen,

soziale Einschränkungen und das Ausmass des Schweregrades.

Der Prozentsatz der medianen Reduktion gegenüber Baseline für die Anzahl der Inkontinenz-

Episoden pro Woche war bei den beiden Dosen (7,5 mg und 15 mg) für Frauen und Männer ähnlich.

Die beobachtete Differenz zu Placebo in Prozent und in absoluter Reduktion von Inkontinenz-

Episoden war bei Männern kleiner als bei Frauen.

QT-Intervall

In einer vergleichenden Studie an n= 288 Probanden (davon 20% poor metaboliser für CYP2D6)

wurde der Effekt von Darifenacin 15 mg und 75 mg auf die QT-Dauer im Vergleich zu Placebo

sowie zu Moxifloxacin 400 mg als Positivkontrolle untersucht. Die Behandlungsdauer betrug 4

Wochen. Unter keiner der beiden Darifenacin-Dosierungen wurde eine Verlängerung der QTcF

beobachtet.

In einer weiteren Studie wurde an n= 179 gesunden Erwachsenen (44% Männer, 56% Frauen) im

Alter von 18–65 Jahren der Einfluss einer Behandlung mit Darifenacin 7,5 mg bzw. 15 mg während

6 Tagen (d.h. bis zum Erreichen des Steady State) auf das QT/QTc-Intervall untersucht.

Beide Dosierungen führten gegenüber Placebo nicht zu einer Verlängerung des QT- bzw. QTc-

lntervalls gegenüber dem Ausgangswert.

Pharmakokinetik

Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede

fehlt das Enzym CYP2D6 bei etwa 7% der kaukasischen Bevölkerung, diese werden als langsame

Metabolisierer («poor metaboliser») bezeichnet. Umgekehrt weist ein geringer Bevölkerungsteil eine

erhöhte CYP2D6-Aktivität auf (sogenannte ultraschnelle Metabolisierer). Das Verhältnis zwischen

langsamen und ultraschnellen Metabolisierern für Cmax und AUC betrug im Steady State nach Gabe

von 15 mg Darifenacin einmal täglich 1,9 bzw. 1,7. Wo nichts anderes erwähnt, beziehen sich die

nachfolgenden Angaben auf Personen mit normaler CYP2D6 Aktivität (schnelle Metabolisierer).

Absorption

Wegen des ausgeprägten First Pass Metabolismus weist Darifenacin nach Gabe einer Tagesdosis von

7,5 mg bzw. 15 mg im Steady State eine Bioverfügbarkeit von 15% bzw. 19% auf.

Der maximale Plasmaspiegel wird ungefähr 7 h nach Einnahme der Retardtablette erreicht. Die

Steady State Plasmakonzentrationen sind nach sechstägiger Behandlung erreicht. Im Steady State

sind die Schwankungen zwischen höchstem und tiefstem Darifenacin-Plasmaspiegel gering (PTF:

0,87 für 7,5 mg und 0,76 für 15 mg), so dass während des Dosierungsintervalls eine therapeutische

Konzentration erhalten bleibt. Nahrungsaufnahme hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Darifenacin.

Distribution

Darifenacin ist eine lipophile Base und bindet sich zu 98% an Plasmaproteine (hauptsächlich alpha-

1-Säure-Glycoprotein). Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss [steady state]) wird auf 163

Liter geschätzt.

Metabolismus

Darifenacin wird nach oraler Gabe ausgiebig in der Leber metabolisiert.

Der Metabolismus erfolgt durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 in der Leber

und CYP3A4 der Darmwand. Die drei Haupt-Metabolisierungswege sind:

·Monohydroxylierung des Dihydrobenzofuran-Rings

·Öffnen des Dihydrobenzofuran-Rings

·N-Dealkylierung des Pyrrolidin-Stickstoffs

Die initialen Produkte der Hydroxylierung und N-Dealkylierung sind zirkulierende

Hauptmetaboliten, von denen aber keiner signifikant zur klinischen Gesamtwirkung von Darifenacin

beiträgt.

Die Pharmakokinetik von Darifenacin im Steady State ist wegen der Sättigung der CYP2D6 Enzyme

dosisabhängig.

Eine Verdoppelung der Dosis von 7,5 mg auf 15 mg führt zu einer 150%igen Erhöhung der Steady

State Exposition. Diese Dosisabhängigkeit wird wahrscheinlich durch die Sättigung des CYP2D6

katalysierten Metabolismus verursacht, möglicherweise zusammen mit einer gewissen Sättigung von

CYP3A4 in der Darmwand.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-Darifenacin-Lösung an gesunde Freiwillige wurden ungefähr

60% der Radioaktivität im Urin und 40% im Stuhl nachgewiesen. Nur ein kleiner Anteil der

ausgeschiedenen Dosis (3%) war unverändertes Darifenacin. Die Darifenacin-Clearance wird auf 40

l/h. geschätzt. Die Eliminationshalbwertszeit für Darifenacin nach chronischer Verabreichung beträgt

ungefähr 13–19 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der Patientendaten ergab, dass die

Darifenacin-Exposition bei Männern 23% niedriger war als bei Frauen.

Ältere Patienten

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der Patientendaten zeigte einen Trend der

Clearance, mit dem Alter abnehmend (19% pro Lebensjahrzehnt basierend auf einer

pharmakokinetischen Analyse der Phase-III-Population von Patienten im Alter von 60 bis 89 Jahren).

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Darifenacin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

CYP2D6 langsame Metabolisierer

Der Metabolismus von Darifenacin bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern ist prinzipiell CYP3A4

vermittelt. In einer pharmakokinetischen Studie war die Steady State Exposition während der

Behandlung mit einmal täglich 7,5 mg bzw. 15 mg bei langsamen Metabolisierern um 164% bzw.

99% höher. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Phase-III-Daten zeigte aber, dass die

Steady State Exposition bei langsamen Metabolisierern im Durchschnitt nur 66% höher liegt als bei

raschen Metabolisierern. Es besteht eine erhebliche Überlappung der Plasmaspiegel-Bereiche

zwischen den beiden Populationen.

Niereninsuffizienz

Eine kleine Studie an Patienten (n= 24) mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-

Clearance zwischen 10 und 136 ml/min), die einmal täglich Darifenacin 15 mg bis zum Erreichen

des Steady States erhielten, zeigte keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Darifenacin-Clearance.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Darifenacin wurde bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder mässiger

(Child Pugh B) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, die einmal täglich Darifenacin 15 mg

bis zum Erreichen des Steady States erhielten. Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keine

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.

Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz war die freie Darifenacin-Konzentration im Plasma etwa

4,7mal so hoch wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Dies beruht auf Veränderungen der

Proteinbindung.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus Standard-Studien (Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und Karzinogenizität) zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

In vitro zeigte Darifenacin eine konzentrationsabhängige Hemmung des hERG Tail Current (IC50 =

77 nM) und hemmte die Bindung von Tritium-markiertem Dofetilid an den hERG Kanal (IC50 =

1100 nM).

Mutagenität und Kanzerogenität

Bei in vitro-Tests mit und ohne metabolischer Aktivierung war Darifenacin weder mutagen

(Bakterien- und Säugetier-Zell-Mutations-Assay) noch klastogen (humaner Lymphozyten-Assay).

Nach systemischer Darifenacin-Exposition mit Spiegeln von mehr als der 32-fachen Exposition beim

Menschen (MHRD) wurden im zytogenetischen in vivo-Test am Knochenmark der Maus keine

Chromosomenaberrationen beobachtet.

Zwei-Jahres-Karzinogenitätsstudien mit diätetischer Administration von Darifenacin wurden an

Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen (bis zu 100 mg/kg/d) oder Ratten (bis zu 15 mg/kg/d)

gab es keine Hinweise auf eine Arzneimittel-bedingte Karzinogenität. Diese

Dosierungen entsprechen der ungefähr 32-fachen Exposition bei Mäusen und 12-fachen

Exposition bei weiblichen Ratten bzw. 8-fachen bei männlichen Ratten mit freiem Darifenacin bei

der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (Maximum Human Recommended Dose (MHRD);

15 mg).

Reproduktionstoxizität

Im Tierversuch zeigten sich keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen bezüglich

Fertilität, Trächtigkeit und embryonaler/fötaler Entwicklung. Bei systemischer Exposition, die bis zu

11-mal über der erwarteten klinischen Exposition lag, wurden in peri- und postnatalen Studien an

Ratten gestörte Geburtsverläufe und Toxizität bezüglich postnataler Entwicklung (Gewicht und

Entwicklung des Jungtiers) beobachtet.

In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei freien Plasmaspiegeln von 25 nM

Veränderungen der Dauer der Aktionspotentiale gesehen. Bei freien Plasmaspiegeln von 101 nM

traten auch Verlängerungen der A-H, PR und QRS Intervalle auf.

Bei Darifenacin-Konzentrationen, die mindestens 90-mal höher lagen als jene, die in klinischen

Studien bei therapeutischen Dosen beobachtet wurden, zeigte sich in präklinischen Studien eine

Verlängerung der ventrikulären Repolarisation.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern, vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Zulassungsnummer

56871 (Swissmedic)

Packungen

Emselex Retardtabletten 7,5 mg 14 Tabletten (B)

Emselex Retardtabletten 7,5 mg 56 Tabletten (B)

Emselex Retardtabletten 15 mg 14 Tabletten (B)

Emselex Retardtabletten 15 mg 56 Tabletten (B)

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

Juli 2012

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