ZOMETA CONCENTRATE Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Acide zolédronique (Acide zolédronique monohydraté)
Disponible depuis:
NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC
Code ATC:
M05BA08
DCI (Dénomination commune internationale):
ZOLEDRONIC ACID
Dosage:
4MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Acide zolédronique (Acide zolédronique monohydraté) 4MG
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
5ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
BONE RESORPTION INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0141761002; AHFS: 92:24.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02248296
Date de l'autorisation:
2003-12-05

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Monographie de ZOMETA

MD

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

ZOMETA

MD

en concentré

(acide zolédronique pour injection)

4 mg d’acide zolédronique / 5 mL (sous forme monohydratée) pour perfusion intraveineuse

Régulateur du métabolisme osseux

Novartis Pharma Canada inc.

Dorval (Québec) H9S 1A9

Date de préparation :

16 août, 2000

Date de révision :

21 avril, 2017

Numéro de contrôle de la présentation : 200447

ZOMETA est une marque déposée

Monographie de ZOMETA

MD

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 22

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 23

SURDOSAGE................................................................................................................... 27

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 28

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 32

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 33

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 34

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 34

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 35

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 44

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 45

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 52

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 54

Monographie de ZOMETA

MD

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Pr

ZOMETA

MD

en concentré

acide zolédronique pour injection

Pour perfusion intraveineuse

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non

médicamenteux

cliniquement importants

Perfusion intraveineuse

concentré :

4 mg d’acide zolédronique /5 mL

concentré :

mannitol,

citrate de sodium et eau

Voir la section Formes

posologiques, composition et

conditionnement pour

connaître la liste complète

des ingrédients.

représentant 4,264 mg d'acide zolédronique monohydraté

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Hypercalcémie d’origine tumorale

ZOMETA (acide zolédronique pour injection) est indiqué dans le traitement de l'hypercalcémie

d'origine tumorale, définie comme étant un taux sérique de calcium ajusté en fonction de

l'albumine (cCa) ≥ 12,0 mg/dL (3,0 mmol/L), après une réhydratation appropriée à l'aide d'une

solution saline. Avant d'instaurer un traitement par ZOMETA, on recommande de stimuler

l'excrétion rénale de l'excédent de calcium en rétablissant et en maintenant un équilibre hydrique

et un débit urinaire suffisants.

Métastases osseuses associées aux tumeurs solides et lésions ostéolytiques associées au

myélome multiple

ZOMETA (acide zolédronique pour injection) est indiqué dans le traitement des métastases

osseuses confirmées découlant de tumeurs solides (y compris les cancers de la prostate, du sein et

du poumon, l’hypernéphrome et d’autres tumeurs solides) ainsi que dans le traitement des lésions

ostéolytiques associées au myélome multiple, en association avec un traitement standard dans le

but de prévenir ou de retarder les éventuelles complications entraînées par les lésions osseuses

(voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Détérioration de la fonction

rénale

Monographie de ZOMETA

MD

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ZOMETA ne doit être administré que par un professionnel de la santé ayant de l'expérience dans

l'utilisation des bisphosphonates intraveineux.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients

de ZOMETA (voir la section

FORMES POSOLOGIQUES

COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Hypocalcémie non corrigée au moment de la perfusion (voir la section

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

Hypocalcémie

Durant la grossesse et chez les femmes qui allaitent (voir la section

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Ostéonécrose de la mâchoire

(Voir la section

Appareil locomoteur, Ostéonécrose

de la mâchoire

ci-dessous)

Détérioration de la fonction rénale

(Voir la section

Rénal

ci-dessous)

L’emploi de ZOMETA

n’est pas recommandé chez les patients atteints

d’insuffisance rénale grave

(Voir la section

Populations particulières

ci-dessous)

Hypocalcémie

(Voir la section

Généralités,

Hypocalcémie

ci-dessous)

ZOMETA doit être administré à une dose maximale de 4 mg, en une seule perfusion

d’au moins 15 minutes. (Voir les sections

Rénal

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

ci-dessous)

Généralités

Interactions médicamenteuses

ZOMETA renferme le même ingrédient actif qu’ACLASTA

, soit l’acide zolédronique. Les

patients traités par ZOMETA ne doivent pas recevoir ACLASTA en concomitance.

ZOMETA ne doit pas être administré avec d'autres bisphosphonates dans le traitement de

l'hypercalcémie, parce que les effets d'une telle association sont inconnus.

ZOMETA est excrété par les reins. La prudence s’impose lorsque l’acide zolédronique est

administré en concomitance avec des médicaments qui peuvent avoir des effets néphrotoxiques

(notamment les aminosides, d’autres agents antinéoplasiques, l’AAS et les AINS) ou qui peuvent

exercer des effets significatifs sur la fonction rénale (notamment les diurétiques et les inhibiteurs

de l’ECA) et provoquer une déshydratation.

La prudence est de rigueur lors de l’administration de ZOMETA avec un agent anti-angiogénique,

car l’incidence de l’ostéonécrose de la mâchoire augmente dans ce cas (voir les sections

Ostéonécrose de la mâchoire

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament

Monographie de ZOMETA

MD

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On doit faire preuve de prudence lorsque ZOMETA est administré avec des diurétiques de l’anse

(particulièrement

chez

patients

traités

pour

l’hypercalcémie

d’origine

tumorale),

aminosides ou de la calcitonine, étant donné que la prise de ces médicaments en concomitance

avec ZOMETA

peut accroître le risque de développer une hypocalcémie.

ZOMETA doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients qui reçoivent en

concomitance

d’autres

agents

antinéoplasiques

susceptibles

de

provoquer

un

dysfonctionnement rénal (il est recommandé de surveiller la fonction rénale) ou dont la dose

dépend du fonctionnement des reins (par exemple, les agents qui contiennent du platine).

ZOMETA ne doit pas être mélangé à des solutés destinés à l’administration intraveineuse

contenant du calcium.

Capacité de conduire ou d’utiliser des machines

Le médicament peut, dans de rares cas, provoquer de la somnolence ou des étourdissements, ou

les deux. Le cas échéant, le patient doit s'abstenir de conduire un véhicule automobile, de

manœuvrer des machines ou d'entreprendre des activités qui pourraient présenter un danger.

Hypocalcémie

On a signalé des cas d’hypocalcémie chez des patients traités par ZOMETA. L‘allongement de

l’intervalle QTc et des effets indésirables d’origine neurologique (convulsions de type tonique-

clonique, tétanie et engourdissements) secondaires à une hypocalcémie grave ont été signalés.

Dans certains cas, l’hypocalcémie a nécessité l’hospitalisation et/ou a mis la vie des personnes

atteintes en danger.

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de ZOMETA et d’autres médicaments

susceptibles de provoquer une hypocalcémie (notamment les aminosides, la calcitonine et les

diurétiques de l’anse), car ces agents peuvent avoir des effets additifs qui aboutissent à une

hypocalcémie grave (voir la section

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale à la thyroïde peuvent être particulièrement

susceptibles de présenter une hypocalcémie en raison d'une hypoparathyroïdie probable.

Il importe de mesurer le taux sérique de calcium corrigé en fonction de l’albumine avant

l’administration de chaque dose de ZOMETA et périodiquement durant le traitement (voir la

section

Surveillance et épreuves de laboratoire

). La prise de ZOMETA est contre-indiquée chez

les patients dont on n’a pas corrigé l’hypocalcémie au moment de la perfusion (voir la section

CONTRE-INDICATIONS

Hypercalcémie d’origine tumorale

Il est essentiel, dans le traitement initial de l'hypercalcémie d'origine tumorale, de procéder à une

réhydratation intraveineuse afin de rétablir le débit urinaire. Tous les patients, y compris ceux qui

présentent une insuffisance rénale légère à modérée, doivent être suffisamment hydratés durant

tout le traitement, mais cette hydratation ne doit pas être excessive.

Monographie de ZOMETA

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Chez les patients atteints d'une maladie cardiaque, surtout dans le cas des personnes âgées, une

surcharge de solution saline risque de déclencher une insuffisance cardiaque (insuffisance

ventriculaire gauche ou insuffisance cardiaque congestive). La présence de fièvre (symptômes

pseudogrippaux) peut également contribuer à une telle détérioration.

Carcinogenèse et mutagenèse

Dans le cadre d'études sur la carcinogénicité, on a administré de l'acide zolédronique par voie orale

(gavage) à des rats et à des souris pendant au moins 104 semaines sans déceler d’effet cancérogène.

On n'a pas pu administrer le produit à long terme par voie parentérale, car il peut entraîner une

grave irritation locale. Les altérations osseuses médicamenteuses (hyperostose non proliférante)

typiques à la suite de l'administration prolongée d'un bisphosphonate à un jeune animal dont le

squelette est en formation ont prouvé clairement de l’exposition générale à l'acide zolédronique

chez les deux espèces et dans tous les groupes posologiques.

Par ailleurs, on a évalué la mutagénicité de l'acide zolédronique lors de six études : trois tests

d'Ames (

E. coli

S. typhimurium

, ou les deux), un test de mutation génique au moyen de cellules

de hamster V79, un test cytogénétique au moyen de cellules de hamster chinois et un test du

micronoyau réalisé in vivo chez le rat. On n'a pas décelé de potentiel mutagène.

Cardiovasculaire

Lors d’un essai contrôlé de 3 ans mené à double insu après répartition aléatoire visant à comparer

l’efficacité et l’innocuité d’une dose annuelle de 5 mg d’acide zolédronique à celles d’un placebo

pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique, la fréquence globale de fibrillation

auriculaire a été de 2,5 % (96 patients sur 3862) et de 1,9 % (75 patients sur 3852) dans les groupes

qui avaient reçu 5 mg d’acide zolédronique et un placebo, respectivement. Le taux d’effet

indésirable grave lié à la fibrillation auriculaire a été de 1,3 % (51 patients sur 3862) et de 0,6 %

(22 patients sur 3852) dans ces mêmes groupes respectifs. On constate qu’une telle différence dans

la fréquence de ces manifestations n’a pas été rapportée lors d’autres essais ayant porté sur l’emploi

de l’acide zolédronique, notamment dans ceux qui comportaient l’administration d’une dose de

4 mg de ZOMETA (acide zolédronique) toutes les 3 à 4 semaines à des patients atteints de cancer.

Le mécanisme sous-tendant la fréquence accrue de fibrillation auriculaire observée uniquement

dans cet essai clinique n'a toutefois pas été élucidé.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Seules des données cliniques limitées sont disponibles chez les patients ayant une insuffisance

hépatique; on ne peut donc pas formuler de recommandations posologiques pour cette population.

Appareil locomoteur

Fractures fémorales atypiques

Des fractures fémorales sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques ont été signalées au cours

Monographie de ZOMETA

MD

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du traitement par des bisphosphonates, principalement chez des patients qui recevaient un

traitement de longue durée contre l’ostéoporose. Des cas de fracture fémorale atypique ont

également été rapportés chez des patients traités par ZOMETA. Ces fractures, qui ont une

orientation transversale ou oblique courte, peuvent se produire n’importe où dans le corps du

fémur, de juste au-dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la saillie sus-condylienne. Ces

fractures surviennent après un léger traumatisme ou en l’absence de traumatisme; elles entraînent,

chez certains patients, des douleurs à la cuisse ou à l’aine et elles présentent souvent les

caractéristiques des fractures de fatigue sur les clichés d’imagerie, quelques semaines ou quelques

mois avant la fracture complète. Souvent, les fractures sont bilatérales; par conséquent, chez les

patients traités par ZOMETA qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale, il faut aussi

examiner l’autre fémur. Il a également été signalé que ces fractures guérissaient mal. Lorsqu’on

soupçonne la présence d’une fracture fémorale atypique, il faut envisager l’arrêt du traitement par

ZOMETA après évaluation de l’état du patient et des risques par rapport aux bienfaits chez chaque

patient.

On doit aviser les patients de signaler à leur médecin la présence de douleurs à la cuisse, à la

hanche ou à l’aine survenant durant le traitement par ZOMETA. En présence de ces symptômes,

le patient doit faire l’objet d’une évaluation visant le dépistage de fractures fémorales incomplètes.

Douleur musculosquelettique

L’expérience acquise après la commercialisation de bisphosphonates a révélé des cas de douleurs

osseuses, articulaires et/ou musculaires graves et pouvant être parfois invalidantes chez des

patients

prenant

médicaments,

compris

ZOMETA

(voir

section

EFFETS

INDÉSIRABLES

). Le temps écoulé avant l’apparition de ces symptômes varie de un jour à

plusieurs mois suivant l’administration du médicament. En présence de symptômes graves, il faut

cesser l’administration de ZOMETA. Chez la plupart des patients, l’arrêt du traitement a entraîné

soulagement

symptômes.

sous-ensemble

patients

réapparition

symptômes lors d’une seconde prise du même médicament ou d’un autre bisphosphonate.

Ostéonécrose

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été signalés chez des patients cancéreux traités par

ZOMETA ou d’autres bisphosphonates. Bien qu’aucun lien de causalité n’ait été établi entre

l’administration des bisphosphonates et l’ostéonécrose, il existe une association entre les deux.

L’expérience acquise après la commercialisation du produit semble indiquer que le nombre de cas

et, de ce fait, le risque d’ostéonécrose de la mâchoire sont accrus en présence de certains types de

tumeurs (cancer du sein au stade avancé et myélome multiple) et d’affections dentaires (extractions

dentaires, maladie périodontale et trauma local, y compris des lésions dues à un mauvais

ajustement des prothèses dentaires). Chez les patients cancéreux, d'autres traitements administrés

tels que la chimiothérapie et les glucocorticostéroïdes pourraient contribuer à l’apparition de

l’ostéonécrose de la mâchoire. De nombreux patients chez qui une ostéonécrose de la mâchoire a

été signalée présentaient des signes d’infection locale, comme l’ostéomyélite (voir la section

EFFETS

INDÉSIRABLES

Effets

indésirables

du

médicament

signalés

après

la

commercialisation du produit

Monographie de ZOMETA

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L’ostéonécrose de la mâchoire peut se manifester sous la forme d’une altération de la sensation

locale (hyperesthésie ou engourdissement), d’une douleur maxillofaciale, de « maux de dents »,

de lésions dues à une prothèse dentaire, du déchaussement d’une dent, d’une exposition de l’os

dans la cavité buccale, d’une altération de la guérison, d’une infection récurrente ou persistante

des tissus mous de la cavité buccale et d’une odeur forte émanant de la bouche. Elle peut survenir

des mois ou des années après le début d’un traitement par un bisphosphonate. Les patients doivent

maintenir une bonne hygiène buccale; il est recommandé de suggérer aux patients atteints d’un

cancer de subir un examen buccal des tissus durs et mous, et de prendre les mesures de dentisterie

préventives

appropriées

avant

d’amorcer

traitement

ZOMETA.

également

recommandé de procéder à de tels examens à intervalles réguliers après la mise en route du

traitement

ZOMETA

durant

celui-ci

(voir

section

Surveillance

et

épreuves

de

laboratoire

Au cours du traitement par ZOMETA, les patients doivent immédiatement signaler

tout symptôme buccal. Il leur est par ailleurs recommandé de subir des examens dentaires de

routine au cours de leur traitement par ZOMETA. Les patients devraient éviter, si possible, les

interventions dentaires invasives, mais continuer de recevoir des nettoyages dentaires réguliers et

maintenir une bonne hygiène buccale. Les biopsies ne sont pas recommandées à moins qu’on

soupçonne la présence de métastases à la mâchoire. Chez les patients qui développent une

ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par des bisphosphonates, la chirurgie dentaire

pourrait exacerber leur état. Dans les cas de patients devant subir une intervention dentaire, on ne

dispose d’aucune donnée suggérant que l’interruption du traitement par les bisphosphonates

diminuerait le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. Le médecin traitant doit se fier à son jugement

clinique pour établir un plan de traitement en fonction de l’évaluation des risques par rapport aux

bienfaits chez chaque patient.

L’amorce du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être retardée chez les patients

présentant des lésions ouvertes non cicatrisées des tissus mous de la bouche.

L’évaluation des facteurs de risque d’apparition d’une ostéonécrose de la mâchoire doit tenir

compte des points suivants :

puissance du médicament qui inhibe la résorption osseuse (risque élevé associé aux

molécules très puissantes) ;

voie d'administration (risque élevé associé à l'administration par voie parentérale) ;

dose cumulative de l’inhibiteur de la résorption osseuse ;

affections concomitantes (p. ex., anémie, coagulopathies) et tabagisme ;

maladie périodontale, mauvais ajustement des prothèses dentaires et antécédents de maladie

dentaire.

Une interruption temporaire du traitement par ZOMETA doit être envisagée jusqu'à ce que ces

situations se soient normalisées et, si possible, que les facteurs de risque qui y contribuent soient

atténués.

La prudence est de rigueur lors de l’administration de ZOMETA avec un agent anti-angiogénique,

car l’incidence de l’ostéonécrose de la mâchoire augmente lorsque ces médicaments sont

administrés

concomitance

(voir

section

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament

Ostéonécrose d’autres parties du corps

Monographie de ZOMETA

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Des cas d’ostéonécrose d’autres parties du corps (comme le fémur, la hanche, l’humérus, le conduit

auditif externe, le tibia, les côtes, la colonne vertébrale, le genou et les os métatarsiens) ont été

signalés chez des patients traités par ZOMETA (voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Ophtalmologique

Les troubles oculaires (conjonctivite, uvéite, épisclérite, sclérite et inflammation de l’orbite ont été

rapportés lors du traitement par ZOMETA. Les patients ayant des événements oculaires, autres

que la conjonctivite non compliquée, devraient être orientés vers un ophtalmologue pour une

évaluation. Le traitement pourrait être interrompu.

Considérations périopératives

Les patients traités avec ZOMETA devront éviter les interventions dentaires invasives, si possible.

Les biopsies ne sont pas recommandées à moins qu’on soupçonne la présence de métastases à la

mâchoire. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant un

traitement par des bisphosphonates, la chirurgie dentaire pourrait exacerber leur état. Dans les cas

de patients devant subir une intervention dentaire, on ne dispose d’aucune donnée suggérant que

l’interruption du traitement par les bisphosphonates diminuerait le risque d’ostéonécrose de la

mâchoire. Le médecin traitant doit se fier à son jugement clinique pour établir un plan de traitement

en fonction de l’évaluation des risques par rapport aux bienfaits chez chaque patient (voir aussi la

section

Appareil locomoteur, Ostéonécrose, Ostéonécrose de la mâchoire

Rénal

Il est recommandé de vérifier la fonction rénale de tous les patients avant l’administration de

chaque dose de ZOMETA et périodiquement durant le traitement.

Détérioration de la fonction rénale

ÉTANT

DONNÉ

LE

RISQUE

DE

DÉTÉRIORATION

CLINIQUEMENT

SIGNIFICATIVE DE LA FONCTION RÉNALE, LAQUELLE PEUT ÉVOLUER VERS

L’INSUFFISANCE RÉNALE, ZOMETA DOIT ÊTRE ADMINISTRÉ À UNE DOSE

MAXIMALE DE 4 MG, EN UNE SEULE PERFUSION D’AU MOINS 15 MINUTES.

(Voir

la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Les bisphosphonates, dont ZOMETA, ont été associés à des cas de détérioration de la fonction

rénale.

Parmi les facteurs pouvant accroître le potentiel de détérioration de la fonction rénale,

citons la déshydratation, l’insuffisance rénale préexistante, les traitements répétés par

ZOMETA ou par d’autres bisphosphonates ou la perfusion de ZOMETA d’une durée plus

courte que celle qui est actuellement recommandée (la dose de 4 mg doit être administrée en

une seule perfusion intraveineuse d’au moins 15 minutes, après avoir été diluée dans au

moins 100 mL de solution). L’administration concomitante de médicaments pouvant avoir

des effets néphrotoxiques (notamment l’AAS, les AINS, les diurétiques et les inhibiteurs de

l’ECA) peut également accroître le potentiel de détérioration de la fonction rénale. Il

convient d’évaluer la fonction rénale avant l’administration de chaque dose de ZOMETA et

d’exercer une surveillance étroite de celle-ci durant le traitement.

Des événements tels qu’une

Monographie de ZOMETA

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détérioration de la fonction rénale ou l’évolution vers une insuffisance rénale (dont certains se sont

révélés mortels), de même que la nécessité de recourir à la dialyse ont été rapportés, quoique très

rarement, chez des patients atteints de cancer (p. ex., ceux qui présentaient une hypercalcémie

d’origine tumorale et (ou) une néphropathie préexistante) suivant l’administration de la dose

initiale ou d’une dose unique de ZOMETA. Des augmentations de la créatininémie peuvent

survenir

chez

certains

patients

après

traitement

répétitif

avec

ZOMETA

doses

recommandées. Les patients qui présentent une détérioration manifeste de la fonction rénale

doivent faire l’objet d’une évaluation appropriée, et il convient de soupeser chez eux les risques

par rapport aux avantages pouvant être rattachés à la poursuite du traitement par ZOMETA (voir

la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Au cours des essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance, on a rapporté des cas graves

de syndrome de Fanconi chez des patients traités par ZOMETA. Si on détecte un syndrome de

Fanconi acquis (hyperaminoacidurie, glucosurie en présence d’une glycémie normale, fuite de

phosphate, au nombre des caractéristiques cliniques), on doit interrompre l’administration de

ZOMETA et instaurer le traitement qui s’impose.

ZOMETA doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients qui reçoivent en

concomitance d’autres agents antinéoplasiques susceptibles de provoquer une insuffisance

rénale (on recommande dans ce cas de surveiller la fonction rénale) ou dont la dose dépend

du fonctionnement des reins (par exemple, les agents qui contiennent du platine).

Respiratoire

Asthme

Bien que cet effet n’ait pas été observé lors des essais

cliniques réalisés sur ZOMETA,

l’administration d’autres bisphosphonates a été associée à une bronchoconstriction chez des sujets

asthmatiques sensibles à l’acide acétylsalicylique (AAS). ZOMETA doit être administré avec

prudence chez les patients asthmatiques sensibles à l’aspirine.

Populations particulières

Insuffisance rénale :

ZOMETA est excrété exclusivement par les reins, si bien que le risque d'effets indésirables pourrait

augmenter chez les patients présentant une insuffisance rénale.

L’emploi de ZOMETA n’est pas

recommandé

chez

les

patients

atteints

d’insuffisance

rénale

grave,

étant

donné

répercussions possibles du traitement par les bisphosphonates, dont ZOMETA, sur la fonction

rénale et l’absence de données cliniques sur l’innocuité de ce produit chez ces patients. Les patients

présentant une insuffisance rénale grave (définie par les valeurs suivantes : créatinine sérique

> 400 µmol/L ou > 4,5 mg/dL chez les patients atteints d’hypercalcémie d’origine tumorale; et

créatinine sérique > 265 µmol/L ou > 3,0 mg/dL chez les patients porteurs de métastases osseuses

découlant de tumeurs solides et de lésions ostéolytiques associées au myélome multiple) ont été

exclus des essais cliniques et des études pharmacocinétiques limitées (clairance de la créatinine

[ClCr] < 30 mL/min) sur ZOMETA.

Monographie de ZOMETA

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Une surveillance étroite de la fonction rénale s’impose chez les patients qui reçoivent en

concomitance des médicaments pouvant avoir des effets néphrotoxiques.

Il faut mesurer la créatininémie avant l’administration de chaque dose de ZOMETA.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée qui présentent des métastases

osseuses découlant de tumeurs solides et des lésions ostéolytiques associées au myélome multiple,

il est recommandé d’amorcer le traitement par ZOMETA à dose réduite. Les patients qui

présentent une détérioration manifeste de la fonction rénale pendant le traitement doivent faire

l’objet d’une évaluation appropriée, et il convient de soupeser chez eux les risques et les avantages

de la poursuite du traitement par ZOMETA. S’il faut poursuivre l’administration de ZOMETA

chez ces patients, elle ne doit être reprise que lorsque la créatininémie revient à une valeur se

situant à plus ou moins 10 % de la valeur mesurée au départ (voir la section

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

Femmes aptes à procréer

Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’éviter de tomber enceintes et les informer des

risques auxquels peut être exposé un fœtus dont la mère est traitée par ZOMETA. La prise de

ZOMETA durant la grossesse risque d’être néfaste pour le fœtus (anomalies squelettiques, entre

autres; voir la section

CONTRE-INDICATIONS

). On n’a pas établi l’incidence que pourraient

avoir certains paramètres (notamment le temps écoulé entre l’arrêt du traitement par ZOMETA et

la conception) sur un tel risque.

Femmes enceintes :

ZOMETA est contre-indiqué durant la grossesse (voir la section

CONTRE-

INDICATIONS

). Aucune donnée clinique ne vient étayer l'usage de ZOMETA chez la femme

enceinte, et selon les résultats d’études animales, l’administration de ZOMETA en pareil cas

pourrait se révéler néfaste pour le fœtus.

Lors d'études sur la reproduction menées chez l'animal, on a administré de l'acide zolédronique à

des rats et à des lapins par voie sous-cutanée. On a noté chez le rat les signes suivants d’un pouvoir

tératogène à des doses ≥ 0,2 mg/kg (soit 2,4 fois l’exposition générale observée chez l’être humain

après l’administration d’une dose de 4 mg, d’après la comparaison des ASC) : malformations

externes, viscérales et squelettiques. En outre, on a relevé des signes de toxicité chez la mère à des

doses

0,2 mg/kg et de toxicité fœtale à une dose de 0,4 mg/kg (soit 2,4 et 4,8 fois l’exposition

générale observée chez l’être humain, respectivement). Chez le lapin, les doses ≥ 0,1 mg/kg ont

entraîné des effets toxiques marqués chez la mère à cause d'une baisse de la calcémie. L’acide

zolédronique traverse aisément la barrière placentaire et est absorbé par le squelette du fœtus en

développement. Le risque auquel pourrait être exposé l’être humain est inconnu (voir la section

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Toxicité pour la fonction reproductive

Femmes qui allaitent

: ZOMETA est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir la section

CONTRE-INDICATIONS

n'existe

données

cliniques

l'administration

ZOMETA aux femmes qui allaitent, et on ignore si le médicament passe dans le lait maternel. Lors

d'une étude réalisée chez des rates en lactation, on a constaté qu'un autre bisphosphonate,

AREDIA

(pamidronate) passait dans le lait maternel. Les femmes traitées par ZOMETA ne

doivent donc pas allaiter.

Monographie de ZOMETA

MD

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Fertilité :

On a constaté une baisse de la fertilité chez des rats qui avaient reçu 0,01 mg/kg/jour

d’acide zolédronique par voie sous-cutanée, soit une dose qui entraîne une exposition générale

équivalant à 0,12 fois l’exposition générale observée chez l’être humain après l’administration

d’une dose de 4 mg d’acide zolédronique par voie intraveineuse (d’après l’ASC). On a observé

notamment les effets suivants : pertes de l’embryon avant implantation et diminution du nombre

d’implantations et de fœtus vivants. On ne dispose pas de données sur la fertilité chez l’être

humain.

Enfants (< 18 ans) :

L'innocuité et l'efficacité de ZOMETA chez l'enfant n'ont pas été établies.

On n’a pas mené d’études de toxicologie chez les jeunes animaux. Durant les études sur la

toxicité de doses multiples, l’anomalie qui a été observée le plus souvent chez les animaux au

cours de la croissance est l’épaississement de l’os spongieux primaire (hyperostose non

proliférative) de la métaphyse des os longs. Par conséquent, l’emploi de ZOMETA est

déconseillé chez l’enfant.

Ostéogenèse imparfaite (OI) chez l’enfant

Un essai clinique contrôlé par agent actif a été mené pendant 1 an en vue de comparer l’efficacité

de ZOMETA à celle du pamidronate chez 74 enfants âgés de 1 à 17 ans souffrant d’ostéogenèse

imparfaite (OI). En présence d’une OI de type I, des fractures d’os longs des membres inférieurs

ont été signalés à titre d’effets indésirables chez environ 26 % (fémur) et 11 % (tibia) des patients

traités par l’acide zolédronique par rapport à 0 % et 3 %, respectivement, chez ceux traités par le

pamidronate.

Personnes âgées (> 65 ans)

: Les essais cliniques contrôlés sur l'emploi de ZOMETA dans

l'hypercalcémie d'origine tumorale ne comptaient pas un nombre suffisant de personnes âgées

permettant d’évaluer si les sujets de 65 ans ou plus répondent différemment à ce traitement.

L'âge médian de la population des deux essais cliniques contrôlés menés chez des patients

atteints d'hypercalcémie d'origine tumorale était de 61 ans (éventail : 21 à 87 ans).

Les essais cliniques contrôlés sur l’emploi de ZOMETA dans le traitement des métastases osseuses

associées aux tumeurs solides et des lésions ostéolytiques associées au myélome multiple chez des

patients de plus de 65 ans ont démontré une efficacité et une innocuité égales à celles qu’on a

observées chez les sujets plus jeunes. La proportion de patients ayant présenté des complications

osseuses était moins élevée dans le groupe de traitement par ZOMETA que dans le groupe placebo

et semblable à celle qu’on a observée dans le groupe de traitement par AREDIA (pamidronate) à

90 mg. De façon générale, les patients âgés ont éprouvé des effets indésirables semblables à ceux

qui ont été signalés dans l’ensemble de la population. Cependant, en raison de la fréquence accrue

de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence d’affections ou de

traitements médicamenteux concomitants chez les patients âgés, ZOMETA doit être administré

avec prudence chez cette population de patients.

Race :

patientes

japonaises

affiché

absorption

générale

médicament

significativement plus élevée comparativement aux patientes nord-américaines (ASC

0-24h

, 47 %;

, 39 %) (voir la section

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations particulières et états pathologiques

Race

Surveillance et épreuves de laboratoire

Monographie de ZOMETA

MD

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On doit surveiller de près les électrolytes, la créatinine, le phosphate, le magnésium et le calcium

sériques, de même que l'hémogramme avec formule leucocytaire chez tous les patients traités par

ZOMETA. La fonction rénale du patient doit être vérifiée avant l’administration de chaque dose

de ZOMETA et faire l’objet d’une surveillance adéquate durant le traitement (voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal

). Il importe également de mesurer le taux

sérique de calcium corrigé en fonction de l’albumine avant l’administration de chaque dose et

périodiquement durant le traitement (voir les sections

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Hypocalcémie

On doit évaluer régulièrement les paramètres hématologiques des patients qui présentent une

anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie.

Chez les patients qui souffrent d'hypercalcémie d'origine tumorale, il faut surveiller le taux de

calcium ionisé ou le taux sérique total de calcium (corrigé, en fonction de l'albumine) au cours du

traitement par ZOMETA. Chez ces patients, le taux sérique de calcium ne reflète pas toujours la

gravité de l'hypercalcémie, parce qu'il existe souvent une hypoalbuminémie concomitante. La

valeur corrigée du calcium sérique doit être calculée au moyen d'algorithmes reconnus, comme :

concentration de calcium sérique corrigée en fonction de l'albumine (cCa, mmol/L) = tCa + 0,02

(médiane de l'éventail du taux d'albumine – albumine mesurée).

Avant d’amorcer le traitement par ZOMETA, il est recommandé de soumettre les patients à un

examen buccal des tissus durs et mous, et de prendre les mesures de dentisterie préventives

appropriées. Il est également recommandé de procéder minutieusement à de tels examens à

intervalles réguliers après la mise en route du traitement par ZOMETA et durant celui-ci (voir la

section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Appareil locomoteur

Ostéonécrose

Ostéonécrose de la mâchoire

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables les plus graves ayant été signalés chez des patients traités par ZOMETA

sont les suivants : réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose de la

mâchoire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, détérioration de la fonction rénale,

réaction aiguë et hypocalcémie.

Les réactions indésirables à ZOMETA (acide zolédronique pour injection) sont généralement

légères, passagères et semblables à celles des autres bisphosphonates. L'effet le plus fréquent lié à

l'administration du produit par voie intraveineuse est la fièvre. Une réaction aiguë, se manifestant

par de la fièvre, de la fatigue, une douleur osseuse et/ou une arthralgie, une myalgie, des frissons,

des symptômes pseudogrippaux, de l’arthrite et une enflure des articulations, a été fréquemment

signalée dans les 3 jours suivant l’administration de ZOMETA; les symptômes sont habituellement

disparus en quelques jours.

On a signalé fréquemment des réactions gastro-intestinales telles des nausées et des vomissements

après la perfusion intraveineuse de ZOMETA. On a également observé, peu fréquemment, des

réactions au point de perfusion, par exemple des rougeurs, de l'œdème ou de la douleur.

Monographie de ZOMETA

MD

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Une éruption cutanée ou un prurit et des douleurs thoraciques ont été peu fréquemment signalés à

la suite du traitement par ZOMETA.

On a signalé, comme on l'a fait pour d'autres bisphosphonates, des cas isolés d'hypomagnésémie.

Des cas isolés d’épisclérite, de rares cas d’uvéite, des cas peu fréquents de vision brouillée et des

cas fréquents de conjonctivite ont également été rapportés.

On a fait état de rares cas d’arythmies cardiaques associées à une hypocalcémie après le traitement

par ZOMETA. On a également signalé des cas de fibrillation auriculaire qui n’était pas associée à

une hypocalcémie après le traitement par l’acide zolédronique.

On a rapporté de rares cas de pneumopathie interstitielle après le traitement par ZOMETA.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Essais cliniques sur l’hypercalcémie d’origine tumorale

Les patients atteints d'hypercalcémie d'origine tumorale peuvent présenter plusieurs affections

concomitantes qui compliquent l'établissement d'un lien de cause à effet en présence d'effets

indésirables, étant donné la prévalence et la gamme des symptômes de la maladie sous-jacente,

l'évolution de celle-ci et les effets indésirables de la chimiothérapie cytotoxique.

Chez les patients traités par ZOMETA, une baisse de la calcémie peut conduire à une hypocalcémie

asymptomatique. Ceci entraîne fréquemment une réduction de l'excrétion rénale de calcium

accompagné d'une chute de la phosphatémie ne commandant aucun traitement.

Une toxicité de grade 3 (selon les

Common Toxicity Criteria

[CTC]) a été signalée pour la

créatininémie chez 2,3 % et 3,0 % des patients traités, respectivement, par ZOMETA à 4 mg, et

AREDIA (pamidronate) à 90 mg lors des essais cliniques portant sur l'hypercalcémie d'origine

tumorale. Une toxicité de grade 4, toujours selon les CTC, a été signalée pour la créatininémie

chez 0 %, et 1,0 % des patients ayant reçu, respectivement, ZOMETA à 4 mg et AREDIA

(pamidronate) à 90 mg.

trouve

dans

Tableau 1

ci-après

effets

indésirables

signalés

lors

essais

l'hypercalcémie d'origine tumorale et considérés comme liés au traitement.

Tableau 1

Effets indésirables liés au traitement signalés lors des essais

cliniques sur l'hypercalcémie d'origine tumorale

ZOMETA à 4 mg

% (n = 86)

AREDIA à 90 mg

% (n = 103)

Fièvre

Hypocalcémie

Hypophosphatémie

Nausées

Prurit

Douleurs osseuses

Hypomagnésémie

Altération du goût

Monographie de ZOMETA

MD

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Tableau 1

Effets indésirables liés au traitement signalés lors des essais

cliniques sur l'hypercalcémie d'origine tumorale

ZOMETA à 4 mg

% (n = 86)

AREDIA à 90 mg

% (n = 103)

Soif

Pancytopénie

Arthralgie

Bradycardie

Confusion

Fatigue

Hallucination

Vomissements

Douleurs thoraciques

Métastases osseuses associées aux tumeurs solides et lésions ostéolytiques associées au

myélome multiple essais cliniques

Les données sur les effets indésirables relativement aux métastases osseuses associées aux tumeurs

solides et aux lésions ostéolytiques associées au myélome multiple se fondent sur la phase

principale et la phase de prolongation des 3 études de base contrôlées menées dans cette indication

(voir les sections

PHARMACOLOGIE

ESSAIS CLINIQUES

). Ces essais regroupaient 2 042

patients évaluables sur le plan de l’innocuité qui ont reçu soit ZOMETA à 4 mg, AREDIA à 90 mg

ou un placebo. Au nombre des 2 042 patients ayant été admis à la phase principale des essais, 969

ont terminé la phase principale, 619 ont été admis à la phase de prolongation sur l’innocuité et 347

ont poursuivi la phase de prolongation jusqu’à la fin. La durée médiane de l’exposition à ZOMETA

à 4 mg (phase principale et phase de prolongation) s’est établie comme suit : 10,5 mois pour les

sujets atteints d’un cancer de la prostate, 12,8 mois pour les sujets atteints d’un cancer du sein et

d’un myélome multiple et 4,0 mois pour les sujets atteints d’un cancer du poumon et les sujets

porteurs de tumeurs solides d’un autre type. La durée médiane de l’exposition à ZOMETA à 4 mg

(phase principale et phase de prolongation) s’est établie comme suit : 11,8 mois pour les sujets

atteints d’un cancer de la prostate, 13,9 mois pour les sujets atteints d’un cancer du sein et d’un

myélome multiple et 5,7 mois pour les sujets atteints d’un cancer du poumon et les sujets porteurs

d’un autre type de tumeurs solides (voir la section

ESSAIS CLINIQUES

En général, ZOMETA a été bien toléré dans toutes les études portant sur différents types de

tumeurs chez les patients présentant des métastases osseuses et chez les porteurs d’un myélome

multiple. La proportion de patients ayant éprouvé des effets indésirables et ayant obtenu des

résultats anormaux de grade 3 et de grade 4 aux analyses de laboratoire était semblable dans le

groupe de traitement par ZOMETA et le groupe de traitement par AREDIA (pamidronate).

Une toxicité de grade 3 (selon les

Common Toxicity Criteria

[CTC]) a été signalée pour la

créatininémie chez 1,3 %, 1,5 % et 1,7 % des patients ayant reçu, respectivement, ZOMETA à

4 mg, AREDIA à 90 mg et le placebo. Une toxicité de grade 4, toujours selon les CTC, a été

signalée pour la créatininémie chez 0,4 %, 0,4 % et 0 % des patients ayant reçu, respectivement,

ZOMETA à 4 mg, AREDIA à 90 mg et le placebo.

Les effets indésirables le plus souvent signalés (par plus de 15 % des sujets) sont survenus à une

fréquence semblable dans le groupe de traitement par ZOMETA, le groupe de traitement par

Monographie de ZOMETA

MD

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AREDIA et le groupe placebo, et la plupart de ces effets auraient pu être attribués à l’état

pathologique sous-jacent ou au traitement anticancéreux. On trouve dans le Tableau 2 ci-après,

présentés par terme retenu et par groupe de traitement, les effets indésirables qui se sont manifestés

chez au moins 15 % des patients durant les essais sur les métastases osseuses, peu importe le lien

qui existe entre eux et le traitement.

Tableau 2

Effets indésirables signalés fréquemment au cours de trois essais

cliniques sur les métastases osseuses

ZOMETA à

4 mg

AREDIA à

90 mg

Placebo

n (%)

n (%)

n (%)

Patients à l’étude

total de patients à l’étude

1 031 (100)

556 (100)

455 (100)

total de patients ayant présenté

un effet indésirable

1 015 (98,4)

548 (98,6)

445 (97,8)

Effet indésirable (terme retenu)

Douleurs osseuses

55,2 %

56,8 %

62,4 %

Nausées

46,2 %

47,8 %

37,6 %

Fatigue

38,6 %

43,2 %

28,6 %

Anémie

33,4 %

31,5 %

28,1 %

Vomissements

32,3 %

32,9 %

26,8 %

Pyrexie

31,8 %

30,9 %

19,6 %

Constipation

31,0 %

29,1 %

38,2 %

Dyspnée (SAP)

27,4 %

27,9 %

23,5 %

Faiblesse

24,4 %

19,4 %

25,1 %

Diarrhée (SAP)

24,2 %

29,1 %

18,2 %

Myalgie

23,2 %

25,7 %

16,3 %

Anorexie

22,4 %

14,6 %

23,1 %

Toux

21,7 %

23,2 %

14,3 %

Arthralgie

21,0 %

23,6 %

16,0 %

Œdème des membres inférieurs

20,9 %

22,7 %

18,5 %

Aggravation du néoplasme

malin

19,9 %

17,4 %

19,6 %

Céphalées (SAP)

18,5 %

26,8 %

11,0 %

Étourdissements (à l’exclusion

du vertige)

17,5 %

16,4 %

12,7 %

Insomnie (NCA)

16,1 %

20,0 %

16,0 %

Perte de poids

15,9 %

9,0 %

13,4 %

Dorsalgie

15,1 %

19,1 %

8,8 %

Paresthésie (NCA)

14,5 %

15,3 %

7,7 %

Dépression (NCA)

14,2 %

17,1 %

10,8 %

Douleurs dans les membres

13,9 %

15,1 %

11,4 %

SAP : sans autre précision; NCA : non classifié ailleurs

Le type et la fréquence des effets indésirables observés au cours de ces études correspondaient en

général à ceux auxquels on s’attend chez des patients atteints de cancer et présentant des métastases

osseuses; bon nombre de ces patients suivaient un traitement antinéoplasique. À l’exception de la

pyrexie, l’écart absolu entre la proportion de patients du groupe ZOMETA à 4 mg et celle du

groupe placebo ayant éprouvé un ou plusieurs des effets indésirables fréquents n’a pas dépassé

10 %. La pyrexie, ou fièvre, peut survenir au cours d’une réaction aiguë lors de l’administration

de bisphosphonates.

Monographie de ZOMETA

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Au nombre des effets indésirables survenant moins fréquemment (chez moins de 15 % des sujets,

quel que soit le groupe), mentionnons l’hypocalcémie signalée chez 4,7 %, 2,5 % et 0,7 % des

patients ayant reçu, respectivement, ZOMETA à 4 mg, AREDIA et un placebo. Une hypokaliémie

a été rapportée chez 9,7 %, 9,0 % et 4,8 % des patients ayant reçu, respectivement, ZOMETA à

4 mg, AREDIA et un placebo. L’apparition d’arthrite a été rapportée chez 2,42 %, 4,32 % et

3,08 % de ces patients, respectivement, et une enflure des articulations a été signalée chez 1,55 %,

2,88 % et 1,32 % des patients ayant reçu, respectivement, ZOMETA à 4 mg, AREDIA et un

placebo.

Hypotension

Selon l'expérience acquise lors des essais cliniques, la fréquence des événements hypotensifs non

graves est occasionnelle (entre 0,1 % et 1,0 %).

Détérioration de la fonction rénale

D’après une analyse groupée des résultats des épreuves de laboratoire obtenus au cours des trois

essais visant l’homologation de ZOMETA pour le traitement du myélome multiple et des

métastases osseuses associées aux cancers du sein, de la prostate et du poumon ainsi qu’à d’autres

tumeurs solides, la détérioration rénale se définissait comme une augmentation de 44,2 µmol/L

(0,5 mg/dL) chez les patients présentant au départ un taux normal de créatinine (< 123,76 µmol/L

ou < 1,4 mg/dL) ou une augmentation de 88,4 µmol/L (1,0 mg/dL) chez les patients présentant au

départ un taux anormal de créatinine (> 123,76 µmol/L ou > 1,4 mg/dL). Le Tableau 3 ci-après

présente les données relatives à la fréquence de la détérioration rénale chez les patients ayant reçu

ZOMETA à 4 mg en perfusion de 15 minutes lors de ces essais.

Tableau 3

Pourcentage de patients ayant présenté une détérioration de la fonction rénale qui

ont fait l’objet d’une répartition aléatoire après l’augmentation de la durée de la

perfusion à 15 minutes

Population de patients/Taux initial de créatinine

Myélome multiple et cancer du

sein

ZOMETA

à 4 mg

AREDIA à 90 mg

Normal

27/246

(11,0 %)

23/246

(9,3 %)

Anormal

2/26

(7,7 %)

2/22

(9,1 %)

Total

29/272

(10,7 %)

25/268

(9,3 %)

Tumeurs solides

ZOMETA à 4 mg

Placebo

Normal

17/154

(11 %)

10/143

(7 %)

Anormal

1/11

(9,1 %)

1/20

(5 %)

Total

18/165

(10,9 %)

11/163

(6,7 %)

Cancer de la prostate

ZOMETA à 4 mg

Placebo

Normal

12/82

(14,6 %)

8/68

(11,8 %)

Anormal

4/10

(40 %)

2/10

(20 %)

Total

16/92

(17,4 %)

10/78

(12,8 %)

Monographie de ZOMETA

MD

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Le risque de détérioration de la fonction rénale semblait lié à la durée de la participation à l’étude,

que les patients aient reçu ZOMETA (4 mg en perfusion de 15 minutes), le placebo ou AREDIA.

Selon une analyse des données d’innocuité groupées des trois essais visant l’homologation de

ZOMETA pour le traitement du myélome multiple et des métastases osseuses associées aux

cancers du sein, de la prostate et du poumon et à d’autres tumeurs solides, la fréquence des effets

indésirables (réactions indésirables) liés à la fonction rénale soupçonnés être liés à ZOMETA

s’établissait comme suit : myélome multiple (3,2 %), cancer de la prostate (3,1 %), cancer du sein

(4,3 %), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3,2 %).

La répartition de la fréquence des effets indésirables associés à la chimiothérapie par type de

chimiothérapie, implication rénale et groupe de traitement chez les patients faisant partie de la

population soumise principalement à une évaluation de l’innocuité est présentée au Tableau 4.

Tous les patients ayant reçu au moins un agent de chimiothérapie durant l’étude ont été pris en

compte (mais non les patients ayant reçu uniquement des agents hormonaux). Chacun des agents

de chimiothérapie a été classé dans l’une de trois catégories : excrétion rénale, néphrotoxicité ou

absence d’implication rénale (Tableaux 4-1 et 4-2). Les agents qui sont à la fois excrétés par voie

rénale et néphrotoxiques ont été placés dans la catégorie « néphrotoxicité ».

Par comparaison aux patients traités par des agents néphrotoxiques, on a observé chez les patients

ayant reçu des médicaments excrétés par voie rénale mais non néphrotoxiques une fréquence

semblable de nausées dans le groupe de ZOMETA et le groupe placebo. Les nausées étaient plus

fréquentes dans le groupe de traitement par AREDIA avec les agents néphrotoxiques qu’avec les

agents non néphrotoxiques mais excrétés par voie rénale. La fréquence des vomissements, de la

stomatite et de l’anorexie était semblable dans tous les groupes de traitement, peu importe si les

agents utilisés étaient excrétés par voie rénale ou étaient néphrotoxiques. On a observé une

fréquence plus élevée d’alopécie dans tous les groupes traités par des médicaments néphrotoxiques

par comparaison aux groupes traités par des médicaments excrétés par voie rénale.

Tableau 4

Répartition de la fréquence des effets associés à la chimiotoxicité (> 1 %) par

implication rénale et groupe de traitement chez les patients ayant été traités

par au moins un agent de chimiothérapie (patients évaluables sur le plan de

l’innocuité)

Implication rénale

ZOMETA à

4 mg

AREDIA à

90 mg

Placebo

Excrétion rénale

Nombre de patients

Nombre total de patients ayant

éprouvé un effet lié à la

chimiotoxicité

161 (72,9 %)

100 (61,3 %)

54 (71,1 %)

Nausées

113 (51,1 %)

68 (41,7 %)

37 (48,7 %)

Vomissements (SAP)

75 (33,9 %)

48 (29,4 %)

23 (30,3 %)

Anorexie

55 (24,9 %)

23 (14,1 %)

28 (36,8 %)

Diminution de l’appétit (SAP)

39 (17,6 %)

16 (9,8 %)

7 (9,2 %)

Stomatite

25 (11,3 %)

21 (12,9 %)

6 (7,9 %)

Alopécie

24 (10,9 %)

18 (11,0 %)

9 (11,8 %)

Malaise

6 (2,7 %)

3 (1,8 %)

5 (6,6 %)

Cachexie

4 (1,8 %)

1 (0,6 %)

3 (3,9 %)

Gingivite

3 (1,4 %)

3 (1,8 %)

0 (0,0 %)

Ulcérations buccales

3 (1,4 %)

2 (1,2 %)

0 (0,0 %)

Monographie de ZOMETA

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Implication rénale

ZOMETA à

4 mg

AREDIA à

90 mg

Placebo

Trouble gingival (SAP)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

1 (1,3 %)

Malnutrition (SAP)

0 (0,0 %)

2 (1,2 %)

0 (0,0 %)

Pâleur

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

1 (1,3 %)

Néphrotoxicité

Nombre de patients

Nombre total de patients ayant

éprouvé un effet lié à la

chimiotoxicité

345 (73,2 %)

191 (77,0 %)

116 (70,7 %)

Nausées

249 (52,9 %)

136 (54,8 %)

73 (44,5 %)

Vomissements (SAP)

194 (41,2 %)

99 (39,9 %)

58 (35,4 %)

Anorexie

117 (24,8 %)

46 (18,5 %)

48 (29,3 %)

Alopécie

93 (19,7 %)

54 (21,8 %)

24 (14,6 %)

Diminution de l’appétit (SAP)

63 (13,4 %)

23 (9,3 %)

17 (10,4 %)

Stomatite

59 (12,5 %)

36 (14,5 %)

7 (4,3 %)

Malaise

18 (3,8 %)

10 (4,0 %)

8 (4,9 %)

Ulcérations buccales

13 (2,8 %)

5 (2,0 %)

1 (0,6 %)

Malnutrition (SAP)

6 (1,3 %)

2 (0,8 %)

1 (0,6 %)

Pâleur

6 (1,3 %)

2 (0,8 %)

2 (1,2 %)

Gingivite

5 (1,1 %)

2 (0,8 %)

0 (0,0 %)

Cachexie

3 (0,6 %)

0 (0,0 %)

4 (2,4 %)

Absence d’implication rénale

Nombre de patients

Nombre total de patients ayant

éprouvé un effet lié à la

chimiotoxicité

0 (0 %)

1 (100 %)

0 (0 %)

Nausées

0 (0 %)

1 (100 %)

0 (0%)

SAP : sans autre précision

Chacun des agents de chimiothérapie a été classé dans l’une des trois catégories : excrétion rénale,

néphrotoxicité et absence d’implication rénale (Tableaux 4-1 et 4-2)

Tableau 4-1 Liste des agents de chimiothérapie par implication rénale

Néphrotoxicité

Terme retenu

Terme retenu

Adriamycine + cyclophosphamide

M–VAC

Adriamycine + vincristine +

méthotrexate

Méthotrexate

Aldesleukine

Méthotrexate sodique

Vaccin BCG

Mitomycine

Carboplatine

Oxaliplatine

Cisplatine

Paclitaxel

Cyclophosphamide

Raltitrexed

Cyclophosphamide + 5-FU +

méthotrexate

Streptozocine

Cyclophosphamide + 5-FU +

prednisolone

Strontium-89

Cyclophosphamide + doxorubicine + 5-

Taxol + carboplatine

Cyclophosphamide + épirubicine

Tégafur

Dacarbazine

Tégafur-uracile

Étanercept

Téniposide

Monographie de ZOMETA

MD

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Néphrotoxicité

Terme retenu

Terme retenu

Nitrate de gallium

Thalidomide

Gemcitabine

Thiotépa

Chlorhydrate de gemcitabine

Chlorhydrate de topotécan

Hydroxycarbamide

Trastuzumab

Ifosfamide

Carboplatine + étoposide

Interféron

CMF + dexaméthasone

Interféron alfa

CMF + tamoxifène

Interféron bêta

FAC + citrate de tamoxifène

Interféron gamma

Topotécan

Interféron SAP

EVCMF

Interleukine-2

(épirubicine + vincri. + cycloph. + MTX + 5

-FU)

SAP : sans autre précision

David S. Fischer, M.Tish Knobf, Henry J. Durivage. The Cancer Chemotherapy Handbook, 5

édition. 1997

Tableau 4-2

Liste des agents chimiothérapeutiques par implication rénale

Excrétion rénale

Terme retenu

Terme retenu

5-FU + folinate de calcium

Floxuridine

Adriamycine + 5-FU

Fluorouracile

Bétaméthasone

Formestane

Phosphate sodique de

béthaméthasone

Irinotécan

Bléomycine

Chlorhydrate d’irinotécan

Sulfate de bléomycine

Lomustine

Busulfan

Melphalan

Capécitabine

Melphalan + prednisolone

Carmustine

Mitoxantrone

Cytarabine

Chlorhydrate de

mitoxantrone

Daunorubicine

Chlorhydrate de

tropisétron

Chlorhydrate de dexrazoxane

Vinblastine

Docétaxel

Sulfate de vinblastine

Doxorubicine

Vincristine

Chlorhydrate de doxorubicine

Sulfate de vincristine

Épirubicine

Vindésine

Chlorhydrate d’épirubicine

Vinorelbine

Étoposide

Bitartrate de vinorelbine

Exemestane

Ditartrate de vinorelbine

Pirarubicine

David S. Fischer, M.Tish Knobf, Henry J. Durivage. The Cancer Chemotherapy Handbook, 5

édition. 1997

Métastases osseuses attribuables au cancer du sein : essai contrôlé par placebo mené chez

des patientes japonaises

Dans le cadre d’une étude clinique contrôlée par placebo menée chez des patientes atteintes d’un

cancer du sein et présentant des métastases osseuses, 227 patientes ont fait l’objet d’une

évaluation portant sur l’innocuité (114 ont reçu ZOMETA

et 113, un placebo) (voir la section

ESSAIS CLINIQUES

). Le Tableau 5, ci-après, illustre les effets indésirables qui sont survenus

plus fréquemment dans le groupe ZOMETA que dans le groupe placebo. La fréquence et le type

Monographie de ZOMETA

MD

Page 21 de 59

d’effets indésirables observés durant cette étude correspondaient généralement à ceux auxquels

on s’attend chez les patientes atteintes d’un cancer avec métastases osseuses, dont bon nombre

faisaient l’objet d’un traitement antinéoplasique concomitant.

Tableau 5

Effets indésirables signalés le plus fréquemment (fréquence

> 10 %)

et

s’étant

manifestés

plus

souvent

dans

le

groupe

ZOMETA que dans le groupe placebo

ZOMETA à 4 mg

(n = 114)

Placebo

(n = 113)

n (%)

n (%)

Pyrexie

63 (55,3)

37 (32,7)

Malaise

51 (44,7)

36 (31,9)

Céphalées (SAP)

34 (29,8)

32 (28,3)

Hypoesthésie

28 (24,6)

22 (19,5)

Arthralgie

24 (21,1)

18 (15,9)

Dyspnée (SAP)

21 (18,4)

15 (13,3)

Douleur épigastrique

19 (16,7)

8 (7,1)

Leucopénie (SAP)

17(14,9)

16 (14,2)

Myalgie

15 (13,2)

13 (11,5)

Prurit (SAP)

13 (11,4)

12 (10,6)

Œdème des membres

inférieurs

13 (11,4)

4 (3,5)

Anémie (SAP)

12 (10,5)

7 (6,2)

Douleur (SAP)

12 (10,5)

11 (9,7)

Ce tableau fait état du nombre de sujets ayant présenté au moins 1 effet indésirable de la

catégorie en question.

SAP : sans autre précision

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités par ZOMETA.

Selon une vaste étude rétrospective du nombre de cas et des facteurs de risque d’ostéonécrose de

la mâchoire chez les patients cancéreux recevant des bisphosphonates par voie intraveineuse (Hoff

et al.

, 2008), la fréquence a été plus élevée en présence de certains types de cancer, notamment

le cancer du sein au stade avancé (1,2 %) et le myélome multiple (2,4 %), que dans l’ensemble de

la population étudiée (0,72 %). La majorité des cas signalés étaient associés à des interventions

dentaires invasives (telles que l’extraction d’une dent, une chirurgie dentaire ou un trauma local y

compris des lésions dues à un mauvais ajustement des prothèses dentaires) ou encore à une maladie

périodontale. De nombreux patients atteints d’ostéonécrose de la mâchoire présentaient également

des signes d’infection locale, comme l’ostéomyélite (voir la section

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Appareil locomoteur, Ostéonécrose

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose d’autres parties du corps (comme le fémur, la hanche, l’humérus, le conduit

auditif externe, le tibia, les côtes, la colonne vertébrale, le genou et les os métatarsiens) ont

également été signalés chez des patients traités par ZOMETA (voir la section

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS

Appareil locomoteur,

Ostéonécrose

Ostéonécrose d’autres parties du

corps

Des cas de réaction/choc anaphylactique, de fibrillation auriculaire, d’hypotension entraînant une

syncope ou un collapsus circulatoire (principalement chez des patients qui présentaient des

Monographie de ZOMETA

MD

Page 22 de 59

facteurs de risque sous-jacents), de somnolence, d’uvéite, d’épisclérite, de sclérite, d’inflammation

de l’orbite, de réactions d’hypersensibilité comme des cas de réaction allergique grave, de

bronchospasme, de pneumopathie interstitielle et d’urticaire, de douleurs osseuses, articulaires

et/ou musculaires graves et pouvant être parfois débilitantes, ainsi que des cas de fractures

fémorales sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques ont été signalés. Il y a eu des cas

d’événements oculaires, de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires et de pneumopathie

interstitielle avec les bisphosphonates, y compris ZOMETA, et une récurrence à la reprise du

traitement.

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des cas d’arthrite et d’enflure des

articulations survenus au cours d’une réaction aiguë lors de l’emploi de ZOMETA.

On a signalé des cas d’hypocalcémie chez des patients traités par ZOMETA lors d’essais cliniques

et dans le cadre de pharmacovigilance effectuée après la commercialisation du médicament. Un

allongement de l’intervalle QTc et des effets indésirables d’origine neurologique (notamment des

convulsions, des engourdissements et de la tétanie) liés à des cas d’hypocalcémie grave ont été

signalés. En outre, des arythmies cardiaques ont été signalées en présence de cas d’hypocalcémie

grave. Des cas d’hypocalcémie grave ayant nécessité une hospitalisation ont été signalés. Dans

certains cas, l’hypocalcémie a mis la vie des personnes atteintes en danger. Le temps écoulé entre

la première injection d’acide zolédronique et la première survenue des effets indésirables

neurologiques ou cardiaques liées à l’hypocalcémie variait entre un jour et plusieurs mois.

Des données probantes viennent appuyer l’existence d’une relation de cause à effet entre

l’hypocalcémie et le traitement par l’acide zolédronique, lesquelles se fondent sur la relation

temporelle ainsi que la prolongation de l’intervalle QTc et les événements d’ordre neurologique

qui sont secondaires à l’hypocalcémie.

Au cours des essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas graves de syndrome

de Fanconi acquis ont été rapportés chez des patients traités par ZOMETA (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal

Certains effets indésirables au médicament ont été spontanément signalés (voir ci-dessus). Comme

il s’agit d’événements rapportés à titre volontaire par une population de patients de taille imprécise,

il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquence avec fiabilité ni d’établir un lien causal

formel entre leur survenue et l’exposition à ZOMETA.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L’acide zolédronique ne subit pas de métabolisme systémique et n’influence pas in vitro les

enzymes du cytochrome P

humain. L’acide zolédronique ne se lie pas dans une proportion

importante aux protéines plasmatiques (liaison d’environ 55 %) et, par conséquent, les interactions

résultant du déplacement de médicaments se liant fortement aux protéines sont peu probables.

Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante de thalidomide (100 mg, 1 fois par jour, durant 14 jours, puis

200 mg par la suite) avec ZOMETA (4 mg administrés en une perfusion de 15 minutes) au cours

Monographie de ZOMETA

MD

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d’une étude de phase III n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de l’acide

zolédronique ou la clairance de la créatinine chez les patients atteints d’un myélome multiple.

La prudence s’impose en cas d’utilisation concomitante de ZOMETA et d’autres médicaments

susceptibles

d’avoir

effets

néphrotoxiques

(voir

section

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Généralités

Interactions médicamenteuses

La prudence est de mise lorsque ZOMETA est administré en concomitance avec un aminoside, la

calcitonine ou un diurétique de l’anse, étant donné que ces médicaments peuvent avoir des effets

additifs sur le risque d’hypocalcémie (voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Généralités, Interactions médicamenteuses

On a mis en évidence une interaction entre ZOMETA et des agents anti-angiogéniques utilisés en

concomitance dans certains cas d’ostéonécrose de la mâchoire. Des analyses rétrospectives

indiquent que l’incidence de l’ostéonécrose de la mâchoire augmente chez les patients traités par

des bisphosphonates et des agents anti-angiogéniques pris en concomitance.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

On doit vérifier la fonction rénale chez tous les patients avant l’administration de chaque dose de

ZOMETA (acide zolédronique pour injection). La dose du médicament devra être réduite en

présence

d’insuffisance

légère

modérée

(voir

section

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION, Posologie recommandée et modification posologique

). L’emploi de

ZOMETA n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir la

section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

texte encadré

Mises en garde et précautions

importantes

, et

Populations particulières

Insuffisance rénale

Il importe de mesurer le taux sérique de calcium avant l’administration de chaque dose de

ZOMETA. La prise de ZOMETA est contre-indiquée chez les patients dont on n’a pas corrigé

l’hypocalcémie au moment de la perfusion (voir la section

CONTRE-INDICATIONS

Les patients doivent être bien hydratés avant et après l'administration de ZOMETA.

Insuffisance rénale :

ZOMETA est excrété exclusivement par les reins et le risque d'effets

indésirables pourrait augmenter chez les patients dont la fonction rénale est altérée.

ZOMETA n'a pas été mis à l'essai chez des patients présentant une insuffisance rénale grave

(définie au cours des essais cliniques par les valeurs suivantes : créatinine sérique > 400 µmol/L

ou > 4,5 mg/dL chez les patients atteints d’hypercalcémie d’origine tumorale; et créatinine sérique

> 265 µmol/L ou > 3,0 mg/dL chez les patients porteurs de métastases osseuses découlant de

tumeurs solides et de lésions ostéolytiques associées au myélome multiple; caractérisée au cours

des études de pharmacocinétique par une clairance de la créatinine < 30 mL/min au départ). C'est

pourquoi on n'en recommande pas l'utilisation chez cette population de patients (voir

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Populations

particulières

et

états

pathologiques

Monographie de ZOMETA

MD

Page 24 de 59

Insuffisance hépatique :

Comme on ne dispose que de données cliniques limitées à l'égard des

patients présentant une insuffisance hépatique, on ne peut pas formuler de recommandations

posologiques visant cette population.

Posologie recommandée et modification posologique

Hypercalcémie d’origine tumorale

La dose recommandée de ZOMETA dans l'hypercalcémie (concentration de calcium sérique

ajustée en fonction de l'albumine : > 3,0 mmol/L [12 mg/dL]) se situe à 4 mg et elle doit être

administrée en une seule perfusion intraveineuse d’au moins 15 minutes suivant les modalités

courantes de réhydratation.

Concentration de calcium sérique ajustée en fonction de l'albumine (CSC, mmol/L) =

tCa + 0,02 (médiane de l’éventail du taux d'albumine – albumine mesurée).

Avant d'instituer le traitement par ZOMETA, on recommande de stimuler l'excrétion rénale de

l'excédent de calcium en rétablissant et en maintenant un équilibre hydrique et un débit urinaire

suffisants.

Si l'on obtient une réponse complète ou partielle lors du traitement initial, mais que la calcémie ne

revient pas à la normale ou ne demeure pas normale par la suite, on pourra traiter de nouveau le

patient au moyen de ZOMETA à 4 mg. Cependant, aucune étude prospective n’a permis d’évaluer

l’efficacité et l’innocuité d’un second traitement par ZOMETA à 4 mg chez les patients atteints

d’hypercalcémie d’origine tumorale. Il est recommandé d’attendre au moins une semaine avant de

reprendre le traitement pour laisser à la dose initiale le temps d'agir pleinement. De plus,

seuls

patients pouvant tolérer l’intervention courante de réhydratation (qui consiste à administrer de 3 à

5 L de liquides par jour et plus de 400 mEq de chlorure de sodium par jour) peuvent être traités de

nouveau. Chez les patients ayant besoin d’une reprise de traitement, l’azote uréique du sang et la

créatininémie, de même que le risque de détérioration de la fonction rénale, doivent être évalués

avant toute nouvelle administration (voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Adaptation posologique : insuffisance rénale légère ou modérée

déconseillé

réduire

dose

dans

d’hypercalcémie

d’origine

tumorale

s’accompagnant d’insuffisance rénale légère ou modérée.

Métastases osseuses associées aux tumeurs solides et lésions ostéolytiques associées au

myélome multiple

La dose recommandée de ZOMETA dans le traitement des patients présentant des lésions osseuses

métastatiques confirmées découlant de tumeurs solides et dans celui des patients présentant des

lésions ostéolytiques associées au myélome multiple dont la ClCr est > 60 mL/min s’établit à 4 mg.

Cette dose doit être administrée toutes les 3 à 4 semaines en une seule perfusion intraveineuse d’au

moins 15 minutes. Les patients devant suivre un traitement antinéoplasique doivent prendre

ZOMETA avant ou après ce traitement. Les patients devront prendre quotidiennement, par voie

orale, un supplément de calcium de 500 mg ainsi qu’une multivitamine contenant au moins 400 UI

de vitamine D. Dans le cas des patients qui présentent des antécédents d’hypercalcémie ou chez

Monographie de ZOMETA

MD

Page 25 de 59

qui une hypercalcémie se déclare durant le traitement par les suppléments de calcium et de

vitamine D, on conseille de mettre fin à la prise du calcium et de la vitamine D.

ZOMETA a été utilisé en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine, le paclitaxel,

l’anastrozole, le melphalan et le tamoxifène. Il a été administré, à une moindre fréquence, en

association avec le docétaxel, le dexaméthasone, la prednisone, le carboplatine, le létrozole, la

vinorelbine, le cisplatine et la gemcitabine.

Adaptation posologique : insuffisance rénale légère ou modérée

Lors d’études cliniques, on a administré ZOMETA à des patients atteints d’insuffisance rénale

légère ou modérée présentant des métastases osseuses découlant de tumeurs solides et des lésions

ostéolytiques associées au myélome multiple. Ces sujets étaient exposés à un plus grand risque de

détérioration de la fonction rénale que les sujets dont la fonction rénale était normale. Par

conséquent, s’il faut administrer ZOMETA en présence d’insuffisance rénale légère ou modérée

(caractérisée par une ClCr s’inscrivant au départ entre 30 et 60 mL/min), il convient de réduire la

dose. Les recommandations posologiques suivantes se fondent sur les résultats d’études de

pharmacocinétique. Cela dit, aucune étude clinique prospective n’a permis d’évaluer l’efficacité

et l’innocuité d’une posologie ainsi corrigée.

Le Tableau ci-après fait état des doses initiales de ZOMETA recommandées chez les patients dont

la fonction rénale est compromise (insuffisance rénale légère ou modérée). Le calcul des doses se

fonde sur des données pharmacocinétiques, dans le but de parvenir à une ASC (aire sous la courbe)

équivalente à celle qu’on obtient chez les patients affichant une ClCr de 75 mL/min (voir la

section :

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Populations

particulières et états pathologiques

Insuffisance rénale

). La clairance de la créatinine est

calculée au moyen de la formule de Cockcroft-Gault

ClCr (mL/min) =

1,2 [140-âge (années)] x [poids corporel total (kg)] {multiplier la valeur par 0,85 chez la femme}

créatininémie (μmol/L)

Clairance de la créatinine au départ (mL/min)

Dose recommandée de ZOMETA

> 60

4,0 mg

50 – 60

3,5 mg

40 – 49

3,3 mg

30 – 39

3,0 mg

Doses calculées en fonction d’une ASC cible de 0,66 (mgh/L) (ClCr = 75 mL/min)

Durant le traitement, la créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de ZOMETA,

et le traitement doit être suspendu en présence d’une détérioration de la fonction rénale. Lors des

études cliniques, la détérioration de la fonction rénale a été définie comme suit :

Chez les patients présentant au départ un taux normal de créatinine (< 123 μmol/L ou

< 1,4 mg/dL), une augmentation de 44 μmol/L ou de 0,5 mg/dL

Chez les patients présentant au départ un taux anormal de créatinine (> 123 μmol/L ou

> 1,4 mg/dL), une augmentation de 88 μmol/L ou de 1,0 mg/dL

Durant les études cliniques, on n’a repris le traitement par ZOMETA que lorsque la créatinine

revenait à une valeur se situant à plus ou moins 10 % de la valeur mesurée au départ. Le traitement

Monographie de ZOMETA

MD

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par ZOMETA doit être rétabli à la même dose que celle qui était administrée au moment où celui-ci

a été interrompu.

Durant le traitement par ZOMETA, il convient d’exercer une surveillance adéquate de la fonction

rénale. Les patients qui présentent une détérioration manifeste de la fonction rénale doivent faire

l’objet d’une évaluation appropriée, et il convient de soupeser chez eux les risques par rapport aux

avantages éventuels.

Administration

Reconstitution

Méthode de préparation

ZOMETA en concentré

Les flacons de ZOMETA en concentré renferment une quantité supplémentaire de liquide de sorte

à permettre le prélèvement de 5 mL de concentré (équivalant à 4 mg d’acide zolédronique pour

injection). Le contenu des flacons doit être aspiré au moyen d’une seringue stérile. Le concentré

doit être dilué immédiatement dans 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % p/v injectable, USP, ou

de dextrose à 5 % p/v injectable, USP, stérile. Éviter de conserver le concentré non dilué dans une

seringue, afin d’en prévenir l’injection accidentelle. Jeter tout reste de concentré.

Doses réduites pour les patients dont la clairance de la créatinine mesurée au départ est

inférieure ou égale à 60 mL/min :

retirer le volume approprié de concentré ZOMETA (5 mL) en

suivant les directives ci-dessous :

- 4,4 mL pour une dose de 3,5 mg;

- 4,1 mL pour une dose de 3,3 mg; et

- 3,8 mL pour une dose de 3,0 mg.

Le concentré qui a été ainsi prélevé doit être dilué dans 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % p/v

injectable, USP, ou de dextrose à 5 % p/v injectable, USP, stérile. Cette dose doit être administrée

en une seule perfusion intraveineuse d’au moins 15 minutes.

Incompatibilité

ZOMETA ne doit pas être mélangé à des solutions injectables contenant du calcium ou

d’autres cations bivalents, comme le soluté de Ringer, ni être mis en contact avec elles et doit

être administré par perfusion simple d’une durée minimale de 15 minutes dans une tubulure

indépendante de tout autre agent.

Lors d'études portant sur des bouteilles de verre de même que sur plusieurs types de sacs et de

tubulures pour perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène et en polypropylène (remplis

d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % p/v ou de glucose à 5 % p/v), on n'a noté aucun signe

d'incompatibilité avec ZOMETA.

Stabilité de la solution diluée

Monographie de ZOMETA

MD

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Après la reconstitution et la dilution dans des conditions aseptiques, il est préférable d’utiliser le

produit immédiatement. Si elle n'est pas administrée immédiatement après la dilution, la solution

doit être conservée à une température de 2 à 8 °C en vue d’en préserver l'intégrité microbiologique.

Si elle est réfrigérée, la solution doit être ramenée à la température ambiante avant d’être

administrée. Le délai écoulé entre la dilution, la conservation entre 2 et 8 °C et la fin de la perfusion

ne doit pas excéder 24 heures.

ZOMETA ne doit être administré que par voie intraveineuse.

Remarque : Toute solution destinée à l’usage parentéral doit faire l’objet d’un examen visuel

avant l’administration, afin de vérifier qu’elle est exempte de particules, et qu’il n’y a pas de

décoloration, dans la mesure où le contenant et la solution permettent cette vérification

Conserver le concentré ZOMETA à la température ambiante (de 15 à 30 °C).

SURDOSAGE

L’expérience clinique relative au surdosage aigu lié à ZOMETA (acide zolédronique pour

injection) est limitée à ce jour. On a administré à 2 patients, par erreur, 32 mg de ZOMETA sur

une période de 5 minutes. Aucune manifestation toxique, ni clinique ni biologique, n'a été notée

chez ces patients. Pour corriger une hypocalcémie pertinente du point de vue clinique, on

administrera du gluconate de calcium par voie intraveineuse.

Lors d’un essai en mode ouvert portant sur l’administration de ZOMETA à 4 mg à des patientes

atteintes d’un cancer du sein, une femme a reçu par erreur une dose unique de 48 mg d’acide

zolédronique. Deux jours après l’administration de cette dose excessive, la patiente a présenté un

seul épisode d’hyperthermie (38°C), qui s’est résolu à l’arrêt du traitement. Les résultats de toutes

les autres évaluations étaient normaux, et la patiente a obtenu son congé 7 jours après le surdosage.

Un sujet atteint d’un lymphome non hodgkinien a reçu ZOMETA à raison de 4 mg par jour durant

4 jours consécutifs, soit une dose totale de 16 mg. Le patient a présenté une paresthésie ainsi que

des anomalies aux épreuves fonctionnelles hépatiques accompagnées d’une augmentation de la

gamma-glutamyl-transférase (près de 100 U/L; la valeur exacte est inconnue). On ignore l’issue

de ce cas.

Les patients qui ont reçu des doses plus élevées que celles qui sont recommandées doivent faire

l’objet

d’une

surveillance

étroite,

atteinte

fonction

rénale

(notamment

insuffisance rénale) et une perturbation des concentrations sériques d’électrolytes (y compris du

calcium, du phosphore et du magnésium) ont été observées.

Pour connaître la prise en charge d’un surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison

de votre région.

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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La principale action pharmacologique de ZOMETA (acide zolédronique pour injection) est

l'inhibition

résorption

osseuse.

comprend

parfaitement

mécanisme

d'antirésorption,

mais

croit

plusieurs

facteurs

contribuent.

L'acide

zolédronique

s'accumule dans le tissu osseux, où il bloque la résorption de l'os minéralisé et du cartilage. L'acide

zolédronique affiche, in vitro, un rapport très élevé entre l'inhibition recherchée de la résorption

osseuse et les effets indésirables sur la minéralisation de l'os. In vitro, l'acide zolédronique inhibe

l'activité ostéoclastique et déclenche l'apoptose des ostéoclastes, en plus de diminuer la formation

ostéoclastes

leur

mobilisation

dans

tissu

osseux.

L'acide

zolédronique

inhibe

l'hyperactivité ostéoclastique et la résorption osseuse accélérée provoquées par divers facteurs

stimulants

d'origine

tumorale.

Lors

d'études

long

terme

menées

chez

l'animal,

l'acide

zolédronique a inhibé, à des doses comparables aux doses recommandées en traitement de

l'hypercalcémie, la résorption osseuse sans nuire à la formation ni à la minéralisation du tissu

osseux, ni altérer les propriétés mécaniques de l'os.

plus

d'inhiber

résorption

osseuse

ostéoclastique,

l'acide

zolédronique

effets

antitumoraux directs sur des cellules humaines cultivées de myélome et de cancer du sein, inhibant

leur

prolifération

déclenchant

leur

apoptose.

outre,

l'acide

zolédronique

inhibe

prolifération des cellules endothéliales humaines in vitro et est anti-angiogénique dans des

modèles tumoraux animaux. In vitro, l'acide zolédronique réduit l'envahissement de la matrice

extracellulaire par des cellules humaines de cancer du sein.

Des données précliniques suggèrent qu’à faible concentration micromolaire, l’acide zolédronique

exerce in vitro une action cytostatique et pro-apoptotique à l’endroit de diverses lignées de cellules

cancéreuses humaines (sein, prostate, poumon, vessie, myélome). Cette efficacité antitumorale

peut être augmentée par l’emploi concomitant d’autres médicaments anticancéreux. Les données

précliniques suggèrent également que l’acide zolédronique exerce un effet antiprolifératif à

l’endroit des ostéoblastes fœtaux humains et qu’il en favorise la différenciation, une propriété qui

pourrait se révéler pertinente dans le traitement des métastases osseuses associées au cancer de la

prostate.

été

démontré

l’acide

zolédronique

inhibait

prolifération

cellules

endothéliales humaines in vitro et qu’il était anti-angiogénique in vivo. Utilisé à des concentrations

picomolaires, l’acide zolédronique a démontré la propriété d’inhiber l’envahissement de la matrice

extracellulaire par des cellules tumorales dans des modèles précliniques de cancer.

Pharmacodynamie

On a démontré, dans des essais cliniques portant sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, que l'effet

de ZOMETA se caractérise par une diminution de la calcémie et de la calciurie. Après 4 jours, le

pourcentage de patients affichant une normalisation de la calcémie était plus élevé dans les groupes

traités par ZOMETA à 4 mg et à 8 mg (45 % et 56 %, respectivement) que dans le groupe traité

par AREDIA

(pamidronate) à 90 mg (33 %).

Hypercalcémie d'origine tumorale

L'hypercalcémie d'origine tumorale, ou « hypercalcémie maligne », et le cancer métastatique des

os se caractérisent, sur le plan physiopathologique, par une hyperactivité ostéoclastique donnant

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lieu à une résorption osseuse excessive. La libération excessive de calcium dans le sang

consécutive

résorption

osseuse

amène

polyurie

troubles

gastro-

intestinaux accompagnés d’une déshydratation progressive et d’une chute du taux de filtration

glomérulaire. On observe alors un accroissement de la résorption rénale du calcium, d'où une

hypercalcémie

générale

s'aggravant

progressivement.

Pour

traiter

l'hypercalcémie,

doit

absolument corriger la résorption osseuse excessive et réhydrater le patient au moyen d'un apport

hydrique suffisant.

La plupart du temps, l'hypercalcémie d'origine tumorale frappe les patients souffrant d'un cancer

du sein, d'un épithélioma épidermoïde des poumons, de la tête et du cou, d'un hypernéphrome et

de certains cancers hématologiques tels le myélome multiple et certains lymphomes. En outre,

l'hypercalcémie représente une complication métabolique fréquente de certains cancers moins

courants, notamment les tumeurs intestinales sécrétant des peptides vasoactifs et les cholangiomes.

Les patients atteints d'hypercalcémie d'origine tumorale peuvent, de façon générale, être répartis

en deux groupes, selon le mécanisme physiopathologique en cause.

Dans l'hypercalcémie d'origine humorale, la tumeur produit des facteurs – telle la protéine

apparentée à la parathormone – qui, empruntant la circulation générale, activent les ostéoclastes et

stimulent la résorption osseuse. L'hypercalcémie d'origine humorale survient habituellement dans

les cas d'épithélioma épidermoïde des poumons, de la tête et du cou ou de cancers génito-urinaires

tels que l’hypernéphrome ou le cancer des ovaires. Dans ce type d'hypercalcémie, les métastases

osseuses peuvent être très peu nombreuses, voire inexistantes.

L’envahissement étendu du tissu osseux par des cellules tumorales peut également entraîner une

hypercalcémie, à cause de substances libérées par une tumeur localisée qui stimulent la résorption

osseuse ostéoclastique. Parmi les cancers souvent associés à une hypercalcémie locale, notons le

cancer du sein et le myélome multiple.

En présence d'une hypercalcémie d'origine tumorale, le taux sérique de calcium total ne reflète pas

toujours

gravité

l'hypercalcémie,

parce

qu'il

existe

souvent

hypoalbuminémie

concomitante. On devrait idéalement se fonder sur le taux de calcium ionisé pour diagnostiquer

l'hypercalcémie et surveiller son évolution, mais, en règle générale, ce n'est pas là une donnée

qu'on peut obtenir facilement et rapidement. C'est pourquoi, dans bien des cas, on corrige la

calcémie totale en fonction du taux d'albumine au lieu de mesurer le calcium ionisé ; plusieurs

nomogrammes

peuvent

être

utilisés

cette

(voir

section

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

Métastases osseuses associées aux tumeurs solides et lésions ostéolytiques associées au

myélome multiple

Les métastases et les lésions osseuses de type ostéolytique s’observent le plus souvent chez les

patients qui sont atteints d’un myélome multiple, d’un cancer du sein, d’un cancer du poumon non

à petites cellules ou d’un hypernéphrome, ou qui présentent d’autres types de tumeurs solides. Les

lésions

osseuses

associées

métastases

provoquées

cancer

prostate

sont

habituellement de type ostéoblastique, contrairement à celles qui sont associées à d’autres formes

de cancer, qui sont habituellement de type ostéolytique ou à la fois ostéolytique et ostéoblastique.

L’adénome prostatique se propage le plus souvent dans les régions bien vascularisées du squelette,

comme la colonne vertébrale, les côtes, le crâne et les extrémités proximales des os longs. On

pense depuis longtemps que les cellules porteuses du cancer de la prostate accèdent à la colonne

Page 30 de 59

vertébrale et aux côtes par l’intermédiaire du plexus veineux de Batson, un réseau de basse tension

et de haut volume de veines vertébrales qui rejoignent les veines intercostales.

Chez les patients qui présentent des signes manifestes de destruction squelettique d’origine

ostéolytique et ostéoblastique, ces altérations osseuses peuvent provoquer des douleurs osseuses

intenses, pour lesquelles la radiothérapie et (ou) l’administration d’analgésiques narcotiques

apportent un soulagement symptomatique. Ces altérations peuvent également causer des fractures

pathologiques de l’os au niveau des structures axiales et appendiculaires. Les fractures du squelette

axial atteignant le plateau vertébral peuvent provoquer une compression médullaire ou un

affaissement des vertèbres, entraînant des complications neurologiques importantes. Des épisodes

d’hypercalcémie peuvent également survenir.

Pharmacocinétique

Résumé :

On a administré des perfusions uniques ou multiples (tous les 28 jours) de 2, de 4, de 8

ou de 16 mg de ZOMETA, d'une durée de 5 ou de 15 minutes, à 64 patients atteints d'un cancer et

présentant des métastases osseuses. La diminution de la concentration plasmatique de l'acide

zolédronique après la perfusion est conforme à un processus triphasique démontrant une baisse

rapide des concentrations maximales à la fin de la perfusion à < 1 % de la C

24 heures après la

perfusion. On a observé une demi-vie alpha (t

½α

) de 0,24 heure et une demi-vie bêta (t

½β

) de

1,87 heure lors des phases initiales de l’élimination du médicament. Par la suite, on a noté de très

faibles concentrations plasmatiques qui se sont maintenues durant une longue période, soit du 2

au 28

jour ayant suivi la perfusion, puis une demi-vie terminale (t

½γ

) de 146 heures. L’aire sous

la courbe concentration plasmatique-temps (ASC

0-24h

) de l’acide zolédronique est liée à la dose de

façon linéaire. L’accumulation d’acide zolédronique après un schéma posologique de 3 cycles de

traitement tous les 28 jours était faible, puisque le ratio moyen d’ASC

0-24h

par rapport au 1

cycle

s’établissait, respectivement, à 1,13 ± 0,30 et 1,16 ± 0,36 pour les 2

et 3

cycles.

Distribution :

études

in vitro

vivo

démontré

faible

affinité

l'acide

zolédronique envers les composantes cellulaires du sang humain (le rapport moyen entre les

concentrations sanguine et plasmatique est de 0,59 pour des concentrations comprises entre 30

ng/mL et 5000 ng/mL), ainsi qu’une faible liaison aux protéines plasmatiques humaines (sa

fraction libre variant de 60 % après l’administration d’une dose de 2 ng/mL à 77 % après celle

d’une dose de 2000 ng/mL).

Biotransformation/métabolisme :

L'acide

zolédronique

n'inhibe

enzymes

cytochrome P

humain

in vitro

.

ailleurs,

l'acide

zolédronique

subit

biotransformation.

Excrétion :

Lors

d'études

menées

chez

l'animal,

< 3 %

dose

administrée

voie

intraveineuse s'est retrouvée dans les fèces, le reste ayant été récupéré dans l'urine ou absorbé par

les os, ce qui indique que le médicament est éliminé, intact, par voie rénale. Chez un patient

cancéreux présentant des métastases osseuses et ayant reçu par voie intraveineuse une dose de

20 nCi d’acide zolédronique marqué au

C, la radioactivité excrétée dans l’urine correspondait

strictement au médicament inchangé.

Chez 64 patients cancéreux présentant des métastases osseuses, on a récupéré en moyenne

39 ± 16 % (± é.-t.) de la dose administrée dans l'urine dans un délai de 24 heures, et seules des

traces de médicament ont été relevées dans l’urine après le 2

jour. Le pourcentage cumulatif de

médicament excrété dans l’urine durant la période allant de 0 à 24 heures était indépendant de la

Page 31 de 59

dose. La portion de médicament non récupérée dans l’urine entre 0 et 24 heures et représentant,

croit-on, le médicament fixé au tissu osseux, est lentement relâché pour rejoindre de nouveau la

circulation générale, ce qui explique la longue période de faible concentration plasmatique du 2

au 28

jour suivant l’administration. La clairance rénale de l'acide zolédronique, de 0 à 24 heures,

s'est établie en moyenne à 3,7 ± 2,0 L/h (± é.-t.).

Linéarité ou non-linéarité du comportement :

La clairance de l'acide zolédronique était

raisonnablement indépendante de la dose et des variables démographiques, le poids corporel, le

sexe et la race exerçant sur la clairance des effets se situant dans les limites de la variabilité

observée entre les patients, qui s’établissait à 36 %.

Une augmentation de la durée de perfusion, la portant de 5 à 15 minutes, a entraîné une diminution

de 30 % de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n’a pas eu d’effet

sur l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps.

Populations particulières et états pathologiques

On ne possède pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’hypercalcémie

Pédiatrie :

On ne possède pas de données pharmacocinétiques chez les enfants (voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Gériatrie :

L'âge n'a eu aucun effet sur le comportement pharmacocinétique de ZOMETA

chez

les patients âgés de 38 à 84 ans atteints d'un cancer avec métastases osseuses

.

Race :

La pharmacocinétique de l’acide zolédronique administré à raison de 2, 4 et 8 mg a été

évaluée dans le cadre d’une étude de phase I menée chez des patientes japonaises atteintes d’un

cancer avec métastases osseuses.

À la suite de l’administration par voie intraveineuse d’une seule dose de ZOMETA (4 mg perfusés

en 15 minutes), les patientes japonaises ont affiché une absorption générale du médicament

significativement plus élevée comparativement aux patientes nord-américaines (ASC

0-24h

, 47 %;

, 39 %) (voir le tableau ci-dessous). En revanche, l’absorption du médicament chez les

hommes japonais s’est révélée comparable à celle qu’on observe dans la population nord-

américaine, d’après les données limitées dont on dispose (n = 4 et 1, dans le cas de l’ASC et de la

, respectivement).

Comparaison de la pharmacocinétique du médicament dans les populations japonaise et nord-

américaine (moyenne ± écart-type)

Japon

Amérique du Nord

Femmes (n = 14)

Hommes

(n = 4 ou 1)

Femmes (n = 16)

Hommes (n = 29)

0-24h

, ng-h/mL

154 ± 38

118 ± 40

114 ± 22

100 ± 32

, ng-h/mL

111 ± 22

87 ± 20

77 ± 28

Insuffisance hépatique :

On ne possède pas de données pharmacocinétiques chez des patients

présentant une insuffisance hépatique. ZOMETA n’étant pas éliminé par le foie, il se pourrait que

la présence d’une insuffisance hépatique n’influe pas sur son comportement pharmacocinétique.

Page 32 de 59

Insuffisance rénale :

On possède des données pharmacocinétiques restreintes sur l'emploi de

ZOMETA

présence

d'une

atteinte

rénale

grave

(ClCr

< 30 mL/min).

études

pharmacocinétiques ont été réalisées auprès de patients cancéreux (n = 64) présentant un état

représentatif de la population clinique ciblée et dont les paramètres de la fonction rénale se

situaient principalement entre la normale et l’insuffisance modérée (ClCr de 84 ± 29 mL/min [± é.-

t.], en moyenne, avec éventail de 22 à 143 mL/min). Chez ces 64 patients, on a relevé une étroite

corrélation entre la clairance rénale de l’acide zolédronique et la ClCr, la première équivalant à

75 ± 33 % (± é.-t.), en moyenne, de la seconde. La clairance de la créatinine est calculée au moyen

de la formule de Cockcroft-Gault

(voir la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

ClCr (mL/min) =

1,2 [140-âge (années)] x [poids corporel total (kg)] {multiplier la valeur par 0,85 chez la femme}

créatininémie (μmol/L)

Par comparaison aux patients présentant une fonction rénale normale (ClCr > 80 mL/min), on a

observé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (ClCr de 50 à

80 mL/min) des augmentations de l’ASC de concentration plasmatique de 26 à 36 %, tandis que

les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (ClCr de 30 à 50 mL/min) présentaient

des augmentations de l’ASC de concentration plasmatique allant de 27 à 41 %. Cependant, il n’y

a pas eu d’autres augmentations de l’exposition générale après l’administration de doses multiples

chez

patients

atteints

d’insuffisance

rénale

(voir

section

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

Dans la population traitée, le lien observé entre la clairance de ZOMETA et la ClCr offre un

algorithme pour la réduction de la dose en présence d’insuffisance rénale. On peut calculer la

clairance systémique (CL) de ZOMETA chez un patient donné à partir de la clairance de ZOMETA

observée

dans

cette

population

ClCr

patient

question,

selon

formule

suivante : CL (L/h) = 6,5 x (ClCr/90)

. Cette formule peut servir à prévoir l’ASC de ZOMETA

chez les patients traités (CL = dose/ASC

). Par suite de l’administration d’une dose de 4 mg de

ZOMETA, l’ASC

0-24

moyenne chez les patients affichant une fonction rénale normale s’est établie

à 0,42 mg/h/L, et l’ASC

calculée chez un patient dont la Cr était de 75 mL/min s’est établie à

0,66 mg/h/L.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver le concentré ZOMETA à la température ambiante (de 15 à 30 °C).

Après la reconstitution et la dilution dans des conditions aseptiques, il est préférable d’utiliser le

produit immédiatement. Si elle n'est pas administrée immédiatement après la dilution, la solution

doit être conservée à une température de 2 à 8 °C en vue d’en préserver l'intégrité microbiologique.

Si elle est réfrigérée, la solution doit être ramenée à la température ambiante avant d’être

administrée. Le délai écoulé entre la dilution, la conservation entre 2 et 8 °C et la fin de la perfusion

ne doit pas excéder 24 heures. Jeter tout reste de solution. On ne doit utiliser la solution que si elle

claire,

incolore

dépourvue

particules

(voir

section

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION, Administration

ZOMETA doit être gardé hors de la portée et de la vue des enfants et des animaux domestiques.

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FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

ZOMETA est offert dans un flacon, sous forme de concentré. Chaque flacon de concentré

ZOMETA

contient

4 mg

d'acide

zolédronique,

représentant

4,264 mg

d'acide

zolédronique

monohydraté.

Offert en boîtes de 1 flacon.

Composition

ZOMETA en concentré

Chaque flacon de concentré ZOMETA à 5 mL contient 4 mg d'acide zolédronique en liquide

concentré stérile, représentant 4,264 mg d'acide zolédronique monohydraté, et un léger surplus.

Ingrédients non médicinaux :

220 mg de mannitol, USP, à titre d'agent gonflant, citrate de sodium,

USP, à titre d'agent de tamponnage et eau stérile pour injection.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom Propre :

Acide zolédronique

Nom chimique:

Acide phosphonique (1-Hydroxy-2-

imidazol-1-yl-

phosphonoéthyl) monohydraté

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

290,11

Formule

développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

Poudre cristalline blanche

Solubilité :

Très soluble dans l'hydroxyde de sodium 0,1 N, peu

soluble dans l'eau et dans l'acide chlorhydrique 0,1 N et

presque insoluble dans les solvants organiques

pH :

Le pH d'une solution à 0,7 % d'acide zolédronique dans

de l'eau est d'environ 2,0.

Page 35 de 59

ESSAIS CLINIQUES

Hypercalcémie d’origine tumorale

On a mené, chez des patients atteints d'hypercalcémie d'origine tumorale, deux essais identiques.

Lors de ces essais multicentriques, avec répartition aléatoire, à double insu et double placebo, on

a comparé ZOMETA à 4 mg administré en perfusion de 5 minutes à AREDIA

(pamidronate) à

90 mg administré en perfusion de 2 heures.

Remarque : on a démontré que l’administration de

ZOMETA à

4

mg

en

une

perfusion

intraveineuse

de

5 minutes

accroît

le

risque

de

néphrotoxicité (mis en évidence par une augmentation de la créatininémie), laquelle peut

évoluer vers l’insuffisance rénale. La fréquence de néphrotoxicité et d’insuffisance rénale est

réduite lorsque ZOMETA à 4 mg est administré en une perfusion d’au moins 15 minutes

(voir

les

sections

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

et

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION).

L’hypercalcémie

d'origine

tumorale

était

définie

calcémie

corrigée (CC) ≥ 12,0 mg/dL (3,00 mmol/L). Le paramètre d’efficacité principal était la proportion

de patients ayant affiché une réponse complète, c'est-à-dire ayant vu leur CC descendre à un niveau

≤ 10,8 mg/dL (2,70 mmol/L) dans un délai de 10 jours après la perfusion. Le traitement était

considéré comme efficace si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % visant la

proportion de patients ayant obtenu une réponse complète était > 70 %. Le groupe ZOMETA à

4 mg de chaque essai a satisfait à ce paramètre, mais pas le groupe AREDIA à 90 mg. En vue de

comparer les effets de ZOMETA à ceux d’AREDIA, on a réuni les deux essais multicentriques sur

l'hypercalcémie d'origine tumorale afin d'en analyser les résultats, examen qui avait été prévu dès

le départ. Sur le plan statistique, le traitement par ZOMETA à 4 mg s’est révélé supérieur au

traitement par AREDIA à 90 mg en ce qui touche la proportion de sujets ayant affiché une réponse

complète les 7

et 10

jours. En outre, la CC s'est normalisée plus rapidement dans le groupe

ZOMETA à 4 mg (soit au jour 7).

On a observé les taux de réponse ci-après (Tableau 6) :

Tableau 6 Proportion de sujets qui affichaient une réponse complète les 4

e

, 7

e

et 10

e

jours –

Essais regroupés sur l'hypercalcémie d'origine tumorale

jour

jour

jour

ZOMETA à 4 mg (n = 86)

45,3 % (

p

= 0,104)

82,6 % (

p

= 0,005)

88,4 % (

p

= 0,002)

AREDIA à 90 mg (n = 99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

Valeurs de

p

vs AREDIA à 90 mg selon le test de Cochran, Mantel-Haenzel après correction en fonction de la CC de départ

On s'est également intéressé à des paramètres d'efficacité secondaires, à savoir le délai de rechute

et la durée de la réponse complète. Le délai de rechute était défini comme le temps (en jours)

écoulé

entre

perfusion

médicament

l'obtention

dernière

CC < 11,6 mg/dL

(2,90 mmol/L). En l'absence de réponse complète chez un patient, on considérait que le délai de

rechute s'établissait à 0 jour. La durée de la réponse complète était définie comme le temps (en

jours)

écoulé

entre

l'installation

réponse

complète

l'obtention

dernière

< 10,8 mg/dL (2,70 mmol/L). Dans le groupe traité par ZOMETA à 4 mg, le délai de rechute a été

statistiquement plus long que dans le groupe AREDIA.

Page 36 de 59

Tableau 7

Paramètres d'efficacité secondaires – Essais regroupés sur

l'hypercalcémie d'origine tumorale

ZOMETA à 4 mg

AREDIA à 90 mg

Médiane

(jours)

Valeur

p

Médiane

(jours)

Délai de rechute

Durée de la réponse

complète

S.O.

Valeurs de

p

vs AREDIA à 90 mg selon le modèle de régression de Cox, après correction en fonction de la CC de

départ

S.O. : Sans objet - La durée de la réponse complète n’a pas été analysée chez le sous-groupe de patients ayant

affiché une réponse complète

Métastases osseuses associées aux tumeurs solides et lésions ostéolytiques associées au

myélome multiple

Trois essais contrôlés avec répartition aléatoire portant sur l’emploi de ZOMETA ont été effectués

chez des patients présentant des métastases osseuses découlant de tumeurs solides et des lésions

ostéolytiques associées au myélome multiple. La durée prévue de traitement lors des études

principales s’établissait comme suit: 15 mois pour le cancer de la prostate; 13 mois pour le cancer

du sein et le myélome multiple et 9 mois pour le cancer du poumon et les autres types de tumeurs

solides.

outre,

chaque

étude

fait

l’objet

d’une

prolongation

déterminer

principalement l’innocuité d’une exposition à long terme à ZOMETA. Les patients ayant terminé

avec succès la phase principale de l’étude avaient le choix de poursuivre le traitement durant un

total de 24 mois (cancer de la prostate), de 25 mois (cancer du sein et myélome multiple) et de

21 mois (cancer du poumon et autres tumeurs solides). Pour ce qui est des études portant sur le

cancer du sein et le myélome multiple, ainsi que sur le cancer du poumon et d’autres tumeurs

solides, seules les données recueillies dans le cadre de la phase principale ont été prises en compte

aux fins de l’évaluation de l’efficacité, un pourcentage élevé de patients de ces groupes ayant

choisi de ne pas prendre part à la phase de prolongation.

Les essais ont été modifiés à deux reprises en raison de toxicité rénale. La durée de perfusion de

ZOMETA a été augmentée, passant de 5 à 15 minutes. Une fois la durée de perfusion accrue chez

tous les patients, mais tandis que se poursuivaient le traitement et le suivi, les patients faisant partie

du groupe de traitement par ZOMETA à 8 mg sont passés à la dose de 4 mg. Les patients qui

avaient reçu après répartition aléatoire ZOMETA à 8 mg ont été exclus de ces analyses.

On a effectué dans chacun des essais une évaluation des complications squelettiques, définies

comme l’une des manifestations suivantes : fractures osseuses pathologiques (vertébrales ou non

vertébrales), radiothérapie osseuse (incluant l’emploi de radio-isotopes), chirurgie des os ou

compression médullaire et, dans le cas seulement de l’essai sur le cancer de la prostate, la

modification du traitement antinéoplasique en raison de douleurs accrues. La proportion de

patients

présentant

complications

squelettiques

durant

phase

principale

l’étude

(paramètre d’efficacité principal), l’analyse des paramètres d’efficacité secondaire clés dont le

délai avant l’apparition de la première complication squelettique (c.-à-d. risque relatif d’apparition

de la première complication squelettique, les cas de mortalité n’ayant pas été pris en considération

[les cas de mortalité ont été censurés]), ainsi que l’analyse de manifestations multiples figuraient

au nombre des analyses prévues. Une analyse des manifestations multiples a été réalisée d’après

modèle

Andersen-Gill

afin

d'évaluer

l’effet

global

ZOMETA

survenue

complications squelettiques. Cette analyse a pris en compte toutes les manifestations pertinentes

sur le plan clinique présentées par les participants à l’étude et a examiné le nombre total de

Page 37 de 59

manifestations, de même que l’intervalle avant la survenue de chaque manifestation à partir du

moment de la répartition aléatoire. Cela dit, l’analyse reposait sur des hypothèses exigeantes, et il

est difficile d’évaluer si les données correspondent à ces hypothèses. Dans le cas de l’analyse de

manifestations multiples, les manifestations qui se sont produites de façon rapprochée ont été

comptabilisées comme une seule manifestation.

La radiothérapie osseuse et les fractures pathologiques ont été les complications squelettiques les

plus fréquentes.

Métastases osseuses associées au cancer de la prostate

Lors d’une étude de phase III menée à double insu après répartition aléatoire, ZOMETA a été

comparé à un placebo dans la prévention des complications squelettiques chez des patients atteints

d’un cancer de la prostate accompagné de métastases osseuses. Au total, 422 patients (214 patients

ont reçu ZOMETA à 4 mg et 208, un placebo) atteints d’une maladie osseuse métastatique associée

au cancer de la prostate et présentant un taux d'antigène prostatique spécifique (APS) à la hausse

malgré l’hormonothérapie, ont reçu, après répartition aléatoire, ZOMETA à 4 mg administré en

perfusion de 15 minutes ou un placebo, toutes les 3 semaines. Le paramètre d’efficacité principal

était la proportion de patients ayant présenté une complication squelettique après 15 mois. Les

résultats obtenus au chapitre de la proportion de patients ayant présenté au moins une complication

squelettique (33 % pour ZOMETA à 4 mg vs 44 % pour le placebo;

p

= 0,02, ce qui est significatif

sur le plan statistique) a démontré la supériorité de ZOMETA par rapport au placebo (Figure 1).

Figure 1

Proportion de patients ayant présenté une complication squelettique après

15 mois (cancer de la prostate)

Proportion de patients ayant présenté une complication squelettique (%)

p

= 0,02 (-20,3 %, -1,8 %)

Zometa à 4 mg (n = 214)

Placebo (n = 208)

ZOMETA s’est révélé supérieur au placebo sur le plan du délai avant l’apparition de la première

complication squelettique à 15 mois (risque relatif de 0,67; IC à 95 % : 0,49, 0,91; délai médian

de 321 jours pour le placebo vs délai médian non atteint pour ZOMETA à 4 mg). ZOMETA a

Page 38 de 59

démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo en ce qui a trait au

délai avant la survenue d’une fracture (

p

= 0,01).

En outre, au nombre des 146 patients (81 patients sous ZOMETA et 65 sous placebo) ayant

terminé la phase principale de l’étude, 132 (74 patients sous ZOMETA et 58 sous placebo) ont

accepté de prendre part à la phase de prolongation et 85 (49 patients sous ZOMETA et 36 sous

placebo) l’ont terminée. Après 24 mois, la proportion de patients ayant présenté au moins une

complication squelettique (parmi tous les sujets randomisés au départ) était significativement

moins élevée dans le groupe traité par ZOMETA à 4 mg que dans le groupe placebo (38 % vs

49 %, respectivement;

p

= 0,03). Les valeurs de

p

n’ont pas été corrigées au moment des

2 analyses des paramètres d’évaluation. L’analyse de manifestations multiples a montré que durant

l’étude, les patients atteints d’un cancer de la prostate ayant reçu ZOMETA à 4 mg ont affiché une

réduction globale de 36 % du risque de complications squelettiques (risque relatif de 0,64; IC à

95 % : 0,485, 0,84;

p

= 0,002), par comparaison aux patients sous placebo. Le Tableau 8 ci-après

fait état des résultats obtenus pour les paramètres d’efficacité secondaires clés.

Tableau 8

Résultats obtenus pour les paramètres d’efficacité secondaires clés

(phase principale + phase de prolongation)

Patients atteints d’un cancer de la prostate

Toutes les complications squelettiques

Phase principale

Phase principale +

phase de prolongation

ZOMETA

4 mg

Placebo

ZOMETA

4 mg

Placebo

Délai avant la première CS

Risque relatif (IC à 95 %) vs

placebo

0,67 (0,49, 0,91)

0,68 (0,50, 0,91)

Délai médian avant la CS

(jours)

§§

Valeur de

p

0,01

0,01

Analyse de manifestations multiples

Risque relatif (IC à 95 %) vs

placebo

0,64 (0,47, 0,87)

0,64 (0,48, 0,84)

Valeur de

p

0,004

0,002

Délai médian avant l’apparition de la première complication squelettique, les cas de mortalité n’étant pas pris en

considération (les cas de mortalité ont été censurés)

§§

Non atteint

Valeurs de

p

vs placebo selon le modèle de régression de Cox après stratification en fonction de la présence de métastases à

distance lors du diagnostic initial

CS = complication(s) squelettique(s)

Page 39 de 59

Métastases osseuses associées au cancer du sein et lésions ostéolytiques associées au myélome

multiple

Un deuxième essai de phase III a été mené à double insu après répartition aléatoire dans le but de

démontrer l’efficacité comparable de ZOMETA à 4 mg et d’AREDIA à 90 mg. Au total,

1 116 patients (561 patients sous ZOMETA à 4 mg et 555, sous AREDIA à 90 mg) atteints d’un

myélome multiple de stade III selon la classification de Durie-Salmon ou d’un cancer du sein de

stade IV accompagnés d’au moins une lésion osseuse ont reçu, toutes les 3 ou 4 semaines,

ZOMETA à 4 mg en perfusion intraveineuse de 15 minutes ou AREDIA à 90 mg en perfusion

intraveineuse de deux heures. Le paramètre d’efficacité principal était la proportion de patients

ayant présenté au moins une complication squelettique après 13 mois. La proportion de patients

ayant présenté une complication squelettique s’établissait à 44 % pour ZOMETA à 4 mg et à 46 %

pour AREDIA

à 90 mg (

p

= 0,46) (Figure 2).

Figure 2

Proportion de patients ayant présenté une complication squelettique après 13 mois

(cancer du sein et myélome multiple)

Proportion de patients ayant présenté une complication squelettique (%)

p

= 0,46 (-7,9 %, 3,7)

Zometa à 4 mg (n = 561)

Pamidronate à 90 mg (n = 555)

ZOMETA s’est révélé d’une efficacité comparable à celle d’AREDIA sur le plan de la proportion

de patients ayant présenté une complication squelettique, selon une analyse de non-infériorité. En

ce qui a trait au délai avant l’apparition d’une première complication squelettique, on n’a pas relevé

de différence significative entre ZOMETA et AREDIA.

L’analyse de manifestations multiples a montré que les patients atteints d’un cancer du sein et d’un

myélome multiple ayant reçu ZOMETA à 4 mg ont affiché une réduction globale de 11,5 % du

risque de complications squelettiques (risque relatif de 0,88; IC à 95 % : 0,75, 1,05;

p

= 0,15), par

comparaison aux patients ayant reçu AREDIA à 90 mg, durant la phase principale de l’étude. Le

Tableau 9 ci-après présente les résultats obtenus pour les paramètres d’efficacité secondaires clés.

Page 40 de 59

Tableau 9

Résultats obtenus pour les paramètres d’efficacité secondaires clés (phase

principale)

Patients atteints d’un cancer du sein et d’un myélome multiple

Toutes les complications squelettiques

ZOMETA

4 mg

AREDIA

90 mg

Délai avant la première CS

Risque relatif (IC à 95 %) vs AREDIA à 90 mg

0,91 (0,77, 1,09)

Délai médian avant la CS

(jours)

Valeur de

p

0,32

Analyse de manifestations multiples

Risque relatif (IC à 95 %) vs AREDIA à 90 mg

0,88 (0,75, 1,05)

Valeur de

p

0,15

Délai médian avant l’apparition de la première complication squelettique, les cas de mortalité n’étant pas pris en

considération (les cas de mortalité ont été censurés)

Valeurs de

p

vs AREDIA à 90 mg selon le modèle de régression de Cox après stratification en fonction du type de

cancer

CS = complication(s) squelettique(s)

Par ailleurs, parmi les 690 patients (353 patients sous ZOMETA et 337 sous AREDIA) ayant

terminé la phase principale de l’étude, 417 patients (212 patients sous ZOMETA et 205 sous

AREDIA) ont accepté de prendre part à la phase de prolongation; 111 autres patients ont poursuivi

le traitement par AREDIA administré en mode ouvert, qui constituait le traitement standard à ce

moment-là. Au total, 246 patients (123 patients sous ZOMETA et 123 sous AREDIA) ont terminé

la phase de prolongation; seules les données sur l’innocuité ont été rapportées dans le cadre de

cette phase (voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES

Métastases osseuses attribuables au cancer du sein : essai contrôlé par placebo mené chez

des patientes japonaises

ZOMETA a également fait l’objet d’un essai clinique de phase III mené à double insu, avec

répartition aléatoire et contrôlé par placebo, chez 228 patientes présentant des métastases osseuses

établies, attribuables au cancer du sein. Cet essai visait à évaluer l’effet de ZOMETA

sur le ratio

des taux de complications squelettiques, calculé en fonction du nombre total de complications

squelettiques (à l’exception de l’hypercalcémie et pondéré en fonction des antécédents de fracture),

divisé par la période totale de risque. Les patientes ont reçu ZOMETA à 4 mg ou un placebo toutes

les 4 semaines, durant 1 an. Les patientes ont été réparties à parts égales dans les groupes

ZOMETA et placebo.

Le ratio des taux de complications squelettiques après 1 an était de 0,61, ce qui témoigne que le

traitement par ZOMETA a réduit le taux de complications squelettiques de 39 % comparativement

au placebo (

p

= 0,027). La proportion de patientes présentant au moins 1 complication squelettique

(à l’exception de l’hypercalcémie) s’est élevée à 29,8 % dans le groupe ZOMETA par rapport à

49,6 % dans le groupe placebo (

p

= 0,003). Le temps écoulé avant la première complication

squelettique n’a pas atteint la valeur médiane dans le groupe ZOMETA à la fin de l’étude, et il

était significativement plus long que celui qui a été associé au placebo (

p

= 0,007). Une analyse de

plusieurs manifestations a révélé que ZOMETA a réduit le risque de complications squelettiques

de 41 % (risque relatif = 0,59,

p

= 0,019) comparativement au placebo.

Page 41 de 59

Figure 3

Temps écoulé avant la première complication squelettique (sauf l’hypercalcémie

d’origine tumorale)

Dans le groupe ZOMETA, la réduction des scores de la douleur par rapport aux valeurs de départ

(calculés à l’aide de l’échelle BPI [

Brief Pain Inventory

]) s’est manifestée dès la 4

semaine et a

été observée à l’occasion de chacune des mesures subséquentes durant l’étude, alors que le score

de la douleur dans le groupe placebo est demeuré inchangé ou a augmenté par rapport aux valeurs

de départ (Figure 4). ZOMETA a inhibé l’aggravation du score d’analgésie de manière plus

marquée que le placebo. En outre, à l’occasion de l’observation finale, 71,8 % des patients traités

par ZOMETA, comparativement à 63,1 % des patients ayant reçu le placebo, affichaient une

amélioration ou une absence de variation du score sur l’échelle du mode de rendement de l’ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group

Groupe

CBP42446

Groupe

placebo

Absence de complication squelettique

Temps écoulé depuis le début du traitement (en jours)

Page 42 de 59

Figure 4

Variation moyenne du score de la douleur BPI (Brief Pain Inventory) par groupe de

traitement et en fonction du temps écoulé depuis le début de l’étude par rapport aux

valeurs de départ

Métastases osseuses associées à des tumeurs solides autres qu’un cancer du sein ou de la

prostate

Un troisième essai de phase III mené à double insu après répartition aléatoire a été réalisé en vue

de comparer ZOMETA au placebo sur le plan de la prévention des complications squelettiques

chez des porteurs de tumeurs solides autres qu’un cancer du sein ou de la prostate et accompagnées

de métastases osseuses de type ostéolytique ou à la fois ostéolytique et ostéoblastique. Pour être

admis à l’essai, les patients devaient présenter au moins une métastase de type lytique. Au total,

257 patients ont reçu, après répartition aléatoire, ZOMETA à 4 mg, dont 134 patients atteints d’un

cancer du poumon non à petites cellules et 123 porteurs de tumeurs solides d’un autre type. Au

total, 250 patients ont reçu, après répartition aléatoire, le placebo, dont 130 patients atteints d’un

cancer du poumon non à petites cellules et 120 porteurs de tumeurs solides d’un autre type. Ces

patients ont reçu ZOMETA à raison de 4 mg administré en perfusion ou un placebo toutes les

3 semaines. Le paramètre d’efficacité principal était la proportion de patients ayant présenté une

complication squelettique à 9 mois. Après 9 mois, la proportion de patients ayant présenté une

complication squelettique était moins élevée dans le groupe de ZOMETA à 4 mg que dans le

groupe placebo (38 % vs 44 %, respectivement;

p

= 0,13 [Figure 5]). La différence observée au

chapitre du paramètre d’efficacité principal n’était pas significative sur le plan statistique.

Toutefois,

lorsqu’on

tient

compte

d’hypercalcémie

d’origine

tumorale

dans

complications squelettiques, la proportion de patients ayant présenté une complication squelettique

franchit le seuil de signification statistique, démontrant la supériorité de ZOMETA à 4 mg par

rapport au placebo (38 % vs 47 %, respectivement;

p

= 0,04).

Temps écoulé depuis le début de l’étude (semaines)

BPI Mean Change From Baseline

Placebo

Zometa

Variation moyenne du score BPI

par rapport aux valeurs de départ

Page 43 de 59

Figure 5

Proportion de patients ayant présenté une complication squelettique (-HOT)

après 9 mois (CPNPC

§§

et TSAT

§§§

Proportion de patients ayant présenté une complication squelettique (%)

p

= 0,13 (-15,2 %, 1,9 %)

Zometa à 4 mg (n = 257)

Placebo (n = 250)

HOT = hypercalcémie d’origine tumorale

CPNPC = cancer du poumon non à petites cellules

TSAT = tumeurs solides d’un autre type

La survie globale médiane des participants à l’étude a été de 6 mois. ZOMETA a prolongé de plus

de deux mois (67 jours) le délai médian avant l’apparition d’une complication squelettique (délai

médian de 230 jours vs 163 jours;

p

= 0,02 [Tableau 10]).

L’analyse de manifestations multiples a montré que les patients atteints d’un cancer du poumon et

les patients porteurs de tumeurs solides d’un autre type (autres qu’un cancer du sein ou de la

prostate) ayant reçu ZOMETA à 4 mg ont affiché une réduction globale de 27 % du risque de

complications squelettiques (risque relatif de 0,73; IC à 95 % : 0,57, 0,95;

p

= 0,02), par

comparaison aux patients ayant reçu un placebo, durant la phase principale de l’étude. Le

Tableau 10 ci-après présente les résultats obtenus pour les paramètres d’efficacité secondaires clés.

Page 44 de 59

Tableau 10

Résultats obtenus pour les paramètres d’efficacité secondaires clés (phase

principale)

Patients atteints d’un CPNPC et de TSAT

Toutes les complications squelettiques (-HOT)

ZOMETA

4 mg

Placebo

Délai avant la première CS

Risque relatif (IC à 95 %) vs placebo

0,73 (0,55, 0,96)

Délai médian avant la CS

(jours)

Valeur de

p

0,02

Analyse de manifestations multiples

Risque relatif (IC à 95 %) vs placebo

0,73 (0,57, 0,95)

Valeur de

p

0,02

Délai médian avant l’apparition de la première complication squelettique, les cas de mortalité n’étant pas pris en considération

(les cas de mortalité ont été censurés)

Valeurs de

p

vs placebo selon le modèle de régression de Cox après stratification en fonction du type de cancer

CPNPC = cancer du poumon non à petites cellules

TSAT = tumeurs solides d’un autre type

HOT = hypercalcémie d’origine tumorale

CS = complication(s) squelettique(s)

Par ailleurs, parmi les 131 patients (68 patients sous ZOMETA et 63 sous placebo) ayant terminé

la phase principale de l’étude, 69 patients (34 sous ZOMETA et 35 sous placebo) ont accepté de

prendre part à la phase de prolongation. Seize patients (8 patients sous ZOMETA et 8 sous

placebo) ont terminé la phase de prolongation; seules les données sur l’innocuité ont été rapportées

dans le cadre de cette phase (voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

ZOMETA appartient à une nouvelle classe de bisphosphonates hautement puissants qui agissent

sur l'os de manière spécifique. Il est un inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.

L'action sélective des bisphosphonates sur le tissu osseux tient à leur grande affinité envers l'os

minéralisé, mais on ne comprend pas encore parfaitement le mécanisme moléculaire à l'origine de

l'inhibition de l'activité ostéoclastique. On a constaté, dans divers essais précliniques sur le

métabolisme osseux, que l’acide zolédronique inhibait la résorption osseuse à des concentrations

de 0,3 à 30 nM in vitro et à des doses de 0,3 à 30 µg/kg in vivo sans entraîner d'effets nocifs sur la

formation ni sur la minéralisation du tissu osseux.

En plus d'inhiber la résorption osseuse ostéoclastique, ZOMETA a des effets antitumoraux directs

sur des cellules humaines cultivées de myélome et de cancer du sein, inhibant leur prolifération et

déclenchant leur apoptose. En outre, il inhibe la prolifération des cellules endothéliales humaines

in vitro et est anti-angiogénique chez l'animal. De plus, on a constaté que ZOMETA limitait,

in vitro, l'envahissement de la matrice extracellulaire par des cellules humaines de cancer du sein,

ce qui laisse entrevoir d'éventuelles propriétés antimétastatiques.

Lors d'épreuves étendues portant sur l'innocuité du produit, on n'a pas relevé d'effet indésirable sur

l'appareil cardiovasculaire ni sur le système nerveux central à des doses pertinentes, sur le plan

pharmacologique, pour l'inhibition de la résorption osseuse.

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TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme

Espèce

Voie

d'adm.

Doses

(mg/kg)

Observations

i.v.

0,6, 6, 30,

60, 80

> 6 mg/kg : décès et signes cliniques

6 mg/kg : observations rénales

= environ 13 mg/kg

i.v.

1,6, 8, 16, 32 > 8 mg/kg : décès, signes cliniques, trouvailles d'autopsie dans les

reins, le foie et le tractus GI

> 1,6 mg/kg : ↓ poids corporel, consommation alimentaire,

irritation au point d'injection

Dose non létale max. : 1,6 mg/kg

Dose létale min. :

8 mg/kg

Chien

i.v.

2,10

2 mg/kg : pas de signes cliniques

10 mg/kg : décès

Souris

s.c.

10, 50

10 mg/kg : pas de signes cliniques

50 mg/kg : décès, signes cliniques

= 10-50 mg/kg chez les mâles et > 10 mg/kg chez les

femelles

Orale

200, 2 000

> 200 mg/kg : ↓ consommation alimentaire, poids corporel, signes

cliniques, trouvailles d'autopsie dans l'estomac : hypertrophie,

lésions de couleur rouge

2 000 mg/kg : taux de mortalité de 100 %

L’acide zolédronique administré par voie parentérale a eu, à court terme, des effets toxiques

modérés ou marqués chez la souris, le rat et le chien. La DL

approximative chez la souris (s.c.)

a été de 10 à 50 mg/kg (mâles) et > 10 mg/kg (femelles), et chez le rat (i.v.), de 13 mg/kg (mâles).

Après l'administration d'une dose de 6 mg/kg, on a constaté la présence de lésions des tubules

rénaux causées par le médicament à l'étude chez le rat. À la suite d'une seule injection intraveineuse

du produit à des chiens, on a observé des signes cliniques, une hémorragie intestinale et un décès

après 6 jours chez un mâle traité par une dose de 10 mg/kg. L'autre mâle, qui avait reçu une dose

de 2 mg/kg, a survécu pendant les 14 jours d'observation ayant suivi la prise du médicament sans

présenter de signes cliniques.

Page 46 de 59

Toxicité à moyen et à long terme

Type

d'étude

Espèce

Voie

d'adm.

Doses (mg/kg)

Observations

Voie intraveineuse

10 jours,

Étude en vue de

déterminer

l’intervalle

posologique

i.v.

0,06, 0,6, 6

0,06 mg/kg : traitement bien toléré

0,6 mg/kg : signes cliniques, observations micro. dans les reins et le foie

6 mg/kg : sacrifice en raison de signes cliniques graves ; observations micro. dans les os, les reins,

l'estomac, le foie, le thymus, la rate et les ganglions lymphatiques

DSENO* : 0,06 mg/kg

2 semaines

i.v.

0,06, 0,6, 3,2 (tous

les 3 jours pendant

18 jours)

> 0,06 mg/kg : irritation locale, hyperostose non proliférante

> 0,6 mg/kg : lésions gastriques

3,2 mg/kg : décès, signes cliniques, ↓ poids corporel / consommation alimentaire, altérations

cliniques biologiques, ↑ poids des surrénales, des reins et du foie, néphropathie, hypertrophie

hépatocellulaire

DSENO : non déterminée

10 jours,

Étude en vue de

déterminer

l’intervalle

posologique

Chien

i.v.

0,1, 1

> 0,1 mg/kg : observations micro. dans l'os costal, points d'injection

1 mg/kg : signes cliniques, observations micro. dans l'estomac, les intestins, le foie, les poumons et

le thymus

DSENO : 0,1 mg/kg

4 semaines

+ 1 mois (ré-

cupération)

Chien

i.v.

0,02, 0,06, 0,2

> 0,06 mg/kg : signes cliniques

0,2 mg/kg : signes cliniques, observations micro. dans le tractus GI

DSENO : 0,02 mg/kg

3 mois + 1 mois

(récupération)

Chien

i.v.

0,01, 0,03, 0,1 - 0,2

> 0,01 mg/kg : atrophie des voies génitales (F), ↑ spongieuse osseuse primitive, histiocytose

splénique, inflammation pulmonaire, atrophie thymique

> 0,03 mg/kg : sacrifice des moribonds (doses de 0,1 → 0,2 mg/kg) pour cause d'irritation au point

d'injection, ↓ poids corporel / consommation alimentaire, ↑ ALAT / ASAT, ↓ phosphatase alcaline

osseuse, PO4, créatinine et ↓ indices érythrocytaires, ulcération au point d'injection, lésions

rénales, atrophie des voies génitales (M) et du pancréas, inflammation de la vessie, de l'œsophage,

de l'estomac et du foie

DSENO : non déterminée

26 / 52 sem. +

6 mois (ré-

cupération)

Chien

i.v.

0,005, 0,03,

Toutes les doses : irritation au point d'injection, ↓ phosphate, hyperostose non proliférante

> 0,03 mg/kg : observations micro. dans les reins, le tractus GI, ↑ azote uréique du sang,

↑ protéines totales

0,1 mg/kg : ↓ créatinine, ↑ASAT, ↓ Ca

DSENO : 0,005 mg/kg

Analyses des os

26 / 52 sem. +

6 mois (ré-

cupération)

Chien

i.v.

0,005, 0,03, 0,1

Tous les paramètres biomécaniques d'évaluation de la qualité du tissu osseux ont montré soit aucun

effet délétère, soit une amélioration de la qualité aux doses efficaces sur le plan pharmacologique

* DSENO : dose sans effet nocif observable

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Voie sous-cutanée

10 jours,

Étude en vue

déterminer

l’intervalle

posologique

s.c.

0,2, 0,6, 2

2 mg/kg : signes cliniques, altérations microscopiques dans les reins, le foie, la rate, le thymus, les

ganglions lymphatiques, les poumons et les surrénales

> 0,6 mg/kg : signes cliniques

> 0,2 mg/kg : irritation au point d'injection

1 mois +

1 mois (ré-

cupération)

s.c.

0,02, 0,06, 0,2

0,2 mg/kg : œdème au point d'injection, signes cliniques, observations micro. dans le foie et les

ganglions lymphatiques

> 0,06 mg/kg : signes cliniques, observations micro. dans la rate, aux points d'injection et dans les

muscles squelettiques

DSENO : 0,02 mg/kg

3 mois +

1 mois (ré-

cupération)

s.c.

0,01, 0,03, 0,1

Traitement toléré sans décès jusqu'à 0,1 mg/kg, inclusivement. Hyperostose non proliférante.

DSENO : 0,01 mg/kg chez les femelles, pas de DSENO chez les mâles en raison d'une réduction du

poids corporel et de la consommation alimentaire à toutes les doses.

6 / 12 mois

+ 6 mois (ré-

cupération)

s.c.

0,001, 0,003,

0,01

> 0,001 mg/kg : ↓ phosphatase alcaline osseuse, ↑ nombre de réticulocytes, hémosidérose et

congestion spléniques, ↑ hématopoïèse splénique, ↑ richesse en éléments cellulaires de la moelle

osseuse fémorale et tibiale, hyperostose non proliférante ; pas d'effets délétères après un traitement

de 12 mois, selon la morphométrie osseuse

> 0,003 mg/kg : ↓ des paramètres érythrocytaires, ↑ fibrinogène, altération des tubules rénaux,

néphropathie progressive

0,01 mg/kg : atrophie des tubules testiculaires

Pas d'effet délétère selon la morphométrie tibiale

DSENO : 0,001 mg/kg

Voie orale

13 sem.

Souris

Orale

0, 0,3, 3, 10,

0,3 – 30 → 20 mg/kg : décès, signes respiratoires, ↓ consommation alimentaire, hyperostose non

proliférante

3 – 30 → 20 mg/kg : ↓ poids corporel, inflammation du larynx, de la trachée et des bronches

10 jours,

Étude en

vue de

déterminer

l’intervalle

posologique

Orale

1, 10, 100

1 et 10 mg/kg : traitement bien toléré

100 mg/kg : décès et sacrifice des moribonds après 1 semaine, signes cliniques, gastrite, nécrose du

tractus GI, lésions aiguës des tubules rénaux, altérations hépatiques ; déplétion lymphoïde (rate,

thymus)

Page 48 de 59

1 mois +

1 mois (ré-

cupération)

Orale

6, 20,

6 mg/kg : traitement bien toléré

> 20 mg/kg : signes cliniques, foie, rate, ganglions lymphatiques

60 mg/kg : décès, tractus GI, reins, glandes salivaires, thymus, surrénales, poumons, trachée

DSENO : 6 mg/kg

6 mois +

1 mois (ré-

cupération)

Orale

0,1, 1, 10

> 0,1 mg/kg : os

> 1 mg/kg : signes cliniques

10 mg/kg : décès

DSENO : 0,1 mg/kg

10 jours

Chien

Orale

30, 10 (9 j),

30 (10 j)

1 → 30 mg/kg : signes cliniques, observations microscopiques dans les reins, l'œsophage et le foie,

hyperostose non proliférante

10 mg/kg : aucune observation significative

1 mois

Chien

Orale

3, 10, 30

> 3 mg/kg : signes cliniques

> 10 mg/kg : décès, foie, poumons, thymus

30 mg/kg : gencives, pancréas, surrénales

6 mois +

1 mois (ré-

cupération)

Chien

Orale

0,01, 0,1, 1

Traitement bien toléré jusqu'à 1 mg/kg, altérations osseuses histologiques considérées comme liées

au médicament

DSENO : 1 mg/kg

À partir du 9

jour d’administration : 30 mg/kg pendant 10 jours additionnels

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Toxicité pour la fonction reproductive

On a évalué les éventuels effets indésirables de l’acide zolédronique, administré à des doses de

0,01, de 0,03 et de 0,1 mg/kg chez le rat, sur la fertilité, le travail, la parturition et la lactation des

parents et sur le développement, le comportement et la fertilité de la première génération

filiale (F1). Toutefois, de nombreuses femelles des groupes traités sont mortes ou ont été sacrifiées

au moment où elles agonisaient en raison d'une parturition difficile (dystocie) ; on a donc mis fin

à l'étude le 7

jour de la lactation.

Par ailleurs, on a réalisé des études sur la tératogenèse chez deux espèces ; tous les animaux ont

reçu l’acide zolédronique par voie sous-cutanée. On a noté chez le rat les signes suivants d’un

pouvoir tératogène à des doses ≥ 0,2 mg/kg : malformations externes, viscérales et squelettiques.

On a aussi noté une hausse, liée à la dose, des cas d'ossification déficiente chez les animaux traités

par des doses ≥ 0,2 mg/kg, et on a relevé des signes de toxicité envers la mère à des doses

≥ 0,2 mg/kg et de toxicité envers le fœtus à la dose de 0,4 mg/kg.

Chez le lapin, on a observé, à la dose de 0,1 mg/kg, un nombre réduit de portées comptant des

fœtus viables, une augmentation du nombre de pertes après l’implantation et de la résorption totale.

On a enregistré des morts chez les mères de même qu’une baisse de la calcémie à toutes les doses.

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Type d'étude

Espèce

Voie

d'adm.

Doses (mg/kg)

Observations

Segment I

s.c.

0,01, 0,03, 0,1

> 0,01 : toxicité envers la mère et effets sur la parturition d'une gravité telle qu'on a mis fin à l'étude

le 7

jour de la lactation

Segment II,

Étude en vue

de déterminer

l’intervalle

posologique

s.c.

0,2, 0,6, 2

> 0,2 mg/kg : irritation au point d'injection

> 0,6 mg/kg : ↓ poids corporel de la mère, résorption totale (mort de l'embryon ou du fœtus) de la

progéniture de 9 mères sur 10, 2 fœtus seulement pour la 10

mère (dont un avec division du voile du

palais)

Segment II

s.c.

0,1, 0,2, 0,4

> 0,2 mg/kg : ↓ poids corporel de la mère, ↓ poids du fœtus, anomalies des viscères ou du squelette,

ou les deux, avec côtes ondulées et retard de maturation du squelette

0,4 mg/kg : résorption totale du fœtus chez 9 mères sur 24 et, chez certains fœtus, œdème, division

du voile du palais, mâchoire inférieure trop courte, anomalie de l'ossification

Segment II,

Étude en vue

de déterminer

l’intervalle

posologique

(avec

gravidité)

Lapin

s.c.

0,1, 0,2, 0,4

0,2, 0,4 mg/kg : cessation prématurée en raison de signes cliniques et de manifestations de toxicité

graves

0,1 mg/kg : Réduction du poids fœtal; le développement des viscères et du squelette des fœtus n’ont

pas été examinés.

Segment II

Lapin

s.c.

0,01, 0,03, 0,1

Toxicité pour la mère aux doses ≥ 0,01 mg/kg en raison d'une ↓ de la calcémie

À la dose de 0,1 mg/kg, nombre réduit de portées comptant des fœtus viables, augmentation du

nombre de pertes après l’implantation et de la résorption totale. En raison d’une exposition

insuffisante des mères ayant survécu, il a été impossible d’évaluer les anomalies de développement

chez le fœtus et l’embryon.

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Cancérogénicité

On a administré de l’acide zolédronique par voie orale (gavage) à des rats et à des souris pendant

au moins 104 semaines sans déceler d’effet cancérogène. On n'a pas pu administrer le produit par

voie parentérale à long terme, car le composé peut entraîner une grave irritation locale, souvent

après quelques doses seulement, voire une seule. Comme l’acide zolédronique, à l'instar des

bisphosphonates, est assorti d'une faible biodisponibilité après administration par voie orale, on a

fait jeûner les animaux afin de favoriser l'absorption de la substance. Néanmoins, les altérations

osseuses médicamenteuses (hyperostose non proliférante) typiques à la suite de l'administration

prolongée d'un bisphosphonate à un jeune animal dont le squelette est en formation ont fait état,

sans équivoque, de l’exposition générale à l’acide zolédronique chez les deux espèces et dans tous

les groupes posologiques. On a observé une incidence accrue d'adénomes ou d'adénocarcinomes

des glandes de Harder chez les mâles soumis à des doses de 0,1 et de 1,0 mg/kg et chez les femelles

traitées par des doses ≥ 0,3 mg/kg. Cependant, on n'estime pas que ces hausses sont liées à l’acide

zolédronique ni qu'elles revêtent une signification biologique quelconque. En effet, l'être humain

ne possède pas cet organe hautement spécialisé qu'est la glande de Harder ni d'organe analogue à

celle-ci, d'où la non-pertinence de cette observation.

Espèce

Voie

d’adm.

Doses

(mg/kg)

Observations

Souris

Orale

0,1, 0,3, 1,0

0,1 mg/kg : hyperostose non proliférante

0,3 mg/kg : ↓ poids corporel

Orale

0,1, 0,5, 2,0

0,1 mg/kg : hyperostose non proliférante

0,5 mg/kg : ↓ poids corporel, consommation alimentaire

2,0 mg/kg : ↑ hématopoïèse extramédullaire

Mutagénicité

Type d'étude

Observations

In vitro : Ames

, Ames

, Ames

Intervalle :

5 000 µg/boîte de Pétri (-S9/+S9),

390 – 25 000 µg/boîte de Pétri,

1 250 µg/boîte de Pétri

(-S9/+S9)

Négatif

In vitro : Test cytogénétique sur cellules de hamster chinois

Intervalle : 9,7 – 1 250 µg/mL

Négatif

In vitro

:

Test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79

Intervalle : 2 – 15 µg/mL

Négatif

In vivo

:

Test du micronoyau chez le rat

Intervalle : 2,6 – 10,4 mg/kg

Négatif

Matériel bactérien (

S. typhimurium

), avec ou sans activation métabolique

Lot de référence

Matériel bactérien (

S. typhimurium / E. coli

), avec ou sans activation métabolique

On n'a observé aucun signe mutagène de l’acide zolédronique lors d'une série d'épreuves ayant

porté sur divers paramètres de génotoxicité.

Page 52 of 59

RÉFÉRENCES

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study.

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Body

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Romieu

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Garnero

Gineyts

Schaffer

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Measurement

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excretion

nonisomerized and beta-isomerized forms of type I collagen breakdown products to

monitor the effects of the biphosphonate zoledronate in Paget's disease.

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heterocyclic bisphosphonate compound.

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J Clin Oncol

2008; 26S: Résumé 9588 mis à jour (avec affiche,

présentée au congrès de l’ASCO de 2008).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 54 de 59

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

ZOMETA

MD

en concentré

(acide zolédronique pour injection)

Pour perfusion intraveineuse

Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie de la

monographie publiée à la suite de l’approbation de la vente au

Canada de ZOMETA

et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de

ZOMETA. Consultez votre médecin ou votre pharmacien si

vous avez des questions sur ce médicament.

Veuillez lire attentivement les renseignements suivants avant

d'entreprendre le traitement par ZOMETA (acide zolédronique

pour injection).

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

On utilise ZOMETA pour :

1) réduire la quantité trop élevée de calcium présente dans le

sang. Un excès de calcium dans le sang peut être causé,

notamment, par la présence d'une tumeur qui peut accélérer le

renouvellement osseux et faire augmenter, par le fait même, la

quantité

calcium

libérée

os :

parle

alors

d'« hypercalcémie d'origine tumorale ».

2) prévenir ou de retarder les complications osseuses

exemple, lors d’une chirurgie visant à prévenir ou à réparer une

fracture osseuse ou d’une radiothérapie visant à soulager une

douleur osseuse intense attribuable à des métastases osseuses

propagation du cancer dans les os) associées aux tumeurs

solides.

Les effets de ce médicament :

ZOMETA est un médicament appartenant à la famille des

bisphosphonates. Ces

médicaments se lient étroitement à l'os et

ralentissent son renouvellement. En outre, ZOMETA pourrait

prévenir la destruction de l’os ainsi que la croissance osseuse

incontrôlée associée à la propagation du cancer dans les os.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous ne pouvez pas recevoir ZOMETA si :

vous êtes enceinte,

vous allaitez ou

vous êtes allergique à l’acide zolédronique, à d’autres

bisphosphonates (groupe de substances auquel appartient

ZOMETA) ou à l’un des ingrédients

non médicinaux

contenus dans le médicament

vous présentez de l’hypocalcémie (faible taux de calcium

dans le sang)

L’ingrédient médicinal est :

L’acide zolédronique.

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

Mannitol et citrate de sodium.

Les formes posologiques sont :

ZOMETA est offert sous forme de concentré, dans un flacon.

Chaque flacon de concentré ZOMETA contient 4 mg d'acide

zolédronique. Chaque boîte de ZOMETA contient un flacon de

concentré.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions

Les effets indésirables graves qui ont été rapportés avec

l’usage de ZOMETA incluent :

ostéonécrose de la mâchoire

(une maladie

osseuse grave qui affecte la mâchoire)

détérioration de la fonction rénale.

ZOMETA

n’est pas recommandé chez les patients présentant

une insuffisance rénale grave.

hypocalcémie

(faible taux de calcium dans le

sang)

Si vous suivez un traitement par ZOMETA, vous ne devez pas

recevoir en même temps un autre médicament contenant de

l’acide zolédronique par voie intraveineuse (soit ACLASTA) ni

d’autres

bisphosphonates

ex.,

l’alendronate,

risédronate, du clodronate, de l’étidronate ou du pamidronate).

Avant d’amorcer votre traitement par ZOMETA et au cours de

celui-ci, votre

médecin peut vous demander de passer un

examen buccal (examen de la bouche et des dents). Ceci peut

être demandé puisque chez certains patients qui ont subi des

interventions dentaires telles que l’extraction d’une dent, des

effets

indésirables

graves

leur

sont

apparus

cours

traitement

ZOMETA.

Ceci

touche

aussi

patients

présentant des

lésions ouvertes non cicatrisées de la bouche,

d’infections dentaires ou atteints d’une maladie périodontale

(maladie affectant les tissus environnants d’une dent) parce que

ces affections peuvent augmenter les risques de problèmes à

l’os de la mâchoire après une intervention dentaire telle que

l’extraction d’une dent, durant le traitement par ZOMETA.

Il faut éviter de subir une intervention dentaire invasive pendant

votre traitement par ZOMETA. Il est important d’avoir une

bonne hygiène buccale, de veiller aux soins dentaires de routine

et de passer des examens dentaires régulièrement au cours de

votre traitement par ZOMETA. Signalez immédiatement tout

symptôme

buccal

(tout

symptôme

touchant

votre

bouche)

survenant durant votre traitement, tel que déchaussement d’une

dent, douleur, enflure, plaie qui ne guérit pas ou écoulement

(pus ou suintement).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 55 de 59

AVANT d’utiliser ZOMETA, prévenez votre médecin ou

votre pharmacien si vous :

souffrez d'une maladie des reins. Des cas de détérioration

de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale (qui

se sont très rarement révélés mortels), ont été signalés

durant l’emploi de ZOMETA;

souffrez d'asthme et êtes allergique à l'acide

acétylsalicylique (AAS);

souffrez ou avez déjà souffert de troubles cardiaques. La

présence de battements cardiaques irréguliers (fibrillation

auriculaire) a été observée chez des patients traités par

ZOMETA;

souffrez de problèmes dentaires ou planifiez une

intervention dentaire;

présentez une douleur, une enflure, un engourdissement

ou une lourdeur de la mâchoire, le déchaussement d’une

dent ou tout autre symptôme touchant votre bouche;

vous

avez

plaies

dans

bouche.

Elles

peuvent

entraîner une ostéonécrose de la mâchoire. Votre médecin

pourrait vérifier si vous :

fumez;

êtes atteint ou avez déjà été atteint d’une maladie des

dents ou des gencives ;

portez une prothèse dentaire qui est mal ajustée;

présentez également d’autres maladies comme : faible

nombre de globules rouges (

anémie

) ou coagulation

anormale du sang.

Votre médecin pourrait vous dire d’arrêter de prendre

ZOMETA jusqu’à ce que toutes les plaies dans votre

bouche soient cicatrisées.

Après avoir entrepris le traitement par ZOMETA

Il est important que votre médecin surveille l'évolution de votre

état à intervalles réguliers. Il ou elle voudra peut-être faire des

prises

sang,

surtout

après

début

traitement

ZOMETA.

Durant le traitement par ZOMETA, vous devez éviter dans la

mesure du possible de subir une extraction dentaire ou toute

autre intervention dentaire (excluant le nettoyage dentaire de

routine). Consultez votre médecin si vous devez subir une

intervention dentaire (excluant le nettoyage dentaire de routine)

durant votre traitement par ZOMETA. Il est important de

maintenir une bonne hygiène dentaire; il est recommandé de

passer des examens dentaires réguliers.

Avisez votre médecin si vous éprouvez ou avez déjà éprouvé

symptômes

suivants : raideur

articulaire,

malaises

douleurs et difficulté à bouger au niveau de la cuisse, de la

hanche, de la partie supérieure des bras (dans les os allant de

l’épaule au coude), de la partie inférieure des jambes (dans les

gros os longs allant du genou au pied), des côtes, de la colonne

vertébrale, du genou ou des os des pieds (dans les cinq os longs

allant de la cheville aux orteils), ou douleur dans la région des

oreilles. Avisez-en votre médecin, car il peut s’agir de signes

de lésions aux os appelées

ostéonécrose

, causées par un apport

sanguin insuffisant à l’os.

Conduite automobile et maniement de machines

ZOMETA

pourrait

nuire

votre

capacité

conduire un

véhicule automobile ou de manier des machines. Vous ne devez

pas conduire, ni manier aucun outil ni aucune machine jusqu’à

ce que vous sachiez comment ZOMETA vous affecte.

Utilisation chez l'enfant

ZOMETA ne doit pas être utilisé chez l’enfant.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Dites à votre médecin quels médicaments vous prenez ou avez

pris récemment, y compris ceux que vous vous êtes procurés

sans ordonnance. Il est particulièrement important que votre

médecin sache si vous prenez des aminosides (médicaments

servant

traiter

graves

infections),

calcitonine

(médicament servant à corriger un taux de calcium sanguin trop

élevé et à traiter la maladie de Paget), des diurétiques de l’anse

(médicaments

servant

traiter

l’hypertension

artérielle

l’œdème)

d’autres

médicaments

abaissent

taux

sanguin de calcium, car l'utilisation simultanée de ces agents et

de bisphosphonates peut abaisser votre taux sanguin de calcium

à un niveau trop bas. Les aminosides comprennent par exemple,

le sulfate de gentamicine, le sulfate de tobramycine et le sulfate

de streptomycine; les diurétiques de l’anse comprennent par

exemple le furosémide, le torsémide et l’acide éthacrinique.

Il est également important que votre médecin sache si vous

prenez des médicaments pouvant avoir des effets sur les reins,

car l’utilisation simultanée de ces agents et de ZOMETA peut

entraîner

détérioration

fonction

rénale.

Voici

quelques-uns

médicaments

entrent

dans

cette

catégorie :

aminosides,

acide

acétylsalicylique

(AAS

aspirine),

anti-inflammatoires

stéroïdiens

(p. ex.,

ibuprofène,

diclofénac

célécoxib),

diurétiques

(p. ex.,

hydrochlorothiazide, amiloride, spironolactone et indapamide)

et inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

(ECA) tels que l’énalapril, le ramipril et le fosinopril.

vous

prenez

agents

antiangiogénèse

(médicaments

utilisés

pour

traiter

cancer,

comme

thalidomide,

bortézomid, la lénalidomide et le bevacizumab) dans le cadre

d’un traitement anticancéreux, informez-en votre médecin, car

l’association de ces médicaments avec les bisphosphonates peut

augmenter

risque

d’ostéonécrose

mâchoire

(détérioration de l’os de la mâchoire).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Dose habituelle :

ZOMETA est administré en perfusion dans une veine au cours

d’une

période

d’au

moins

15 minutes.

dose

habituellement de 4 mg. Si vous souffrez de troubles rénaux, il

se peut que votre médecin vous prescrive une dose plus faible,

selon l’état de votre fonction rénale.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 56 de 59

Si l’on vous traite pour un myélome multiple ou des métastases

osseuses associées à des tumeurs solides, ZOMETA vous sera

administré à raison de 1 perfusion toutes les 3 ou 4 semaines.

Si vous devez suivre un traitement antinéoplasique (thérapie qui

bloque la croissance de cellules cancéreuses), ZOMETA vous

sera administré avant ou après ce traitement. Vous devrez

également prendre chaque jour, par voie orale, un supplément

de calcium de 500 mg ainsi qu’une multivitamine contenant au

moins 400 UI de vitamine D. Si vous avez des antécédents de

taux sanguin de calcium trop élevé ou que votre taux sanguin

calcium

augmente

trop

durant

traitement

suppléments de calcium et de vitamine D, votre médecin vous

conseillera peut-être de cesser de prendre ces suppléments.

Votre médecin déterminera le nombre de perfusions à réaliser

et leur fréquence.

Si l’on vous traite pour une hypercalcémie d’origine tumorale,

vous recevrez normalement une seule perfusion de ZOMETA.

Avant

commencer

traitement

ZOMETA,

restauration et le maintien adéquats de la régulation des fluides

dans votre corps et par l’urine vont aider à éliminer l’excès de

calcium de vos reins.

Surdose :

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service d'urgence d'un hôpital ou le

centre

antipoison

votre

région,

même

l’absence

symptômes.

Vous

pourriez

présenter

anomalie

concentrations sériques d’électrolytes et une altération de la

fonction rénale, y compris une insuffisance rénale grave.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE

Comme

tous

médicaments,

ZOMETA

peut,

outre

bienfaits,

entraîner

effets

indésirables,

communément

appelés « effets secondaires ». Ces réactions, habituellement

légères, disparaîtront probablement en peu de temps. L'effet

indésirable le plus fréquent est une fièvre de courte durée. Les

patients peuvent parfois ressentir des symptômes semblables à

une grippe tels que fièvre, fatigue, faiblesse, somnolence et

frissons.

Chez

certains

patients,

symptômes

peuvent

également être accompagnés de douleurs osseuses, articulaires

et/ou musculaires, d’arthrite ou d’une enflure des articulations.

Dans la plupart des cas, aucun traitement particulier n'est

nécessaire,

symptômes

s’estompent

après

quelques

heures

quelques

jours.

autres

effets

indésirables

fréquemment rapportés sont des troubles gastro-intestinaux,

tels que des nausées et des vomissements, une sensation de soif,

ainsi que de petits ulcères dans la bouche et une perte d'appétit.

Parfois, des réactions cutanées (rougeurs et enflure) peuvent se

produire au point de perfusion. De la basse pression artérielle

(appelée

hypotension

) a parfois été rapportée, et dans de très

rares cas, elle a entraîné un évanouissement.

On a observé, quoique rarement, des éruptions cutanées, des

démangeaisons, des douleurs thoraciques, une enflure touchant

surtout le visage et la gorge, des taux élevés de potassium et de

sodium dans le sang, un ralentissement du rythme cardiaque, de

la confusion et un trouble de la fonction rénale appelé

syndrome

de Fanconi

très

rares

douleurs

osseuses,

articulaires

et/ou

musculaires graves et parfois invalidantes, de même que de la

somnolence, des battements cardiaques irréguliers (fibrillation

auriculaire),

difficulté

respiratoire

accompagnée

sifflements ou de toux, une maladie pulmonaire, une réaction

allergique grave et des éruptions cutanées avec démangeaisons

ont aussi été rapportés chez des patients prenant ZOMETA.

Chez

patients

traités

ZOMETA,

noté

diminution des taux de calcium dans le sang (hypocalcémie)

ayant

parfois

entraîné

crampes

musculaires,

sécheresse de la peau ou une sensation de brûlure. On a

également signalé des battements de cœur irréguliers. On a

rapporté

signal

électrique

anormal

cœur,

appelé

« allongement

l’intervalle QT »,

convulsions,

engourdissements, des spasmes et des contractions musculaires

qui avaient été provoqués par une diminution excessive du taux

sanguin de calcium. Dans certains cas, la diminution du taux

sanguin de calcium peut mettre la vie des personnes atteintes en

danger et nécessiter l’hospitalisation. Si l’un ou l’autre de ces

cas s’appliquent à vous,

parlez-en immédiatement à votre

médecin

cours

traitement

ZOMETA,

observé des

résultats d’analyses sanguines faisant état d’une détérioration

de la fonction rénale (élévation du taux de créatinine), y

compris d’une insuffisance rénale grave. On sait que de telles

variations se produisent également avec d’autres médicaments

de la classe des bisphosphonates. Votre médecin procédera à

des prises de sang pour vérifier votre fonction rénale avant

l’administration de chaque dose de ZOMETA. Si les résultats

de ces épreuves révèlent une détérioration de votre fonction

rénale, le traitement par

ZOMETA sera remis jusqu’à ce que

votre fonction rénale revienne à la normale.

Le taux sanguin de calcium, de phosphate et (ou) de magnésium

peut descendre sous le niveau souhaitable, mais votre médecin

surveillera la situation et prendra les mesures qui s'imposent.

Certains

bisphosphonates

peuvent

provoquer

ennuis

respiratoires

chez

asthmatiques

allergiques

l’acide

acétylsalicylique (AAS). Ce problème n’a pas été signalé chez

les patients traités par ZOMETA dans les études réalisées

jusqu’ici.

Vous devez informer votre médecin de la survenue de douleur

ou de rougeur aux yeux, de photophobie (hypersensibilité à la

lumière), de larmoiement excessif ou de réduction de la vision,

symptômes

peuvent

être

signe

graves

complications oculaires ayant déjà été associées à ZOMETA.

Certains

patients

signalé

problèmes

l’os

mâchoire durant leurs traitements contre le cancer comprenant

ZOMETA. L’hygiène dentaire est un élément important des

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 57 de 59

soins

généraux

cancer

peut

diminuer

manière

importante l’apparition de ce type de problèmes. Les prothèses

dentaires amovibles doivent être fixées de manière appropriée

et doivent être retirées le soir. Vous devez consulter votre

médecin

vous

souffrez

douleur

bouche,

dent,

mâchoire, ou si votre gencive ou bouche tarde à guérir. Toute

plaie consécutive à l’extraction d’une dent tardant à guérir ou

toute infection dentaire chronique doit être signalée au médecin

et faire l’objet d’une évaluation. Si vous remarquez un autre

effet quelconque, signalez-le immédiatement à votre médecin.

De plus, durant le traitement par ZOMETA, vous devez éviter

dans la mesure du possible de subir une extraction dentaire ou

une autre intervention dentaire (excluant le nettoyage de dents

routine).

Durant

traitement

ZOMETA,

veuillez

consulter votre médecin si vous devez subir une intervention

dentaire (excluant le nettoyage de dents de routine).

Certains patients ont signalé des problèmes touchant des os

autres que ceux de la mâchoire durant leur traitement par

ZOMETA. Consultez votre médecin si vous éprouvez ou avez

éprouvé des malaises ou des douleurs, ou de la difficulté à

bouger dans vos cuisses, vos hanches, le haut de vos bras, le bas

de vos jambes, vos côtes, votre colonne vertébrale, vos genoux

ou les os de vos pieds, ou si vous ressentez de la douleur dans

la région des oreilles.

Une fracture inhabituelle de l’os de la cuisse peut survenir

durant le traitement par ZOMETA. Consultez votre médecin si

vous ressentez de la douleur, une faiblesse ou un inconfort dans

la cuisse, la hanche ou l’aine, car ces manifestations pourraient

être des signes précurseurs d’une fracture de l’os de la cuisse.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre

votre

médica-

ment et

téléphonez

à votre

médecin

ou à votre

pharma-

cien

Seule-

ment

pour

les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les

cas

Fréquent

Détérioration de

la fonction

rénale (élévation

du taux de

créatinine)

Douleurs

osseuses,

articulaires et

(ou)

musculaires,

raideur des

articulations

Conjonctivite

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre

votre

médica-

ment et

téléphonez

à votre

médecin

ou à votre

pharma-

cien

Seule-

ment

pour

les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les

cas

Peu

fréquent

Insuffisance

rénale

(changements de

la couleur de

l’urine ou

absence de

production

d’urine, tests de

laboratoire

montrant des

changements de

la fonction

rénale, douleur

au bas du dos,

fatigue, nausées,

perte d’appétit)

Troubles

oculaires

(rougeur et/ou

douleur et

inflammation

aux yeux,

larmoiement

excessif)

Réaction

allergique à

ZOMETA

(enflure du

visage, des yeux

ou de la langue,

difficulté à

respirer,

boutons,

démangeai-sons,

diminution

soudaine de la

pression

artérielle)

Étourdisse-

ments

Ostéonécrose de

la mâchoire

(engourdisse-

ment ou

lourdeur de la

mâchoire,

mauvaise

guérison des

gencives surtout

après des

interventions

dentaires,

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 58 de 59

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre

votre

médica-

ment et

téléphonez

à votre

médecin

ou à votre

pharma-

cien

Seule-

ment

pour

les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les

cas

déchaussement

d’une dent,

exposition de

l’os dans la

bouche, douleur

dans la bouche,

aux dents ou à la

mâchoire, plaies

ou plaies qui ne

guérissent pas

dans la bouche

ou écoulement

(pus ou

suintement),

enflure,

sécheresse de la

bouche, enflure,

infections des

gencives ou

mauvaise

haleine)

Ostéonécrose

d’autres os

(raideur

articulaire,

malaises et

douleur et

difficulté à

bouger dans les

cuisses,

hanches, haut

des bras, bas des

jambes, côtes,

colonne

vertébrale,

genoux ou os

des pieds, ou

douleur dans la

région des

oreilles)

Inconnue

1

Difficulté

respiratoire

accompagnée de

sifflements ou

de toux

Battements

cardiaques

irréguliers

(fibrillation

auriculaire)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre

votre

médica-

ment et

téléphonez

à votre

médecin

ou à votre

pharma-

cien

Seule-

ment

pour

les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les

cas

Somnolence

Réaction

allergique grave

Éruptions

cutanées avec

démangeaisons

Douleur,

faiblesse ou

inconfort dans la

cuisse/fracture

inhabituelle de

l’os de la cuisse

Crampes ou

contractions

musculaires,

sécheresse de la

peau, sensation

de brûlure ou

battements

cardiaques

irréguliers

Trouble de la

fonction rénale

caractérisé par

une fuite

d’acides aminés,

de phosphate et

de glucose dans

les urines

(syndrome de

Fanconi acquis)

La fréquence à laquelle ces effets secondaires peuvent survenir ne

peut être estimée de manière fiable.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas

d’effet inattendu ressenti après la prise de ZOMETA, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER ZOMETA

Flacons (concentré)

Les flacons ZOMETA doivent être conservés à la

température ambiante (entre 15 et 30 °C).

ZOMETA doit être gardé hors de la portée et de la vue des

enfants et des animaux domestiques.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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SIGNALISATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au

Programme Canada Vigilance de l’une des 3 façons

suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1- 866-

234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789

- par la poste au : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration

de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices

concernant la déclaration d’effets indésirables sont

disponibles sur le site Web de MedEffet

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs

à la gestion des effets secondaires, veuillez communiquer

avec votre professionnel de la santé. Le Programme

Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez trouver le présent document et la monographie

complète du produit, rédigés pour les professionnels de la

santé, à l’adresse suivante :

http://www.novartis.ca

ou en communiquant avec le promoteur,

Novartis Pharma Canada inc.

au : 1-800-363-8883.

Ce feuillet d’information a été préparé par :

Novartis Pharma Canada inc.

Dorval (Québec)

H9S 1A9

Dernière révision : 21 avril, 2017

ACLASTA, AREDIA et ZOMETA sont des marques

déposées

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