VFEND Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Voriconazole
Disponible depuis:
PFIZER CANADA ULC
Code ATC:
J02AC03
DCI (Dénomination commune internationale):
VORICONAZOLE
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Voriconazole 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
AZOLES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0150242002; AHFS: 08:14.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02256479
Date de l'autorisation:
2004-08-20

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MONOGRAPHIE

Pr

VFEND

MD

(voriconazole)

Comprimés dosés à 50 et à 200 mg

Poudre pour injection – 200 mg/fiole (10 mg/mL après reconstitution)

Poudre pour suspension orale – 3 g/bouteille (40 mg/mL après reconstitution)

Antifongique

Pfizer Canada SRI

17300, autoroute Transcanadienne

Kirkland (Québec) H9J 2M5

Date de révision :

février 2021

de contrôle : 243931

Marque déposée de Pfizer Products Inc.

Pfizer Canada SRI, licencié

© Pfizer Canada SRI, 2021

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................ 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ...................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS..................................................................... 6

EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................... 13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................. 22

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ...................................................... 33

SURDOSAGE ........................................................................................................... 40

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................... 40

STABILITÉ ET CONSERVATION ........................................................................... 42

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT................................ 42

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..................................................... 44

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES........................................................... 44

ESSAIS CLINIQUES................................................................................................. 45

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................ 48

MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 59

TOXICOLOGIE ........................................................................................................ 63

RÉFÉRENCES .......................................................................................................... 67

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .............................. 70

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Pr

VFEND

MD

Voriconazole

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et teneur

Excipients d’importance clinique

Orale

Comprimés dosés à 50 et à

200 mg

Lactose

Voir PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT pour connaître

la liste complète des ingrédients.

Poudre pour suspension

orale : 3 g/bouteille

(40 mg/mL après

reconstitution)

Sucrose

Voir PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT pour connaître

la liste complète des ingrédients.

Injection

intraveineuse

Poudre lyophilisée pour

reconstitution :

200 mg/fiole (10 mg/mL

après reconstitution)

SBECD (sel de sodium de l’éther

butylsulfonique de la bêta-cyclodextrine)

Voir PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT pour connaître

la liste complète des ingrédients.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

VFEND (voriconazole) est indiqué pour le traitement de :

l’aspergillose invasive;

la candidémie (chez les patients non neutropéniques) et les infections à Candida

suivantes : infections disséminées de la peau et infections de l’abdomen, du rein, de la paroi

vésicale et des plaies (voir ESSAIS CLINIQUES et MICROBIOLOGIE).

Personnes âgées

D’après les résultats d’études cliniques et l’expérience accumulée à ce jour, l’innocuité et

l’efficacité de VFEND seraient comparables chez les personnes âgées et les sujets plus jeunes

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Enfants

L’innocuité et l’efficacité de VFEND chez des enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été

établies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ESSAIS CLINIQUES et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

CONTRE-INDICATIONS

VFEND (voriconazole) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité

connue au voriconazole ou à ses excipients. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la

rubrique PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. On ne dispose

d'aucune donnée concernant une hypersensibilité croisée entre le voriconazole et les autres

antifongiques azolés. La prudence est donc de rigueur lorsque VFEND est prescrit à des patients

ayant une hypersensibilité à d'autres dérivés azolés.

VFEND est un substrat et un inhibiteur des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du

cytochrome P450. Par conséquent, l’administration concomitante de voriconazole et de

médicaments dont la clairance dépend fortement de ces isoenzymes et dont l’augmentation des

concentrations plasmatiques est associée à des manifestations graves et/ou à risque mortel est

contre-indiquée. L’administration de voriconazole en même temps que des médicaments qui en

diminuent significativement les concentrations plasmatiques en raison de l’induction de ces

isoenzymes est également contre-indiquée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’administration concomitante de VFEND et de médicaments qui sont des substrats du

cytochrome P450 et dont l’augmentation de la concentration plasmatique pourrait causer des

manifestations graves ou même mortelles est contre-indiquée. Le tableau 1 dresse la liste de ces

médicaments.

L’administration concomitante de VFEND et de médicaments qui sont des inducteurs du

cytochrome P450 est contre-indiquée dans les cas où une diminution importante de la

concentration plasmatique de voriconazole pourrait entraîner un risque de manifestations graves

ou même mortelles. Le tableau 1 dresse la liste de ces médicaments.

Tableau 1 : Médicaments dont l’administration concomitante avec VFEND est contre-

indiquée

Classe de

médicaments

Médicaments de la classe dont

l’administration concomitante

avec VFEND est contre-indiquée

Commentaire clinique

Antiarythmiques

Quinidine

CONTRE-INDIQUÉ en raison du risque de

manifestations graves et/ou mortelles, telles

les arythmies cardiaques

Anticonvulsivants

Carbamazépine, barbituriques à

longue durée d’action

CONTRE-INDIQUÉS en raison du risque

de diminution significative de la

concentration plasmatique de voriconazole

Antihistaminiques

Astémizole*, terfénadine*

CONTRE-INDIQUÉS en raison du risque

de manifestations graves et/ou mortelles,

telles les arythmies cardiaques

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Antimycobactériens

Rifampicine, rifabutine

CONTRE-INDIQUÉS parce qu’ils

entraînent une diminution significative de la

concentration plasmatique de voriconazole

Antipsychotiques

Pimozide

CONTRE-INDIQUÉ en raison du risque de

manifestations graves et/ou mortelles, telles

les arythmies cardiaques

Inhibiteur de la

BCL-2

Vénétoclax

CONTRE-INDIQUÉ lors de l’amorce et de

la phase d’augmentation posologique du

traitement par le vénétoclax

Dérivés de l’ergot

Ergotamine, dihydroergotamine

CONTRE-INDIQUÉS en raison du risque

de manifestations graves et/ou mortelles, tel

l’ergotisme

Agents qui agissent

sur la motilité

gastro-intestinale

(GI)

Cisapride*

CONTRE-INDIQUÉ en raison du risque de

manifestations graves et/ou mortelles, telles

les arythmies cardiaques

Bloqueurs du canal

Ivabradine

CONTRE-INDIQUÉ en raison du risque de

manifestations graves et/ou mortelles, telles

les arythmies cardiaques

Produits à base

d’herbes médicinales

Millepertuis**

(Hypericum perforatum)

CONTRE-INDIQUÉ parce qu’il entraîne

une diminution significative de la

concentration plasmatique de voriconazole

Immunosuppresseurs

Sirolimus

CONTRE-INDIQUÉ parce que le

voriconazole entraîne une augmentation

significative de la concentration plasmatique

de sirolimus

Antagoniste des

récepteurs opioïdes

Naloxégol

CONTRE-INDIQUÉ en raison du risque

d’augmentation significative de la

concentration plasmatique du naloxégol, ce

qui pourrait provoquer des symptômes de

sevrage aux opioïdes

Inhibiteurs de la

protéase

Ritonavir (à forte dose)

CONTRE-INDIQUÉ parce qu’il entraîne

une diminution significative de la

concentration plasmatique de voriconazole

Inhibiteurs non

nucléosidiques de la

transcriptase inverse

(INNTI)

Éfavirenz (dose de 400 mg 1 f.p.j.

ou plus)

CONTRE-INDIQUÉ parce qu’il entraîne

une diminution significative de la

concentration plasmatique de voriconazole

*

Non commercialisé au Canada

** Également un inducteur de la glycoprotéine P

Monographie de VFEND (voriconazole)

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Interactions médicamenteuses (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES) : Le voriconazole augmente significativement les concentrations

plasmatiques des substrats du cytochrome P450, ce qui peut entraîner des manifestations graves

ou même mortelles. L’administration d’inducteurs du cytochrome P450 en concomitance avec

VFEND réduit significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.

Effets sur le cœur – Prolongation de l’intervalle QT :VFEND a entraîné une prolongation de

l’intervalle QT sur l’ECG chez certains patients. La prolongation de l’intervalle QT peut accroître

le risque d’arythmie. Lors de la mise au point clinique du voriconazole et du programme de

pharmacovigilance suivant sa commercialisation, on a signalé de rares cas d’arythmies (y compris

des arythmies ventriculaires comme les torsades de pointes), d’arrêts cardiaques et de mort subite

chez des patients traités par le voriconazole. Dans la plupart des cas, ces manifestations ont été

observées chez des patients présentant des facteurs de risque et prenant d’autres médicaments en

concomitance qui pourraient avoir contribué à leur survenue. La prudence s’impose si le

voriconazole est prescrit à des patients qui prennent d’autres médicaments susceptibles de

prolonger l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire).

Troubles visuels : Le voriconazole peut causer des troubles visuels, dont une vue brouillée, une

photophobie, une altération/amélioration de la perception visuelle et/ou une modification de la

perception des couleurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction visuelle).

Hépatotoxicité : Au cours d'essais cliniques, des manifestations hépatiques graves (telles qu'une

hépatite, une cholestase et une insuffisance hépatique fulminante, parfois mortelles) ont été

observées, quoique peu fréquemment, lors du traitement par VFEND. Ces manifestations ont

surtout été observées chez des patients atteints d'autres maladies sous-jacentes graves. Des

réactions hépatiques, dont l'hépatite et l'ictère, ont été signalées chez des patients ne présentant

aucun autre facteur de risque connu. Le dysfonctionnement hépatique a généralement été

réversible après l'arrêt du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction

hépatique).

Réactions cutanées : Certains patients ont éprouvé des réactions indésirables cutanées sévères,

comme le syndrome de Stevens-Johnson, l'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, le

syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with

Eosinophilia and Systemic Symptoms) et l'érythème polymorphe, qui peuvent mettre la vie en

danger ou causer la mort. En présence d’une réaction indésirable cutanée sévère, il faut

interrompre le traitement par le voriconazole (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Peau et annexes cutanées).

Tératogenèse chez le rat : Lorsqu'il est administré à la femme enceinte, le voriconazole peut être

dangereux pour le fœtus. Les patientes qui utilisent ce médicament pendant la grossesse, ou qui

tombent enceintes durant le traitement, doivent être informées des risques auxquels leur fœtus

pourrait être exposé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières, Femmes enceintes, et TOXICOLOGIE).

Manifestations indésirables touchant le squelette : Des cas de fluorose et de périostite ont été

signalés chez des patients greffés qui suivaient un traitement de longue durée par le voriconazole.

En présence d’une douleur osseuse accompagnée de signes radiologiques évocateurs d’une

fluorose ou d’une périostite, il faut interrompre le traitement par le voriconazole (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations indésirables touchant le squelette).

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Généralités

Les comprimés VFEND contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés à des patients

atteints d’intolérance au galactose, un trouble héréditaire rare

La poudre pour suspension orale VFEND contient du sucrose et n’est pas recommandée pour les

patients présentant les rares problèmes héréditaires que sont l’intolérance au fructose, le déficit

en sucrase-isomaltase et la malabsorption du glucose-galactose.

Glandes surrénales

Manifestations surrénaliennes : Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été observés chez des

patients recevant d’autres dérivés azolés (p. ex., le kétoconazole).

Des cas d’insuffisance surrénalienne réversibles ont été signalés chez des patients recevant du

voriconazole.

Il faut être à l’affût de tout signe d’insuffisance corticosurrénalienne pendant et après un

traitement par le voriconazole chez les patients ayant reçu en concomitance du voriconazole et

des corticostéroïdes (dont ceux qui sont inhalés, comme le budésonide) sur une période

prolongée.

Système cardiovasculaire

Prolongation de l’intervalle QT

VFEND (voriconazole) a entraîné une prolongation de l’intervalle QT sur l’ECG chez certains

patients. La prolongation de l’intervalle QT peut accroître le risque d’arythmie (voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Lors de la mise au point clinique du voriconazole et du

programme de pharmacovigilance suivant sa commercialisation, on a signalé de rares cas

d’arythmies (y compris des arythmies ventriculaires comme les torsades de pointes), d’arrêts

cardiaques et de mort subite chez des patients traités par le voriconazole. Dans la plupart des cas,

ces manifestations ont été observées chez des patients présentant des facteurs de risque tels des

antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, une cardiomyopathie ou une hypokaliémie, ou

prenant d’autres médicaments en concomitance qui pourraient avoir contribué à leur survenue.

En raison du manque d’expérience clinique, le voriconazole doit être administré avec prudence

aux patients atteints d’affections potentiellement proarythmiques telles qu’une cardiopathie (en

particulier si le patient souffre d’insuffisance cardiaque), une arythmie symptomatique, une

hypokaliémie, une bradycardie sinusale significative du point de vue clinique, une ischémie

myocardique aiguë, une insuffisance cardiaque ou une prolongation congénitale ou acquise de

l’intervalle QT.

La prudence s’impose si le voriconazole est prescrit à des patients qui prennent d’autres

médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT, tels que des antipsychotiques, des

antidépresseurs tricycliques, de l’érythromycine de même que des agents antiarythmiques de la

Monographie de VFEND (voriconazole)

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classe IA (p. ex., procaïnamide, quinidine) et de la classe III (p. ex., amiodarone et sotalol) (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On a signalé un cas de syncope à risque mortel chez un patient recevant du voriconazole et de la

méthadone en concomitance (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du

voriconazole sur d’autres médicaments).

Les médicaments métabolisés par les isoenzymes hépatiques CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du

cytochrome P450 peuvent également modifier les concentrations de voriconazole, et vice versa,

ce qui peut se répercuter sur l’intervalle QT. Ces médicaments sont notamment le tacrolimus, les

inhibiteurs de la protéase du VIH et les antibiotiques de la classe des macrolides (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction visuelle

Le voriconazole peut causer des troubles visuels, dont une vue brouillée, une photophobie, une

altération/amélioration de la perception visuelle et/ou une modification de la perception des

couleurs. La plupart des troubles visuels semblent se résorber spontanément en l'espace de

60 minutes. L’effet de VFEND (voriconazole) sur la fonction visuelle n’est pas connu si le

traitement se poursuit au-delà de 28 jours. Le cas échéant, la fonction visuelle doit être

surveillée au moyen d’examens comprenant la vérification de l’acuité visuelle, du champ visuel

et de la perception des couleurs.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, un petit nombre de cas de perte de vision

ont été signalés (y compris une diminution de l’acuité visuelle et un rétrécissement du champ

visuel), où la possibilité d'un lien causal avec le voriconazole n'a pu être écartée. La plupart de

ces cas touchaient des patients aux antécédents médicaux complexes, chez lesquels des maladies

sous-jacentes et les infections primaires elles-mêmes rendaient l’interprétation difficile (voir

EFFETS INDÉSIRABLES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie

animale).

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’effets indésirables

persistants d’ordre visuel, comme la névrite optique et l’œdème papillaire. Ces effets sont surtout

survenus chez des patients grièvement malades qui présentaient des états pathologiques sous-

jacents ou qui prenaient en concomitance des médicaments susceptibles d’avoir causé ou

favorisé l’apparition de tels effets (voir Effets indésirables du médicament signalés après la

commercialisation du produit).

Effets sur la capacité de conduire une automobile et d’utiliser des machines

Le voriconazole peut causer des troubles visuels, dont une vue brouillée et/ou une photophobie.

La plupart des troubles visuels semblent se résorber spontanément en l’espace de 60 minutes.

Les patients traités par le voriconazole doivent éviter les tâches pouvant être dangereuses, telles

que la conduite d’une automobile ou l’utilisation de machines, s’ils perçoivent un changement de

leur vision, quel qu’il soit. La conduite nocturne est déconseillée pendant un traitement par le

voriconazole.

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Fonction hépatique

Au cours d’essais cliniques, des manifestations hépatiques graves (telles qu’une hépatite,

une cholestase et une insuffisance hépatique fulminante, parfois mortelles) ont été

observées, quoique peu fréquemment, lors du traitement par VFEND. Ces manifestations

ont surtout été observées chez des patients atteints d’autres maladies sous-jacentes graves

(particulièrement l’hémopathie maligne). Des réactions hépatiques, dont l’hépatite et l’ictère, ont

été signalées chez des patients ne présentant aucun autre facteur de risque connu. Le

dysfonctionnement hépatique a généralement été réversible après l’arrêt du traitement.

Il faut suivre de près les patients dont les résultats des évaluations de la fonction hépatique

deviennent anormaux pendant un traitement par le voriconazole afin de déceler toute atteinte

hépatique plus grave. L’arrêt du traitement doit être envisagé en présence de signes et de

symptômes cliniques d’une affection hépatique pouvant être attribuables au voriconazole (voir

Insuffisance hépatique ci-après, EFFETS INDÉSIRABLES, POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Réactions liées à la perfusion

L’administration de la préparation de voriconazole pour perfusion à des sujets en bonne santé a

entraîné, quoique peu fréquemment, des réactions de type anaphylactoïde ayant provoqué

notamment les symptômes suivants : bouffées vasomotrices, fièvre, transpiration, tachycardie,

oppression thoracique, dyspnée, lipothymie, nausées, prurit et éruptions cutanées. Les

symptômes sont apparus dès le début de la perfusion. L’arrêt de la perfusion doit être envisagé si

ces réactions se manifestent. D’autres symptômes, dont l’hypotension, ont été jugés liés à la

perfusion lors des essais cliniques.

Fonction pancréatique

Pendant un traitement par le voriconazole, il importe d’être à l’affût de tout signe de pancréatite

chez les adultes et les enfants ayant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p. ex. :

chimiothérapie récente ou transplantation de cellules souches hématopoïétiques [TCSH]).

Fonction rénale

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades

recevant du voriconazole. Il est possible que les patients qui reçoivent du voriconazole soient

traités simultanément par des agents néphrotoxiques et souffrent d’affections concomitantes

susceptibles d’altérer la fonction rénale.

Sensibilité/résistance

Le voriconazole n’a pas d’effet sur le genre Zygomycete in vitro (voir MICROBIOLOGIE).

Des cas de zygomycose, mortels pour la plupart, ont été observés chez des patients ayant reçu du

voriconazole (voir les références 5, 10, 14, 26 et 27).

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Peau et annexes cutanées

Des réactions indésirables cutanées sévères, comme le syndrome de Stevens-Johnson (peu

fréquent), l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (rare), le syndrome d’hypersensibilité

médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic

Symptoms) et l’érythème polymorphe (rare), qui peuvent mettre la vie en danger ou causer la

mort, ont été observées (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le syndrome de Stevens-Johnson et

l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse doivent faire partie du diagnostic différentiel si un

patient présente des symptômes prodromiques ressemblant à ceux de la grippe (fièvre, inconfort,

rhinite, douleurs thoraciques, vomissements, maux de gorge, toux, diarrhée, céphalées, myalgie

ou arthralgie). En présence d’une réaction cutanée exfoliative, il faut interrompre le traitement

par le voriconazole.

Des réactions de photosensibilité ont été notées. Il est recommandé aux patients, y compris les

enfants, d'éviter la lumière directe du soleil ainsi que de porter des vêtements protecteurs et

d’utiliser un écran solaire doté d’un facteur de protection élevé pendant le traitement par le

voriconazole. Des cas d’épithélioma spinocellulaire de la peau et de mélanome ont été signalés

durant le traitement de longue durée chez des patients qui ont eu des réactions cutanées de

photosensibilité et qui présentaient d’autres facteurs de risque.

En cas de réaction phototoxique, il faut obtenir des avis multidisciplinaires et orienter le patient

vers un dermatologue. On doit aussi envisager l’arrêt du traitement par le voriconazole. Si le

traitement est poursuivi malgré l’apparition de lésions d’origine phototoxique, une évaluation

dermatologie doit être réalisée de façon systématique et régulière, afin de permettre la détection

et la prise en charge précoces des lésions précancéreuses.

En présence d’une lésion cutanée pouvant être précancéreuses ou ressemblant à un épithélioma

spinocellulaire ou à un mélanome, il faut envisager l’arrêt du traitement par le voriconazole.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé un petit nombre de cas

d’épithélioma spinocellulaire de la peau, tous ayant été précédés d’épisodes de photosensibilité

ou de phototoxicité.

La fréquence des réactions phototoxiques est plus élevée chez les enfants. Comme on a signalé

certains cas où de telles réactions ont évolué vers un épithélioma spinocellulaire, des mesures

rigoureuses de protection solaire sont recommandées chez cette population de patients. On

recommande qu’un enfant qui présente des lésions de photovieillissement, telles que des lentigos

ou des éphélides, évite l’exposition au soleil et soit suivi par un dermatologue même après l’arrêt

du traitement.

Manifestations indésirables touchant le squelette

Des cas de périostite non infectieuse associée à des taux élevés de fluorure et de phosphatase

alcaline ont été signalés chez des patients ayant subi une transplantation. En présence d’une

douleur osseuse accompagnée de signes radiologiques évocateurs d’une fluorose ou d’une

périostite, il faut interrompre le traitement par le voriconazole.

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Populations particulières

Femmes aptes à procréer

Les femmes aptes à procréer doivent toujours utiliser une méthode contraceptive efficace au

cours d’un traitement par le voriconazole.

Femmes enceintes

Le traitement n’a pas fait l’objet d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes

enceintes. Lorsqu’il est administré à la femme enceinte, le voriconazole peut être dangereux pour

le fœtus. Les patientes qui utilisent ce médicament pendant la grossesse, ou qui tombent

enceintes durant le traitement, doivent être informées des risques auxquels leur fœtus pourrait

être exposé. Le voriconazole ne doit être employé pendant la grossesse que si les bienfaits pour

la mère sont manifestement plus importants que les risques auxquels le f œtus est exposé.

Lors d’études sur la reproduction menées chez le rat, le voriconazole s’est révélé tératogène

(fente palatine, hydronéphrose/hydro-uretère) à des doses égales ou supérieures à 10 mg/kg (soit

0,3 fois l’exposition chez l’être humain, en fonction de la surface corporelle). Toutes les doses de

voriconazole ont réduit le taux plasmatique d’estradiol chez des rates gravides. Le traitement par

le voriconazole, à une dose de 10 mg/kg, a prolongé la gestation chez les rates et a causé une

dystocie qui a été associée à un taux accru de mortalité périnatale chez les ratons. Chez le lapin,

le voriconazole a entraîné une augmentation de la fréquence d’embryolétalité et une réduction du

poids fœtal (voir TOXICOLOGIE, Toxicité pour la reproduction).

Femmes qui allaitent

L’allaitement doit être interrompu avant l’amorce du traitement par le voriconazole. L’excrétion

du voriconazole dans le lait maternel n’a fait l’objet d’aucune étude.

Enfants (< 12 ans)

L’innocuité et l’efficacité du voriconazole chez des enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été

établies. Un nombre limité d’enfants ont reçu du voriconazole à des doses semblables à celles qui

sont utilisées chez les adultes, en fonction du poids corporel exprimé en kilogrammes. Aucune

différence apparente n’a été observée entre les enfants et les adultes en ce qui a trait à l’innocuité

ou à l’efficacité du voriconazole, bien que des données obtenues après la commercialisation

portent à croire que la fréquence de réactions cutanées serait plus élevée chez les enfants que

chez les adultes. Les études thérapeutiques réalisées à ce jour ont regroupé en tout 22 enfants

âgés de 12 à 18 ans atteints d’aspergillose invasive. Douze des 22 enfants (55 %) ont bien

répondu au traitement par une dose d’entretien de 4 mg/kg de voriconazole, 2 fois par jour (voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Personnes âgées (> 65 ans)

Lors des essais thérapeutiques portant sur des doses multiples de voriconazole, 9,2 % des

patients étaient âgés de 65 ans et plus et 1,8 %, de 75 ans et plus. Au cours d’une étude de

pharmacologie clinique menée chez des volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques

chez les hommes âgés ont été quelque peu différents de ceux obtenus chez les hommes plus

jeunes. Un rapport entre les concentrations plasmatiques et l’âge a aussi été observé chez les

patients ayant participé aux études thérapeutiques. Cependant, la marge d’innocuité globale a été

similaire chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucun réglage posologique ne semble

nécessaire (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE et POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d’amorcer le traitement selon le schéma posologique habituel, mais de réduire

de moitié la dose d’entretien chez les patients atteints de cirrhose du foie légère ou modérée

(classes A et B de Child-Pugh) recevant du voriconazole (voir Fonction hépatique ci-dessus,

EFFETS INDÉSIRABLES, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

L’innocuité et l’efficacité d’une dose réduite de voriconazole chez ces patients n’ont pas été

établies.

En raison du nombre peu élevé de sujets étudiés, une surveillance clinique étroite est de mise.

Le voriconazole n’a pas fait l’objet d’études chez des patients atteints de cirrhose grave (classe C

de Child-Pugh). Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des évaluations de la

fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, tels qu’un ictère, et ne doit être

utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave que si les avantages escomptés

l’emportent sur les risques. Il faut suivre de près ces patients afin de déceler tout signe de toxicité

médicamenteuse.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré ou grave (clairance de la

créatinine

50 mL/min), il se produit une accumulation du véhicule utilisé dans la préparation

pour perfusion, soit le sel de sodium de l’éther butylsulfonique de la bêta-cyclodextrine

(SBECD). Le voriconazole doit être administré par voie orale à ces patients, à moins que les

bienfaits escomptés ne l’emportent sur les risques associés à l’usage du voriconazole par voie

intraveineuse. Dans ce dernier cas, il faut surveiller de près la fonction rénale (y compris la

créatininémie et la clairance de la créatinine) et, si des changements importants surviennent,

envisager d’administrer le voriconazole par voie orale plutôt que par voie intraveineuse (voir

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Surveillance et épreuves de laboratoire

La prise en charge des patients doit comprendre une évaluation périodique de la fonctio n rénale

(en particulier la mesure de la créatininémie).

Les patients traités par le voriconazole doivent faire l’objet d’un suivi étroit visant à déceler tout

signe d’hépatotoxicité. La prise en charge clinique doit comprendre une évaluation de la fonction

hépatique (en particulier des épreuves de la fonction hépatique et la mesure de la bilirubinémie)

au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier

mois. Si le traitement se poursuit, la fréquence du suivi peut être réduite à une fois par mois si les

résultats des épreuves de la fonction hépatique demeurent inchangés.

Les troubles électrolytiques, comme l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie,

doivent être surveillés et maîtrisés, au besoin, avant et pendant le traitement par le voriconazole

(voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Carcinogenèse et mutagenèse

Des cas d’épithélioma spinocellulaire de la peau et de mélanome ont été signalés durant le

traitement de longue durée chez des patients qui ont eu des réactions cutanées de photosensibilité

et qui présentaient d’autres facteurs de risque. En présence d’une lésion cutanée pouvant être un

épithélioma spinocellulaire ou un mélanome, il faut envisager l’arrêt du traitement par le

voriconazole.

Il a été démontré que le voriconazole a des effets clastogènes sur des cultures de lymphocytes

humains in vitro. Le voriconazole n’a pas eu d’effets mutagènes sur les cellules de bactéries ou

de mammifères lors d’épreuves in vitro, ni d’effets clastogènes lors d’épreuves in vivo.

Les données relatives à la carcinogenèse et à la mutagenèse chez l’animal sont présentées sous

TOXICOLOGIE.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu

Les effets indésirables le plus souvent signalés (toutes causes confondues) lors des essais

thérapeutiques ont été les suivants : troubles visuels, fièvre, éruptions cutanées, vomissements,

nausées, diarrhée, céphalées, septicémie, œdème périphérique, douleur abdominale et troubles

respiratoires. Les effets indésirables liés au médicament ayant causé le plus d’abandons du

traitement par le voriconazole ont été une élévation des résultats des évaluations de la fonction

hépatique, des éruptions cutanées et des troubles visuels (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 14 de 75

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées

aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Les données présentées dans le tableau 2 reflètent l’exposition au voriconazole chez

1655 patients lors d’essais thérapeutiques. Il s’agissait d’une population hétérogène, composée

notamment de patients immunodéprimés à cause d’une hémopathie maligne ou du VIH et de

patients non neutropéniques. Ce sous-groupe ne comptait pas de volontaires sains ni de patients

ayant reçu le voriconazole dans le cadre de programmes d’accès spécial ou lors d’études non

thérapeutiques. La proportion d’hommes au sein de cette population était de 62 %. L’âge moyen

des sujets était de 46 ans (min.-max. : 11-90, dont 51 patients âgés de 12 à 18 ans); 78 % des

patients étaient de race blanche et 10 %, de race noire. Le voriconazole a été administré pendant

plus de 12 semaines à 561 patients, et pendant plus de 6 mois à 136 d’entre eux. Le tableau 2

présente tous les effets indésirables signalés à une fréquence d’au moins 2 % avec le

voriconazole lors de l’ensemble des essais thérapeutiques (études 307/602 et 608 combinées, ou

étude 305), ainsi que des manifestations préoccupantes dont la fréquence a été inférieure à 2 %.

L’étude 307/602, menée chez un total de 381 patients, avait pour but de comparer le

voriconazole (196 patients) à l’amphotéricine B (185 patients), celle-ci étant suivie d’un autre

antifongique homologué, comme traitement principal d’une aspergillose invasive aiguë.

L’étude 608 a comparé, chez 403 patients non neutropéniques atteints de candidémie, le

voriconazole (272 patients) au schéma comportant l’administration d’amphotéricine B suivie de

fluconazole (131 patients). L’étude 305 visait à évaluer les effets du voriconazole (200 patients)

et du fluconazole (191 patients), tous deux administrés par voie orale, dans une autre indication

chez des patients immunodéprimés (principalement à cause du VIH). Les valeurs anormales

obtenues lors des épreuves de laboratoire sont commentées ci-après, à la section Résultats des

épreuves de laboratoire.

Tableau 2 : EFFETS INDÉSIRABLES SURVENUS LORS DU TRAITEMENT

Effets indésirables signalés à une fréquence d’au moins 2 % avec le voriconazole ou jugés

préoccupants lors de l’ensemble des essais thérapeutiques (études 307/602 et 608

combinées, ou étude 305) et dont l’origine est inconnue ou possiblement liée au traitement

Ensemble des

études

thérapeutiques

Études 307/602 et 608

(traitement par voie i.v. / orale)

Étude 305

(traitement par voie orale)

Voriconazole

N = 1655

Voriconazole

N = 468

Ampho B*

N = 185

Ampho B→

Fluconazole

N = 131

Voriconazole

N = 200

Fluconazole

N = 191

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

Organes sensoriels

Vision anormale

310 (18,7)

63 (13,5)

1 (0,5)

31 (15,5)

8 (4,2)

Photophobie

37 (2,2)

8 (1,7)

5 (2,5)

2 (1,0)

Chromatopsie

20 (1,2)

2 (0,4)

2 (1,0)

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Ensemble des

études

thérapeutiques

Études 307/602 et 608

(traitement par voie i.v. / orale)

Étude 305

(traitement par voie orale)

Voriconazole

N = 1655

Voriconazole

N = 468

Ampho B*

N = 185

Ampho B→

Fluconazole

N = 131

Voriconazole

N = 200

Fluconazole

N = 191

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

Organisme entier

Fièvre

94 (5,7)

8 (1,7)

25 (13,5)

5 (3,8)

Frissons

61 (3,7)

1 (0,2)

36 (19,5)

8 (6,1)

1 (0,5)

Céphalées

49 (3,0)

9 (1,9)

8 (4,3)

1 (0,8)

1 (0,5)

Système cardiovasculaire

Tachycardie

39 (2,4)

6 (1,3)

5 (2,7)

Appareil digestif

Nausées

89 (5,4)

18 (3,8)

29 (15,7)

2 (1,5)

2 (1,0)

3 (1,6)

Vomissements

72 (4,4)

15 (3,2)

18 (9,7)

1 (0,8)

2 (1,0)

1 (0,5)

Résultats anormaux des évaluations de

la fonction hépatique

45 (2,7)

15 (3,2)

4 (2,2)

1 (0,8)

6 (3,0)

2 (1,0)

Ictère cholostatique

17 (1,0)

8 (1,7)

1 (0,8)

3 (1,5)

Métabolisme et nutrition

Taux accru de phosphatases alcalines

59 (3,6)

19 (4,1)

4 (2,2)

3 (2,3)

10 (5,0)

3 (1,6)

Taux accru d’enzymes hépatiques

30 (1,8)

11 (2,4)

5 (2,7)

1 (0,8)

3 (1,5)

Taux accru d’ASAT

31 (1,9)

9 (1,9)

1 (0,8)

8 (4,0)

2 (1,0)

Taux accru d’ALAT

29 (1,8)

9 (1,9)

1 (0,5)

2 (1,5)

6 (3,0)

2 (1,0)

Hypokaliémie

26 (1,6)

3 (0,6)

36 (19,5)

16 (12,2)

Bilirubinémie

15 (0,9)

5 (1,1)

3 (1,6)

2 (1,5)

1 (0,5)

Taux accru de créatinine

4 (0,2)

59 (31,9)

10 (7,6)

1 (0,5)

Système nerveux

Hallucinations

39 (2,4)

13 (2,8)

1 (0,5)

Peau et annexes cutanées

Éruptions cutanées

88 (5,3)

20 (4,3)

7 (3,8)

1 (0,8)

3 (1,5)

1 (0,5)

Appareil génito-urinaire

Dysfonctionnement rénal

10 (0,6)

6 (1,3)

40 (21,6)

9 (6,9)

1 (0,5)

1 (0,5)

Insuffisance rénale aiguë

7 (0,4)

2 (0,4)

11 (5,9)

7 (5,3)

* Amphotéricine B suivie d’un autre antifongique homologué

Troubles visuels

Au cours des essais cliniques, les troubles visuels liés au traitement par le voriconazole ont été

fréquents. Lors de ces essais, environ 21 % des patients ont présenté les symptômes suivants :

altération/amélioration de la perception visuelle, vue brouillée, modification de la perception des

couleurs et/ou photophobie. Ces troubles, légers pour la plupart, ont rarement entraîné l’abandon

du traitement. Leur survenue pourrait être associée à des concentrations plasmatiques et/ou à des

doses élevées.

Le mode d’action à l’origine des troubles visuels est inconnu, bien que le site d’action soit

probablement situé à l’intérieur de la rétine. La majorité des symptômes visuels semblent se

résorber spontanément en l’espace de 60 minutes. Les patients ayant participé aux études de

phase III étaient atteints de maladies graves, si bien qu’une évaluation rigoureuse de leur

fonction visuelle n’était généralement pas possible. Lors d’une étude menée chez des volontaires

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 16 de 75

en bonne santé pour évaluer l’effet d’un traitement de 28 jours sur la fonction rétinienne, le

voriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde sur l’électrorétinogramme

(ERG), une perte du champ visuel et une altération de la perception des couleurs. L’ERG mesure

l’activité électrique de la rétine. Ces effets ont été observés peu après le début du traitement et

ont persisté pendant toute la période d’administration du médicament. L’ERG, le champ visuel et

la perception des couleurs étaient revenus à la normale 14 jours après la fin du traitement (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Réactions cutanées

Les réactions cutanées ont été fréquentes chez les patients traités par le voriconazole. Le

mécanisme intervenant dans ces effets indésirables demeure inconnu. Lors d’essais cliniques, des

éruptions cutanées jugées liées au traitement ont été signalées par 7 % (110/1655) des patients

traités par le voriconazole. La plupart de ces éruptions cutanées ont été d’intensité légère à

modérée. Il semble que les réactions de photosensibilité sont plus susceptibles de se manifester si

le traitement est de longue durée. Des réactions indésirables cutanées sévères, dont le syndrome

de Stevens-Johnson (peu fréquent), l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (rare), le

syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with

Eosinophilia and Systemic Symptoms) qui a été signalé après la commercialisation du produit

(fréquence inconnue) et l’érythème polymorphe (rare), ont été observées chez des patients traités

par le voriconazole. Le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec

épidermolyse doivent faire partie du diagnostic différentiel si un patient présente des symptômes

prodromiques ressemblant à ceux de la grippe (fièvre, inconfort, rhinite, douleurs thoraciques,

vomissements, maux de gorge, toux, diarrhée, céphalées, myalgie ou arthralgie).

Il faut suivre de près les patients présentant des éruptions cutanées dès l’apparition de celles-ci,

et cesser l’administration de voriconazole si les lésions s’aggravent. Il est recommandé aux

patients d’éviter la lumière vive et directe du soleil pendant leur traitement par le voriconazole

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables peu courants

Les effets indésirables énumérés ci-après ont été signalés chez moins de 2 % de tous les patients

traités par le voriconazole lors de l’ensemble des études thérapeutiques (N = 1655). Les effets

indésirables mentionnés englobent ceux qui ne peuvent être considérés, hors de tout doute,

indépendants du voriconazole ou ceux qui peuvent aider le médecin à assurer la gestion des

risques auxquels les patients sont exposés. Cette liste ne comprend pas les effets présentés au

tableau 2 ni tous ceux qui ont été signalés lors des essais cliniques sur le voriconazole.

Appareil digestif : anorexie, calculs biliaires, chéilite, cholécystite, colite

pseudomembraneuse, coma hépatique, constipation, diarrhée, duodénite, dyspepsie,

dysphagie, élévation des taux de GGT/LDH, flatulences, gastro-entérite, gingivite,

glossite, hématémèse, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gingivale, hépatite,

hépatomégalie, hyperplasie gingivale, ictère, insuffisance hépatique, méléna, œdème

de la langue, œsophagite, pancréatite, parodontite, perforation de l’intestin,

perforation d’un ulcère duodénal, rectite, rectorragie, sécheresse buccale, stomatite,

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 17 de 75

trouble rectal, tuméfaction des glandes parotides, ulcération buccale, ulcère de

l’œsophage, ulcère gastrique, ulcère intestinal.

Appareil génito-urinaire : anurie, cystite hémorragique, douleur rénale,

dysménorrhée, dysurie, épididymite, fausse couche précoce, glycosurie, hématurie,

hémorragie utérine, hémorragie vaginale, hydronéphrose, impuissance, incontinence

urinaire, infection des voies urinaires, métrorragie, nécrose tubulaire rénale, néphrite,

néphrose, œdème scrotal, oligurie, réduction de la clairance de la créatinine, rétention

urinaire.

Appareil locomoteur : arthralgie, arthrite, crampes dans les jambes, myalgie,

myasthénie, myopathie, ostéalgie, ostéomalacie, ostéonécrose, ostéoporose.

Appareil respiratoire : dyspnée, épanchement pleural, épistaxis, hémoptysie,

hypoxie, infection des voies respiratoires, modification de la voix, œdème

pulmonaire, pharyngite, pneumonie, rhinite, sinusite, syndrome de détresse

respiratoire, toux accrue, troubles respiratoires.

Métabolisme et nutrition : albuminurie, élévation du taux d’azote uréique sanguin,

élévation du taux de créatines phosphokinases, hypercalcémie, hypercholestérolémie,

hyperglycémie, hyperkaliémie, hypermagnésémie, hypernatrémie, hyperuricémie,

hypocalcémie, hypoglycémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie,

œdème, œdème périphérique, réduction de la tolérance au glucose, urémie.

Organes des sens : acouphène, altération du goût, atrophie optique, blépharite, cécité

nocturne, conjonctivite, daltonisme, douleur oculaire, hémorragie oculaire,

hémorragie rétinienne, hypoacousie, kératite, kératoconjonctivite, lacune du champ

visuel, mydriase, névrite optique, œdème papillaire, opacité cornéenne, otalgie, otite

externe, perte de sensibilité gustative, rétinite, sclérite, sécheresse oculaire, surdité,

troubles d’accommodation, uvéite.

Organisme entier : ascite, asthénie, atteinte des muqueuses, cellulite, défaillance

polyviscérale, distension abdominale, dorsalgie, douleur, douleur abdominale,

douleur au point d’injection, douleur iliaque, douleur pelvienne, douleur thoracique,

douleur thoracique rétrosternale, granulome, infection, infection bactérienne,

infection fongique, infection ou inflammation au point d’injection, œdème, œdème du

visage, péritonite, réaction allergique, réaction anaphylactoïde (voir CONTRE-

INDICATIONS), réaction du greffon contre l’hôte, septicémie, syndrome grippal.

Peau et annexes cutanées : affection cutanée, alopécie, changements de coloration

de la peau, dermatite de contact, dermatite exfoliative, eczéma, éruption fixe

d’origine médicamenteuse, éruption maculopapuleuse, érythème polymorphe,

érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, furonculose, herpès, lupus érythémateux

discoïde, mélanose, œdème angioneurotique, prurit, pseudoporphyrie, psoriasis,

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 18 de 75

réaction cutanée de photosensibilité, sécheresse de la peau, syndrome

d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with

Eosinophilia and Systemic Symptoms), transpiration, urticaire.

Système cardiovasculaire : Les rapports font état d’un cas mortel de fibrillation

ventriculaire et de rares cas de torsades de pointes où la possibilité d’un lien causal

avec le voriconazole n’a pu être écartée.

Accident vasculaire cérébral, arrêt cardiaque, arythmie auriculaire, arythmie nodale,

arythmie ventriculaire, bigéminisme, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de

branche, bradycardie, cardiomégalie, cardiomyopathie, embole pulmonaire,

endocardite, extrasystole, extrasystoles supraventriculaires, fibrillation auriculaire,

fibrillation ventriculaire, hémorragie cérébrale, hypertension, hypotension,

hypotension orthostatique, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, ischémie

cérébrale, palpitations, phlébite, prolongation de l’intervalle QT, syncope, tachycardie

supraventriculaire, tachycardie ventriculaire (dont des torsades de pointes),

thrombophlébite, thrombophlébite profonde, vasodilatation.

Système endocrinien : diabète insipide, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, insuffisance

corticosurrénalienne.

Systèmes hématopoïétique et lymphatique : agranulocytose, anémie (macrocytaire,

mégaloblastique, microcytaire, normocytaire), anémie aplasique, anémie

hémolytique, aplasie médullaire, augmentation du temps de saignement, coagulation

intravasculaire disséminée, cyanose, ecchymoses, éosinophilie, hypervolémie,

leucopénie, lymphadénopathie, lymphangite, pancytopénie, pétéchies, purpura,

purpura thrombocytopénique thrombotique, splénomégalie, thrombocytopénie.

Système nerveux : acathisie, agitation, amnésie, anxiété, ataxie, baisse de la libido,

crise oculogyre, coma, confusion, convulsions, crise épileptique tonico-clonique,

délirium, démence, dépersonnalisation, dépression, diplopie, encéphalite,

encéphalopathie, étourdissements, euphorie, hypertension intracrânienne, hypertonie,

hypoesthésie, idées suicidaires, insomnie, névralgie, neuropathie, nystagmus, œdème

cérébral, paresthésie, psychose, rêves étranges, somnolence, syndrome cérébral aigu,

syndrome de Guillain-Barré, syndrome extrapyramidal, tremblements, vertige.

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Résultats des épreuves de laboratoire

Lors de l’ensemble des essais thérapeutiques sur le voriconazole, la fréquence globale de taux

anormaux de transaminases ayant une signification clinique a été de 12,4 % (206/1655) chez les

patients traités par cet agent. Il pourrait exister un lien entre la fréquence accrue d’anomalies

décelées au moyen d’évaluations de la fonction hépatique et des concentrations et/ou des doses

élevées. Dans la plupart des cas, les taux obtenus lors des épreuves ultérieures se sont normalisés

sans modification de la dose ou après un réglage posologique qui pouvait comprendre l’arrêt du

traitement.

Au cours d’essais cliniques, des manifestations hépatiques graves (telles qu’une hépatite,

une cholestase et une insuffisance hépatique fulminante, parfois mortelles) ont été

observées, quoique peu fréquemment, lors du traitement par VFEND. Ces manifestations

ont surtout été observées chez des patients atteints d’autres maladies sous-jacentes graves

(particulièrement l’hémopathie maligne). Des réactions hépatiques, dont l’hépatite et l’ictère, ont

été signalées chez des patients ne présentant aucun autre facteur de risque connu. Le

dysfonctionnement hépatique a généralement été réversible après l’arrêt du traitement.

Des évaluations de la fonction hépatique doivent être effectuées au début et au cours du

traitement par le voriconazole. Il faut suivre de près les patients dont les résultats des évaluations

de la fonction hépatique deviennent anormaux afin de déceler toute atteinte hépatique plus grave.

La prise en charge des patients doit comprendre une évaluation de la fonction hépatique (en

particulier des épreuves de la fonction hépatique et la mesure de la bilirubinémie). L’arrêt du

traitement par le voriconazole doit être envisagé en présence de signes et de symptômes cliniques

d’une affection hépatique pouvant être attribuables au voriconazole (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités

par le voriconazole. Il est possible que les patients qui reçoivent du voriconazole soient traités

simultanément par des médicaments néphrotoxiques et souffrent d’affections concomitantes

susceptibles d’altérer la fonction rénale. Il est recommandé de surveiller l’état des patients, par

des épreuves de laboratoire comprenant entre autres la détermination de la créatininémie, afin de

déceler tout signe de dysfonctionnement rénal.

Les tableaux 3, 4 et 5 indiquent le nombre de patients, parmi ceux qui ont participé à 3 études

comparatives multicentriques avec répartition aléatoire, qui ont présenté une hypokaliémie et

dont la fonction rénale ou hépatique a subi des variations cliniquement significatives.

L’étude 305, où les patients ont été affectés au hasard au voriconazole ou au fluconazole, tous

deux administrés par voie orale, portait sur une indication autre que l’aspergillose invasive chez

des patients immunodéprimés. Dans le cadre du protocole 307/602, des patients atteints d’une

aspergillose invasive confirmée ou probable ont été affectés au hasard à un traitement par le

voriconazole ou par l’amphotéricine B. Au cours de l’étude 608, des patients atteints de

candidémie ont été affectés au hasard au voriconazole ou au schéma comportant l’administration

d’amphotéricine B suivie de fluconazole.

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Tableau 3 : Protocole 305 – Anomalies cliniquement significatives des épreuves de

laboratoire

Critère*

VORICONAZOLE

n/N (%)

FLUCONAZOLE

n/N (%)

Bilirubine

totale

1,5 x LSN

8/185 (4,3)

7/186 (3,8)

ASAT

3,0 x LSN

38/187 (20,3)

15/186 (8,1)

ALAT

3,0 x LSN

20/187 (10,7)

12/186 (6,5)

Phosphatases

alcalines

3,0 x LSN

19/187 (10,2)

14/186 (7,5)

Sans égard à la valeur initiale

Nombre de patients ayant présenté des anomalies cliniquement significatives pendant le traitement à l’étude

Nombre total de patients ayant eu au moins 1 résultat anormal aux épreuves de laboratoire pendant le

traitement à l’étude

Limite supérieure de la normale

Tableau 4 : Protocole 307/602 - Anomalies cliniquement significatives des épreuves de

laboratoire

Critère*

VORICONAZOLE

n/N (%)

AMPHOTÉRICINE B**

n/N (%)

Bilirubine

totale

1,5 x LSN

35/180 (19,4)

46/173 (26,6)

ASAT

3,0 x LSN

21/180 (11,7)

18/174 (10,3)

ALAT

3,0 x LSN

34/180 (18,9)

40/173 (23,1)

Phosphatases

alcalines

3,0 x LSN

29/181 (16,0)

38/173 (22,0)

Créatinine

1,3 x LSN

39/182 (21,4)

102/177 (57,6)

Potassium

0,9 x LIN

30/181 (16,6)

70/178 (39,3)

Sans égard à la valeur initiale

Amphotéricine B suivie d’un autre antifongique homologué

Nombre de patients ayant présenté des anomalies cliniquement significatives pendant le traitement à l’étude

Nombre total de patients ayant eu au moins 1 résultat anormal aux épreuves de laboratoire pendant le

traitement à l’étude

Limite supérieure de la normale

Limite inférieure de la normale

Monographie de VFEND (voriconazole)

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Tableau 5 : Protocole 608 - Anomalies cliniquement significatives des épreuves de

laboratoire

Critère*

VORICONAZOLE

n/N (%)

AMPHOTÉRICINE B

suivie du

FLUCONAZOLE

n/N (%)

Bilirubine

totale

> 1,5 x LSN

50/261 (19,2)

31/115 (27,0)

ASAT

> 3,0 x LSN

40/261 (15,3)

16/116 (13,8)

ALAT

> 3,0 x LSN

22/261 (8,4)

15/116 (12,9)

Phosphatases

alcalines

> 3,0 x LSN

59/261 (22,6)

26/115 (22,6)

Créatinine

> 1,3 x LSN

39/260 (15,0)

32/118 (27,1)

Potassium

< 0,9 x LIN

43/258 (16,7)

35/118 (29,7)

Sans égard à la valeur initiale

Nombre de patients ayant présenté des anomalies cliniquement significatives pendant le traitement à l’étude

Nombre total de patients ayant eu au moins 1 résultat anormal aux épreuves de laboratoire pendant le

traitement à l’étude

Limite supérieure de la normale

Limite inférieure de la normale

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, des cas d’hypoglycémie marquée ont été

observés chez des patients recevant du voriconazole et du glipizide (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

On a également signalé de rares cas d’arythmies (y compris des arythmies ventriculaires comme

les torsades de pointes), d’arrêts cardiaques et de mort subite chez des patients traités par le

voriconazole. Dans la plupart des cas, ces manifestations ont été observées chez des patients

présentant des facteurs de risque tels des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, une

cardiomyopathie ou une hypokaliémie, ou prenant d’autres médicaments en concomitance qui

pourraient avoir contribué à leur survenue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas de pancréatite chez des

enfants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Un faible nombre de cas de perte de vision ont été signalés (y compris une diminution de l’acuité

visuelle et un rétrécissement du champ visuel), où la possibilité d'un lien causal avec le

voriconazole n'a pu être écartée. La plupart de ces cas touchaient des patients aux antécédents

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 22 de 75

médicaux complexes, chez lesquels des maladies sous-jacentes et les infections primaires elles-

mêmes rendaient l’interprétation difficile (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’effets indésirables

persistants d’ordre visuel (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des cas d’hyponatrémie et de rares cas de neuropathie périphérique ont aussi été signalés depuis

la commercialisation du produit.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas de carcinome

épidermoïde (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

Médicaments contre-indiqués : astémizole, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine,

carbamazépine, barbituriques à longue durée d’action, éfavirenz (dose de 400 mg 1 f.p.j. ou

plus), alcaloïdes de l’ergot, rifabutine, rifampicine, naloxégol, ivabradine, ritonavir (forte dose),

millepertuis, sirolimus et vénétoclax (voir CONTRE-INDICATIONS).

Médicaments dont l’emploi concomitant devrait être évité : évérolimus, fluconazole et ritonavir

(faible dose) (voir Interactions médicament-médicament ci-après).

Médicaments dont l’emploi concomitant nécessite un réglage posologique du voriconazole :

phénytoïne et éfavirenz (dose de 300 mg 1 f.p.j.) (voir Interactions médicament-médicament

ci-après).

Médicaments dont l’emploi concomitant suppose d’envisager une réduction de la dose lorsque

débute l’administration de l’autre médicament ainsi qu’un contrôle étroit des concentrations en

cours de traitement : cyclosporine et tacrolimus (voir Interactions médicament-médicament ci-

après).

Médicaments dont l’emploi concomitant suppose d’envisager une réduction de la dose et/ou une

surveillance étroite des manifestations indésirables en cours de traitement : anticoagulants

(warfarine et autres dérivés de la coumarine administrés par voie orale), benzodiazépines,

bloqueurs des canaux calciques, inhibiteurs de la protéase du VIH autres que l’indinavir,

méthadone, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), anti-

inflammatoires non stéroïdiens (AINS), oméprazole, opiacés à courte ou à longue durée d’action,

statines, sulfamides hypoglycémiants et alcaloïdes de la pervenche (voir Interactions

médicament-médicament ci-après).

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 23 de 75

Aperçu

Possibilité que d’autres médicaments influencent le voriconazole

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du

cytochrome P450 (CYP450). In vitro, le voriconazole a une affinité 100 fois plus faible pour la

CYP3A4 que pour la CYP2C9 et la CYP2C19. Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent

accroître la concentration plasmatique de voriconazole, et les inducteurs de ces isoenzymes

peuvent l’abaisser.

Possibilité que le voriconazole influence d’autres médicaments

Le voriconazole inhibe l’activité des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du

cytochrome P450. Par conséquent, VFEND risque d’accroître les concentrations plasmatiques

des médicaments métabolisés par ces isoenzymes, en particulier les substances métabolisées par

la CYP3A4 puisque le voriconazole est un inhibiteur modéré ou puissant de la CYP3A4 (en

fonction du substrat). Chez les patients connus comme étant des métaboliseurs lents de la

CYP2C19, l’élimination pourrait reposer davantage sur la CYP3A4.

Interactions médicament-médicament

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sont énumérées dans le tableau 6.

Le sens de la flèche pour chacun des paramètres pharmacocinétiques est déterminé en fonction

d’un intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques se situant à

l’intérieur (↔), au-dessous (↓) ou au-dessus (↑) des limites établies de 80 % à 125 %.

L’astérisque (*) indique une interaction bidirectionnelle, tandis que les abréviations ASC

, ASC

et ASC

représentent l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du

temps obtenue pour un intervalle posologique, en fonction du temps zéro au temps de la dernière

concentration décelable et en fonction du temps zéro à l’infini, respectivement.

Les interactions possibles présentées dans le tableau figurent dans l’ordre suivant, en fonction de

la recommandation qui s’y rapporte : contre-indications, celles qui nécessitent un réglage

posologique ainsi qu’une surveillance étroite des paramètres cliniques et/ou biologiques et,

finalement, celles pour lesquelles aucune interaction pharmacocinétique d’importance n’a été

observée, mais qui peuvent tout de même présenter un intérêt clinique dans le champ

thérapeutique en question.

À moins d’indications contraires, les études sur les interactions médicamenteuses ont été

réalisées chez des hommes en bonne santé et consistaient en l’administration, par voie orale, de

doses multiples de 200 mg de voriconazole, 2 fois par jour, jusqu’à l’atteinte de l’état

d’équilibre. Les résultats obtenus peuvent être appliqués à d’autres populations et à d’autres

voies d’administration.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 24 de 75

Tableau 6 : Résumé des interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

Astémizole, cisapride, pimozide,

quinidine, terfénadine et ivabradine

[substrats de la CYP3A4]

Absence de données cliniques. Des

concentrations plasmatiques accrues de

ces médicaments peuvent causer une

prolongation de l’intervalle QTc et,

dans de rares cas, des torsades de

pointes.

Contre-indiquée

Carbamazépine et barbituriques à

longue durée d’action (p. ex.,

phénobarbital, méphobarbital)

[inducteurs puissants de la

CYP450]

Absence de données cliniques. La

carbamazépine et les barbituriques à

longue durée d’action sont susceptibles

d’entraîner une réduction significative

des concentrations plasmatiques de

voriconazole.

Contre-indiquée

Éfavirenz (inhibiteur non

nucléosidique de la transcriptase

inverse)

[inducteur de la CYP450,

inhibiteur et substrat de la

CYP3A4]

Éfavirenz à 400 mg 1 f.p.j., en

concomitance avec le

voriconazole à 200 mg 2 f.p.j.

Éfavirenz à 300 mg 1 f.p.j., en

concomitance avec le

voriconazole à 400 mg 2 f.p.j.

Éfavirenz : C

38 %

Éfavirenz : ASC

44 %

Voriconazole : C

61 %

Voriconazole : ASC

77 %

Comparativement à l’éfavirenz à

600 mg 1 f.p.j. :

Éfavirenz : C

Éfavirenz : ASC

17 %

Comparativement au voriconazole à

200 mg 2 f.p.j. :

Voriconazole : C

23 %

Voriconazole : ASC

L’administration concomitante de

voriconazole à la dose usuelle et

d’éfavirenz à 400 mg 1 f.p.j. ou

plus est contre-indiquée en

raison de la baisse significative de

l’exposition au voriconazole.

Ces agents peuvent être

administrés ensemble si la dose

d’entretien du voriconazole est

portée à 400 mg 2 f.p.j. et si la

dose d’éfavirenz est ramenée à

300 mg 1 f.p.j. Au terme du

traitement par le voriconazole, il

faut retourner à la posologie

initiale de l’éfavirenz.

Autres inhibiteurs non

nucléosidiques de la transcriptase

inverse (INNTI) (p. ex.,

delavirdine, névirapine)

[substrats de la CYP3A4,

inhibiteurs ou inducteurs du

CYP450]

Absence de données cliniques. Selon

des études in vitro, les INNTI peuvent

inhiber la biotransformation du

voriconazole, et ce dernier peut inhiber

la biotransformation des INNTI.

Les données concernant l’effet de

l’éfavirenz sur le voriconazole

indiquent que les INNTI sont

susceptibles d’accélérer la

biotransformation du voriconazole.

Surveillance étroite visant à

déceler tout signe de toxicité

médicamenteuse ou d’inefficacité;

un réglage de la dose peut être

nécessaire.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 25 de 75

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

Alcaloïdes de l’ergot (p. ex.,

ergotamine et dihydroergotamine)

[substrats de la CYP3A4]

Absence de données cliniques. Le

voriconazole est susceptible d’accroître

les concentrations plasmatiques des

alcaloïdes de l’ergot et de mener à

l’ergotisme.

Contre-indiquée

Rifabutine

[inducteur puissant de la CYP450]

300 mg 1 f.p.j.

300 mg 1 f.p.j (administré avec le

voriconazole à 400 mg 2 f.p.j.)

Voriconazole : C

69 %

Voriconazole : ASC

78 %

Rifabutine : C

195 %

Rifabutine : ASC

331 %

Comparativement au voriconazole à

200 mg 2 f.p.j. :

Voriconazole : C

104 %

Voriconazole : ASC

87 %

Contre-indiquée en raison de la

baisse significative de

l’exposition au voriconazole lors

de son administration avec la

rifabutine.

Rifampicine (600 mg 1 f.p.j.)

[inducteur puissant de la CYP450]

Voriconazole : C

93 %

Voriconazole : ASC

96 %

Contre-indiquée en raison de la

baisse significative de

l’exposition au voriconazole lors

de son administration avec la

rifampicine.

Ritonavir (inhibiteur de la protéase)

[inducteur puissant de la CYP450;

inhibiteur et substrat de la

CYP3A4]

Forte dose (400 mg 2 f.p.j.)

Faible dose (100 mg 2 f.p.j.)

Ritonavir : C

et ASC

Voriconazole : C

66 %

Voriconazole : ASC

82 %

Ritonavir : C

25 %

Ritonavir : ASC

13 %

Voriconazole : C

24 %

Voriconazole : ASC

39 %

L’administration concomitante de

voriconazole et de ritonavir à

forte dose (400 mg 2 f.p.j. ou

plus) est contre-indiquée en

raison de la baisse significative de

l’exposition au voriconazole.

L’administration concomitante de

voriconazole et de ritonavir

(100 mg 2 f.p.j.) est déconseillée,

à moins que les bienfaits

escomptés ne l’emportent sur les

risques associés à l’emploi du

voriconazole.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 26 de 75

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

Autres inhibiteurs de la protéase du

VIH (p. ex., atazanavir,

amprénavir, darunavir, lopinavir,

nelfinavir et saquinavir)

[substrats et inhibiteurs de la

CYP3A4]

en association avec le ritonavir à

faible dose (100 mg 2 f.p.j.)

Absence de données cliniques. Le

ritonavir à faible dose (100 mg 2 f.p.j.)

peut entraîner la diminution de la

concentration de voriconazole.

L’administration concomitante de

voriconazole et de ritonavir à

faible dose (100 mg 2 f.p.j.),

associé à un autre inhibiteur de la

protéase, est déconseillée puisque

le ritonavir peut réduire

l’exposition au voriconazole, à

moins que les bienfaits escomptés

ne l’emportent sur les risques

associés à l’emploi du

voriconazole.

Autres inhibiteurs de la protéase du

VIH (p. ex., atazanavir,

amprénavir, darunavir, lopinavir,

nelfinavir et saquinavir)

[substrats et inhibiteurs de la

CYP3A4]

Absence de données cliniques. Selon

des essais in vitro, le voriconazole peut

inhiber la biotransformation des

inhibiteurs de la protéase du VIH

(amprénavir, nelfinavir, saquinavir), et

ces mêmes inhibiteurs peuvent inhiber

la biotransformation du voriconazole.

Bien qu’aucune donnée clinique ne le

confirme, le voriconazole est

susceptible d’inhiber la

biotransformation d’autres inhibiteurs

de la protéase (atazanavir, darunavir,

lopinavir), et ces mêmes inhibiteurs

sont aussi susceptibles d’inhiber la

biotransformation du voriconazole.

Surveillance étroite visant à

déceler tout signe de toxicité

médicamenteuse ou d’inefficacité;

un réglage de la dose peut être

nécessaire.

Millepertuis

[inducteur de la CYP450 et de la

glycoprotéine P]

300 mg 3 f.p.j. (en concomitance

avec une dose unique de

voriconazole à 400 mg)

Dans le cadre d’une étude indépendante

dont le compte rendu a été publié :

Voriconazole : ASC

59 %

Contre-indiquée en raison de la

baisse significative de

l’exposition au voriconazole lors

de son administration avec le

millepertuis.

Évérolimus

[substrat de la CYP3A4 et de la

glycoprotéine P]

Absence de données cliniques. Le

voriconazole est susceptible d’entraîner

une augmentation significative de la

concentration plasmatique

d’évérolimus.

L’administration concomitante de

voriconazole et d’évérolimus est

déconseillée, car le voriconazole

risque d’entraîner une

augmentation significative de la

concentration d’évérolimus.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 27 de 75

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

Vénétoclax

[substrat de la CYP3A4]

Absence de données cliniques. Le

voriconazole est susceptible d’entraîner

une augmentation significative de la

concentration plasmatique de

vénétoclax.

L’emploi concomitant

d’inhibiteurs puissants de la

CYP3A4, comme le voriconazole

et le vénétoclax, peut accroître le

risque de syndrome de lyse

tumorale lors de l’amorce et de la

phase d’augmentation

posologique de ces agents (voir

CONTRE-INDICATIONS). Chez

les patients qui ont terminé la

phase d’augmentation

posologique et qui prennent une

dose quotidienne stable de

vénétoclax, il convient de réduire

la dose de vénétoclax de la façon

décrite dans la monographie de

VENCLEXTA.

Naloxégol

[substrat de la CYP3A4]

Absence de données cliniques. Le

voriconazole est susceptible d’entraîner

une augmentation significative de la

concentration plasmatique de

naloxégol.

L’administration concomitante de

voriconazole et de naloxégol est

contre-indiquée.

Fluconazole (200 mg 1 f.p.j.)

[inhibiteur de la CYP2C9, de la

CYP2C19 et de la CYP3A4]

Voriconazole : C

57 %

Voriconazole : ASC

79 %

Fluconazole : C

– non évaluée

Fluconazole : ASC

– non évaluée

La diminution de la dose ou de la

fréquence d’administration du

voriconazole et du fluconazole qui

permettrait d’éliminer cet effet n’a

pas été établie. Une surveillance

des effets indésirables associés au

voriconazole est recommandée si

ce dernier est administré après le

fluconazole.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 28 de 75

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

Phénytoïne

[substrat de la CYP2C9 et

inducteur puissant de la CYP450]

300 mg 1 f.p.j.

300 mg 1 f.p.j. (en concomitance

avec le voriconazole à 400 mg

2 f.p.j.)

Voriconazole : C

49 %

Voriconazole : ASC

69 %

Phénytoïne : C

67 %

Phénytoïne : ASC

81 %

Comparativement au voriconazole à

200 mg 2 f.p.j. :

Voriconazole : C

34 %

Voriconazole : ASC

39 %

L’emploi concomitant de

voriconazole et de phénytoïne est

déconseillé, à moins que les

bienfaits escomptés ne

l’emportent sur les risques. Une

surveillance étroite de la

concentration plasmatique de la

phénytoïne est recommandée.

La phénytoïne peut être

administrée avec le voriconazole

si la dose d’entretien de ce dernier

est portée à 5 mg/kg 2 f.p.j. par

voie i.v., ou portée de 200 mg à

400 mg 2 f.p.j. par voie orale (de

100 mg à 200 mg 2 f.p.j. chez les

patients de moins de 40 kg).

Létermovir

[inducteur de la CYP2C9 et de la

CYP2C19]

Voriconazole : C

39 %

Voriconazole : ASC

0-12

44 %

Voriconazole : C

↓ 51 %

Si l’administration concomitante

ne peut être évitée, il faut être à

l’affût d’une perte d’efficacité du

voriconazole.

Anticoagulants

Warfarine (dose unique de 30 mg,

avec le voriconazole à 300 mg

2 f.p.j.)

[substrat de la CYP2C9]

Autres dérivés de la coumarine

administrés par voie orale

(p. ex., phenprocoumone,

acénocoumarol)

[substrats de la CYP2C9 et de la

CYP3A4]

L’administration concomitante de

voriconazole (300 mg 2 f.p.j.) et de

warfarine (30 mg, dose unique) a

prolongé de 93 % le temps de

prothrombine maximum.

prolongation la plus importante du

temps de prothrombine représentait

environ le double de la valeur initiale.

Bien que le phénomène n’ait pas été

étudié, il se peut que le voriconazole

fasse augmenter les concentrations

plasmatiques des dérivés

coumariniques et, partant, entraîne une

augmentation du temps de

prothrombine.

Une surveillance étroite du temps

de prothrombine et d’autres

paramètres appropriés de la

coagulation est recommandée, et

la dose d’anticoagulant doit être

réglée en conséquence.

Ivacaftor

[substrat de la CYP3A4]

Absence de données cliniques. Le

voriconazole est susceptible d’accroitre

la concentration plasmatique

d’ivacaftor, d’où un risque

d’augmentation des effets indésirables.

Une diminution de la dose

d’ivacaftor est recommandée.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 29 de 75

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

Benzodiazépines (p. ex.,

midazolam, triazolam, alprazolam)

[substrats de la CYP3A4]

Bien que le phénomène n’ait pas été

étudié, le voriconazole est susceptible

d’accroître les concentrations

plasmatiques des benzodiazépines

métabolisées par la CYP3A4 et de

causer des effets sédatifs prolongés.

Une diminution de la dose de

benzodiazépine doit être

envisagée.

Tolvaptan

[substrat de la CYP3A]

Absence de données cliniques. Le

voriconazole est susceptible d’entraîner

une augmentation significative de la

concentration plasmatique de tolvaptan.

Si l’administration concomitante

ne peut être évitée, une

diminution de la dose de tolvaptan

est recommandée.

Bloqueurs des canaux calciques

[substrats de la CYP3A4]

Absence de données cliniques. Il a été

démontré que le voriconazole inhibe la

biotransformation de la félodipine in

vitro (microsomes du foie humains).

Par conséquent, le voriconazole

pourrait accroître les concentrations

plasmatiques des bloqueurs des canaux

calciques métabolisés par la CYP3A4.

Il est recommandé de surveiller

étroitement la survenue d’effets

indésirables et toxiques associés

aux bloqueurs des canaux

calciques lors de l’administration

concomitante de voriconazole. Il

est possible qu’on doive modifier

la dose du bloqueur des canaux

calciques.

Immunosuppresseurs

[substrats de la CYP3A4]

Sirolimus (2 mg, dose unique)

Cyclosporine (chez les patients

ayant subi une greffe de rein, dont

l’état est stable et qui reçoivent

un traitement de longue durée par

la cyclosporine)

Tacrolimus (0,1 mg/kg, dose

unique)

Dans le cadre d’une étude indépendante

dont le compte rendu a été publié :

Sirolimus : C

6,6 fois

Sirolimus : ASC

11 fois

Cyclosporine : C

13 %

Cyclosporine : ASC

70 %

Tacrolimus : C

117 %

Tacrolimus : ASC

221 %

L’administration concomitante de

voriconazole et de sirolimus est

contre-indiquée en raison de la

hausse significative de

l’exposition au sirolimus.

Lorsqu’un traitement par le

voriconazole est amorcé chez des

patients qui prennent déjà de la

cyclosporine, il est recommandé

de réduire de moitié la dose de

cyclosporine et d’en surveiller la

concentration de près.

L’augmentation de la

concentration de cyclosporine a

été associée à des effets

néphrotoxiques. Après l’arrêt du

traitement par le voriconazole, il

faut surveiller étroitement la

concentration de cyclosporine et

augmenter la dose, au besoin.

Lorsqu’un traitement par le

voriconazole est amorcé chez des

patients qui prennent déjà du

tacrolimus, il est recommandé

d’utiliser seulement le tiers de la

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 30 de 75

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

dose initiale de tacrolimus et d’en

surveiller la concentration de près.

L’augmentation de la

concentration de tacrolimus a été

associée à des effets

néphrotoxiques. Après l’arrêt du

traitement par le voriconazole, il

faut surveiller étroitement la

concentration de tacrolimus et

augmenter la dose, au besoin.

Opiacés à longue durée d’action

[substrats de la CYP3A4]

Oxycodone (10 mg, dose unique)

Dans le cadre d’une étude indépendante

dont le compte rendu a été publié :

Oxycodone : C

1,7 fois

Oxycodone : ASC

3,6 fois

Il faut envisager une réduction de

la dose d’oxycodone et d’autres

opiacés à longue durée d’action

métabolisés par la CYP3A4

(p. ex., hydrocodone). Une

surveillance fréquente visant à

déceler les effets indésirables

associés aux opiacés pourrait

s’avérer nécessaire.

Méthadone (32-100 mg 1 f.p.j.)

[substrat de la CYP3A4]

R-méthadone (active) : C

31 %

R-méthadone (active) : ASC

47 %

S-méthadone : C

65 %

S-méthadone : ASC

103 %

Une surveillance étroite des effets

indésirables et toxiques associés à

la méthadone, y compris la

prolongation de l’intervalle QT,

est recommandée. Une réduction

de la dose de méthadone peut se

révéler nécessaire.

Anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS)

[substrats de la CYP2C9]

Ibuprofène (400 mg, dose unique)

Diclofénac (50 mg, dose unique)

Ibuprofène S- : C

20 %

Ibuprofène S- : ASC

100 %

Diclofénac : C

114 %

Diclofénac : ASC

78 %

Il faut surveiller de près

l’apparition d’effets indésirables

ou toxiques associés aux AINS.

Une réduction de la dose d’AINS

peut s’avérer nécessaire.

Oméprazole (40 mg 1 f.p.j.)

[inhibiteur de la CYP2C19;

substrat de la CYP2C19 et de la

CYP3A4]

Oméprazole : C

116 %

Oméprazole : ASC

280 %

Voriconazole : C

15 %

Voriconazole : ASC

41 %

Le voriconazole pourrait également

inhiber la biotransformation des autres

inhibiteurs de la pompe à protons qui

sont des substrats de la CYP2C19 et

entraîner une augmentation de leur

concentration plasmatique.

Aucun réglage de la dose de

voriconazole n’est recommandé.

Lorsqu’un traitement par le

voriconazole est amorcé chez des

patients qui prennent déjà de

l’oméprazole à la dose de 40 mg

ou plus, il est recommandé de

réduire de moitié la dose

d’oméprazole.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 31 de 75

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

Contraceptifs oraux

[substrat de la CYP3A4; inhibiteur

de la CYP2C19]

Noréthistérone/éthinylestradiol

(1 mg/0,035 mg 1 f.p.j.)

Éthinylestradiol : C

36 %

Éthinylestradiol : ASC

61 %

Noréthistérone : C

15 %

Noréthistérone : ASC

53 %

Voriconazole : C

14 %

Voriconazole : ASC

46 %

Il faut surveiller étroitement la

survenue d’effets indésirables

associés aux contraceptifs oraux

et au voriconazole.

Opiacés à courte durée d’action

[substrat de la CYP3A4]

Alfentanil (dose unique de

20 μg/kg, avec le naloxone)

Fentanyl (5

g/kg, dose unique)

Dans le cadre d’une étude indépendante

dont le compte rendu a été publié :

Alfentanil : ASC

6 fois

Dans le cadre d’une étude indépendante

dont le compte rendu a été publié :

Fentanyl : ASC

1,34 fois

Une réduction de la dose

d’alfentanil, de fentanyl et

d’autres opiacés à courte durée

d’action dont la structure

s’apparente à celle de l’alfentanil

et qui sont métabolisés par la

CYP3A4 (p. ex., sufentanil) doit

être envisagée. Une surveillance

fréquente et prolongée visant à

déceler des signes de dépression

respiratoire et d’autres effets

indésirables associés aux opiacés

est recommandée.

Statines (p. ex., lovastatine)

[substrats de la CYP3A4]

Absence de données cliniques. Le

voriconazole est susceptible d’accroître

les concentrations plasmatiques des

statines métabolisées par la CYP3A4 et

d’entraîner une rhabdomyolyse.

Une réduction de la dose de

statine doit être envisagée.

Sulfamides hypoglycémiants

(p. ex., tolbutamide, glipizide,

glyburide)

[substrats de la CYP2C9]

Absence de données cliniques. Le

voriconazole est susceptible d’accroître

les concentrations plasmatiques des

sulfamides hypoglycémiants et de

provoquer une hypoglycémie.

Une surveillance rigoureuse de la

glycémie est recommandée. Une

réduction de la dose de sulfamide

hypoglycémiant doit être

envisagée.

Alcaloïdes de la pervenche (p. ex.,

vincristine et vinblastine)

[substrats de la CYP3A4]

Absence de données cliniques. Le

voriconazole est susceptible d’accroître

les concentrations plasmatiques des

alcaloïdes de la pervenche et de causer

des effets neurotoxiques.

Une réduction de la dose

d’alcaloïdes de la pervenche doit

être envisagée.

Cimétidine (400 mg 2 f.p.j.)

[inhibiteur non spécifique de la

CYP450 et agent augmentant le

pH gastrique]

Voriconazole : C

18 %

Voriconazole : ASC

23 %

Aucun réglage posologique

Digoxine (0,25 mg 1 f.p.j.)

[substrat de la glycoprotéine P]

Digoxine : C

Digoxine : ASC

Aucun réglage posologique

Indinavir (inhibiteur de la protéase)

(800 mg 3 f.p.j.)

[inhibiteur et substrat de la

CYP3A4]

Indinavir : C

Indinavir : ASC

Voriconazole : C

Voriconazole : ASC

Aucun réglage posologique

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 32 de 75

Médicament

[mode d’interaction]

Interaction

Variation des moyennes

géométriques (%)

Recommandations relatives à

l’administration concomitante

Antibiotiques de la famille des

macrolides

Érythromycine (1 g 2 f.p.j.)

[inhibiteur de la CYP3A4]

Azithromycine (500 mg 1 f.p.j.)

Voriconazole : C

et ASC

Voriconazole : C

et ASC

L’effet du voriconazole sur

l’érythromycine et l’azithromycine est

inconnu.

Aucun réglage posologique

Acide mycophénolique (1 g, dose

unique)

[substrat des UDP-

glucuronyltransférases]

Acide mycophénolique : C

Acide mycophénolique : ASC

Aucun réglage posologique

Corticostéroïdes

Prednisolone (60 mg, dose unique)

[substrat de la CYP3A4]

Prednisolone : C

11 %

Prednisolone : ASC

34 %

Aucun réglage posologique

Il faut être à l’affût de tout signe

d’insuffisance

corticosurrénalienne pendant et

après un traitement par le

voriconazole chez les patients

ayant reçu en concomitance du

voriconazole et des

corticostéroïdes (dont ceux qui

sont inhalés, comme le

budésonide) sur une période

prolongée.

Ranitidine (150 mg 2 f.p.j.)

[agent augmentant le

pH gastrique]

Voriconazole : C

et ASC

Aucun réglage posologique

L’astérisque (*) indique une interaction bidirectionnelle.

f.p.j. : fois par jour

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

L’administration concomitante de produits à base de plantes médicinales comme le millepertuis

(Hypericum perforatum), et de VFEND a entraîné une réduction significative de la concentration

plasmatique de voriconazole. Étant donné que l’emploi prolongé de millepertuis pourrait

entraîner une diminution de l’exposition au voriconazole, il est contre-indiqué d’utiliser ces

deux agents en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS).

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 33 de 75

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec des épreuves de laboratoire n’a été établie.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le traitement doit être amorcé selon le schéma posologique prévu.

La dose est déterminée en fonction du poids.

Si la réponse du patient n’est pas suffisante ou que ce dernier ne tolère pas le

traitement, la dose peut être modifiée.

En cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, la dose d’entretien doit être

réduite de moitié.

En cas d’insuffisance rénale modérée ou grave (clairance de la

créatinine < 50 mL/min), il faut recourir à la forme ORALE de voriconazole, vu

l’accumulation du véhicule utilisé dans la préparation pour perfusion, le SBECD.

Lorsque VFEND est pris avec d’autres médicaments, la posologie de VFEND ou des

médicaments concomitants peut devoir être modifiée (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Posologie recommandée et réglage posologique

Posologie

Emploi chez les adultes

Le traitement doit être amorcé selon le schéma posologique prévu pour chaque voie

d’administration, intraveineuse ou orale, de VFEND de manière à ce qu’une concentration

plasmatique adéquate soit atteinte le premier jour. Si le traitement est administré initialement par

voie intraveineuse, il doit être poursuivi au moins 7 jours avant le passage à la voie orale. Une

fois que l’état du patient s’est amélioré et que ce dernier est en mesure de tolérer la prise orale du

médicament, les comprimés ou la suspension orale VFEND peuvent être utilisés. Compte tenu

de la biodisponibilité élevée du médicament pris par voie orale (96 %), la substitution du

traitement intraveineux par le traitement oral est appropriée lorsque le tableau clinique le permet

(voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Le traitement continu par voie intraveineuse ne doit pas durer plus de 6 mois. Le tableau 7

fournit des données détaillées sur les recommandations posologiques.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 34 de 75

Tableau 7 : Posologie et administration du voriconazole

Dose d’attaque

(pendant les 24 premières heures)

Dose d’entretien

(après les 24 premières heures)

VOIE I.V.

VOIE ORALE

VOIE I.V.

VOIE ORALE

a

Patients

pesant 40 kg

et plus

Patients

pesant moins

de 40 kg

Patients

pesant 40 kg

et plus

Patients

pesant moins

de 40 kg

Aspergillose

invasive

6 mg/kg,

2 f.p.j.

400 mg,

2 f.p.j.

(deux

comprimés à

200 mg ou

10 mL de

suspension)

200 mg,

2 f.p.j.

(un comprimé

à 200 mg ou

5 mL de

suspension)

4 mg/kg,

2 f.p.j.

200 mg,

2 f.p.j.

(un comprimé

à 200 mg ou

5 mL de

suspension)

100 mg,

2 f.p.j.

(deux

comprimés à

50 mg ou

2,5 mL de

suspension)

Candidémie et

candidose

invasive

6 mg/kg,

2 f.p.j.

400 mg,

2 f.p.j.

(deux

comprimés à

200 mg ou

10 mL de

suspension)

400 mg,

2 f.p.j.

(deux

comprimés à

200 mg ou

10 mL de

suspension)

3 à

4 mg/kg,

2 f.p.j.*

200 mg,

2 f.p.j.

(un comprimé

à 200 mg ou

5 mL de

suspension)

100 mg,

2 f.p.j.

(deux

comprimés à

50 mg ou

2,5 mL de

suspension)

* Lors des essais cliniques, les patients atteints de candidémie ont reçu une dose de 3 mg/kg toutes les 12 heures

comme traitement principal, tandis que les patients souffrant d’une candidose invasive ont reçu une dose de 4 mg/kg

comme traitement de rattrapage. La posologie doit être adaptée à la nature et à la gravité de l’infection.

2 f.p.j. = 2 fois par jour, à 12 heures d’intervalle

Lors d’études menées auprès de volontaires sains, la dose de 200 mg administrée par voie orale aux 12 heures a

donné lieu à une exposition (ASCτ) comparable à celle produite par la dose de 3 mg/kg administrée par voie

intraveineuse aux 12 heures, et la dose de 300 mg administrée par voie orale aux 12 heures a donné lieu à une

exposition (ASCτ) comparable à celle produite par la dose de 4 mg/kg administrée par voie intraveineuse aux

12 heures.

Dans le cadre de l’étude déterminante sur le voriconazole et l’aspergillose invasive, la durée médiane du traitement

par voie intraveineuse a été de 10 jours (min.-max. : 2-85 jours) et la durée médiane du traitement par voie orale a

été 76 jours (min.-max. : 2-232 jours).

Réglage posologique

Si la réponse du patient n’est pas suffisante, la dose d’entretien par voie orale peut être portée de

200 mg, toutes les 12 heures (exposition comparable à celle observée avec la dose de 3 mg/kg

administrée par voie intraveineuse toutes les 12 heures), à 300 mg, toutes les 12 heures

(exposition comparable à celle observée avec la dose de 4 mg/kg administrée par voie

intraveineuse toutes les 12 heures). Chez les patients pesant moins de 40 kg, on peut augmenter

la dose de 100 mg, toutes les 12 heures, à 150 mg, toutes les 12 heures. Si le patient ne tolère pas

l’administration de 300 mg par voie orale toutes les 12 heures, la dose d’entretien par voie orale

peut être abaissée, par paliers de 50 mg, jusqu’à un minimum de 200 mg, toutes les 12 heures (ou

de 100 mg, toutes les 12 heures, chez les patients adultes pesant moins de 40 kg).

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 35 de 75

Si le patient ne tolère pas l’administration intraveineuse de 4 mg/kg, la dose d’entretien par voie

intraveineuse peut être réduite à 3 mg/kg, toutes les 12 heures.

La durée du traitement est fonction de la réponse clinique et mycologique du patient. Le

traitement de la candidémie doit se poursuivre pendant au moins 14 jours après la résolution des

symptômes ou l’obtention de la dernière culture positive (selon l’éventualité la plus tardive).

Administration

Comprimés VFEND

Les comprimés VFEND (voriconazole) doivent être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures

après un repas (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Poudre pour suspension orale VFEND

La poudre pour suspension orale VFEND doit être prise au moins 1 heure avant ou après un

repas (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La poudre pour suspension orale VFEND doit être mélangée à de l’eau avant d’être administrée

(voir Reconstitution ci-dessous).

VFEND pour injection

VFEND pour injection doit être reconstitué et dilué avant d’être administré en perfusion, à un

débit maximal de 3 mg/kg par heure, pendant 1 à 2 heures (voir Reconstitution ci-dessous).

VFEND NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ EN BOLUS INTRAVEINEUX.

Les troubles électrolytiques, comme l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie,

doivent être surveillés et maîtrisés, au besoin, avant et pendant le traitement par le voriconazole

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Dose oubliée

Si le patient saute une dose, il doit prendre la dose suivante à l’heure prévue. Il ne doit pas

doubler la dose pour compenser celle qu’il a oubliée.

Poudre pour suspension orale VFEND

Reconstitution

Tapoter la bouteille pour défaire l’amas de poudre. Ajouter 46 mL d’eau dans la bouteille, pour

obtenir 75 mL de suspension et un volume utilisable de 70 mL. Agiter vigoureusement la

bouteille fermée pendant environ 1 minute. Retirer le capuchon à l’épreuve des enfants et insérer

l’adaptateur dans le col de la bouteille. Replacer le capuchon. Inscrire la date de péremption de la

suspension sur l’étiquette de la bouteille (la durée de vie utile de la suspension reconstituée est de

14 jours à une température variant entre 15 et 30 °C). Jeter toute portion inutilisée après 14 jours.

Ne pas conserver au réfrigérateur ni au congélateur. Garder la bouteille hermétiquement fermée.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 36 de 75

Incompatibilités

La poudre pour suspension orale VFEND et la suspension orale reconstituée dosée à 40 mg/mL

ne doivent être mélangées à aucun autre médicament ni à aucun autre agent aromatisant. Il ne

faut pas diluer davantage la suspension avec de l’eau ni d’autres véhicules.

Mode d’emploi

Agiter la bouteille fermée de suspension reconstituée pendant environ 10 secondes avant chaque

utilisation. La suspension orale reconstituée ne doit être administrée qu’avec la seringue graduée

fournie dans chaque emballage.

VFEND pour injection

Reconstitution

Le contenu des fioles doit être reconstitué avec 19 mL d’eau pour injection de manière à former

une solution limpide ayant une concentration de 10 mg/mL de voriconazole et un volume

utilisable de 20 mL. On recommande l’emploi d’une seringue standard (non automatique) de

20 mL pour que la quantité exacte d’eau pour injection (c’est-à-dire 19,0 mL) soit prélevée. Jeter

la fiole si la solution de dilution n’est pas automatiquement aspirée dans le flacon. Agiter la fiole

jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute.

Dilution pour la perfusion

VFEND doit être perfusé pendant 1 à 2 heures, à une concentration de 5 mg/mL ou moins. Par

conséquent, le volume nécessaire de solution concentrée VFEND à 10 mg/mL doit être dilué

davantage de la façon décrite ci-dessous (avec les solutions de dilution énumérées plus bas) :

Calculer le volume de solution concentrée VFEND à 10 mg/mL nécessaire d’après le poids

du patient (tableau 8).

Pour que le volume de solution concentrée VFEND nécessaire puisse être ajouté, prélever du

sac ou du flacon pour perfusion un volume de solution de dilution au moins équivalent, puis

le jeter. Le volume restant dans le sac ou le flacon pour perfusion devrait être tel qu’après

l’ajout de la solution concentrée VFEND à 10 mg/mL, la concentration finale de la solution à

perfuser ne soit pas inférieure à 0,5 mg/mL ni supérieure à 5 mg/mL.

À l’aide d’une seringue de calibre adéquat et dans des conditions d’asepsie, prélever le

volume nécessaire de solution concentrée VFEND du nombre de fioles approprié et l’ajouter

dans le sac ou le flacon pour perfusion. JETER LES FIOLES ENTAMÉES.

La solution finale de VFEND doit être perfusée en 1 à 2 heures, à un débit maximal de 3 mg/kg

à l’heure.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 37 de 75

Tableau 8 : Volumes de solution concentrée VFEND à 10 mg/mL à utiliser

Volume de solution concentrée VFEND à 10 mg/mL à utiliser :

Poids du patient

(kg)

Dose de 3 mg/kg

(nombre de fioles)

Dose de 4 mg/kg

(nombre de fioles)

Dose de 6 mg/kg

(nombre de fioles)

30

9,0 mL

1

12 mL

1

18 mL

1

35

10,5 mL

1

14 mL

1

21 mL

2

40

12,0 mL

1

16 mL

1

24 mL

2

45

13,5 mL

1

18 mL

1

27 mL

2

50

15,0 mL

1

20 mL

1

30 mL

2

55

16,5 mL

1

22 mL

2

33 mL

2

60

18,0 mL

1

24 mL

2

36 mL

2

65

19,5 mL

1

26 mL

2

39 mL

2

70

21,0 mL

2

28 mL

2

42 mL

3

75

22,5 mL

2

30 mL

2

45 mL

3

80

24,0 mL

2

32 mL

2

48 mL

3

85

25,5 mL

2

34 mL

2

51 mL

3

90

27,0 mL

2

36 mL

2

54 mL

3

95

28,5 mL

2

38 mL

2

57 mL

3

100

30,0 mL

2

40 mL

2

60 mL

3

VFEND pour injection est un produit lyophilisé stérile unidose ne contenant aucun agent de

conservation. Du point de vue microbiologique, la solution de produit lyophilisé reconstitué avec

de l’eau pour injection doit être utilisée immédiatement. Sinon, la période et les conditions de

conservation avant l’administration sont la responsabilité de l’utilisateur, et la solution ne doit

pas être gardée plus de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8

C (36 et 46 °F). Ce

médicament est destiné à un usage unique; toute portion de solution non utilisée doit donc être

jetée.

La préparation reconstituée peut être diluée avec les solutions suivantes :

Chlorure de sodium à 0,9 %, USP

Lactate de Ringer, USP

Dextrose à 5 % et lactate de Ringer, USP

Dextrose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 %, USP

Dextrose à 5 %, USP

Dextrose à 5 % et chlorure de potassium à 20 mEq, USP

Chlorure de sodium à 0,45 %, USP

Dextrose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %, USP

La compatibilité de VFEND pour injection avec des solutions de dilution autres que celles qui

sont énumérées ci-dessus est inconnue (voir Incompatibilités ci-dessous).

Il importe d’examiner attentivement tout produit parentéral avant de l’administrer pour déceler la

présence de particules ou tout changement de couleur, dans la mesure où la solution et le

contenant le permettent.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 38 de 75

Incompatibilités

Produits sanguins et électrolytes concentrés : Le voriconazole ne doit pas être perfusé

en même temps que des produits sanguins ou des solutions d’électrolytes concentrés

(administrées sur de courtes périodes), même si on utilise pour ce faire une tubulure ou

une canule indépendante.

Tout déséquilibre électrolytique (comme l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie)

doit être surveillé et corrigé, au besoin, avant et pendant le traitement par le voriconazole (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Solutions intraveineuses contenant des électrolytes (non concentrés) : On peut

perfuser le voriconazole en même temps que des solutions intraveineuses contenant des

électrolytes (non concentrés), dans la mesure où des tubulures distinctes sont utilisées.

Nutrition parentérale totale (NPT) : On peut perfuser le voriconazole en même temps

que des produits de nutrition parentérale totale, dans la mesure où des tubulures distinctes

sont utilisées. Si la perfusion se fait au moyen d’un cathéter à plusieurs orifices, il faut

utiliser une ouverture différente pour le voriconazole et pour le produit de NPT.

VFEND pour injection ne doit pas être dilué avec une solution pour perfusion de

bicarbonate de sodium à 4,2 %. La compatibilité avec des solutions de concentrations

différentes est inconnue.

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, les mélanges de solutions pour

perfusion doivent au préalable faire l’objet d’une inspection visuelle. Il faut vérifier leur

limpidité de même que la présence éventuelle de particules, de précipités, d’une altération de la

couleur et de fuites avant l’administration, lorsque la solution et le contenant le permettent. Il ne

faut pas utiliser les solutions troubles, qui contiennent des particules ou des précipités, qui ont

subi un changement de couleur ou qui fuient. Toute portion inutilisée doit être jetée.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Enfants

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de VFEND, lorsqu’il est administré par voie orale, ne semble pas être

modifiée en présence d’insuffisance rénale. Par conséquent, aucun réglage posologique n’est

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 39 de 75

nécessaire pour l’administration par voie orale chez les patients atteints d’insuffisance rénale

d’intensité légère à grave.

En raison du faible nombre de sujets étudiés, une surveillance clinique étroite est conseillée.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré ou grave (clairance de la

créatinine

50 mL/min), il se produit une accumulation de SBECD, le véhicule utilisé dans la

préparation pour perfusion. Le voriconazole doit être administré par voie orale à ces patients, à

moins que les bienfaits escomptés ne l’emportent sur les risques associés à l’usage du

voriconazole par voie intraveineuse. Dans ce dernier cas, il faut surveiller de près la fonction

rénale (y compris la créatininémie et la clairance de la créatinine) et, si des changements

importants surviennent, envisager d’administrer le voriconazole par voie orale plutôt que par

voie intraveineuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE).

L’hémodialyse élimine le voriconazole à raison de 121 mL/min et le véhicule utilisé pour

l’administration par voie intraveineuse (SBECD), à raison de 55 mL/min. La quantité moyenne

de voriconazole éliminée pendant une séance d’hémodialyse de 4 heures (8 %; min. : 1 %, max. :

16 %) n’est pas suffisante pour justifier un réglage posologique.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique risque d’entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de

voriconazole chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère ou modérée (classes A et B de

Child-Pugh).

Il est recommandé d’amorcer le traitement selon le schéma posologique habituel, mais de réduire

de moitié la dose d’entretien chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère ou modérée

(classes A et B de Child-Pugh).

L’innocuité et l’efficacité d’une dose réduite de voriconazole chez ces patients n’ont pas été

établies.

En raison du faible nombre de sujets étudiés, une surveillance clinique étroite est de mise.

VFEND n’a pas été étudié chez les patients atteints de cirrhose hépatique grave (classe C de

Child-Pugh) et ne doit leur être prescrit que si les avantages escomptés l’emportent sur les

risques. Une surveillance étroite doit être exercée chez ces patients afin de déceler tout signe de

toxicité médicamenteuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 40 de 75

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Il n’existe aucun antidote connu du voriconazole; en cas de surdosage, il est recommandé de

recourir à un traitement axé sur le soulagement des symptômes et le maintien des fonctions

vitales. L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé.

Une surveillance par ECG est fortement conseillée en raison de la prolongation possible de

l’intervalle QT et du risque d’arythmie qui en découle.

L’hémodialyse élimine le voriconazole à raison de 121 mL/min et le véhicule utilisé pour

l’administration par voie intraveineuse (SBECD), à raison de 55 mL/min. En cas de surdosage,

l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et le SBECD de l’organisme.

Lors des essais cliniques, 3 cas de surdosage accidentel de VFEND (voriconazole) se sont

produits, tous chez des enfants qui avaient reçu des doses de voriconazole jusqu’à 5 fois

supérieures à celle qui est recommandée par voie intraveineuse. Un seul épisode de photophobie,

d’une durée de 10 minutes, a été signalé.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

VFEND (voriconazole) est un antifongique triazolé doté d’un large spectre d’activité in vitro et

d’une activité fongicide contre le genre Aspergillus et divers autres champignons filamenteux

(voir MICROBIOLOGIE). Le voriconazole agit principalement en inhibant la déméthylation

des 14α-stérols assistée par le cytochrome P450 des champignons, étape essentielle de la

biosynthèse de l’ergostérol. La perte subséquente de molécules normales de stérols est

directement liée à l’accumulation des 14α-méthylstérols dans les champignons et peut être à

l’origine des effets fongistatiques/fongicides du médicament.

Lors des études cliniques menées sur le voriconazole, des données ont été recueillies chez un

total de 38 patients infectés par des espèces du genre Scedosporium et de 21 patients infectés par

des espèces du genre Fusarium. Ces données cliniques fragmentaires donnent à penser que le

voriconazole pourrait être efficace contre les infections imputables à ces agents pathogènes rares

chez les patients qui ne tolèrent pas les autres traitements ou qui y sont réfractaires (voir ESSAIS

CLINIQUES).

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 41 de 75

Absorption

Le voriconazole est rapidement et presque entièrement absorbé après son administration par voie

orale, les concentrations plasmatiques maximales (C

) étant atteintes dans un intervalle

de 1 à 2 heures.

Distribution

Le volume de distribution du voriconazole à l’état d’équilibre est évalué à 4,6 L/kg, ce qui

semble indiquer une distribution importante dans les tissus. Le taux de liaison aux protéines

plasmatiques est estimé à 58 %.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes

hépatiques CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole présentent une grande variabilité

interindividuelle. L’exposition augmente de manière plus que proportionnelle à la dose. Selon les

estimations, l’exposition (ASC) moyenne est 2,5 fois plus élevée lorsque la dose administrée par

voie orale à des sujets en bonne santé, toutes les 12 heures, est portée de 200 à 300 mg, et est

2,3 fois plus élevée lorsque la dose administrée par voie intraveineuse, toutes les 12 heures, passe

de 3 à 4 mg/kg (tableau 9).

Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques du voriconazole chez une population de

volontaires

200 mg, voie orale,

toutes les 12 h

300 mg, voie orale,

toutes les 12 h

3 mg/kg, voie i.v.,

toutes les 12 h

4 mg/kg, voie i.v.,

toutes les 12 h

* (μg

h/mL)

19,86

50,32

21,81

50,40

CV (%)

94 %

74 %

100 %

83 %

* Les valeurs moyennes de l’aire sous la courbe (ASC

) sont estimées à partir de l’analyse de données

pharmacocinétiques recueillies chez 236 volontaires.

CV = coefficient de variation

Le principal métabolite du voriconazole est le dérivé N-oxyde, qui constitue 72 % des

métabolites radiomarqués circulant dans le plasma.

Excrétion

Le voriconazole est métabolisé et éliminé principalement par le foie; moins de 2 % de la dose est

excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Sa demi-vie terminale (t

) est fonction de la dose et

s’établit à environ 6 heures lorsqu’il est administré à raison de 3 mg/kg (par voie intraveineuse)

ou de 200 mg (par voie orale). La pharmacocinétique du voriconazole n’étant pas linéaire, sa

demi-vie terminale ne permet pas d’en prévoir l’accumulation ni l’élimination.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 42 de 75

STABILITÉ ET CONSERVATION

Comprimés VFEND

Les comprimés VFEND doivent être gardés à une température ambiante contrôlée,

entre 15 et 30 °C.

Poudre pour suspension orale VFEND

Poudre : conserver à une température de 2 à 8 °C.

Suspension reconstituée : conserver à une température de 15 à 30 °C pour une période maximale

de 14 jours. Garder la bouteille hermétiquement fermée. Jeter toute portion inutilisée 14 jours

après la reconstitution.

VFEND pour injection

Produit non reconstitué : conserver à une température ambiante contrôlée, entre 15 et 30 ºC.

Solution reconstituée : VFEND pour injection est un produit lyophilisé stérile unidose ne

contenant aucun agent de conservation. Du point de vue microbiologique, la solution de produit

lyophilisé reconstitué avec de l’eau pour injection doit être utilisée immédiatement. Sinon, la

période et les conditions de conservation avant l’administration sont la responsabilité de

l’utilisateur, et la solution ne doit pas être gardée plus de 24 heures à une température comprise

entre 2 et 8 °C, à moins que la reconstitution ait été effectuée dans des conditions aseptiques

validées et contrôlées. Fioles unidoses. Jeter tout reste de produit.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation et conditionnement :

Comprimés VFEND (voriconazole)

Comprimé VFEND dosé à 50 mg : blanc, pelliculé, rond, portant l’inscription « Pfizer » gravée

sur un côté et « VOR50 » sur l’autre.

Comprimé VFEND dosé à 200 mg : blanc, pelliculé, en forme de capsule, portant l’inscription

« Pfizer » gravée sur un côté et « VOR200 » sur l’autre.

Les comprimés VFEND sont offerts dans des flacons en polyéthylène haute densité (HDPE)

contenant 2, 30 et 100 comprimés ainsi qu’en emballages unitaires contenant 2, 10, 14, 20, 28,

30, 50, 56 et 100 comprimés.

Poudre pour suspension orale VFEND

La poudre pour suspension orale VFEND est une poudre blanche ou blanc cassé donnant après

reconstitution une suspension blanche ou blanc cassé à saveur d’orange. Chaque bouteille

renferme 45 g de poudre pour suspension orale (3 g de voriconazole) à reconstituer avec de l’eau

afin d’obtenir une suspension dont la teneur est de 40 mg/mL de voriconazole. Les ingrédients

inactifs sont les suivants : silice colloïdale, titane, gomme de xanthane, citrate de sodium

dihydraté, benzoate de sodium, acide citrique anhydre, saveur naturelle d’orange et sucrose.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 43 de 75

VFEND pour injection

VFEND pour injection est offert dans des fioles à usage unique sous forme de poudre lyophilisée

stérile équivalant à 200 mg de voriconazole et à 3200 mg de SBECD.

Composition :

Comprimés VFEND

Les comprimés VFEND contiennent 50 ou 200 mg de voriconazole. Les ingrédients inactifs sont

notamment les suivants : lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, croscarmellose de sodium,

povidone et stéarate de magnésium. La pellicule contient les excipients suivants : hypromellose,

titane, lactose monohydraté et triacétate de glycérol.

Poudre pour suspension orale VFEND

La poudre pour suspension orale VFEND est une poudre blanche ou blanc cassé donnant après

reconstitution une suspension blanche ou blanc cassé à saveur d’orange. Chaque bouteille

renferme 45 g de poudre pour suspension orale (3 g de voriconazole) à reconstituer avec de l’eau

afin d’obtenir une suspension dont la teneur est de 40 mg/mL de voriconazole. Les ingrédients

inactifs sont les suivants : silice colloïdale, titane, gomme de xanthane, citrate de sodium

dihydraté, benzoate de sodium, acide citrique anhydre, saveur naturelle d’orange et sucrose.

VFEND pour injection

VFEND pour injection est une poudre blanche lyophilisée renfermant une quantité nominale de

200 mg de voriconazole, offerte dans une fiole en verre transparent de type I de 30 mL.

VFEND pour injection est destiné à l’administration par perfusion intraveineuse. Il s’agit d’un

produit unidose ne renfermant aucun agent de conservation. Le contenu des fioles, soit 200 mg

de voriconazole sous forme de poudre lyophilisée, doit être reconstitué avec la quantité d’eau

pour injection nécessaire pour l’obtention d’une solution à 10 mg/mL de voriconazole et à

160 mg/mL de SBECD, comme complexe d’inclusion moléculaire. La solution résultante doit

être diluée davantage avant d’être administrée par perfusion (voir POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 44 de 75

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

voriconazole

Dénomination chimique :

(2R,3S)-2-(2,4-difluorophényl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H -

1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

Formule développée :

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

349,3

1,6 (méthanol dans l’eau à 25 °C)

Description :

poudre blanche ou légèrement colorée

Solubilité :

3,2 mg/mL (HCl à 0,1 M à 25 °C)

Point de fusion :

134 °C

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 45 de 75

ESSAIS CLINIQUES

Aspergillose invasive

L’efficacité du voriconazole par rapport à celle de l’amphotéricine B comme traitement principal

de l’aspergillose invasive aiguë a été démontrée chez 277 patients traités pendant 12 semaines

lors de l’étude 307/602. La majorité des sujets étaient atteints d’hémopathies malignes sous-

jacentes ayant parfois nécessité une greffe de moelle osseuse, alors que d’autres avaient subi une

transplantation d’organes, présentaient des tumeurs solides ou étaient atteints du sida. Chez la

plupart des patients, le traitement visait une aspergillose pulmonaire confirmée ou probable.

Parmi les autres formes d’aspergillose traitées, mentionnons des infections disséminées, des

infections du système nerveux central et des sinusites. Le diagnostic d’aspergillose invasive

confirmée ou probable a été posé selon des critères modifiés, d’après ceux du National Institute

of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group et de l’Organisation européenne de

recherche sur le traitement du cancer (NIAID MSG/OERTC).

Le voriconazole a été administré par voie intraveineuse à une dose d’attaque de 6 mg/kg, toutes

les 12 h, pendant les 24 premières heures, puis à une dose d’entretien de 4 mg/kg, toutes les 12 h,

pendant au moins 7 jours. La préparation pour perfusion pouvait ensuite être remplacée par les

comprimés administrés à raison de 200 mg, par voie orale, 2 fois par jour. La durée médiane du

traitement par voie intraveineuse a été de 10 jours (min.-max. : 2-85 jours). Après le passage de

la voie intraveineuse à la voie orale, la durée médiane du traitement par le voriconazole a été de

76 jours (min.-max. : 2-232).

Les patients du groupe de référence ont reçu un traitement par l’amphotéricine B classique,

administrée sous forme de perfusion lente à une dose quotidienne de 1,0 à 1,5 mg/kg. La durée

médiane du traitement par l’amphotéricine B administrée par perfusion a été de 12 jours (min.-

max. : 1-85). Ce traitement a ensuite été remplacé par d’autres antifongiques homologués, dont

l’itraconazole et des préparations lipidiques d’amphotéricine B. Même si le traitement initial par

l’amphotéricine B classique devait se poursuivre pendant au moins 2 semaines, la durée réelle du

traitement était laissée à la discrétion de l’investigateur. Les patients qui, en raison de sa toxicité

ou de son manque d’efficacité, ont abandonné le traitement auquel ils avaient initialement été

affectés par répartition aléatoire, ont pu continuer de participer à l’étude et recevoir un autre

antifongique homologué.

Après 12 semaines, une réponse globale satisfaisante (résolution totale ou partielle de tous les

symptômes, signes et anomalies radiographiques/bronchoscopiques attribuables à l’infection

présents au début de l’étude) a été observée chez 53 % des patients traités par le voriconazole

comparativement à 32 % de ceux qui ont été traités par l’amphotéricine B (tableau 10). Le

voriconazole s’est révélé supérieur à l’amphotéricine B en ce qui a trait au taux de survie des

patients après 84 jours, qui s’est établi à 71 % dans le groupe voriconazole comparativement à

58 % dans le groupe amphotéricine B (tableau 10). Le tableau 10 présente également la réponse

au traitement (réussite) selon les espèces en cause et la confirmation par des épreuves

mycologiques.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 46 de 75

Tableau 10 : Efficacité et réponse globales, par espèce, comme traitement principal de

l’aspergillose invasive aiguë - Étude 307/602

Voriconazole

Ampho B

Différence stratifiée

(IC à 95 %)

n/N (%)

n/N (%)

Efficacité comme traitement principal

Réponse globale satisfaisante

76/144 (53)

42/133 (32)

21,8 %

(10,5 - 33,0 %)

p < 0,0001

Survie au 84

jour

102/144 (71)

77/133 (58)

13,1 %

(2,1 - 24,2 %)

Réussite selon l’espèce

Réussite n/N (%)

Réussite globale

76/144 (53)

42/133 (32)

Confirmation par des épreuves

mycologiques

37/84 (44)

16/67 (24)

Genre Aspergillus

A. fumigatus

28/63 (44)

12/47 (26)

A. flavus

A. terreus

A. niger

A. nidulans

Évaluée par un comité indépendant d’examen des données

Proportion de sujets en vie

Amphotéricine B suivie d’un autre antifongique homologué

Différence et intervalle de confiance à 95 % correspondant stratifiés par protocole

Les spécimens ayant fait l’objet d’une épreuve mycologique n’ont pas tous été différenciés.

Plus de 1 espèce isolée chez certains patients au début de l’étude

Les résultats de cet essai comparatif (étude 307/602) confirment ceux d’un essai antérieur non

comparatif ayant évalué le traitement de premier recours et de rattrapage de patients atteints

d’aspergillose invasive aiguë (étude 304).

Candidémie

Le voriconazole a été comparé à l’administration d’amphotéricine B suivie de fluconazole dans

le cadre de l’étude 608, essai comparatif sans insu réalisé auprès de patients non neutropéniques

atteints de candidémie associée à des signes cliniques d’infection. Les patients ont reçu, dans un

rapport de 2:1, soit du voriconazole (n = 283), soit l’association amphotéricine B et fluconazole

(n = 139). Le traitement, attribué au hasard, a été administré pendant une période médiane de

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 47 de 75

15 jours. Les espèces le plus souvent incriminées étaient, par ordre décroissant, C. albicans

(46 %), C. tropicalis (19 %), C. parapsilosis (17 %), C. glabrata (15 %) et C. krusei (1 %).

Un comité indépendant d’examen des données ne connaissant pas la répartition des traitements a

passé en revue les données cliniques et mycologiques issues de cette étude, puis évalué la

réponse de chaque patient. Les critères d’une réussite thérapeutique étaient les suivants :

résolution ou atténuation de l’ensemble des signes et des symptômes d’infection, résultats

négatifs des cultures sanguines recherchant la présence de Candida, absence de Candida dans les

tissus profonds du foyer infectieux ou résolution de l’ensemble des signes localisés d’infection et

prise d’aucun autre antifongique à action générale mis à part le médicament à l’étude. D’après

l’analyse principale, laquelle englobait les patients chez qui, d’après le comité, le traitement avait

réussi au moment fixé pour l’évaluation (12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole

s’est révélé comparable au schéma associant l’amphotéricine B et le fluconazole (taux de

réponse de 40,72 % et de 40,70 %, respectivement) dans le traitement de la candidémie. Dans le

cadre d’une analyse secondaire englobant l’ensemble des réussites observées, sans égard au

moment de l’évaluation par le comité (fin du traitement ou 2, 6 ou 12 semaines après celle-ci),

les taux de réponse ont été de 65,48 % pour le voriconazole et de 71,33 % pour le schéma

d’association.

Au cours des études 608 et 309/604 (étude non comparative réalisée auprès de porteurs

d’infections fongiques invasives s’étant montrés réfractaires aux autres antifongiques administrés

ou ne les ayant pas tolérés), le voriconazole a été évalué chez 35 patients atteints de candidose

invasive. Les taux de réponse favorable ont été les suivants : infection intra-abdominale –

4 patients sur 7; infections du rein ou de la paroi vésicale – 5 patients sur 6; abcès profond ou

infection d’une plaie – 3 patients sur 3; pneumonie/infection de l’espace pleural – 2 patients sur

2; lésions cutanées – 2 patients sur 4; infection mixte (intra-abdominale/pulmonaire) – 1 patient

sur 1; phlébite suppurée – 1 patient sur 2; infection hépatosplénique – 1 patient sur

3; ostéomyélite – 1 patient sur 5; infection hépatique – 0 patient sur 1; et infection des ganglions

lymphatiques cervicaux – 0 patient sur 1.

Autres champignons pouvant causer des infections graves

Genres Scedosporium et Fusarium

Lors des études cliniques menées sur le voriconazole, des données ont notamment été recueillies

chez un total de 38 patients infectés par des espèces du genre Scedosporium et de 21 patients

infectés par des espèces du genre Fusarium. Ces données cliniques fragmentaires donnent à

penser que le voriconazole pourrait être efficace contre les infections imputables à ces agents

pathogènes rares chez les patients qui ne tolèrent pas les autres traitements ou qui y sont

réfractaires.

Emploi chez les enfants

Cinq enfants âgés de 12 à 15 ans ont participé aux essais thérapeutiques, alors que 56 autres ont

reçu le voriconazole dans le cadre de programmes d’accès spécial. Au total, 61 patients âgés de

9 mois à 15 ans, atteints d’infections fongiques invasives confirmées ou probables, ont été traités

par le voriconazole. La plupart d’entre eux (57/61) n’avaient pas répondu à des traitements

antifongiques antérieurs. Les maladies sous-jacentes présentes chez ces patients étaient

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 48 de 75

notamment une hémopathie maligne et une anémie aplasique (27 patients) de même qu’une

granulomatose chronique (14 patients). L’infection fongique le plus souvent traitée a été

l’aspergillose (43/61; 70 %).

Tableau 11 : Issue clinique, selon l’âge, chez des enfants atteints d’aspergillose

Âge

N

bre

de patients guéris/traités

< 2 ans

De 2 à < 12 ans

11/23

De 12 à 15 ans

3/14

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole ont été établis chez des sujets en bonne

santé, des populations particulières et des patients. Pendant l’administration par voie orale de

doses de 200 ou de 300 mg, 2 fois par jour, pendant 14 jours, à des patients exposés à un risque

d’aspergillose (principalement des patients atteints de néoplasmes malins des tissus lymphatiques

ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques, c’est-à-dire une absorption rapide

et constante, une accumulation et une pharmacocinétique non linéaire, ont été semblables à celles

qui ont été observées chez des sujets en bonne santé.

Le voriconazole a une pharmacocinétique non linéaire en raison de la saturation de son

métabolisme. L’exposition augmente de manière plus que proportionnelle à la dose. Selon les

estimations, l’exposition moyenne (ASC

) est 2,5 fois plus élevée lorsque la dose administrée

par voie orale, 2 fois par jour, est portée de 200 à 300 mg, et est 2,3 fois plus élevée lorsque la

dose administrée par voie intraveineuse, 2 fois par jour, passe de 3 à 4 mg/kg.

La dose d’entretien de 200 mg (ou 100 mg chez les patients de moins de 40 kg) administrée par

voie orale produit une exposition au voriconazole comparable à celle observée après

l’administration de 3 mg/kg par voie intraveineuse. La dose d’entretien de 300 mg (ou 150 mg

chez les patients de moins de 40 kg) administrée par voie orale produit une exposition

comparable à celle observée après l’administration de 4 mg/kg par voie intraveineuse (voir le

tableau 12).

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 49 de 75

Tableau 12 : Paramètres pharmacocinétiques du voriconazole chez des adultes soumis à différents

schémas posologiques

Moyenne

géométrique

(CV, %)

6 mg/kg

par voie i.v.

(dose

d’attaque)

3 mg/kg

par voie

i.v., aux

12 h

4 mg/kg

par voie

i.v., aux

12 h

400 mg par

voie orale

(dose

d’attaque)

200 mg par

voie orale,

aux 12 h

300 mg par

voie orale,

aux 12 h

(μg∙h/mL)

13,9 (32)

13,7 (53)

33,9 (54)

9,31 (38)

12,4 (78)

34,0 (53)

(μg/mL)

3,13 (20)

3,03 (25)

4,77 (36)

2,30 (19)

2,31 (48)

4,74 (35)

(μg/mL)

0,46 (97)

1,73 (74)

0,46 (120)

1,63 (79)

Les paramètres ont été estimés en fonction d’une analyse non compartimentale de 5 études de

pha rmacocinétique.

: aire sous la courbe mesurée durant l’intervalle posologique de 12 heures; C

: concentration

plasmatique maximale; C

: concentration plasmatique minimale.

Si le traitement est amorcé selon les schémas posologiques recommandés par voie orale ou

intraveineuse, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintes dans

les 24 heures suivantes (p. ex., 6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures le premier

jour, puis 3 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures; ou 400 mg par voie orale toutes

les 12 heures le premier jour, puis 200 mg par voie orale toutes les 12 heures). En l’absence de

dose d’attaque, le voriconazole s’accumule selon les doses administrées, 2 fois par jour, et les

concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes le 6

jour chez la plupart des sujets.

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque entièrement après son administration par voie

orale, les concentrations plasmatiques maximales (C

) étant atteintes dans un intervalle de 1 à

2 heures. La biodisponibilité du voriconazole pris par voie orale est évaluée à 96 %. On a

observé des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre comparables chez des volontaires

de sexe masculin en bonne santé ayant reçu les comprimés à 200 mg ou la suspension orale

dosée à 40 mg/mL (provenant de deux lots), les deux formes posologiques ayant été administrées

à raison d’une dose d’attaque de 400 mg toutes les 12 heures, puis d’une dose d’entretien de

200 mg toutes les 12 heures. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés au tableau 13.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 50 de 75

Tableau 13 : Comparaison sommaire des données de biodisponibilité

Voriconazole

(5 mL de suspension à 40 mg/mL

toutes les 12 heures vs 1 comprimé à 200 mg

toutes les 12 heures)

Données mesurées

Sans ajustement pour la teneur

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Paramètre

Suspension

Lot 1

(n = 42)

Suspension

Lot 2

(n = 42)

Comprimé

témoin

(n = 42)

Rapport des moyennes

géométriques (%)

Intervalles de confiance à

90 %

Suspension

Lot 1

Suspension

Lot 2

Suspension

Lot 1

Suspension

Lot 2

(ng.h/mL)

11 718

14 869

(84 %)

12 067

15 618

(86 %)

11 478

14 640

(92 %)

102 %

105 %

99-106

102-109

(ng/mL)

2253

2455

(47 %)

2488

2686

(42 %)

2166

2367

(54 %)

104 %

115 %

98-111

108-122

(ng/mL)

(144 %)

(147 %)

(146 %)

95 %

97 %

90-101

92-102

0,95 (61 %)

0,82 (67 %)

1,39 (58 %)

Les suspensions orales VFEND (voriconazole) (lots 1 et 2) (dose de 200 mg administrée sous forme de 5 mL de

suspension à 40 mg/mL) sont représentatives de celles que l’on retrouve sur le marché canadien.

Les comprimés VFEND (voriconazole) à 200 mg fabriqués par Pfizer Inc. sont identiques à ceux que l’on retrouve

actuellement sur le marché canadien.

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV [%]) seulement

Lorsque des doses multiples de comprimés de voriconazole sont prises avec des repas riches en

matières grasses, la C

et l’ASC

sont réduites de 34 % et de 24 %, respectivement. La C

l’ASC

sont également réduites significativement lors de la prise de doses multiples de la

suspension orale (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

L’absorption du voriconazole n’est pas modifiée par les variations du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution du voriconazole à l’état d’équilibre est d’environ 4,6 L/kg, ce qui

semble indiquer une distribution importante dans les tissus. Le taux de liaison aux protéines

plasmatiques est estimé à 58 %.

On a mesuré les concentrations de voriconazole dans le liquide céphalorachidien de quelques

patients. La plage des concentrations dans le liquide céphalorachidien a été semblable à celle des

concentrations plasmatiques de voriconazole observées chez l’ensemble des patients.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 51 de 75

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes hépatiques

CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole présentent une grande variabilité

interindividuelle.

Des études in vivo ont montré que la CYP2C19 joue un rôle important dans la biotransformation

du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple,

la prévalence de métaboliseurs lents est d’environ 15 à 20 % dans les populations asiatiques.

Chez les personnes de race blanche ou noire, elle est de 3 à 5 %. Des études menées auprès de

sujets blancs et japonais en bonne santé ont montré que l’exposition au voriconazole (ASC

) est

en moyenne 4 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides

homozygotes de même origine ethnique. Chez les métaboliseurs rapides hétérozygotes,

l’exposition au voriconazole est en moyenne 2 fois plus élevée que chez les métaboliseurs

rapides homozygotes de même origine ethnique.

Le principal métabolite du voriconazole est le dérivé N-oxyde, qui représente 72 % des

métabolites radiomarqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique

minimale et ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est métabolisé et éliminé principalement par le foie; moins de 2 % de la dose est

excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Après l’administration d’une dose radiomarquée de

voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine après l’injection de

doses multiples par voie intraveineuse et 83 %, dans l’urine après la prise de plusieurs doses par

voie orale. La quantité totale de radioactivité est en grande partie (

94 %) excrétée dans les

96 heures suivant l’administration de la dose radiomarquée, tant par voie orale qu’intraveineuse.

La demi-vie terminale (t

) du voriconazole est fonction de la dose et s’établit à environ 6 heures

lorsqu’il est administré à raison de 3 mg/kg (par voie intraveineuse) ou de 200 mg (par voie

orale). La pharmacocinétique du voriconazole n’étant pas linéaire, sa demi-vie terminale ne

permet pas d’en prévoir l’accumulation ni l’élimination.

Liens entre les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

L’analyse des données pharmacocinétiques médianes provenant de 10 essais thérapeutiques

révèle que les concentrations plasmatiques moyennes et maximales observées chez chacun des

sujets de toutes les études ont été de 2425 ng/mL (intervalle interquartile allant de 1193 à

4380 ng/mL) et de 3742 ng/mL (intervalle interquartile allant de 2027 à 6302 ng/mL),

respectivement. L’analyse n’a fait ressortir aucune corrélation entre la concentration plasmatique

moyenne, maximale ou minimale de voriconazole et l’efficacité lors des études thérapeutiques.

Les analyses des liens entre les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques issues des

essais cliniques ont mis en évidence une corrélation positive entre les concentrations

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 52 de 75

plasmatiques de voriconazole et deux des effets indésirables observés, soit des résultats

anormaux des évaluations de la fonction hépatique et des troubles visuels (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

Prolongation de l’intervalle QT

L’effet d’une dose unique de voriconazole (800, 1200 ou 1600 mg) et d’un agent de comparaison

(800 mg de kétoconazole par voie orale) a été évalué chez des sujets sains (hommes et femmes

âgés de 18 à 65 ans) au cours d’un essai comparatif avec placebo, mené à simple insu après

répartition aléatoire, avec permutation quintuple. À la dose de 1600 mg, le voriconazole a

entraîné une prolongation de l’intervalle QTcF (intervalle corrigé selon la formule de Fridericia)

sur l’électrocardiogramme (ECG), l’augmentation maximale moyenne étant de 8,23 ms

(intervalle de confiance [IC] à 90 % : de 6,01 à 10,45 ms). La portée clinique d’une telle

variation est inconnue. Aucun cas d’intervalle QTcF dépassant le seuil, potentiellement

important sur le plan clinique, de 500 ms n’a été noté. Des prolongations allant de 30 à 60 ms ont

été enregistrées chez 6 des 75 sujets (8 %), 6 des 77 sujets (7,8 %) et 14 des 74 sujets (19 %)

ayant reçu les doses de 800, 1200 ou 1600 mg de voriconazole, respectivement. On a observé

une prolongation équivalente de l’intervalle QTcF (entre 30 et 60 ms) chez 12 des 75 sujets

(16 %) ayant reçu du kétoconazole (800 mg) et 1 des 76 sujets (1 %) ayant reçu le placebo.

Aucun sujet n’a présenté de prolongation de l’intervalle QTcF supérieure à 60 ms. Cette étude

n’a fait ressortir aucun lien manifeste entre la concentration plasmatique de voriconazole et

l’intervalle QTcF. L’effet de doses multiples sur l’intervalle QTcF est inconnu.

Données pharmacocinétiques chez des populations particulières

Sexe

Dans le cadre du programme de recherche clinique, aucun réglage posologique n’a été effectué

en fonction du sexe des sujets. La marge d’innocuité et les concentrations plasmatiques

observées chez les sujets masculins et féminins ont été similaires (voir les résultats ci-dessous).

Lors d’une étude portant sur des doses multiples administrées par voie orale sous forme de

comprimés, la C

et l’ASC

chez des jeunes femmes en bonne santé ont été plus élevées de

83 % et de 113 %, respectivement, que chez des jeunes hommes en bonne santé (âgés de 18 à

45 ans). Au cours de la même étude, aucune différence significative n’a été observée entre des

hommes âgés en bonne santé et des femmes âgées en bonne santé (65 ans et plus) en ce qui a

trait à la C

et à l’ASC

. Lors d’une étude portant sur des doses multiples de la suspension

orale, l’ASC moyenne chez des jeunes femmes en bonne santé a été plus élevée que chez des

jeunes hommes en bonne santé, alors que la C

moyenne était comparable pour les deux

sexes. Les concentrations minimales de voriconazole à l’état d’équilibre (C

) notées chez les

femmes étaient plus élevées que celles relevées chez les hommes ayant reçu les comprimés et la

suspension orale.

Personnes âgées

Lors des études thérapeutiques, aucun réglage posologique n’a été effectué en fonction de l’âge.

Une corrélation entre les concentrations plasmatiques et l’âge a été observée (voir les résultats

ci-dessous). Toutefois, les marges d’innocuité du voriconazole chez des sujets jeunes et âgés ont

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 53 de 75

été similaires. Aucun réglage posologique ne semble donc nécessaire (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Lors d’une étude portant sur des doses multiples administrées par voie orale, la C

et l’ASC

chez des hommes âgés (65 ans et plus) en bonne santé ont été plus élevées de 61 % et de 86 %,

respectivement, que chez des hommes jeunes (âgés de 18 à 45 ans). Aucune différence

significative n’a été notée entre la C

et l’ASC

mesurées chez des femmes âgées (65 ans et

plus) et chez des femmes jeunes (âgées de 18 à 45 ans), toutes en bonne santé.

Tableau 14 : Résultats pharmacocinétiques issus d’études de phase I menées chez des

groupes de sujets masculins et féminins jeunes et âgés

Voriconazole

Paramètre*

Hommes

jeunes

Hommes

âgés

Femmes

jeunes

Femmes âgées

Dose unique,

par voie i.v.

(ngh/mL)

16 518

34 152

21 723

21 871

(ng/mL)

5139

6196

4514

5455

Doses

multiples, par

voie orale

(ngh/mL)

13 590

25 242

28 879

21 893

(ng/mL)

2161

3469

3962

3274

1,58

1,38

2,00

1,41

SBECD

ASC (μgh/mL)

1364

1324

Dose unique,

par voie i.v.

(μg/mL)

ASC, ASC

, ASC

et C

: moyennes géométriques; T

: moyennes arithmétiques.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 54 de 75

Figure 1 : Concentrations plasmatiques individuelles de voriconazole selon le sexe et le

groupe d’âge* - Études thérapeutiques de phase II/III

L’étude de phase I semble montrer un effet significatif de l’âge et du sexe sur l’exposition au

voriconazole, les concentrations étant plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes,

et plus élevées chez les femmes que chez les hommes; toutefois, selon la base de données des

études de phase II/III, il n’existe que des différences négligeables entre les hommes et les

femmes par rapport aux paramètres pharmacocinétiques observés lors de l’étude de phase I, et

l’effet de l’âge est moins important.

Enfants

Des données pharmacocinétiques préliminaires ont été recueillies chez 8 enfants

immunodéprimés (âgés de 2 à 11 ans) lors d’une étude sur une dose unique administrée par voie

intraveineuse, de même que chez 18 patients (14 enfants âgés de 2 à 11 ans et 4 adolescents de

12 à 15 ans) ayant reçu du voriconazole dans le cadre du programme d’accès spécial. Les

concentrations plasmatiques déterminées chez ces patients ont été semblables à celles qui ont été

observées chez des adultes après l’administration, par voie intraveineuse, de doses similaires de

voriconazole, corrigées en fonction du poids (doses de 3 ou de 4 mg/kg).

Insuffisance rénale

L’administration de voriconazole par voie intraveineuse doit être évitée chez les patients

présentant un dysfonctionnement rénal modéré ou grave (clairance de la

créatinine

50 mL/min), à moins que les avantages escomptés par rapport aux risques ne

justifient l’emploi du voriconazole par perfusion (voir POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré (clairance de la créatinine de

30 à 50 mL/min), il se produit une accumulation du véhicule utilisé dans la préparation pour

Concentration plasmatique moyenne de

voriconazole (µg/mL)

Sexe et groupe d’âge (ans)

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 55 de 75

perfusion, le SBECD. L’exposition générale moyenne (ASC) au SBECD a quadruplé, et les

concentrations plasmatiques maximales (C

) de ce produit ont augmenté de presque 50 % dans

le groupe présentant un dysfonctionnement rénal modéré par rapport à celles qui ont été

observées dans le groupe témoin n’ayant aucune atteinte rénale.

Une étude de pharmacocinétique menée chez 6 insuffisants rénaux sous hémodialyse a montré

que pendant celle-ci, le voriconazole est éliminé à raison de 121 mL/min et le véhicule utilisé

dans la préparation pour perfusion (SBECD), à raison de 55 mL/min. La quantité moyenne de

voriconazole éliminée pendant une séance d’hémodialyse de 4 heures (8 %; min. : 1 %, max. :

16 %) n’est pas suffisante pour justifier un réglage posologique.

Lors d’une étude évaluant une dose unique (200 mg) administrée par voie orale à 24 sujets ayant

une fonction rénale normale ou présentant une atteinte rénale d’intensité légère à grave, l’ASC

(exposition générale) et les C

de voriconazole n’ont pas été modifiées de manière significative

par le dysfonctionnement rénal. Par conséquent, aucun réglage posologique ne semble nécessaire

lorsque le voriconazole est administré par voie orale à des patients présentant un

dysfonctionnement rénal d’intensité légère à grave.

En raison du faible nombre de sujets étudiés, une surveillance clinique étroite est conseillée.

Lors d’une étude portant sur des doses multiples de voriconazole administrées par voie

intraveineuse (2 doses d’attaque de 6 mg/kg, puis des doses de 3 mg/kg pendant 5,5 jours, toutes

par voie intraveineuse) à 7 patients atteints de dysfonctionnement rénal modéré (clairance de la

créatinine de 30 à 50 mL/min), l’exposition générale (ASC) et les concentrations plasmatiques

maximales (C

) n’ont pas présenté de différences significatives par rapport à celles qui ont été

observées chez 6 volontaires dont la fonction rénale était normale.

Insuffisance hépatique

Le voriconazole ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance hépatique grave. Un

dysfonctionnement hépatique risque d’entraîner une élévation des concentrations plasmatiques

de voriconazole chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère ou modérée (classes A et B

de Child-Pugh). Il est recommandé d’amorcer le traitement selon le schéma posologique

habituel, mais de réduire de moitié la dose d’entretien chez les patients atteints de cirrhose

hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) traités par le voriconazole (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET

MODE D’ADMINISTRATION).

En raison du faible nombre de sujets étudiés, une surveillance clinique étroite est de mise.

Après l’administration d’une dose unique (200 mg) de voriconazole par voie orale, l’ASC a été

233 % plus élevée chez les sujets atteints de cirrhose hépatique légère ou modérée (classes A et

B de Child-Pugh) que chez ceux dont la fonction hépatique était normale. L’altération de la

fonction hépatique n’a pas eu d’effet sur le taux de liaison du voriconazole aux protéines.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 56 de 75

Lors d’une étude portant sur des doses multiples administrées par voie orale, l’ASC a été

similaire chez les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (classe B de Child-

Pugh) ayant reçu une dose d’entretien réduite de 100 mg, 2 fois par jour, et chez les sujets ayant

une fonction hépatique normale recevant une dose de 200 mg, 2 fois par jour. Il n’existe pas de

données pharmacocinétiques dans le cas des patients atteints de cirrhose hépatique grave

(classe C de Child-Pugh).

Les résultats de l’étude sont décrits brièvement dans le tableau ci-dessous.

Tableau 15 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques chez des sujets normaux et

cirrhotiques

Paramètre

Moyennes

Rapport ou

différence entre les

moyennes

c

Intervalle de confiance

(IC) à 95 %

Sujets

cirrhotiques -

100 mg,

2 f.p.j.

Sujets

normaux -

200 mg,

2 f.p.j.

Voriconazole

(ng/mL)

a

3413,2

4273,4

79,9 %

(44,8 - 142,4 %)

(ngh/mL)

a

28 120,1

28 946,4

97,1 %

(53,6 - 176,1 %)

CL/F (L/h)

a

3,55

6,93

51,3 %

(28,3 - 92,8 %)

b

1,42

1,17

0,25

(–0,47 - 0,97)

N-oxyde de voriconazole

(ng/mL)

a

1820,2

3910,6

46,5 %

(32,8 - 66,0 %)

(ngh/mL)

a

18 307,5

39 203,6

46,7 %

(39,3 - 55,4 %)

b

4,25

2,67

1,58

(–4,00 - 7,17)

a

Moyennes géométriques;

b

Moyenne arithmétique;

c

Rapports (%) des moyennes obtenues chez les sujets

cirrhotiques et les sujets normaux relativement à l’ASC

, à la C

et à la CL/F; différences (h) entre les moyennes

obtenues chez les sujets cirrhotiques et les sujets normaux relativement au T

CL/F : clairance après l’administration par voie orale

Pharmacologie animale

Les propriétés pharmacologiques du voriconazole ont été étudiées au moyen de diverses

épreuves visant à évaluer ses effets, le cas échéant, sur des systèmes organiques importants, en

particulier les systèmes nerveux central et périphérique, le système cardiovasculaire, la fonction

rénale ainsi que les appareils digestif et respiratoire.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 57 de 75

Lors d’une étude de symptomatologie chez le rat, le voriconazole s’est révélé létal après

l’administration, par voie orale, d’une dose de 300 mg/kg. Une dose plus faible (100 mg/kg) a

causé une légère élévation de la température corporelle de même qu’une diminution de la

quantité de nourriture ingérée et du gain pondéral, alors qu’une dose de 30 mg/kg n’a provoqué

aucun effet indésirable. Le voriconazole est donc bien toléré par le rat après l’administration par

voie orale de doses uniques pouvant aller jusqu’à 100 mg/kg, comme l’ont démontré les résultats

des études sur la toxicité aiguë.

Le voriconazole n’a pas altéré la coordination motrice lorsqu’il a été administré à des doses

allant jusqu’à 30 mg/kg, par voie orale, chez la souris. Chez le chat anesthésié, le voriconazole,

administré par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 3 mg/kg, n’a eu aucun effet

sympathomimétique, gangliostimulant ni gangliobloquant. Chez le chat, le voriconazole n’a

entraîné aucun blocage des récepteurs α- ou β-adrénergiques, cholinergiques, histaminergiques

ou sérotoninergiques. Chez le rat, les fonctions digestives n’ont pas été altérées par des doses de

voriconazole administrées par voie intraveineuse allant jusqu’à 10 mg/kg, et les fonctions

respiratoires n’ont pas été altérées par des doses administrées par voie intraveineuse allant

jusqu’à 3 mg/kg.

Chez des rates préalablement traitées par une solution saline, le voriconazole, à des doses allant

jusqu’à 10 mg/kg, par voie orale, n’a eu aucun effet sur la fonction rénale; cependant, une légère

réduction de l’excrétion d’électrolytes et une augmentation du volume des urines ont été

observées après l’administration de doses de 30 mg/kg par voie intraveineuse, mais n’ont été

associées à aucune autre modification de la fonction rénale. Des concentrations de voriconazole

allant jusqu’à 10 μM n’ont pas entraîné d’activité antihistaminique ni d’affinité pour divers

récepteurs physiologiques et sites de liaison; elles n’ont pas altéré les contractions utérines

provoquées par l’oxytocine ni inhibé 2 enzymes clés, en l’occurrence l’acétylcholinestérase et

l’ATPase activée par le Na/K, in vitro.

Cela dit, des concentrations de voriconazole supérieures à 10 μM ont légèrement inhibé les

contractions spontanées de l’iléon isolé chez le lapin, de même que l’acétylcholine, l’histamine,

les récepteurs 5-HT et les contractions de l’iléon isolé provoquées par le chlorure de baryum

chez le cobaye. Chez la souris, des doses de voriconazole de 3 et 10 mg/kg, par voie orale, et de

3 et 30 mg/kg, par voie intraveineuse, ont causé une potentialisation du temps de sommeil

engendré par les barbituriques, mais pas de celui qui est engendré par l’alcool, ce qui concorde

avec la capacité connue du médicament d’interagir avec le cytochrome P450, groupe d’enzymes

jouant un rôle clé dans la biotransformation des barbituriques. De plus, le voriconazole n’a pas

eu d’action sédative, comme en témoigne l’absence d’effet sur l’interaction avec l’alcool.

L’administration de voriconazole (12 mg/kg durant 14 jours) à des chiens reliés en tout temps à

des instruments enregistrant les paramètres cardiovasculaires a entraîné l’obtention d’une

concentration plasmatique suprathérapeutique de la molécule libre (entre 14,6 et 28,4 µg/mL). Le

voriconazole n’a exercé aucun effet sur la contractilité cardiaque.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 58 de 75

Activité cardiovasculaire du voriconazole

Dans le cadre du développement préclinique du voriconazole, 3 études de pharmacologie

générale portant sur un intervalle de doses administrées par voie intraveineuse ont été menées

chez des chiens anesthésiés. Des accès d’arythmie ont été observés chez 1 seul chien anesthésié,

à des concentrations plasmatiques très élevées de voriconazole libre (42 μg/mL; à peu près 7 fois

la plus forte concentration clinique d’environ 5 μg/mL) pendant l’une des études sur des doses

croissantes. Aucun facteur prédisposant n’a été décelé chez cet animal. Aucun cas d’arythmie

n’est survenu au cours des 2 autres études.

À la lumière de toutes les données précliniques existantes, il est possible de conclure que les

doses de voriconazole administrées par voie intraveineuse qui sont tolérées chez les chiens

conscients, la dose maximale tolérée étant de 6 mg/kg, n’ont eu aucun effet sur l’ECG des

chiens, qu’ils aient été anesthésiés ou non. Des doses plus élevées administrées par voie

intraveineuse, correspondant à des concentrations de voriconazole libre pouvant atteindre

4,7 μg/mL (13,3 μM) chez des chiens anesthésiés, ont entraîné des changements mineurs et

variables de l’intervalle QTc sur l’ECG, lesquels n’ont pas été observés lors des études de

toxicologie. Les concentrations plasmatiques ont augmenté en fonction de la dose, comme on

pouvait s’y attendre. De plus, le voriconazole n’a exercé aucun effet lors des épreuves in vitro

utilisées pour estimer les effets d’un médicament sur la repolarisation cardiaque.

Effets sur l’électrorétinogramme chez le chien anesthésié

Dans le but de comprendre le mécanisme à l’origine des troubles visuels observés chez des

patients traités par le voriconazole, on a évalué l’effet de son administration par voie

intraveineuse sur l’électrorétinogramme (ERG) de chiens anesthésiés. Le voriconazole a modifié

l’amplitude de l’onde alpha à une concentration plasmatique de médicament libre à l’état

d’équilibre de 2,2 µg/mL (la plus faible dose étudiée) et l’amplitude de l’onde bêta lorsque cette

concentration était de 4,6 µg/mL. Ces résultats confirment que le site d’action du voriconazole

est la rétine.

Des examens ophtalmologiques n’ont révélé aucune anomalie chez des rats, des souris ou des

chiens traités par le voriconazole lors d’études de toxicologie d’une durée maximale de 24 mois,

de 24 mois et de 12 mois, respectivement. Lors de ces études, pendant lesquelles toutes les

structures principales ont fait l’objet d’examens histopathologiques, aucun signe

histopathologique d’effets toxiques sur les processus intervenant dans la vision n’a été observé.

Les concentrations plasmatiques maximales de voriconazole libre atteintes chez les chiens suivis

lors des études de toxicologie (de 5 à 7 µg/mL) ont été supérieures à la plage d’exposition prévue

chez l’être humain (de 0,6 à 2,4 µg/mL).

Par conséquent, les mêmes effets sur l’ERG ont été observés chez l’être humain et chez le chien,

à des concentrations plasmatiques similaires de voriconazole. Malgré l’exposition à des

concentrations plasmatiques ayant causé une modification de l’ERG chez le chien, les données

cliniques, ophtalmoscopiques, morphologiques et morphométriques indiquent que le traitement

prolongé par le voriconazole chez le rat et le chien n’a provoqué aucune altération anatomique ni

fonctionnelle décelable de la rétine.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 59 de 75

L’absorption du voriconazole administré par voie orale est élevée (

75 %) chez toutes les

espèces. L’élimination du médicament étant non linéaire chez toutes les espèces (y compris l’être

humain), les données sur la clairance plasmatique et le volume de distribution n’ont qu’une

utilité limitée. Cependant, le volume de distribution apparent, qui est supérieur au volume total

d’eau corporelle, indique que le voriconazole a une certaine affinité pour les tissus, fait

compatible avec sa nature modérément lipophile. De plus, des concentrations significatives de

voriconazole sont atteintes dans le liquide céphalorachidien et le système nerveux central des

cobayes. La clairance du voriconazole est surtout assurée par une biotransformation hépatique

qui mène à la formation de plusieurs métabolites oxydés et plus fortement conjugués. Le

principal métabolite circulant chez l’être humain, le rat et le chien est le dérivé N-oxyde, l’UK-

121 265, dont l’activité thérapeutique est négligeable. La plus grande partie du voriconazole

administré est excrétée en l’espace de 48 heures, l’urine et les fèces étant des voies d’élimination

importantes. L’administration de doses multiples de voriconazole déclenche une auto-induction

de la biotransformation chez la plupart des espèces animales, mais pas chez l’être humain. Une

différence de clairance entre les sexes a été observée seulement chez les rongeurs. Les

isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 interviennent dans la biotransformation du

voriconazole chez l’être humain. Il a aussi été démontré que le voriconazole est un inhibiteur

compétitif de ces mêmes isoenzymes. Par conséquent, le voriconazole pourrait causer des

interactions cliniques s’il est administré en concomitance avec des substrats de la CYP2C9, de la

CYP2C19 ou de la CYP3A4. En raison du polymorphisme génétique de la CYP2C19, les

métaboliseurs lents sont susceptibles d’être exposés à de plus fortes concentrations de

voriconazole. Selon les données toxicocinétiques sur le voriconazole, l’exposition clinique

associée aux doses d’entretien thérapeutiques est semblable, ou légèrement inférieure, à celle

qu’on observe chez des rats et des chiens ayant reçu des doses ne causant pas d’effet indésirable

lors des études de toxicologie d’une durée de 6 mois.

MICROBIOLOGIE

Activité in vitro et in vivo

Il a été démontré que le voriconazole possède une activité in vitro contre les genres Aspergillus

(A. fumigatus, A. flavus, A. niger et A. terreus) et Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei,

C. parapsilosis et C. tropicalis), ainsi qu’une activité in vitro variable contre divers champignons

pathogènes. Les micro-organismes sensibles au voriconazole in vitro et les plages de

concentrations minimales inhibitrices (CMI

) correspondantes sont résumés au tableau 16.

Les techniques standardisées de mesure de la sensibilité aux antifongiques n’ont été établies que

pour les levures. Des analyses standardisées sur les champignons filamenteux sont en cours. Il

n’existe pas nécessairement de corrélation entre les résultats de ces analyses et l’issue clinique.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 60 de 75

Tableau 16 : Micro-organismes sensibles au voriconazole in vitro

Agent pathogène

Valeurs limites

la CMI

g/mL)

Agent pathogène

Valeurs limites

de la

g/mL)

Genre Acremonium

0,25

Genre Cladophialophora

0,03-1,0

Alternaria

1,25

Genre Cladosporium

0,06-1,0

Genre Aspergillus

Coccidioides immitis

0,25

A. flavus

0,5-2,0

Conidiobolus coronatus

2,0-

32,0

A. fumigatus

0,25-1,0

Cryptococcus neoformans

0,06-0,25

A. terreus

0,25-1,0

Genre Curvularia

0,06-1,0

A. niger

0,5-1,0

Exserohilum rostratum

0,17

A. nidulans

Genre Exophiala

0,06-2,0

Genre Bipolaris

Genre Fonsecæa

0,03-1,0

B. australiensis

Genre Fusarium

B. hawaiiensis

0,15-0,5

F. oxysporum

0,25-8,0

B. spicifera

0,29-2,0

F. proliferatum

1,0-2,0

Blastomyces dermatitidis

0,25

F. solani

2,0-

Blastoschizomyces capitatus

0,12

Hansenula anomala

0,25

Genre Candida

Histoplasma capsulatum

0,03-2,0

C. albicans

0,06-1,56

Madurella mycetomatis

0,05

C. dubliniensis

0,03-0,5

Pæcilomyces lilacinus

0,12-0,5

C. ciferrii

0,25

Paracoccidioides brasiliensis

< 0,03-2,0

C. famata

0,03

Penicillium marneffei

< 0,03

C. glabrata

0,25-8,0

Genre Phialophora

0,125-2,0

C. guillierrmondii

0,03-8,0

Saccromyces cerevisiæ

0,06-0,25

C. kefyr

0,03

Scopulariopsis brevicaulis

C. krusei

0,5-2,0

Genre Trichospron

0,25

C. lambica

0,03

T. beigelii

< 0,03

C. lipolytica

0,06

Genre Scedosporium

C. lusitaniæ

0,06-0,5

S. apiospermum

C. parapsilosis

0,12-0,25

S. prolificans

0,5- > 8

C. rugosa

0,06

Wangiella dermatitidis

0,12-0,25

C. stellatoidea

0,125

C. tropicalis

0,26-

16,0

Concentration minimale empêchant toute prolifération pour 90 % des souches étudiées.

On fait état des plages lorsque plus d’une étude a été effectuée pour déterminer la CMI

. Les valeurs isolées, quant

à elles, indiquent qu’une seule étude a été réalisée ou que le résultat obtenu a été le même dans toutes les études.

Le voriconazole est actif in vivo chez des modèles animaux (cobayes) d’infection fongique,

notamment de diverses infections générales dues au genre Aspergillus (dont des souches

résistantes à l’itraconazole) chez des animaux immunocompétents ou immunodéprimés. De plus,

le voriconazole est doté d’une activité fongicide contre Aspergillus, comme en témoignent les

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 61 de 75

taux de guérison de 100 % obtenus après l’administration, par voie orale, d’une dose de

10 mg/kg, 2 fois par jour, pendant 4 jours.

Seuils de sensibilité définis par le Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI)

Critères d’interprétation établis par le CLSI

Évaluation de la sensibilité

Espèces du genre Aspergillus et autres champignons filamenteux : Aucun critère d’interprétation

n’a été établi.

Espèces du genre Candida : Les normes d’interprétation de l’activité du voriconazole contre le

genre Candida valent seulement pour les tests réalisés au moyen de la méthode de référence M27

du CLSI (dilution en microbouillon) en vue de mesurer la CMI après 48 heures d’incubation ou

au moyen de la méthode de référence M44 (diffusion sur disque) pour mesurer le diamètre de la

zone d’inhibition après 24 heures d’incubation.

Techniques de dilution en bouillon : On a recours à des méthodes quantitatives pour déterminer

la CMI à l’égard des champignons. Cette CMI fournit une estimation de la sensibilité du genre

Candida aux antifongiques. Il faut déterminer la CMI au moyen d’une méthode normalisée dont

l’interprétation se fait après 48 heures d’incubation. Les méthodes normalisées sont fondées sur

une méthode de dilution (bouillon) qui fait appel à des concentrations normalisées d’inoculum et

de poudre de voriconazole. Les CMI obtenues doivent être interprétées en fonction des critères

présentés dans le tableau 17.

Techniques de diffusion : Les méthodes qualitatives reposant sur la mesure du diamètre de la

zone d’inhibition fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité du genre

Candida à un antifongique. Une telle démarche normalisée nécessite l’utilisation des

concentrations d’inoculum normalisées. On imprègne des disques de papier de 1 µg de

voriconazole pour évaluer la sensibilité des levures à cet agent. Les critères d’interprétation de ce

type d’antifongigramme sont également présentés dans le tableau 17.

Tableau 17 : Critères d’interprétation de la sensibilité au voriconazole

Dilution en bouillon après 48 heures

(CMI en

g/mL)

Diffusion sur le disque après 24 heures

(Diamètre de la zone d’inhibition en mm)

Sensible (S)

Sensible selon la

dose (S-SD)

Résistant

Sensible

Sensible selon la

dose (S-SD)

Résistant

Voriconazole

14-16

Remarque 1 : Les valeurs limites (μg/mL) sont représentées pour l’activité du voriconazole

contre le genre Candida. Si l’échelle de mesure des CMI utilisée donne des résultats qui ne

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 62 de 75

s’inscrivent pas dans une catégorie, on présume que la catégorie supérieure immédiate

s’applique. Ainsi, pour un isolat associé à une CMI de 1,5 μg /mL, on parlerait de sensibilité

variable selon la dose (S-SD).

Pour être qualifiés de « sensibles », les isolats doivent être inhibés par les concentrations

d’antifongique qu’il est habituellement possible d’obtenir au siège de l’infection en suivant la

posologie recommandée. On parle de sensibilité variable selon la dose lorsque l’infection causée

par l’isolat pourrait être adéquatement traitée dans des foyers où le médicament est naturellement

concentré ou lorsqu’une forte dose est utilisée. Enfin, les isolats sont qualifiés de « résistants »

lorsqu’ils ne peuvent être inhibés par les concentrations qu’il est normalement possible d’obtenir

au moyen du schéma posologique habituel et quand l’efficacité clinique de l’agent contre l’isolat

n’a pas été clairement montrée dans le cadre d’études thérapeutiques.

Contrôle de la qualité

Les méthodes normalisées d’évaluation de la sensibilité nécessitent l’emploi de microorganismes

prévus pour le contrôle de la qualité en vue de valider les aspects techniques des tests. Une

poudre de voriconazole normalisée et des disques imprégnés de 1 μg devraient fournir les plages

de valeurs présentées dans le tableau ci-après.

REMARQUE : Les microorganismes servant au contrôle de la qualité sont des souches précises

dotées de propriétés biologiques intrinsèques en rapport avec les mécanismes de résistance et

l’expression des gènes dans les champignons; le choix des souches utilisées pour le contrôle

microbiologique n’a aucune portée clinique.

Tableau 18 : Plages acceptables du point de vue du contrôle de la qualité pour le

voriconazole devant servir à la validation des résultats de tests de sensibilité

Dilution en bouillon

(CMI en

g/mL)

Diffusion sur disque après

24 heures

(Diamètre de la zone

d’inhibition en mm)

Après

24 heures

Après

48 heures

Souche servant au CQ

Candida parapsilosis

ATCC 22019

0,016-0,12

0,03-0,25

28-37

Candida krusei

ATCC 6258

0,06-0,5

0,12-1,0

16-25

Candida albicans

ATCC 90028

31-42

* Les plages utilisées pour le contrôle de la qualité n’ont pas été établies pour cette association

souche/antifongique en raison de la grande variabilité des résultats obtenus d’un laboratoire à un

autre au cours des premières études de contrôle de la qualité.

ATCC est une marque déposée de l’American Type Culture Collection.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 63 de 75

TOXICOLOGIE

Voriconazole

Toxicité aiguë

Chez la souris et le rat, la dose létale minimale du voriconazole a été de 300 mg/kg lors de son

administration par voie orale, et supérieure à 100 mg/kg lors de son administration par voie

intraveineuse. Au nombre des signes cliniques observés, mentionnons : mydriase, démarche

chancelante (perte d’équilibre lors des déplacements), comportement dépressif, prostration, yeux

partiellement clos et dyspnée.

Toxicité à long terme

Des études sur la toxicité à long terme ont évalué des expositions inférieures et à peu près égales

à celles qui correspondent aux doses cliniques recommandées chez l’être humain.

Des études portant sur des doses répétées administrées par voie orale à des rats ont montré que le

foie est l’organe cible, le voriconazole entraînant diverses altérations adaptatives et

fonctionnelles, de légères élévations des concentrations plasmatiques d’enzymes et, à une dose

de 80 mg/kg (ASC

24 h

= 127,7 µgh/mL) (soit 7 fois l’exposition chez l’être humain, en fonction

de l’ASC), des signes de toxicité (petits foyers de nécrose de coagulation). Aucun signe

d’hépatotoxicité n’a été noté chez les rats ayant reçu la dose de 50 mg/kg

(ASC

24 h

= 23,3 µgh/mL) lors de l’étude de 6 mois. Il a été démontré que l’hypertrophie des

cellules folliculaires thyroïdiennes observée chez le rat était une conséquence des réponses

adaptatives du foie. Des études menées chez des rats ayant reçu des doses allant jusqu’à

20 mg/kg (ASC

24 h

= 24,5 µgh/mL) par voie intraveineuse n’ont révélé aucun effet toxique sur

l’organe cible. Des cas d’hépatotoxicité sont survenus à des expositions plasmatiques

comparables à celles obtenues chez l’humain après l’administration de doses thérapeutiques.

Lors d’études évaluant l’administration de doses répétées chez le chien, le tableau des altérations

adaptatives et fonctionnelles et des modifications des concentrations plasmatiques d’enzymes

hépatiques a été semblable à celui qui a été observé chez des rongeurs. Le voriconazole, lorsqu’il

a été administré pendant tout au plus 1 mois, n’a pas eu d’effet sur l’activité des transaminases,

sauf à la dose toxique de 24 mg/kg (ASC

24 h

= 171,1 µgh/mL, soit 28 fois l’exposition chez

l’être humain, en fonction de l’ASC), où des élévations des taux d’ASAT et d’ALAT se sont

ajoutées à la toxicité générale. Une exposition plus longue au voriconazole lors des études de 6 et

de 12 mois portant sur une forte dose, soit 12 mg/kg (ASC

24 h

= 56,8 et 64,1 µgh/mL,

respectivement) (soit 3 fois l’exposition chez l’être humain, en fonction de l’ASC) a entraîné des

signes d’hépatotoxicité (nécrose de cellules individuelles, élévations des taux plasmatiques

d’ALAT et de phosphatases alcalines), lesquels n’ont pas été observés à la dose de 8 mg/kg

(ASC

24 h

= 34,6 et 35,2 µgh/mL, respectivement). Chez le chien, l’administration intraveineuse

de voriconazole à raison de 10 mg/kg (ASC

24 h

= 50,6 µgh/mL) a produit des signes cliniques

graves, mais transitoires; ces manifestations n’ont pas été observées à la dose de 6 mg/kg

(ASC

24 h

= 31,3 µgh/mL).

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 64 de 75

Toxicité pour la reproduction

Des études sur la toxicité pour la reproduction indiquent que le voriconazole entraîne des effets

indésirables sur la parturition et qu’il est tératogène chez le rat.

Le voriconazole a prolongé la gestation et le travail et a causé une dystocie chez des rates

gravides recevant une dose de 10 mg/kg (ASC

24 h

= 15,4 µgh/mL) (soit 0,3 fois l’exposition

chez l’être humain, en fonction de la surface corporelle). Les complications observées lors de la

parturition ont été associées à des cas de mortalité maternelle et de diminution de la survie

périnatale des petits. Des effets similaires (sans mortalité maternelle) se sont produits à la dose

de 3 mg/kg (ASC

24 h

= 7,8 µgh/mL, soit 0,1 fois l’exposition chez l’être humain, en fonction de

la surface corporelle). La dose de 1 mg/kg n’a pas entraîné de mortalité périnatale.

Les effets sur la parturition observés chez la rate sont sans doute imputables à la chute des taux

plasmatiques d’estradiol que provoque le voriconazole chez la mère.

Chez le rat, le voriconazole s’est révélé tératogène (fente palatine, hydronéphrose/hydro-uretère)

à des doses égales ou supérieures à 10 mg/kg (soit 0,3 fois l’exposition chez l’être humain, en

fonction de la surface corporelle). Les effets suivants ont aussi été observés : réduction de

l’ossification des vertèbres sacrées et coccygiennes, du crâne, du bassin et de l’os hyoïde,

anomalies des sternèbres et dilatation du bassinet du rein. Chez le rat, le traitement par le

voriconazole a prolongé la période de gestation et provoqué des dystocies. Les problèmes lors de

la parturition ont été associés à des cas de mortalité maternelle et de diminution de la survie

périnatale des petits. Chez le lapin, le voriconazole a entraîné une augmentation du taux

d’embryolétalité, une réduction du poids fœtal de même qu’une fréquence accrue de variations

squelettiques des côtes cervicales et de sites d’ossification extrasternébrale.

Les mécanismes pouvant expliquer l’éventuelle tératogénicité du voriconazole sont une

réduction du taux plasmatique d’estradiol chez la mère et un effet direct sur les cellules des

crêtes neurales chez l’embryon.

Aux expositions comparables à celles obtenues chez l’humain après l’administration de doses

thérapeutiques, le voriconazole n’a provoqué aucune diminution de la fertilité chez les rats mâles

et femelles.

Mutagénicité

Le voriconazole a fait l’objet d’une série complète d’épreuves visant à en évaluer la

mutagénicité.

La voriconazole n’a pas eu d’effets mutagènes in vitro sur des cellules de bactéries ou de

mammifères, ni d’effets clastogènes in vivo, bien que des épreuves in vitro ait démontré ses

effets clastogènes sur des cultures de lymphocytes humains.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 65 de 75

Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité d’une durée de 2 ans ont été réalisées chez des souris et des rats

traités par des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour et de 6, 18 ou 50 mg/kg/jour, respectivement.

Une augmentation statistiquement significative de la fréquence d’adénomes hépatocellulaires a

été notée chez les rates ayant reçu la dose la plus forte; la fréquence de carcinohépatomes chez

les rats mâles (recevant des doses de 6 et 50 mg/kg, soit 0,2 et 1,6 fois l’exposition chez l’être

humain, respectivement, en fonction de la surface corporelle) a été légèrement plus élevée que

dans les 2 groupes témoins, bien que la différence n’ait pas été statistiquement significative.

Chez les souris, un ensemble de néoplasies hépatiques (adénomes et carcinomes) et d’altérations

non néoplasiques (foyers d’altération cellulaire) ont été décelés. Une différence statistiquement

significative de la fréquence d’adénomes hépatocellulaires par rapport aux groupes témoins a été

observée chez les souris mâles et femelles traités par la dose de 100 mg/kg (soit 1,4 fois

l’exposition chez l’être humain, en fonction de la surface corporelle); la fréquence de

carcinohépatomes a augmenté de manière significative chez les souris mâles ayant reçu la dose la

plus forte (soit 1,4 fois l’exposition chez l’être humain).

Sel de sodium de l’éther butylsulfonique de la bêta-cyclodextrine (SBECD)

Toxicité aiguë

Selon les résultats obtenus lors de l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de

SBECD, la dose létale minimale est supérieure à 2000 mg/kg.

Toxicité à long terme

Lors d’études sur l’administration de doses répétées chez le rat et le chien, les effets toxiques les

plus importants ont été la formation de vacuoles dans les tubules rénaux et la présence de

macrophages spumeux dans le foie et les poumons. Des effets à la limite de la toxicité dans le

rein et le foie (conséquence de la vacuolisation massive) ont été observés chez des rats ayant reçu

la plus forte dose techniquement atteignable, soit 3000 mg/kg. Des doses allant jusqu’à

1500 mg/kg n’ont produit aucun signe histopathologique de toxicité chez le chien. Mêmes à des

doses aussi fortes, les effets n’ont été associés à aucun signe de pathologie clinique. Cinq mois

après la fin du traitement, ces effets s’étaient en grande partie résorbés, bien qu’ils n’aient pas

tous complètement rétrocédé. Aucune vacuolisation rénale n’a été décelée chez des rats ayant

reçu une dose de 80 mg/kg ni chez des chiens ayant reçu une dose de 30 mg/kg pendant 1 mois.

Chez le rat, des macrophages spumeux sont apparus dans les poumons après un traitement de

1 mois par la dose de 240 mg/kg (mais pas par celle de 160 mg/kg) et ont complètement disparu

1 mois après la fin du traitement. Bon nombre de tissus n’ont subi aucune altération avant

l’administration de doses de 1000 et de 3000 mg/kg. Deux mois après l’arrêt du traitement par de

fortes doses, ces effets ont été réversibles, bien qu’ils n’aient pas complètement rétrocédé dans

certains tissus. Chez le chien, des macrophages spumeux ont été décelés dans le foie et les

ganglions lymphatiques à partir de doses de 750 mg/kg, alors qu’à une dose de 300 mg/kg, l’effet

a été équivoque, ayant été observé lors d’une étude, mais pas l’autre. Ces effets ont été

réversibles, mais ne s’étaient pas résorbés complètement 5 mois après la fin du traitement.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 66 de 75

Une perfusion continue de SBECD chez le rat, à des doses allant jusqu’à 10 000 mg/kg/jour, n’a

pas été bien tolérée en raison de problèmes liés à la méthode de perfusion. Cependant, comme on

pouvait s’y attendre, cette perfusion a causé une vacuolisation importante, mais n’a entraîné

aucun effet toxique résultant de l’administration du composé. Aucun signe d’accumulation

importante dans le plasma n’a été relevé.

Toxicologie/mutagénicité pour la reproduction

Le SBECD n’altère pas la fertilité et n’est pas tératogène. Le SBECD n’a pas engendré de

mutations dans des cellules de bactéries ou de mammifères in vitro, ni d’effets clastogènes, tant

in vivo qu’in vitro.

Carcinogénicité

Le SBECD n’a fait l’objet d’aucune étude de carcinogénicité.

Sensibilisation de la peau

Des signes de sensibilisation cutanée (hypersensibilité de contact retardée) due au SBECD ont

été observés chez 18 des 20 cobayes étudiés. La fréquence des réponses positives était f onction

de la concentration du médicament.

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 67 de 75

RÉFÉRENCES

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IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 70 de 75

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

VFEND

MD

voriconazole en comprimés

voriconazole en poudre pour suspension orale

voriconazole pour injection

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie de la « monographie de produit » publiée par

suite de l’homologation de VFEND pour la vente au

Canada, et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un

résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de VFEND. Pour toute question

au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

Veuillez lire attentivement tout le contenu du présent

feuillet avant de commencer à prendre ce

médicament.

Conservez ce feuillet. Vous aurez peut-être besoin

de le relire.

Si vous avez d’autres questions, adressez-vous à

votre médecin ou à votre pharmacien.

Ce médicament a été prescrit uniquement pour

vous; vous ne devez pas en donner à qui que ce

soit. Il pourrait être dangereux pour d’autres

personnes, même si elles ont les mêmes symptômes

que vous.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser VFEND :

VFEND vous a été prescrit par votre médecin pour le

traitement d’une infection fongique (c’est-à-dire causée

par un champignon), plus précisément les infections à

Aspergillus et à Candida.

Les effets de VFEND :

VFEND agit en détruisant les champignons ou en

nuisant à leur reproduction, ce qui aide à freiner

l’infection.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

si vous êtes allergique au voriconazole ou à l’un des

autres ingrédients de VFEND (voir Les

ingrédients non médicinaux ci-après);

si vous utilisez un médicament qui ne doit pas être

pris en même temps que VFEND (voir la liste sous

Interactions médicamenteuses ci-après).

L’ingrédient médicinal et les présentations :

Le voriconazole est offert en comprimés dosés à 50

et à 200 mg.

Le voriconazole est offert en poudre pour

suspension orale dosée à 40 mg/mL après

reconstitution.

Le voriconazole est offert sous forme de poudre

pour injection en fioles de 200 mg.

Les ingrédients non médicinaux :

comprimés : amidon prégélatinisé, croscarmellose

de sodium, dioxyde de titane, hypromellose, lactose

monohydraté, povidone, stéarate de magnésium et

triacétate de glycérol

poudre pour suspension orale : acide citrique

anhydre, benzoate de sodium, citrate de sodium

dihydraté, silice colloïdale, dioxyde de titane,

gomme de xanthane, saveur d’orange naturelle et

sucrose

poudre pour injection : sel de sodium de l’éther

butylsulfonique de la bêta-cyclodextrine (SBECD)

VFEND a été prescrit pour vous. Ne laissez personne

d’autre s’en servir. Ce produit ne doit être pris que

sous la supervision d’un médecin.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Certains médicaments ne doivent pas être

pris en même temps que VFEND (voir la

liste sous Interactions médicamenteuses).

VFEND peut entraîner une irrégularité de

la fréquence cardiaque et, dans de rares

cas, un arrêt cardiaque et la mort.

VFEND peut causer des troubles visuels.

VFEND peut causer des troubles du foie.

VFEND peut causer de graves réactions

cutanées.

VFEND peut être dangereux pour le fœtus.

Pour obtenir de plus amples renseignements, voir

Effets secondaires et mesures à prendre ci-après.

Précautions à prendre lors de votre traitement par

VFEND

Avant le début du traitement par VFEND, vous devez

avertir votre médecin si :

vous avez des antécédents de maladie cardiaque ou

une fréquence cardiaque irrégulière;

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 71 de 75

vous avez déjà eu des réactions allergiques à des

médicaments, notamment à d’autres dérivés azolés;

vous êtes, ou avez déjà été, atteint d’une maladie du

foie;

vous êtes, ou avez déjà été, atteint d’une maladie du

rein;

vous prenez actuellement un autre médicament

(voir Interactions médicamenteuses ci-après);

vous croyez présenter une intolérance au galactose,

une déficience en lactase de Lapp ou une

malabsorption du glucose-galactose; veuillez en

discuter avec votre médecin avant de commencer à

prendre les comprimés VFEND, car ils contiennent

du lactose monohydraté;

vous croyez présenter une intolérance au sucrose,

une intolérance au fructose, un déficit en sucrase-

isomaltase ou une malabsorption du glucose-

galactose; veuillez en discuter avec votre médecin

avant de commencer à prendre la poudre pour

suspension orale VFEND, car elle contient du

sucrose;

vous êtes enceinte : vous ne devez pas prendre

VFEND pendant la grossesse, à moins d’indication

contraire de votre médecin; les femmes qui peuvent

avoir des enfants et qui prennent VFEND doivent

utiliser une méthode de contraception efficace;

communiquez immédiatement avec votre médecin

si vous tombez enceinte pendant votre traitement

par VFEND;

vous allaitez : les femmes qui allaitent ne doivent

pas prendre VFEND; demandez conseil à votre

médecin ou à votre pharmacien avant de prendre un

médicament, quel qu’il soit, pendant l’allaitement.

Pendant votre traitement par VFEND :

avisez immédiatement votre médecin si vous avez

une réaction cutanée grave, comme une éruption ou

une rougeur de la peau, une boursouflure des

lèvres, des yeux ou de la bouche ou une

desquamation (peau qui pèle) accompagnées de

fièvre;

évitez de vous exposer à la lumière vive du soleil

durant votre traitement par VFEND; informez votre

médecin si votre peau devient plus sensible au

soleil;

vous devrez peut-être subir des prises de sang qui

permettront à votre médecin de surveiller le

fonctionnement de votre foie et de vos reins.

Prise d’autres médicaments pendant votre

traitement par VFEND :

Si vous prenez ou avez pris d’autres médicaments,

même ceux qui sont vendus sans ordonnance, il est très

important que vous en informiez votre médecin ou votre

pharmacien. Certains médicaments, dont ceux qui sont

mentionnés ci-après, peuvent altérer les effets de

VFEND, ce qui pourrait nécessiter une modification de

la posologie ou la surveillance des concentrations de

médicaments dans votre sang :

Cyclosporine (prescrite aux receveurs de

greffe)

Tacrolimus (prescrit aux receveurs de greffe)

Antidépresseurs tricycliques

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des

conséquences graves

Vous ne devez pas prendre les médicaments suivants

pendant votre traitement par VFEND :

Terfénadine

(utilisée pour traiter les allergies)

Astémizole

(utilisé pour traiter les allergies)

Cisa pride

(utilisé pour traiter les troubles

d’estomac)

Pimozide (utilisé pour traiter les maladies

mentales)

Quinidine (utilisée pour traiter l’arythmie

cardiaque)

Rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose)

Carbamazépine (utilisée pour traiter les

convulsions)

Barbituriques à longue durée d’action (utilisés

pour traiter l’insomnie grave et les convulsions)

tels que le phénobarbital

Sirolimus (prescrit aux receveurs de greffe)

Rifabutine (utilisée pour traiter les infections

fongiques)

Alcaloïdes de l’ergot : ergotamine et

dihydroergotamine (servent à traiter les

migraines)

Ritonavir (dose de 400 mg administrée 2 fois par

jour ou plus) et éfavirenz (dose de 400 mg

administrée 1 fois par jour ou plus) (utilisés

contre le VIH)

Naloxégol (utilisé pour traiter la constipation

causée par la prise d’opioïdes)

Ivabradine (utilisée pour traiter l’insuffisance

cardiaque)

Millepertuis (Hypericum perforatum)

Vénétoclax (utilisé pour traiter la leucémie et le

lymphome)

Non commercialisé au Canada

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de VFEND (voriconazole) Page 72 de 75

Antiarythmiques (stabilisent la fonction

cardiaque; comprennent le procaïnamide,

l’amiodarone, la quinidine et le sotalol)

Antipsychotiques

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Macrolides (antibiotiques)

Méthadone

Contraceptifs oraux

Opiacés à courte durée d’action (p. ex. :

alfentanil, sufentanil)

Opiacés à longue durée d’action (p. ex. :

oxycodone, fentanyl)

Certains anticoagulants oraux (p. ex. :

warfarine, coumarine)

Fluconazole (utilisé pour traiter des infections

fongiques)

Évérolimus (utilisé chez les patients atteints

d’un cancer du rein à un stade avancé et chez

les receveurs de greffe)

Benzodiazépines (p. ex., midazolam, triazolam

et alprazolam)

Bloqueurs des canaux calciques (médicaments

pour le cœur)

Sulfamides hypoglycémiants (p. ex., glyburide,

glipizide)

Létermovir (utilisé pour traiter les infections

causées par les virus)

Tolvaptan (utilisé pour la correction d’un taux

de sodium faible)

Ivacaftor (utilisé pour traiter la fibrose

kystique)

Corticostéroïdes (p. ex., prednisolone,

budésonide)

Si vous prenez un anti-inflammatoire non stéroïdien

(AINS; médicament utilisé pour traiter la douleur et

l’inflammation) comme l’ibuprofène ou le diclofénac,

vous devez le mentionner à votre médecin, car il devra

peut-être ajuster la dose d’AINS.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Posologie habituelle chez l’adulte :

Votre médecin déterminera la dose en fonction de votre

poids et du type d’infection (diagnostiquée ou

présumée) que vous avez.

Prenez toujours VFEND exactement comme votre

médecin vous l’a indiqué. En cas de doute, vérifiez

auprès de votre médecin ou de votre pharmacien. Ne

modifiez jamais la dose vous-même.

Votre médecin vous prescrira une dose plus élevée de

VFEND le premier jour de votre traitement afin

d’obtenir plus rapidement une concentration sanguine

efficace dans votre organisme.

VFEND pour injection :

Durant les 24 premières heures, vous recevrez 2 doses

de 6 mg/kg (à 12 heures d’intervalle).

Après les 24 premières heures :

Si vous avez une infection à Aspergillus, vous

recevrez 4 mg/kg, 2 fois par jour.

Si vous avez une infection à Candida, vous

recevrez 3 mg/kg ou 4 mg/kg, 2 fois par jour.

VFEND en comprimés :

Infection

24 premières

heures (2 doses à

12 heures

d’intervalle)

Après les

24 premières

heures

40 kg

ou

plus

Moins

de

40 kg

40 kg ou

plus

Moins

de

40 kg

À

Aspergillus

400 mg

200 mg

200 mg

2 fois

par jour

100 mg

2 fois

par jour

À Candida

400 mg

Il a été démontré que le fait de prendre toutes les doses,

aux moments prévus, peut augmenter grandement

l’efficacité de votre médicament.

Les comprimés VFEND doivent être pris au moins

1 heure avant ou 2 heures après un repas. Avalez le

comprimé tel quel, avec un peu d’eau.

La suspension orale VFEND doit être prise 1 heure

avant ou après les repas. Agitez la bouteille fermée

pendant 10 secondes environ avant chaque utilisa tion.

La suspension doit être administrée seulement a vec la

seringue graduée fournie dans l’emballage.

La suspension orale VFEND ne doit être mélangée à

aucun autre médicament ni à un autre agent aromatisant

et ne devrait pas être diluée davantage avec de l’ea u ou

d’autres boissons.

Si vous avez une maladie du foie, il se peut que votre

médecin vous prescrive une dose plus faible de

VFEND.

Il se peut que votre médecin vous prescrive des analyses

de sang à intervalles réguliers pour surveiller le

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de VFEND (voriconazole) Page 73 de 75

fonctionnement de votre foie durant le traitement par

VFEND.

Continuez de prendre VFEND jusqu’à ce que votre

médecin

vous

dise

d’arrêter. N’arrêtez pas votre

traitement plus tôt que prévu, car l’infection pourrait ne

être

guérie.

patients

dont

système

immunitaire est affaibli ou qui sont atteints d’une

infection rebelle peuvent avoir besoin d’un traitement

prolongé afin d’empêcher que l’infection revienne.

Surdose :

En cas de surdosage, communiquez immédiatement

avec un professionnel de la santé, le service des

urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre

région, même si vous n’avez aucun symptôme.

Apportez avec vous votre flacon de comprimés ou votre

bouteille de suspension orale VFEND.

Dose oubliée :

Si vous sautez une dose de VFEND, prenez tout

simplement la dose suivante, à l’heure prévue. Ne

doublez pas la dose pour compenser celle que vous avez

oubliée.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme tous les médicaments, VFEND peut causer des

effets secondaires. Si c’est le cas, ces effets seront

probablement mineurs et passagers. Cependant, certains

effets secondaires peuvent être graves et nécessiter des

soins médicaux.

Les effets secondaires signalés le plus souvent sont des

troubles visuels (vue brouillée, diminution de la

perception visuelle, modification de la perception des

couleurs, sensibilité accrue à la lumière), de la fièvre,

des éruptions cutanées, des nausées, des vomissements,

de la diarrhée, des maux de tête, une enflure des mains

ou des pieds et des maux d’estomac.

Les autres effets signalés comprennent : variation de la

fréquence ou du rythme cardiaque, variation de la

tension artérielle, modification des cellules sanguines,

modification des paramètres chimiques du sang,

étourdissements, démangeaisons, faiblesse, maux de

dos, douleurs thoraciques, symptômes ressemblant à

ceux de la grippe, enflure du visage, hallucinations et

autres symptômes nerveux, picotements, toux, difficulté

à respirer, perte des cheveux, douleur et irritation des

yeux ainsi que douleur aux articulations.

Les effets secondaires suivants ont également été

signalés en lien avec l’emploi de VFEND : neuropathie

périphérique (lésions nerveuses) accompagnée de

symptômes tels que sensation de brûlure,

fourmillements, engourdissement, sensibilité au toucher

et faiblesse, et hyponatrémie (faible taux de sodium

dans le sang) caractérisée par des symptômes tels que

nausées, vomissements, confusion, faiblesse, fatigue,

crampes, altération de la conscience et convulsions.

Des patients qui prenaient VFEND seul ou en

association avec un traitement de longue durée par des

corticostéroïdes ont présenté des problèmes aux glandes

surrénales avec des symptômes d’étourdissements, de la

fatigue, une perte d’appétit, des nausées et

vomissements.

Consultez votre médecin immédiatement si vous avez

des frissons, de la fièvre, des bouffées de chaleur, des

sueurs, des douleurs musculaires ou d’autres symptômes

ressemblant à ceux de la grippe – surtout si ces

symptômes apparaissent peu de temps avant une

éruption cutanée ou en même temps que celle-ci – ou

encore si votre pouls est rapide, si vous avez une

sensation de serrement dans la poitrine ou l'impression

que vous allez vous évanouir. Très rarement, ces effets

peuvent être les premiers signes d’une réaction grave au

médicament.

Communiquez avec votre médecin si vous ressentez une

douleur ou une sensibilité abdominale persistante ou si

vous vomissez, car cela pourrait indiquer un problème

grave (pancréatite).

Communiquez avec votre médecin si vous ressentez une

douleur osseuse durant le traitement.

Conduite automobile et utilisation de machines

VFEND peut causer des changements de la vision, dont

une vue brouillée et/ou de la photophobie

(hypersensibilité à la lumière). La plupart des

symptômes visuels semblent disparaître spontanément

en l’espace de 60 minutes. Pendant votre traitement par

VFEND, vous ne devez pas effectuer de tâches pouvant

être dangereuses, telles que la conduite d’une

automobile ou l’utilisation de machines, si vous

percevez un changement de votre vision. Vous devez

également éviter de conduire le soir et la nuit pendant

votre traitement par VFEND.

Si l’un ou l’autre de ces effets secondaires persiste ou

vous incommode, parlez-en à votre médecin.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de VFEND (voriconazole)

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

téléphonez à

votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les cas

Peu

fréquent

Insuffisance

cardiaque

Battements de

cœur irréguliers

Troubles de la

Réactions

cutanées graves

Problèmes de foie

(jaunissement de

la peau ou du

blanc des yeux,

démangeaisons,

sensation de

fatigue plus

marquée qu’à

l’habitude ou

impression

d’avoir la grippe,

maux de ventre ou

nausée et

vomissements)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En

cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise de

VFEND, veuillez communiquer avec votre médecin ou

votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez VFEND hors de la portée et de la vue

des enfants.

Conservez les comprimés VFEND à la

température ambiante (de 15 à 30

C). Ne les

utilisez pas après la date de péremption

imprimée sur l’étiquette.

Conservez la suspension orale VFEND à la

température ambiante (de 15 à 30

C) pendant

une période maximale de 14 jours. Ne la placez

ni au réfrigérateur ni au congélateur. Gardez la

bouteille hermétiquement fermée. Jetez toute

suspension non utilisée 14 jours après la

reconstitution.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous

pouvez

déclarer

les

effets

indésirables

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de

santé au Programme Canada Vigilance de l’une des

3 façons suivantes :

En ligne à https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-

effets-indesirables.html

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir :

- par télécopieur, au numéro sans frais

1-866-678-6789

- par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 1908C

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada à https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de VFEND (voriconazole)

Page 75 de 75

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie

complète du produit, préparée pour les professionnels de

la santé, à l’adresse

http://www.pfizer.ca, ou en communiquant avec le

promoteur, Pfizer Canada SRI, au 1-800-463-6001

(Information pharmaceutique).

Pfizer Canada SRI a rédigé ce dépliant.

Dernière révision : 1

février 2021

© Pfizer Canada SRI, 2021

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