VAN-SILDENAFIL Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Sildénafil (Citrate de sildénafil)
Disponible depuis:
VANC PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
G04BE03
DCI (Dénomination commune internationale):
SILDENAFIL
Dosage:
100MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Sildénafil (Citrate de sildénafil) 100MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
4
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0136261003; AHFS: 24:12.12
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02431866
Date de l'autorisation:
2014-11-03

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

VAN-SILDENAFIL

Sildénafil sous forme de citrate de sildénafil

Comprimés à 25 mg, 50 mg et 100 mg

Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc

Traitement de la dysfonction érectile

Vanc Pharmaceuticals Inc.

2639 Viking Way, Unité # 210

Date de révision :

Le 29 mai 2018

Richmond, British Columbia, V6V 3B7

Numéro de contrôle : 215769

VAN-Sildenafil PM-French

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .......................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ...................................................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................................. 4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................................... 8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................................... 13

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................................... 17

SURDOSAGE ....................................................................................................................................... 18

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................. 19

STABILITÉ ET CONSERVATION ..................................................................................................... 22

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................................. 23

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................................... 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 24

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................................... 24

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................................... 25

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................................... 29

TOXICOLOGIE .................................................................................................................................... 32

RÉFÉRENCES ...................................................................................................................................... 50

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .............................................. 55

VAN-Sildenafil PM-French

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Pr

VAN-SILDENAFIL

sildénafil sous forme de citrate de sildénafil

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et teneur

Ingrédients non médicinaux pertinents sur le plan

clinique

Orale

Comprimés à 25, 50 et

100 mg

Les comprimés contiennent également les ingrédients

non médicinaux suivants : cellulose microcristalline,

phosphate dicalcique, croscarmellose sodique, stéarate

de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane,

lactose, triacétine et laque d’aluminium AD&C bleu

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

VAN-SILDENAFIL (citrate de sildénafil) est indiqué pour :

le traitement de la dysfonction érectile, définie comme l'incapacité d'obtenir ou de maintenir

une érection suffisante pour permettre une activité sexuelle satisfaisante.

CONTRE-INDICATIONS

Il a été prouvé que le citrate de sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés chez

les volontaires sains et les patients; il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des

dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des dérivés nitrés,

car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque

forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale, transdermique ou par inhalation), en traitement

continu

besoin,

absolument

contre-indiquée.

(Voir

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

On ne sait pas combien de temps après la prise de VAN-SILDENAFIL il est possible d’administrer

sans danger un dérivé nitré au patient, si cela s’avère nécessaire. La concentration plasmatique du

sildénafil 24 heures après la prise du produit est beaucoup plus faible (2 ng/mL) que sa concentration

maximale (440 ng/mL). Toutefois, lors des essais cliniques, chez les hommes âgés de plus de 65 ans,

chez les patients présentant une atteinte hépatique (p. ex., cirrhose) ou une atteinte rénale grave (Clcr

< 30 mL/min) et chez ceux qui prenaient en concomitance des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme

3A4 du cytochrome P450 (p. ex., érythromycine), la concentration plasmatique du sildénafil, 24

heures après la prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle obtenue chez les volontaires

sains. Bien que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du médicament

soit beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés

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peuvent être administrés sans danger à ce moment-là. (Voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Études pharmacodynamiques.)

En général, on ne doit pas prescrire de traitement destiné à la dysfonction érectile aux hommes chez

qui l’activité sexuelle est déconseillée. (Voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

L’emploi de VAN-SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité

connue à un des ingrédients entrant dans la composition du comprimé. (Voir RENSEIGNEMENTS

PHARMACEUTIQUES.)

L’emploi de VAN-SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonction érectile

qui ont déjà présenté une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA) (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’administration

concomitante

d’inhibiteurs

PDE5,

comme

VAN-SILDENAFIL,

d’activateurs

guanylate

cyclase,

comme

riociguat,

contre-indiquée,

elle

risque

d’entraîner des épisodes d’hypotension symptomatique ou de syncope pouvant menacer le pronostic

vital.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Précautions d’ordre général

On doit faire subir un examen complet au patient afin de diagnostiquer la dysfonction érectile, d’en

déterminer les causes sous-jacentes et de décider du traitement approprié.

Système cardiovasculaire

Comme avec tous les traitements de la dysfonction érectile, l’activité sexuelle présente un certain

risque chez les patients déjà atteints d’une maladie cardiovasculaire, incluant l’hypertension (TA

>140/90). C’est pourquoi ces traitements, y compris VAN-SILDENAFIL (citrate de sildénafil), ne

doivent généralement pas être prescrits aux hommes chez qui l’activité sexuelle est déconseillée en

raison de leur état de santé cardiovasculaire.

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du citrate de

sildénafil chez les groupes de patients qui suivent. On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on

prescrit du sildénafil à ces patients.

Patients qui ont subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, ou qui ont

présenté une arythmie pouvant entraîner la mort, au cours des 6 derniers mois

Patients hypotendus (TA < 90/50 mmHg au repos) ou hypertendus (TA > 170/110 mmHg au

repos)

Patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou une coronaropathie causant de l’angine de

poitrine instable

(Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

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prudence

mise

lorsque

sildénafil

administré

patients

traités

alphabloquant. L’administration concomitante de ces médicaments pourrait causer une hypotension

symptomatique

chez

certaines

personnes.

(Voir

rubrique

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES.) Afin de réduire au minimum les risques d’hypotension orthostatique, on

doit s’assurer de la stabilité de l’état hémodynamique des patients recevant un alphabloquant avant

d’amorcer le traitement par le sildénafil. L’administration du sildénafil à une dose initiale réduite doit

être envisagée. De plus, les médecins doivent informer leurs patients des mesures à prendre en cas

d’hypotension orthostatique.

Appareil circulatoire

Lors des essais cliniques, on a noté que le sildénafil exerçait un effet vasodilatateur qui se traduisait

par une baisse transitoire de la tension artérielle. (Voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.) Chez

la plupart des patients, ce phénomène n’a guère de conséquences. Avant de prescrire le sildénafil à

patients

présentant

certaines

maladies

sous-jacentes,

médecins

devraient

donc

songer

sérieusement au risque que pourraient engendrer ses effets vasodilatateurs, surtout lors de l'activité

sexuelle. Certains patients sont plus sensibles à l'effet des vasodilatateurs, notamment ceux qui

présentent une obstruction du canal aortique (sténose aortique, myocardiopathie obstructive) ou une

atrophie systémique multiple, maladie rare qui se manifeste par une grave perturbation du contrôle de

la tension artérielle par le système nerveux autonome.

Chez l’humain, le sildénafil (citrate de sildénafil), pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique, n’a

aucun effet sur le temps de saignement. Des essais in vitro sur les plaquettes humaines indiquent que

le sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (substance qui libère du

monoxyde d'azote). L’association d’héparine et de citrate de sildénafil a un effet additif sur le temps

de saignement chez le lapin anesthésié, mais cette interaction n’a pas fait l’objet d’études chez

l’homme. (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité de VAN-SILDENAFIL chez les patients qui

présentent des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Il faut donc faire preuve

de prudence lorsqu’on prescrit VAN-SILDENAFIL à ces patients.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du sildénafil

était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune hépatopathie, ce

qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 84 %) et de la C

(de 47 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte

hépatique. (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.)

Fonction visuelle

Les patients devraient cesser l’emploi d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, et consulter

sans tarder leur médecin en cas de baisse ou de perte de vision soudaine touchant un œil ou les deux

yeux. Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a rapporté de rares cas de perte de

vision soudaine, en association ponctuelle avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5. Dans une étude

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d’observation, on a voulu déterminer si l’utilisation récente d’inhibiteurs de la PDE5, en tant que

classe, était associée à l’apparition soudaine d’une neuropathie optique ischémique antérieure non

artéritique (NOIANA). Selon les résultats, après la prise d’un inhibiteur de la PDE5, le risque de

NOIANA serait environ deux fois plus élevé pendant une période équivalant 5 demi-vies.

Les patients qui ont déjà souffert d’une NOIANA présentent un risque accru de récurrence de cette

affection. Les inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, ne sont pas recommandés chez les

patients atteints de dysfonction érectile qui ont des antécédents de NOIANA (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du sildénafil

chez des patients atteints de rétinite pigmentaire (dont une minorité souffre de troubles génétiques

touchant les phosphodiestérases rétiniennes). On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on le

prescrit à ces patients. (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

Un faible pourcentage des patients présentent des troubles de la vision (p. ex., altération de la

discrimination des couleurs, hypersensibilité à la lumière, vision brouillée, douleur oculaire et

rougeur oculaire) après la prise de sildénafil. Les patients qui subissent ces effets ne devraient pas

conduire ni faire fonctionner de la machinerie lourde tant que ceux-ci persistent (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale ont été rapportés après la commercialisation du

produit en association ponctuelle avec l’utilisation du citrate de sildénafil. On ignore si des faits

médicaux ou autres ayant pu jouer un rôle dans le développement de cette affection ont également été

signalés. Il est impossible de déterminer si le développement de l’affection est lié directement avec

l’emploi du sildénafil, aux autres facteurs de risque possiblement sous-jacents du patient, à une

combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. Ces cas de choriorétinopathie séreuse centrale

chez des patients ayant reçu du sildénafil ne se sont pas soldés par une altération grave ou

permanente de la fonction visuelle. (Voir Effets indésirables du médicament signalés après la

commercialisation du produit).

Fonction auditive

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition ont été associés à la prise d’inhibiteurs de

PDE5,

compris

sildénafil,

dans

cadre

essais

cliniques

programme

pharmacovigilance.

manifestations,

étaient

parfois

accompagnées

d’acouphènes

d’étourdissements, coïncidaient dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le

sildénafil. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette

manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient

limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’audition est directement attribuable à la prise

des inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES EFFETS

INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT SIGNALÉS APRÈS LA COMMERCIALISATION DU

PRODUIT et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR). On doit

recommander aux patients de cesser de prendre le sidénafil et de consulter un médecin sans tarder en

cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition.

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Fonction rénale

Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Clcr = 50 à 80 mL/min) ou modérée (Clcr

= 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains quant à la

pharmacocinétique du sildénafil après l’administration d’une dose unique (50 mg) par voie orale. Par

contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min), la clairance du

sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune

néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la C

(de 88 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte rénale

grave. (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.)

Fonction sexuelle/reproduction

Aucun cas de priapisme n’a été signalé pendant les essais cliniques. Toutefois, on a rapporté

quelques cas d’érection prolongée (plus de 4 heures) et de priapisme (érection douloureuse persistant

pendant plus de 6 heures) dans le cadre du programme de pharmacovigilance postcommercialisation

du sildénafil. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit obtenir sans tarder de l’aide

médicale. Le priapisme, s’il n’est pas traité sans délai, peut entraîner des lésions irréversibles du tissu

pénien ou une impuissance permanente. (Voir EFFETS INDÉSIRABLES.)

Les médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile doivent être administrés avec

prudence

patients

présentent

déformations

anatomiques

verge

(déviations

péniennes, fibrose caverneuse, maladie de La Peyronie, etc.) ou aux patients qui souffrent d’une

affection les prédisposant au priapisme (drépanocytose, myélome multiple, leucémie, etc.).

On n’a pas étudié l’innocuité ni l’efficacité du sildénafil en association avec d’autres inhibiteurs de la

PDE5, d’autres médicaments contenant du sildénafil et destinés au traitement de l’hypertension

artérielle pulmonaire (REVATIO) ou d’autres traitements de la dysfonction érectile. De telles

associations ne sont donc pas recommandées.

Peau et phanères

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été

signalés depuis la mise sur le marché du produit.

Populations particulières

Femmes, y compris les femmes enceintes ou qui allaitent : L’emploi de VAN-SILDENAFIL

n’est pas indiqué chez la femme.

Enfants : L’emploi de VAN-SILDENAFIL n’est pas indiqué chez les enfants.

Hommes âgés (> 65 ans) : On a observé une réduction de la clairance du sildénafil chez les

volontaires sains âgés. La concentration plasmatique de la molécule libre était d’environ 40 %

supérieure à celle obtenue chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Comme une

concentration plasmatique élevée du médicament peut s’associer à une augmentation de son effet

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pharmacologique, y compris de certains effets indésirables, il est préférable d’amorcer le traitement à

dose

25 mg

chez

patients.

(Voir

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Résultats antérieurs à la commercialisation :

Le sildénafil (citrate de sildénafil) a été administré à plus de 3 700 patients (âgés de 19 à 87 ans) dans

le cadre d’essais cliniques réalisés dans le monde entier. Plus de 550 patients ont reçu le traitement

pendant plus de 1 an.

Lors des essais comparatifs avec placebo, le taux d’abandon du traitement en raison des effets

indésirables a été sensiblement le même parmi les patients qui ont pris le sildénafil (2,5 %) et ceux

des groupes placebo (2,3 %). Les effets indésirables étaient généralement transitoires et d’intensité

légère ou modérée.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas

être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament.

Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques

s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour

l’estimation des taux.

Dans tous les essais, quelle qu’en ait été la méthodologie, les effets indésirables signalés chez les

patients qui ont reçu du sildénafil ont été à peu près similaires. Dans les essais à dose fixe,

l’incidence de certains effets a augmenté proportionnellement à la dose. Dans les essais à dose

variable, qui reproduisent plus fidèlement le schéma posologique recommandé, les effets observés

étaient de même nature que dans les essais à dose fixe.

Lorsque le sildénafil a été pris conformément aux recommandations (c’est-à-dire au besoin) dans le

cadre des essais comparatifs à dose variable avec placebo, on a observé les effets indésirables

suivants :

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Tableau 1. Effets indésirables signalés par au moins 2 % des patients traités par le sildénafil ou par un

placebo lors d’essais comparatifs à dose variable (prise au besoin) de phases II et III

Effet indésirable

Pourcentage des patients ayant signalé l’effet

SILDÉNAFIL

(n = 734)

PLACEBO

(n = 725)

Céphalées

Bouffées vasomotrices

Dyspepsie

Congestion nasale

Infections des voies respiratoires

Symptômes grippaux

Infection des voies urinaires

Troubles de la vision*

Diarrhée

Étourdissements

Éruption cutanée

Douleurs lombaires

Arthralgie

15,8 %

10,5 %

6,5 %

4,2 %

4,2 %

3,3 %

3,1 %

2,7 %

2,6 %

2,2 %

2,2 %

2,2 %

2,0 %

3,9 %

0,7 %

1,7 %

1,5 %

5,4 %

2,9 %

1,5 %

0,4 %

1,0 %

1,2 %

1,4 %

1,7 %

1,5 %

* Troubles de la vision : changements légers et transitoires; altération de la discrimination des couleurs (bleu et

vert) surtout, mais aussi hypersensibilité à la lumière et vision brouillée

L’administration de doses supérieures à celles de la gamme posologique recommandée a entraîné les

mêmes effets indésirables que ci-dessus, mais à une fréquence généralement plus importante.

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (< 2 %)

Les effets qui suivent ont été observés chez moins de 2 % des patients, lors des essais cliniques

comparatifs. Leur relation de cause à effet avec le produit n’a cependant pas été établie.

Troubles du système

nerveux autonome :

diaphorèse et sécheresse de la bouche

Troubles du système

cardiovasculaire :

anomalies à l’ECG, angine de poitrine, arythmie, bloc AV, arrêt cardiaque,

myocardiopathie,

insuffisance

cardiaque,

hypertension,

hypotension,

palpitations,

hypotension

orthostatique,

ischémie

myocardique,

syncope,

tachycardie, varices et anomalies vasculaires

Troubles des systèmes

nerveux central et

périphérique :

tremblements,

rêves

inhabituels,

anxiété,

agitation,

ataxie,

dépression,

insomnie, nervosité, somnolence, paresthésie, vertige, troubles de l’élocution,

diminution des réflexes, hyperesthésie, neuropathie, migraine, myasthénie,

crise oculogyre, névralgie et hypertonie

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Troubles de l’appareil

digestif :

vomissements,

gastrite,

troubles

digestifs,

flatulences,

augmentation

l’appétit, gastro-entérite, stomatite, éructations, dysphagie, colite, glossite,

constipation,

hémorragie

rectale,

ulcère

buccal,

œsophagite,

troubles

rectum, gingivite et troubles dentaires

Troubles

hématopoïétiques:

anémie et leucopénie

Troubles des systèmes

hépatique et biliaire :

anomalies des épreuves de la fonction hépatique et augmentation des ALAT

Troubles métaboliques

et nutritionnels :

œdème, polydipsie, goutte, hyperuricémie, réaction hypoglycémique, diabète

instable, hyperglycémie, hyperlipidémie et hypernatrémie

Troubles de l’appareil

locomoteur:

myalgie, troubles osseux, arthrose, arthrite, rupture de tendon, ténosynovite,

ostéalgie, troubles articulaires et synovite

Troubles de l’appareil

respiratoire :

asthme,

dyspnée,

laryngite,

pharyngite,

sinusite,

bronchite,

troubles

respiratoires,

cancer

poumon,

augmentation

l’expectoration

augmentation de la toux

Troubles de la peau et

des phanères :

cancer de la peau, troubles cutanés, hypertrophie cutanée, ulcère cutané,

dermatite

contact,

dermatite

exfoliatrice,

prurit,

urticaire,

réaction

photosensibilisation, troubles unguéaux, acné, herpes simplex et furonculose

Troubles des organes

sensoriels :

perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition,

mydriase, conjonctivite,

photophobie, douleurs oculaires, acouphènes, douleurs auriculaires, troubles

lacrymaux,

troubles

oculaires,

hémorragie

oculaire,

troubles

auriculaires,

cataracte et sécheresse des yeux

Troubles de l’appareil

urogénital :

érection pénienne, autres dysfonctions sexuelles, cystite, nycturie, balanite,

fréquence accrue des mictions, gynécomastie, troubles de la prostate, troubles

testiculaires, incontinence urinaire, troubles des voies urinaires, anomalies

urinaires, anomalies de l’éjaculation, œdème génital et anorgasmie

Troubles vasculaires:

troubles vasculaires cérébraux et thrombose cérébrale

Troubles d’ordre

général :

œdème facial, œdème périphérique, frissons, réaction allergique, asthénie,

douleur, infections, choc, hernie, chutes accidentelles, douleurs abdominales,

douleurs thoraciques, blessures accidentelles et surdose intentionnelle

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Infarctus du myocarde et mortalité d’origine cardiovasculaire

Selon l'analyse des résultats obtenus lors d'essais comparatifs avec placebo, menés en double insu et

réunissant l'équivalent de plus de 700 années-personnes d'observations sur le placebo et de plus de

1300 années-personnes d'observations sur le sildénafil, il n'y a pas de différences entre le sildénafil et

le placebo quant à la fréquence des infarctus du myocarde (1,1 par 100 années-personnes dans les

deux groupes) et au taux de mortalité d'origine cardiovasculaire (0,3 par 100 années-personnes dans

les deux groupes).

Effets indésirables du médicament signalés dans 74 études cliniques comparatives avec placebo de

phases II, III et IV menées à double insu

Les effets indésirables qui ont été signalés par au moins 2 % des patients traités par le sildénafil

suivant les recommandations (n = 9 570) et à une fréquence supérieure à celle observée chez les

témoins sous placebo (n = 7 237) dans le cadre de 74 études cliniques comparatives avec placebo de

phases II, III et IV menées à double insu avec répartition aléatoire ont été les céphalées, les bouffées

vasomotrices, la dyspepsie, la congestion nasale et les étourdissements. Selon les données groupées

de ces 74 études, la nature et la fréquence des effets indésirables qui ont été signalés par au moins

2 % des participants étaient comparables à celles des effets indésirables rapportés dans le cadre des 6

études à doses variables décrites dans le tableau 1.

Les effets indésirables qui sont énumérés ci-dessous sont survenus chez moins de 2 % des patients

ayant pris part à ces 74 études cliniques comparatives avec placebo menées à double insu avec

répartition aléatoire.

Troubles cardiaques : palpitations, tachycardie;

Troubles

oculaires :

vision

brouillée,

chromatopsie,

cyanopsie,

photophobie,

troubles

visuels,

photopsie, hyperémie oculaire, douleur oculaire, sensibilité à la lumière, sensations anormales dans

l’œil,

asthénopie,

hyperémie

conjonctivale,

sécheresse

oculaire,

érythropsie,

troubles

oculaires,

irritation oculaire, œdème oculaire, œdème palpébral, enflure de l’œil, perception de halos, xanthopsie;

Troubles

de

l’appareil

digestif :

nausées,

sécheresse

buccale,

douleur

abdominale

haute,

vomissements, reflux gastrooesophagien, hypoesthésie buccale

Troubles généraux et atteintes au point d’administration : sensation de chaleur, irritabilité;

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité;

Infections et infestations : rhinite;

Anomalies des résultats d’examen : accélération de la fréquence cardiaque;

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif : douleur dans les bras ou les jambes,

myalgie;

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Troubles du système nerveux : syncope, somnolence;

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : prolongation des érections;

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, congestion des sinus, œdème nasal,

sécheresse nasale, constriction de la gorge;

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : éruptions cutanées;

Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices, hypotension

Effets indésirables du médicament signalés depuis la commercialisation du produit

Voici une liste des réactions indésirables qui ne sont pas énumérées ci-dessus, mais qui ont été

signalées

depuis

mise

marché

sildénafil

dans

cadre

programme

pharmacovigilance, leur survenue coïncidant plus ou moins avec la prise de sildénafil, bien que l’on

ignore s’il existe un lien de cause à effet entre les deux :

Troubles du système cardiovasculaire :

Épistaxis; certains accidents cardiovasculaires graves ont été rapportés, dont les suivants : infarctus

du myocarde, mort subite par arrêt cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie vasculaire cérébrale

et crise ischémique transitoire. La plupart des patients en cause présentaient déjà des facteurs de

risque cardiovasculaire. Bon nombre de ces accidents se sont produits pendant ou peu de temps après

l’activité sexuelle et quelques-uns peu après la prise de sildénafil, sans qu’il y ait eu d’activité

sexuelle. D’autres encore sont survenus des heures ou des jours après la prise de citrate de sildénafil

suivie de relations sexuelles. Il est impossible de déterminer si ses effets sont directement attribuables

au sildénafil, à l’activité sexuelle, aux maladies cardiovasculaires sous-jacentes, à une combinaison

de ces facteurs ou encore à d’autres facteurs. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Troubles des systèmes

nerveux central et périphérique :

crises

convulsives;

récidive

crises

convulsives

amnésie globale transitoire

Troubles de l’appareil digestif :

vomissements

Troubles de l’appareil urogénital :

érection prolongée, priapisme (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS) et hématurie

Troubles de la peau et des phanères :

syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie bulleuse

avec épidermolyse

Troubles des organes sensoriels :

diplopie,

perte

baisse

temporaire

vue,

brouillée, neuropathie optique ischémique antérieure non

artéritique (NOIANA), occlusion de la veine rétinienne,

anomalies

champ

visuel,

douleur

oculaire,

rougeur

VAN-Sildenafil PM-French

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oculaire

yeux

injectés

sang,

brûlures

oculaires,

enflure ou pression oculaire, augmentation de la pression

intraoculaire,

troubles

hémorragiques

rétine,

décollement ou rétraction du vitré et œdème paramaculaire.

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, dont la survenue coïncidait dans le temps

avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, ont été rapportés dans le cadre du

programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs

ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le

suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’audition est directement

attribuable à la prise de sildénafil, à des facteurs de risque de perte d’audition sous-jacents, à une

combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

EFFETS

INDÉSIRABLES

PARTIE

III :

RENSEIGNEMENTS

POUR

LE

CONSOMMATEUR).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le

traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du produit. On

ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été

signalés.

impossible

déterminer

cette

manifestation

directement

attribuable

l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de

ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de choriorétinopathie séreuse centrale chez

des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve d’altérations graves ou permanentes de la

fonction visuelle. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est absolument contre-indiquée. (Voir

Contre-indications.)

Aperçu

Essais in vitro :

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie métabolique principale) et

(voie

métabolique

secondaire)

cytochrome

P450.

(Voir

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE.)

conséquent,

inhibiteurs

inducteurs

isoenzymes peuvent réduire ou augmenter, respectivement, la clairance du sildénafil.

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI

>

150 µM) du cytochrome P450. Étant donné que la concentration plasmatique maximale du sildénafil

est d’environ 1 µM après son administration aux doses recommandées, il est peu probable que’VAN-

SILDENAFIL altère la clairance des substrats de ces isoenzymes.

VAN-Sildenafil PM-French

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Essais in vivo :

La dose de 50 mg de sildénafil n'a pas potentialisé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires

sains dont l'alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 %.

Interactions médicament-médicament

Effets d’autres médicaments sur le sildénafil

Les données recueillies pendant les essais cliniques ont montré que la pharmacocinétique

sildénafil n’était pas modifiée par les inhibiteurs de la CYP2C9 (tels que tolbutamide, warfarine), les

inhibiteurs de la CYP2D6 (tels qu’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs

tricycliques), les diurétiques thiazidiques ou apparentés, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (ECA) et les bloqueurs des canaux calciques. L’ASC du métabolite actif, le N-

déméthylsildénafil,

augmenté

62 %

lorsque

diurétiques

l’anse

diurétiques

d’épargne potassique étaient administrés en concomitance, et de 102 % dans le cas des bêtabloquants

non spécifiques. On croit, cependant, que ces effets n’ont aucune répercussion sur le plan clinique.

Chez des volontaires sains de sexe masculin à qui on a administré de l’azithromycine (500 mg/jour

pendant 3 jours), on n’a observé aucune modification de l’ASC, de la C

, du T

, de la constante

de vitesse d’élimination et de la demi-vie du sildénafil et de son principal métabolite circulant.

Inhibiteurs de la CYP3A4

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450

(érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine, un inhibiteur

spécifique

isoenzymes

cytochrome

P450,

associée

augmentation

concentration

plasmatique

sildénafil.

(Voir

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

PHARMACOLOGIE.)

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec de l’érythromycine, un

inhibiteur spécifique de la CYP3A4, à l’état d’équilibre (soit après la prise de 500 mg, 2 f.p.j.

pendant 5 jours) a entraîné une augmentation de 182 % de l’exposition totale au sildénafil (ASC).

Lorsqu'on a administré du sildénafil à la dose recommandée à des sujets qui prenaient un inhibiteur

puissant de la CYP3A4, la concentration maximale du sildénafil libre n'a pas dépassé 200 nM, et tous

les sujets ont bien toléré le médicament.

Selon une étude menée chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante de

bosentan, un antagoniste des récepteurs de l’endothéline (inducteur modéré de la CYP3A4, inducteur

de la CYP2C9 et peut-être aussi de la CYP2C19) à l’état d’équilibre (125 mg, 2 f.p.j.) et de sildénafil

à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) a entraîné une baisse de 62,6 % de l’ASC du sildénafil et une

baisse de 55,4 % de sa C

. Le sildénafil a accru l’ASC du bosentan de 49,8 % et la C

de ce

médicament de 42 %. L’administration concomitante d’inducteurs puissants de la CYP3A4, comme

la rifampine, devrait entraîner une baisse plus marquée de la concentration plasmatique du sildénafil.

La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique de la

CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % de la concentration plasmatique du sildénafil

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lorsqu’elle a été administrée en association avec le sildénafil (50 mg) à des volontaires sains.

Les analyses pharmacocinétiques réalisées lors des essais cliniques ont révélé une réduction de la

clairance du sildénafil lorsque celui-ci était administré en association avec des inhibiteurs de la

CYP3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Il faut cependant préciser que

l’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté chez ces patients.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du saquinavir – un

inhibiteur de la protéase du VIH qui inhibe aussi la CYP3A4 – à l’état d’équilibre (1200 mg, 3 f.p.j.)

a entraîné une augmentation de 140 % de la C

du sildénafil et de 210 % de son ASC. Le sildénafil

n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir. On est donc en droit de supposer que des

inhibiteurs encore plus puissants de la CYP3A4, comme le kétoconazole et l’itraconazole, auront des

effets encore plus importants. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du ritonavir – un

inhibiteur de la protéase du VIH qui est aussi un inhibiteur puissant du cytochrome P450 – à l’état

d’équilibre (500 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 300 % de la C

du sildénafil

(multiplication de la C

par un facteur de 4) et de 1000 % de son ASC (multiplication de l’ASC par

un facteur de 11). Après 24 heures, la concentration plasmatique du sildénafil se situait aux alentours

de 200 ng/mL, alors qu’elle se chiffre à 5 ng/mL lorsque le sildénafil est administré seul. Ces

données corroborent les effets marqués du ritonavir sur de nombreux substrats du cytochrome P450.

Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. (Voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.)

Inducteurs de la CYP3A4

On peut s’attendre à observer une diminution de la concentration plasmatique du sildénafil si on

l’administre en association avec des inducteurs de la CYP3A4, comme la rifampine.

Substrats de la CYP2C9

On n’a observé aucune interaction importante lorsque le tolbutamide (dose unique de 250 mg) ou la

warfarine (dose unique de 40 mg), qui sont tous les deux métabolisés par la CYP2C9, ont été

administrés en concomitance avec 50 mg de sildénafil.

Antiacides

Chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante de doses uniques

d’antiacide (hydroxyde de magnésium et d’aluminium) et de sildénafil n’a pas influé sur l’ASC, la

, la constante de la vitesse d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil. Le T

a été

réduit de 0,42 heure.

Effets du sildénafil sur d’autres médicaments

Alphabloquants

Dans le cadre de trois études portant sur des interactions médicamenteuses spécifiques, la doxazosine

(4 ou 8 mg), un alphabloquant, a été administrée en concomitance avec le sildénafil (25, 50 ou

VAN-Sildenafil PM-French

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100 mg) à des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate dont l’état avait été stabilisé par

la doxazosine. On a observé chez ces patients une réduction additionnelle moyenne de la tension

artérielle en décubitus de 7/7, 9/5 et 8/4 mmHg ainsi qu’une réduction additionnelle moyenne de la

tension artérielle en position debout de 6/6, 11/4 et 4/5 mmHg après l’administration de 25, 50 ou

100 mg de sildénafil, respectivement. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés de

façon concomitante, on a signalé de rares cas d’hypotension orthostatique symptomatique. Les

symptômes rapportés incluaient des étourdissements et une sensation d'ébriété, mais pas de syncope.

Chez certains patients susceptibles traités par un alphabloquant, l’administration de sildénafil pourrait

causer une hypotension symptomatique. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Certains alphabloquants ou antidépresseurs, comme le précise leur monographie, ont été associés à

des cas de priapisme ou d’érections prolongées et douloureuses.

Temps de saignement

Le sildénafil (50 mg) n’a pas potentialisé l’allongement du temps de saignement, mesuré par la

méthode SimPlate standard, causé par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Administration en association avec d’autres médicaments

Antihypertenseurs

L’administration concomitante de sildénafil (100 mg) et d’amlodipine, à une dose de 5 mg ou de

10 mg, à des patients hypertendus a entraîné une réduction supplémentaire moyenne de 8 mmHg de

tension

systolique

mmHg

tension

diastolique,

décubitus.

(Voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

Parmi les participants aux essais déterminants sur le sildénafil (citrate de sildénafil) figuraient des

patients

traités

plusieurs

antihypertenseurs.

L’analyse

base

données

pharmacovigilance a été réalisée après la compilation des données recueillies concernant les classes

d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de

l’angiotensine II, produits médicinaux antihypertenseurs (à effet vasodilatateur ou à action centrale),

antiadrénergiques, bloqueurs des canaux calciques et alphabloquants. Les résultats de l’analyse n’ont

montré aucune différence entre les sujets qui prenaient un antihypertenseur et ceux qui n’en prenaient

pas, quant à la fréquence des effets indésirables.

Une étude comparative d’envergure a été menée auprès d’hommes atteints de dysfonction érectile et

d’hypertension

artérielle

prenaient

divers

antihypertenseurs

association

(diurétiques,

bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, bloqueurs des canaux calciques). La fréquence de tous les effets

indésirables, y compris ceux pouvant être associés à de l’hypotension, a été comparable à celle

observée chez d’autres types de patients. De plus, on n'a pas observé une fréquence plus élevée

d’effets indésirables dans les sous-groupes de patients prenant deux antihypertenseurs et trois

antihypertenseurs ou plus. Rien n’indique que le traitement par le sildénafil présente plus de risques

chez ce type de patients. (Voir PHARMACOLOGIE.)

Bosentan

L’administration concomitante de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) et de bosentan

VAN-Sildenafil PM-French

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(125 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une hausse de 49,8 % de l’ASC du bosentan et une hausse de 42 % de la

de ce médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Interactions médicament-aliment

Comme le jus de pamplemousse inhibe légèrement la CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale, il

peut faire augmenter légèrement la concentration plasmatique du sildénafil.

Le sildénafil (citrate de sildénafil) peut être pris avec ou sans aliments. Cependant, lorsque le citrate

de sildénafil est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses, l’absorption du médicament

est ralentie, ce qui se traduit par un allongement moyen de 60 minutes du T

et une réduction

moyenne de 29 % de la C

. On observe alors une diminution de l’ASC de 11 %. Concrètement,

cela signifie que le patient devra attendre plus longtemps avant que le médicament n’exerce son effet

s’il est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses. (Voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les facteurs suivants sont associés à une augmentation de la concentration plasmatique (ASC) du

sildénafil :

âge – 65 ans ou plus (40 %);

atteinte hépatique – p. ex., cirrhose (84 %);

atteinte rénale grave – p. ex., Cl

< 30 mL/min (100 %);

administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450

– p. ex., érythromycine : 182 %; saquinavir : 210 %; ritonavir : 1000 %. On peut également

s’attendre à ce que l’administration d’inhibiteurs encore plus puissants de l’isoenzyme 3A4

cytochrome

P450,

comme

kétoconazole

l’itraconazole,

traduise

augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil.

(Voir

Posologie

recommandée

et

réglage

posologique,

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Il a été prouvé que le sildénafil (citrate de sildénafil) potentialise les effets hypotenseurs des dérivés

nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui

prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des

dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés

sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale, transdermique ou par inhalation),

en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-indiquée. (Voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE et CONTRE-INDICATIONS.)

Posologie recommandée et réglage posologique

Chez la plupart des patients, la dose recommandée de VAN-SILDENAFIL est de 50 mg, à prendre

au besoin. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La dose peut être réduite à 25 mg, s’il y a

lieu.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 17

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Comme une hausse de la concentration plasmatique du sildénafil peut s’associer à une augmentation

non seulement de son efficacité, mais également de la fréquence de ses effets indésirables, il y aurait

lieu de prescrire une dose de départ de 25 mg chez les patients âgés de 65 ans ou plus, ceux qui

prennent un inhibiteur de la CYP3A4 ou du ritonavir en concomitance, ou encore ceux qui ont une

insuffisance rénale grave ou une insuffisance hépatique. (Voir Posologie recommandée et réglage

posologique [ci-dessus], MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

L’emploi concomitant de sildénafil et de ritonavir, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, entraîne une

augmentation de 1000 % de l’ASC du sildénafil (c’est-à-dire que celle-ci est multipliée par un facteur

de 11). Étant donné l’importance de cette interaction, on recommande aux patients qui prennent du

ritonavir de ne pas prendre plus de 25 mg de sildénafil par période de 48 heures. (Voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Administration

À prendre au besoin, environ 30 à 60 minutes avant les relations sexuelles. Cela dit,

VAN-

SILDENAFIL

peut

être

pris

heures

avant

relations

sexuelles.

fréquence

d’administration maximale recommandée est de 1 fois par jour.

SURDOSAGE

Au cours d’essais portant sur des volontaires sains qui ont reçu des doses uniques de sildénafil

pouvant atteindre 800 mg, on a observé les mêmes effets indésirables que lors de l’administration de

doses plus faibles, mais leur fréquence était plus élevée et ils étaient plus prononcés. En cas de

surdosage, on doit appliquer, au besoin, des mesures générales visant à maintenir les fonctions vitales

du patient. On ne s’attend pas à ce que la dialyse rénale soit de quelque utilité pour accélérer

l’élimination du médicament, étant donné que le sildénafil se fixe aux protéines plasmatiques dans

une forte proportion et qu’il n’est pas éliminé dans les urines.

Traitement du priapisme

On doit conseiller aux patients de signaler toute érection qui persiste plus de 4 heures à un médecin.

Il faut traiter le priapisme (érection prolongée) conformément aux pratiques médicales en vigueur.

Les médecins peuvent avoir recours à un des protocoles de détumescence présentés ci-dessous.

Protocoles de détumescence

Prélever 40 à 60 mL de sang du corps caverneux gauche ou droit à l'aide d’un dispositif pour

prélèvements

sanguins

(manchon

tube

Vacutainer

détumescence

produit

fréquemment pendant l'aspiration. Si l’érection persiste, appliquer de la glace pendant 20

minutes.

Si la première méthode échoue, essayer la deuxième :

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

VAN-Sildenafil PM-French

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Faire étendre le patient sur le dos. Dissoudre 10 mg de phényléphrine dans 20 mL d'eau distillée

pour préparation injectable (pour obtenir une solution à 0,05 % de phényléphrine).À l'aide d'une

seringue

insuline,

injecter

solution

(soit

phényléphrine) dans un des corps caverneux toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à ce qu'il y ait

détumescence.

Certains

patients

peuvent

éprouver

bradycardie

hypertension

transitoires lorsqu'ils reçoivent une injection de phényléphrine. Il faut donc vérifier la tension

artérielle et le pouls du patient toutes les 10 minutes. Les diabétiques et les personnes atteintes

d'une

arythmie

cardiaque

font

partie

patients

risque.

Lire

renseignements

thérapeutiques

concernant

phényléphrine

avant

l'utiliser.

Ne

pas

administrer

de

phényléphrine aux patients qui reçoivent des inhibiteurs de la MAO. La majorité des

patients répondent à l'injection de phényléphrine lorsqu’elle est administrée dans les 12 heures

qui suivent l'érection.

Si la deuxième méthode échoue, essayer la suivante :

Si les mesures ci-dessus ne produisent pas la détumescence, il faut rapidement consulter un

urologue, surtout si l'érection dure depuis de nombreuses heures. Si le priapisme n'est pas traité

sans délai, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le sildénafil (citrate de sildénafil) est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)

spécifique du GMPc. Il est administré pour le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme.

Le processus physiologique de l’érection pénienne fait appel à la libération de monoxyde d'azote

(NO) dans les corps caverneux en réponse à une stimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote a pour

effet d’activer une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui se traduit par une augmentation de la

concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), substance qui provoque le relâchement

des muscles lisses des corps caverneux et l’afflux de sang dans le pénis.

Le sildénafil n’a aucun effet myorelaxant direct sur le tissu isolé du corps caverneux humain. Il

amplifie plutôt l’effet du NO en inhibant la PDE5, l’enzyme responsable de la biodégradation du

GMPc dans les corps caverneux. Lors de la libération locale de NO à la suite d’une stimulation

sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil produit une augmentation de la concentration de

GMPc dans les corps caverneux, d’où le relâchement des muscles lisses qu’ils renferment et l’afflux

de sang dans le pénis. Le sildénafil, administré aux doses recommandées, n’a aucun effet en

l’absence de stimulation sexuelle.

Des études in vitro ont permis de constater que le sildénafil a une affinité de 10 à 10 000 fois plus

grande pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases (notamment la PDE1, la PDE2, la

PDE3, la PDE4 et la PDE6) et qu’il agit au moins 700 fois plus sur la PDE5 que sur les PDE7 à 11.

Plus précisément, l’affinité du sildénafil pour la PDE5 est plus de 4 000 fois supérieure à son affinité

VAN-Sildenafil PM-French

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pour la PDE3, la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc qui participe à la régulation de la

contractilité cardiaque. Par ailleurs, l’effet du sildénafil est environ 10 fois plus puissant sur la PDE5

que sur la PDE6, une isoenzyme que l’on trouve dans la rétine. Cette faible affinité pour la PDE6

pourrait expliquer les anomalies de la discrimination des couleurs observées lors de l’administration

de doses élevées de sildénafil ou en présence de concentrations plasmatiques élevées du médicament.

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.)

La PDE5 est également présente en faible concentration dans les plaquettes, les muscles lisses des

vaisseaux et des viscères ainsi que dans les muscles squelettiques. L’inhibition de la PDE5 par le

sildénafil dans ces tissus expliquerait l’augmentation de l’activité inhibitrice du monoxyde d'azote sur

l’agrégation plaquettaire observée in vitro, l’inhibition de la formation des thrombus plaquettaires in

vivo et la vasodilatation périphérique in vivo. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Pharmacodynamique

Effets du sildénafil sur la tension artérielle (TA)

L’administration de doses uniques (100 mg) de sildénafil par voie orale à des volontaires sains a

produit une diminution de la tension artérielle en décubitus (diminution maximale moyenne de

8,3/5,3

mmHg).

diminution

était

plus

marquée

environ

heures

après

l’administration du médicament, mais n’était pas proportionnelle à la dose ni à la concentration

plasmatique. On a toutefois observé une réduction plus importante chez les patients qui prenaient des

dérivés nitrés en concomitance. (Voir CONTRE-INDICATIONS.)

Effets du sildénafil sur les paramètres de la fonction cardiaque :

L’administration par voie orale de doses uniques de sildénafil pouvant atteindre 100 mg n’a eu aucun

effet d’importance clinique sur l’ECG de volontaires sains.

Effets du sildénafil sur la réponse érectile :

Le sildénafil a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à dose fixe,

62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris

du sildénafil à 25 mg, à 50 mg et à 100 mg,

respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à 25 % des patients

des groupes placebo (p < 0,0001, voir ESSAIS CLINIQUES).

Lors de huit essais comparatifs avec placebo, menés à double insu avec permutation, et faisant appel

à l’appareil RigiScan

(un dispositif permettant de mesurer objectivement la rigidité du pénis et la

durée de l’érection), la prise de sildénafil s’est traduite par une amélioration marquée des érections

pendant la stimulation sexuelle comparativement à la prise du placebo. Certains participants à ces

essais présentaient une dysfonction d’origine organique établie (lésions de la moelle épinière,

diabète, etc.), d’autres non. Dans la plupart de ces essais, on a évalué l’efficacité du sildénafil environ

60 minutes après la prise du produit.

Dans ces huit essais, lorsqu’on a soumis les participants à une stimulation sexuelle de type visuel

(SSV), les résultats ont invariablement montré que, comparativement à l’administration d’un placebo,

l’administration

doses

sildénafil

pouvant

atteindre

100 mg

entraînait

allongement

statistiquement significatif de la durée des érections ayant un degré de rigidité de 60 % (rigidité

VAN-Sildenafil PM-French

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communément considérée comme suffisante pour des relations sexuelles avec pénétration). Chez les

patients qui ont répondu au médicament, le délai médian entre l’administration orale d’une dose de

50 mg de sildénafil et le début de l’érection (rigidité de 60 %) en réponse à la SSV a été de 25

minutes. La durée moyenne des érections dont la rigidité atteignait 60 % à la base du pénis, chez les

hommes qui ont reçu un placebo, 25 mg et 50 mg de sildénafil, en association avec une exposition de

2 heures à une SSV, a été de 3 minutes, de 24 minutes et de 32 minutes, respectivement.

Le sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles. (Voir la rubrique

ESSAIS CLINIQUES.)

Pharmacocinétique

Absorption : Le sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est

atteinte en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l’administration par voie orale chez les

sujets à jeun. La biodisponibilité absolue moyenne est de 41 % (plage de 25 % à 63 %). Les

paramètres pharmacocinétiques du sildénafil, administré par voie orale, sont proportionnels à la dose

lorsque cette dernière se situe à l’intérieur de l’éventail posologique recommandé (soit de 25 mg à

100 mg).

À une concentration de 3,5 nM, in vitro, le sildénafil inhibe de 50 % la PDE5 humaine. Chez

l'homme, le sildénafil libre atteint une concentration plasmatique maximale moyenne d'environ

18 ng/mL, ou 38 nM, après l'administration d'une dose orale de 100 mg.

La prise de sildénafil au moment d’un repas à teneur élevée en matières grasses a entraîné un

ralentissement marqué de la vitesse d’absorption du médicament, qui s’est traduit par un allongement

moyen de 60 minutes du T

et une réduction moyenne de 29 % de la C

Concrètement, cela

signifie que si le patient prend son médicament avec un repas à teneur élevée en matières grasses,

l’effet se fera attendre plus longtemps. Par ailleurs, même si la quantité de médicament absorbé était

moindre (diminution de l’ASC de 11 %), et que cette baisse était statistiquement significative, elle

n’était pas d’importance clinique. La biodisponibilité relative du produit pris avec un repas plutôt

qu’à jeun était de 89 % (IC à 90 %; 84 à 94 %). (Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.)

Distribution : Le volume moyen de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (V

) est de 105

litres, ce qui indique que le produit est distribué dans les tissus. Le sildénafil et son principal

métabolite

N-déméthylé,

présent

dans

circulation,

fixent

tous

deux

protéines

plasmatiques dans une proportion d’environ 96 %. Ce paramètre est indépendant de la concentration

totale du médicament.

La mesure de la quantité de sildénafil présente dans le sperme de volontaires sains a révélé que moins

de 0,001 % de la dose ingérée peut apparaître dans le sperme des patients 90 minutes après la prise

du médicament.

Biotransformation : Le sildénafil est principalement éliminé de l’organisme par deux isoenzymes

microsomiques du foie, la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique

secondaire). Le principal métabolite présent dans la circulation est formé par la N-déméthylation de

la partie N-méthylpiperazine. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable à celle du

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 21

Page 22 sur 59

sildénafil, et la puissance de son action inhibitrice sur la PDE5, in vitro, est équivalente à environ

50 % de celle de la molécule-mère. Sa concentration plasmatique correspond à environ 40 % de celle

du sildénafil. Le dérivé N-déméthylé est également métabolisé, et sa demi-vie terminale est d’environ

4 heures.

Excrétion : La clairance totale du sildénafil est de 41 L/h, et sa demi-vie terminale est de 3 à 5

heures. Le sildénafil, administré par voie orale ou intraveineuse, est excrété sous la forme de

métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose administrée) et, dans une

moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose administrée).

Populations particulières et états pathologiques

Patients âgés : Chez les volontaires sains âgés (65 ans et plus), on a observé une diminution de la

clairance du sildénafil, laquelle s’est soldée par des concentrations plasmatiques de sildénafil et du

métabolite actif N-déméthylé environ 90 % supérieures à celles obtenues chez des volontaires sains

plus jeunes (18 à 45 ans). En raison de différences liées à l’âge dans le taux de fixation aux protéines

plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de la molécule libre

était plus élevée d’environ 40 %.

Atteinte hépatique : Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la

clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant

aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 85 %) et de la C

47 %). La pharmacocinétique du sildénafil n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les personnes âgées (65 ans et plus) et chez

les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, il est préférable d’amorcer le traitement à

une dose de 25 mg. On peut ensuite faire passer celle-ci à 50 ou à 100 mg selon l’efficacité et la

tolérabilité du médicament. (Voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Atteinte rénale : Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Cl

= 50 à 80 mL/min)

ou modérée (Cl

= 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires

sains quant à la pharmacocinétique du sildénafil après l’administration d’une dose unique (50 mg)

par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale grave (Cl

< 30

mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires appariés pour

l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de

100 %) et de la C

(de 88 %).

En outre, les valeurs de l’ASC et de la C

pour le métabolite N-déméthylé étaient nettement plus

élevées, soit de 200 % et de 79 %, respectivement, chez les sujets accusant une atteinte rénale grave,

comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température ambiante stable, entre 15 °C et 30 °C.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 22

Page 23 sur 59

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés VAN-Sildenafil – Chaque comprimé à 25 mg renfermant une quantité de citrate de

sildénafil équivalente à 25 mg de sildénafil et présenté sous forme de comprimé pelliculé bleu, en

forme de diamant biconvexe, porte la gravure « SIL » sur une face et « 25 » sur l’autre face.

Comprimés VAN-Sildenafil - Chaque comprimé à 50 mg renfermant une quantité de citrate de

sildénafil équivalente à 50 mg de sildénafil et présenté sous forme de comprimé pelliculé bleu, en

forme de diamant biconvexe, porte la gravure « SIL » sur une face et « 36 » sur l’autre face.

Comprimés VAN-Sildenafil - Chaque comprimé à 100 mg renfermant une quantité de citrate de

sildénafil équivalente à 100 mg de sildénafil et présenté sous forme de comprimé pelliculé bleu, en

forme de diamant biconvexe, porte la gravure « SIL » sur une face et « 100 » sur l’autre face.

Les trois teneurs sont offertes en plaquettes alvéolées de 4 et 8 comprimés.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 23

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : citrate de sildénafil

Dénomination chimique :

2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate de 1-{[4-éthoxy-3-(1-méthyl-7-oxo-3-propyl-6,7

dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phényl]sulfonyl}-4-méthylpiperazine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

S·C

; 666,7 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le citrate de sildénafil est une poudre de couleur blanche à blanc

cassé.

pKa :

protonation d’un amine tertiaire

6,53

déprotonation de la fraction de la pyrimidirone

9,17

Coefficient de partage : octanol/eau

Solubilité (23 ºC) :

3,5 mg/mL

1M HCl

5,8 mg/mL

1M NaOH

42,3 mg/mL

VAN-Sildenafil PM-French

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ESSAIS CLINIQUES

ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude de type croisée, en insu, à répartition aléatoire, à dose unique, administrée par voie orale et

comportant deux traitements, deux périodes et deux séquences a été menée auprès de 36 sujets

adultes de sexe masculin à jeun et en bonne santé pour établir la bioéquivalence entre les comprimés

VAN-Sildenafil (comprimés de citrate de sildénafil à 100 mg) de Vanc Pharmaceuticals Inc., et les

comprimés VIAGRA® (comprimés de citrate de sildénafil à 100 mg) de Pfizer Canada Inc. Les

données relatives aux 38 sujets qui ont complété les deux périodes de l’étude sont présentées ci-

dessous :

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

sildénafil

(1 x 100 mg sous forme de citrate de sildénafil)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Comprimés de citrate

de sildénafil à 100 mg

(Vanc

Pharmaceuticals Inc.)

Comprimés

VIAGRA

(citrate de sildénafil)

à 100 mg de Pfizer

Canada Inc.

(achetés au Canada)

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à

90 %

(ng.h/mL)

2714,23

2918,61 (35,03 %)

2696,76

2881,80(35,12 %)

100,65

93,51 – 108,33

(ng.h/mL)

2813,15

3018,46 (34,61 %)

2795,17

2975,06(34,14 %)

100,64

93,94 – 107,82

(ng/mL)

804,19

852,03(36,09 %)

778,63

813,53 (29,79 %)

103,28

92,85 – 114,89

1,00

(0,50-2,67)

0,92

(0,50-3,00)

4,305 (30,36 %)

4,512 (23,12 %)

Comprimés

VAN-Sildenafil par Vanc Pharmaceuticals Inc.,

Comprimés

Viagara (fabriqués par Pfizer Canada Inc), achetés au Canada.

Exprimé uniquement en tant que médian (marge)

Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (% CV)

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 25

Page 26 sur 59

ÉTUDES PORTANT SUR L’EFFICACITÉ

Données démographiques et modalités d’étude

On a évalué le citrate de sildénafil aux doses de 25 mg, de 50 mg et de 100 mg au cours de 21 essais

cliniques comparatifs avec placebo, menés en double insu et avec répartition aléatoire, d’une durée

pouvant atteindre 6 mois. Plus de 3 000 sujets, âgés de 19 à 87 ans et présentant des dysfonctions

érectiles de causes diverses (organiques, psychologiques, mixtes) depuis 5 ans en moyenne, ont

participé à ces essais.

Certains sujets présentaient également un ou plusieurs des troubles suivants : angine de poitrine,

hyperplasie bénigne de la prostate, dépression, diabète de type 1 ou 2, hypertension, antécédents

d’infarctus

myocarde,

prostatectomie

radicale,

lésions

moelle

épinière,

prostatectomie transurétrale ou de résection transurétrale de la prostate (RTUP), et de maladie

vasculaire.

Le sildénafil s’est avéré efficace dans ces 21 essais, quelle qu’ait été la cause ou la gravité de la

dysfonction érectile au départ et l’âge des sujets, et son efficacité s’est maintenue avec le temps (1

an). Le sildénafil s’est avéré efficace chez divers types de patients atteints de dysfonction érectile, y

compris ceux qui présentaient une coronaropathie (antécédents d’infarctus du myocarde, angine de

poitrine), une hypertension, d’autres cardiopathies (arythmies, insuffisance cardiaque), une maladie

vasculaire

périphérique,

diabète

dépression,

avaient

subi

pontage

aortocoronarien, une prostatectomie radicale ou une RTUP, ainsi que chez les patients qui prenaient

des antidépresseurs, des antihypertenseurs, des antipsychotiques ou des diurétiques.

Résultats d’étude

Le citrate de sildénafil a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à

dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris du sildénafil à 25 mg, à 50 mg et à 100 mg,

respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à 25 % des patients

des groupes placebo (figure 1).

Pourcentage de patients ayant

signalé une amélioration

Traitement global p<0,0001

Groupe de traitement

Figure 1 -Pourcentage de patients ayant signalé une amélioration de leurs érections

Citrate de

sildénafil

25 mg

n = 294

Citrate de

sildénafil

50 mg

n = 470

Citrate de

sildénafil

100 mg

n = 455

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 26

Page 27 sur 59

Au cours des essais cliniques, les principaux paramètres de l’efficacité étaient la capacité d’obtenir et

de maintenir une érection suffisante pour permettre des relations sexuelles, mesurée d’après les

réponses des sujets à l’IIEF (International Index of Erectile Function), un questionnaire visant à

évaluer la fonction sexuelle. Les résultats des partenaires au questionnaire ont corroboré les données

recueillies auprès des sujets; les analyses ont montré une nette amélioration de la capacité d’obtenir et

de maintenir une érection associée au traitement.

Les patients devaient répondre aux questions de l'IIEF par une cote de 0 à 5, où 0 correspondait à « je

n'ai pas essayé d'avoir de rapports sexuels », 1, à « presque jamais ou jamais » et 5, à « presque tout

le temps ou tout le temps ». Pendant la validation du questionnaire, les cotes des principaux

paramètres de l’efficacité parmi les hommes qui ne présentaient pas de dysfonction érectile étaient de

4,38 et de 4,34, respectivement. Au bout de 12 semaines de traitement, les patients qui prenaient du

sildénafil ont signalé les changements qui suivent, et qui sont significatifs sur le plan statistique, par

rapport aux valeurs de départ (figure 2).

Chez les hommes dont la dysfonction érectile n’est pas traitée, les scores au questionnaire IIEF sont

plus faibles que ceux des hommes exempts de dysfonction érectile, sous tous les aspects de la

fonction sexuelle (érection, orgasme, désir, satisfaction globale, satisfaction concernant la relation)

(figure 3, colonne 1). Chez ces hommes, le sildénafil ramène les scores concernant chacun de ces

aspects (figure 3, colonne 2) à des valeurs qui se rapprochent de celles des hommes appariés pour

l’âge, mais ne présentant pas de dysfonction érectile (figure 3, colonne 3).

Presque tout le temps ou tout le temps (5)

La plupart du temps (4)

Environ la moitié du temps (3)

Quelquefois (2)

Presque jamais/jamais (1)

Traitement dans son ensemble p<0,0001

Groupe de traitement

Obtention d’une érection (IIEFQ3)

Obtention d’une érection (IIEFQ4)

Figure 2 – Effet du citrate de sildénafil sur la capacité d’obtenir et de maintenir une érection suffisante pour les relations

sexuelles

25 mg

50 mg

100 mg

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 27

Page 28 sur 59

Le sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles. Ces dernières ont été

possibles dans 64 %, 67 % et 72 % des cas, chez les patients qui ont pris des doses de 25, de 50 et de

100 mg, respectivement, et dans 23 % des cas dans le groupe placebo. Chez les patients qui ont

répondu au moins une fois au traitement par le sildénafil, les relations sexuelles ont réussi dans 81 %

des cas.

L’efficacité du sildénafil s’est maintenue avec le temps. Dans un essai de longue durée (12 mois),

mené sans insu, 88 % des patients (256 sur 292) ont signalé que le sildénafil avait amélioré leurs

érections. De plus, 87 % des patients ont poursuivi l’essai pendant un an, soit jusqu’à la fin. Lorsque

ces patients ont été suivis pendant une année supplémentaire (temps d’exposition total : 24 mois), le

sildénafil administré par voie orale s’est révélé un traitement efficace et bien toléré de la dysfonction

érectile d’origine organique, psychologique ou mixte.

Dans un essai clinique comparatif faisant appel à la posologie recommandée, 74 % des patients

prenaient une dose de 100 mg après 12 semaines de traitement, alors que 23 % prenaient une dose de

50 mg et 3 %, une dose de 25 mg.

Autres types de patients :

Dans tous les essais pris dans leur ensemble, le sildénafil a amélioré les érections chez 59 % des

patients diabétiques et 43 % des patients ayant subi une prostatectomie radicale (contre 16 % et 15 %,

respectivement, des patients de même type dans les groupes placebo). Cette évaluation a été réalisée

à l’aide du questionnaire GAQ (Global Assessment Questionnaire).

Lors d’un essai mené auprès d’hommes ayant subi des lésions de la moelle épinière, la capacité

d’avoir des relations sexuelles a été améliorée chez 80 % des sujets qui ont pris du sildénafil, contre

10 % de ceux qui ont pris un placebo.

À la suite de deux études à dose fixe et de deux études à dose variable, l’analyse des réponses d’un

Érection Orgasme Désir Satisfaction Satisfaction

concernant globale

la relation

Aspect de la fonction sexuelle masculine

*DE : dysfonction érectile

Figure 3 – Effet du sildénafil sur les aspects de la fonction sexuelle masculine

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 28

Page 29 sur 59

sous-groupe de patients présentant un trouble d’origine psychogène à une question sur l’amélioration

globale des érections a révélé que 84 % des participants qui prenaient sildénafil avaient signalé une

amélioration de leurs érections comparativement à 26 % des patients qui recevaient un placebo.

Les résultats de ces essais confirment que le sildénafil améliore la réponse érectile à la stimulation

sexuelle chez les hommes qui présentent une dysfonction érectile d’origine psychogène ou de causes

organiques très diverses, y compris chez les patients diabétiques et ceux qui ont subi des lésions de la

moelle épinière.

Administration en association avec d’autres médicaments :

Antihypertenseurs

Une vaste étude multicentrique comparative avec placebo, menée à double insu après répartition

aléatoire, avec doses variables (sildénafil jusqu’à 100 mg) et groupes parallèles, a été effectuée chez

des hommes atteints de dysfonction érectile et d’hypertension artérielle (n = 568) et prenant deux

antihypertenseurs ou plus (diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA ou bloqueurs des canaux

calciques pour la plupart). Cinquante-huit pour cent des patients prenaient deux antihypertenseurs, et

42 % en prenaient trois ou plus, appartenant à des classes similaires de médicaments pour contrôler la

tension artérielle. Les érections se sont améliorées chez 71 % des sujets dans le groupe de sildénafil,

comparativement à 18 % dans le groupe placebo; des relations sexuelles ont eu lieu dans 62 % des

cas dans le groupe sildénafil, contre 26 % des cas dans le groupe placebo. La fréquence de tous les

effets indésirables, y compris ceux pouvant être associés à de l’hypotension, a été comparable à celle

observée chez d’autres types de patients. De plus, on n'a pas observé une fréquence plus élevée

d’effets indésirables dans les sous-groupes de patients prenant deux antihypertenseurs et trois

antihypertenseurs ou plus. Rien n’indique que le traitement par le sildénafil présente plus de risques

chez ce type de patients. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’humain

Études pharmacodynamiques

L’administration de doses orales de sildénafil de 50 mg, de 100 mg et de 200 mg a entraîné une

diminution statistiquement significative des tensions artérielles systolique et diastolique en décubitus

(diminution maximale moyenne d’environ 8 mmHg et 5 mmHg, respectivement) comparativement

au groupe placebo, sans avoir d’effet sur le pouls. La chute maximale moyenne des tensions

systolique et diastolique a coïncidé avec l’atteinte de la concentration plasmatique maximale (environ

1 heure après l’administration). On a ensuite observé une tendance vers le retour des chiffres

tensionnels à leurs valeurs de départ 4 heures après l’administration du médicament.

Chez des volontaires sains, l’administration orale (100 mg, 150 mg et 200 mg) ou intraveineuse (20 à

80 mg) de sildénafil n’a pas entraîné de changement d’importance clinique de l’index cardiaque

(calculé

partir

mesures

d’impédance

débit

cardiaque)

jusqu’à

heures

après

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 29

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l’administration du médicament, comparativement au groupe placebo. Le sildénafil a un effet

vasodilatateur à la fois sur les artères et les veines périphériques.

Une étude a été menée auprès de 14 patients souffrant de maladie coronarienne grave (au moins une

artère coronaire sténosée à > 70 %) afin de déterminer les effets hémodynamiques d'une dose unique

de 100 mg de sildénafil administrée par voie orale. On a observé une baisse de 7 % et de 6 %,

respectivement, des tensions artérielles moyennes (systolique et diastolique) au repos par rapport aux

tensions

enregistrées

avant

l'administration

sildénafil,

baisse

tension

pulmonaire systolique moyenne. Le sildénafil n'a eu aucun effet sur le débit cardiaque et n'a pas

altéré le flux sanguin dans les artères coronaires sténosées; il a amélioré (d'environ 13 %) la réserve

coronaire induite par l'adénosine (tant dans les artères sténosées que dans les artères de référence).

Au cours d’un essai comparatif mené à double insu avec placebo, 144 patients atteints de dysfonction

érectile et d’angine de poitrine chronique stable, ayant une capacité d'effort limitée, mais ne prenant

pas de dérivés nitrés par voie orale en traitement continu, ont été répartis aléatoirement afin de

recevoir une dose unique de sildénafil (citrate de sildénafil) à 100 mg ou un placebo, une heure avant

une épreuve d’effort sur tapis roulant. Le principal paramètre d’évaluation était la durée de l’effort

avant l’apparition de la douleur angineuse. La durée moyenne de l’effort (ajustée en fonction de la

durée initiale) avant l’apparition de la douleur angineuse a été de 423,6 secondes dans le groupe

sildénafil (N = 70) et de 403,7 secondes dans le groupe placebo. Ces résultats ont démontré que,

statistiquement, le sildénafil n'était pas inférieur au placebo quant à son effet sur le paramètre

d’évaluation principal. Précisons que les résultats proviennent d’un essai clinique comparatif pour

lequel les sujets ont été choisis en fonction de critères rigoureux et soumis à une étroite surveillance.

On ne sait pas combien de temps après la prise du sildénafil il est possible d’administrer sans danger

dérivé

nitré

patient,

cela

s’avère

nécessaire.

Selon

données

recueillies

pharmacocinétique d’une dose orale unique de 100 mg administrée à des volontaires sains, la

concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du produit est d’environ 2 ng/mL

(alors que la C

est d’environ 440 ng/mL). Toutefois, lors des essais cliniques, chez les hommes

âgés de plus de 65 ans, chez les patients présentant une atteinte hépatique (p. ex., cirrhose) ou une

atteinte rénale grave (Cl

< 30 mL/min) et chez ceux qui prenaient en concomitance des inhibiteurs

puissants

l’isoenzyme

cytochrome

P450

ex.,

érythromycine),

concentration

plasmatique du sildénafil, 24 heures après la prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle

obtenue chez les volontaires sains. Bien que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures

après la prise du médicament soit beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas

encore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans danger à ce moment-là. (Voir CONTRE-

INDICATIONS).

La prise de doses uniques de plus de 15 mg de sildénafil par voie orale a, dans la plupart des cas,

potentialisé l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium lors d’épreuves d’agrégation plaquettaire

provoquée ex vivo par l’ADP. Le sildénafil n’a toutefois eu aucun effet sur les autres épreuves ex vivo

(agrégation

plaquettaire

provoquée

l’ADP

dans

sang

complet

dans

suspension

plasmatique riche en plaquettes, en l’absence de nitroprussiate). Le sildénafil n’a donc aucun effet

direct sur la fonction plaquettaire ex vivo, mais il potentialise l’action de produits libérant du

monoxyde d'azote (NO), comme le nitroprussiate. Ce phénomène vient également confirmer que

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 30

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l’intervention du NO est nécessaire pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques. Chez

des volontaires sains, les modestes effets observés sur la fonction plaquettaire ex vivo ne se sont pas

traduits par des effets d’importance clinique sur le temps de saignement.

Effets du sildénafil sur la motilité des spermatozoïdes

La prise de sildénafil n’a eu aucun effet sur la motilité, la morphologie, le nombre, la densité et la

vitalité des spermatozoïdes ni sur le volume ou la viscosité de l’éjaculat. La concentration de

sildénafil dans l’éjaculat, 1,5 heure et 4 heures après l’administration du produit, équivalait à 18 % et

à 17 %, respectivement, de sa concentration plasmatique mesurée aux mêmes moments, tandis que la

concentration

métabolite

sildénafil

équivalait

15 %,

respectivement,

concentration plasmatique.

L’administration de doses uniques de 100 mg de sildénafil par voie orale à des volontaires sains n’a

eu aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.

Effets du sildénafil sur la vision

L’administration de doses uniques de 100 mg et de 200 mg a entraîné des modifications transitoires

de la discrimination des couleurs (bleu et vert). Elles ont été mesurées à l’aide du test de Farnsworth-

Munsell sur 100 teintes. Les résultats ont révélé que ces changements étaient proportionnels à la dose

et que l’effet maximal se produisait à peu près au moment de l’atteinte de la concentration

plasmatique

maximale.

effets

peuvent

être

associés

l’inhibition

PDE6,

phosphodiestérase qui participe à la séquence des réactions nécessaires à la transduction du signal

lumineux dans la rétine. L’évaluation de la fonction visuelle de patients ayant reçu jusqu’à deux fois

la dose maximale recommandée a révélé que le sildénafil n'a pas modifié les résultats des examens de

la fonction visuelle, dont l'acuité visuelle, la sensibilité différentielle, l’électrorétinogramme (ERG) et

la pression intraoculaire. De même, on n'a observé aucune variation du diamètre de la pupille, ni de

sa vitesse de contraction. Lors d’essais à dose variable d’une durée de 4 à 26 semaines, 3 % des

patients qui ont pris du sildénafil ont signalé des troubles visuels : altérations légères et transitoires de

la discrimination des couleurs (bleu et vert surtout), hypersensibilité à la lumière et vision brouillée.

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Chez des volontaires sains âgés de 40 à 65 ans, l’administration par voie orale de doses uniques de

sildénafil pouvant atteindre 200 mg n'a eu aucun effet d'importance clinique sur les paramètres

suivants : l'acuité visuelle, la sensibilité différentielle, le diamètre de la pupille et la vitesse de

contraction de celle-ci, l'étendue du champ visuel, le temps de récupération après un éblouissement,

l'électrorétinogramme et la pression intraoculaire. On a toutefois observé des changements modestes

et transitoires de la discrimination des couleurs (évaluée par le test de Farnsworth-Munsell sur 100

teintes) après l’administration de doses de 100 mg ou de 200 mg, mais non après l’administration de

doses de 50 mg. L’effet s’est manifesté une heure après la prise de 100 mg et jusqu’à 2 heures après

la prise de 200 mg.

Lors d'une étude comparative avec placebo, menée avec permutation auprès de patients présentant

une dégénérescence maculaire reliée à l'âge (n = 9) au stade précoce, le sildénafil (dose unique de

100 mg) a été bien toléré et n'a donné lieu à aucun changement notable sur le plan clinique, d'après

les résultats obtenus aux examens de la vue (acuité visuelle, test d'Amsler, discrimination des

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 31

Page 32 sur 59

couleurs, simulation de feux de circulation, champ visuel Humphrey et test de Baillart [récupération

après un éblouissement]).

Études pharmacocinétiques

Administré par voie orale à des volontaires de sexe masculin sains et à jeun, le sildénafil a été

rapidement absorbé. La concentration maximale (C

) était atteinte de 0,5 à 2 heures après la prise

chez la plupart des sujets. La C

et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en

fonction du temps jusqu’à l’infini ont augmenté proportionnellement à la dose sur tout l’éventail

posologique de 25 mg à 100 mg.

Le volume apparent de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (V

) est de 105 litres et sa

clairance plasmatique moyenne (Cl), de 41 L/h. On a observé une corrélation significative entre ces

deux paramètres (V

et Cl) et le poids des patients. La biodisponibilité absolue du sildénafil

administré par voie orale est de 41 % et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures (plage de 2 à 8

heures). Le sildénafil se fixe aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 96 %.

Biotransformation et élimination

Le principal métabolite circulant du sildénafil est formé par la N-déméthylation de la partie N-

méthylpiperazine de la molécule de sildénafil. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable

celle

sildénafil,

mais

puissance

effet

inhibiteur

moitié

moindre.

biotransformation du sildénafil se produit dans les microsomes hépatiques grâce à deux isoenzymes

du cytochrome P450 : la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique

secondaire).

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450

(érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine, un inhibiteur

spécifique

isoenzymes

CYP,

associée

augmentation

concentration

plasmatique du sildénafil. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.)

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë chez la souris et le rat

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude sur l'administration d’une dose unique par voie orale à des souris et à des rats (90155 / 90156)

Sprague-

Dawley

Souris

Orale

(gavage)

Rat :

1000

Souris :

1000

5/sexe

journée

Chez les souris ayant reçu une dose de 1000 mg/kg, un

mâle est mort au cours des 24 heures qui ont suivi

l’administration. Chez le rat, la dose de 1000 mg/kg a

provoqué la mort de 3 femelles et la dose de 500 mg/kg,

de 1 femelle. La dose de 1000 mg/kg a donné lieu à des

signes cliniques chez les 2 espèces considérées, lesquels

sont généralement apparus au cours des 24 heurs ayant

suivi l’administration et ont persisté pendant moins de 24

à 48 heures. On a observé certains des signes suivants

tants chez la souris que chez le rat : fermeture partielle

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 32

Page 33 sur 59

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

des yeux, posture voûtée, tremblements, dépression,

froideur (avec pâleur des oreilles et des pattes chez le rat)

et prostration. Chez les rats, les femelles ont été plus

touchées que les mâles. Une souris a présenté de la

dyspnée et 4 rates, des larmoiements sanguinolents.

Parmi les signes cliniques consécutifs à l’administration

d’une dose de 500 mg/kg, on compte la fermeture

partielle des yeux chez une souris et le manque de

vivacité chez la rate qui est morte. On n’a relevé aucun

signe clinique chez les rats traités par une dose de

300 mg/kg. Les doses administrées n’ont occasionné de

variation de gain pondéral chez aucune des 2 espèces; de

plus, aucune modification macroscopique liée au

traitement n’a été observée lors de l’autopsie réalisée

chez les animaux des 2 espèces.

Selon ces résultats, la dose sans effet nocif observable

(DSENO) se situe à 500 mg/kg chez la souris et à

300 mg/kg chez le rat.

Étude sur l'administration d’une dose unique par voie intraveineuse à des souris et à des rats (91045 / 91046)

Sprague-

Dawley

Souris

i.v.

Rat : 10

Souris : 20

5/sexe

journée

Tous les animaux ont survécu au traitement et ont pris du

poids au cours de la période d’étude, d’une durée de 14

jours. Aucun signe clinique n’a été observé pendant

l’étude et aucune anomalie n’a été décelée à l’autopsie.

Dans le cadre de la présente étude, la dose sans effet

observable (DSEO) par suite d’une administration

intraveineuse s’est établie à 20 mg/kg chez la souris et à

10 mg/kg chez le rat.

Toxicité à long terme chez la souris

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude préliminaire de 3 mois sur l'administration du produit par voie orale (gavage) à des souris (94049)

Orale

(gavage)

10/sexe

3 mois

L'exposition au sildénafil et à son métabolite, UK-103,320,

a été comparable chez les mâles et les femelles, et

pratiquement proportionnelle à la dose. Trois animaux sur

20 sont morts des suites du traitement dans chacun des

groupes posologiques suivants : 50, 100 et 200 mg/kg. La

mort a été causée par une dilatation gastro-intestinale

marquée, laquelle a été associée à plusieurs signes

cliniques, notamment de la dyspnée ou une tuméfaction

abdominale. Cette dilatation a entraîné une inflammation

gastro-intestinale, des altérations adipeuses, une nécrose

hépatique focale et multifocale, une atrophie des tissus

adipeux et une hémoconcentration. Au sein de ces groupes,

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 33

Page 34 sur 59

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

quelques survivants présentaient une légère dilatation

gastro-intestinale. Chez les mâles traités par des doses de

50, de 100 ou de 200 mg/kg, on a observé une diminution

du gain pondéral. Cependant, le lien avec le traitement est

discutable vu l'absence de relation dose-effet et l'obtention

non soutenue de données significatives sur le plan

statistique. On a noté une légère hausse du cholestérol

plasmatique chez les femelles traitées par des doses de 50,

de 100 ou de 200 mg/kg, et une légère baisse des

triglycérides plasmatiques chez les mâles traités par des

doses de 100 ou de 200 mg/kg. Nous estimons toutefois

que ces altérations n'ont qu'une portée toxicologique

négligeable.

Au cours de la présente étude, la DSENO a été de

10 mg/kg, les doses plus élevées ayant provoqué la mort et

causé une dilatation gastro-intestinale.

Étude exploratoire de 3 mois sur l'administration du produit par voie orale (gavage) à des souris (94101)

Orale

(gavage)

10/sexe

3 mois

L'exposition au sildénafil et à son métabolite, UK-103,320,

a été comparable chez les mâles et les femelles, et s'est

accrue très proportionnellement à la dose. Un animal sur

20 est mort des suites du traitement dans chacun des

groupes posologiques suivants : 40 et 100 mg/kg. La mort

a été causée par une dilatation gastro-intestinale marquée,

laquelle a été associée à plusieurs signes cliniques,

notamment de la dyspnée ou une tuméfaction abdominale.

Au sein de ces groupes, quelques survivants ont présenté

une tuméfaction abdominale légère et transitoire.

Au cours de la présente étude, la DSENO a été de

20 mg/kg, les doses plus élevées ayant provoqué la mort et

causé une dilatation gastro-intestinale.

Toxicité à long terme chez le rat

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 10 jours sur l'administration par voie orale à des rats (90080)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

5/sexe

jours

La mesure de la concentration plasmatique du sildénafil

et de son métabolite, UK-103,320, a révélé que les

femelles étaient exposées principalement au médicament,

alors que les mâles étaient exposés davantage au

métabolite qu'à la molécule inchangée. Quant à la

concentration de UK-95,340, elle se trouvait

généralement sous le seuil d'évaluation (30 ng/mL). Plus

la dose était élevée, plus l'exposition était marquée, mais

cette relation n'était toutefois pas linéaire. Une femelle

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 34

Page 35 sur 59

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

sur 5 est morte après avoir reçu la deuxième dose de

500 mg/kg sans que l'on puisse déterminer la cause de la

mort. Chez les animaux soumis à l'évaluation de la

concentration plasmatique du médicament, 1 rat sur 10

(150 mg/kg) et 2 rats sur 10 (500 mg/kg) sont morts après

avoir reçu la première ou la deuxième dose. Comme la

mort est survenue après les prélèvements sanguins, on n'a

pas pris les animaux en compte dans l'analyse de la

mortalité. On a observé une réduction de la

consommation alimentaire, du 1

au 4

jour, chez les

mâles ayant reçu les doses intermédiaire et élevée ainsi

que chez toutes les femelles traitées. Une diminution

proportionnelle à la dose des triglycérides plasmatiques

s'est produite chez les mâles, tandis qu'une hausse du

cholestérol plasmatique a été observée chez les femelles

ayant reçu la dose élevée. La teneur du sang en urée s'est

accrue chez les mâles traités par les doses intermédiaire

et élevée de même que dans les 3 groupes de femelles. Le

poids relatif du cœur a subi une légère hausse chez les

mâles ayant reçu la dose élevée. Quant au poids des reins

et du foie, il a progressé chez les femelles soumises aux

doses intermédiaire et élevée ainsi que chez les mâles

traités par la dose élevée. L'accroissement du poids

hépatique s'est accompagné d'une hypertrophie

centrolobulaire. Chez les femelles, on a relevé des

altérations des paramètres érythrocytaires; celles-ci

évoquent une diminution des érythrocytes circulants chez

les animaux des 3 groupes posologiques et certains signes

de régénération chez les sujets soumis à la dose élevée.

Par ailleurs, on a observé une augmentation des

leucocytes chez les femelles traitées par la dose

intermédiaire et chez les animaux des 2 sexes ayant reçu

la forte dose. Les altérations associées à la dose de

50 mg/kg ont été considérées comme négligeables.

Au cours de la présente étude, la DSENO s'est établie à

150 mg/kg, la dose de 500 mg/kg s'étant révélée létale.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 35

Page 36 sur 59

Espèce

Voie

Dose mg/kg/j

our

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de 1 mois sur l'administration du produit par voie orale à des rats (90143)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

10/sexe

1 mois

Si la concentration plasmatique du sildénafil était plus élevée

chez les femelles que chez les mâles, la concentration du

métabolite, soit UK-103,320, était, pour sa part, plus forte chez

les mâles que chez les femelles. Ainsi, les femelles ont été

principalement exposées à la molécule inchangée et les mâles, à

une quantité comparable de la forme inchangée et du

métabolite. Ces données indiquent que la N-déméthylation du

sildénafil aboutissant à la formation de UK-103,320 constitue

une voie de biotransformation importante du sildénafil chez le

rat mâle. En général, la concentration de UK-95,340 se situait

sous le seuil d'évaluation (30 ng/mL).

Une des femelles traitées par la dose élevée, chez laquelle on

devait mesurer la concentration plasmatique du médicament, est

morte après avoir reçu la première dose, mais avant le

prélèvement sanguin. Seuls quelques animaux soumis à la dose

élevée ont présenté des signes cliniques, à savoir des

larmoiements sanguinolents et la fermeture des paupières. On a

noté un léger accroissement de la consommation d'eau et

d'aliments, en règle générale chez les groupes traités par la dose

intermédiaire ou forte. Chez les femelles ayant reçu la dose

intermédiaire ou élevée et, dans une moindre mesure, chez les

mâles soumis à la forte dose, on a également observé une faible

diminution, proportionnelle à la dose, des érythrocytes

circulants, accompagnée de signes de régénération. Par ailleurs,

on a noté une polynucléose neutrophile modérée chez les mâles

traités par la dose élevée et une lymphocytose modérée chez les

femelles ayant reçu les doses intermédiaire et forte. Parmi les

altérations du chimisme plasmatique survenues chez les

animaux traités par la dose élevée, citons l'augmentation de

l'urée, la diminution des triglycérides (mâles) et la hausse du

cholestérol (femelles); toutefois, les valeurs sont demeurées

dans les limites de la normale. Les doses de 45 et de 200 mg/kg

ont été associées à une augmentation du poids hépatique et à

une hypertrophie centrolobulaire chez les 2 sexes. On a décelé

une hypertrophie de la zone glomérulée des surrénales chez les

mâles traités par la forte dose et chez les femelles ayant reçu les

doses intermédiaire et élevée. Une hypertrophie de la vésicule

thyroïdienne s'est manifestée chez les sujets des 2 sexes soumis

à la dose élevée. De plus, une artérite mésentérique a été mise

au jour chez 2 mâles ayant reçu la dose intermédiaire et chez 1

mâle traité par la dose élevée, mais on a estimé que cette

altération n'était pas liée au traitement. Au cours de la présente

étude, la DSENO a été de 45 mg/kg.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 36

Page 37 sur 59

Espèce

Voie

Dose mg/kg/j

our

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude exploratoire de 28 jours sur l'administration du produit par voie orale à des rats (94085)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

10 mâles/

groupe

jours

Un laboratoire contractuel a dû mettre fin à une étude de

cancérogenèse de 2 ans qu'il menait chez le rat (étude 911 / 002)

au moyen de doses de 1,5, de 5 et de 60 mg/kg de citrate de

sildénafil, et ce, en raison d’imprévus constatés à la troisième et

à la quatrième semaines chez les mâles traités par la dose

élevée, à savoir un taux de mortalité particulièrement important

et des effets toxiques graves. On s'est livré à une étude

exploratoire en vue de confirmer que le sildénafil administré au

laboratoire n'était pas à l'origine des intoxications graves.

Les seules manifestations liées au traitement étaient une légère

augmentation, proportionnelle à la dose, du poids du foie et des

reins, et, probablement, une faible baisse du gain pondéral. Fait

à noter, aucun animal n'est mort pendant cette étude

exploratoire, ce qui vient confirmer les résultats des études

antérieures relatifs aux doses de 200 mg/kg ou moins et infirmer

ceux qu'a obtenus le laboratoire contractuel. Par suite de ces

travaux, on a montré que les morts enregistrées pendant l'étude

de cancérogenèse (étude 911 / 002) étaient imputables non pas

au sildénafil, mais bien à un composé cytotoxique produit par

une autre entreprise et administré en concomitance avec notre

produit. L'étude de cancérogenèse confiée au laboratoire

contractuel a donc été déclarée invalide.

Étude sur le lien entre l'induction des enzymes hépatiques et la clairance de la thyroxine chez le rat (96010)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

femelles

1 mois

Par suite de la découverte d'une hypertrophie de la vésicule

thyroïdienne chez le rat, on a réalisé une étude sur cet animal

afin de déterminer s'il y avait un lien entre l'induction des

enzymes hépatiques et l'hypertrophie thyroïdienne. Pendant 29

jours, on a administré, par voie orale, des doses de citrate de

sildénafil de 200 mg/kg à 2 groupes de 10 rates et l'excipient

seulement à 2 groupes témoins. On a évalué la clairance de la

thyroxine exogène chez un groupe soumis au traitement actif et

un groupe témoin. Chez l'autre groupe traité et les autres

témoins, on a mesuré le taux plasmatique de l'hormone

thyréotrope (TSH) et des hormones thyroïdiennes, on s'est livré

à un examen histopathologique du foie et de la thyroïde, et on a

évalué l'activité hépatique de l'UDP-glucuronyl transférase

(UDPGT).

Le traitement a provoqué la mort de 2 animaux sur 20, les 2

jours. Chez les sujets traités, on a noté une augmentation des

poids hépatique et thyroïdien, associée à une hypertrophie

centrolobulaire minime du foie et à une hypertrophie cellulaire

de la vésicule thyroïdienne. Par ailleurs, l'activité de l'UDPGT

hépatique s'est intensifiée, et le taux de TSH s'est accru tandis

que celui des hormones T3 et T4 a diminué. Enfin, la clairance

de la thyroxine exogène a augmenté chez les animaux traités.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 37

Page 38 sur 59

Espèce

Voie

Dose mg/kg/j

our

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Compte tenu de ces résultats, il y a lieu de croire que

l'hypertrophie thyroïdienne consécutive à l'administration de

sildénafil à des rats a été provoquée par l'induction de l'UDPGT

hépatique, laquelle a occasionné une intensification de la

clairance des hormones thyroïdiennes, ce qui a conduit à une

hausse compensatoire du taux plasmatique de TSH et à une

stimulation de la thyroïde.

Étude de 6 mois sur l'administration du produit par voie orale à des rats (91098)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20/sexe

6 mois

La mesure de la concentration du médicament et de son

métabolite dans le plasma a montré que les femelles étaient

exposées surtout au sildénafil, alors que les mâles étaient

exposés presque exclusivement au métabolite. Aucune mort liée

au traitement n'a été signalée. Des larmoiements sanguinolents

ont été observés au sein des 3 groupes traités. La faible dose et

la dose intermédiaire – quoique dans une moindre mesure – ont

amené une augmentation du gain pondéral et de la

consommation alimentaire. On a noté une tendance à la baisse

du gain pondéral chez les animaux ayant reçu la forte dose, mais

on n'a pu confirmer hors de tout doute l'existence d'un lien avec

le composé à l'étude. Chez les sujets soumis à la dose élevée, la

teneur du plasma en bilirubine et en triglycérides a diminué,

alors que sa teneur en urée, en protéines totales et en cholestérol

s'est accrue. Ces constatations laissent supposer que la

substance a agi sur le métabolisme hépatique. L'augmentation

du poids hépatique associée à une légère hypertrophie

centrolobulaire témoigne d'une réaction d'adaptation. On a

décelé une hypertrophie thyroïdienne chez les animaux des 2

sexes traités par la dose élevée ainsi que chez les mâles ayant

reçu la dose intermédiaire, mais la manifestation était moins

fréquente chez ces derniers. On estime que cette modification

résulte d'une clairance hépatique accrue des hormones

thyroïdiennes. En effet, bien que ni ces hormones, ni leur

clairance hépatique, n'aient été évaluées dans le cadre de la

présente étude, une altération de ces paramètres a été mise en

lumière dans une étude exploratoire (étude 96010). On a noté

une hypertrophie de la zone glomérulée de la surrénale dans les

groupes ayant reçu les doses intermédiaire et élevée; cet effet,

dont la fréquence était liée à la dose, s'est accompagné d'un

accroissement du poids de la glande chez les sujets traités par la

dose de 60 mg/kg.

Au cours de la présente étude, la DSENO s'est établie à

60 mg/kg.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 38

Page 39 sur 59

Espèce

Voie

Dose mg/kg/j

our

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 13 jours sur l'administration du produit par voie intraveineuse

à des rats (90139)

Sprague-

Dawley

i.v.

5/sexe

jours

Aucun animal n'est mort pendant le traitement. Le seul signe

clinique observé a été une rougeur passagère des oreilles chez

quelques animaux traités, plus précisément chez les mâles qui

avaient reçu la dose élevée. Au cours de la présente étude, la

DSENO a été de 10 mg/kg.

Étude de 1 mois sur l'administration du produit par voie intraveineuse à des rats (91044)

Sprague-

Dawley

i.v.

10/sexe

1 mois

On n'a noté aucune modification liée à la substance étudiée chez

les sujets traités par les doses de 0,5 et de 2 mg/kg. Chez les

animaux auxquels on a injecté la dose de 4 mg/kg, la fréquence

et la gravité de la légère inflammation myocardique observée

ont été à peine plus marquées que dans le groupe placebo; quant

au lien avec le traitement, on ne peut l'établir avec certitude.

Lors de la présente étude, la DSENO a été de 2 mg/kg.

Toxicité à long terme chez le chien

Espèce

Voie

Dose m

g/kg/jo

ur

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 10 jours sur l'administration du produit par voie orale à des

chiens (90081)

Beagle

Orale

(gavage)

1 mâle

2 femelles

jours

La concentration plasmatique du sildénafil et de UK-103,320 a été

comparable chez les mâles et les femelles, et proportionnelle à la dose;

toutefois, chez les animaux ayant reçu la dose élevée, la concentration du

produit était moins élevée que la valeur attendue. La proportion de UK-

103,320 par rapport à celle du sildénafil n'a varié que très légèrement (de

18 à 24 %) dans l'éventail posologique étudié; on n'a donc pas décelé de

signe de saturation de cette voie métabolique. La concentration de UK-

95,340 a généralement été inférieure au seuil d'évaluation (30 ng/mL).

Des vomissements et du ptyalisme se sont produits par suite de

l'administration de la dose de 100 mg/kg, et des larmoiements, une

rougeur de la conjonctive ainsi qu'une diminution transitoire de

l'amplitude du réflexe pupillaire ont été observés dans tous les groupes

posologiques. Aucune modification pertinente de la tension artérielle n'a

été signalée, dans la mesure où les variations notées étaient spontanées.

Les doses de 30 et de 100 mg/kg ont été associées à une augmentation de

la fréquence cardiaque, probablement attribuable aux propriétés

vasodilatatrices du composé. La réduction des espaces PQ et QT de

l'ECG observée lors de l'administration des doses précitées s'explique par

les variations de la fréquence cardiaque. On a décelé une progression

modérée du cholestérol plasmatique chez 2 animaux traités par la forte

dose, mais la portée toxicologique de cette hausse a été jugée

négligeable. Chez une femelle soumise à la dose élevée, on a mis en

évidence une artérite touchant un rameau coronarien, mais extérieure à la

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 39

Page 40 sur 59

Espèce

Voie

Dose m

g/kg/jo

ur

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

paroi artérielle. Toutefois, on estime qu'il s'agit là d'une manifestation

fortuite vu ses caractéristiques morphologiques et la fréquence de ce

problème chez les beagles de notre laboratoire. Lors de la présente étude,

la DSENO a été de 100 mg/kg.

Étude de 1 mois sur l'administration du produit par voie orale à des chiens (90125)

Beagle

Orale

(gavage)

3/sexe

1 mois

Les chiens ont été exposés à une concentration de sildénafil et de UK-

103,320 proportionnelle à la dose, sauf dans le cas de la forte dose, qui a

donné lieu à un taux moins élevé que prévu. La proportion de UK-

103,320 par rapport à celle du sildénafil n'a varié que très légèrement (de

15 à 19 %) dans l'éventail posologique étudié; on n'a donc pas décelé de

signe de saturation de cette voie métabolique. La concentration de UK-

95,340 a généralement été inférieure au seuil d'évaluation (30 ng/mL).

Les doses intermédiaire et élevée ont causé des vomissements et un

ptyalisme transitoire, réactions dont l'incidence a cependant été faible.

Par ailleurs, on a relevé une incidence modérée de selles molles et

aqueuses par suite de l'administration de toutes les doses. Aucune

altération constante de la tension artérielle n'a été décelée, mais la

fréquence cardiaque s'est accrue chez les animaux traités par les doses de

20 et de 80 mg/kg. Cette augmentation de la fréquence cardiaque a eu

des répercussions prévisibles sur l'ECG, à savoir une amplification de

l'onde P et une diminution des espaces PQ et QT. La dose élevée a

amené une augmentation modérée du cholestérol plasmatique. On a noté,

enfin, une légère artérite coronarienne chez un animal ayant reçu la forte

dose, mais on n'a pas estimé que cette manifestation était liée au

traitement, vu ses caractéristiques morphologiques et la fréquence élevée

de ce problème chez les beagles de notre laboratoire. Lors de la présente

étude, la DSENO s'est établie à 80 mg/kg.

Étude de 6 mois sur l'administration du produit par voie orale à des chiens (91099)

Beagle

Orale

(gavage)

4/sexe

6 mois

La teneur du plasma en sildénafil et en UK-103,320 était proportionnelle

à la dose chez le chien. L'augmentation de la dose n'a fait varier que très

légèrement (de 15 à 23 %) la proportion de UK-103,320 par rapport à

celle du sildénafil, ce qui témoigne de l'absence de saturation. La dose

élevée, qui se situait initialement à 80 mg/kg, a provoqué du ptyalisme,

des vomissements et une résistance à l'administration du composé,

manifestations révélant une intolérance gastrique. Ces signes se sont faits

rares après la réduction de la forte dose à 50 mg/kg. Un accroissement

modéré de la fréquence cardiaque, associé à une diminution des espaces

PQ et QT, s'est produit après l'administration de la dose élevée; on

estime que cette réaction découle des propriétés vasodilatatrices du

médicament. Chez les animaux traités par les doses de 15 et de

50 mg/kg, on a décelé une augmentation du cholestérol plasmatique et du

poids hépatique. Chez un mâle ayant reçu la dose élevée, on a observé

plusieurs signes cliniques ainsi qu'une altération des paramètres

hématologiques et du chimisme plasmatique associée à une artérite

disséminée. Ces manifestations témoignent d’une artérite juvénile

idiopathique, syndrome de survenue sporadique chez le beagle. On a

décelé une artérite dans le thymus d'un autre mâle traité par la dose

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 40

Page 41 sur 59

Espèce

Voie

Dose m

g/kg/jo

ur

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

élevée : c'était là également un signe, quoique moins marqué, de la

maladie précitée. Il est probable que l'administration de la dose élevée ait

contribué à faire sortir ce trouble de sa latence. Dans la présente étude, la

DSENO a été de 15 mg/kg, puisque les doses plus élevées ont déclenché

l'artérite juvénile idiopathique.

Étude de 12 mois sur l'administration du produit par voie orale à des chiens (95039)

Beagle

Orale

(gavage)

4/sexe

mois

Les chiens ont été exposés à une concentration relativement

proportionnelle à la dose de sildénafil et de son métabolite produit par N-

déméthylation, soit UK-103,320. L'augmentation de la dose n'a fait

varier que très légèrement la proportion de UK-103,320 par rapport à

celle du sildénafil. On a noté, chez tous les mâles ayant reçu la dose

élevée, des signes d'artérite juvénile idiopathique. Chez 3 de ces 4 mâles,

l'artérite touchait plusieurs organes. Chez 1 de ces chiens, elle a donné

lieu à certains signes cliniques, à une perte de poids et à des altérations

hématologiques. Chez les 2 autres animaux, l'artérite n'a pas eu de

retentissement clinique ni hématologique. Quant au quatrième mâle

soumis à la forte dose, il présentait des signes cliniques et des altérations

pathologiques typiques de l'artérite, mais aucune lésion vasculaire n'a été

mise en évidence lors de l'examen histopathologique. Une artérite

coronarienne focale a été observée chez 2 femelles, l'une ayant reçu la

faible dose et l'autre, la dose élevée; le traitement n'a toutefois pas été

incriminé. Le traitement a entraîné une augmentation des pigments

lipogènes présents dans l'épithélium des tubules rénaux chez 1 animal sur

8 lors de l'administration de la dose intermédiaire et chez 7 animaux sur

8 lors de l'administration de la dose élevée, une baisse proportionnelle à

la dose de la créatine kinase plasmatique, surtout chez les mâles, et une

diminution de la myosine plasmatique chez les animaux ayant reçu la

forte dose. On a toutefois jugé que ces altérations n'avaient qu'une portée

négligeable sur le plan toxicologique. Enfin, on a noté une augmentation

de la fréquence cardiaque proportionnelle aux doses intermédiaire et

élevée, mais on a vu là un mécanisme compensatoire déclenché par les

propriétés vasodilatatrices du composé.

Lors de la présente étude, la DSENO s'est établie à 10 mg/kg, puisque les

doses supérieures ont été associées à une artérite juvénile idiopathique.

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 14 jours sur l'administration du produit par voie intraveineuse

à des chiens (90142)

Beagle

i.v.

2 mâles

1 femelle

jours

Les doses de 5 et de 10 mg/kg ont été associées à l'émission de selles

aqueuses et à une inhibition du réflexe pupillaire. On a observé un

accroissement de la fréquence cardiaque chez les animaux traités par la

dose élevée et, dans une moindre mesure, par la dose intermédiaire; cette

réaction est probablement liée à l'effet vasodilatateur du composé. La

rougeur périphérique constatée chez 2 animaux ayant reçu la dose élevée

témoigne d'ailleurs de cette vasodilatation. On a observé une hausse du

cholestérol plasmatique chez 2 des 3 animaux soumis à la dose élevée,

mais on n'y a pas attribué d'importance sur le plan toxicologique. Aucune

modification liée au traitement n'a été relevée par suite de

l'administration de la dose de 2,5 mg/kg. Dans la présente étude, la

DSENO a été de 10 mg/kg.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 41

Page 42 sur 59

Espèce

Voie

Dose m

g/kg/jo

ur

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de 1 mois sur l'administration du produit par voie intraveineuse à des chiens (91041)

Beagle

i.v.

3/sexe

1 mois

Le traitement n'a provoqué aucun effet indésirable. La DSENO s'est donc

établie à 4 mg/kg.

Bioéquivalence chez le chien :

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Bioéquivalence de la base et du citrate chez le chien (91058)

Beagle

Orale

1 mâle

1 femelle

s.o.

On a mené la présente étude pour évaluer, chez le chien, la

bioéquivalence de la base, sous forme de suspension, et du

citrate, sous forme de capsules; les 2 présentations étaient

destinées à la voie orale. La base était en suspension dans

une solution aqueuse à 5 % faite de méthylcellulose (4000

cps) contenant du Tween 80 (0,1 %) et acidifiée au moyen

d'acide chlorhydrique à 0,1 M (concentration finale). Le sel

de citrate a été administré sous forme de capsules de gélatine.

Le premier jour, on a administré la base à 1 mâle et à 1

femelle, et le citrate à un autre couple. Le huitième jour, le

premier couple a reçu le citrate et le second, la base. On a

examiné les animaux régulièrement afin de déceler le

moindre signe clinique, et on les a pesés avant chaque

administration. En outre, on a effectué un prélèvement

sanguin 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 11 et 24 heures après

chaque administration. Enfin, on a mesuré la concentration

plasmatique de UK-92,480 et de 2 métabolites, soit UK-

95,340 et UK-103,320.

Un mâle a vomi après avoir reçu chaque dose, si bien que la

concentration du médicament et du métabolite chez ce sujet

n'a pas été considérée comme pertinente. Chez les autres

chiens, la concentration plasmatique maximale et l'ASC de

UK-92,480 et de UK-103,320 observées après

l'administration du citrate étaient comparables ou supérieures

aux valeurs obtenues après l'administration de la base en

suspension. La concentration plasmatique de UK-95,340 a

été inférieure au seuil de détection dans tous les cas. Ces

données indiquent que la biodisponibilité du citrate chez le

chien est identique ou supérieure à celle de la base.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 42

Page 43 sur 59

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Le sildénafil n’a pas montré de pouvoir cancérigène quand on l’a administré à des rats pendant 24

mois à des doses ayant entraîné une exposition générale (ASC) au sildénafil de 110 et de 146 fois

supérieure, respectivement, chez le rat mâle (sildénafil libre et ses principaux métabolites) et femelle

(sildénafil libre). L’exposition obtenue chez l’humain à la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j. n’a

pas révélé de pouvoir cancérigène chez la souris quand on a administré le sildénafil sur une période

de 18 à 21 mois à des doses allant jusqu’à la dose maximale tolérée de 10 mg/kg/jour, soit environ

1,1 fois la dose recommandée chez l’humain en mg/m

On a soumis le sildénafil à une série complète d'épreuves visant à en déceler le pouvoir génotoxique.

Le sildénafil n'a affiché aucun pouvoir mutagène lors d'épreuves in vitro pratiquées sur des cellules

bactériennes et mammaliennes, ni de pouvoir clastogène lors d'épreuves effectuées in vitro et in vivo.

Comme la dose clinique est administrée 3 fois par jour, l’ASC clinique du sildénafil libre utilisée

pour calculer les expositions multiples était de 19 ng-h/mx

et était comparable à l’ASC

0-24 h

chez les

espèces ayant fait l’objet d’études précliniques.

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/

jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de pharmacocinétique chez le rat (94067)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

5/sexe

14 jours

On s'est livré à la présente étude afin d'évaluer la quantité du

composé à laquelle sont exposés les rats en 24 heures. La

concentration plasmatique du sildénafil a été plus élevée chez

les femelles que chez les mâles, alors que celle du métabolite,

UK-103,320, a été plus élevée chez les mâles que chez les

femelles

Étude de toxicité et de cancérogenèse sur l'administration du produit par voie orale à des souris (95007)

Orale

(gavage)

55/sexe

3 et 10 mg :

mâles : 649 j

femelles : 558 j

30 mg :

mâles : 453 j

femelles : 404 j

L'exposition à la molécule-mère et au métabolite produit par

déméthylation, soit UK-103,320, s'est révélée proportionnelle

à la dose. Le traitement a conduit à une hausse de la mortalité

et, de ce fait, à un abrégement de la survie et à une diminution

du nombre de survivants.

La dose intermédiaire a produit un effet marqué chez les

femelles, et la dose élevée a eu pareil effet chez les animaux

des 2 sexes. À la fin de l'étude, le pourcentage de survivants

était légèrement moins élevé chez les mâles traités par la dose

intermédiaire. En raison du taux de survie plus faible

enregistré au sein des groupes soumis aux doses intermédiaire

et élevée, on a décidé de procéder à des sacrifices en cours

d'étude. Ainsi, lorsque le taux de survie a atteint environ 20 %

dans le groupe traité par la dose élevée, on a sacrifié les

survivants (au 405

jour dans le cas des femelles et au 454

jour pour ce qui est des mâles). Lorsque le taux de survie a

atteint environ 20 % dans le groupe soumis à la dose

intermédiaire, on a sacrifié les témoins et les animaux traités

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 43

Page 44 sur 59

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/

jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

par les doses faible et intermédiaire (au 559

jour dans le cas

des femelles et au 650

jour pour ce qui est des mâles). La

mort subite de certains animaux, notamment les mâles traités

par la dose élevée (40 %), a été précédée d'un œdème

abdominal ou de dyspnée. Les morts subites liées au

traitement ont été causées par une dilatation gastro-intestinale

et par un traumatisme de gavage. Les morts que les examens

macroscopiques ou histopathologiques n'ont pas permis

d'expliquer ont été plus nombreuses chez les animaux ayant

reçu les doses intermédiaire et élevée que chez les témoins. En

outre, les mâles et les femelles traités par la dose élevée

avaient tendance à perdre du poids par rapport aux témoins

(10 et 18 %, respectivement). Par ailleurs, on a constaté une

chute du poids corporel chez la plupart des animaux morts

prématurément, laquelle s'est révélée plus prononcée chez les

femelles traitées par les doses intermédiaire et forte. Le

traitement n'a pas donné lieu à une incidence accrue de lésions

néoplasiques. Enfin, l'incidence des lésions non néoplasiques

était comparable, parmi les témoins et les groupes traités, chez

les animaux morts lors des sacrifices intérimaires et finaux.

En conclusion, les doses de 10 et de 30 mg/kg ont donné lieu à

des signes de toxicité, soit essentiellement à un accroissement

de la mortalité proportionnel à la dose. Deux des animaux

ayant reçu la dose de 3 mg/kg sont morts des suites d'une

dilatation gastro-intestinale; toutefois, on n'a pas noté d'effet

sur la mortalité au sein du groupe. Aucun effet cancérigène n'a

été observé, quelle qu'ait été la dose.

Étude de toxicité et de cancérogenèse d'une durée de 24 mois sur l'administration du produit par voie orale à des rats

(94092)

Sprague

-Dawley

Orale

(gavage)

60/sexe

24 mois

La concentration plasmatique de sildénafil et de UK-103,320 à

laquelle les rats ont été exposés s'est révélée proportionnelle à

la dose. Les mâles ont été exposés principalement à UK-

103,320 et les femelles, à la molécule inchangée. Dans

l'ensemble, l'exposition au médicament et au métabolite a été

plus marquée chez les femelles.

Aucun animal n'est mort à cause du traitement. Au terme de

l'étude, le taux de survie oscillait entre 18 et 42 % chez les

mâles et entre 15 et 25 % chez les femelles.

Les animaux traités par la forte dose ont subi une perte de

poids par rapport aux témoins. Une baisse transitoire du poids

corporel a également été observée chez les femelles soumises

à la dose intermédiaire. Par ailleurs, on a noté une diminution

de la bilirubine plasmatique proportionnelle à la dose, laquelle

découle selon nous de l'induction enzymatique que provoque

le composé. Chez les mâles ayant reçu la dose élevée, on a

observé une incidence accrue d'altérations prolifératives de la

thyroïde, essentiellement liées à une hyperplasie des cellules

vésiculaires. À notre avis, ces changements résultent d'un

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 44

Page 45 sur 59

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/

jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

renouvellement accéléré des hormones thyroïdiennes, lui-

même occasionné par l’induction des enzymes hépatiques, et

ne revêtent donc aucune pertinence chez l'être humain.

Ainsi, la dose de 60 mg/kg a été associée à une baisse du

poids corporel pertinente sur le plan toxicologique et à un

accroissement des altérations prolifératives de la vésicule

thyroïdienne chez les mâles. Quant à la dose de 5 mg/kg, elle

n'a amené qu'une diminution irrégulière du poids corporel des

femelles. Aucun effet n'a été observé par suite de

l'administration de la dose de 1,5 mg/kg. Le sildénafil n'a pas

affiché de pouvoir cancérigène.

Études de mutagenèse (90817-01 / 02)

Nature de l'étude

Souches

Dose

Résultat

Mutagenèse bactérienne in vitro

S. typhimurium, TA 1535, 1537,

98 et 100

0,002 – 1 mg/lame

Négatif

Mutagenèse in vitro sur cellules

mammaliennes

Ovaires de hamster chinois

(HGPRT)

65 – 240 µg/mL

Négatif

Pouvoir clastogène in vitro

Lymphocytes humains

10, 20 et 25 µg/mL - S9 100,

125 et 250 µg/mL + S9

Négatif

Pouvoir clastogène in vivo

Moelle osseuse murine

0, 500, 1000 et 2000 mg/kg

Négatif

Reproduction et tératologie

Aucun signe de tératogenèse, d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été observé chez les rats et les

lapins ayant reçu jusqu’à 200 mg/kg/jour de sildénafil durant la période d’organogenèse. Ces doses

sont respectivement 32 et 68 fois supérieures à la dose recommandée en mg/m

chez un humain de

50 kg. Dans l’étude portant sur le développement périnatal et postnatal du rat, la DSENO était de

30 mg/kg/jour sur une période de 36 jours. Chez le rat non gravide, l’ASC à cette dose était environ

24 fois supérieure à l’ASC de sildénafil libre relevée chez l’humain.

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/

jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude sur la toxicité maternelle du produit administré par voie orale à des rats (92020)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

7 femelles

Du 6

au 17

jour de

gestation

On n'a relevé des altérations hématologiques, biochimiques

(plasmatiques) et pathologiques que chez les rates ayant reçu

200 mg/kg. Les manifestations hématologiques ont pris la forme

d'une baisse modérée de l'hémoglobine, des érythrocytes et de

l'hématocrite, accompagnée d'une hausse de l'indice moyen de

distribution érythrocytaire. La seule variation du chimisme

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 45

Page 46 sur 59

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/

jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

plasmatique observée a été une diminution du taux moyen des

triglycérides. Enfin, on a noté, lors de l'examen pathologique,

une légère augmentation du poids hépatique accompagnée d'une

hypertrophie centrolobulaire du foie. Par ailleurs, la dose de

200 mg/kg a été associée à une baisse du poids fœtal moyen

chez les mâles. Le poids corporel moyen des fœtus mâles dont

la mère a reçu la dose de 10 ou de 50 mg/kg et des fœtus

femelles de tous les groupes posologiques s'est révélé

comparable à celui des fœtus témoins.

Dans la présente étude, la DSENO chez la mère et le fœtus s'est

élevée à 50 mg/kg, la dose de 200 mg/kg ayant donné lieu à des

variations du chimisme plasmatique et du poids des fœtus

mâles.

Étude sur l'effet d'un traitement par voie orale sur la fertilité et le développement embryonnaire jusqu'à l'implantation

chez le rat (94081)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20/sexe

Mâles : de la

semaine

avant l'accou-

plement au

jour de

gestation

Femelles : de

la 2

semaine

avant l'accou-

plement au 6

jour de

gestation

Le traitement n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des

animaux, quel qu'ait été leur sexe. En outre, on n'a relevé aucun

signe de toxicité maternelle, embryonnaire ni fœtale. La seule

manifestation observée a été une baisse modérée des triglycérides

plasmatiques chez les femelles traitées par la dose de 60 mg/kg.

Par conséquent, la DSENO s'est établie à 60 mg/kg.

Étude sur l'effet d'un traitement par voie orale sur le développement prénatal et postnatal, y compris sur la fonction

maternelle, chez le rat (95068 / 95095)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20 femelles

du 6

jour de

gestation au

jour

suivant la

naissance

La seule observation digne de mention est liée à la dose de

60 mg/kg : il s'agit d'une diminution, pertinente sur le plan

toxicologique, du ratio des ratons viables à la naissance, d'où une

réduction de la portée viable. Chez les animaux traités par cette

dose, on a noté une diminution pertinente sur le plan

toxicologique de l'indice de survie après 4 jours et du poids des

ratons F

le 1

jour suivant la naissance ainsi qu’un certain retard

dans l'apparition des incisives supérieures, repère pour ce qui est

de l'évaluation du développement. On n'a relevé aucune

observation relative aux fonctions de reproduction des

générations F

et F

Compte tenu de la toxicité maternelle négligeable et des effets

sur le développement constatés au cours des 2 premières

semaines de vie des ratons, la DSENO chez les femelles de la

génération F

et les petits de la portée F

s'est établie à 30 mg/kg.

Chez les animaux F

, la DSENO a été de 60 mg/kg.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 46

Page 47 sur 59

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/

jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude sur l'effet d'un traitement par voie orale sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat (95058 / 95059)

Sprague-

Dawley

Orale

(gavage)

20 femelles

Du 6

au 17

jour de

gestation

Le plasma de la mère, le liquide amniotique et les homogénats

fœtaux renfermaient une quantité décelable de sildénafil et de

UK-103,320 dans tous les groupes posologiques. La dose de

200 mg/kg a entraîné du ptyalisme et une réduction du gain

pondéral moyen du 6

au 9

jour suivant le coït, manifestations

auxquelles s'est ajoutée une diminution de la consommation

alimentaire le 9

jour. Le 18

jour suivant le coït, la

consommation alimentaire moyenne s'est accrue. On a relevé les

altérations hématologiques suivantes : légère baisse de

l'hémoglobine, du nombre d'érythrocytes et de l'hématocrite, et

augmentation de l'indice moyen de distribution érythrocytaire par

suite de l'administration de la dose de 200 mg. Une hausse

proportionnelle à la dose du nombre de réticulocytes a été

observée, mais elle n'a atteint la signification statistique que chez

les animaux traités par la dose élevée. La seule variation du

chimisme plasmatique observée a été une diminution

proportionnelle à la dose du taux plasmatique moyen des

triglycérides, baisse au plus modérée qui n'a atteint la

signification statistique que chez les rats ayant reçu la dose

élevée. La dose de 200 mg/kg a été associée à une diminution du

poids corporel des fœtus mâles. Le traitement n'a donné lieu à

aucune anomalie externe, squelettique ni viscérale.

La dose de 200 mg/kg s'est révélée légèrement toxique pour la

mère et les fœtus mâles, mais non pour les embryons. Les doses

de 10 et de 50 mg/kg n'ont pas été toxiques pour la mère, le fœtus

ni l'embryon. Le traitement n'a eu aucun effet tératogène, quelle

qu'ait été la dose.

Dans la présente étude, la DSENO s'est élevée à 50 mg/kg chez

les mères et les fœtus, la dose de 200 mg/kg s'étant révélée

légèrement toxique.

Lapins :

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude sur la toxicité maternelle du traitement par voie orale chez le lapin (95003 / 95004)

Lapin

blanc de

Nouvelle-

Zélande

Orale

(gavage)

7 femelles

Du 6

jour

gestation

Les femelles gravides et les fœtus ont été exposés au

médicament. Les seules constatations dignes de mention

touchent les mères traitées par la forte dose : il s'agit

d'une augmentation du glucose et d'une diminution du

cholestérol plasmatique. Ces variations témoignent d'une

légère toxicité pour les mères. Le traitement n'a eu aucun

effet délétère sur le développement embryonnaire et

fœtal.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 47

Page 48 sur 59

Espèce

Voie

Dose mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Compte tenu de la variation du chimisme plasmatique

survenue chez les animaux traités par la dose de

200 mg/kg, la DSENO s'est établie à 100 mg/kg pour les

mères. Dans le cas des embryons et des fœtus, la DSEO

était de 200 mg/kg.

Étude sur l'effet d'un traitement par voie orale sur le développement embryonnaire et fœtal chez le lapin (95043 /

95044)

Lapin

blanc de

Nouvelle-

Zélande

Orale

(gavage)

femelles

Du 6

jour de

gestation

On a trouvé du sildénafil et du UK-103,320 dans le

plasma des femelles gravides. Le liquide amniotique

renfermait lui aussi du sildénafil. Chez les sujets ayant

reçu la dose élevée, on a observé, vers la fin de la

gestation, une diminution du poids corporel et du gain

pondéral par rapport aux témoins, laquelle témoignait

d'une très légère toxicité maternelle. La variation

pondérale pourrait être imputable, du moins en partie, à

la diminution de la consommation alimentaire constatée,

pendant la période précitée, chez les femelles traitées par

la dose élevée. Les altérations du chimisme plasmatique

mises en évidence lors de l'étude préliminaire n'ont pas

été observées au cours de la présente étude. Le traitement

n'a eu aucun effet délétère sur le produit de la

conception.

Dans la présente étude, la DSENO a été de 50 mg/kg

chez les mères, la dose de 100 mg/kg ayant eu un effet

sur le poids corporel. Pour les embryons et les fœtus, la

DSEO s'est établie à 100 mg/kg.

Études particulières :

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude sur l'antigénicité chez le cobaye (95-29-81)

Cobaye

Hartley

Orale

_____

Sous-

cutanée

(avec

adjuvant

complet

Freund)

4 mg/mL

20 mg/mL

_______

2 mg/mL

10 mg/mL

5/groupe

s.o.

Lors de l'épreuve d'anaphylaxie générale active, les mâles

ayant reçu, par voie orale, des doses quotidiennes de sildénafil

de 4 ou de 20 mg/kg 5 jours par semaine pendant 3 semaines

n'ont affiché aucun signe d'anaphylaxie générale à la suite

d'une provocation par injection intraveineuse de sildénafil 19

jours plus tard. De même, on n'a noté aucun signe

d'anaphylaxie générale chez les mâles ayant reçu une injection

intraveineuse de sildénafil 16 jours après une sensibilisation

au moyen de 2 ou de 10 mg de sildénafil (4 injections sous-

cutanées, administrées à 1 semaine d'intervalle).

Lors de l'épreuve d'anaphylaxie cutanée passive, on a soumis

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 48

Page 49 sur 59

Espèce

Voie

Dose

mg/kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

les cobayes à une provocation à l'aide de 30 mg de

sildénafil/cobaye. Aucune réaction positive n'a été observée à

l'égard d'antisérum provenant de cobayes immunisés par voie

orale ou sous-cutanée au moyen de sildénafil.

Étude sur l'irritation intra-artérielle chez le lapin (91073)

Lapin

blanc de

Nouvelle

-Zélande

Intra-

artérielle

1 mg/lapin

4 femelles

1 journée

On a injecté du sildénafil (1 mg/lapin) dans l'artère centrale de

l'oreille de lapins, dans un volume de 0,5 mL, pour vérifier si

cette injection unique provoquerait une irritation. Aucune

irritation artérielle ne s'est manifestée au cours de la période

d'observation de 21 jours.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 49

Page 50 sur 59

RÉFÉRENCES

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Monographie de produit, Viagra, fabricant : Pfizer Canada Inc.; numéro de contrôle : 180624;

date de révision : le 26 mai 2015.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 54

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

VAN-SILDENAFIL

(comprimés de citrate de sildénafil)

Le

présent

dépliant

constitue

la

troisième

et

dernière

partie de la « monographie de produit » publiée par suite

de l’homologation de VAN-SILDENAFIL pour la vente

au

Canada

et

s’adresse

tout

particulièrement

aux

consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les

renseignements pertinents

au

sujet

de

VAN-SILDENAFIL.

Pour

toute

question

concernant

ce

médicament,

communiquez

avec

votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

VAN-SILDENAFIL (citrate de sildénafil) est un traitement

pour la dysfonction érectile chez les hommes adultes. La

dysfonction érectile est un trouble qui empêche les hommes

d’avoir ou de maintenir une érection suffisante pour leur

permettre une activité sexuelle satisfaisante.

important

noter

qu’une

stimulation

sexuelle

nécessaire

pour

que’VAN-SILDENAFIL

agisse.

VAN-

SILDENAFIL seul ne peut accroître votre désir sexuel.

Les effets de ce médicament :

VAN-SILDENAFIL fait partie d’un groupe de médicaments

appelés

« inhibiteurs

phosphodiestérase

type

5 »

(PDE5). Après la stimulation sexuelle, VAN-SILDENAFIL

agit en aidant à relaxer les vaisseaux sanguins du pénis, ce qui

permet à une plus grande quantité de sang d'y entrer. VAN-

SILDENAFIL améliore donc la fonction érectile.

Les

circonstances

il

est

déconseillé

d’utiliser

ce

médicament :

Si vous prenez des médicaments contenant des dérivés

nitrés sous quelque forme que ce soit (orale, sublinguale [à

laisser fondre sous la langue], timbre transdermique ou

produit pour inhalation [vaporisateur]). Même si VAN-

SILDENAFIL n’est pris qu’occasionnellement, il ne doit

jamais être pris en même temps que des dérivés nitrés. On

retrouve les dérivés nitrés dans de nombreux médicaments

d'ordonnance utilisés contre l'angine de poitrine (douleur à

la poitrine provoquée par une maladie du cœur), tels que

la nitroglycérine, le mononitrate d'isosorbide et le dinitrate

d'isosorbide. Si vous vous demandez si certains de vos

médicaments contiennent des dérivés nitrés, ou si vous ne

comprenez

quoi

consistent

dérivés

nitrés,

veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien.

Si

vous

prenez

VAN-SILDENAFIL

avec

un

dérivé

nitré ou un médicament renfermant du nitrate (par

ex., le nitrite d'amyle, appelé aussi « poppers »), votre

tension artérielle risque de chuter dangereusement.

Vous pourriez alors être pris d'étourdissements, vous

évanouir ou même subir une crise cardiaque ou un

accident vasculaire cérébral (AVC).

Si vous avez déjà subi une perte de vision dans un œil ou

deux

yeux

raison

d’une

affection

appelée

« neuropathie

optique

ischémique

antérieure

artéritique » (NOIANA)

Si vous avez déjà eu une réaction allergique au citrate de

sildénafil ou à l'un des ingrédients non médicinaux de

VAN-SILDENAFIL.

VAN-SILDENAFIL ne doit pas être employé par des

hommes pour qui l'activité sexuelle est déconseillée.

Ne prenez pas VAN-SILDENAFIL avec des activateurs

de guanylate cyclase, comme le riociguat.

L’ingrédient médicinal :

Citrate de sildénafil.

Les ingrédients non médicinaux :

Cellulose

microcristalline,

phosphate

dicalcique,

croscarmellose sodique, croscarmellose sodique, stéarate de

magnésium,

hypromellose,

dioxyde

titane,

lactose,

triacétine et laque d’aluminium AD&C bleu n

La présentation :

VAN-SILDENAFIL est offert en comprimés bleus, en forme

de diamant biconvexe, portant la gravure « SIL » sur une

face, et « 25 », « 50 » ou « 100 » sur l’autre face. Chaque

comprimé renfermant respectivement soit 25 mg, 50 mg ou

100 mg de citrate de sildénafil.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Ce médicament a été prescrit uniquement pour vous; vous

ne devez pas en donner à qui que ce soit. Il pourrait être

dangereux pour d’autres personnes, même si elles ont les

mêmes symptômes que vous.

Dans les circonstances suivantes, consultez votre médecin

ou

votre

pharmacien

AVANT

de

prendre

VAN-

SILDENAFIL :

troubles du cœur (si vous avez des battements irréguliers,

faites de l’angine de poitrine, éprouvez des douleurs à la

poitrine ou avez déjà fait une crise cardiaque). Si vous

avez

problèmes

cardiaques,

demandez

votre

médecin si vous avez le cœur assez solide pour avoir des

rapports

sexuels.

vous

ressentez

douleurs

thoraciques ou êtes pris d'étourdissements ou de nausées

pendant les rapports sexuels, arrêtez-vous. Ne prenez pas

de dérivés nitrés, mais sollicitez de l’aide médicale sans

tarder

âge : 65 ans ou plus

antécédents d’accident vasculaire cérébral

hypotension ou hypertension artérielle non maîtrisée

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 55

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE

Page 56 sur 59

troubles des reins ou du foie

drépanocytose (anomalie des globules rouges), myélome

multiple (cancer de la moelle osseuse) ou leucémie (cancer

des globules blancs)

allergie au sildénafil ou à l'un des ingrédients contenus

dans les comprimés VAN-SILDENAFIL

déformation du pénis ou maladie de La Peyronie

antécédent d’une érection durant plus de 4 heures

ulcères d’estomac ou tout autre saignement anormal

maladie oculaire héréditaire rare appelée « rétinopathie

pigmentaire »

baisse temporaire ou perte définitive de la vision dans un

œil

deux

yeux,

incluant

affection

appelée

« neuropathie

optique

ischémique

antérieure

artéritique » (NOIANA). Le type précis de diminution ou

de perte de la vision appelée NOIANA semble se produire

rarement lorsqu’il y a une réduction ou un blocage de la

circulation sanguine vers le nerf optique. La diminution ou

la perte de la vision peut être partielle ou totale et peut

survenir dans un œil ou, rarement, dans les deux yeux.

Dans certains cas, la vision peut s’améliorer avec le temps,

mais, dans d’autres, les effets sont irréversibles.

rares,

mais

graves,

réactions

cutanées

(syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie bulleuse

avec épidermolyse) ont été signalés depuis la mise sur le

marché du produit.

L’emploi

VAN-SILDENAFIL

n’est

recommandé

chez les enfants de moins de 18 ans, ni chez les femmes.

VAN-SILDENAFIL

protège

contre

maladies

transmissibles sexuellement (MTS), y compris l'infection au

VIH (sida).

La consommation d'alcool peut faire temporairement obstacle

à l'obtention d'une érection.

patients

devraient

savoir

comment

réagissent

médicament avant d’utiliser des machines ou de conduire un

véhicule.

Si vous prenez VAN-SILDENAFIL et que vous subissez une

baisse temporaire ou une perte définitive de la vision dans un

œil ou les deux yeux, arrêtez de prendre VAN-SILDENAFIL

et communiquez avec votre médecin.

Si vous ressentez une douleur à la poitrine pendant ou après

l’activité

sexuelle,

ne

prenez

pas

dérivés

nitrés,

mais

sollicitez de l’aide médicale sans tarder.

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition ont

été associés à la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le

VAN-SILDENAFIL, dans le cadre des essais cliniques et du

programme de pharmacovigilance. On ne sait pas si ces cas

étaient directement liés à la prise d’inhibiteurs de la PDE5 ou

d’autres

facteurs.

vous

subissez

tels

symptômes,

cessez

prendre

VAN-SILDENAFIL

communiquez

avec votre médecin.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Si vous prenez d'autres médicaments, dites-le à votre médecin

ou à votre pharmacien. Il peut y avoir interaction entre VAN-

SILDENAFIL

certains

médicaments.

prenez

VAN-SILDENAFIL

avec

d'autres

médicaments

sans

l'accord de votre médecin.

Les médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec

VAN-SILDENAFIL comprennent :

tous les médicaments contenant des dérivés nitrés, sous

quelque forme que ce soit (orale, sublinguale [à laisser

fondre sous la langue], timbre transdermique ou produit

pour

inhalation

[vaporisateur]);

trouve

dérivés

nitrés

dans

nombreux

médicaments

d'ordonnance

utilisés contre l'angine de poitrine (douleur à la poitrine

provoquée par une maladie du cœur); vous ne devez pas

prendre VAN-SILDENAFIL si vous prenez ce type de

médicaments;

alphabloquants (médicaments prescrits pour les troubles

de la prostate ou l’hypertension);

kétoconazole ou itraconazole (médicaments utilisés pour

traiter les infections fongiques);

érythromycine

(médicament

utilisé

pour

traiter

infections bactériennes);

ritonavir, saquinavir ou d’autres médicaments contre le

VIH;

cimétidine (médicament utilisé généralement pour traiter

les troubles gastriques ou duodénaux).

bosentan (médicament utilisé pour traiter l’hypertension

artérielle pulmonaire, c’est-à-dire une tension élevée dans

vaisseaux

sanguins

situés

entre

cœur

poumons);

médicaments

contre

dysfonction

érectile

(Cialis,

Levitra, Adcirca et Staxyn);

autres

médicaments

contenant

sildénafil

(comme

Revatio),

sont

utilisés

pour

traiter

l’hypertension

artérielle pulmonaire.

Le jus de pamplemousse peut augmenter la quantité de VAN-

SILDENAFIL dans votre sang.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Posologie habituelle :

Votre médecin peut déterminer la dose qui vous convient le

mieux.

Prenez

toujours

VAN-SILDENAFIL

exactement

comme votre médecin vous l’a indiqué. En cas de doute,

vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien. Il

n’est pas recommandé de prendre plus de 100 mg par jour.

Avalez le comprimé avec de l'eau, sans le croquer.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 56

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE

Page 57 sur 59

Vous

ne

devez

pas

prendre

plus

d'une

dose

VAN-

SILDENAFIL par jour.

Si vous êtes aux prises avec de graves problèmes touchant le

foie ou les reins ou si vous êtes âgé de 65 ans ou plus, il se

peut que votre médecin vous prescrive d'abord la dose la plus

faible de VAN-SILDENAFIL, soit 25 mg.

Comment optimiser l’emploi de VAN-SILDENAFIL :

Vous devez prendre VAN-SILDENAFIL environ 30 à 60

minutes avant les relations sexuelles. Vous pouvez avoir des

relations sexuelles dans les 30 minutes suivant la prise du

médicament

jusqu’à

heures

après

celle-ci.

délai

d'action du produit varie légèrement d'un patient à l'autre.

N’oubliez pas, VAN-SILDENAFIL n'agit qu'en réponse à

une stimulation sexuelle.

Vous devriez éviter de boire de l’alcool en quantité excessive,

puisque

l'alcool

peut

faire

temporairement

obstacle

l'obtention d'une érection.

VAN-SILDENAFIL peut être pris avec ou sans nourriture.

Cependant, si

vous avez pris

un repas à

forte teneur

matières grasses, il se peut que le médicament agisse moins

rapidement.

VAN-SILDENAFIL n’agit pas toujours la première fois, ni

même

chaque

fois

vous

prenez.

VAN-

SILDENAFIL

n’agit

première

fois,

essayez

nouveau un autre jour. C'est en utilisant VAN-SILDENAFIL

que vous déterminerez dans quelle mesure ce produit est

efficace pour vous. Les premières fois que vous l’utilisez, il

est possible que vous soyez émotif ou anxieux. Si, après

quelques essais, vous n'obtenez pas les résultats attendus,

parlez-en à votre médecin.

Surdosage :

Vous

ne

devez

pas

prendre

plus

d'une

dose

VAN-

SILDENAFIL par jour. Si vous avez pris plus que la quantité

permise de VAN-SILDENAFIL, communiquez sans tarder

avec votre médecin ou un centre antipoison.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec

un professionnel de la santé, le service des urgences d’un

centre

hospitalier

ou

le

centre

antipoison

de

votre

région.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme la plupart des médicaments, VAN-SILDENAFIL

peut entraîner des effets indésirables. Toutefois, ceux-ci sont

habituellement d'intensité légère ou

modérée et de courte

durée.

Effets indésirables possibles :

maux de tête, rougeur du visage;

nausées,

vomissements,

indigestions,

douleur

abdominale;

étourdissements;

sécheresse ou congestion nasales, ou enflure du nez;

serrement

gorge,

sécheresse

bouche,

diminution de la sensibilité de la bouche;

douleur

dans

bras

jambes,

myalgie

(douleur musculaire);

somnolence;

prolongation des érections.

Si ces effets secondaires ou d’autres effets secondaires non

mentionnés

ci-dessus

persistent

vous

incommodent,

veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien.

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES :

FREÉQUENCE ET MESURE À PRENDRE

Symptômes / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou

a votre

pharmacien

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous les

fréquents

Troubles de

l’audition :

Perte soudaine,

partielle ou totale, de

l’audition

Troubles de la

vision : altération de

la perception des

couleurs,

hypersensibilité à la

lumière, vue brouillée

Troubles de la vision

ou perte soudaine de

la vue : diminution ou

perte de la vue dans

un œil ou les deux

yeux :

Décollement de la

rétine : diminution ou

perte soudaine de la

vue dans un œil ou les

deux yeux

Rare

Réactions cutanées

graves :

éruption cutanée,

ampoules, peau qui

pèle, douleur

Très rare

Priapisme: érection

durant plus de 4

heures

Fréquence

inconnue

Toux

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 57

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE

Page 58 sur 59

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES :

FREÉQUENCE ET MESURE À PRENDRE

Symptômes / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou

a votre

pharmacien

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous les

Réaction allergique :

éruption cutanée,

urticaire,

démangeaisons,

enflure du visage, des

lèvres, de la langue ou

de la gorge, difficulté

à avaler ou à respirer

Saignement de nez

Effet observé chez les

patients qui prennent

du citrate de sildénafil

pour le traitement de

l’hypertension

artérielle pulmonaire :

fièvre

Essoufflement

Crises convulsives,

récidive de crises

convulsives

Amnésie globale

transitoire : perte de

mémoire temporaire

Crise cardiaque

(infarctus du

myocarde) : douleur à

la poitrine,

essoufflement

Douleur à la poitrine

(angine de poitrine

instable)

Arythmie/

tachycardie,

palpitations :

battements cardiaques

rapides ou irréguliers,

accélération de la

fréquence cardiaque

Hypotension (basse

pression) :

étourdissements,

évanouissements,

vertiges

Accident vasculaire

cérébral (hémorragie

vasculaire cérébrale) :

saignement dans le

cerveau, altération de

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES :

FREÉQUENCE ET MESURE À PRENDRE

Symptômes / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou

a votre

pharmacien

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous les

la vue, difficulté à

parler, faiblesse d’un

côté du corps,

étourdissements,

troubles de la

coordination ou de

l’équilibre

Accident

ischémique

transitoire : perte

temporaire de la

vue, difficulté à

parler, faiblesse

d’un côté du corps,

engourdissement ou

picotements

(touchant

habituellement un

seul côté du corps),

étourdissements,

troubles de la

coordination ou de

l’équilibre.

Hémorragie

pulmonaire

(saignements

abondants aux

poumons) :

écoulement de sang du

nez et des voies

respiratoires,

accompagné d’une

difficulté à respirer

s’aggravant

rapidement, d’une

coloration bleue de la

peau et, dans les cas

graves, de choc)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas

d’effet

inattendu

ressenti

lors

de

la

prise

de

VAN-

SILDENAFIL, veuillez communiquer avec votre médecin

ou votre pharmacien.

VAN-Sildenafil PM-French

Pg. 58

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE

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COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez le produit dans son emballage original, à une

température ambiante contrôlée entre 15 °C et 30 °C. Ne

pas congeler.

prenez

VAN-SILDENAFIL

passé

date

d’expiration figurant sur l'emballage.

Conserver toujours VAN-SILDENAFIL hors de la portée

et de la vue des enfants.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être

associé à l’emploi des produits de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour

l’information relative à la déclaration en ligne, par la poste

ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements

concernant la prise en charge des effets secondaires,

communiquez avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux

.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Ce document et la monographie complète du produit rédigée

pour les professionnels de la santé par Vanc Pharmaceuticals

Inc.

Date de révision : Le 29 mai 2018

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