VALPROATE DE SODIUM Gnr L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

19-06-2015

Ingrédients actifs:
valproate de sodium
Disponible depuis:
SANDOZ
Code ATC:
N03AG01
DCI (Dénomination commune internationale):
sodium valproate
Dosage:
500 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > valproate de sodium : 500 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
pilulier(s) polypropylène de 30 comprimé(s)
classe:
Liste II
Type d'ordonnance:
liste II
Domaine thérapeutique:
ANTIEPILEPTIQUE
Descriptif du produit:
369 663-4 ou 34009 369 663 4 5 - pilulier(s) polypropylène de 30 comprimé(s) - Arrêt de commercialisation (le médicament n'a plus d'autorisation):13/01/2016;567 103-5 ou 34009 567 103 5 5 - plaquette(s) aluminium de 40 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;567 104-1 ou 34009 567 104 1 6 - plaquette(s) aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
65927368
Date de l'autorisation:
2005-08-09

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 19/06/2015

Dénomination du médicament

VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Valproate de sodium

Encadré

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles

informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en

fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

MISE EN GARDE

Les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque élevé de troubles graves du développement

(intellectuel et moteur) et du comportement (jusqu’à 30 à 40 % des cas) et/ou de malformations (environ 10 % des

cas).

Si vous êtes une fille, une adolescente, une femme en âge de procréer ou une femme enceinte, votre médecin

spécialiste ne pourra vous prescrire le valproate qu’en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements.

Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement. Si

vous envisagez une grossesse, vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parlé avec votre médecin et

convenu d'un autre traitement si cela est possible.

Votre médecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donnés à la rubrique 2 de cette notice.

Contactez immédiatement votre médecin spécialiste si vous êtes enceinte ou pensez que vous pouvez l’être.

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée et dans

quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé

pelliculé sécable à libération prolongée ?

3. Comment prendre VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ET

DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ANTIEPILEPTIQUE

Indications thérapeutiques

Le valproate de sodium appartient à une famille de médicaments appelés antiépileptiques.

Ce médicament est utilisé pour le traitement des différentes formes d’épilepsie chez l’adulte et l’enfant âgé de plus de 6 ans

et pesant plus de 17 kg.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VALPROATE DE SODIUM GNR L.P.

500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée :

si vous êtes allergique à la substance active de ce médicament (valproate de sodium) ou à l’un des autres composants

contenus dans ce médicament. Vous trouverez la liste des composants à la rubrique 6,

si vous êtes allergique à un médicament de la même famille que le valproate (divalproate, valpromide),

si vous avez une maladie du foie (hépatite aigue ou chronique),

si vous ou un membre de votre famille avez déjà eu une hépatite grave notamment liée à la prise d’un médicament,

si vous souffrez d’une porphyrie hépatique (maladie héréditaire du foie),

si vous prenez en même temps :

de la méfloquine (médicament pour traiter le paludisme),

du millepertuis (plante servant à traiter la dépression).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions d’emploi

Ce médicament peut très rarement provoquer une atteinte du foie (hépatite) ou du pancréas (pancréatite) pouvant être

grave et mettre votre vie en danger.

Votre médecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller régulièrement le fonctionnement de votre foie,

notamment au cours des 6 premiers mois de traitement.

Prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition des signes suivants :

fatigue soudaine, perte d'appétit, abattement, somnolence, gonflement des jambes, malaise général,

vomissements répétés, nausées, douleurs dans le ventre et à l'estomac, coloration jaune de la peau ou des yeux

(jaunisse),

réapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement.

Avant de prendre ce médicament, prévenez votre médecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance rénale), un

lupus érythémateux disséminé (maladie rare), des déficits enzymatiques héréditaires en particulier un déficit enzymatique

du cycle de l'urée pouvant entraîner une augmentation de la quantité d'ammonium dans le sang.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, vous devez prévenir le personnel médical que vous prenez ce

médicament.

En début de traitement, le médecin s'assurera que vous n'êtes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception

(voir rubrique grossesse).

Consultez immédiatement votre médecin si la fréquence de vos crises augmente ou si des crises de type différent

apparaissent.

Ce médicament peut entraîner une prise de poids. Votre médecin vous conseillera de prendre certaines mesures

diététiques et surveillera votre poids.

Des pensées autodestructrices ou suicidaires ont également été observées chez un petit nombre de personnes traitées par

des anti-épileptiques tels que VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. Si vous avez ce type de pensées, contactez

immédiatement votre médecin.

Si vous avez un déficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie métabolique héréditaire), le risque de

survenue de problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce médicament sera plus important.

Prévenez votre médecin si votre enfant prend un autre traitement antiépileptique ou souffre d’une autre maladie

neurologique ou métabolique et de formes sévères d’épilepsie.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 46,2 mg de sodium par comprimé. A prendre en compte chez

les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Vous ne devez jamais prendre ce médicament si vous prenez l’un des médicaments suivants :

de la méfloquine (médicament pour traiter le paludisme),

du millepertuis (médicament à base de plante servant à traiter la dépression).

Vous devez prévenir votre médecin si vous prenez de la lamotrigine (autre médicament utilisé pour traiter des crises

d'épilepsie) et des pénems (antibiotiques pour traiter les infections bactériennes).

Chez l’enfant spécifiquement de moins de 3 ans, vous devez éviter de donner des médicaments contenant de l’aspirine au

cours du traitement.

Informez votre médecin pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Interactions avec les aliments et les boissons

VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée avec des aliments,

boissons et de l’alcool

La prise de boissons alcoolisées est déconseillée pendant la durée du traitement par VALPROATE DE SODIUM GNR L.P.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

Conseil important à l'attention des femmes

Si vous êtes une femme en âge de procréer, votre médecin ne pourra vous prescrire le valproate qu'en cas d'échec des

autres traitements. Le valproate est dangereux pour l’enfant à naitre s'il est pris pendant la grossesse.

Le valproate expose à un risque s'il est pris pendant la grossesse. Plus la dose est élevée, plus les risques sont importants ;

toutefois, toutes les doses exposent à ce risque.

Les enfants exposés in utero au valproate présentent des risques élevés de malformations graves et de troubles

du développement (intellectuel et moteur) et du comportement. Les malformations rapportées incluent le spina bifida

(malformation osseuse de la colonne vertébrale), des malformations de la face, de la lèvre supérieure et du palais, du crâne,

du cœur, des reins, des voies urinaires et des organes génitaux ainsi que des membres.

Si vous prenez du valproate pendant la grossesse, vous avez un risque plus élevé que les autres femmes d'avoir un enfant

atteint de malformations nécessitant un traitement médical. Le valproate étant utilisé depuis de nombreuses années, il est

établi que près de 10% des enfants nés de mères sous valproate présentent des malformations, contre 2 à 3 % des

enfants dans la population générale.

On estime que jusqu'à 30 à 40 % des enfants d'âge préscolaire dont les mères ont pris du valproate pendant la

grossesse présentent des problèmes de développement dans leur petite enfance. Les enfants concernés marchent

plus tardivement et/ou parlent plus tardivement, et/ou ont des capacités intellectuelles plus faibles que les autres

enfants et/ou ont des difficultés de langage et/ou de mémoire.

Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqués chez les enfants exposés au valproate.

Des données limitées à ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de développer les symptômes du trouble

de déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH).

Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin spécialiste devra vous avoir expliqué les risques possibles

pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate. Si par la suite vous envisagez une grossesse,

vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parlé avec votre médecin et convenu d'un autre traitement si

cela est possible.

Si vous essayez d’avoir un enfant, interrogez votre médecin spécialiste sur la prise d'acide folique. Une supplémentation en

acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche

précoce inhérents à toute grossesse. Cependant, la prévention par l’acide folique des malformations liées au valproate n’est

pas prouvée à ce jour.

PREMIERE-PRESCRIPTION

S'il s'agit de votre première prescription de valproate, votre médecin spécialiste devra vous avoir expliqué les risques pour

l’enfant à naitre en cas de grossesse. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace

pendant votre traitement. Pour obtenir des conseils sur la contraception, adressez-vous à votre médecin généraliste ou

gynécologue ou à un centre de planning familial.

Messages clés :

Assurez-vous d'utiliser une méthode de contraception efficace.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DÉSIR DE GROSSESSE

Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous n’envisagez pas une grossesse, assurez-vous

d'utiliser une contraception efficace. Pour obtenir des conseils sur la contraception, adressez-vous à votre médecin

généraliste ou gynécologue ou à un centre de planning familial.

Messages clés :

Assurez-vous d'utiliser une méthode de contraception efficace.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGÉE

Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse, vous ne devez pas interrompre

votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant d'en avoir parlé avec votre médecin spécialiste. Avant une

grossesse, vous devez discuter avec votre médecin de façon à pouvoir mettre en place les mesures nécessaires pour que

votre grossesse se déroule au mieux et que les risques pour vous et l'enfant à naître soient réduits au minimum.

Votre médecin peut décider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre médicament avant que vous

n’essayiez de concevoir.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte, vous serez suivie étroitement, à la fois pour le traitement de votre maladie et pour

la surveillance du développement de l’enfant à naitre.

Si vous envisagez une grossesse, interrogez votre médecin spécialiste sur la prise d'acide folique. Une supplémentation en

acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche

précoce inhérents à toute grossesse. Cependant, la prévention par l’acide folique des malformations liées au valproate n’est

pas prouvée à ce jour.

Messages clés :

N'arrêtez pas votre contraception avant d'en avoir discuté avec votre médecin et convenu d'un traitement pour contrôler

votre épilepsie et réduire les risques pour votre bébé.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

GROSSESSE NON PRÉVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT

Les enfants nés de mères traitées par le valproate ont un risque important de présenter des malformations et des troubles du

développement intellectuel et moteur qui peuvent se révéler lourdement handicapants. Si vous prenez du valproate et

pensez être enceinte, contactez immédiatement votre médecin. N'arrêtez pas votre traitement sans que votre médecin vous

l’ait conseillé.

Interrogez votre médecin spécialiste sur la prise d'acide folique. L'acide folique peut diminuer le risque général de spina

bifida et de fausse couche précoce inhérent à toute grossesse. Néanmoins, il est peu probable qu'il diminue le risque de

malformations associées à l'utilisation du valproate.

Messages clés :

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, consultez en urgence votre médecin.

N'arrêtez pas votre traitement sans que votre médecin ne vous l’ait demandé.

Assurez-vous d’avoir lu et compris la brochure d’information à l'attention de la patiente et d’avoir signé le formulaire d’accord

de soins qui vous sera remis par votre médecin spécialiste. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce médicament sauf avis contraire de votre médecin.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le valproate de sodium peut provoquer une somnolence, en particulier si vous prenez en même temps un autre médicament

anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence.

Si vous ressentez cet effet et si votre maladie n’est pas encore contrôlée et que vous continuez à avoir des crises, vous ne

devez pas conduire un véhicule ou utiliser une machine.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Instructions pour un bon usage

Le traitement par le valproate de sodium doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste dans le traitement de

l’épilepsie.

Respectez toujours la dose prescrite par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La dose quotidienne à utiliser est déterminée et contrôlée individuellement par votre médecin.

Elle est habituellement répartie en 1 à 2 prises par jour, de préférence au cours de vos repas.

Si votre maladie est bien contrôlée par le traitement, votre médecin pourra vous le prescrire en 1 prise par jour.

Enfants à partir de 6 ans et pesant plus de 17 kg

Le valproate de sodium n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 6 ans car ils peuvent avaler de travers le

comprimé et s’étouffer. Il existe d’autres médicaments plus adaptés.

Mode d’administration

Avalez toujours le(s) comprimé(s) avec un grand verre d’eau.

Vous ne devez pas écraser ni croquer le(s) comprimé(s).

Les comprimés sont sécables, c'est-à-dire que vous pouvez, si besoin, les couper en 2 parts égales.

Durée du traitement

N’interrompez pas la prise de ce médicament sans avis médical.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou les urgences médicales.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

N’arrêtez pas la prise du valproate de sodium sans l’avis de votre médecin. L’interruption de votre traitement devra être

réalisée de manière progressive. Si vous arrêtez de prendre du valproate de sodium brutalement ou avant que votre

médecin ne vous l’ait demandé, vous vous exposez à un risque accru de crises.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si l'un des effets suivants survient :

une atteinte du foie (hépatite) ou du pancréas (pancréatite), pouvant être grave et mettre votre vie en danger et qui peut

commencer soudainement par une fatigue, une perte d'appétit, un abattement, une somnolence, des nausées, des

vomissements, des douleurs dans le ventre.

réaction allergique :

brusque gonflement du visage et/ou du cou pouvant entraîner une difficulté à respirer et vous mettre en danger (œdème de

Quincke),

réaction allergique grave (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse) associant plusieurs symptômes tels que de la

fièvre, une éruption sur la peau, une augmentation de la taille des ganglions, une atteinte du foie, du rein, et des anomalies

des examens sanguins telles qu'une augmentation du nombre de certains globules blancs (éosinophiles).

éruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (érythème polymorphe), éruption

de bulles avec décollement de la peau pouvant s'étendre rapidement à tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de

Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

Autres effets indésirables possibles :

malformations congénitales et troubles du développement intellectuel et moteur (voir rubrique 2 - Grossesse et allaitement).

Très fréquent (touchant plus de 1 personne sur 10) :h

nausées,

tremblements.

Fréquent (touchant jusqu’à 1 personne sur 10) :

en début de traitement : vomissements, douleurs à l'estomac, diarrhées,

prise de poids,

maux de tête,

somnolence,

convulsions,

troubles de la mémoire,

confusion, agressivité, agitation, troubles de l’attention, Hallucinations (voir, entendre ou sentir des choses qui n’existent

pas),

troubles extrapyramidaux (ensemble de symptômes tels que des tremblements, une rigidité des membres et des difficultés

pour marcher) parfois irréversibles. Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut être réversible,

mouvements des yeux rapides et incontrôlables,

perte de l'audition,

affections de la gencive (troubles gingivaux), en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale),

bouche douloureuse, enflée, aphtes et sensation de brûlure de la bouche (stomatite),

chute des cheveux,

troubles des règles (irrégularité menstruelle),

saignements,

diminution du nombre des plaquettes (thrombopénie), diminution du nombre de globules rouges (anémie)

diminution de la quantité de sodium dans le sang (hyponatrémie, syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone

antidiurétique.

Peu fréquent (touchant jusqu’à 1 personne sur 100) :

troubles de la vigilance, pouvant aller jusqu'au coma passager, qui régresse après diminution de la dose ou arrêt du

traitement,

difficultés à coordonner ses mouvements,

engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds,

texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux,

éruption de boutons ou de plaques sur la peau,

pilosité excessive, particulièrement chez les femmes, virilisme, acné (hyperandrogénie),

baisse de la température corporelle (hypothermie),

gonflements des extrémités (œdèmes),

aménorrhée (absence de règles),

difficulté respiratoire et douleur due à l’inflammation de la membrane protectrice des poumons (épanchement pleural),

diminution de l'ensemble des cellules du sang : globules blancs, globules rouges et plaquettes (pancytopénie), diminution

du nombre de globules blancs (leucopénie),

des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (ostéopénie), une diminution de la masse osseuse

(ostéoporose) et des fractures ont été rapportés. Consultez votre médecin ou votre pharmacien en cas de traitement de

longue durée par un médicament anti-épileptique, d'antécédent d'ostéoporose ou de prise de corticostéroïdes.

Rare (touchant jusqu’à 1 personne sur 1000) :

troubles de la mémoire et des capacités mentales d'apparition progressive (troubles cognitifs, syndrome démentiel),

diminuant quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement,

difficulté ou incapacité à retenir ses urines (énurésie, incontinence urinaire),

diminution de la mobilité des spermatozoïdes,

fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques),

troubles du comportement, augmentation de l’activité psychomotrice, difficultés d’apprentissage,

réaction auto-immune avec douleur des articulations, éruptions sur la peau et fièvre (lupus érythémateux disséminé),

diminution de l’activité de la glande thyroïde (hypothyroïdie),

douleurs musculaires, faiblesse musculaire pouvant être graves (rhabdomyolyse),

atteinte des reins (insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle),

augmentation du volume des globules rouges (macrocytose), diminution importante du nombre de globules blancs

(agranulocytose),

appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie médullaire), anomalie de la production des cellules

sanguines (myélodysplasie),

diminution des facteurs de coagulation, anomalies des tests de coagulation (augmentation de l’INR, allongement du

TCA...),

diminution de la quantité de vitamine B8 (biotine)/de biotinidase,

augmentation de la quantité d'ammonium dans le sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération

prolongée ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

La substance active est :

Valproate de sodium ............................................................................................................. 500 mg

Sous forme d'acide valproïque, sel de sodium et d'acide valproïque

Pour un comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

Les autres composants sont :

Noyau

Hypromellose (E464), acésulfame potassique, silice colloïdale hydratée.

Pelliculage

Laurilsulfate de sodium, sébacate de dibutyle, copolymère basique de méthacrylate de butyle, stéarate de magnésium,

dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée et contenu de

l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

Boîte de 30, 40 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

DRAGENOPHARM APOTHEKER PUSCHL GMBH & CO. KG

GOLLSTRASSE 1

84529 TITTMONING

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est < {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

CONSEILS GENERAUX

L’épilepsie est une maladie neurologique. Elle est l’expression d’un fonctionnement anormal, aigu et transitoire de l’activité

électrique du cerveau, se traduisant par des crises épileptiques. Les crises peuvent se répéter pendant un certain temps de

la vie d’un individu.

Les formes d’expression des crises et leur évolution sont multiples : il n’y a pas une mais des épilepsies.

De même, il n’y a pas un traitement mais des traitements : votre médecin vous prescrira celui qui est le mieux adapté à votre

cas.

Pour que le médicament qui vous a été prescrit soit efficace, vous devez impérativement suivre les recommandations de

votre médecin et respecter :

la dose journalière prescrite,

l’horaire des prises,

la durée du traitement, généralement prolongée,

les conseils d’hygiène de vie : évitez le surmenage, le manque de sommeil ainsi que l’alcool.

La modification des doses et, surtout, l’arrêt brutal du traitement peuvent entraîner la réapparition des troubles.

N'OUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/06/2015

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles

informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8

pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valproate de sodium ........................................................................................................ 500 mg

Sous forme d'acide valproïque, sel de sodium et d'acide valproïque

Pour un comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l'adulte : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique:

Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques,

atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique:

Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques,

atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Le traitement par VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. doit être débuté et surveillé par un médecin spécialiste de l’épilepsie.

Le traitement doit être instauré uniquement en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements (voir rubriques 4.4 et

4.6) et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement.

VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. doit être prescrit de préférence en monothérapie et à la dose minimale efficace.

La dose journalière peut être répartie en 2 prises minimum.

Le valproate de sodium est une formulation à libération prolongée de VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. qui réduit les

pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus régulières dans le nycthémère.

Compte tenu du dosage, ce médicament est réservé à l'adulte et l'enfant de plus de 17 kg.

Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).

Parmi les formes pharmaceutiques orales, les formes sirop, solution buvable et granulés LP sont particulièrement adaptées

à l’administration chez les enfants de moins de 11 ans.

Posologie

La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mg/kg, puis les doses sont augmentées jusqu'à la posologie

optimale (voir Mise en route du traitement).

La posologie moyenne est de 20 à 30 mg/kg par jour. Cependant, quand le contrôle des crises n'est pas obtenu à cette

posologie, la dose peut être augmentée et les patients doivent être étroitement suivis.

Chez l'enfant, la posologie usuelle est de 30 mg/kg par jour.

Chez l'adulte, la posologie usuelle est de 20 à 30 mg/kg par jour.

Chez la personne âgée, la posologie doit être déterminée en fonction du contrôle des crises.

La posologie quotidienne doit être établie en fonction de l'âge et du poids corporel; cependant, la large sensibilité

individuelle au valproate doit être prise en compte.

Il n'a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière, les concentrations sériques et l'effet thérapeutique: la

posologie doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique.

La détermination des taux plasmatiques d'acide valproïque peut être considérée en plus du suivi clinique quand le contrôle

des crises n'est pas obtenu ou quand des effets indésirables sont suspectés. La fourchette d'efficacité thérapeutique est

habituellement comprise entre 40 et 100 mg/l (300 à 700 µmol/l).

Mode d'administration

Voie orale.

La dose quotidienne est à administrer en 1 ou 2 prises, de préférence au cours des repas.

L'administration en une prise unique est possible dans le cas d'épilepsie bien équilibrée.

Avaler le comprimé sans l'écraser ni le croquer.

Mise en route du traitement

Chez les patients pour lesquels un contrôle adapté a été obtenu avec les formes à libération immédiate de VALPROATE

DE SODIUM GNR L.P., en cas de substitution par le valproate de sodium, la dose journalière doit être maintenue.

S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement le valproate de

sodium pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques

associées en fonction du contrôle obtenu.

S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'augmentation de la posologie s'effectue de préférence par

paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la dose optimale en une semaine environ.

En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des constituants du médicament.

Hépatite aiguë.

Hépatite chronique.

Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.

Porphyrie hépatique.

Association à la méfloquine, au millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Le valproate de sodium ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les

femmes enceintes sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses en raison de son potentiel

tératogène élevé et du risque de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate.

Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de

manière urgente lorsqu’une femme en âge de procréer, traitée par le valproate de sodium, envisage une grossesse ou en

cas de grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et être complètement

informées des risques associés à l’utilisation du valproate de sodium pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Le médecin doit s’assurer que la patiente a reçu une information complète sur les risques, à l’aide de documents tels que

la brochure d’information patiente pour l’aider à comprendre les risques et a dûment complété et signé le formulaire

d’accord de soins.

Le médecin doit notamment s’assurer que la patiente a bien compris :

la nature et l’importance des risques d’une exposition pendant la grossesse, en particulier des risques tératogènes et des

risques de troubles neuro-développementaux ;

la nécessité d’utiliser une contraception efficace ;

la nécessité de réévaluer régulièrement le traitement ;

la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage une grossesse ou pense être enceinte.

Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour recourir à un autre

traitement approprié avant la conception, si possible (voir rubrique 4.6).

Le traitement par une spécialité à base de valproate ne peut être maintenu qu’après une réévaluation du rapport bénéfice /

risque du traitement par un médecin spécialiste de l’épilepsie.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition

d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines

maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s'agit essentiellement d'une modification du traitement

antiépileptique concomitant ou d'une interaction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5), d'une toxicité (hépatopathie ou

encéphalopathie - voir rubriques 4.4 et 4.8) ou d'un surdosage.

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres

médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate,

valpromide).

Hépatopathies

Conditions de survenue

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie

associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénérative d'origine

génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon

significative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le

plus souvent entre la 2

et la 12

semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment

chez les patients à risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:

d'une

part

signes

généraux

spécifiques,

généralement

d'apparition

soudaine

tels

qu'asthénie,

anorexie,

abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver

aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des

fonctions hépatiques.

Détection

Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les

plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies

biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation

des transaminases - voir rubrique 4.4), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils

sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que

soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant

une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées,

vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes

pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs

indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également

montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas

connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un

traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un

avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association à la lamotrigine et aux pénems (voir rubrique 4.5).

Sodium

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 46,2 mg de sodium par comprimé. A prendre en compte chez

les patients suivant un régime hyposodé strict.

Précautions d’emploi

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir. rubrique 4.3) puis une

surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Il est à souligner que comme avec la plupart des antiépileptiques on peut observer, notamment en début de traitement, une

augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de

reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres.

Chez l’enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie, après avoir évalué l’intérêt

thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge (voir rubrique

4.4).

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé

préalablement au traitement, puis à 15 jours et en fin de traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas

d’hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8).

Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir rubrique 4.4)

et du risque hémorragique.

Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque

et de diminuer la posologie en conséquence.

Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas

d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.

Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse),

accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des

explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout

traitement par le valproate.

Bien que ce médicament soit reconnu comme n’entraînant qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre

immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du

rapport bénéfice/risque.

A l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées,

essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

L’excrétion du valproate est essentiellement urinaire, en partie sous forme de corps cétoniques, la recherche de cétonurie

peut donner des faux positifs chez les patients diabétiques.

Les patients ayant un déficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent être avertis du risque accru de

rhabdomyolyse lors de la prise de valproate.

La prise d’alcool est déconseillée pendant la durée du traitement par VALPROATE DE SODIUM GNR L.P.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

Méfloquine

Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide

valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.

Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Associations déconseillées

Lamotrigine

Risque majoré d’augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le

valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

Pénems

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque,

pouvant devenir indétectables.

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Aztreonam

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le

traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.

Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus,

diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la

carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.

Felbamate

Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque par diminution de 22 % à 50 % de sa clairance, avec risque

de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le

felbamate et après son arrêt. De plus, l’acide valproïque peut diminuer jusqu’à 16% la clairance moyenne du felbamate.

Phénobarbital, et par extrapolation primidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme

hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par

augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès

l'apparition des signes de sédation; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques

d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.

Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par

rifampicine et après son arrêt.

Topiramate

Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées à l'acide valproïque, lorsque celui-

ci est associé au topiramate.

Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.

Zidovudine

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son

métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des

deux premiers mois de l'association.

Associations à prendre en compte

Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques

(diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).

Autres formes d'interactions

Contraceptifs oraux

En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les

femmes sous contraception hormonale.

Lithium

VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. n’a pas d’effet sur la lithémie.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer

et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge

de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres

thérapeutiques en vue de cette grossesse.

Risques liés à l'exposition au valproate pendant la grossesse

L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales.

Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée à un risque de

malformations congénitales plus élevé qu’une monothérapie par valproate.

Malformations congénitales

Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que l’incidence des

malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant

leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la

population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque n’a pu être

déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus

souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de l’ordre de 2 à 3%), des dysmorphies faciales,

des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales

(notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes

polymalformatifs touchant diverses parties du corps.

Troubles neuro-développementaux

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les

enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer

une dose excluant ce risque. La période à risque pourrait concerner toute la grossesse.

Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 %

d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans l’acquisition de la

parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension)

diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de

7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne

puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du

QI maternel.

Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sont limitées.

Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des

troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l’autisme) (environ 3 fois plus fréquent) et

d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins.

Des données limitées à ce jour suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus susceptibles de

développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH).

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et rubrique 4.4)

VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer

et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge

de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Si une grossesse est envisagée ou en cas de grossesse :

le traitement par valproate doit être réévalué,

toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette

grossesse,

une consultation pré-conceptionnelle est recommandée.

Le traitement par le valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement

pour la patiente, par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l’épilepsie. Pendant la grossesse, les crises tonico-

cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voire mortelles

pour la mère et le foetus

Si après évaluation attentive des risques et des bénéfices le traitement par le valproate devait absolument être maintenu

pendant la grossesse (absence d’alternative), il conviendrait :

d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir les prises au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération

prolongée pourrait être préférable afin d’éviter les pics plasmatiques.

une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube

neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de

l’acide folique sur les malformations liées au valproate.

d’instaurer une surveillance prénatale spécialisée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou

d'autres malformations.

Avant l’accouchement :

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un

temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Risque chez le nouveau-né

De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate

pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution

des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce

syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs

enzymatiques. Un bilan d’hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le

nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène,

les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième

trimestre de leur grossesse.

Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la

grossesse.

Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus,

tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du

valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques

maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous

traitement (voir rubrique 4.8).

La décision d’interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. doit tenir

compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Des cas d'aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des

femmes traitées avec du valproate (voir rubrique 4.8). Chez l'homme, l’administration du valproate peut également nuire à la

fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.8). Les cas rapportés indiquent que les

troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de

somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant

majorer la somnolence.

4.8. Effets indésirables

Classification des fréquences attendues : très fréquent (≥ 10 %) ; fréquent (≥ 1 % - < 10 %) ; peu fréquent (≥ 0,1 % - < 1 %) ;

rare (≥ 0,01 % - < 0,1 %) ; très rare (< 0,01 %) ; Indéterminée (ne peut être estimée d’après les données disponibles).

Affections congénitales, familiales et génétiques

Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : anémie, thrombopénie

Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique,

ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule

diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.

Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Investigations

Fréquent : prises de poids*.

Rare : diminution d’au moins un facteur de coagulation, tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de

prothrombine, allongement du temps de céphaline activé, allongement du temps de thrombine, augmentation de l’INR) (voir

rubriques 4.4 et 4.6), déficit en vitamine B8 (biotine)/déficit en biotinidase.

*les prises de poids étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l’objet d’une surveillance attentive (voir rubrique

4.4).

Affections du système nerveux

Très fréquent : tremblements

Fréquent : troubles extrapyramidaux stupeur*, sédation, convulsion*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus.

Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromes parkinsoniens réversibles, ataxie, paresthésie.

Rare : troubles cognitifs d’installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome

démentiel), réversibles quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement.

*Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la

diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : pertes d’audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : épanchement pleural.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite, douleurs épigastriques,

diarrhées qui peuvent survenir chez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général au bout de

quelques jours sans interruption du traitement.

Peu fréquent : pancréatite dont l’évolution peut être fatale et qui nécessite un arrêt précoce du traitement (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale.

Rare : énurésie, incontinence urinaire, néphrite tubulo-interstitielle.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante.

Peu fréquent : angiooedème, réactions cutanées, troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux, changements

de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux).

Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with

Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse.

Affections endocriniennes

Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme,

virilisme, acné, alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux d’hormones androgènes).

Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyponatrémie.

Rare : hyperammoniémie* (voir rubrique 4.4).

*Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le

traitement.

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires

(voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes, malignes, et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rare : syndrome myélodysplasique.

Affections vasculaires

Fréquent : hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : hypothermie, œdème périphérique non sévère.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hépatopathies (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : irrégularités menstruelles

Peu fréquent : aménorrhées

Rare : impact sur la spermatogénèse (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.6),

ovaires polykystiques.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez des patients traités au

long cours par VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. Le mode d’action de VALPROATE DE SODIUM GNR L.P. sur le

métabolisme osseux n’est pas connu.

Rare : lupus érythémateux aigu disséminé (voir rubrique 4.4), rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l’attention*

Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, difficultés d’apprentissage*

*Ces effets sont observés essentiellement dans la population pédiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie

musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et

collapsus/choc cardio-vasculaire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiqué, maintien d'une diurèse efficace,

surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra- rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatrémie en cas de

surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUE, code ATC : N03AG01.

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies

chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anti-convulsivantes.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le

cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus

généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration

de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que :

La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100%.

Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate

diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau.

La demi-vie est de 15 à 17 heures.

L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration sérique minimale de 40-50 mg/l, avec une large

fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires, les bénéfices attendus

doivent être pesés par rapport au risque de survenue d'effets indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des

taux se maintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.

La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.

La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.

L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.

La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ

10%).

Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P450 contrairement à

la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles

que les œstroprogestatifs et les antivitamines K.

Comparativement à la forme gastrorésistante de valproate, la forme à libération prolongée se caractérise, à dose équivalente

par :

une disparition du temps de latence à l'absorption ;

une absorption prolongée ;

une biodisponibilité identique ;

des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins élevées (C

abaissées de 25 % environ mais

relativement stables en plateau, entre la 4

ème

et la 14

ème

heure) ; cet écrêtement des pics permet d'obtenir des

concentrations d'acide valproïque plus régulières et réparties de façon plus homogène dans le nycthémère: après

administration biquotidienne d'une même dose, l'amplitude des fluctuations plasmatiques est réduite de moitié ;

une corrélation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus linéaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Hypromellose (E464), acésulfame potassique, silice colloïdale hydratée.

Pelliculage

Laurilsulfate de sodium, sébacate de dibutyle, copolymère basique de méthacrylate de butyle, stéarate de magnésium,

dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés en pilulier (Polypropylène) fermé par un bouchon (Polyéthylène) contenant un dessicant (gel de silice).

40 ou 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 369 663 4 5 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène).

34009 567 103 5 5 : 40 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 567 104 1 6 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes : Prescription initiale annuelle

réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie. Renouvellement non restreint. Médicament nécessitant une

surveillance particulière pendant le traitement : la prescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord de soins

de la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information