VALACICLOVIR Nialex 1000 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

23-02-2012

Ingrédients actifs:
valaciclovir
Disponible depuis:
MEDIPHA SANTE
Code ATC:
J05AB11
DCI (Dénomination commune internationale):
valaciclovir
Dosage:
1000 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > valaciclovir : 1000 mg . Sous forme de : chlorhydrate de valaciclovir 1223,4 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) formée(s) à froid PVC-Aluminium de 7 comprimé(s)
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus
Descriptif du produit:
391 174-2 ou 34009 391 174 2 3 - plaquette(s) formée(s) à froid PVC-Aluminium de 7 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;391 175-9 ou 34009 391 175 9 1 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 7 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
60706540
Date de l'autorisation:
2009-01-12

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 23/02/2012

Dénomination du médicament

VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé

Valaciclovir

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg,

comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ANTIVIRAL A USAGE SYSTEMIQUE

Indications thérapeutiques

VALACICLOVIR NIALEX appartient à la famille des médicaments appelés antiviraux. Son mécanisme d'action consiste à

détruire ou arrêter la croissance des virus appelés Herpes simplex (HSV), Varicelle-Zona (VZV) et Cytomégalovirus (CMV).

VALACICLOVIR NIALEX peut être utilisé pour:

traiter le zona (chez l'adulte),

traiter les infections cutanées à HSV et l'herpès génital (chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans). Il est également

utilisé pour aider à prévenir toute récurrence de ces infections,

traiter les boutons de fièvre (chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans),

prévenir toute infection à CMV après une greffe d'organe (chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans),

traiter et prévenir les infections de l'œil à HSV.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg,

comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants:

si vous êtes allergique (hypersensible) au valaciclovir ou à l'aciclovir ou l'un des autres composants de VALACICLOVIR

NIALEX (listés à la rubrique 6).

Ne prenez pas VALACICLOVIR NIALEX si vous êtes dans ce cas. Si vous avez un doute, parlez-en à votre médecin ou à

votre pharmacien avant de commencer votre traitement avec VALACICLOVIR NIALEX.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé:

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre VALACICLOVIR NIALEX si:

vous souffrez de problèmes rénaux,

vous souffrez de problèmes hépatiques,

vous avez plus de 65 ans,

vous êtes immunodéprimé(e).

En cas de doute, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de commencer votre traitement avec

VALACICLOVIR NIALEX.

Prévenir la transmission de l'herpès génital à d'autres personnes

Si VALACICLOVIR NIALEX vous a été prescrit pour traiter ou prévenir l'herpès génital, ou si vous avez des antécédents

d'herpès génital, il convient d'avoir des rapports sexuels protégés, notamment par l'utilisation de préservatifs. Ces mesures

sont importantes pour éviter la transmission d'infections à d'autres personnes. Vous devez vous abstenir de tout rapport

sexuel en cas d'apparition de boutons ou de vésicules sur vos organes génitaux.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou à base

de plantes, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien de la prise de tout autre médicament agissant sur les reins, comme par

exemple les aminosides, les organoplatines, les produits de contraste iodés, le méthotrexate, la pentamidine, le foscarnet, la

ciclosporine, le tacrolimus, la cimétidine et le probénécide.

Si vous prenez VALACICLOVIR NIALEX pour traiter un zona ou après une greffe d'organe, signalez toujours à votre

médecin ou à votre pharmacien les autres médicaments que vous prenez.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et Allaitement

VALACICLOVIR NIALEX est habituellement déconseillé pendant la grossesse. Si vous êtes enceinte ou si vous pensez

l'être, ou si vous envisagez une grossesse, n'utilisez pas VALACICLOVIR NIALEX sans en parler à votre médecin. Votre

médecin évaluera le bénéfice pour vous par rapport au risque pour votre enfant si vous prenez VALACICLOVIR NIALEX

pendant votre grossesse ou si vous allaitez.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

VALACICLOVIR NIALEX peut entraîner des effets indésirables pouvant affecter votre aptitude à conduire.

Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines à moins que vous ne soyez sûr de ne pas être concerné.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

La dose que vous devrez prendre dépendra de la pathologie pour laquelle le médecin vous a prescrit VALACICLOVIR

NIALEX. Vous pourrez en parler à votre médecin.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Traitement du zona

La dose habituelle est de 1000 mg (1 comprimé de 1000 mg ou 2 comprimés de 500 mg) 3 fois par jour.

Vous devrez prendre VALACICLOVIR NIALEX pendant 7 jours.

Traitement des boutons de fièvre

La dose habituelle est de 2000 mg (2 comprimés de 1000 mg ou 4 comprimés de 500 mg) 2 fois par jour.

La seconde dose devra être prise 12 heures (pas plus tôt que 6 heures) après la première dose.

Vous ne devrez prendre VALACICLOVIR NIALEX qu'une journée (deux doses).

Traitement des infections cutanées à HSV et de l'herpès génital

La dose habituelle est de 500 mg (1 comprimé de 500 mg) 2 fois par jour.

En cas de primo-infection, vous devrez prendre VALACICLOVIR NIALEX pendant 5 jours ou jusqu'à 10 jours si votre

médecin vous le prescrit. En cas d'infections récurrentes, la durée du traitement est normalement de 3 à 5 jours.

Aide à la prévention des récurrences des infections à HSV

La dose habituelle est d'un comprimé de 500 mg 1 fois par jour.

Certains patients présentant de fréquentes récurrences peuvent avoir un bénéfice avec la prise de 250 mg 2 fois par jour.

Vous devrez prendre VALACICLOVIR NIALEX jusqu'à ce que votre médecin vous dise d'arrêter le traitement.

Arrêter l'infection à CMV (Cytomégalovirus)

La dose habituelle est de 2000 mg (2 comprimés de 1000 mg ou 4 comprimés de 500 mg) 4 fois par jour.

Vous devrez respecter un intervalle d'environ 6 heures entre chaque prise.

En général, vous commencerez votre traitement avec VALACICLOVIR NIALEX dès que possible après la transplantation.

Vous devrez prendre VALACICLOVIR NIALEX pendant 90 jours environ après la transplantation et ce, jusqu'à ce que votre

médecin vous dise d'arrêter le traitement.

Votre médecin peut ajuster votre dose de VALACICLOVIR NIALEX si:

vous avez plus de 65 ans,

vous êtes immunodéprimé(e),

vous présentez des problèmes rénaux.

Si vous êtes dans l'un de ces 3 cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre VALACICLOVIR NIALEX.

Comment prendre VALACICLOVIR NIALEX

Ce médicament se prend par voie orale.

Avalez les comprimés entiers avec un verre d'eau.

Prenez VALACICLOVIR NIALEX chaque jour à la même heure.

Prenez VALACICLOVIR NIALEX en respectant bien les instructions de votre médecin ou de votre pharmacien.

Patients de plus de 65 ans ou présentant des troubles rénaux

Pendant toute la durée de votre traitement avec VALACICLOVIR NIALEX, il est très important de vous hydrater

régulièrement tout au long de la journée. Cela permettra de réduire les effets indésirables du médicament qui peuvent

affecter la fonction rénale ou le système nerveux. Votre médecin vous suivra attentivement afin de détecter d'éventuels

signes de ces effets. Les effets indésirables affectant le système nerveux peuvent inclure une sensation de confusion, ou

d'agitation, de somnolence inhabituelle.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Habituellement, VALACICLOVIR NIALEX n'est pas nocif, sauf en cas de surdosages répétés sur plusieurs jours. Si vous

avez pris plus de comprimés que vous n'auriez dû, vous pouvez avoir des nausées, des vomissements, une confusion, une

agitation ou encore une somnolence inhabituelle. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez pris trop de

VALACICLOVIR NIALEX et amenez-lui la boîte de médicaments.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé:

En cas d'oubli, prenez VALACICLOVIR NIALEX dès que vous vous en apercevez. Cependant, si vous constatez votre oubli

alors qu'il est presque l'heure de prendre votre dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets

indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Effets nécessitant votre vigilance

Réactions allergiques graves (anaphylaxie). Ceux-ci sont rares chez les personnes prenant VALACICLOVIR NIALEX.

Evolution rapide des symptômes parmi lesquels:

rougeurs, éruption cutanée s'accompagnant de démangeaisons,

gonflement des lèvres, du visage, du cou et de la gorge entraînant des difficultés respiratoires (angiœdème),

chute de la pression sanguine provoquant une syncope.

En cas de réaction allergique, arrêtez de prendre VALACICLOVIR NIALEX et consultez immédiatement un médecin.

Très fréquents (concernant plus de 1 personne sur 10)

maux de tête.

Fréquents (concernant jusqu'à 1 personne sur 10)

nausées,

sensation de vertige,

vomissements,

diarrhée,

réaction cutanée après exposition au soleil (photosensibilité),

éruption cutanée.

Peu fréquents (concernant jusqu'à 1 personne sur 100)

sensation de confusion,

voir ou entendre des choses inexistantes (hallucinations),

forte somnolence,

tremblements,

sensation d'agitation.

Ces effets indésirables affectant le système nerveux surviennent habituellement chez les patients présentant des troubles

rénaux, les patients âgés ou les patients ayant subi une greffe d'organe et prenant de fortes doses de VALACICLOVIR

NIALEX de 8 g ou plus par jour. Généralement, leur état s'améliore dès l'arrêt du traitement ou après diminution de la dose.

Autres effets indésirables peu fréquents

essoufflement (dyspnée),

inconfort abdominal,

éruption cutanée, parfois accompagnée de démangeaisons, éruption de type urticaire,

douleur dans le bas du dos (douleur rénale),

présence de sang dans les urines (hématurie).

Effets indésirables peu fréquents pouvant être révélés par des analyses sanguines:

réduction du nombre de globules blancs (leucopénie),

réduction du nombre de plaquettes dans le sang, cellules permettant au sang de coaguler (thrombopénie),

augmentation des substances produites par le foie.

troubles de la marche et manque de coordination (ataxie),

lenteur de la parole et troubles de l'articulation (dysarthrie),

convulsions,

diminution de la fonction cérébrale (encéphalopathie),

perte de connaissance (coma),

confusion ou troubles de la pensée,

délire.

Ces effets indésirables affectant le système nerveux surviennent habituellement chez les patients présentant des troubles

rénaux, les patients âgés ou les patients ayant subi une greffe d'organe et prenant de fortes doses de VALACICLOVIR

NIALEX de 8 g ou plus par jour. Généralement, leur état s'améliore dès l'arrêt du traitement ou après diminution de la dose.

Autres effets indésirables rares:

Troubles rénaux au cours desquels vous n'urinez pas ou peu.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé?

La substance active est:

Valaciclovir .................................................................................................................................... 1000 mg

Sous forme de chlorhydrate de valaciclovir ..................................................................................... 1223,4 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont:

Cellulose microcristalline, povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé.

Boîte de 7 comprimés.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

MEDIPHA SANTE SN

19, avenue de Norvege

Les Fjords - Villebon Sur Yvette

91953 Courtaboeuf Cedex

Exploitant

MEDIPHA SANTE SN

LES FJORDS - IMMEUBLE OSLO

19 AVENUE DE NORVEGE

91953 COURTABŒUF CEDEX

FRANCE

Fabricant

ACTAVIS HF.

REYKJAVIKURVEGUR 78

220 HAFNARFJORDUR

ISLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/02/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALACICLOVIR NIALEX 1000 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valaciclovir .................................................................................................................................... 1000 mg

Sous forme de chlorhydrate de valaciclovir ..................................................................................... 1223,4 mg

Pour un comprimé pelliculé.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV)

VALACICLOVIR NIALEX est indiqué dans le traitement du zona et du zona ophtalmique chez l'adulte immunocompétent

(voir rubrique 4.4).

VALACICLOVIR NIALEX est indiqué dans le traitement du zona chez le patient adulte présentant une immunodépression

légère ou modérée (voir rubrique 4.4).

Infections à Virus Herpes simplex (HSV)

VALACICLOVIR NIALEX est indiqué:

dans le traitement et la prévention des infections cutanées et muqueuses à HSV, incluant:

le traitement du premier épisode d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte

immunodéprimé,

le traitement des récurrences d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé,

la prévention des récurrences d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé.

dans le traitement et la prévention des infections récurrentes oculaires à HSV (voir rubrique 4.4).

Les études cliniques n'ont été réalisées que chez des patients immunodéprimés infectés par le HSV, dont

l'immunodépression était due au VIH (voir rubrique 5.1).

Infections à Cytomégalovirus (CMV)

VALACICLOVIR NIALEX est indiqué en prophylaxie des infections et maladies à CMV, après transplantation d'organe, chez

l'adulte et l'adolescent (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV) - zona et zona ophtalmique

Une fois le diagnostic de zona établi, les patients doivent être informés de la nécessité de débuter le traitement le plus tôt

possible. Aucune donnée n'est disponible concernant un traitement instauré plus de 72 heures après l'apparition des

manifestations cutanées.

Adulte immunocompétent

Chez le patient immunocompétent, la posologie est de 1000 mg trois fois par jour pendant sept jours (soit une dose

journalière totale de 3000 mg). Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir

paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).

Adulte immunodéprimé

Chez le patient immunodéprimé, la posologie est de 1000 mg trois fois par jour (soit une dose journalière totale de 3000 mg)

pendant au moins sept jours et pendant deux jours suivant la formation des croûtes. Cette posologie devra être diminuée en

fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).

Chez le patient immunodéprimé, un traitement antiviral est recommandé dans la semaine suivant l'apparition de vésicules,

ou alors à n'importe quel moment avant formation complète des croûtes.

Traitement des infections à virus Herpes simplex (HSV) chez l'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans)

Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents

La posologie est de 500 mg deux fois par jour (soit une dose journalière totale de 1000 mg). Cette posologie devra être

diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).

Dans le cas des épisodes récurrents, la durée du traitement sera de trois à cinq jours. Dans le cas des premiers épisodes,

lesquels peuvent être parfois plus sévères, il peut s'avérer nécessaire de prolonger la durée de traitement jusqu'à dix jours.

Le patient doit débuter le traitement aussitôt que possible. De préférence, le traitement des épisodes récurrents doit débuter

durant la phase prodromique ou dès l'apparition des premiers signes ou symptômes. Lorsqu'il est pris dès les premiers

signes et symptômes d'une infection récurrente à HSV, VALACICLOVIR NIALEX peut empêcher la formation de lésions.

Herpès labial

Le valaciclovir administré à la dose de 2000 mg deux fois par jour pendant un jour constitue un traitement efficace de

l'herpès labial (boutons de fièvre) chez l'adulte et l'adolescent. La seconde dose doit être prise environ 12 h (mais jamais

moins de 6 h) après la première dose. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir

paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).

Le recours à ce schéma posologique impose une durée de traitement n'excédant pas un jour dans la mesure où il a été

démontré que la prolongation du traitement au delà de cette période n'apporte aucun bénéfice clinique supplémentaire. Le

traitement doit être instauré dès la survenue du tout premier symptôme de bouton de fièvre (par exemple: picotement,

démangeaison ou sensation de brûlure).

Adulte immunodéprimé

La posologie recommandée dans le cadre du traitement des infections à HSV chez les adultes immunodéprimés est de 1000

mg deux fois par jour pendant au moins cinq jours, après évaluation de la sévérité de l'état clinique et du statut

immunologique du patient. Dans le cas des premiers épisodes, lesquels peuvent être parfois plus sévères, il peut s'avérer

nécessaire de prolonger la durée de traitement jusqu'à dix jours. Le patient doit débuter le traitement aussitôt que possible.

Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-

après). Pour un bénéfice clinique maximal, le traitement doit être instauré dans les 48 heures. Il est recommandé de

surveiller étroitement l'évolution des lésions.

Prévention des infections récurrentes à virus Herpes simplex (HSV) chez l'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans)

Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents

La posologie est de 500 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant des récurrences très fréquentes (≥ 10/an en

l'absence de traitement), le fractionnement de la dose journalière de 500 mg en plusieurs prises (250 mg deux fois par jour

en ayant recours aux formes pharmaceutiques adaptées) peut apporter des bénéfices supplémentaires. Cette posologie

devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Le

traitement doit faire l'objet d'une réévaluation 6 à 12 mois après son initiation

Adulte immunodéprimé

La posologie est de 500 mg deux fois par jour. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la

créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Le traitement doit faire l'objet d'une réévaluation 6 à 12 mois

après son initiation.

Prophylaxie des infections et maladies à Cytomégalovirus (CMV) chez l'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans)

VALACICLOVIR NIALEX doit être administré à la dose de 2000 mg quatre fois par jour et ce traitement doit être instauré dès

que possible après la transplantation. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir

paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après).

La durée du traitement sera généralement de 90 jours, mais sera susceptible d'être prolongée chez les patients à haut

risque.

Populations particulières

Enfants

L'efficacité de VALACICLOVIR NIALEX chez l'enfant de moins de 12 ans n'a pas été évaluée.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la possibilité d'une insuffisance rénale doit être envisagée et la posologie ajustée en conséquence (voir

paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Un apport hydrique suffisant doit être maintenu.

Insuffisance rénale

La prudence s'impose lors de l'administration de VALACICLOVIR NIALEX chez des patients présentant une altération de la

fonction rénale. Un apport hydrique suffisant doit être maintenu. Chez ces patients, la posologie de VALACICLOVIR NIALEX

doit être diminuée comme indiqué dans le Tableau 1 ci-après.

Chez les patients sous hémodialyse intermittente, la dose de VALACICLOVIR NIALEX doit être administrée une fois la

séance de dialyse terminée. La clairance de la créatinine doit être fréquemment contrôlée, en particulier lors des périodes de

modification rapide de la fonction rénale, par exemple immédiatement après transplantation rénale ou prise du greffon. La

posologie de VALACICLOVIR NIALEX devra être ajustée en conséquence.

Insuffisance hépatique

Les études ayant évalué le valaciclovir administré à la dose de 1000 mg chez des patients adultes montrent qu'aucune

modification posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une cirrhose légère ou modérée (fonctions de

synthèse hépatique normale). Les données pharmacocinétiques obtenues chez des patients adultes présentant une cirrhose

avancée (altération des fonctions de synthèse hépatique et signes de shunt porto-systémique) n'indiquent pas la nécessité

d'un ajustement posologique; cependant, les données cliniques restent limitées. Pour des informations concernant

l'administration de doses plus élevées (4000 mg ou plus par jour), voir rubrique 4.4.

Tableau 1: ADAPTATION DE LA POSOLOGIE CHEZ L'INSUFFISANT RENAL

Indication thérapeutique

Clairance de la

créatinine (ml/min)

Posologie de valaciclovir

Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV)

Traitement du zona

≥ 50

1000 mg trois fois par jour

chez l'adulte immunocompétent ou

30 à 49

1000 mg deux fois par jour

immunodéprimé

10 à 29

1000 mg une fois par jour

500 mg une fois par jour

Infections à Virus Herpes Simplex (HSV)

Traitement des infections à HSV

adultes et adolescents

≥ 30

500 mg deux fois par jour

immunocompétents

< 30

500 mg une fois par jour

adulte immunodéprimé

≥ 30

1000 mg deux fois par jour

< 30

1000 mg une fois par jour

Traitement de l'herpès labial (boutons de

fièvre) chez l'adulte et l'adolescent

immunocompétents (schéma posologique

sur 1 jour)

≥ 50

2000 mg deux fois par jour, sur

une seule journée

30 à 49

1000 mg deux fois par jour, sur

une seule journée

10 à 29

500 mg deux fois par jour, sur

une seule journée

< 10

500 mg en une seule prise

Prévention des infections à HSV

adultes et adolescents

immunocompétents

≥ 30

500 mg une fois par jour

< 30

250 mg une fois par jour

adulte immunodéprimé

≥ 30

500 mg deux fois par jour

< 30

500 mg une fois par jour

Infections à Cytomégalovirus (CMV)

Prophylaxie des infections à CMV chez

l'adulte et l'adolescent transplantés

≥ 75

2000 mg quatre fois par jour

50 à < 75

1500 mg quatre fois par jour

25 à < 50

1500 mg trois fois par jour

10 à < 25

1500 mg deux fois par jour

< 10 ou sous

dialyse

1500 mg une fois par jour

Chez les patients sous hémodialyse intermittente, le traitement doit être pris les jours de dialyse après la séance.

Dans le cadre de la prévention des infections à HSV chez le patient immunocompétent avec des antécédents d'au moins

10 récurrences/an, le fractionnement en deux prises quotidiennes de 250 mg peut permettre d'obtenir de meilleurs résultats.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Etat d'hydratation

Chez les patients à risque de déshydratation, en particulier le sujet âgé, des précautions doivent être prises pour assurer un

apport hydrique suffisant.

Utilisation chez l'insuffisant rénal et chez le sujet âgé

L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la dose de valaciclovir devra être diminuée chez les patients insuffisants rénaux

(voir rubrique 4.2). Les patients âgés sont susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée; par conséquent, la

nécessité d'une réduction de la dose doit être envisagée dans cette population de patients. Les patients âgés et les patients

ayant une insuffisance rénale sont exposés à un risque accru de survenue d'effets indésirables d'ordre neurologique et

doivent par conséquent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout signe évocateur de ces effets. Dans les

cas rapportés, ces réactions étaient généralement réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Administration de doses plus élevées de valaciclovir chez l'insuffisant hépatique et le transplanté hépatique

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de doses plus élevées de valaciclovir (4000 mg ou plus par jour) chez les patients

atteints d'une maladie hépatique. Aucune étude spécifique sur l'utilisation du valaciclovir n'ayant été menée chez les

transplantés hépatiques, la prudence s'impose en cas d'administration de doses quotidiennes supérieures à 4000 mg chez

ces patients.

Utilisation dans le traitement du zona

La réponse clinique doit faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier chez les patients immunodéprimés. Un

traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante.

Chez les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est-à-dire avec atteinte viscérale, zona disséminé,

neuropathies motrices, encéphalites et complications cérébro-vasculaires, un traitement antiviral par voie intraveineuse doit

être administré.

De plus, chez les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmique ou chez les patients à risque élevé de

dissémination de la maladie et d'atteinte viscérale, un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être administré.

Transmission de l'herpès génital

Il faut recommander aux patients, même s'ils sont déjà sous traitement antiviral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas

de symptômes. Pendant le traitement antiviral préventif, bien que la fréquence de l'excrétion virale soit significativement

réduite, le risque de transmission reste toujours possible.

Par conséquent, il est recommandé aux patients, en plus du traitement par valaciclovir, d'avoir des relations sexuelles

protégées.

Utilisation dans les infections oculaires à HSV

La réponse clinique doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez ces patients.

Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante.

Utilisation dans les infections à CMV

Les données sur l'efficacité du valaciclovir issues de patients transplantés (~200) à risque élevé de maladie à CMV (par

exemple, donneurs CMV positif/receveur CMV négatif ou utilisation d'un traitement d'induction par globuline anti-thymocyte)

indiquent que valaciclovir ne doit être utilisé chez ces patients que si l'utilisation du valganciclovir ou du ganciclovir est

exclue pour des raisons de sécurité.

Les doses élevées de valaciclovir nécessaires dans la prophylaxie du CMV peuvent entraîner une augmentation de la

fréquence des effets indésirables, incluant des anomalies neurologiques, comparativement à des doses plus faibles

administrées dans d'autres indications (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter d'éventuelles modifications de la fonction rénale et

d'ajuster les doses en conséquence (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'administration concomitante de valaciclovir et de médicaments néphrotoxiques doit faire l'objet d'une attention particulière,

notamment chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, et justifie une surveillance régulière de la

fonction rénale. Cela s'applique pour l'administration concomitante avec les aminosides, les organoplatines, les produits de

contraste iodés, le méthotrexate, la pentamidine, le foscarnet, la ciclosporine et le tacrolimus.

L'aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans les urines, par sécrétion tubulaire rénale active. Après

administration de 1000 mg de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide, via l'inhibition de la sécrétion rénale active de

l'aciclovir, diminuent la clairance rénale de l'aciclovir et augmentent l'ASC de l'aciclovir d'environ 25 % et 45 %,

respectivement. L'administration concomitante de cimétidine et de probénécide en association avec le valaciclovir induit une

augmentation de l'ASC de l'aciclovir de l'ordre de 65 %. La co-administration d'autres médicaments (dont le ténofovir) ayant

une action compétitive ou inhibitrice sur la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'aciclovir de par ce

mécanisme. De même, l'administration de valaciclovir peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques des

médicaments administrés en association.

Chez les patients exposés à des doses plus élevées d'aciclovir, à partir du valaciclovir (comme par exemple aux doses

utilisées dans le traitement du zona ou dans la prophylaxie des infections à CMV), la prudence s'impose lors de

l'administration concomitante de traitements inhibant la sécrétion tubulaire rénale active.

Une augmentation des ASC plasmatiques d'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent

immunosuppresseur utilisé chez les patients transplantés, a été mise en évidence lorsque ces deux médicaments sont co-

administrés. Aucune modification des concentrations maximales ou des ASC n'a été observée lors d'une co-administration

de valaciclovir et de mycophénolate mofétil chez des volontaires sains. L'expérience clinique concernant cette association

reste limitée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Un nombre limité de données sur l'utilisation de valaciclovir et un nombre modéré sur l'utilisation de l'aciclovir pendant la

grossesse sont disponibles à partir des registres de grossesse (ayant documenté les issues de grossesse chez des femmes

exposées au valaciclovir et à l'aciclovir oral ou intraveineux (métabolite actif du valaciclovir); 111 et 1246 issues de

grossesse (29 et 756 cas exposés pendant le premier trimestre de grossesse, respectivement) et les données post-

commercialisation n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né).

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité du valaciclovir sur la reproduction (voir rubrique

5.3). Le valaciclovir ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques

potentiels.

Allaitement

L'aciclovir, qui constitue le principal métabolite du valaciclovir, est excrété dans le lait maternel.

Cependant, aux doses thérapeutiques de valaciclovir, aucun effet sur le nouveau-né/nourrisson allaité n'est attendu puisque

la dose ingérée par ce dernier représente moins de 2 % de la dose thérapeutique d'aciclovir intraveineux utilisée dans le

traitement de l'herpès néonatal (voir rubrique 5.2). Le valaciclovir doit être utilisé avec précaution lors de l'allaitement et

uniquement si nécessaire.

Fertilité

Le valaciclovir n'a pas affecté la fertilité chez des rats traités par voie orale. A des doses élevées d'aciclovir par voie

parentérale, une atrophie testiculaire et une aspermatogénèse ont été observées chez les rats et les chiens. Aucune étude

sur la fertilité humaine n'a été réalisée, mais chez 20 patients après 6 mois de traitement quotidien par 400 à 1000 mg

d'aciclovir, aucune modification n'a été observée, au niveau de la numération, de la mobilité ou encore de la morphologie

des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets du valaciclovir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il convient

de tenir compte de l'état clinique du patient et du profil d'effets indésirables de VALACICLOVIR NIALEX lors de l'évaluation

de l'aptitude du patient à conduire et à utiliser des machines. Cependant, la pharmacologie de la substance active ne permet

pas de prédire l'existence d'effets délétères sur ces activités.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées par les patients traités par le valaciclovir dans les études cliniques

étaient les céphalées et les nausées. Des effets indésirables plus graves, tels qu'un purpura thrombopénique

thrombotique/syndrome hémolytique urémique, une insuffisance rénale aiguë et des troubles neurologiques, sont

présentées plus en détail dans d'autres rubriques de ce document.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de système d'organe et par fréquence.

Les catégories de fréquence utilisées pour classer ces effets indésirables sont les suivantes:

Très fréquent

≥ 1/10,

Fréquent

≥ 1/100 à < 1/10,

Peu fréquent

≥ 1/1000 à < 1/100,

Rare

≥ 1/10 000 à < 1/1000,

Très rare

<1/10 000

La catégorie de fréquence associée à chaque effet indésirable a été établie d'après les données issues des essais cliniques,

lorsque l'existence d'une association avec valaciclovir était démontrée.

Les données de sécurité d'emploi issues des études cliniques sont basées sur 5855 patients exposés au valaciclovir dans

de multiples indications (traitement du zona, traitement/prévention de l'herpès génital et traitement de l'herpès labial).

Données issues des essais cliniques

Affections du système nerveux

Très fréquent: Céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Nausées

Données depuis la commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: Leucopénie, thrombopénie

Les cas de leucopénie ont été rapportés principalement chez des patients immunodéprimés.

Affections du système immunitaire

Rare: Anaphylaxie

Affections psychiatriques et affections du système nerveux

Fréquent: Sensations de vertiges

Peu fréquent: Confusion, hallucinations, altération de la conscience, tremblements, agitation

Rare: Ataxie, dysarthrie, convulsions, encéphalopathie, coma, symptômes psychotiques, délire.

Les troubles neurologiques, parfois sévères, peuvent être liés à une encéphalopathie et comprennent une confusion

mentale, une agitation, des convulsions, des hallucinations et un coma. Ces événements sont généralement réversibles et

observés habituellement chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (voir

rubrique 4.4). Chez les patients ayant une transplantation d'organe, traités à des doses élevées de valaciclovir (8000 mg par

jour) dans le cadre d'une prophylaxie des infections à CMV, des réactions neurologiques ont été observées plus

fréquemment que chez les patients recevant des doses plus faibles, utilisées dans d'autres indications.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Vomissements, diarrhées.

Peu fréquent: Inconfort abdominal

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent: Augmentations réversibles des résultats des tests du bilan hépatique (par exemple: bilirubine et enzymes

hépatiques).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: Eruptions cutanées incluant photosensibilité, prurit.

Peu fréquent: Urticaire

Rare: Angiœdème

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: Douleur rénale, hématurie (souvent associée à d'autres événements rénaux)

Rare: Altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë (notamment chez les sujets âgés ou chez les patients

présentant une altération de la fonction rénale, recevant des doses supérieures aux doses recommandées).

La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale.

La survenue de précipitation intratubulaire de cristaux d'aciclovir dans le rein a également été rapportée. Un apport hydrique

adéquat doit être assuré tout au long du traitement (voir rubrique 4.4).

Informations supplémentaires pour des populations particulières

Des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique microangiopathique et de thrombopénie (parfois observés en

association) ont été rapportés chez des adultes sévèrement immunodéprimés, en particulier chez ceux qui présentaient une

maladie VIH à un stade avancé, traités à des doses élevées de valaciclovir (8000 mg par jour) pendant une période de

temps prolongée dans des essais cliniques. Ces événements ont également été observés chez des patients non traités par

le valaciclovir et présentant les mêmes pathologies sous-jacentes et concomitantes.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Une insuffisance rénale aiguë ainsi que des symptômes neurologiques, parmi lesquels une confusion, des hallucinations,

une agitation, une altération de la conscience et un coma, ont été rapportés chez les patients avec un surdosage en

valaciclovir. Des nausées et des vomissements peuvent également survenir. La prudence est de rigueur afin d'éviter tout

surdosage accidentel. De nombreux cas rapportés concernaient des patients insuffisants rénaux et des patients âgés

recevant des surdosages répétés, en raison de l'absence d'adaptation posologique appropriée.

Traitement

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite visant à détecter tout signe de toxicité.

L'hémodialyse accroît de façon significative l'élimination de l'aciclovir de la circulation sanguine et pourra de ce fait être

envisagée comme option de prise en charge en cas de surdosage symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus, Code

ATC: J05AB11.

Mécanisme d'action

Le valaciclovir, qui est un antiviral, est l'ester L-valine de l'aciclovir. L'aciclovir est un analogue nucléosidique purinique

(guanine).

Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement métabolisé en aciclovir et en valine, vraisemblablement

par l'enzyme appelée l'hydrolase valaciclovir.

L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des Herpes virus avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de type

1 et de type 2, virus Varicelle-Zona (VZV), Cytomégalovirus (CMV), Epstein- Barr virus (EBV) et Herpes virus humain de type

6 (HHV-6). L'aciclovir, une fois phosphorylé en aciclovir triphosphate actif, inhibe la synthèse de l'ADN viral.

La première étape de la phosphorylation de l'aciclovir est assurée par une enzyme virale spécifique. Pour les virus HSV,

VZV et EBV, il s'agit d'une thymidine kinase (TK) virale, qui n'est présente que dans les cellules infectées par le virus. Pour

le CMV, cette sélectivité est conservée, tout au moins partiellement, puisque la phosphorylation est assurée par une activité

phosphotransférase dépendante du gène viral UL97. L'activation de l'aciclovir par une enzyme spécifique du virus explique

en grande partie sa sélectivité.

La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir

triphosphate est un inhibiteur compétitif de l'ADN-polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe

l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi la synthèse de l'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

Effets pharmacodynamiques

La résistance à l'aciclovir est due à un phénotype déficient en thymidine kinase, donnant lieu à un virus défavorisé chez

l'hôte naturel. Une sensibilité diminuée à l'aciclovir liée à de légères modifications soit de la thymidine kinase virale, soit de

l'ADN polymérase virale, a été décrite. La virulence de ces mutants est similaire à celle du virus sauvage.

La surveillance d'un grand nombre d'isolats cliniques d'HSV et de VZV issus de patients recevant aciclovir en traitement ou

en prophylaxie a montré que l'existence de virus à sensibilité diminuée à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet

immunocompétent et occasionnelle chez les patients sévèrement immunodéprimés, comme par exemple les patients avec

transplantation d'organe, les patients sous chimiothérapie anticancéreuse et les patients infectés par le virus de

l'immunodéficience humaine (VIH).

Etudes cliniques

Infection par le virus Varicelle-Zona

Le valaciclovir accélère la disparition de la douleur: il réduit la proportion de patients souffrant de douleurs associées au

zona ainsi que la durée de ces douleurs, dont la névralgie aiguë, et également chez les patients de plus de 50 ans, la

névralgie postzostérienne. Le valaciclovir réduit le risque de complications oculaires du zona ophtalmique.

Le traitement intraveineux est généralement considéré comme le traitement standard du zona chez le sujet immunodéprimé;

cependant, des données limitées indiquent un bénéfice clinique du valaciclovir dans le traitement de l'infection par le VZV

(zona) chez certains types de patients immunodéprimés, parmi lesquels les patients atteints d'un cancer d'organe solide,

d'une infection par le VIH, de maladies auto-immunes, de lymphome, de leucémie et les patients ayant reçu une greffe de

cellules souches.

Infection par le virus Herpes simplex

Le valaciclovir dans le traitement des infections oculaires à HSV doit être prescrit conformément aux recommandations

thérapeutiques en vigueur.

Des études avec valaciclovir dans le traitement et la prévention de l'herpès génital ont été réalisées chez des patients co-

infectés VIH/HSV avec un taux médian de CD4 > 100 cellules/mm

. Le valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour

était plus efficace qu'à la dose de 1000 mg une fois par jour dans la prévention des récurrences symptomatiques. L'efficacité

du valaciclovir à la dose de 1000 mg deux fois par jour dans le traitement des récurrences était comparable, du point de vue

de la durée de l'épisode d'herpès, à celle de l'aciclovir oral à la dose de 200 mg cinq fois par jour. Le valaciclovir n'a pas été

évalué chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère.

L'efficacité du valaciclovir a été documentée dans le traitement d'autres infections cutanées à HSV.

Le valaciclovir a montré une efficacité dans le traitement de l'herpès labial (boutons de fièvre), des mucites induites par la

chimiothérapie ou la radiothérapie, dans la réactivation du HSV après abrasion cutanée du visage et dans l'herpès

gladiatorum. Sur la base des données historiques sur l'aciclovir, le valaciclovir est susceptible d'être aussi efficace que

l'aciclovir dans le traitement de l'érythème polymorphe, de l'eczéma herpétiforme et du panaris herpétique.

Il a été prouvé que le valaciclovir diminue le risque de transmission de l'herpès génital chez les adultes immunocompétents

lorsqu'il est pris comme traitement préventif et associé à des relations sexuelles protégées. Une étude en double aveugle,

contrôlée versus placebo a été conduite chez 1484 couples adultes hétérosexuels, immunocompétents et sérodiscordants

pour l'infection HSV-2.

Les résultats ont montré des diminutions significatives du risque de transmission: 75 % (acquisition de HSV-2

symptomatique), 50 % (séroconversion HSV-2) et 48 % (acquisition globale de HSV-2) pour le valaciclovir comparé au

placebo. Parmi les sujets participant à une sous-étude de diffusion virale, le valaciclovir a réduit significativement la diffusion

de 73 % comparé au placebo (voir rubrique 4.4 pour des informations complémentaires sur la diminution de la transmission).

Infection à Cytomégalovirus (voir rubrique 4.4)

La prophylaxie du CMV par le valaciclovir chez les patients ayant subi une transplantation d'organe (rein ou cœur) réduit le

taux de survenue de rejet aigu de greffe, d'infections opportunistes et d'infections par d'autres herpès virus (HSV ou VZV).

Aucune étude comparative directe versus le valganciclovir n'a été menée afin de définir la stratégie de prise en charge

thérapeutique optimale chez les patients ayant subi une transplantation d'organe solide.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le valaciclovir est une pro-drogue de l'aciclovir. La biodisponibilité de l'aciclovir à partir du valaciclovir est environ 3,3 à 5,5

fois plus élevée que celle de l'aciclovir oral telle que décrite par les données historiques. Après administration orale, le

valaciclovir est bien absorbé et métabolisé rapidement et presque intégralement en aciclovir et en valine.

Cette conversion est vraisemblablement médiée par une enzyme retrouvée dans le foie humain et appelée l'hydrolase

valaciclovir. La biodisponibilité de l'aciclovir à partir de 1000 mg valaciclovir est de 54 % et n'est pas diminuée par la prise

de nourriture.

La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. La vitesse et le taux d'absorption diminuent avec

l'augmentation de la dose, donnant lieu à une augmentation inférieure et non proportionnelle à la C

dans l'intervalle des

doses thérapeutiques et à une biodisponibilité réduite aux doses supérieures à 500 mg. Le tableau ci-dessous fournit une

estimation des valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) de l'aciclovir suite à l'administration de valaciclovir à des

doses uniques comprises entre 250 et 2000 mg chez des sujets sains présentant une fonction rénale normale.

Paramètre PK de l'aciclovir

250 mg

500 mg

1000 mg

2000 mg

(N=15)

(N=15)

(N=15)

(N=8)

Cmax microgrammes/ml

2,20 ± 0,38

3,37 ± 0,95

5,20 ± 1,92

8,30 ± 1,43

Tmax

heures (h)

0,75 (0,75-1,5)

1,0 (0,75-2,5)

2,0 (0,75-3,0)

2,0 (1,5-3,0)

microgrammes.h/ml

5,50 ± 0,82

11,1 ± 1,75

18,9 ± 4,51

29,5 ± 6,36

= concentration maximale; T

= temps auquel la C

est observée

ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.

Les valeurs relatives à la C

et à l'ASC correspondent à la moyenne ± l'écart-type.

Les valeurs relatives à la T

correspondent à la médiane et à l'étendue des valeurs.

Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir non métabolisé ne représentent que 4 % environ de celles de

l'aciclovir, sont atteintes dans un délai médian de 30 à 100 minutes suite à l'administration de la dose et sont égales ou

inférieures à la limite de quantification dans un délai de 3 h suivant l'administration. Les profils pharmacocinétiques du

valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration d'une dose unique ou de doses répétées. L'existence d'un

zona, d'une infection à Herpes simplex ou d'une infection par le VIH n'induit pas de modification significative de la

pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir suite à l'administration de valaciclovir par voie orale en comparaison à

celle des adultes sains. Chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe et traités par le valaciclovir à la

dose de 2000 mg 4 fois par jour, les concentrations maximales d'aciclovir sont similaires ou supérieures à celles observées

chez des volontaires sains ayant reçu la même dose. Les estimations des ASC journalières sont sensiblement supérieures.

Distribution

La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (15 %). La diffusion dans le LCR, évaluée par le ratio des

ASC LCR/plasma, n'est pas influencée par l'état de la fonction rénale et est d'environ 25 % pour l'aciclovir et le métabolite 8-

hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV), et d'environ 2,5 % pour le métabolite 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG).

Biotransformation

Après administration par voie orale, le valaciclovir est métabolisé en aciclovir et en L-valine par effet de premier passage

intestinal et/ou hépatique. L'aciclovir est, dans une moindre mesure, métabolisé en 9(carboxyméthoxy)méthylguanine

(CMMG) par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase et en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) par l'aldéhyde

oxydase. Environ 88 % de l'exposition plasmatique totale combinée est imputable à l'aciclovir, 11 % au CMMG et 1 % au 8-

OH-ACV. Le valaciclovir et l'aciclovir ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

Elimination

Le valaciclovir est éliminé dans les urines, principalement sous forme d'aciclovir (plus de 80 % de la dose décelable) et du

métabolite de l'aciclovir, le CMMG (environ 14 % de la dose décelable). Le métabolite 8-OH-ACV est détecté seulement en

faible quantité dans les urines (< 2 % de la dose décelable). Moins de 1 % de la dose administrée de valaciclovir est

détectée sous forme inchangée dans les urines. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la demi-vie

d'élimination plasmatique de l'aciclovir observée après administration d'une dose unique ou de doses répétées de

valaciclovir est de 3 heures environ.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'élimination de l'aciclovir est corrélée à l'état de la fonction rénale, l'exposition à l'aciclovir augmentera par conséquent avec

l'aggravation de l'insuffisance rénale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir après

administration de valaciclovir est de 14 heures environ, par rapport aux 3 heures environ pour une fonction rénale normale

(voir rubrique 4.2).

L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites, le CMMG et le 8-OH-ACV, dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien

(LCR), a été évaluée à l'état d'équilibre suite à l'administration de doses répétées de valaciclovir chez 6 patients présentant

une fonction rénale normale (clairance de la créatinine moyenne: 111 ml/min; intervalle: 91 à 144 ml/min) et traités à la dose

de 2000 mg toutes les 6 heures et chez trois patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne: 26 ml/min;

intervalle: 17 à 31 ml/min) traités à la dose de 1500 mg toutes les 12 heures. Dans le plasma comme dans le LCR, les

concentrations d'aciclovir, de CMMG et de 8-OH-ACV étaient en moyenne 2, 4 et 5 à 6 fois plus élevées, respectivement, en

cas d'insuffisance rénale sévère par rapport à une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques indiquent que l'insuffisance hépatique réduit la vitesse de métabolisation du valaciclovir

en aciclovir, mais qu'elle ne réduit pas son taux. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas modifiée.

Grossesse

Une étude ayant évalué la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir lors de l'exposition en fin de grossesse indique

que la grossesse n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du valaciclovir.

Passage dans le lait maternel

Après administration de valaciclovir à la dose de 500 mg par voie orale, des concentrations maximales (C

) d'aciclovir de

0,5 à 2,3 fois supérieures aux concentrations sériques maternelles correspondantes ont été observées dans le lait maternel.

La concentration médiane d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 microgrammes/ml (soit 9,95 micromoles/l).

L'administration de valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour chez la mère exposerait l'enfant allaité à une dose

quotidienne d'aciclovir oral de l'ordre de 0,61 mg/kg/jour. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir à partir du lait maternel est

similaire à celle de l'aciclovir sérique. La présence de valaciclovir non métabolisé, que ce soit dans le sérum maternel, dans

le lait maternel ou dans les urines de l'enfant allaité, n'a pas été détectée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en

administration répétée, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'administration de valaciclovir par voie orale n'a eu aucune incidence sur la fertilité, que ce soit chez le rat mâle ou femelle.

Le valaciclovir n'est tératogène ni chez le rat, ni chez le lapin. Il est métabolisé presque entièrement en aciclovir.

L'administration sous-cutanée d'aciclovir au cours de tests reconnus à l'échelle internationale n'a induit aucun effet

tératogène, que ce soit chez le rat ou le lapin. D'autres études menées chez le rat ont mis en évidence des anomalies

fœtales et une toxicité maternelle suite à l'administration de doses sous-cutanées ayant généré des concentrations

plasmatiques d'aciclovir de l'ordre de 100 microgrammes/ml (soit plus de 10 fois supérieures aux concentrations atteintes

suite à l'administration de valaciclovir à la dose unique de 2000 mg chez l'homme en présence d'une fonction rénale

normale).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Opadry Y-5-7068 blanc (hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 comprimés sous plaquettes formées à froid (PVC/Aluminium).

7 comprimés en flacon (PEHD) fermé par un bouchon (PEBD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDIPHA SANTE SN

19, avenue de Norvege

Les Fjords - Villebon Sur Yvette

91953 Courtaboeuf Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

391 174-2 ou 34009 391 174 2 3: 7 comprimés sous plaquettes formées à froid (PVC/Aluminium).

391 175-9 ou 34009 391 175 9 1: 7 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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