TRIMEBUTINE Comprimé

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

TRIMEBUTINE

Comprimés de maléate de trimébutine

100 mg et 200 mg

Régulateur de la motilité du tractus gastro-intestinal inférieur

AA PHARMA INC.

DATE DE RÉVISION :

1165 Creditstone Road, unité 1

20 septembre 2018

Vaughan (Ontario)

L4K 4N7

Numéro de contrôle : 219663

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

TRIMEBUTINE

Comprimés de maléate de trimébutine

100 mg et 200 mg

CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE

Régulateur de la motilité du tractus gastro-intestinal inférieur

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

TRIMEBUTINE (maléate de trimébutine) est un agent spasmolytique non compétitif qui

possède une affinité modérée pour les récepteurs opiacés et une action antagoniste

sérotoninergique marquée, en particulier sur les récepteurs « M ». Il régularise

l’activité spontanée et stimule la synchronisation entre les potentiels de pointe et les

contractions dans des tissus isolés de bandelettes longitudinales du côlon et de l’iléus

du cobaye. Enfin, il ne modifie pas la motilité normale, mais il régularise l’activité

intestinale anormale.

Biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative a été menée auprès de volontaires en bonne

santé. La vitesse et le degré d’absorption de la trimébutine ont été mesurés et comparés

après l’administration orale d’une dose de 1 comprimé de 200 mg de trimébutine ou de

Modulon. Les résultats associés aux données d’observation sont résumés ci-dessous :

Sommaire des données sur la biodisponibilité comparative

Maléate de trimébutine (dose : 1 x 200 mg) – Données d’observation

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)**

Trimébutine

Modulon

MD†

(ngh/ml)

(ngh/ml)

(ng/ml)

(h)*

(h)*

55,7

69,6 (61)

59,1

73,8 (63)

36,7

49,3 (77)

0,80 (47,4)

2,77 (63)

61,4

75,1 (59)

65,3

79,9 (60)

42,1

52,2 (64)

0,70 (28)

3,11 (66)

90,8

91,8

87,1

* Moyennes arithmétiques (CV %).

** D’après la moyenne des moindres carrés.

Modulon

est fabriqué par Axcan Pharma et a été acheté au Canada.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TRIMEBUTINE (maléate de trimébutine) est indiqué :

pour le traitement et le soulagement des symptômes associés au syndrome du

côlon irritable (colopathie spasmodique); et

en cas d’iléus paralytique postopératoire, pour accélérer la reprise du

péristaltisme intestinal après une chirurgie abdominale.

CONTRE-INDICATIONS

TRIMEBUTINE (maléate de trimébutine) est contre-indiqué chez les patients qui

présentent une hypersensibilité au maléate de trimébutine ou à l’un des excipients.

Aucune autre contre-indication n’a été répertoriée jusqu’à présent.

MISES EN GARDE

Bien que les études tératologiques menées sur des animaux de laboratoire n’aient

prouvé aucun effet nocif sur l’évolution et l’issue de la gestation suivant l’administration

du médicament par voie orale ou parentérale, l’administration de TRIMEBUTINE

(maléate de trimébutine) chez la femme enceinte est déconseillée.

Pédiatrie : N’est pas recommandé chez les enfants de moins de 12 ans.

PRÉCAUTIONS

Interactions médicamenteuses : Les études menées sur des animaux ont montré que le

maléate de trimébutine prolonge la durée de la curarisation induite par la d-tubocurarine.

Aucune autre interaction médicamenteuse n’a été observée au cours des études

cliniques ni signalée ailleurs.

EFFETS INDÉSIRABLES

Lors des études cliniques, des effets secondaires légers à modérés se sont produits

chez environ 7 % des patients traités par le maléate de trimébutine. Par ailleurs, aucun

de ces effets pris séparément ne s’est manifesté chez plus de 1,8 % des patients;

d’autre part, certains de ces effets pourraient être liés à l’état des sujets plutôt qu’au

médicament. Les effets nocifs les plus souvent signalés sont les suivants :

a) troubles gastro-intestinaux : bouche sèche, goût désagréable, diarrhée, dyspepsie,

douleurs épigastriques, nausées et constipation ont été signalés chez 3,1 % des

patients; b) troubles du SNC : somnolence, fatigue, vertiges, sensibilité thermique et

céphalées, chez 3,3 %; c) réactions allergiques : éruption cutanée, chez 0,4 % des

patients; et d) effets divers : troubles menstruels, tuméfaction mammaire douloureuse,

anxiété, rétention urinaire et légère surdité ont été rarement signalés.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

Aucun cas de surdosage n’a été signalé à ce jour. Toutefois, si un surdosage se

produisait après l’administration de TRIMEBUTINE (maléate de trimébutine) par voie

orale, on recommande d’effectuer un lavage gastrique. Le traitement devrait être établi

en fonction des symptômes.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La dose recommandée chez l’adulte est d’un maximum de 600 mg par jour en doses

fractionnées.

Le médicament peut être administré à raison de deux comprimés de

100 mg trois fois par jour avant les repas ou d’un comprimé de 200 mg trois fois par jour

avant les repas.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE

Nom propre :

Maléate de trimébutine

Nom chimique :

3,4,5-triméthoxybenzoate(maléate) de 2-diméthyl amino-2-

phényl-butyle

Formule moléculaire :

Formule développée :

COOCH

COOH

COOH

Poids moléculaire :

503,6 g/mol

Description :

La trimébutine est une poudre blanche ou blanc cassé

pratiquement insoluble dans l’eau, très peu soluble dans

l’éthanol, l’éther, le n-hexane et le méthanol, et très soluble dans

l’acétone et le chloroforme.

Point de fusion :

78 °C à 82 °C

Maléate de trimébutine : Le sel de maléate de trimébutine (C

P.M. : 503,6 g/mol) est une poudre blanche ou blanc cassé

(P.F. 128 à 134 °C) très peu soluble dans l’éther et le n-hexane,

légèrement soluble dans l’eau, soluble dans l’acétone, l’éthanol

et le méthanol et très soluble dans le chloroforme.

COMPOSITION

En plus du maléate de trimébutine, les comprimés TRIMEBUTINE à 100 mg et à

200 mg contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : stéarate de magnésium

et méthylcellulose.

Stabilité et recommandations pour l’entreposage

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES OFFERTES

TRIMEBUTINE à 100 mg : chaque comprimé rond, blanc et biconvexe, portant une rainure

et les inscriptions « TMB » sur « 100 » sur un côté, contient 100 mg de maléate de

trimébutine. Offert en bouteilles de 100, de 250 et de 500 comprimés, et en

conditionnements unitaires de 100 comprimés.

TRIMEBUTINE à 200 mg : chaque comprimé rond, blanc et biconvexe, portant une rainure

et les inscriptions « TMB » sur « 200 » sur un côté, contient 200 mg de maléate de

trimébutine. Offert en bouteilles de 100, de 250 et de 500 comprimés, et en

conditionnements unitaires de 100 comprimés.

PHARMACOLOGIE

PHARMACOLOGIE ANIMALE

Au moyen de préparations de tissus isolés de muscle lisse, il a été démontré que le

maléate de trimébutine est un agent spasmolytique non compétitif. On a constaté qu’il

exerce une action antagoniste acétylcholinergique, histaminique et barytée ou

sérotoninergique aussi efficace que celle de la papavérine sur les récepteurs « D »;

toutefois, son activité antagoniste nicotinique ou sérotoninergique s’est avérée plus

marquée sur les récepteurs « M ». Cette puissante activité antagoniste

sérotoninergique est non spécifique et peut être attribuée, du moins en partie, à

l’activité anesthésique locale du médicament, comme démontré lors des études

comparatives avec la lidocaïne. Au moyen de tissus de cerveau entier du rat et

d’intestin du cobaye, il a été démontré que le maléate de trimébutine se fixe aux

récepteurs opiacés avec une affinité modérée.

Les études électrophysiologiques ont montré que le maléate de trimébutine exerce

une puissante activité spasmolytique semblable à celle de la papavérine,

conjointement avec une stimulation inhabituelle notable de l’activité spontanée. Il

régularise de façon marquée l’activité spontanée avec augmentation de l’amplitude

des contractions. On a également noté une nette synchronisation des grands

potentiels de pointe réguliers en parallèle étroit avec les contractions uniques.

Toutefois, contrairement aux composés semblables à la quinidine, il n’y a pas eu

augmentation simultanée de la résistance de la membrane.

L’atropine et l’hexaméthonium n’empêchent pas le maléate de trimébutine d’exercer

ses effets sur l’activité mécanique et électrique de l’intestin, mais son activité

spasmolytique est contrecarrée par l’augmentation de la concentration de calcium.

In vivo, le maléate de trimébutine n’a pas modifié le temps de transit normal chez la

souris et le rat, mais il a régularisé l’activité intestinale anormale soit par augmentation,

soit par réduction du temps de transit selon qu’il s’avérait anormalement lent ou rapide,

le ramenant ainsi vers des valeurs normales. On a constaté un effet régularisateur

semblable sur le sphincter d’Oddi chez le lapin. Le médicament exerce une activité

moindre que l’atropine contre l’effet spasmogène de la méthacholine sur l’intestin, mais

son activité est supérieure à celle de la papavérine contre d’autres agents

spasmogènes tels le baryum et la prostigmine chez la souris, le rat et le lapin.

L’effet du maléate de trimébutine administré par voie orale ou intraveineuse a été étudié

sur des lapins, des chiens et des moutons conscients ou anesthésiés. Chez ces

animaux, on a enregistré l’activité mécanique et/ou électrique de quelques-uns ou de

tous les segments suivants : estomac, duodénum, jéjunum, iléon et côlon. L’activité

gastrique est demeurée inchangée ou légèrement réduite; l’effet dépresseur était

beaucoup moins prononcé que celui de la N-butylscopolamine et de l’atropine, mais

plus marqué que celui de la papavérine, alors que le métoclopramide a eu l’effet

contraire. Il y a eu augmentation de l’activité de l’intestin grêle, laquelle fut plus

prononcée dans le duodénum que dans le jéjunum et l’iléon, activité qui s’est exercée

de façon préférentielle dans les segments où l’activité intestinale était irrégulière. Cet

effet a été plus marqué avec le maléate de trimébutine qu’avec le métoclopramide,

tandis que la papavérine a exercé un effet dépresseur. Dans le côlon du chien, le

maléate de trimébutine exerce un effet moins prononcé mais plus soutenu, effet qui a

consisté en une action stimulante sur les muscles circulaires alliée à une action

inhibitrice sur les muscles longitudinaux. Chez le lapin, on a observé une diminution de

l’amplitude, voire une suppression, de l’hyperpolarisation du côlon déclenchée de façon

expérimentale, tandis qu’on a noté un effet facilitateur sur les potentiels synaptiques

excitateurs, ce qui serait peut-être lié à une action sur les neurones purinergiques.

Aucun autre effet notable n’a été observé sur le tractus gastro-intestinal.

Il a été démontré que le maléate de trimébutine exerce un puissant effet anesthésique

local dont l’ampleur est plus grande et la durée plus longue que celui de la cocaïne, de

la procaïne et de la lidocaïne.

Sur le système nerveux central, le maléate de trimébutine administré à des doses allant

de 2 à 30 mg/kg par voie i.v., de 2 à 100 mg/kg par voie i.p. ou de 2 à 500 mg/kg par

voie orale chez la souris, le rat ou le lapin a produit certains des effets suivants, selon

l’espèce, la posologie et la voie d’administration : diminution de l’activité spontanée,

hypotonie, légère sédation et affaiblissement de la réactivité corticale, prolongation de la

durée du sommeil, diminution de la durée de l’hyperactivité induite, activité

anticonvulsive et analgésie du type amidopyrine. Le maléate de trimébutine a produit

une diminution de la fréquence et de l’amplitude respiratoires, et provoqué l’arrêt

respiratoire suivant l’administration de fortes doses.

Dans le système cardio-vasculaire chez le chien et le lapin, le maléate de trimébutine a

eu pour effet de provoquer une vasodilatation comme en ont fait foi l’augmentation du

débit sanguin coronarien et fémoral, et la chute proportionnelle à la dose (mais

transitoire) des pressions systolique et diastolique. Le médicament n’a pas modifié

l’ECG.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les études métaboliques chez le rat, le chien et l’humain ont montré que le maléate de

trimébutine marqué au C

aussi bien que sa base libre sont rapidement absorbés

suivant leur administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales

de la radioactivité ont été atteintes en moins de 1 heure chez l’humain et le rat, et en

l’espace de 2 à 4 heures chez le chien.

La radioactivité plasmatique observée chez l’humain dénotait un modèle cinétique à

compartiments central et périphérique, avec une demi-vie moyenne de distribution de

0,66 heure. Les études sur la répartition tissulaire ont mis en évidence une haute

concentration du médicament radiomarqué dans l’estomac et la paroi intestinale chez

le rat, et dans les principaux émonctoires et organes participant au métabolisme chez

la souris. Chez le rat, le médicament a franchi la barrière placentaire sans occasionner

d’effet tératogène. Sa fixation aux protéines était inférieure à 5 % in vivo (plasma de

rat) et in vitro (albumine de sérum de bœuf).

Chez toutes les espèces, le médicament était éliminé principalement dans les urines,

un petit pourcentage (5 à 12 %) de la radioactivité ayant été retrouvée dans les fèces.

La demi-vie plasmatique de la trimébutine s’est avérée brève, tandis que la demi-vie

d’élimination de la radioactivité a été d’environ 10 à 12 heures chez l’homme et le rat.

Chez ce dernier, on a également établi la présence du médicament dans la

circulation entéro-hépatique.

Chez toutes les espèces, la molécule mère du médicament a subi un métabolisme

très important, puisque moins de 2,4 % de la radioactivité a été récupérée sous la

forme du médicament inchangé dans les urines. Chez le rat et le chien, le foie, à

raison d’un métabolisme de premier passage, a semblé être le principal site de

l’hydrolyse de l’ester.

Chez toutes les espèces, les métabolites principaux étaient 2-amino (I) ou 2-méthylamino

(II) ou 2-diméthylamino-2-phénylbutan-1-ol (III). Ces trois métabolites plus le mono-N-

desméthyl trimébutine (IV) ont également été décelés dans le plasma, le principal

constituant ayant été le III chez le rat et le chien et le IV chez l’humain. En outre, la

sulfoconjugaison et/ou la glucuroconjugaison jouent un rôle important dans le métabolisme

du médicament.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Les données cliniques ont confirmé les effets régulateurs qu’exerce le maléate de

trimébutine sur le tractus gastro-intestinal inférieur. Ces données se fondent sur les

lectures électromyographiques intestinales ou sur les déterminations du temps de

transit des selles chez des patients présentant un iléus paralytique postopératoire ou

souffrant du syndrome du côlon irritable (SCI). De plus, ces effets régulateurs ont été

corroborés par l’activité motrice du côlon sigmoïde constatée chez des patients aux

prises avec une activité hypo- ou hypersigmoïdienne.

Syndrome du côlon irritable

Le maléate de trimébutine a été considérablement utilisé dans le cadre de divers essais

cliniques menés auprès de sujets atteints du syndrome du côlon irritable. Au total, on a

réalisé 18 études auprès de 744 patients afin d’évaluer les effets du maléate de

trimébutine. Dans onze de ces 18 études, il s’agissait d’essais contrôlés à double insu

(363 patients) au cours desquels on a opposé le maléate de trimébutine à un placebo.

Lors de trois autres essais (130 patients), on a comparé le maléate de trimébutine à la

mébévérine, un composé semblable à la papavérine, tandis que les quatre derniers

essais (251 patients) étaient de type ouvert.

Dans le cadre des études contrôlées, on en a mené trois à court terme (3 jours de

traitement) chez 197 patients et huit à moyen terme (2 à 4 semaines de traitement) chez

un nombre total de 166 sujets. Les doses prévues dans le cadre de ces études cliniques

ont varié entre 400 et 600 mg par jour, à raison de prises fractionnées de comprimés de

la formulation à 100 mg. La plupart de ces études avaient été organisées en simple ou

en double insu avec permutation, afin de réduire les biais imputables aux effets placebo.

Dans le cadre de l’évaluation de l’efficacité du traitement, on a procédé à l’appréciation

de la gravité de chacun des symptômes avant et durant le traitement (douleur

abdominale, constipation, diarrhée, etc.), selon qu’ils étaient absents, légers, modérés

ou graves. Ou bien, on a évalué le degré d’amélioration des symptômes. De plus, on a

effectué une évaluation globale des préférences que les patients ont exprimées

relativement à l’un ou à l’autre des médicaments de l’étude.

Un effet placebo a pu être observé dans la plupart de ces trois études durant la

période initiale de traitement, c’est-à-dire qu’aucune différence n’a été notée

relativement à l’amélioration des symptômes entre les groupes trimébutine et placebo.

Au cours des périodes subséquentes de traitement, la trimébutine a toutefois semblé

être plus efficace que le placebo.

Études à court terme : Dans l’une des trois études croisées à court terme (3 jours de

traitement), le maléate de trimébutine s’est révélé significativement supérieur au placebo

suivant son administration, tant à titre de premier traitement que de deuxième traitement.

Dans les deux autres études, les patients recevant le maléate de trimébutine comme

deuxième traitement ont présenté une amélioration considérablement plus marquée que

ceux sous placebo.

Études à moyen terme : Sept de ces huit études étaient de type croisé à double insu et

une, de type avec groupes parallèles. La durée du traitement s’est échelonnée sur deux à

quatre semaines et la posologie s’est située entre 300 à 600 mg par jour. Les symptômes

évalués étaient les suivants : douleur abdominale, constipation, diarrhée et

distension/flatulence. Une appréciation globale et une évaluation des préférences que les

patients ont exprimées relativement à l’un ou à l’autre des traitements spécifiques ont été

effectuées à la fin de la période de traitement.

Dans trois de ces études, l’efficacité du maléate de trimébutine s’est avérée supérieure à

celle du placebo, et l’amélioration notée fut statistiquement significative. De même,

l’analyse du temps de transit d’une seule selle (une étude) a mis en évidence

l’accélération significative du transit chez les patients recevant le maléate de trimébutine,

le temps de transit médian des selles ayant été ramené de 52 à 25 heures (p < 0,05).

L’évaluation des données recueillies lors de l’appréciation globale de la gravité des

symptômes faite par le patient et le médecin a par ailleurs indiqué que la gravité des

symptômes s’est améliorée chez un plus grand nombre de patients ayant reçu le

maléate de trimébutine que le placebo. Même les patients accusant les symptômes

initiaux les plus graves ont bénéficié d’une amélioration lorsqu’on leur a administré du

maléate de trimébutine.

Selon les résultats d’une étude, les effets du maléate de trimébutine n’ont commencé à

se manifester qu’au bout de deux semaines de traitement, mais ils ont subsisté pendant

plus d’une semaine suivant l’arrêt du traitement. Dans cette étude, le maléate de

trimébutine a procuré une meilleure amélioration que le placebo, ce qui s’est avéré

significatif (p < 0,01) en ce qui concernait la constipation en alternance avec la diarrhée.

Dans les autres études, même si les sujets ont présenté une amélioration

statistiquement significative durant le traitement comparativement à la phase

préthérapeutique, aucune différence significative n’a été notée entre la trimébutine et le

placebo.

Dans d’autres essais cliniques contrôlés, on a comparé le maléate de trimébutine à la

mébévérine, un composé semblable à la papavérine. Au total, on a mené trois études

auprès de 130 patients. Sur une période maximale de quatre semaines, des patients

souffrant du syndrome du côlon irritable ont reçu des doses de 100 ou 200 mg de maléate

de trimébutine 3 fois/jour ou des doses de 100 mg de mébévérine 3 fois/jour ou

4 fois/jour. Les deux médicaments ont procuré une amélioration statistiquement

significative (p < 0,001) des symptômes du côlon irritable après deux et quatre semaines

de traitement sans aucune différence significative entre les deux groupes. Toutefois,

l’amélioration obtenue avec le maléate de trimébutine durant la troisième et la quatrième

semaine de traitement s’est révélée significativement supérieure (p < 0,001) à celle

observée avec la mébévérine. Les deux médicaments ont été tolérés de façon excellente.

Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo dont les résultats ont été publiés

récemment, Shannon et ses collaborateurs ont administré par voie orale du maléate de

trimébutine (200 mg) à 11 volontaires normaux et à 9 patients atteints du syndrome du

côlon irritable avec constipation comme composante prédominante. Selon une

technique manométrique, les auteurs de cette étude ont mesuré l’activité motrice

postprandiale dans le côlon sigmoïde.

Les résultats indiquent que, même si le maléate de trimébutine administré par voie

orale n’a eu aucun effet sur l’activité motrice postprandiale du côlon sigmoïde chez les

sujets normaux, le médicament a néanmoins atténué l’augmentation observée chez

les sujets atteints de syndrome du côlon irritable avec constipation comme

composante prédominante.

Dans une autre étude croisée et réalisée en double insu par Schang et ses

collaborateurs, 24 patients souffrant de constipation idiopathique chronique ont reçu

200 mg par jour de maléate de trimébutine par voie orale pendant un mois. Les

résultats font état d’un temps de transit colique significativement réduit (p < 0,05) avec

le maléate de trimébutine chez les patients accusant un temps de transit retardé (de

105 ± 9 heures à 60 ± 11 heures), alors que ce temps est demeuré relativement

inchangé avec le placebo (de 103 ± 17 heures à 95 ± 10 heures). Le maléate de

trimébutine comme le placebo n’a pas eu d’effet sur l’activité électrique chez les

patients constipés au temps de transit « normal » et ce, ni avant ni après les repas.

Iléus paralytique postopératoire

Études contrôlées : Cinq études contrôlées et 11 études ouvertes ont été réalisées afin

d’évaluer les effets cliniques du maléate de trimébutine en présence d’un iléus

postopératoire. Ces études ont porté sur 1 123 patients (340 patients dans les études

contrôlées et 783, dans les études ouvertes).

Dans les études contrôlées, le maléate de trimébutine a été administré à raison de

doses allant de 100 à 400 mg par voies intraveineuse et intramusculaire. Dans

l’ensemble, les résultats indiquent que le maléate de trimébutine a été bien toléré chez

les patients. Le laps de temps écoulé avant l’évacuation du premier gaz intestinal a été

plus court chez les patients traités par le maléate de trimébutine (52 ± 9 heures),

comparativement à ceux du groupe placebo (73 ± 17 heures). De même, la motilité

intestinale a repris significativement plus vite dans le groupe de traitement (68 ±

11 heures) que dans le groupe placebo (88 ± 18 heures) (p < 0,05). En outre, les

patients du groupe recevant le maléate de trimébutine ont éprouvé moins d’inconfort

abdominal que ceux du groupe placebo.

Quatorze des 340 patients (4,1 %) ont fait état d’effets secondaires indésirables, tels

que vertiges, nausées et/ou vomissements et sécheresse de la bouche. Ces effets

indésirables qui étaient de nature bénigne n’ont nécessité aucun traitement

médicamenteux concomitant.

Études ouvertes : Dans les 11 études ouvertes, le problème de gaz est réapparu dans

66,4 % des cas en moins de 48 heures et dans 85,4 % des cas en moins de 72 heures. À

l’instar des études contrôlées, le maléate de trimébutine a contribué à améliorer l’état

postopératoire des patients, procurant un soulagement de l’inconfort abdominal et colique,

de la douleur abdominale et des nausées.

Selon les résultats, le maléate de trimébutine a suscité une importante activité

contractile intestinale chez les 29 patients traités par le médicament, comparativement

aux 13 patients qui ne l’ont pas reçu. Sur le plan clinique, l’étude a montré que la durée

de l’iléus paralytique a été notablement plus courte chez les patients qui ont reçu le

maléate de trimébutine que chez ceux du groupe témoin. On a noté une réduction

moyenne de 23 % avec le maléate de trimébutine quant au passage du premier gaz

postopératoire. On a également observé en rapport avec le maléate de trimébutine une

atténuation des symptômes associés à l’iléus, notamment les nausées, les

vomissements, la distension et la douleur abdominale.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du maléate de trimébutine estimée pour diverses voies

d’administration a donné les résultats suivants (DL

exprimée en mg/kg ± É.T.) :

SOURIS

LAPIN

ORALE

> 5 000

> 5 000

2 500 ± 800

I.P.

500 ± 46

550 ± 55

---*

I.V.

43 ± 3

16 ± 3

---*

*aucune étude i.p. et i.v. n’a été effectuée chez le lapin.

Des morts par arrêt respiratoire ont été observées moins de 1 minute, 15 minutes et

24 heures après l’administration du médicament par les voies i.v., i.p. et orale

respectivement.

La toxicité aiguë du médicament administré par voie i.v. a été étudiée chez des chiens

anesthésiés sous surveillance cardiovasculaire et respiratoire. Aux doses allant de 1 à

20 mg/kg, on a observé des diminutions proportionnelles à la dose de la fréquence

respiratoire et de la tension artérielle.

Une mort par arrêt respiratoire s’est produite à la dose de 49 mg/kg. La fonction

cardiaque ayant subsisté pendant presque trois minutes après l’arrêt respiratoire, on

a imputé cette mort effectivement à un arrêt respiratoire et non à un effet sur le

système cardiovasculaire.

Toxicité subaiguë

Pendant quatre semaines, des rats et des chiens beagles ont reçu respectivement des

injections de maléate de trimébutine à raison de doses de 4, 8 et 16 mg/kg/jour et de 4,

7 et 12,5 mg/kg/jour respectivement.

Chez le rat, on n’a observé aucun effet toxique spécifique d’organe. Dans le groupe

traité par de fortes doses, on a toutefois recensé un haut taux de mortalité puisque la

moitié des animaux sont morts au cours de l’étude. La mort est survenue moins de

15 secondes après l’administration du médicament chez les animaux qui ont présenté

des signes d’atteinte aiguë du SNC. La nécropsie a révélé une légère augmentation du

poids de la rate et des surrénales chez les mâles soumis à la dose de 16 mg/kg/jour.

Aucune anomalie quant à l’apparence des points d’injection n’a été notée.

Chez les chiens, on a observé des signes passagers, mais réversibles, d’effets sur le

SNC aux doses de 7 et de 12,5 mg/kg/jour. On a fait état d’une perte générale de poids

chez les femelles qui ont reçu les doses élevées ainsi que chez les mâles soumis aux

doses de 7 et de 12,5 mg/kg/jour. Les points d’injection chez les animaux traités et

témoins étaient comparables.

Toxicité chronique

Pendant 26 semaines, des rats et des chiens beagles ont reçu respectivement par

voie orale des doses de maléate de trimébutine de 40, 220 et 1 210 mg/kg/jour, ainsi

que de 10, 30 et de 90 à 250 mg/kg/jour.

Chez le rat, on n’a observé aucun signe apparent ou identifiable de toxicité spécifique

d’organe cible. Chez les animaux qui ont reçu les doses élevées, on a relevé une faible

incidence de mortalité. On a fait état d’une diminution de poids chez les mâles et les

femelles du groupe à 1 210 mg/kg/jour ainsi que chez les femelles du groupe à

220 mg/kg/jour. On a constaté une élévation modérée de la SAP et de la SGPT vers la

fin de la période de traitement chez les femelles du groupe à hautes doses. À la dose de

1 210 mg/kg/jour, on a constaté une augmentation du poids du foie et des surrénales

(par rapport au poids corporel), ainsi qu’une augmentation du poids des reins chez les

animaux des groupes à doses élevées. L’examen histopathologique n’a révélé aucune

anomalie.

Chez le chien, seuls les animaux recevant la dose de 250 mg/kg/jour ont présenté des

signes cliniques d’effets indésirables et de perte de poids. Une diminution du temps de

coagulation liée à la dose a été observée à 90 et à 250 mg/kg/jour, phénomène que l’on

a également associé à une réduction du temps de prothrombine. Chez les animaux

soumis aux doses élevées, on a constaté une diminution du taux d’albumine sérique,

parallèlement à une augmentation de l’azote uréique sanguin, de la créatinine sanguine

ainsi que du poids du foie, des reins et des surrénales. Aucune anomalie

histopathologique n’a été considérée comme étant en rapport avec le traitement.

Tératologie

Dans le cadre des études du pouvoir tératogène, des études de la fertilité et de la

reproduction générale ainsi que des études pré- et postnatales effectuées chez le rat,

on a procédé à l’administration par voies orale et i.m. de doses de 100-1 000 mg/kg et

de 12,5 à 50 mg/kg respectivement. Pour les besoins des études du pouvoir tératogène,

des lapins ont reçu par voies orale et sous-cutanée des doses de maléate de

trimébutine de 50 à 200 mg/kg et de 25 à 100 mg/kg respectivement.

MUTAGÉNICITÉ

Aucune anomalie à caractère tératogène n’a été observée lors de ces études et le

maléate de trimébutine n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité, la reproduction,

l’évolution et l’issue des gestations, ni sur le développement des rejetons durant la

lactation.

Les études de la mutagénicité in vivo chez les souris soumises à des doses de 3 000

12 000 mg/kg comme les études de la mutagénicité et de la cancérogénicité in vitro

n’ont mis en évidence aucun indice de toxicité médullaire ni de pouvoir mutagène ou

carcinogène en rapport avec le maléate de trimébutine.

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT, Modulon

(maléate de trimébutine) 200 mg,

Aptalis Pharma Canada, Inc. Date de révision : 2 novembre 2011, numéro de

contrôle : 150622.