TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour suspension injectable, granules à libération prolongée

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

19-01-2005

Ingrédients actifs:
triptoréline
Disponible depuis:
DEBIOCLINIC
Code ATC:
L02AE04
DCI (Dénomination commune internationale):
triptorelin
Dosage:
3,75 mg
forme pharmaceutique:
poudre
Composition:
composition pour un flacon > triptoréline : 3,75 mg . Sous forme de : triptoréline (pamoate de) 5,6 mg
Mode d'administration:
intramusculaire
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre de 292,6 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
ANALOGUES DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINE
Descriptif du produit:
360 108-8 ou 34009 360 108 8 8 - 1 flacon(s) en verre de 292,6 mg - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
68807484
Date de l'autorisation:
2002-12-19

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 19/01/2005

Dénomination du médicament

TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour suspension injectable, granules à libération prolongée

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour suspension injectable, granules à libération prolongée ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour

suspension injectable, granules à libération prolongée ?

3. COMMENT UTILISER TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour suspension injectable, granules à libération prolongée ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour suspension injectable, granules à libération prolongée ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour suspension injectable, granules à libération prolongée ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Indications thérapeutiques

Trifide LP est un analogue d'une hormone (LH-RH ou hormone libérant l'hormone lutéinisante), qui supprime indirectement

la sécrétion de testostérone après administration continue.

Trifide LP est indiqué chez l'homme dans le traitement de tumeurs avancées de la prostate.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour

suspension injectable, granules à libération prolongée ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais Trifide LP:

Si vous êtes hypersensible (allergique) au pamoate de triptoréline, ou à l'un des autres composants de Trifide LP, à la LH-

RH ou à d'autres analogues de la LH-RH.

Si vous souffrez d'un cancer de la prostate insensible aux hormones.

Si vous souffrez de douleurs des os

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention:

Si vous prenez des anticoagulants, à cause du risque potentiel d'hématome sur le site d'injection.

L'éventuelle aggravation de symptômes tels que des douleurs dans les os ou des difficultés à uriner sont une conséquence

directe du traitement. Ces symptômes sont passagers, le traitement peut être poursuivi.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments:

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament,

même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse - Allaitement

Trifide LP n'est pas indiqué chez la femme.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à conduire et utiliser des machines.

Cependant, dans certaines circonstance, une sensation de vertige, fatigue, troubles de la vision peuvent survenir. Si ces

symptômes surviennent, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines doivent être évitées.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour suspension injectable, granules à libération prolongée ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Trifide LP vous sera administré par votre médecin.

La dose usuelle est de 3,75 mg de triptoréline (1 flacon) administrée toutes les 4 semaines par injection intramusculaire

unique.

Le contenu du flacon doit être reconstitué avec 2 ml d'eau pour préparations injectables.

La suspension reconstituée doit être administrée immédiatement par injection intramusculaire.

Si vous avez l'impression que les effets de Trifide LP sont trop faibles ou trop forts, veuillez en informer votre médecin ou

votre pharmacien.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour suspension injectable, granules à libération

prolongée est susceptible d'avoir des effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont:

bouffées de chaleur,

diminution de la libido, impuissance (réversibles à l'arrêt du traitement),

diminution de la taille des organes génitaux, gynécomastie,

constipation,

prise de poids,

douleurs osseuses,

difficultés à uriner.

Des nausées, vomissements, diarrhées ou douleurs abdominales sont possibles et plus rarement des réactions allergiques.

L'utilisation prolongée de ce médicament pourrait entraîner une ostéoporose et augmenter le risque de fracture osseuse.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou

pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour suspension injectable, granules à libération prolongée ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.

Après reconstitution: la suspension est à utiliser immédiatement.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Sans objet.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

La substance active est:

Triptoréline ...................................................................................................................................... 3,75 mg

Sous forme de pamoate de triptoréline .............................................................................................. 5,60 mg

Pour un flacon.

Les autres composants sont:

Poly (d,l-lactide-co-glycolide), mannitol, carmellose sodique et polysorbate 80.

Forme pharmaceutique et contenu

Trifide LP se présente sous forme de poudre pour suspension injectable en flacon; boite de 1.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

DEBIOCLINIC

2, rue du Nouveau Bercy

94227 Charenton Le Pont Cedex

Exploitant

DEBIOCLINIC S.A.

2, rue du Nouveau Bercy

94220 CHARENTON-LE-PONT

FRANCE

Fabricant

IPSEN PHARMA BIOTECH

Parc d'Activité du Plateau de Signes

Chemin départemental n° 402

83870 SIGNES

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes concernent uniquement les professionnels de la santé:

Mode de préparation

Le contenu d'un flacon est à reconstituer et à administrer toutes les quatre semaines par

injection par voie intramusculaire unique, selon la procédure suivante: injecter 2 ml d'eau pour

préparations injectables dans le flacon. Bien agiter afin de disperser complètement les

particules afin d'obtenir une suspension uniforme. La suspension prend un aspect laiteux.

Enfin, prélever la totalité du contenu de la suspension reconstituée à l'aide d'une seringue et

injecter immédiatement. La taille de l'aiguille doit être d'au moins 20 G.

Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la

conservation et les conditions avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et

ne devra normalement pas dépasser 24 heures à 15-25°C.

Autres

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/01/2005

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRIFIDE LP 3,75 mg, poudre pour suspension injectable, granules à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline ...................................................................................................................................... 3,75 mg

Sous forme de pamoate de triptoréline .............................................................................................. 5,60 mg

Pour un flacon.

Après reconstitution avec 2 ml de solvant, 1 ml de suspension reconstituée contient 1,875 mg de triptoréline.

Pour les excipients, voir 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension injectable, granules à libération prolongée.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Trifide LP est indiqué pour le traitement du cancer avancé de la prostate.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de Trifide LP est de 3,75 mg de triptoréline (1 flacon) administrée toutes les quatre semaines par

injection intramusculaire unique.

Les microgranules lyophilisés sont à reconstituer avec 2 ml d'eau pour préparations injectables.

La suspension doit être jetée si elle n'est pas utilisée immédiatement après reconstitution.

Voir également section 6.4 Précautions particulières de conservation et section 6.6 Instructions pour l'utilisation, la

manipulation et l'élimination.

Comme pour tout médicament administré par voie intramusculaire, il est nécessaire de changer régulièrement de site

d'injection.

Trifide LP est une suspension de microgranules. Son injection accidentelle par voie intravasculaire doit être strictement

évitée.

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal ou hépatique. Trifide LP doit être administré sous

contrôle médical.

L'innocuité et l'efficacité de Trifide LP n'ont pas été établies chez le nouveau-né, l'enfant et l'adolescent, par conséquent

Trifide LP n'est pas indiqué chez l'enfant et le nourrisson.

4.3. Contre-indications

Trifide LP est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à la triptoréline, à la LH-RH (Hormone libérant

l'hormone lutéinisante), aux autres analogues de la LH-RH ou à un des excipients de Trifide LP.

Trifide LP est contre-indiqué chez les patients présentant une compression médullaire secondaire aux métastases du cancer

de la prostate.

Trifide LP n'est pas indiqué chez les patients souffrant d'un cancer de la prostate hormono-résistant.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Au début du traitement, la triptoréline peut causer comme les autres agonistes de la LH-RH une augmentation transitoire du

taux sérique de testostérone. Cela peut conduire à des cas isolés d'aggravation transitoire des signes et symptômes du

cancer de la prostate lors des premières semaines de traitement. Un nombre réduit de patients peut éprouver une

augmentation temporaire des douleurs osseuses, qui peuvent être traitées symptomatiquement. Comme pour les autres

agonistes de la LH-RH, des cas isolés de compression médullaire ou d'obstruction de l'urètre ont été observés. En cas de

compression médullaire ou de développement d'une insuffisance rénale, un traitement standard de ces complications devra

être institué et dans les cas extrêmes une orchiectomie d'urgence devra être envisagée. Un suivi attentif est nécessaire lors

des premières semaines de traitement, en particulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales et/ou

d'obstruction des voies urinaires. Lors de la phase initiale du traitement, une attention particulière doit être portée sur

l'administration supplémentaire d'un anti-androgène adapté afin de neutraliser l'augmentation initiale du taux sérique de

testostérone et l'aggravation des symptômes cliniques.

Une fois que le taux de testostérone a atteint celui de la castration à la fin du premier mois, ce taux est maintenu aussi

longtemps que les patients reçoivent leur injection mensuelle.

L'efficacité du traitement peut être suivie en mesurant les taux sériques de testostérone et l'antigène spécifique de la prostate

(PSA).

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas de diminution supplémentaire des taux de testostérone.

La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentiel d'hématome au site

d'injection.

L'administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système hypophyso-gonadique. Un

retour à la normale est généralement obtenu entre 4 à 12 semaines après l'interruption du traitement. Des tests

diagnostiques de la fonction hypophyso-gonadique conduits pendant le traitement et 4 à 12 semaines après l'interruption du

traitement avec un agoniste de la LH-RH, peuvent induire le clinicien en erreur.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction n'a été rapportée entre Trifide LP et d'autres médicaments. En l'absence de données et par précaution,

les médicaments hyperprolactinémiants ne doivent pas être prescrits de façon concomitante avec Trifide LP,

l'hyperprolactinémie réduisant le nombre de récepteurs pituitaires à la LH-RH.

4.6. Grossesse et allaitement

Trifide LP n'est pas indiqué chez la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de Trifide LP sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.

Cependant, certains effets indésirables tels que vertige, somnolence, crise d'épilepsie, troubles de la vision, peuvent

diminuer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Etant donné que les patients souffrant de cancer avancé de la prostate sont généralement âgés et ont d'autres maladies

fréquemment rencontrées dans cette population, des effets indésirables ont été rapportés chez plus de 90 % des patients

inclus dans les études cliniques, et la détermination de la cause a été souvent difficile.

Comme il a été observé avec d'autres agonistes de la LH-RH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables les plus

communément observés lors de traitement avec la triptoréline étaient dus à ses effets physiologiques attendus:

augmentation initiale des taux de testostérone, suivie d'une suppression presque complète du taux de testostérone.

Ces effets, observés chez environ 50 % des patients, incluaient des bouffées de chaleur, une impuissance et une diminution

de la libido. A l'exception de réactions immuno allergiques (rares) et des réactions au site d'injection (<5%), tous les effets

indésirables sont connus pour être liés aux changements de la testostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et ont été considérés comme étant au moins possiblement reliés au

traitement. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration chimique ou chirurgicale. La fréquence

des effets indésirables est classée comme suit: très commun (>1/10); commun (>1/100, < 1/10); peu commun (>1/1000,

<1/100), rare (>1/10000, < 1/1000) très rare (<1/10000).

Réaction locale au traitement:

douleur au point d'injection (commun).

Etat général:

bouffées de chaleur (très commun); œdème,

asthénie, fatigue, dorsalgie (commun); douleur

(peu commun); douleur périnéale, réaction

allergique (rare ou très rare).

Appareil cardio-vasculaire:

hypertension (peu commun); hypotension

orthostatique, ischémie du myocarde (rare ou

très rare).

Système endocrinien:

diminution de la taille des organes génitaux

(très commun); gynécomastie (commun).

Système gastro-intestinal:

constipation (commun); diarrhée,

vomissements, nausées; douleur abdominale

(peu commun).

Foie et voies biliaires:

augmentation des tests de la fonction

hépatique (rare ou très rare).

Hématologie:

anémie (peu commun); lymphadénopathie

(rare ou très rare).

Métabolisme et nutrition:

prise de poids (commun).

Système ostéo musculaire:

douleur osseuse (commun); arthrose,

arthralgie, myalgie, insuffisance musculaire

(peu commun); fracture pathologique,

hypoesthésie, compression médullaire (rare ou

très rare).

Tumeurs:

exacerbation tumorale transitoire (commun).

Système nerveux autonome:

démarche anormale, céphalée, paresthésie,

étourdissement (peu commun); crampes des

membres inférieurs, crise d'épilepsie (rare ou

très rare).

Troubles psychiatriques:

impuissance, diminution de la libido (très

commun); somnolence (rare ou très rare).

Appareil génital:

affection prostatique, affection testiculaire (peu

commun).

Appareil respiratoire:

dyspnée, toux (peu commun); embolie

pulmonaire (rare ou très rare).

Peau et annexes:

alopécie, sudation excessive (peu commun);

urticaire, réaction de photosensibilité (rare ou

très rare).

Autres organes de sens:

bourdonnement d'oreilles (peu commun);

troubles de la vision, troubles du goût, œdème

papillaire, anomalie du champ visuel (rare ou

très rare).

Appareil urinaire:

incontinence urinaire, pollakiurie, rétention

urinaire, dysurie (commun); hématurie,

strangurie, affection urétrale, infection de

l'appareil urinaire, nycturie (peu commun).

La triptoréline, comme les autres agonistes de la LH-RH, provoque une augmentation transitoire des taux circulant de

testostérone durant la première semaine après la première injection de la formulation à libération prolongée. A la suite de

l'augmentation initiale des taux circulant de testostérone, un faible pourcentage de patients (<5%) peut présenter une

aggravation temporaire des signes et symptômes de leur cancer de la prostate, se manifestant généralement par une

augmentation des douleurs liées au cancer, qui peuvent être traitées de façon symptomatique (cf. section 4.4: mises en

garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Des cas isolés d'exacerbation des symptômes liés à la maladie tels

qu'une obstruction de l'urètre ou une compression médullaire par des métastases peuvent survenir. C'est pourquoi les

patients avec des lésions vertébrales métastatiques et/ou avec une obstruction des voies urinaires hautes ou basses doivent

faire l'objet d'une surveillance attentive pendant les premières semaines de traitement.

L'utilisation des analogues synthétiques de la LH-RH dans le traitement du cancer de la prostate peut être associée à une

augmentation de la perte osseuse et peut conduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture. Elle peut

également conduire à un diagnostique erroné de métastases osseuses.

Le traitement par analogue de la LH-RH peut révéler la présence jusque là inconnue d'un adénome gonadotrophique de

l'hypophyse. Une apoplexie pituitaire se caractérise par l'apparition soudaine de maux de tête, d'altération de la vision et

d'ophtalmoplégie.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la LH-RH. Cette

lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la LH-RH et semble indiquer que les hormones

gonadiques sont impliquées dans l'involution thymique.

Comme pour d'autres agonistes de la LH-RH, une hypersensibilité ainsi que des réactions anaphylactiques ont été

rapportées avec la triptoréline.

4.9. Surdosage

Les propriétés pharmaceutiques de Trifide LP et son mode d'administration rendent le risque de surdosage accidentel ou

intentionnel improbable. Il n'y a pas de données de surdosage chez l'homme. Des tests réalisés chez l'animal suggèrent

qu'aucun effet autre que les effets thérapeutiques attendus sur la concentration d'hormones sexuelles et sur l'appareil

reproducteur n'est attendu avec des doses plus élevées de Trifide LP. En cas de surdosage, celui-ci sera traité de façon

symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANALOGUES DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE

GONADOTROPHINE,

Code ATC: L02AE04

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

La triptoréline, un agoniste de la LH-RH, agit comme un puissant inhibiteur de la sécrétion des gonadotrophines lorsqu'il est

donné de façon continue et à doses thérapeutiques.

Chez les animaux mâles ou chez l'homme, des études ont montré qu'après administration de triptoréline, survient dans un

premier temps une augmentation transitoire des taux circulant de l'hormone lutéinique (LH), de l'hormone de stimulation

folliculaire (FSH) et de la testostérone.

Cependant, une administration chronique et continue de triptoréline provoque une diminution de la sécrétion de la LH et de

la FSH ainsi que la suppression de la synthèse des stéroïdes ovariens et testiculaires. Une diminution des taux sériques de

la testostérone à des taux observés chez les hommes castrés chirurgicalement apparaît entre 2 et 4 semaines après le début

du traitement. Ceci entraîne une atrophie des organes sexuels accessoires. Ces effets sont généralement réversibles après

arrêt du médicament.

Chez l'animal, l'administration de triptoréline conduit à une inhibition de la croissance de certaines tumeurs prostatiques

hormonosensibles dans des modèles expérimentaux.

Efficacité clinique

Après une injection unique par voie intramusculaire de Trifide LP chez des volontaires mâles sains, les taux sériques de

testostérone atteignaient un pic au 4ème jour avant de diminuer à des taux faibles en 4 semaines. Huit semaines après

l'injection unique, les faibles taux de testostérone n'étaient plus maintenus. Un profil sérique de la testostérone similaire a

été observé chez des patients atteints de cancer de la prostate avancé après une injection intramusculaire pamoate de

triptoréline; après une seconde injection, les taux sériques de testostérone étaient maintenus au niveau du taux de

castration.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une injection unique par voie intramusculaire de Trifide LP chez des volontaires sains de sexe masculin, le pic moyen

de triptoréline sérique était de 28,4 ng/ml à 1-3 heures et de 0,084 ng/ml à 4 semaines. La biodisponibilité absolue de la

triptoréline par voie intramusculaire relative à la voie intraveineuse était d'environ 83%. Après administration répétée de

Trifide LP tous les mois par voie intramusculaire, aucune accumulation significative n'a été observée.

Distribution

Les résultats d'essais pharmacocinétiques conduits chez l'homme sain indiquent qu'après une administration par voie

intraveineuse en bolus, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments et les demi-vies

correspondantes sont d'environ 6 minutes, 45 minutes et 3 heures.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la triptoréline après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline est

approximativement de 30 l chez les volontaires sains masculins. Comme il n'a pas pu être montré que la triptoréline à des

concentrations thérapeutiques se lie aux protéines plasmatiques, les interactions médicamenteuses entraînant un

déplacement du site de liaison aux protéines sont improbables.

Métabolisme

Les métabolites de la triptoréline n'ont pas été déterminés chez l'homme. Toutefois, des données pharmacocinétiques chez

l'homme suggèrent que des fragments C-terminaux produits par dégradation tissulaire sont, soit complètement dégradés

dans les tissus, soit rapidement dégradés dans le plasma ou éliminés par les reins.

Elimination

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le

volontaire sain de sexe masculin, 42% de la dose était éliminée dans les urines sous forme de triptoréline inchangée, pour

augmenter jusqu'à 62% chez les sujets insuffisants hépatiques.

Comme la clairance de la créatinine (Cl

creat

) chez les volontaires sains est de 150 ml/min et de seulement 90 ml/min chez

les sujets présentant une insuffisance hépatique, ceci indique que le foie est un site majeur d'élimination de la triptoréline.

Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de la triptoréline de

212 ml/min, cette dernière étant dépendante d'une combinaison de l'élimination rénale et hépatique.

Populations particulières

Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez des sujets avec une insuffisance rénale modérée (Cl

creat

40 ml/min), la triptoréline avait une demi-vie d'élimination de 6,7 heures, et de 7,81 heures chez les sujets avec un

insuffisance rénale sévère (Cl

creat

8,9 ml/min) et de 7,65 heures chez les patients avec une insuffisance hépatique (Cl

creat

89,9 ml/min).

Les effets de l'âge et de l'ethnie sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'ont pas été étudiés. Néanmoins, les données

pharmacocinétiques obtenues chez de jeunes volontaires sains de sexe masculin âgés de 20 à 22 ans avec une clairance

de la créatinine élevée (approximativement 150 ml/min) indiquent que la triptoréline était éliminée deux fois plus rapidement

chez cette population jeune. Ceci est dû au fait que la clairance de la triptoréline est corrélée à la clairance de la créatinine

totale, cette dernière est connue pour diminuer avec l'âge.

Du fait de la large marge thérapeutique de la triptoréline et comme Trifide LP se présente sous forme d'une formulation à

libération prolongée, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou

hépatique.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique:

La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique de la triptoréline n'est pas simple à déterminer car elle est non linéaire

et dépendante de la durée d'administration. Toutefois, après une administration unique chez des sujets non pré-traités, la

triptoréline induit une augmentation dose dépendante de la réponse en termes de LH et de FSH. Lors de l'administration

d'une formulation à libération prolongée, la triptoréline stimule la sécrétion de LH et FSH durant les premiers jours et par

conséquent la sécrétion de testostérone. Les différentes études de bioéquivalence montrent que l'augmentation maximale

de la testostérone est atteinte après environ 4 jours avec un C

équivalent, qui est indépendant de la vitesse de libération

de la triptoréline. La réponse initiale n'est pas maintenue malgré l'exposition continue à la triptoréline et est suivie par une

diminution progressive des taux de testostérone. Dans ce cas également, le degré d'exposition à la triptoréline peut varier

largement sans affecter l'effet global sur les taux de testostérone sériques.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité de la triptoréline est faible. Les effets observés sont principalement liés à une exacerbation des effets

pharmacologiques de la triptoréline.

Lors d'études de toxicologie chronique, la triptoréline induit à doses cliniques des changements macro et microscopiques

sur l'appareil reproductif chez les rats mâles, les chiens et les singes. Ceux-ci sont considérés comme reflétant la

suppression de la fonction gonadique due à l'activité pharmacologique du principe actif. Ces changements sont

partiellement réversibles pendant le période de récupération.

Après administration par voie sous cutanée chez le rat de 10 microgrammes/kg du jour 6 à 15 de la gestation (comparé à la

dose clinique de 54 microgrammes/kg toutes les 4 semaines), la triptoréline n'a pas démontré d'embryotoxicité, de

tératogénicité, ou d'effet sur le développement de la progéniture (génération F1) ou sur sa performance reproductrice.

Une diminution de l'augmentation du poids maternel et une augmentation des résorptions ont été observés à 100

microgrammes/kg.

La triptoréline n'est pas mutagénique in vitro ou in vivo.

Aucun effet oncogénique n'a été observé chez la souris avec des doses de triptoréline allant jusqu'à 6000 microgrammes/kg,

après 18 mois de traitement.

Une étude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré une incidence de près de 100% des tumeurs

bénignes pituitaires à chaque dose, conduisant à une mort prématurée.

L'augmentation de l'incidence des tumeurs pituitaires chez le rat est un effet communément associé au traitement par les

agonistes de la LH-RH. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poly (d,l-lactide-co-glycolide), mannitol, carmellose sodique, polysorbate 80.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution: la suspension est à utiliser immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la

conservation et les conditions avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devra normalement pas

dépasser 24 heures à 15-25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre de type I) de 5 ml avec bouchon (bromobutyle) et capsule (aluminium); boite de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les microgranules lyophilisés doivent être reconstitués et administrés toutes les 4 semaines par injection intramusculaire

unique comme suit:

injecter dans le flacon 2 ml d'eau pour préparations injectables.

Bien agiter pour disperser les particules et obtenir une suspension uniforme d'aspect laiteux.

Aspirer le contenu du flacon grâce à une seringue et injecter immédiatement: utiliser une aiguille de 20 G au minimum.

Trifide LP est à usage unique.

Toute suspension non utilisée doit être jetée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DEBIOCLINIC

2, rue du Nouveau Bercy

94227 Charenton Le Pont Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

360 108-8: 292,6 mg de poudre en flacon (verre); boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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